KR960007866B1 - 캠프토데신 유도체 - Google Patents

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KR960007866B1
KR960007866B1 KR1019890000524A KR890000524A KR960007866B1 KR 960007866 B1 KR960007866 B1 KR 960007866B1 KR 1019890000524 A KR1019890000524 A KR 1019890000524A KR 890000524 A KR890000524 A KR 890000524A KR 960007866 B1 KR960007866 B1 KR 960007866B1
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사토루 오까지마
세이고 사와다
겐이치로오 노가타
겐이치 데즈까
히로시 나가타
데루오 요코쿠라
타다시 미야사까
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가부시끼가이샤 야쿠루토 혼샤
구와하라 쥰
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Abstract

내용 없음.

Description

캠프토데신 유도체
본 발명은, 의약 및 그의 중간체로서 유용한, 신규한 켐프토데신 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은, 일반식
Figure kpo00001
(식중에서 R1은 저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 수산기, 저급 아실아미노기 또는 저급 알콕실기를 나타내고, R3은, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 수산기, 저급 알콕실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기 또는 더 저급알킬아미노기를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕실기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 시아노기, 또는 디 저급 알킬아미노기를 나타내며, R5는, 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, 또는 저급 알콕실기를 나타냄. 다만, R2, R3, R4및 R5가 동시에 수소원자인 경우는 없고, 또한, R2, R3, R4및 R5중의 어느 하나가 수산기 또는 저급 알콕실기인 경우에는 나머지 전부가 동시에 수소원자인 경우도 없으며, R3가 할로겐 원자, 니트로기 또는 아미노기인 경우에는 R2, R4및 R5가 동시에 수소원자인 경우는 없다.)
로 나타내어지는 신규한 캠프토데신 유도체에 관한 것이다.
상기 (I)식에 잇어서의 7, 9, 10, 11 및 12의 숫자는, 캠프토데신 구조 골격에 있어서의 치환기의 위치를 나타내는 번호이다.
캠프토데신은, 낙엽 교목회수(Camptotheca-acuminate Nyssaceae) 등으로부터 추출, 분리되는 알칼토이드로써, 강력한 핵산 합성 저해 작용을 가지며, 그의 작용은 신속하면서 가역성을 나타내는 것이 특징으로서, 기존의 제암제와 교차내성을 나타내지 않는다고 하는 독특한 작용기능을 갖는 항종양성물이며, 마우스 백혈병 L1210, 쥐의 워커 256 육종등의 실험이식암에 대하여, 강력한 제암효과를 나타낸다는 것이 인정되고 있지만, 독성작용을 갖고 있기 때문에, 의약품으로서의 유용성이 스스로 제한되어 있는 실정이다.
본 발명자 등은, 이제껏, 천연의 캠프토데신에 화학적 수식을 행함으로써, 그의 약리적 활성 및 독성이 개선된 새로운 캠프토데신 유도체를 얻고자 하는 수많은 연구를 행하였다.
본 발명은, 캠프토데신 보다 고활성인 신규 화합물 및 그의 중간체를 제공하는 것으로서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물중에는 뛰어난 항종양 활성을 갖는 것이 있어, 항암제로서의 용도가 기대된다.
본 발명에 관한 신규 화합물(I)은, 예를들어, 다음의 반응식으로 나타내어지는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
즉, 공지 화합물 1, 5-디옥소(5'-에틸-2'H, 5'H, 6'H-6옥소-피라노) [3'-, 4'-f]-△6(8)-테트라 히드로 인돌리진(Ⅱ)[엠, 씨. 와니(M.C. Wani) 등, 약품화학지(Jouranl of Medicinal Chemistry), 23, 558(1980)]과, O-아실(저급 아실기 RCO- ; R= 저급 알킬 및 분기한 저급 알킬기) 아닐린 유도체(Ⅲ)를, 프리이드랜더 반응(Fridelander Reaction)에 있어 사용되는 조건, 예를들어 톨루엔, 벤젠 등의 반응에 불활성인 용매중에서, p-톨루엔술폰산 등의 존재하에서, 데인스타크 장치를 부착하여 가열환류시킴으로써 얻어지는 20-데옥시화합물을, 디메티 포름 아미드 등의 반응에, 불화성인 용매에 용해하고, 여기에 염화 제2동, 초산 제2동 등의 존재하에서, 산소가스를 도입함으로써 제조할 수 있다.
메톡시기, 에톡시기 등의 저급 알콜시기의 탈알킬화 반응은, 예를들어, 1, 1, 2, 2-데트라 클로르에탄, 톨루엔, 벤젠 등의 반응에 불활성인 용매중에 염화알루미늄, 브롬화 알루미늄 등의 존재하, 또는 48% 브롬화 수소산 용액중에서 가열 환류함으로써 행할 수 있다.
저급 아실아미노체는, 대응하는 아미노체를 염화 메틸렌 등의 반응에 불확성인 용매에 용해하고, 염기로써 트리에틸아민 또는, 피리딘 등을 사용하여 3 내지 5당량의 저급 아실할라이드 등의 아실화제와 얼음 냉각하에서 실온으로 반응함으로써 제조할 수 있다.
상기한 O-아실아닐린 유도체(Ⅲ)는, 예를들어 다음의 반응식으로 나타내어지는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[티, 스가사와, 티. 토요다, 엠 아다치 및 케이, 사사쿠라, Am. Soc., 100, 4842(1978) 참조]
Figure kpo00003
불활성인 용매(예를들어, 벤젠, 틀루엔, 디클로르에탄, 테트라클로르에탄 등, 바람직하게는 벤젠)에, 1.1 당량의 3염화 붕소를 용해하고, 얼음 냉각하에서 1당량의 아닐린 유도체(Ⅳ)를 가한다.
생성된 아닐린-3염화 붕소 부가물에, 1 내지 2당량의 니트릴류(R-CN ; 저급 알킬 및 분기한 저급 알킬니트릴), 이어서 1.1당량의 염화 알루미늄을 가한다.
8내지 20시간 동안 가열 환류하고, 이어서 얼음 냉각한 수, 2N-염산을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하고, 냉가한 후에 물을 가한다.
생성물이 유기층에 있는 경우에는, 유기층을 분리하여 취하고, 다시 물층을 유기 용매(예를들어, 벤젠, 초산에틸 등)로 추출하고, 유기층을 합하고, 수세한다.
생성물이 물층에 있는 경우에는, 유기층을 제거하고, 다시 물층을 유기용매(예를들어, 벤젠, 초산에틸등)로 추출하고, 유기층을 합하고, 수세한다.
생성물이 물층에 있는 경우에는, 유기층을 제거하고, 다시 물층을 유기용매(예를들어, 벤젠, 초산에틸등)로 세정한 후, 물층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 유기용매(예를들어, 벤젠, 초산 에틸 등)로 수회 추출하고, 수세한다.
유기층을 건조제(예를들어, 무수황산나트륨, 무수황산 마그네슘 등)로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 적당한 용매(예를들어, n-헥산, 클로로포름-n-헥산, 에테르 등)로 재결정하거나 또는 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피(용출액 : 톨루엔-초산에틸계, 클로로포름-n-헥산계, 벤젠-n-헥산계등)에 의해 분리 정제하고, 이어서 적당한 용매로 재결정함으로써 제조할 수 있다.
시아노치환체는, 대응하는 브롬치환체를 디메틸포름아미드 등의 반응에 불화성인 용매에 용해하고, 질소분위기 하에서 시안화 제1동과 가열반응함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
본 발명에 관한 신규한 캠프토데신 유도체에 대하여 KB 세포 및 L1210 세포에 의한 스크리닝을 행한 결과를 다음에 나타낸다.
[방법]
사람의 비인강암에서 유래한 배양세포주인 KB 세포 및 마우스 백혈병에서 유래한 L1210 세포(일본국, 다이 닛뽄세이야쿠)는, 동결 보존중인 것을 사용하였다.
KB 세포튼, 10%의 송아지 혈청(GIBCO Laboratories)을 포함하는 이글(Eagle)의 최소 필수배지(일본국, 닛스이세이야쿠)에서, L1210 세포는 10% 소의 태아 혈청(GIBCO Laboratories)을 포함하는 RPMI1640 배지(일본국, 닛스이세이야쿠)를 사용하여 37℃, 탄산가스 인큐베이터(5% CO2)에서 배양하였다.
각 약제의 증식 저해시험은, 이본국 (재)암연구소·암 화학요법센타의 무작위 스크리닝법(일본국 문부성 암특별연구 총괄반, 제암제 스크리닝 특별위원회 보고, 암과 화학요법, 11(9), PART Ⅱ, p1905, 1984)에 준거하여, 다음과 같이 실시하였다.
KB 세포의 경우는 day 1에서 세포를 2×104/ml에 배양액에 희석하여, 3ml를 60㎜ 플라스틱 샤아레에 이식하여 넣고, day 0에 적당한 농도의 각 약제를 함유한 배양액으로 교환하고, 3일간 배양을 계속하여, day 3에 세포를 샤아레에서, 0.25% 트립신(GIBCO Laboratories)을 사용하여 떼어내어, 세포수를 코울터 계수기(Coulter Counter, Type ZM 미합중국 코울터 일렉트로닉스사 제)로 계수하였다.
L1210 세포의 경우는, day 0에 4×104/ml에 배양액에 희석하여, 0.5ml를 24구멍 플레이트의 각 구멍에 이식하여 넣고, 3시간전 배양하고, 여기에 적당한 농도의 각 약제를 함유한 배양액을 0.5ml 가하고, 3일간 배양하고, day 3에 세포수를 코울터 계수기로 계수하였다.
증식 저해율은, 약제를 처리하지 않은 세포를 대조로 하고, 약제 처리시의 세포수를 공제하여, 순수한 증식 저해율로서 산출하였다.
50% 효과농도(ED50)는, 얻어진 증식 저해 곡선으로부터 내삽법(內揷法)에 의해 산출하였다.
약제는, 각가 1mg/ml의 농도로, 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해하고, -20℃로 보존하였다.
이 조건에서, DMSO의 ED50에의 영향은 인정되지 않았다.
Figure kpo00005
다음에, 본 발명에 관한 신규한 캠프토데신 유도체의 제조예 및 분석기기 데이터를 실시예로서 기재한다.
[실시예 1]
7-메틸-11-브롬캠프토데신
1, 5-디옥소(5'-에틸-2'H, 5'H , 6'H -6-옥소피라노)[3', 4'-f]-△6(8)테트라히드로인돌리진, (1.00g . 4.06mmol), 2-아미노-4-브롬아세토페논(957mg, 4.47mmol) 및 p-톨루엔술폰산(320mg)을 톨루엔 200ml에 용해하고, 데인스타크장치를 사용하여 24시간 자비 환류한다.
용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름-에에테르로 세정하고, 이어서 디메틸포름아미드 240ml에 용해한다.
여기에 염화 제2동 2.37g, 40% 디메틸아민 수용액 0.71ml를 가하고, 원료가 박층크로마토그라프상에서 확인되지 않게 될 때까지, 산소가스를 통하게 한다.
반응 종료후, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(글로로포름-메탄올계)에 의해 분리 정제하여, 표제의 화합물 1.02g(55.4%)을 얻었다.
MP 264∼265℃(분해 : 이하 d 로 표기함)
IR(KBr) : 3397, 2965, 2925, 2865, 1750, 1656, 1596, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.82∼1.93(2H, m, 20-CHCH), 2.75(3H, s, 7-CH), 5.2(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, br.s, 20-OH), 7.30(1H, s, 14-H), 7.80(1H, dd, 10-H), 8.15(1H, d, J=9.2Hz, 9-H), 8.31(1H, d, J-H)
[실시예 2]
7-메틸-12-플루오로캠프토데신
2-아미노-3-프루오로사세토페논(제조예 21 참조 : 682mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응 시키고, 후처리한 결과 표제의 화합물 0.65g(42.4%)이 얻어졌다.
MP 256∼258.6℃(d)
IR(KBr) : 3379, 1757, 1657, 1621, 1150.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.90(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.83∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 2.77(3H, s, 7-CH), 5.24(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, d, 17-CH-), 6.54(1H, br.s, 20-OH), 7.31(1H, s, 14-H), 7.64∼7.68(2H, d, 10-H), 8.00∼8.03(1H, d, 9-H).
[실시예 3]
7-에틸-9-아미노캠프토데신
2, 6-디아미 노프루오페논(제조예 20 참조 : 733mg, 4.47mmol) 및 p-톨루엔술폰산(1.2g)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응 시키고, 후처리한 결과 표제의 화합물 0.32g(20.5%)이 얻어졌다.
MP 229∼231℃(d)
IR(KBr) : 3360, 2958, 1744, 1650, 1592, 1160.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.36(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.81∼1.91(2H, m, 20-CHCH), 3.31(2H, q, 7-CHCH), 5.29(2H, s, 5-CH), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.48(1H, s, 20-OH), 6.97(1H, d, J=7.7Hz, 10-H) 7.26(1H, s, 14-H)7.43(1H, d, J=7.7Hz, 12-H), 7.50(1H, dd, 11-H)
[실시예 4]
7-에틸-9-아세토아미노캠프토데신
7-에틸-9-아미노캠프토데신 100mg(0.26mmol)을 염화 메틸렌 30ml에 현탁시키고, 여기에 트리에틸아민 1ml, 이어서 아세틸클로라이드 60ml(0.76mmol)을 가하고, 실온에서 1일간 교반하였다.
감압하에서 건조고화시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름-메탄올 50 : 1)에 의해 분리정제하고, 에탄올로 세정하여, 담황색 결정인 표제의 화합물 10mg(9.0%)을 얻었다.
MP 205∼210℃
IR(KBr) : 3340, 2960, 2920, 1740, 1656, 1598, 1159.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.22(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.83∼1.93(2H, m, 20-CHCH), 2.14(3H, s, COCH), 3.28(1H, q, 7CHCH), 5.32(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.32(1H, s14-H), 7.49(1H, d, J=7.7Hz, 10-H), 7.81(1H, dd, 11-H), 8, 11(1H, d, J=8.1Hz, 12-H), 10, 11(1H, s, -NHCOCH)
[실시예 5]
7-에틸-10-플루오로캠프토데신
2-아미노-5-플루오로프로피오페논(제조예 8 참조 : 747mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.92g(57.3%)이 얻어졌다.
MP 240∼242℃(d)
IR(KBr) : 3363, 2966, 1751, 1655, 1605, 1510, 1233, 1155
NMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7Hz-CHCH), 1.79∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.18(2H, q, 7-CHCH), 5.29(2H, s, 5-CH), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.51(1H, s, 20-OH), 7.31(1H, s, 14-H), 7.75(1H, ddd, J=2.9Hz, J=9.2Hz, J=11.0Hz, 11-H), 8.02(1H, dd, J=10.6HZ, 9-H), 8.21(1H, dd, J=5.5Hz, 12-H)
[실시예 6]
7-에틸-10-클로르캠프토데신
2-아미노-5-클로르프로피오페논(제조예 9 참조 : 821mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.70g(42.1%)이 얻어졌다.
MP 238∼239℃(d)
IR(KBr) : 3314, 2968, 1753, 1653, 1593.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t, J=7.7Hz-CHCH), 1.78∼1.97(2H, m, 20-CHCH), 32.1(2H, q, 7-CHCH), 5.30(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.32(1H, s, 20-OH), 7.85(1H, dd, J,=2.2Hz, J=9.2Hz, 11-H), 8.16(1H, d, 12-H), 8.31(1H, d, 9-H)
[실시예 7]
7-에틸-10-브롬캠프토데신
2-아미노-5-브롬프로피오페논(제조예 10 참조 : 1.02mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 1.02g(55.4%)이 얻어졌다.
MP 241∼243℃(d)
IR(KBr) : 3500, 3340, 2967, 1736, 1654, 1608, 1451, 1149.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t, J=7.7Hz-CHCH), 1.78∼1.97(2H, m, 20-CHCH), 3.21(2H, q, 7-CHCH), 5.32(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.33(1H, s, 14-H), 7.96(1H, dd, J,=2.2Hz, J=9.2Hz, 11-H), 8.09(1H, d, 12-H), 8.46(1H, d, 9-H)
[실시예 8]
7-에틸-10-메틸캠프토데신
2-아미노-5-메틸프로피오페논(제조예 11 참조 : 728mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.96g(60.9%)이 얻어졌다.
MP 245∼247℃
IR(KBr) : 3400, 2965, 1751, 1651, 1590, 1157.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz-CHCH), 1.81∼1.93(2H, m, 20-CHCH), 2.58(3H, s, 10-CH), 3.19(2H, q, 7-CHCH), 5.28(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH), 6.50(1H, s, 20-OH), 7.30(1H, s, 14-H), 7.68(1H, dd, J,=1.8Hz, J=8.5Hz, 11-H), 8.03(1H, d, 9-H), 8.05(1H, d, 12-H)
[실시예 9]
7-에틸-10-시아노캠프토데신
2-아미노-5-시아노프로피오페톤(참조예 31 참조 : 779mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.51g(31.1%)이 얻어졌다.
MP 234∼237℃(d)
IR(KBr) : 3410, 2220, 1744, 1657, 1601, 1154.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz-CHCH), 1.79∼1.96(2H, m, 20-CHCH), 3.25(2H, q.7-CHCH), 5.36(2H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH), 6.55(1H, s, 20-OH), 7.35(1H, s, 14-H), 8.00(1H, dd, J,=1.8Hz, J=8.8Hz, 11-H), 8.45(1H, d, 12-H), 8.70(1H, d, 9-H)
[실시예 10]
7-에틸-10-니트로 캠프토데신
2-아미노-5-니트로 프로피오페톤(참조예 29 참조 : 894mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.18g(10.4%)이 얻어졌다.
MP 360℃
IR(KBr) : 3415, 1750, 1652, 1598, 1340.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.35(3H, t, J=8.1Hz-CHCH), 1.82∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 3.33(2H, q.7-CHCH), 5.38(2H, s, 5-CH-), 5.45(2H, s, 17-CH), 6.55(1H, s, 20-OH), 7.39(1H, s, 14-H), 8.35(1H, dd, J,=9.5Hz, 12-H), 8.53(1H, d, 11-H), 9.08(1H, d, J,=2.9Hz, 9-H)
(실시예 11)
7-에틸-10-아미노 캠프토데신
2,5-아미노-5-디아미노프로피오페논(734mg, 4.47mmol) 및 , p-톨루엔술폰산(1.2g)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.22g(14.1%)이 얻어졌다.
MP 215∼217℃(d)
IR(KBr) : 3410, 3330, 2960, 1740, 1646, 1632, 1580, 1512, 1164.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=8.1Hz,7-CHCH), 1.79∼1.91(2H, m, 20-CHCH), 3.01(2H, q.7-CHCH), 5.22(2H, s, 5-CH-), 5.40(2H, d, J=2.9Hz, 17-CH), 5.93(2H, s, 10-NH), 6.44(1H, s, 20-OH), 7.07(1H, d, J=2.9z, 9-H), 7.18(1H, s, 14-H), 7.24(1H, dd, 11-H), 7.84(1H, d,=8.8Hz, 12-H)
(실시예 12)
7-에틸-10-디메틸 아미노 캠프토데신
2-아미노-5-디메틸 아미노 프로피오페톤(제조예 19 참조 : 858mg, 4.47mmol) 및 , p-톨루엔 술폰산(1.2g)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.59g(34.9%)이 얻어졌다.
MP 270∼271.5℃(d)
IR(KBr) : 3390, 2960, 1740, 1646, 1618, 1586, 1551, 1162.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.0Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz, -CHCH), 1.81∼1.92(2H, m, 20-CHCH), 3.11(8H, m, 10-N(CH), 및 7-CHCH) 5.22(2H, s, 5-CH-), 5.41(2H, d, J=1.8Hz, 17-CH), 6.45(1H, s, 20-OH), 6.96(1H, d, J=2.6H, 9-H), 7.20(1H, s, 14-H), 7.53(1H, dd, 11-H), 7.92(1H, d, J=9.2Hz, 12-H)
[실시예 13]
7-에틸-11-플루오로캠프토데신
2-아미노-4-플루오로프로피오페논(제조예 1 참조 : 747mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.65g(40.9%)이 얻어졌다.
MP 196∼198℃(d)
IR(KBr) : 3335, 3080, 2960, 2920, 1746, 1652, 1597, 1509, 1214, 1154.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.32(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.23(2H, q.7-CHCH), 5.31(H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, br, 20-OH), 7.33(1H, s, 14-H), 7.65(1H, s, 14-H), 7.65(1H, ddd, J=9.2Hz, J=29Hz, 10,F=11.4H10-H), 7.90(1H, dd, J=10.3Hz, 12-H), 8.37(1H, dd, J=5.9Hz, 9-H)
[실시예 14]
7-에틸-11-클로프캠프토데신
2-아미노-4-클로르 프로피오페논(제조예 2 참조 : 821mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.76g(45.7%)이 얻어졌다.
MP 205∼209℃(d)
IR(KBr) : 3375, 2965, 2920, 1745, 1654, 1602, 1155.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz, -CHCH), 1.78∼1.96(2H, m, 20-CHCH), 3.22(2H, q, 7-CHCH), 5.30(2H, d, 5-CH), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.51(1H, s, 20-OH), 7.32(1H, s, 14-H), 7.72(1H, dd,=9.2Hz, J=2.2Hz, 10-H), 8.19(1H, d-12-H), 8.30(1H, d, 9-H)
[실시예 15]
7-에틸-11-브롬캠프토데신
2-아미노-4-브롬프로피오페논(제조예 3 참조: 1.02mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.75g(40.5%)이 얻어졌다.
MP 202∼204℃(d)
IR(KBr) : 3375, 2965, 2915, 1746, 1655, 1598, 1154.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.79∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 3.21(2H, q, 7-CHCH), 5.30(2H, s, 5-CH), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.32(1H, s, 14-H), 7.84(1H, dd,=9.2Hz, J=2.2Hz, 10-H), 8.23(1H, d-9-H), 8.36(1H, d, 12-H).
[실시예 16]
7, 11-디에틸 캠프토데신
2-아미노-4-에틸프로피오페논(제조예 4 참조 : 791mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.88g(53.8%)이 얻어졌다.
MP 224∼227℃(d)
IR(KBr) : 3400, 2965, 2920, 2875, 1752, 1652, 1590, 1159.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz, 11-CHCH), 1.33(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH) 1.83∼1.91(2H, m, 20-CHCH), 2.87(2H, q, 11-CHCH), 3.15(2H, q, 7-CHCH), 5.30(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.51(1H, s, 20-OH), 7.32(1H, s, 14-H), 7.71(1H, dd,=8.8Hz, J=1.8Hz, 10-H), 7.97(1H, d-12-H), 8.20(1H, d, 9-H)
[실시예 17]
7-에틸-11-메틸티오캠프토데신
2-아미노-4-메틸티오프로피오페논(제조예 6 참조 : 873mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.92g(53.6%)이 얻어졌다.
MP 222∼225℃(d)
IR(KBr) : 3400, 2965, 2920, 1746, 1653, 1591, 1157.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t, J=7.7Hz, 11-CHCH), 1.81∼1.93(2H, m, 20-CHCH), 2.65(3H, s, 11-SCH), 3.18(2H, q, 7-CHCH), 5.28(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.30(1H, s, 14-H), 7.56(1H, dd,=8.8Hz, J=1.8Hz, 10-H), 7.85(1H, d-12-H), 8.15(1H, d, 9-H)
[실시예 18]
7-에틸-11-디메틸아미노 캠프토데신
2-아미노-4-디메틸아미노 프로피오페논(제조예 18 참조 : 858mg, 4.47mmol) 및 p-톨루엔 술폰산(1.2g)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.45g(26.6%)이 얻어졌다.
MP 211∼212℃(d)
IR(KBr) : 3405, 2955, 2915, 2865, 1751, 1652, 1622, 1601, 1152.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.80∼1.92(2H, m, 20-CHCH), 3.09(6H, s, 11-N(CH), 3.13(2H, q, 7-CHCH), 5.20(2H, s, 5-CH-), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.47(1H, s, 20-OH), 6.47(1H, s, 20-OH), 7.12(1H, d, J=2.6Hz, 12-H) 7.25(1H, s, 14-H), 7.38(1H, dd, 10-H), 8.05(1H, d, J=9.5Hz, 9-H)
[실시예 19]
7-에틸-11-시아노 캠프토데신
2-아미노-4-시아노프로피오페논(제조예 30 참조 : 779mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.47g(28.9%)이 얻어졌다.
MP 288∼292℃(d)
IR(KBr) : 3420, 2220, 1743, 1658, 1602, 1155.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.31(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.79∼1.96(2H, m, 20-CHCH), 3.29(2H, q, 7-CHCH), 5.34(2H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.54(1H, s, 20-OH), 7.37(1H, s, 14-H), 8.12(1H, dd, J=8.8Hz, J=1.8Hz, 10-H), 8.28(1H, d-9-H), 8.92(1H, d, 12-H).
[실시예 20]
7-에틸-11-아미노 캠프토데신
2, 4-디아미노 프로피오페논(제조예 20 참조 : 734mg, 4.47mmol) 및 p-톨루엔 술폰산(1.2g)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.12g(7.7%)이 얻어졌다.
MP 276∼279℃(d)
IR(KBr) : 3360, 2960, 2920, 1737, 1641, 1597, 1511, 1163.
NMR(DM-d) δppm : 0.86(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.27(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.81, 1.92(2H, m, 20-CHCH), 3.07(2H, q, 7-CHCH), 5.17(2H, s, 5-CH-), 5.41(2H, d, J=3.3Hz, 17-CH-), 5.92(2H, s, 11-NH), 6.46(1H, s, 20-OH), 7.04(1H, d, J=2.2Hz, 12-H), 7.11(1H, dd, 10-H), 7.22(1H, s, 14-H), 7.93(1H, d, J==9.2Hz, 9-H)
[실시예 21]
7-에틸-12-플루오로 캠프토데신
2-아미노-3-플루오로 플로피오페논(제조예 20 참조 : 746mg, 4.47mmol) 을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.32g(20.3%)이 얻어졌다.
MP 244∼245℃(d)
IR(KBr) : 3400, 2960, 1755, 1654, 1605, 1148.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.32(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.82∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 3.23(2H, q, 7-CHCH), 5.34(2H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.54(1H, s, 20-OH), 7.34(1H, s, 14-H), 7.67∼7.72(2H, m, 10 및 11-H), 8.08∼8.12(1H, m, 9-H).
[실시예 22]
7-에틸-9, 11-디메톡시 캠프토데신
2-아미노-4, 6-디메톡시프로피오페논(제조예 14 참조 : 943mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.70g(39.7%)이 얻어졌다.
MP 242∼243℃(d)
IR(KBr) : 3380, 2970, 2920, 1752, 1653, 1619, 1596, 1453, 1267, 1237, 1207, 1160.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.25(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.76∼1.96(2Hm, 20-CHCH), 3.12∼3.28(2H, m, 7-CHCH), 3.92(3H, s, 9 또는 11-OCH), 3.95(3H, s, 9또는 11-OCH), 5.10(1H, d, J=18.3Hz, 5-CH-(H), 5.16(1H, d, 5-CH(H)-), 5.42(2H, s, 17-CH-) 6.48(1H, s, 120 -OH), 6.71(1H, d, J=2.6Hz, 10-H), 7.10(1H, d, 12-H), 7.23(1H, s, 14-H)
[실시예 23]
7-에틸-9, 10-디히드록시 캠프토데신 및 7-에틸-11-히드록시-9-메톡시 캠프토데신
7-에틸-9, 11-디메톡시 캠프토데신(600mg, 1.37mmol)을 47% 브롬화 수소산 120ml에 용해하고, 질소 기류하에서 2.5시간 동안 자비 환류한다. 감압하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름-메탄올계)에 의해 분리 정제학, 이어서 에탄올로 재결정하여, 표제의 화합물 9, 11-디히드록시체 341mg(60.8%) 및 11-히드록시-9-10mg(1.7%)이 얻어졌다.
7-에틸-9, 11-디히드록시 캠프토데신
MP 320℃
IR(KBr) : 3370, 3180, 2965, 1744, 1651, 1595, 1273, 1174, 1160.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.87(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.24∼3.40(2H, m, 7-CHCH), 5.20(2H, s, 5-CH-), 5.42(2H, s, 17-CH), 6.49(1H, s, 20-OH), 6.64(1H, br, s, 10-H), 6.86(1H, br. s, 12-H), 7.22(1H, s, 14-H), 10.09(1H, d, J=3.3Hz, 9 또는 11-OH), 10.54(1H,d,J=3,3H, 9 또는 11-OH)
7-에틸-11-히드록시-9-메톡시캠프토데신
IR(1KBr) : 3380, 2965, 1737, 1652, 1598, 1383, 1269, 1239, 1153.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.27(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.92(2H, m, 20-CHCH), 3.14∼3.31(2H, m, 7-CHCH), 3.95(3H, s, 9-OCH), 5.17(2H, s, 5-CH), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.49(1H, s, 20-OH), 6.68(1H, d, J=2.2Hz, 10-H), 6.97(1H, d, 12-H), 7.22(1H, s, 14-H), 10.31(1H, br.s, 11-OH)
[실시예 24]
7-에틸-9, 12-디메톡시 캠프토데신
2-아미노-3, 6-디메톡시 프로피오페논(제조예 15 참조 : 934mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.91g(51.6%)이 얻어졌다.
MP 241∼243℃(d)
IR(KBr) : 3370, 3200, 2920, 2825, 1754, 1660, 1615, 1558, 1463, 1266, 1240, 1143, 1108.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.90(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.26(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.97(2Hm, 20-CHCH), 3.27(2H, q, 7-CHCH), 3.92(2H, s, 9 또는 12-OCH), 3.96(3H, s, 9또는 12-OCH), 5.18(1H, d, J=18.7Hz, 5-CH(H)-, 5.23(1H, d, 5-CH(H)-), 5.43(2H, s, 17-CH-) 6.54(1H, s, 20 -OH), 7.03(1H, d, J=8.8Hz, 11-H), 7.15(1H, d, 10-H), 7.27(1H, s, 14-H)
[실시예 25]
7-에틸-9, 12-디메톡시 캠프토데신(1.0g, 2.29mmol)을 사용하여, 실시예 23과 마찬가지고 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 720mg(76.9%)이 얻어졌다.
MP 259∼260℃(d)
IR(KBr) : 3360, 2970, 1746, 1723, 1652, 1598, 1580, 1232, 1160.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.32(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.97(2Hm, 20-CHCH), 3.32∼3.47(2H, m, 7-CHCH), 5.29(2H, s, 5-CH-), 5.41(1H, d, J=16.1Hz, 17-CH(H)-), 5.45(1H, d, 17-CH(H)-), 6.51(1H, s, 20-OH) 6.89(1H, dd, J=8.4Hz, J,-2.2Hz, 10-H), 7.58(1H, s14-H), 9.07(1H, d, 12-OH), 9.77(1H, d, 9-OH)
[실시예 26]
7-에틸-10, 11-디메톡시 캠프토데신
2-아미노-4, 5-디메톡시프로피오페논(제조예 16 참조 : 934mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.63g(35.9%)이 얻어졌다.
MP 261∼263℃(d)
IR(KBr) : 3390, 3090, 2960, 1745, 1656, 1593, 1504, 1253, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.32(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.77∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.17(2H, q, 7-CHCH), 3.97(3H, s, 10 또는 11-OCH), 4.00(3H, s, 10 또는 11-OCH), 5.25(2H, s, 5-CH-), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.39∼6.55(1H, br, 20-OH), 7.25)(1H, s, 14-H), 7.43(1H, s, 9 또는 12-H), 7.53(1H, s, 12-H).
[실시예 27]
7-에틸-10, 11-디히드록시 캠프토데신 및 7-에틸-11-히드록시-11-메톡시 캠프토데신
7-에틸-10, 11-디메톡시 캠프토데신(1.0mg, 2.29mmol)을 사용하여, 실시예 23과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 10, 11-디히드록시체 356mg(38.0%) 및 10-히드록시-11-메톡시체38mg(3.9%)이 얻어졌다.
7-에틸-10, 11-디히드록시 캠프토데신
MP 320℃
IR(KBr) : 3400, 2965, 1737, 1647, 1588, 1552, 1465, 1263, 1162.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 3.05(2H, q, 7-CHCH), 5.22(2H, s, 5-CH-), 5.41(2H, s, 17-CH), 6.20∼6.76(1H, br, 20-OH), 7.22(1H, s, 14-H), 7.38(1H, s, 9 또는 12-H), 7.39(1H, s, 9 또는 12-H), 6.20∼6.76(1H, br, 20-OH), 7.22(1H, s, 14-H), 7.38(1H, s9 또는 12-H), 10.13(1H, br, s, 10또는 11-OH), 10.38(1H, br.s, 10 또는 11-OH), 7-에틸-10-히드록시-11-메톡시캠프토데신.
MP 207∼210℃(d)
IR(1KBr) : 3520, 3400, 2910, 1734, 1653, 1603, 1505, 1260, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.93(2H, m, 20-CHCH), 3.07(2H, q, 7-CHCH), 3.99(3H, s, 11-OCH-), 5.25(2H, s, 5-CH), 5.39(1H, d, J=16.1Hz, 17-CH(H)-), 5.44(1H, d, 17-CH(H)-), 6.51(1H, d, s, 20-OH), 7.26(1H, s, 14-H), 7.42(1H, s, 9-H), 7.53(1H, s, 12-H), 10.23(1H, br.s, 10-OH)
[실시예 28]
7-에틸-10, 11-디클로르 캠프토데신
2-아미노-4, 5-디클로르 피로피오 페논(제조예 13 참조 : 975mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.72g(40.0%)이 얻어졌다.
MP 258∼262℃(d)
IR(KBr) : 3330, 3090, 2960, 2910, 1744, 1660, 1612, 1463, 1159
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.97(2H, m, 20-CHCH), 3.22(2H, q, 7-CHCH), 5.31(2H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.53(1H, s, 20-OH), 7.31(1H, s, 14-H), 8.42(1H, s, 9 또는 12-H), 8.54(1H, s, 9 또는 12-H).
(실시예 29)
7-에틸-9, 10, 11-트리 메톡시 캠프토데신
2-아미노-4, 5, 6-트리메톡시피로피오페논(제조예 17 참조 : 1.07g, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.95g(50.5%)이 얻어졌다.
MP 222∼223℃(d)
IR(KBr) : 3385, 2910, 1748, 1654, 1605, 1467, 1415, 1265, 1241, 1155, 1095. 1038.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCH), 1.77∼1.98(2H, m, 20 -CHCH), 3.18∼3.33(2H, m, 7-CHCH), 3.90(3H, s, 9, 10 또는 11-OCH), 3.99(3H, s, 9, 10 또는 11-OCH), 4.00(3H, s, 9, 10 또는 11-OCH)), 5.26(2H, s, 5-CH), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.48(1H, s, 20-OH), 7.26(1H, s, 14-H), 7.44(1H, s, 12-H)
[실시예 30]
7-프로필-9, 10, 11-트리 메톡시 캠프토데신
2-아미노-5-메틸부티로페논(제조예 25 참조 : 792mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 1.02g(62.1%)이 얻어졌다.
MP 206∼208℃(d)
IR(KBr) : 3345, 2950, 2920, 2870, 1748, 1653, 1590, 1552, 1462, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.05(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 1.72(2H, tq. J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 2.56(3H, s, 10-CH), 3.21(2H, t, J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 5.20(2H, s, 5-CH-) 5.40(1H, d, J, gem=16.5Hz, 17-CH(H)-), 5.44(1H, d, J, gem=16.5Hz, 17-CH(H)-), 6.50(1H, br. s, 20-H), 7.29(1H, s, 14-H), 7.56(1H, dd, J,=1.5Hz, J=8.8Hz, 11-H), 7.98(1H, d, 9-H), 8.02(1H, d, 12-H).
[실시예 31]
7-프로필-11-클로르 캠프토데신
2-아미노-4-클로르 부티로 페논(제조예 24 참조 : 803mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.75g(45.5%)이 얻어졌다.
MP 150∼156℃(d)
IR(KBr) : 3400, 2955, 2920, 1748, 1655, 1604, 1155
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.04(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 1.73(2H, tq.J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.18(2Ht, J=7.3Hz, 7-CHCHCH), 5.30(2H, s, 5-CH-), 5.44(2H, s, 17-CH-), 6.52(1H, s, 20-OH), 7.33(1H, s, 14-H), 7.73(1H, dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 10-H), 8.20(1H, d, 12-H), 8.32(1H, d, 9-H).
[실시예 32]
7-부틸-10-브롬 캠프토데신
2-아미노-5-브롬발레로페논(제조예 28 참조 : 1.14g, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.73g(37.4%)이 얻어졌다.
MP 223∼229℃(d)
IR(KBr) : 3350, 2945, 1745, 1654, 1598, 1456, 1161.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 0.96(3H, t, J=7.3Hz, 7-CHCHCHCH), 1.49(2H, tq,J=7.3Hz, 7-CHCHCHCH), 1.58∼1.70(2H, m, 7-CHCHCHCH), 1.78∼1.96(2H, m, 20-CHCH), 3.16(2H, t, J=8.1Hz, 7-CHCHCHCH), 5.26(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.51(1H, s, 20-OH), 7.31(1H, s, 14-H), 7.93(1H, dd, J=2.2Hz, J=9.2Hz, 11-H), 8.06(1H, d, 12-H), 8.40(1H, d, 9-H).
[실시예 33]
7-이소프로필-12-브롬 캠프토데신
2-아미노-3-브롬이소브티로 페논(제조예 26 참조 : 1.08g, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.32g(17.1%)이 얻어졌다.
MP 268∼272℃(d)
IR(KBr) : 3500, 2965, 1727, 1655, 1606, 1553, 1152.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.90(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.49(6H, d , J=5.9Hz, 7-CH(CH)), 1.78∼1.98(2H, m, 20-CH(CH)), 3.96-4.12(1H, M,7-CH(CH)), 5.44(4, H, s, 5 및 17-CH-), 6.57(1H, s, 20-OH), 7.37(1H, s, 14-H), 7.60(1H, dd, J, =8.1Hz, 10-H), 8.23(1H, d, J=7.3Hz, 9 또는 10-H), 8.42(1H, d, J=8.8Hz, 9 또는 10-H)
[실시예 34]
7-에틸-11-플루오로-10-메톡시 캠프토데신
2-아미노-4-플루오로-5-메톡시 프로피오페논(참조예 33 참조 : 882mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 1.00g(57.8%)이 얻어졌다.
클로로포름-n-헥산으로 재결정, 무색결정
MP 242∼244℃(d)
IR(KBr) : Cm 3400, 1744, 1656, 1606, 1511, 1263. 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.32(3H, t , J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.75∼1.97(2H, m, 20-CHCH), 3.22(2H, q, 7-CHCH), 4.08(3H, s, -OCH), 5.29(2H, s, 5-H), 5.43(2H, s, 17-H), 6.50(1H, s, 20-OH), 7.27(1H, s, 14-H), 7.65(1H, d, J=9.2Hz, 9-H), 7.95(1H, d, J=12.5Hz, 12-H)
[실시예 35]
7-에틸-11-플루오로-10-히드록시 캠프토데신
7-에틸-11-플루오로-10-메톡시 캠프토데신(1.7g, 4.00mmol)을 사용하여, 실시예 23과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 (1.39g, 84.5%)이 얻어졌다.
MP 255∼228℃(d)
NMR(DMSO-d) δppm : 0.87(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t , J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.76∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.09(2H, q, 7-CHCH), 5.28(2H, s, 5-H), 5.42(2H, s, 17-H), 7.26(1H, s, 14-H), 7.60(1H, d, J=9.5Hz, 9-H), 7.91(1H, d, J=12.1Hz, 12-H), 10.64∼11.10(1H, br, 10-OH)
[참고예 1]
7-메틸-10-에톡시 캠프토데신
1.5-디옥시(5'-에틸-2'H,5'H,6'H-6-옥소피라노[3'4'-f]-△618)-테트라히드로인돌리진(1.00g, 4.06mmol), 2-아미노-5-에톡시아세토페논(800mg, 4.47mmol) 및 p-톨루엔 술폰산(320mg)을 톨루엔 200ml에 용해하고, 데인스타크 장치를 사용하여 24시간 자비 환류한다.
용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 에테르로 세정하고, 이어서 디메틸포름아미드 240ml에 용해한다.
여기에 염화 제2동 2.37g, 40% 디메틸아민 수용액 0.71ml를 가하여, 원료가 박층 크로마토그라피 상에서 확인될때까지 산소가스를 통하여 한다.
반응 종료후, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올계)에 의해 분리정제하여, 황색인 표제의 화합물 0.58g(58.3%)을 얻었다.
MP 243∼244℃(d=분해)
IR(KBr) : 3400, 2970, 2920, 1740, 1657, 1599. 1236, 1158.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.43(3H, t , J=7.0Hz, 10-OCHCH), 1.81∼1.92(2H, m, 20-CHCH), 2.71(3H, s, 7-CH), 4.25(2H, q, 10-OCHCH), 5.23(2H, s, 5-CH-), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.48(1H, s, 20-OH), 7.26(1H, s, 14-H), 7.42(1H, d, J=2.9Hz, 9-H), 7.48(1H, dd, 11-H), 8.04(1H, d, J=9.2Hz, 12-H)
[참고예 2]
7-에틸-10-메틸 티오 캠프토데신
2-아미노-5-메틸 티오프로피오 페논(제조예 12 참조 : 873mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 1.07g(62.6%)이 얻어졌다.
MP 259∼261℃(d)
IR(KBr) : 3500, 2970, 2910, 1740, 1652, 1593. 1162.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.93(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.38(3H, t , J=8.1Hz, 7-CHCH), 1.83∼1.94(2H, m, 20-CHCH), 2.67(3H, s, 10-SCH), 3.22(2, H, q, 7-CHCH), 5.28(2H, s, 5-CH-), 5.34(1H, d, J=16(3H, 17-CH(H)-), 5.49(1H, s, 17-CH(H)-), 6.40(1H, s, 20-OH), 7.38(1H, s, 14-H) 7.68(1H, dd, J=1.5Hz, J=8.8Hz-H), 8.06(1H, d, 12-H)
[참고예 3]
7-에틸-11-메톡시 캠프토데신
2-아미노-4-메톡시 프로피오페논(제조예 5 참조 : 802mg, 4.47mmol)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 1.01g(61.4%)이 얻어졌다.
MP 228∼230℃(d)
IR(KBr) : 3375, 2965, 2920, 1746, 1654, 1605. 1224, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.30(3H, t , J=7.7Hz, 7-CHCH), 1.78∼1.96(2H, m, 20-CHCH), 3.18(2H, q, 7-CHCH), 3.96(3H, s, 11-OCH), 5.26(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.49(1H, s, 20-OH), 7.30(1H, s, 14-H) 7.35(1H, dd, J=9.2Hz, J=2.6H, 10-H), 7.55(1H, d, 12-H), 8.17(1H, d, 9-H).
[참고예 4]
7-메틸-10-히드록시 캠프토데신
7-메틸-10-메톡시 캠프토데신(2.0g, 4.92mmol)을 1, 1, 2, 2-테트라클로르에탄 700ml에 가열하여 용해하고, 여기에 염화알루미늄(1.97g, 14.8mmol)을 가하고, 24시간 교반하면서 자비 환류한다. 감압하에서 농축건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피(용출액 : 클로로포름-메탄올계)에 의해 분리 정제하고, 이어서 메탄올로 재결정하면, 황색 프리즘 결정인 표제의 화합물 0.50g(26.9%)이 얻어졌다.
MP 341∼345.5℃(d)
IR(KBr) : 3395, 1731, 1652, 1591, 1526.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.0Hz, 20-CHCH), 1.81∼1.92(2H, m, 20-CHCH), 2.65(3H, s7-CH), 5.24(2, s, 5-CH), 5.41(2H, s, 17-CH-), 6.46(1H, s, 20-OH), 7.24(1H, s, 14-H) 7.35(1H, dd, J=2.6Hz, 9-H), 7.41(1H, dd, 11-H), 8.01(1H, d, J,=9.2Hz, 12-H), 10.29(1H, br, s, 10-OH)
[참고예 5]
7-에틸-11-히드록시 캠프토데신
7-메틸-11-메톡시 캠프토데신(3.0g, 7.38mmol)을 47% 브롬화 수소산 120ml에 용해하고, 질소기류하에서 2.5시간 자비환류한다.
감압하에서 농축건조하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피(용출액 : 클로로포름-메탄올계)에 의해 분리 정제하고, 이어서 에탄올로 재결정하면 황색 입자결정체인 표제의 화합물 2.16g(74.7%)이 얻어졌다.
MP 320℃
IR(KBr) : 3500, 3100, 2965, 1741, 1725, 1653, 1590. 1567. 1463, 1256, 1230, 1157, 1143.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.89(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.29(3H, t, J=7.7H,7-CHCH1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.14(2H, q, 7-CHCH), 5.23(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.49(1H, s, 20-OH), 7.26(1H, dd, J=9.2Hz, J=2.2Hz, 10-H) 7.27(1H, s, 14-H), 7.37(1H, d, 12-H), 8.11(1H, d, 9-H), 10.35(1H, s, 11-OH).
[참고예 6]
7-이소프로필-9-메톡시 캠프토데신
2-아미노-6-메톡시이소부티로페논(861mg, 4.47mmol)을 사용하여, 참고예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.80g(46.9%)이 얻어졌다.
MP 234∼ 237℃(d)
IR(KBr) : 3500, 3330, 2950, 1751, 1735, 1665. 1616, 1593, 1568, 1460, 1250, 1232, 1157.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.43(3H, d, J=7.0Hz, 7-CH(CH)CH), 1.44(3H, d, J=7.0Hz, 7-CH(CH)CH)1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 4.00(3H, s, 9-OCH), 4.69∼5.15(1H, m, 7-CH(CH), 5.39(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.50(1H, s, 20-OH), 7.18(1H, dd, J=5. 1,4.0Hz, 11-H), 7.29(1H, s, 14-H), 7.70∼7.75(2H, m, 10 및 12-H).
[참고예 7]
7-이소프로필-9-히드록시 캠프토데신
7-이소프로필-9-메톡시 캠프토데신(1.3g, 3.09mmol)을 사용하여, 참고예 5과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 769mg(63.3%)이 얻어졌다.
MP 214∼ 218℃(d)
IR(KBr) : 3265, 2965, 1743, 1653, 1594, 1569, 1286, 1156.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.42(3H, br, d, 7-CH(CH)CH), 1.43(3H, br, d, 7-CH(CH)CH)1.78∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 5.10∼5.26(1H, m, 7-CH(CH)CH), 5.40(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.50(1H, s, 20-OH) 7.06(1H, dd, J=6. 2,2.9Hz, 11-H), 7.29(1H, s, 14-H), 7.56∼7.63(2H, m, 10 및 12-H), 10.63(1H, s, 9-OH).
[참고예 8]
7-이소프로필-11-메톡시 캠프토데신
7-아미노-4-메톡시 이소부티로페논(861mg, 4.47mmol)을 사용하여, 참고예 1과 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 0.54g(31.5%)이 얻어졌다.
MP 195∼ 196℃(d)
IR(KBr) : 3420, 2965, 1739, 1657, 1622, 1598, 1224, 1154.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.46(3H, d, J=7.0Hz, 7-CH(CH)CH), 1.47(3H, d, J=7.0Hz-7-CH(CH)CH)1.77∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.90∼4.04(1H, m, 7-CH(CH)), 3.96(3H, s, 11-OCH), 5.38(2H, s, 5-CH-), 5.43(2H, s, 17-CH-), 6.50(1H, s, 20-OH), 7.31(1H, s, 14-H), 7.35(1H, dd, J=9.5Hz,J=2.9Hz, 101H, s, 14-H), 7.56(1H, d, 12-H), 8.30(1H, d, 9-H).
[참고예 9]
7-이소프로필-11-히드록시 캠프토데신
7-이소프로필-11-메톡시 캠프토데신(1.0g, 2.38mmol)을 사용하여, 참고예 5와 마찬가지로 반응시키고, 후처리한 결과, 표제의 화합물 749mg(77.5%)이 얻어졌다.
MP 320℃
IR(KBr) : 3420, 3100, 2570, 1739, 1652, 1618, 1590, 1566, 1245, 1230, 1154.
NMR(DMSO-d) δppm : 0.88(3H, t, J=7.3Hz, 20-CHCH), 1.45(3H, d, J=7.0Hz, 7-CH(CH)CH), 1.46(3H, d, J=7.0Hz-7-CH(CH)CH)1.57∼1.95(2H, m, 20-CHCH), 3.87∼4.02(1H, m, 7-CH(CH)), 5.34(2H, s, 5-CH-), 5.42(2H, s, 17-CH-), 6.00∼6.95(1H, s, 20-OH), 7.26(1H, dd, J=9.2Hz, J=2.6Hz, 10-H), 7.28(1H, s, 14-H), 7.37(1H, d, 12-H), 8.24(1H, d, 9-H), 10.38(1H, br, s, 11-OH).
다음에, 상기한 각 실시에에서 사용한 화합물의 제조예를 기술한다.
[제조예 1]
2-아미노-4-플루오토 프로피오테논
건조 벤젠 100ml에, 얼음 냉각하에서 교반하면서 3염화 붕소 25.0g(0.21mol)을 가하고, 질소기류하에서 3-플루오로아닐린 21.3g(0.19mol)의 건조 용액 200ml를 가한다.
이어서 프로피오니트릴 21.1g(0.38mol), 염화 알루미늄(악연에서 분쇄) 28.4g(0.21mol)의 순으로 첨가하고, 8시간 자비 환류한다.
얼음 냉가한 후, 2N-염산 200∼220ml를 주의하여 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한다. 냉가한 후, 물 200ml를 가하고, 벤젠으로 2 내지 3회 추출한다.
벤젠층을 분리하여 취하고, 수세하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후에, 감압하에서 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액: 톨루엔-초산 에틸계)에 의해 분리 정제하고, 이어서 에에테르-n-헥산으로 재결정하면, 표제의 화합물 19.98g(62.2%)이 얻어진다.
MP 58∼ 61℃
IR(KBr) : 3420, 3310, 1646, 1620, 1587, 1555, 1435, 1207, 1179, 1128.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 6.30(1H, dd, J=2.6Hz, J,=11.0Hz, 3-H), 6.34(1H, dd, J=8.8Hz, J,=10.6Hz, 5-H), 6.45(2H, br, s, -NH), 7.74(1H, dd, J=6.2Hz, 6-H).
[제조예 2]
2-아미노-4-클로르 프로피오페논
3-클로르 아닐린 24.5g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 15.73g(44.6%)이 얻어진다.
MP 73∼75℃
IR(KBr) : 3480, 3445, 3350, 1651, 1638, 1613, 1531, 1200.
NMSO-d) δppm : 1.19(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 6.37(2H, br, s-NH), 6.59(1H, dd, J=2.2Hz, J,=8.8Hz, 5-H), 6.46(1H, d, 3-H), 7.65(1H, d, 6-H).
[제조예 3]
2-아미노-4-클로르 프로피오페논
3-블롬아닐린 33.0g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 20.15g(46.0%)이 얻어진다.
MP 86∼88℃
IR(KBr) : 3490, 3350, 3320, 1652, 1638, 1609, 1597, 1529, 1209.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.19(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 6.33(2H, br, s-NH), 6.75(1H, dd, J=1.8Hz, J=8.4Hz, 5-H), 6.83(1H, d, 3-H), 7.58(1H, d, 6-H).
[제조예 4]
2-아미노-4-에틸 프로피오페논
3-에틸아닐린 23.2g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 기름상태인 표제의 화합물 22.10g(66.7%)이 얻어진다.
IR(neat) : 3440, 3325, 2960, 2920, 1635, 1615, 1576, 1212.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, 4-CHCH), 1.21(3H, t, J=7.3Hz, COCHCH), 2.55(2H, q, 4-CHCH)2.94(2H, q-COCHCH), 6.1∼6.4(2H, br, s-NH), 6.47(1H, d, J=2.2H2,3-H), 6.49(1H,dd, 5-H),7.66(1H, d, J=8.1Hz, 6-H).
[제조예 5]
2-아미노-4-에틸 프로피오페논
3-메톡시 아닐린 23.7g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 20.30g(59.0%)이 얻어진다.
MP 54∼56℃
IR(KBr) : 3435, 3320, 1640, 1626, 1602, 1583, 1533, 1456, 1370, 1205, 1142.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.19(3H, t, J=7.3Hz,-CHCH), 2.90(2H, q-CHCH), 3.79(3H, s, -OCH), 6.07(1H, d, J=2.6Hz, 3-H), 6.22(1H, dd, 5-H), 6.41(2H, br, s, -NH), 7.67(1H, d, J=8.8Hz, 6-H).
[제조예 6]
2-아미노-4-메틸티오프로피오페논
3-메틸티오아닐린 26.7g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 28.30g(76.3%)이 얻어진다.
MP 75∼76.5℃
IR(KBr) : 3440, 3400, 3300, 2960, 1642, 1623, 1598, 1573, 1526, 1211.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz,-CHCH), 2.46(3H, s-SCH), 2.92(12H, q, -CHCH), 6.0∼6.8(2H, br, s-NH), 6.42(1H, d, J=1.5Hz, 3-H), 6.50(1H, dd, 5-H), 7.63(1H, d, J=8.1Hz, 6-H).
[제조예 7]
2-아미노-3-플루오로 프로피오페논
2-플루오로아닐린 21.3g(2.8mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 0.82g(2.8%)이 얻어진다.
MP 40∼42℃
IR(KBr) : 3420, 3310, 2970, 2920, 1644, 1625, 1452, 1219.
NMR(DMSO-d) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.98(2H, q-CHCH), 5.5∼6.6(2Hbr.s, -NH), 6.56(1H, m, 5-H), 7.10(1H, m, 4, -H), 7.54(1H, m, 6-H).
[제조예 8]
2-아미노-5-플루오로 프로피오페논
2-플루오로아닐린 21.3g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 7.00g(21.8%)이 얻어진다.
MP 70∼72℃
IR(KBr) : 3420, 3325, 1636, 1593, 1558, 1483, 1227, 1171.
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 6.11(2H, br.s, -NH), 6.61(1H, dd, J=9.2Hz, J=4.8Hz, 3-H), 7.03(1H, ddd, J=2.9Hz, J=10.6Hz, 4-H), 7.41(1H, dd, J=9.9Hz, 6-H)
[제조예 9]
2-아미노-5-클로르프로피오페논
4-클로르아닐린 24.5g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 3.62g(10.3%)이 얻어진다.
MP 76∼78℃
IR(KBr) : 3430, 3330, 1636, 1618, 1545, 1202.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.94(2H, q-CHCH), 6.27(2Hbr.s, -NH), 6.60(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 7.19(1H, dd, J=2.6Hz, 4, -H), 7.69(1H, d, 6-H).
[제조예 10]
2-아미노-5-브롬 프로피오페논
4-브롬아닐린 33.0g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 3.85g(8.8%)이 얻어진다.
MP 78∼79℃
IR(KBr) : 3430, 3320, 1645, 1621, 1208.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.94(2H, q-CHCH), 6.28(2Hbr.s, -NH), 6.56(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 7.31(1H, dd, J=2.2Hz, 4, -H), 7.84(1H, d, 6-H).
[제조예 11]
2-아미노-5-메틸 프로피오페논
4-메틸아닐린 20.6g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 12.44g(40.2%)이 얻어진다.
MP 75.5∼76.5℃
IR(KBr) : 3430, 3315, 2965, 2900, 1635, 1587, 1553, 1226, 1193.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.26(3H, s-CH), 2.97(2H, q, -CHCH), 5.9∼6.4(2H, br.s, -NH), 6.59(1H, d, J=8.1Hz, 3-H), 7.09(1H, dd, 4-H), 7.53(1H, d, J=1.5Hz, 6-H).
[제조예 12]
2-아미노-5-메틸티오 프로피오페논
4-메틸티오아닐린 26.7g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 20.60g(55.6%)이 얻어진다.
MP 64.5∼65.5℃
IR(KBr) : 3430, 3315, 2965, 2900, 1635, 1618, 1578, 1540, 1205, 1158.
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.42(3H, s SCH), 2.98(2H, q, -CHCH), 6.1∼6.6(2H, br.s, -NH), 6.63(1H, d, J=8.1Hz, 3-H), 7.32(1H, dd, 4, -H), 7.82(3H, d, J=2.2Hz, 6-H).
[제조예 13]
2-아미노-4, 5-디클로르프로피오페논
3, 4-디클로르아닐 31.g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 1.63g(3.9%)이 얻어진다.
MP 88∼89℃
IR(KBr) : 3420, 3325, 1648, 1609, 1577, 1521, 1457, 1204.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q, -CHCH), 6.30(2H, br.s, -NH), 6.78(1H, s3-H), 7.78(1H, s, 6-H).
[제조예 14]
2-아미노-4, 6-디메톡시 프로피오페논
3, 5-디메톡시아닐린 29.4g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 36.76g(91.5%)이 얻어진다.
MP 63∼66℃
IR(KBr) : 3420, 3300, 2970, 2915, 1608, 1570, 1205, 1161, 1140.
NMR(CDCl) δppm : 1.12(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.91(3H, q-CHCH), 3.77(3H, s, 4 또는 6-OCH), 3.81(3H, s, 4 또는 6-OCH) 5.72(2H, d, J=2.2Hz, 3-H), 5.77(1H, d, 5-H), 6.24(2H, br, s, -NH).
[제조예 15]
2-아미노-3, 6-디메톡시 프로피오페논
2, 5-디메톡시아닐린 29.4g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 기름상태인 표제의 화합물 2.46g(6.1%)이 얻어진다.
IR(neat) : 3470, 3345, 2930, 2818, 1628, 1608, 1538, 1471, 1353, 1259, 1224, 1108.
NMR(CDCl) δppm : 1.14(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.95(3H, q-CHCH), 3.77(3H, s, 3 또는 6-OCH), 3.78(3H, s, 3 또는 6-OCH)6.05(1H, d, J=8.8Hz, 5-H), 6.07(2H, br, s, -NH), 6.70(1H, d, 4-H).
[제조예 16]
2-아미노-4, 5-디메톡시프로피오페논
3, 4-디메톡시아닐린 29.4g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 24.27g(60.4%)이 얻어진다.
MP 128∼129℃
IR(KBr) : 3420, 3320, 1627, 1589, 1539, 1506, 1449, 1394, 1231, 1198, 1152.
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.90(2H, q-CHCH), 3.83(3H, s, 4 또는 5-OCH), 3.87(3H, s, 4 또는 5-OCH), 5.6∼6.9(2H, br, -NH), 6.11(1H, s, 3-H), 7.16(1H, s, 6-H).
[제조예 17]
2-아미노-4, 5, 6-트리메톡시 프로피오페논
3, 4, 5-트리메톡시 아닐린 35.2g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 65.27g(14.2%)이 얻어진다.
MP 75∼77℃
IR(KBr) : 3460, 3310, 2970, 2910, 1635, 1610, 1571, 1543, 1449, 1242, 1199, 1121.
NMR(CDCl) δppm : 1.15(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.94(2H, q-CHCH), 3.76(3H, s, 4, 5 또는 6-OCH), 3.83(3H, s, 4, 5 또는 6-OCH), 3.93(3H, s, 4, 5 또는 6-OCH), 5.84(2H, br, s, -NH), 5.89(1H, s, 3-H).
[제조예 18]
2-아미노-4-디메틸 아미노 프로피오페논
3-디메틸아미노아닐린·염산염 35.0g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 물층을 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성화하고, 벤젠 또는 초산에틸로 추출하고, 이상에서와 마찬가지로 후처리하면, 표제의 화합물 4.86g(13.2%)이 얻어진다.
MP 98.5∼99.5℃
IR(KBr) : 3450, 3300, 2955, 2910, 1605, 1512, 1382, 1242, 1156.
NMR(CDCl) δppm : 1.19(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.86(2H, q-CHCH), 3.00(6H, s, -N(CH)), 5.76(1H, d, J=2.2Hz, 3-H) , 6.07(1H, dd, 5-H), 6.2∼6.5(2H, br, s, -NH), 7.61(1H, d, J=9.5Hz, 6-H).
[제조예 19]
2-아미노-5-디메틸아미노프로피오페논
4-디메틸아미노아닐린 26.1g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 18과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 4.86g(13.2%)이 얻어진다.
MP 98.5∼ 99.5℃
IR(KBr) : 3450, 3330, 2965, 2920, 2895, 2790, 1639, 1571, 1555, 1499, 1205.
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.83(2H, s-N(CH), 2.98(2H, q, -CHCH), 5.7∼6.0(2H, br, s, -NH), 6.64(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 6.98(1H, dd, 4-H), 7.14(1H, d, J=2.2hz, 6-H).
[제조예 20]
2, 4-디아미노프로피오페논 및 2, 6-디 아미노프로피오페논
1, 3-페닐렌디아민 19.9g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 2,4-디아미노프로피오페논 5.20g(17.0%) 및 2.6-디아미노프로피오페논 1.35g(442%)이 얻어진다.
2.4-디 아미노프로피오페논
MR 155∼157℃
IR(neat) : 3410, 3330, 3210, 2970, 2920, 2900, 1615, 1566, 1527, 1439, 1374, 1236, 1155.
NMR(CDCl) δppm : 1.18(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.86(2H, q-CHCH), 5.81(2H, d=2.2Hz, 3-H), 5.96(1H, dd, 5-H), 7.56(1H, d, J=8.1Hz, 6-H).
2.6-디 아미노프로피오페논
MP 65∼66.5℃
IR(KBr) : 3440, 3350, 1589, 1456, 1212
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 4.2∼4.8(4H, br. s, -NH, x2), 6.06(2H, d, J=7.3Hz, 3 및 5-H), 6.95(1H, t, 4-H).
[제조예 21]
2-아미노-3-플루오로 아세토페논
2-플루오로아닐린 21.3g(0.19mol) 및 아세토니트릴 15.7g(0.38mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 0.99g(3.4%)이 얻어진다.
MP 60∼ 61.5℃
IR(KBr) : 3440, 3350, 1629, 1551, 1452, 1262.
NMSO-d) δppm : 2.58(3H, s-CH), 6.0∼6.6(2H, br, s, -NH), 6.57(1H, m, 5-H), 7.11(1H, m, 4-H), 7.51(1H, dd, J=1.5Hz, J5, =8.1Hz, 6-H).
[제조예 22]
2-아미노-4-브롬아세토페논
3-브롬아닐린 33.0g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 21과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 14.39g(34.9%)이 얻어진다.
MP 81.5∼ 84.5℃
IR(KBr) : 3410, 3300, 1633, 1608, 1532, 1234.
NMR(CDCl) δppm : 2.54(3H, s, -CH) 6.1∼6.5(2H, br, s, -NH), 6.75(1H, d, d, J=1.5Hz, J=8.1Hz, 5-H), 6.83(1H, d, 3-H), 7.54(1H, d, 6-H).
[제조예 23]
2-아미노-5-에톡시아세토페논
4-에톡시아닐린 26.3g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 21과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 2.17g(6.3%)이 얻어진다.
MP 94∼ 95℃
IR(KBr) : 3450, 3330, 2965, 1634, 1561, 1551, 1200.
NMSO-d) δppm : 1.40(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.56(3H, s-CH), 3.99(2H, q, -CHCH), 5.7∼6.2(2H, br, s, -NH), 6.62(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 6.97(1H, dd, 4-H), 7.20(1H, d, J=2.9Hz, 6-H).
[제조예 24]
2-아미노-4-클로르부티로페논
3-클로르아닐린 24.5g(0.19mol) 및 부티로니트릴 26.5g(0.38mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 16.53g(43.5%)이 얻어진다.
MP 44∼ 46℃
IR(KBr) : 3450, 3340, 2960, 1639, 1577, 1537, 1423, 1203.
NMR(CDCl) δppm : 1.00(3H, t, J=7.3Hz, -CHCHCH), 1.74(2H, tq, J=7.3Hz, -CHCHCH), 2.87(2H, t, J=7.3Hz, -CHCHCH), 6.36(2H, br, s, -NH), 6.60(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8Hz, 5-H), 6.64(1H, d, 3-H), 7.66(1H, d, 6-H).
[제조예 25]
2-아미노-4-메틸 부티로페논
4-메틸아닐린 20.6g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 24과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 20.79g(61.0%)이 얻어진다.
MP 65∼ 67℃
IR(KBr) : 3440, 3330, 1632, 1575, 1557, 1547, 1222, 1187, 1160.
NMR(CDCl) δppm : 1.01(3H, t, J=7.3Hz, -CHCHCH), 1.75(2H, tq, J=7.3Hz, -CHCHCH), 2.26(3H, s-CH), 2.90(2H, t, J=7.3Hz, -CHCHCH), 6.10(2H, br, s, -NH), 6.58(1H, d, J=8.1Hz, 3-H), 7.08(1H, dd, 4-H), 7.52(1H, d, J-H).
[제조예 26]
2-아미노-3-브롬이소부티로페논
2-브롬아닐린 33.0g(0.19mol) 및 이소부티로니트릴 26.5g (0.38mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 4.38g(9.4%)이 얻어진다.
IR(KBr) : 3450, 3320, 2960, 1646, 1602, 1561, 1531, 1217.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(6H, d, J=7.0Hz, -CH(CH)), 3.51∼3.63(1H, m-CH(CH)), 6.53(2H, dd, J=7.7Hz, J=8.1Hz, 5-H), , 6.93(2H, br, s, -NH), 7.56(1H, dd, J=1.5Hz, 4-H), 7.75(1H, dd, 6-H).
[제조예 27]
2-아미노-4-메톡시이소부티로페논 및 2-아미노-6-메톡시 이소부티로페논
3-메톡시아닐린 23.7g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 26과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물2-아미노-4-메톡시 이소부티로페논 24.7g(66.8%) 및 기름상태인 2-아미노-6-메톡시이소부티로페논 2.40g(6.5%)이 얻어진다.
2-아미노-4-메톡시이소부티로페논.
MP 69∼ 70℃
IR(KBr) : 3400, 3360, 2960, 1607, 1532, 1465, 1384, 1268, 1134.
NMR(CDCl) δppm : 1.19(6H, d, J=7.0Hz, -CH(CH)), 3.51(1H, qq, -CH(CH)), 3.80(3H, s, -OCH), 6.08(1H, d, J=2.6Hz, 3-H), 6.23(1H, dd, 5-H), 6.45(2H, br, s, -NH) , 7.70(1H, dd, J=9.2Hz, 6-H).
2-아미노-6-메톡시 이소부티로페논
IR(neat) : 3460, 3360, 2960, 1609, 1576, 1465, 1268, 1133.
NMSO-d) δppm : 1.12(6H, d, J=7.0Hz, -CH(CH)), 3.49(1H, qq, -CH(CH)), 3.81(3H, s, -OCH), 5.12(2H, br, s, -NH), 6.22(1H, dd, J=8.1Hz, J=1.1Hz, 3-H), 6.26(1H, dd, J=8.1Hz, 5-H), 7.08(1H, dd, 4-H).
[제조예 28]
2-아미노-5-브롬 발레로페논
4-브롬아닐린 33.0g(0.19mol) 및 발레로니트릴 31.8g (0.38mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 10.70g(21.8%)이 얻어진다.
MP 74∼ 76℃
IR(KBr) : 3440, 3330, 2950, 1640, 1609, 1581, 1530, 1194.
NMR(CDCl) δppm : 0.96(3H, t, J=7.3Hz, -CHCHCHCH), 1.34∼1.46(2H, m-CHCHCHCH) 1.63∼1.74(2H, m-CHCHCHCH), 2.89(2H, t, J=7.3Hz, -CHCHCHCH), 6.29(2H,br. s, NH), 6.55(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 7.31(1H, dd, 4-H), 7.82(1H, d, J=2.6Hz, 6-H).
[제조예 29]
2-아미노-5-니트로프로피오페논
2-아미노프로피오페논 1.0g(6.7mmol)을 진한황산 15ml에 용해한 수, -10℃에서 질산칼륨 746mg(7.4mmol)의 짙은 황산 1ml 용액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 또다시 -10℃에서 30분간 하였다.
반응후, 반응용액을 얼음물 중에 주입하고, 클로로포륨 200ml로 3회 추출한 후에, 추출액을 합하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한다.
용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 : 에에테르-n-헥산 1: 1)에 걸고, 이어서 에에테르로 재결정하여 표제의 화합물 30mg(2.3%)을 얻었다.
MP 74.5∼ 76℃
IR(KBr) : 3410, 3050, 2970, 2920, 1634, 1527, 1502, 1337.
NMR(CDCl) δppm : 1.55(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 3.31(2H, q-CHCH) 7.64(1H, d, J=9.5Hz, 3-H), 8.06(1H, dd, 4-H), 8.63(1H, d, J=2.6Hz, 6-H).
[제조예 30]
2-아미노-4-시아노프로피오페논
제조예 3에서 얻어진 2-아미노-4-브롬프로피오페논 10.0g (43.8mmol)을 디메틸포름아미드 10m에 용해하고, 여기에 시안화 제1동 4.3g(48.2mmol)을 가하고, 질소분위기하에서, 170℃에서 2시간 교반한다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고, 불용물을 여과하여 제거한다.
여과물을 또다시 클로로포름으로 수회 추출한다.
클로로포름 추출액을 합하고, 수세하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후에, 감압하에 건조시킨다.
얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름-n-헥산 1 : 1)에 의해 분리 정제하고, 이어서 에에테르 -n- 헥산으로 재결정하여, 표제의 화합물 4.4g (58.0%)을 얻었다.
MP 118∼ 120℃
IR(KBr) : 3430, 3320, 2225, 1651, 1610, 1581, 1204.
NMSO-d) δppm : 1.21(3H, tJ=7.3Hz, -CHCH), 2.98(2H, q-CHCH) 6.43(2H, br, s, -NH), 6.87(1H, dd, J=1.5Hz, J=8.8Hz, 5-H) 6.94(1H, d, 3-H), 7.82(1H, d, 6-H).
[제조예 31]
2-아미노-5-시아노프로피오페논
제조예 10에서 얻어진 2-아미노-5-브롬프로피오페논 2.3g (10.0mmol), 시안화 제1동 1.0g(11.0mmol) 디메틸포름아이드 2.3ml를 사용하여, 제조예 30과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면, 표제의 화합물 0.78g(44.8%)이 얻어진다.
MP 130.5∼ 131.5℃
IR(KBr) : 3420, 3310, 2215, 1625.
NMR(CDCl) δppm : 1.22(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.97(2H, q-CHCH), 6.45∼7.20(2H, br. s, -NH), 6.67(1H, d, J=8.4Hz, 3-H), 7.44(1H, dd, 4-H), 8.08(1H, d, J=1.8Hz, 6-H).
[제조예 32]
2, 5-디아미노프로피오페논
1, 4-페닐렌디아민 19.9g(0.19mol)을 사용하여, 제조예 18과 마찬가지로 반응을 시키고, 후처리하면 표제의 화합물 7.30g(28.8%)이 얻어진다.
MP 132∼ 135℃
IR(KBr) : 3380, 3378, 3220, 2960, 2915, 2900, 1644, 1562, 1491, 1263, 1199.
NMR(CDCl) δppm : 1.20(3H, t, J=7.3Hz, -CHCH), 2.93(2H, q-CHCH), 6.57(1H, d, J3, 4=8.8Hz, 3-H), 6.78(1H, dd, 4-H), 7.11(1H, d, J=2.2Hz, 6-H).
[제조예 33]
2-아미오-4-플루오로-5-메톡시프로피오페논
3-플루오로-4-메톡시아닐린(27.1g, 0.19mol)을 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 반응을 시키고, 계속하여 후처리하면, 표제의 화합물(26.4g, 69.7%)이 얻어진다.
MP 96.5∼ 97.5℃
IR(KBr) : 3420, 3325, 1644, 1590, 1555, 1507, 1241, 1197, 1150.
NMR(CDCl) δppm : 1.21(3H, tJ=7.3Hz, -COCHCH), 2.92(2H, q-COCHCH), 3.85(3H, s, -OCH), 6.07∼6.28(2H, br, -NH), 6.39(1H, d, J=12.8Hz, 3-H), 7.31(1H, J=9.5Hz, 6-H).

Claims (1)

  1. 일반식(I)
    Figure kpo00006
    (식중에서 R1은 저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 수산기, 저급 아실아미노기 또는 저급 알콕실기를 나타내며, R3은, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기 또는 디 저급 알킬아미노기를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕실기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 시아노기, 또는 디 저급 알킬아미노기를 나타내며, R5는, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 또는 저급 알콕실기를 나타냄. 다만, R2, R3, R4및 R5가 동시에 수소원자인 경우는 없고, 또한, R2, R3, R4및 R5중의 어느하나가 수산기 또는 저급 알콕실기인 경우에는 나머지 전부가 동시에 수소원자인 경우도 없으며, R3가 할로겐 원자 니트로기 또는 아미노기인 경우는 R2, R4및 R5가 동시에 수소원자인 경우는 없다.)로 나타내어지는 캡프토데신 유도체.
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