DE3887643T2 - Herstellung von 2,3'-Anhydro-2'-deoxyuridinderivaten. - Google Patents
Herstellung von 2,3'-Anhydro-2'-deoxyuridinderivaten.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2,3'-Anhydro-2'-desoxyuridinderivaten; genauer bezieht sie sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des 5-substituierten Derivates eines 2,3'-Anhydro-2'-desoxyuridins, wie zum Beispiel 2,3'-Anhydrothymidin, das auch als Zwischenerzeugnis bei der Herstellung beispielsweise von 3'-Azid-3'-desoxythymidin (AZT) verwendet werden kann.
- Das Anti-AIDS-Medikament AZT:
- läßt sich einfach in einem Schritt durch Wirkung der Azidione, z .B. Lithiumazid, auf 2,3'-Anhydrothymidin herstellen:
- (siehe z.B. Glinski, R.P et al J. Org. Chem., 38, 4299, (1973)).
- Die Originalpräparationen der letzteren Komponente beinhalten die Verwendung von Schutzgruppen und sind beschwerlich (siehe z.B. Michelson, A.M., und Todd, A.R., J. Chem. Soc., 816, (1955); Fox, J.J., und Miller, N.C., J. Org. Chem., 28, 936, (1963)).
- Eine wirksame Umwandlung von Thymidin in einem Schritt:
- in 2,3'-Anhydrothymidin, der die Verwendung von 1-chlor-1,2,2-trifluor-2-diethylaminethan beinhaltet, wurde berichtet (siehe z.B. Kowollik, E., et al, Tetrahedron Lett., 3863, (1969)). Auf diese Weise betrug der isolierte Ertrag von 2,3'-Anhydrothymidin jedoch nur 40%, selbst wenn die Reaktion in großem Ausmaß durchgeführt wurde (Beginn mit 55g Thymidin), (siehe z.B. Glinski et al, loc cit).
- JP 52-122398 stellt ein Verfahren zur Herstellung von Anhydrothymidin durch Erhitzen von Thymidin mit Triphenylphosphin und Diethylazodikarboxylat dar. Es wurde Wasser hinzugegeben und Kristalle wurden erhalten, die den Stoff enthielten. Der Stoff wurde dann gereinigt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,3'-Anhydro-2'-desoxyuridinderivaten. Zur Illustration ermöglicht dieses vorteilhafte Verfahren, in einem Schritt Erträge von fast 65% 2,3'-Anhydrothymidin aus Thymidin zu erhalten. Solche Verbindungen sind unter anderem wertvolle Zwischenerzeugnisse für die Herstellung von AZT und von verwandten Desoxynukleosidderivaten mit bekannten Mitteln, durch die Anwendung des vorliegenden Verfahrens werden auch die Gesamtkosten gesenkt.
- Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung eines 5-substituierten Derivates eines 2,3'-Anhydro-2'-desoxyuridins, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Erhitzen eines entsprechenden 5-substituierten Derivates eines 2'-Desoxyuridins bei Vorhandensein eines Sulfitübertragungsreagens besteht.
- Genauer bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 5-substituierten Derivates eines 2,3'Anhydro-2'-desoxyuridins entsprechend der folgenden allgemeinen Formel:
- wobei
- R¹ für H, Alkyl, zum Beispiel C&sub1;-C&sub6; Alkyl, insbesondere CH&sub3;, Aryl, Halogen, zum Beispiel Fluor oder Iod oder CF&sub3; steht; dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Erhitzen eines 5-substituierten Derivates eines 2'-Desoxyuridins besteht, das der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
- wobei R¹ wie oben definiert ist;
- mit Vorhandensein eines Sulfitübertragungsreagens, wie zum Beispiel eines Diarylsulfits, und eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren organischen Nichthydroxyl-Lösungsmittels. Allgemein wird auch ein Katalysator verwendet.
- Allgemein wird bei vorliegenden Verfahren ein Sulfitübertragungsreagens, wie zum Beispiel Diphenylsulfit verwendet, um vermeintliche Nukleosid-3',5'-zyklische Zwischensulfite zu erzeugen, wie zum Beispiel:
- die sich beim Erhitzen auflösen, um Anhydronukleoside, wie zum Beispiel 2,3'-Anhydrothymidin, zu ergeben.
- Wenn zum Beispiel Thymidin bei ca. 156ºC 45 Minuten lang mit einer vierfach größeren Menge Diphenylsulfit (siehe zum Beispiel Gerrard, W., J. Chem. Soc., 218, (1940)) bei Vorhandensein einer katalytischen Menge von -Methylimidazol in , -Dimethylazetamidlösung erhitzt und dann unter basischen Bedingungen aufgearbeitet wird, läßt sich leicht 2,3'-Anhydrothymidin mit einem Ertrag von fast 65% isolieren.
- In dem oben als Beispiel dargestellten Verfahren kann , -Dimethylazetamid zum Beispiel durch , -Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA) ersetzt werden. Auch die Verwendung anderer Katalysatoren, wie Natriumhydrogenkarbonat, ist möglich.
- Die vorliegende Erfindung setzt hinsichtlich des Sulfitübertragungsreagens keine Grenzen. Zum Beispiel sind Thionylchlorid (SOCl&sub2;) oder Di-(4-chlorphenyl) sulfit (siehe z.B. Yamazaki, Y., et al, Tetrahedron, 30, 1319, (1974)):
- oder Di-(2-pyridyl)sulfit:
- (siehe z.B. Kim, S., und Yi, K.Y., Tetrahedron Lett., 27, 1925, (1986));
- oder ein 1,1'-Sulphinyldi-imidazol:
- (siehe z.B. Staab, H.A., und Wendel, K., Ahgew. Chem., 73 26, (1961) potentiell reaktivere Sulfitübertragungsreagensen.
- Eine bevorzugte Verwendung von Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, ist die Verwendung als Zwischenerzeugnisse bei der Herstellung von AZT und von verwandten Desoxynukleosidderivaten, die zum Beispiel der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
- wobei R¹ wie oben definiert ist; und zusätzlich zu N&sub3; R² für F, S-Aryl (und somit SO&sub2;-Aryl, die entsprechenden Sulfone, und H, die entsprechenden 2',3'-Didesoxynukleoside), S-Alkyl (und somit SO&sub2;-Alkyl, die entsprechenden Sulfone), SCN und SeCN stehen kann. In einer bevorzugten Anwendungsform des vorliegenden Verfahrens kann Thymidin (R¹ steht für CH&sub3;) in 2,3'-Anhydrothymidin umgewandelt werden, dessen Umwandlung in AZT (R¹ steht für CH&sub3;; R² für N&sub3;), zum Beispiel mit bekannten Mitteln, möglich ist.
- Das Folgende ist eine weitere Illustration der vorliegenden Erfindung:
- Ein Kolben, der eine umgerührte Mischung aus Thymidin (5,0g, 20,6 mmol), Diphenylsulfit (19,34g, 82,6 mmol) -Methylimidazol (0,34 ml, 4,27 mmol) und , - Dimethylazetamid (50 ml) enthält, wurde in ein auf einer Temperatur von 156±1ºC gehaltenes Ölbad getaucht. Nach 45 Minuten wurde das Gut auf 0ºC abgekühlt und dann unter Umrühren in eine gekühlte Mischung (0ºC) von Triathylamin (50 ml) und Wasser (90 ml) gegeben. 40 Minuten später - zu diesem Zeitpunkt hatte sie sich fast auf Raumtemperatur erwärmt - wurde die resultierende Täsung mit Chloroform (4 x 50 ml) extrahiert. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das erhaltene viskose Öl wurde in absolutem Ethanol (30 ml) aufgelöst und die Lösung rückverdampft. Nach einer weiteren Verdampfung aus einer absoluten Ethanollösung (30 ml) wurde der Rest mit Äther (3 x 3O ml) pulverisiert. Dann wurde Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und der resultierende farblose feste Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan (2 x 10 ml) gewaschen. Nachdem die kombinierten Filtrate und Waschungen auf ca. 30 ml konzentriert wurden, wurde Petroäther (Kp 30-40ºC, 15 ml) hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde 24 Stunden gekühlt (4ºC). Ein zweites Produkt farblosen Feststoffes wurde erhalten; es wurde durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan (2 x 5 ml) gewaschen. Die beiden farblosen Feststoffprodukte wurden kombiniert und bei 75ºC im Vakuum getrocknet, um praktisch reines 2,3'-Anhydrothymidin zu ergeben [in Stoff, der aus 90% Ethanol rekristallisiert und im Vakuum getrocknet wurde über P&sub2;O&sub5; bei 100ºC festgestellt: C,49,6; H,517; N,11,6. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;.H&sub2;O erfordert: C,49,6; H,5,8; N,11,6%]; Ertrag, 3,0g (64,8%); RF 0,38 [Butan-1-ol - Essigsäure - Wasser (5:2:3 v/v] ; λmax (95% Ethanol): 247,5 (ε7 760), λmin 219 nm (ε4 750); δH [d&sub6;-DMSO, 250 MHz] : 1,76(3H,d, J 0,9Hz), 2,4-2,6 (2H.m), 3,49 (2H,m), 4,19(1H, dt J 2,4, 6.5Hz), 5,04(IH,t, J 5,4Hz), 5,25(1H,m), 5,82 (1H,d, J 3,7Hz), 7,56(1H,m).
- 2,3'-Anhydrothymidin (0,673g, 3,0 mmol), Lithiumazid (0,4g, 9,0 mmol) und , -Dimethylazetamid (7,5 ml) wurden zusammen unter Umrühren 16 Stunden lang auf 130ºC erhitzt. Die Produkte wurden dann aufgearbeitet und auf Silikagel chromatografiert, um 3'-Azid-3'-desoxythymidin (0,64g, 80%) zu ergeben, das mit dem echten Stoff identisch ist.
Claims (8)
1. Ein Verfahren zur Herstellung eines
5-substituierten Derivates eines 2,3'-Anhydro-2'-desoxyuridins, das
der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
wobei
R¹ für H, Alkyl, Aryl, Halogen oder CF&sub3; steht;
dadurch gekennzeichnet, das es aus dem Erhitzen eines
5-substituierten Derivates eines 2'-Desoxyuridins
besteht, das der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
wobei R¹ wie oben definiert ist;
mit Vorhandensein eines Sulfitübertragungsreagens.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das mit
Vorhandensein eines Lösungsmittels ausgeführt wird.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in
welchem das Sulfitübertragungsreagens aus
Thionylchlorid, Diphenylsulfit, Di-(4-chlorphenyl)sulfit, Di-(2-
pyridyl)sulfit und 1,1'-Sulphinyldi-imidazol ausgewählt
wird.
4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3, in
welchem R¹ für CH&sub3; steht.
5. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4,
in welchem ein polares organisches
Nichthydroxyl-Lösungsmittel verwendet wird.
6. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5,
in welchem das Lösungsmittel aus N,N-Dimethylazetamid,
N,N-Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid
ausgewählt wird.
7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 6, in dem ein
Katalysator verwendet wird.
8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 7, in dem der
Katalysator N-Methylimidazol oder Natriumhydrogenkarbonat
ist.
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