KR950703349A - N-치환 올리고머의 합성(synthesis of n-substituted oligomers) - Google Patents

N-치환 올리고머의 합성(synthesis of n-substituted oligomers) Download PDF

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Abstract

폴리(N-치환글리신)(여기서 폴리 NSG로 언급됨)과 같은 N-치환올리고머의 합성을 위한 고체상 방법은 폴리 NSG가 매우 다양한 측쇄치환체를 가질 수 있는 전위 치료학적으로 관심있는 폴리 NSG와 같은 올리고머를 얻는데 사용된다. 각각의 N-치환글리신모노머는 바로 고체지지체상에서 두개의 “서브모노머”로 부터 결집된다. 각각의 모노머 첨가 사이클은 두 단계, 즉 (Ⅰ)할로아세트산과 같은, -NH2에 의한 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈기를 포함하는 아실화제로 기질에 결합된 2차아민의 아실화 및 (2) 1차아민, 알콕시아민, 세미카르바지드, 아실히드라지드, 카르바제이트 등과 같은 -NH2기를 포함하는 충분한 양의 제2시브로모노머로 할로겐(수지-결합된 α-할로아세트아미드로서)과 같은 이탈기의 친행성 치환에 의한 측쇄의 도입으로 구성된다. 아실화 및 치환의 2단기 사이클의 반본은 소정 올리고머를 제공한다. 본 발명의 자동합성기술을 사용하는 매우 다양한 올리고머성 NSG의 효율적인 합성은 이들 올리고머를 다양한 펩티드모사 라이브러리의 발생 및 급속 스크리닝에 대한 관심을 끄는 후보올리고머로 만든다.
여기서 개시된 N-치환된 글리신(즉, 폴리NSG)과 같은 본 발명의 올리고머는 자연적으로 발견되지는 않지만 합성적으로 접근할 수가 있으며 상당한 생물학적 활성과 단백질 분해 안정성을 가진 것으로 나타나는 펩티드-유사 화합물의 새 부류를 제공한다.

Description

N-치환 올리고머의 합성(SYNTHESIS OF N-SUBSTITUTED OLIGOMERS)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (30)

  1. (N-치환된 폴리아미드)모노머를 합성하는 방법에 있어서, 기질에 결합된 아민을 아민에 의한 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈기를 포함하는 제1서브모노머 아실화제로 아실화시켜서 친핵성 치환을 위한 이탈기가 그위에 위치된, 기질에 아실화된 아민을 얻고; 아실화된 아민을 아미노기를 포함하는 충분한 양의 제2서브모노머 치환제와 반응시켜서 아실화동안 가해진 이탈기의 친핵성 치환을 하게하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 기질에 결합된 아민은 2차아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 아미노기를 포함하는 제2서브모노머는 1차아민, 2차아민, 알콕시아민, 세미카르바지드, 아실히드라지드 또는 카르바제이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 제2서브모노머는 1차아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 1차아민은 4-(2-아미노에틸)모르폴린, 아닐린, 벤질아민, 시클로펜틸아민, N-Boc-1,6-디아미노헥산 HCI, 글리신-OtBu HCI, 헥실아민, 2-메톡시에틸아민, 메틸아민, 및 티라민인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 이탈기는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제1서브모노머 아실화제는 할로아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 할로아세트산의 할로겐 원자는 Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 아실화단계 및 반응단계를 연속적으로 반복하여서 폴리(N-치환아미드)를 얻는 것으로 더 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 카르복실레이트 활성화제는 아실화 단계내에서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 아실화젠느 할로메틸벤조산이고 사전활성제가 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 기질에 결합된 2차아민을 -NH2에 의한 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈기를 포함하는 제1서브모노머 아실화제로 아실화시켜서 아실화된 아민을 얻고; 아실화된 아민을 -NH2기를 포함하는 충분한 양의 제2서브모노머치환제와 반응시켜서 이탈기의 친핵성 치환을 실행하고; 아실화단계 및 반응단기를 연속적으로 반복하여 폴리(N-치환 글리신)을 제공하는 방법에 의해 제조된 식 Ⅰ의 올리고머.
    식중에서 R은 사익 정의된 바의 측쇄이며; Z는 결합, -O-, -NC(O)W-이며, 여기서 W는 결합, O-, 또는 , -NRa(Ra는 1-6개 탄소의 저급알킬기이다) 이며; 각각의 X는 독립적으로 -NH2-OH, -H, 저급알킬(1-6탄소)이며; Y는 히드로카르빌렌기이며; n은 2 내지 2,000의 정수이다.
  13. 식 Ⅱ의 올리고머.
    식중에서 Y는 -CH2C6H4- 이고 n은 2 내지 2,000의 정수이며, R은 H 또는 1-6탄소를 함유하는 알킬기이다.
  14. 식Ⅲ의 올리고머.
    식중에서, X는 결합, -O-, -N-, 또는 히드로카 빌렌기이며; Y는 결합 또는 히드로카르빌렌기이며; R1은 X에 결합될 수 있는 어떤 부분이며; n은 2 내지 2,000의 정수이다.
  15. 식Ⅳ의 올리고머.
    식중에서, Y는 결합 또는 하드로카르빌렌기이며; R1은 산소에 결합될 수 있는 부분이며; n은 2 내지 2,000의 정수이다.
  16. 기질에 결합된 2차아민을 -NH2DP 의한 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈기를 포함하는 제1서브모노머 아실화제로 아실화시켜서 아실화된 아민을 얻고; 아실화된 아민을 -NH2기를 포함하는 충분한양의 제2서브모노머 치환제와 반응시켜서 이탈기의 친핵성 치환을 실행하고; 아실화 단계 및 반응 단계를 연속적으로 반복하여 폴리(N-치환글리신)을 제공하는 방법에 의해 제조된, 식Ⅰ의 적어도 두개의 상이한 올리고머의 혼합물.
    식중에서 R은 상기 정의된 바의 측쇄이며; Z는 결합, -O-, -NC(O)W(W는 결합, -O-, 또는 -N-이다.)이며; Y는 히드로카르빌렌기이며; n은 2 내지 2,00의 정수이다.
  17. 기질에 결합된 2차아민을 -NH2에 의한 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈기를 포함하는 제1서브모노머 아실화제로 아실화시켜서 아실화된 아민을 얻고; 아실화된 아민을 -NH2기를 포함하는 충분한 양의 제2서브모노머 치환제와 반응시켜서 이탈기의 친핵성 치환을 실행하고; 아실환 단계 및 반응단계를 연속적으로 반복하여 폴리(N-치환글리신)을 제공하는 방법에 의하여 제조된, 폴리(N-치환글리신)의 골격사슬내의 질소원자상에 치환된 측쇄를 가진 폴리(N-치환글리신).
  18. 제17항에 있어서, V를 갖는 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
    식중에서, X는 -NH2또는 -OH이고; R1및 R4는 각각 독립적으로 질소원자에 결합될 수 있는 어떤 부분이며; R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소원자에 결합될 수 있는 어떤 부분이며; m은 1 내지 2,00의 정수이며; n은 1 내지 10의 정수이며; X는 -H, -OH, -NH2또는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 분지쇄 알킬이다.
  19. 제18항에 있어서, n은 2 내지 100인 것을 하는 폴리(N-치환글리신).
  20. 제18항에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 자연발생 아미노산의 측쇄 부분인 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
  21. 제18항에 있어서, R1및 R3는 각각 -H인 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
  22. 식 Ⅵ을 갖는 폴리(N-치환글리신).
    식중에서, R9은 푸린 또는 피리미딘 염기이며; R1은 질소원자에 결합될 수 있는 분자부분이며; m은 1내지 5의 범위내의 정수이며; n은 1 내지 2,000의 범위내의 정수이며; X는 결합, -O-, -NR- 또는 0=C-O- 이다.
  23. 제22항에 있어서, R9은 천연 뉴클레오시드 염기이며; R1은 지질부분이며; m은 2이며; n은 3 내지 100의 범위내의 정수인 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
  24. 제22항에 있어서, 검출가능한 표지를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
  25. 제24항에 있어서, 표지는 방사성표지, 형광표지, 효소표지로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리(N-치환글리신).
  26. 식Ⅵ
    (R9은 푸린 또는 피리미딘 도는 그의 유도체이며, R1은 질소원자에 결합된 어떤 분자부분이며, m은 1 내지 5의 범위의 정수이며, n은 1 내지 2,000의 범위내의 정수이며, X는 결합, -O-, -NR-, 또는 0=C-O-이다.)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양이 분산된 약학적으로 허용가능한 부형제 담체를 포함하는 약제를 포유류 세포에 투여하는 것으로 구성된 안티센스 치료방법.
  27. 효율적인 양의 제25항의 올리고머와 그의 어떤 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테를 포함하는 진단 또는 치료용 조성물.
  28. 폴리아미드 화합물을 합성하는 방법에 있어서, (a) 결합부위를 갖는 제1캡부분을 제공하고; (b)식
    (식중에서 L은 이탈기이며,
    A는 결합,또는,이며,
    여기서 R2,R3,R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 저급아켄일, 저급알킨일, 아릴, 아릴저급알킬, 1-3 저급알킬 또는 할로기가 치환된 아릴, 또는 1-3저급알킬 또는 할로기가 치환된 아릴-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, m은 0 내지 6의 정수이며, Ra는 OH 도는 카르보닐-활성화 라디칼이다.)의 아실화 화합물로 결합부위를 활성화시켜서; 식
    (식중에서 X는 -O-, -S-, 또는 -NH-이다.)의 아실화된 캡부분을 형성시키고; (c) 식
    N2N-U-R1
    (식중에서 Y는 결합, -O-, NR6-, , 또는이며
    R1,R6및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 디아릴-저급알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 아릴옥시-저급알킬, 헤테로아릴옥시-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -NH2, -CF3, -NO2, -CN, 저급알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되는 0-4기로 치환된다)의 아미노 화합물로 상기 아실화된 캡부분을 접촉시켜서 이탈기 L이 결합부위를 제공하는 식
    의 화합물을 형성시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 다음식의 화합물.
    식중에서 X 및 Z는 각각 독립적으로 캡부분이며;
    A는 결합,또는,이며, 여기서 R2,R3,R4및 R5는 각각 독립적으로 H,저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 아릴, 아릴저급알킬, 1-3저급알킬 또는 할로기가 치횐도니 아릴, 또는 1-3저급알킬 또는 할로기가 치횐된 아릴-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, m은 0 내지 6의 정수이며; Y는 -O-, NR6-,, 또는이며 R1,R6및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 디아릴-저급알킬, 헤테로아릴-저급알킬, 아릴옥시-저급알킬, 헤테로아릴옥시-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -NH2, -CF3, -NO2, -CN, 저급알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되는 0-4기로 치환되며; n은 1 내지 50의 정수이다.
  30. 아미드 화합물의 혼합물을 제조하는 방법에 있어서, (a) 결합부위를 갖는 제1캡부분을 제공하고; (b)식
    (식중에서 L은 이탈기이며, A는 결합,, 또는이며, 여기서 R2,R3,R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 저급아켄일, 저급알킨일, 아릴, 아릴저급알킬, 1-3 저급알킬 또는 할로기가 치환된 아릴, 또는 1-3저급알킬 또는 할로기가 치환된 아릴-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, m은 0 내지 6의 정수이며, Ra는 OH 도는 카르보닐-활성화 라디칼이다.)의 아실화 화합물로 결합부위를 활성화시켜서, 식
    (식중에서 X는 -O-, -S-, 또는 -NH-이다.)의 아실화된 캡부분을 형성시키고; (c) 식
    H2N-Y-R1
    (식중에서 Y는 결합, -O-, NR6-,, 또는이며, R1,R6및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 디아릴-저급알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 아릴옥시-저급알킬, 헤테로아릴옥시-저급알킬로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -NH2, -CF3, -NO2, -CN, 저급알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되는 0-4기로 치환된다)의 아미노 화합물로 상기 아실화된 캡부분을 접촉시켜서 이탈기 L이 결합부위를 제공하는 식
    의 화합물을 형성시키고, (d) 상기 복수의 반응기중 2개로 부터의 화합물을 조합하여 단계(b) 또는 (c)후 화합물을 형성하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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