JP2636024B2 - ２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製造 - Google Patents
２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製造Info
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- JP2636024B2 JP2636024B2 JP63285574A JP28557488A JP2636024B2 JP 2636024 B2 JP2636024 B2 JP 2636024B2 JP 63285574 A JP63285574 A JP 63285574A JP 28557488 A JP28557488 A JP 28557488A JP 2636024 B2 JP2636024 B2 JP 2636024B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジ
ン誘導体の製造に関し、更に詳しくは、例えば３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジン（AZT）製造の中間体と
して用いられる2,3′−アンヒドロチミジンのような2,
3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジンの５−置換
誘導体の改良された製造方法に関する。
ン誘導体の製造に関し、更に詳しくは、例えば３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジン（AZT）製造の中間体と
して用いられる2,3′−アンヒドロチミジンのような2,
3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジンの５−置換
誘導体の改良された製造方法に関する。
抗エイズ薬AZT: は、2,3′アンヒドロチミジン： における例えばリチウムアジドのようなアジドイオン類
の作用によってワンステップで容易に製造される〔例え
ば、グリンスキー，アール・ピーら，ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー，第38巻，第4299頁,197
3年（Glinski,R.P.,et al.,Journal of Organic Chemis
try,38,4299（1973））参照〕。
の作用によってワンステップで容易に製造される〔例え
ば、グリンスキー，アール・ピーら，ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー，第38巻，第4299頁,197
3年（Glinski,R.P.,et al.,Journal of Organic Chemis
try,38,4299（1973））参照〕。
後者の化合物の元来の製法では保護基の使用を必要と
し、しかも面倒である〔例えば、マイケルソン・エー・
エム及びトッド・エー・アール，ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテー、第816頁,1955年（Michelson,A.
M.,and Todd,A.R.,Journal of Chemical Society,816
（1955））；フォックス・ジェイ・ジェイ（Fox,J.J.）
及びミラー・エヌ・シー（Miller,N.C.），ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー，第28巻，第936
頁,1963年参照〕。
し、しかも面倒である〔例えば、マイケルソン・エー・
エム及びトッド・エー・アール，ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテー、第816頁,1955年（Michelson,A.
M.,and Todd,A.R.,Journal of Chemical Society,816
（1955））；フォックス・ジェイ・ジェイ（Fox,J.J.）
及びミラー・エヌ・シー（Miller,N.C.），ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー，第28巻，第936
頁,1963年参照〕。
１−クロロ−1,2,2−トリフルオロ−２−ジエチルア
ミノエタンの使用を必要とするチミジン： から2,3′−アンヒドロチミジンへの効果的なワンステ
ップ変換法が報告された〔例えば、コウォリック・イー
ら，テトラヘドロン・レターズ，第3863頁,1969年（Kow
ollik,E.,et al.,Tetrahedron Letters,3863（1969））
参照〕。しかしながら、この方法による場合には、たと
え反応が大規模で（チミジン55gから出発して）行われ
たときであっても、2,3′−アンヒドロチミジンの単離
収率はわずか40％であった〔例えば、グリンスキーら，
前掲参照〕。
ミノエタンの使用を必要とするチミジン： から2,3′−アンヒドロチミジンへの効果的なワンステ
ップ変換法が報告された〔例えば、コウォリック・イー
ら，テトラヘドロン・レターズ，第3863頁,1969年（Kow
ollik,E.,et al.,Tetrahedron Letters,3863（1969））
参照〕。しかしながら、この方法による場合には、たと
え反応が大規模で（チミジン55gから出発して）行われ
たときであっても、2,3′−アンヒドロチミジンの単離
収率はわずか40％であった〔例えば、グリンスキーら，
前掲参照〕。
本発明は、2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリ
ジン誘導体の改良された製造方法に関する。この有利な
方法の実例として、ワンステップでほぼ65％の収率でチ
ミジンから2,3′−アンヒドロチミジンを得ることがで
きる。このような化合物はAZT及び関連デオキシヌクレ
オシド誘導体の公知手段による製造のために特に有益な
中間体であって、しかも本方法の適用により全体コスト
を低下させることができる。
ジン誘導体の改良された製造方法に関する。この有利な
方法の実例として、ワンステップでほぼ65％の収率でチ
ミジンから2,3′−アンヒドロチミジンを得ることがで
きる。このような化合物はAZT及び関連デオキシヌクレ
オシド誘導体の公知手段による製造のために特に有益な
中間体であって、しかも本方法の適用により全体コスト
を低下させることができる。
本発明は、スルフィット転移試薬存在下で２′−デオ
キシウリジンの対応５−置換誘導体を加熱することを特
徴とする2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジン
の５−置換誘導体の製造方法を提供する。
キシウリジンの対応５−置換誘導体を加熱することを特
徴とする2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジン
の５−置換誘導体の製造方法を提供する。
更に詳しくは、本発明は、下記一般式に相当する2,
3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジンの５−置換
誘導体： 〔上記式中、 R1はＨ、アルキル、例えばC1−C6アルキル、特にC
H3、アリール、ハロゲノ、例えばフルオロもしくはヨー
ド、又はCF3を表わす〕 の製造方法を提供するが、この方法はジアリールスルフ
ィットのようなスルフィット転移試薬と溶媒、特に極性
非水酸化有機溶媒との存在下で下記一般式に相当する
２′−デオキシウリジンの５−置換誘導体： （上記式中、R1は前記と同義である） を加熱することを特徴とする方法である。一般に、触媒
も使用される。
3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリジンの５−置換
誘導体： 〔上記式中、 R1はＨ、アルキル、例えばC1−C6アルキル、特にC
H3、アリール、ハロゲノ、例えばフルオロもしくはヨー
ド、又はCF3を表わす〕 の製造方法を提供するが、この方法はジアリールスルフ
ィットのようなスルフィット転移試薬と溶媒、特に極性
非水酸化有機溶媒との存在下で下記一般式に相当する
２′−デオキシウリジンの５−置換誘導体： （上記式中、R1は前記と同義である） を加熱することを特徴とする方法である。一般に、触媒
も使用される。
一般に、本方法ではジフェニルスルフィットのような
スルフィット転移試薬を用いて以下のような推定中間ヌ
クレオシド３′,5′−環状スルフィット類： を生成させるが、これは加熱により分解して2,3′−ア
ンヒドロチミジンのようなアンヒドロヌクレオシド類を
生成する。
スルフィット転移試薬を用いて以下のような推定中間ヌ
クレオシド３′,5′−環状スルフィット類： を生成させるが、これは加熱により分解して2,3′−ア
ンヒドロチミジンのようなアンヒドロヌクレオシド類を
生成する。
例えば、チミジンがN,N−ジメチルアセトアミド溶液
中触媒量のＮ−メチルイミダゾール存在下４倍過剰量の
ジフェニルスルフィット〔例えば、ゲラード・ダブル
（Gerrard,W.），ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
テー，第218頁,1940年〕と共に約156℃で45分間加熱さ
れ、しかる後塩基性条件下で後処理される場合には、2,
3′−アンヒドロチミジンがほぼ65％の収率で容易に単
離される。
中触媒量のＮ−メチルイミダゾール存在下４倍過剰量の
ジフェニルスルフィット〔例えば、ゲラード・ダブル
（Gerrard,W.），ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
テー，第218頁,1940年〕と共に約156℃で45分間加熱さ
れ、しかる後塩基性条件下で後処理される場合には、2,
3′−アンヒドロチミジンがほぼ65％の収率で容易に単
離される。
上記の例示的方法において、N,N−ジメチルアセトア
ミドは例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPA）で代用することができ
る。炭酸水素ナトリウムのような他の触媒も使用可能で
ある。
ミドは例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPA）で代用することができ
る。炭酸水素ナトリウムのような他の触媒も使用可能で
ある。
本発明はスルフィット転移試薬に関して格別限定され
ない。例えば、チオニルクロリド（SOCl2）又はジ（４
−クロロフェニル）スルフィット〔例えば、ヤマザキ・
ワイら，テトラヘドロン，第30巻，第1319頁,1974年（Y
amazaki,Y.,et al,Tetrahedron,30,1319（1974））参
照〕： 又はジ（２−ピリジル）スルフィット： 〔例えば、キム・エス（Kim,S.）及びイー・ケー・ワイ
（Yi,K.Y.），テトラヘドロン・レターズ，第27巻，第1
925頁,1986年参照〕；又は1,1′−スルフィニルジイミ
ダゾール： 〔例えば、スターブ・エッチ・エー及びウェンデル・ケ
ー・アンゲワンテ・ケミー，第73巻，第26頁,1961年（S
taab,H.A.,and Wendel,K.,Angewandte Chemie,73,26（1
961））参照〕は、更に反応性の高い可能性のあるスル
フィット転移試薬である。
ない。例えば、チオニルクロリド（SOCl2）又はジ（４
−クロロフェニル）スルフィット〔例えば、ヤマザキ・
ワイら，テトラヘドロン，第30巻，第1319頁,1974年（Y
amazaki,Y.,et al,Tetrahedron,30,1319（1974））参
照〕： 又はジ（２−ピリジル）スルフィット： 〔例えば、キム・エス（Kim,S.）及びイー・ケー・ワイ
（Yi,K.Y.），テトラヘドロン・レターズ，第27巻，第1
925頁,1986年参照〕；又は1,1′−スルフィニルジイミ
ダゾール： 〔例えば、スターブ・エッチ・エー及びウェンデル・ケ
ー・アンゲワンテ・ケミー，第73巻，第26頁,1961年（S
taab,H.A.,and Wendel,K.,Angewandte Chemie,73,26（1
961））参照〕は、更に反応性の高い可能性のあるスル
フィット転移試薬である。
本発明により製造される化合物にとって好ましい用途
は、AZT及び例えば下記一般式に相当する関連デオキシ
ヌクレオシド誘導体： 〔上記式中、R1は前記と同義である;N3に加えて、R2は
Ｆ、Ｓ−アリール（したがって更に、対応スルホン類の
SO2−アリール及び対応２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド類のＨ）、Ｓ−アルキル（したがって更に、対応ス
ルホン類のSO2−アルキル））、SCN及びSeCNを表わして
もよい〕 の製造における中間体としての用途である。本方法の好
ましい態様の場合、チミジン（R1はCH3を表わす）は2,
3′−アンヒドロチミジンに変換され、しかる後これは
例えば公知手段によってAZT（R1はCH3を表わす;R2はN3
を表わす）に変換される。
は、AZT及び例えば下記一般式に相当する関連デオキシ
ヌクレオシド誘導体： 〔上記式中、R1は前記と同義である;N3に加えて、R2は
Ｆ、Ｓ−アリール（したがって更に、対応スルホン類の
SO2−アリール及び対応２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド類のＨ）、Ｓ−アルキル（したがって更に、対応ス
ルホン類のSO2−アルキル））、SCN及びSeCNを表わして
もよい〕 の製造における中間体としての用途である。本方法の好
ましい態様の場合、チミジン（R1はCH3を表わす）は2,
3′−アンヒドロチミジンに変換され、しかる後これは
例えば公知手段によってAZT（R1はCH3を表わす;R2はN3
を表わす）に変換される。
以下は本発明を更に詳しく説明するものである： 2,3′−アンヒドロチミジンの製造 チミジン（5.0g、20.6mmol）、ジフェニルスルフィッ
ト（19.34g、82.6mmol）、Ｎ−メチルイミダゾール（0.
34ml、4.27mmol）及びN,N−ジメチルアセトアミド（50m
l）の撹拌混合物の入ったフラスコを油浴中に浸し、156
±１℃に維持した。45分間後、生成物を０℃に冷却し、
しかる後撹拌しながらトリエチルアミン（50ml）及び水
（90ml）の冷却（０℃）混合物中に注いだ。40分間後、
その時までにそれをほぼ室温まで加温しておき、得られ
た溶液をクロロホルム（４×50ml）で抽出した。残りの
水層を減圧下で濃縮し、得られた粘稠油を無水エタノー
ル（30ml）に溶解し、溶液を再蒸発させた。無水エタノ
ール（30ml）溶液から更に１回蒸発後、残渣をエーテル
（３×30ml）で摩砕した。次いでジクロロメタン（50m
l）を加え、得られた無色固体沈殿物を取し、ジクロ
ロメタン（２×10ml）で洗浄した。合わせた濾液及び洗
液を約30mlに濃縮した後、石油エーテル（bp30〜40℃、
15ml）を加え、得られた混合物を24時間冷却した（４
℃）。２番目の生成分の無色固体物が得られたが、それ
を濾取し、ジクロロメタン（２×5ml）で洗浄した。２
回の生成分の無色固体物を合わせ、75℃で真空下乾燥さ
せ、実質上純粋な2,3′−アンヒドロチミジンを得た〔9
0％エタノールから再結晶化されかつ100℃でP2O5により
真空下乾燥された物質の実測値:C,49.6;H,5.7;N,11.6。
ト（19.34g、82.6mmol）、Ｎ−メチルイミダゾール（0.
34ml、4.27mmol）及びN,N−ジメチルアセトアミド（50m
l）の撹拌混合物の入ったフラスコを油浴中に浸し、156
±１℃に維持した。45分間後、生成物を０℃に冷却し、
しかる後撹拌しながらトリエチルアミン（50ml）及び水
（90ml）の冷却（０℃）混合物中に注いだ。40分間後、
その時までにそれをほぼ室温まで加温しておき、得られ
た溶液をクロロホルム（４×50ml）で抽出した。残りの
水層を減圧下で濃縮し、得られた粘稠油を無水エタノー
ル（30ml）に溶解し、溶液を再蒸発させた。無水エタノ
ール（30ml）溶液から更に１回蒸発後、残渣をエーテル
（３×30ml）で摩砕した。次いでジクロロメタン（50m
l）を加え、得られた無色固体沈殿物を取し、ジクロ
ロメタン（２×10ml）で洗浄した。合わせた濾液及び洗
液を約30mlに濃縮した後、石油エーテル（bp30〜40℃、
15ml）を加え、得られた混合物を24時間冷却した（４
℃）。２番目の生成分の無色固体物が得られたが、それ
を濾取し、ジクロロメタン（２×5ml）で洗浄した。２
回の生成分の無色固体物を合わせ、75℃で真空下乾燥さ
せ、実質上純粋な2,3′−アンヒドロチミジンを得た〔9
0％エタノールから再結晶化されかつ100℃でP2O5により
真空下乾燥された物質の実測値:C,49.6;H,5.7;N,11.6。
C10H12N2O4・H2Oとしての計算値:C,49.6;H,5.8;N,1.6
％〕； 収量,3.0g（64.8％）； RF0.38〔ブタン−１−オール：酢酸：水（5:2:3v/
v）〕； λmax（95％エタノール）:247.5（ε７ 760），λmin2
19nm（ε4750）； δＨ〔d6−DMSO,250MHz〕： 1.76（3H,d,Ｊ 0.9Hz）,2.4−2.6（2H,m）,3.49（2H,
m）,4.19（1H,dt,Ｊ 2.4,6.5Hz）,5.04（1H,t,Ｊ 5.4
Hz）,5.25（1H,m）,5.82（1H,d,Ｊ 3.7Hz）,7.56（1H,
m）。
％〕； 収量,3.0g（64.8％）； RF0.38〔ブタン−１−オール：酢酸：水（5:2:3v/
v）〕； λmax（95％エタノール）:247.5（ε７ 760），λmin2
19nm（ε4750）； δＨ〔d6−DMSO,250MHz〕： 1.76（3H,d,Ｊ 0.9Hz）,2.4−2.6（2H,m）,3.49（2H,
m）,4.19（1H,dt,Ｊ 2.4,6.5Hz）,5.04（1H,t,Ｊ 5.4
Hz）,5.25（1H,m）,5.82（1H,d,Ｊ 3.7Hz）,7.56（1H,
m）。
３′−アジド−３′−デオキシチミジンへの変換： 2,3′−アンヒドロチミジン（0.673g、3.0mmol）、ア
ジ化リチウム（0.4g、9.0mmol）及びN,N−ジメチルアセ
トアミド（7.5ml）を一緒に撹拌しながら130℃で16時間
加熱した。次いで生成物を後処理し、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付して、真正物質と同一の３′−アジド
−３′−デオキシチミジン（0.64g、80％）を得た。
ジ化リチウム（0.4g、9.0mmol）及びN,N−ジメチルアセ
トアミド（7.5ml）を一緒に撹拌しながら130℃で16時間
加熱した。次いで生成物を後処理し、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付して、真正物質と同一の３′−アジド
−３′−デオキシチミジン（0.64g、80％）を得た。
Claims (8)
- 【請求項１】2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリ
ジンの５−置換誘導体の製造方法であって、 スルフィット転移試薬の存在下で２′−デオキシウリジ
ンの対応５−置換誘導体を加熱することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】2,3′−アンヒドロ−２′−デオキシウリ
ジンの５−置換誘導体が下記一般式： （上記式中、R1はＨ、アルキル、アリール、ハロゲノ又
はCF3を表わす） に相当し、２′−デオキシウリジンの５−置換誘導体が
下記一般式： （上記式中、R1は上記と同義である） に相当し、スルフィット転移試薬存在下における加熱が
溶媒存在下で行われる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】スルフィット転移試薬がチオニルクロリ
ド、ジフェニルスルフィット、ジ（４−クロロフェニ
ル）スルフィット、ジ（２−ピリジル）スルフィット及
び1,1′−スルフィニルジイミダゾールから選択され
る、請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】R1がCH3を表わす、請求項２又は３に記載
の方法。 - 【請求項５】極性非水酸化有機溶媒が用いられる、請求
項２〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】溶媒がN,N−ジメチルアセトアミド、N,N−
ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドから選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載
の方法。 - 【請求項７】触媒が用いられる、請求項１〜６のいずれ
か一項に記載の方法。 - 【請求項８】触媒がＮ−メチルイミダゾール又は炭酸水
素ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8726585 | 1987-11-13 | ||
| GB878726585A GB8726585D0 (en) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01258696A JPH01258696A (ja) | 1989-10-16 |
| JP2636024B2 true JP2636024B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=10626889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63285574A Expired - Lifetime JP2636024B2 (ja) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | ２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製造 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937329A (ja) |
| EP (1) | EP0317207B1 (ja) |
| JP (1) | JP2636024B2 (ja) |
| KR (1) | KR970003129B1 (ja) |
| AT (1) | ATE101160T1 (ja) |
| AU (1) | AU602615B2 (ja) |
| CA (1) | CA1316918C (ja) |
| DE (1) | DE3887643T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061689T3 (ja) |
| GB (1) | GB8726585D0 (ja) |
| IE (1) | IE63216B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ226872A (ja) |
| ZA (1) | ZA888377B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD77233A (ja) * | ||||
| JPS5914040B2 (ja) * | 1976-04-05 | 1984-04-02 | ヤマサ醤油株式会社 | Ｏ↑２，３′−サイクロピリミジンヌクレオシド類の製造法 |
| FR2640267B2 (fr) * | 1988-01-19 | 1992-02-14 | Univ Paris Curie | Procede de synthese de l'azido-3(prime)-desoxy-3(prime)-thymidine et analogues |
-
1987
- 1987-11-13 GB GB878726585A patent/GB8726585D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-07 NZ NZ226872A patent/NZ226872A/xx unknown
- 1988-11-08 US US07/269,752 patent/US4937329A/en not_active Expired - Fee Related
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