KR920005848B1 - 글루타르산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

글루타르산 유도체의 제조방법
본 발명은 글루타르산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로 본 발명은 1[2-(알콕시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이고, 이의 용도는 고혈압, 심부전증, 신부전증 및 다른 질환의 치료에 사용되는 특정 치환된 글루타르아미드 이뇨제의 제조를 위한 중간체로서 EP-A-0274234에 기술되어 있다.
EP-A-0274234에는 예를들어 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 강염기로 사이클로펜탄카복실산을 처리함으로써 유도된 2개의 음이온을 (i) 아크릴레이트 유도체 또는 (ii) 3-브로모프로파노산의 유도체로 처리한 다음 필요한 경우 임의로 더 알킬화시켜 목적하는 생성물을 수득하는 1-[2-(알콕시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄 카복실산 유도체의 두가지 제조방법이 기술되어 있다. 그러나, 아크릴레이트 유도체를 사용하는 바람직한 경로는 제거반응과 경쟁이므로 본 발명의 특정 바람직한 양태에 대해서는 사용할 수 없다.
본 발명에 이르러 1-[2-(알콕시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산 유도체는 2-아실 - 또는 2-알콕시카보닐-사이클로헥사논 유도체를 산화적 전위반응시켜 예기치 않게 제조할 수 있으며, 이는 기존 방법 보다 취급이 용이하고 제조비용이 저렴하여 상업적으로 중요한 개선점을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 과산화수소 또는 과산화 이온의 공급원과 반응시키고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 이의 염기성염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염기성염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00001
… ( I )
Figure kpo00002
… (Ⅱ)
상기식에서, R1은 C1-C4알킬, 페닐, 벤질 또는 C1-C4알콕시이며; R2는 수소이거나, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시(C1-C6알콕시)중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 C1-C6알킬이거나, 2개 이하의 니트로 또는 C1-C4알콕시 치환체에 의해 임의로 환-치환된 벤질 그룹이다.
바람직하게는, R1은 C1-C4알킬, 페닐 또는 C1-C4알콕시이다.
더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 페닐 또는 에톡시이다.
가장 바람직하게는, R1은 메틸 또는 에톡시이다.
바람직하게는, R2는 수소이거나 하나의 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시(C1-C6알콕시)-치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
더욱 바람직하게는, R2는 수소, 2-메톡시 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 메톡시메틸이다.
가장 바람직하게는, R2는 수소 또는 2-메톡시 에톡시메틸이다.
바람직하게는, R3는 C1-C6알킬 또는 하나의 니트로 또는 C1-C4알콕시 치환체에 의해 임의로 환-치환된 벤질 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R3은 에틸, 3급-부틸, 벤질, 4-니트로벤질 또는 4-메톡시벤질이다.
가장 바람직하게는, R3은 3급-부틸이다.
일반식(I)의 화합물의 염기성 염의 예로는 알킬리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 모노-, 디- 또는 트리(C1-C4알킬)암모늄 염을 포함한다.
바람직하게는 일반식(I)의 화합물의 염기성 염은 이소프로필암모늄 염이다.
과산화 이온의 공급원은 과산화수소, 퍼옥시산(예 : 퍼옥시(C1-C4)알카노산), 과붕산나트륨 또는 이의 수화물, 및 과탄산나트륨과 같은 시약을 포함하고, 이들은 물의 존재하에 사용된다. 바람직하게는 과산화수소, 과붕산나트륨 4수화물 또는 과탄산나트륨이 사용된다. 가장 바람직하게는 과산화수소가 사용된다.
당해분야의 전문가는 시약으로부터 과산화 이온을 발생시키기 위해 반응 혼합물중에 존재해야 하는 물의 특정량을 알 것이다.
반응은 바람직하게는 물의 존재하에 과산화수소를 사용하여 수행한다.
반응은 바람직하게는 산 또는 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 수행한다. 반응은 중성 조건하에서는 서서히 진행되지만, 산성 또는 염기성 반응조건은 반응 속도를 가속화시키는 것이 밝혀졌다.
반응에 적합한 용매는 C1-C6알칸올 및 톨루엔을 포함한다.
바람직하게는, 용매는 메탄올, 3급-부탄올 또는 톨루엔이다.
가장 바람직하게는, 용매는 3급-부탄올이다.
반응이 산의 존재하에 수행되는 경우, 바람직한 산은 무기산 및 C1-C4알카노산을 포함한다.
바람직하게는, 산은 황산 또는 아세트산이다. 반응은 추가의 산을 가하지 않고 용매로서 C1-C4알카노산을 사용하여 수행할 수도 있다. 아세트산이 바람직하다.
반응을 염기의 존재하에 수행하는 경우, 바람직한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 포함한다.
바람직하게는 염기는 수산화나트륨, 또는 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소칼륨이다.
과탄산나트륨은 그 자체가 염기성 시약이고 통상적으로 산 또는 다른 염기의 존재하에서 사용되지 않는다.
본 발명에서 제공된 방법에 사용되는 반응조건, 특히, 용매 및 산 또는 염기의 특성 및/또는 농도는 출발물질(II) 또는 생성물(I)의 에스테르 작용기를 가수분해시키거나 에스테르 교환반응시키지 않고, 반응이 안정하고 바람직한 속도에서 진행되도록 선택한다.
본 발명의 바람직한 양태는 일반식(II)의 화합물을 (a) (i)산의 존재하에 적합한 유기용매, (ii) 염기의 존재하에 적합한 유기용매 또는 (iii) C1-C4알카노산중의 수성과산화수소; (b) C1-C4알카노산중의 과붕산나트륨 또는 이의 수화물; 또는 (c) 물의 존재하에 적합한 유기용매중의 과탄산나트륨과 반응시킨 다음, 임의로 일반식(I)의 화합물을 이의 염기성 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2및 R3는 상기 일반식(I) 및 (II)의 화합물에서 정의한 바와 같다)또는 이의 염기성 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는 일반식(II)의 화합물을 (a) (i) 촉매양의 황산의 존재하에 3급 부탄올 또는 톨루엔, (ii) 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨의 존재하에 3급-부탄올 또는 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 또는 (iii) 아세트산중의 수성 과산화수소; (b) 아세트산중의 과붕산나트륨 4수화물; 또는 (c) 물의 존재하에 3급-부탄올중의 과탄산나트륨과 반응시킨 다음, 임의로 일반식(I)의 화합물을 이의 염기성 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2및 R3은 상기 일반식(I) 및 (II)의 화합물에서 정의한 바와 같다)또는 이의 염기성 염의 제조방법을 제공한다.
과붕산나트륨은 상이한 몇몇 수화물 형태로 시판되고 있으나, 4수화물[알드리치 케미칼 캄파니 리미티드(Aldrich Chemical Company Ltd.)로부터 시판됨]이 본 발명의 목적에 바람직하다. 과붕산나트륨 4수화물은 NaBO3. 4H2O 또는 NaBO2. H2O2. 3H2O의 분자식으로 나타낼 수 있고 수용액중에서 과산화 이온의 공급원을 제공할 수 있다[참조 : F. A. Cotton and G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5th Edition, page 172] :
[B(OH)3(O2H)]-+H2O→[B(OH)4]-+H2O2
과붕산나트륨은 플루카 케미칼즈 리미티드(Fluka Chemicals Ltd.)로부터 통상적으로 구입할 수 있는 표백제이며 물의 존재하에 과산화 이온의 공급원을 제공한다. 분자식은 일반적으로 Na2CO3. 3/2H2O2로 나타낼 수 있다[참조 : Chem. Lett., 1986, 665-6].
3개 이상의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시 그룹 및 C4-알카노산은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명에서 제공된 방법은 하기 방법에 따라 수행할 수 있다 :
1. 전형적인 방법에서, 적합한 유기용매(예 : t-부탄올 또는 톨루엔)중의 일반식(II)의 화합물의 교반된 용액에 바람직하게는 반응온도를 50℃이하로 유지하면서, 가장 바람직하게는 약 실온에서, 과산화수소의 수용액(전형적으로 약 30중량%) 및 촉매량의 적합한 산(예 : 황산)을 가함으로써 연속적으로 처리한다. 반응 시간은 더 길어질 수도 있지만, 반응물을 실온에서 24시간 이하 동안 추가로 교반한다. 일반식(I)의 생성물을 분리하고 통상의 기술을 사용하여 정제한다.
2. 전형적인 방법에서, C1-C4알칸올(예 : 3급-부탄올 또는 메탄올)과 같은 적합한 유기용매중의 일반식(II)의 화합물의 교반된 용액에 반응온도를 0℃ 내지 50℃로 유지하면서 적합한 염기(예 : 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨이거나 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨) 및 과산화수소의 수용액(전형적으로 약 30중량%)을 가하여 처리한다. 반응물을 실온내지 50℃에서 24시간 이하 동안, 또는 필요한 경우 더 연장시켜 추가로 교반시킨다. 일반식(I)의 생성물을 분리하고 통상의 기술로 정제한다.
3. 전형적인 방법에서, C1-C4알카노산(예 : 아스트산)중의 일반식(II)의 화합물의 교반된 용액에 반응온도를 40℃ 이하로 유지하면서 과산화수소의 수용액(전형적으로 약 30중량%)을 주의깊게 가하여 처리함으로써 에스테르 작용기의 가수분해를 억제한다. 반응물을 실온에서 24시간 이하 동안 추가로 교반시킨다. 일반식(I)의 생성물을 분리하고 통상의 기술을 사용하여 정제시킨다.
4. 전형적인 방법에서, C1-C4알카노산(예 : 아세트산)중의 일반식(II)의 화합물의 교반된 용액에 반응온도를 20℃이하로 유지하면서 과붕산나트륨 4수화물을 수회 적가처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 이하 동안 추가로 교반시킨다. 일반식(I)의 생성물을 분리하고 통상의 기술을 사용하여 정제시킨다.
5. 전형적인 방법에서, C1-C4알칸올(예 : 3급 부탄올)과 같은 적합한 유기용매중의 일반식(II)의 화합물의 교반된 용액을 약 실온에서 과탄산나트륨으로 처리한다. 반응물을 실온 내지 약 60℃에서 약 24시간 동안 교반시킨다. 일반식(I)의 생성물을 분리하고 통상의 방법으로 정제시킨다.
당해분야의 전문가는 반응시간이 치환체의 특성 및 사용되는 반응온도와 같은 몇몇 요인에 좌우되어 각각의 경우에 변화된다는 것을 이해할 것이다.
반용경로는 예를들어 박층 크로마토그래피와 같은 통상의 방법을 사용하여 관찰할 수 있다. 일반식(II)의 출발물질은 문헌[참조 : Kryshtal et al., Synthesis, (1979), 107]에 기술된 반응조건에 필적하는 반응조건을 사용하여 반응도식 1에 기재된 바와 같이 미카엘(Michael)첨가반응으로 제조할 수 있다.
반응도식 1
Figure kpo00003
(Ⅲ) (Ⅱ)
상기식에서, R1, R2및 R3은 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
전형적인 방법에서, 일반식(IV)의 아크릴레이트 유도체를 실온에서 톨루엔중의 일반식(III)의 화합물, 탄산칼륨 및 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 교반된 혼합물에 가하고, 반응물을 실온 내지 50℃, 바람직하게는 약 40℃에서 24시간 이하 동안 추가로 교반시킨다. 일반식(II)의 생성물을 분리하고 통상의 기술을 사용하여 정제시킨다.
반응은 일반식(III)의 화합물을 적합한 유기용매[예 : C1-C4알칸올(바람직하게는 3급-부탄올) 또는 아세토니트릴]중의 적합한 염기(예 : 탄산칼륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드)의 존재하에 약 실온에서 일반식(IV)의 아크릴레이트 유도체와 반응시킴으로써 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하지 않고도 수행할 수 있다. 이러한 반응에서 R2가 수소 이외의 것이고 칼륨 3급-부톡사이드가 염기로서 사용 되는 경우, 약 -10℃에서 반응 혼합물에 일반식(III)의 화합물을 가하는 것이 바람직하고 0℃ 내지 실온에서 반응물을 교반시킨다. 일반식(II)의 생성물을 분리하고 통상의 기술로 정제시킨다.
일반식(III)의 화합물 및 일반식(IV)의 아크릴레이트 유도체는 시판되고 있는 공지 화합물이거나 상기 문헌에 따르는 통상적인 방법으로 제조된다.
일반식(I)의 화합물의 염기성 염은 약 동몰량의 일반식(I)의 화합물과 적합한 염기를 함유하는 용액들을 함께 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 염기성 염은 용매를 여과시키거나 증발시킴으로써 회수된다.
또한, 본 발명은 일반식(II)의 신규한 중간체를 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 방법을 하기 실시예로서 설명한다 :
실시예 1
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00004
3급-부탄올(84ml)중의 조 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]사이클로헥사논 용액(제조 실시예 1 및 2참조)(42g, 0.15mol)에 조심스럽게 30% 과산화수소 수용액(21ml, 0.187mol) 및 농황산(0.25ml, 98% w/w)을 실온에서 가하고, 가하는 동안 반응온도를 50℃이하로 유지시킨다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시키고, 디클로로메탄(100ml)과 물(100ml)에 분배시키고, 층을 분리한다. 디클로로메탄층을 5% 아황산나트륨 수용액(50ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한후 감압하에 농축시켜 담황색 고체(43g)를 수득한다. 고체를 밤새 방치시켜 부분적으로 결정화시킨 다음, 수집하여 펜탄으로 세척한 후, 표제 화합물(15.5g)을 수득한다.
모액을 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산(1 : 10)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 표제 화합물 14.47g을 추가로 수득한다(합한 수율=29.97g, 78%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.78(m, 4H), 1.92-1.99(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H)ppm.
실시예 2
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00005
톨루엔(6.0ml)중의 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-사이클로헥사논(제조 실시예 1 및 2참조)(2.0g, 7.45mmol) 및 농황산(98% w/w, 1적) 용액에 실온에서 30% 과산화수소 수용액(1.05ml, 9.31mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반시키고, 추가량의 30% 과산화수소 수용액(0.4ml, 3.72mmol)으로 처리한 다음 실온에서 16시간 동안 추가로 교반시킨다. 혼합물을 톨루엔(25ml)과 5% 아황산나트륨 수용액에 분배하고 층을 분리한다. 톨루엔 층을 묽은 암모니아 수용액(증류수 200ml중의 0.880% 암모니아 25ml, 4×25ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 톨루엔(25ml)으로 세척하고, 5.0N 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시킨 다음 톨루엔(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 오일(1.11g, 61%)을 수득한다. 조 생성물을 펜탄(7.5ml/g)으로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. Rf : 0.28(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2 : 1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.78(m, 4H), 1.92-1.99(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H)ppm.
C13H22O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.26, H ; 9.27.
계산치 : C ; 64.66, H ; 9.15.
실시예 3
1-[2-(벤질옥시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00006
3급-부탄올(35ml)중의 조 2-아세틸-2-[2-(벤질옥시카보닐)-에틸]사이클로헥사논 용액(제조 실시예 3참조)(19.7g, 0.065mol)에 실온에서 조심스럽게 30분에 걸쳐서 30% 과산화수소 수용액(8.8ml, 0.078mol) 및 농황산(0.25ml, 98% w/w)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시키고, 디클로로메탄(100ml)과 물(100ml)에 분배시킨 다음 층을 분리한다. 디클로로메탄 층을 5% 아황산나트륨 수용액(50ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 초기에는 에틸 아세테이트/헥산(1 : 2→1 : 1)으로, 후기 단계에서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(12.17g, 72%)을 수득한다. Rf. 0.17(실리카, 헥산/에틸 아세테이트/아세트산, 74 : 25 : 1).
IR(박막) : v=3800-2400, 1735, 1695, 1450cm-1.
C16H20O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 69.70, H ; 7.18.
계산치 : C ; 69.55, H ; 7.29.
실시예 4
1-[2-(에톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00007
3급-부탄올(85ml)중의 2-아세틸-2-[2-(에톡시카보닐)에틸]-사이클로헥사는 용액(제조 실시예4 참조)(40g, 0.16mol)에 30% 과산화수소 수용액(21.7ml, 0.19mol) 및 농황산(0.25ml, 98% w/w)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반하고, 디클로로메탄(100ml)과 증류수(100ml)에 분배한 다음 층을 분리한다. 디클로로메탄 층을 5% 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감합하에 농축시켜 황색 오일(34.35g)을 수득한다. 이 황색 오일을 초기에 에틸 아세테이트/헥산(1 : 2→1 : 1)으로, 후기 단계에서는 순수한 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획들을 합하여 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(22.96g, 67%)을 수득한다. Rf. 0.28(실리카, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.31(t, 3H), 1.47-1.62(m, 2H), 1.62-1.82(m, 4H), 1.92-2.08(m, 2H), 2.10-2.27(m, 2H), 2.32-2.46(m, 2H), 4.19(q, 2H)ppm.
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3):δ=14.26, 25.15, 31.21, 33.56, 36.15, 53.21, 60.49, 173.38, 183.52ppm.
실시예 5
1-[2-(3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00008
3급-부탄올(0.5ml)중의 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-사이클로헥사는 용액(제조 실시예 5 및 11참조)(50㎎, 0.14mmol)에 30% 과산화수소 수용액(0.02ml, 0.168mmol) 및 농황산(1적)을 실온에서 가한다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반 시키고, 디클로로메탄(10ml)과 물(10ml)에 분배한 다음, 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출시키고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키며, 여과한후 감압하에 농축시켜 표제 화합물(49mg)을 수득한다. Rf. 0.36(실리카, 에틸 아세테이트).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.43(s, 9H), 1.43-1.60(m, 2H), 1.61-1.65(m, 4H), 1.78(dd, 1J), 2.0(dd, 1H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.59-2.70(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.48-3.65(m, 6H) ppm.
실시예 6
1-[2-(3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-사이클로펜탄카복실산 이소프로필아민염(1 : 1)
Figure kpo00009
3급-부탄올(10.9ml) 및 농황산(1적)중의 2-아세틸-2-[2-3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]사이클로헥사논(제조 실시예5 및 11참조)(5.45g, 0.015mol)의 용액에 실온에서 30% 과산화수소 수용액을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시키고, 디클로로메탄(20ml)과 2.0M 수산화나트륨 수용액(20ml)에 분배시킨 다음 층을 분리한다. 디클로로메탄 층을 물(10ml)로 세척하고, 합한 수성 추출물을 5.0M 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화 시킨후 n-헥산(2×20ml)으로 추출시킨다. 합한 n-헥산 추출물을 물(5ml)로 세척하고, 감압하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 공비적으로 건조시켜 표제 산(3.99g, GC 정제에 의해 96%)을 수득한다. Rf. 0.44(실리카, 에틸 아세테이트, 1% 아세트산)
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3):δ=24.44, 24.80, 27.82, 34.97, 36.51, 37.29, 44.43, 53.35, 58.84, 70.06, 71.72, 73.20, 80.44, 173.88, 183.33 ppm.
조 생성물(3.4g, 0.01mol)을 n-헥산 34ml에 용해 시키고 이소프로필아민(0.61g, 0.01mol)을 실온에서 가한다. 침전된 염을 0℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 과립화시키며 수집하여 융점이 84 내지 87℃인 표제 화합물(3.57g, 총 수율 72.1% : HPLC 주 밴드 검정 98.7%)을 수득한다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.23(d, 6H), 1.45(s, 9H), 1.35-1.50(m, 2H), 1.58-1.70(m, 4H), 1.78(dd, 1H), 1.88(dd, 1H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.60-2.69(m, 1H), 3.28(heptet, 1H), 3.36(s, 3H), 3.48-3.62(m, 6H), 5.98( brs, 3H) ppm.
13C-NMR(75 MHz, CDCl3):δ=21.99, 24.51, 24.97, 27.86, 34.64, 37.14, 37.98, 43.05, 44.94, 54.57, 58.78, 69.91, 71.68, 73.48, 79.98, 174.79, 183.22 ppm.
C20H39NO6에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 61.64, H ; 10.30, N ; 3.46
계산치 : C ; 61.67, H ; 10.09, N ; 3.60
실시예 7
1-[2-(4-니트로벤질옥시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00010
3급-부탄올(3.3ml)중의 2-아세틸-2-[2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-에틸]-사이클로헥사논 용액(제조 실시예8 참조)(1.68g, 4.85mmol)에 30% 과산화수소 수용액(0.65ml, 5.82mmol) 및 농황산(98% w/w, 1적)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 교반시키고, 톨루엔(25ml)과 5% 아황산나트륨 수용액에 분배한 다음 층을 분리한다. 톨루엔 층을 묽은 암모니아 수용액(증류수 25ml중의 0.880% 암모니아 25ml, 4×25ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 톨루엔(25ml)으로 세척하고, 5.0N 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시킨 다음 톨루엔(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감합하에 농축시켜 방치시키면 고형화되는 오일(0.96g, 61.9%)을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1(3ml/g)으로부터 재결정화시켜 융점이 78 내지 80℃인 표제 산을 수득한다. Rf. 0.27(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2:1+1% 아세트산).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.49-1.61(m, 2H), 1.63-1.78(m, 4H), 1.97-2.06(m, 2H), 2.11-2.22(m, 2H), 2.42-2.50(m, 2H), 5.22(s, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.23(d, 2H) ppm.
13C-NMR(75 MHz, CDCl3):δ=24.98, 30.80, 33.12, 36.03, 52.86, 64.71, 123.68, 128.30, 143.03, 147.61, 172.71, 183.79 ppm.
C16H19NO6에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 59.71, H ; 5.86, N ; 4.44
계산치 : C ; 59.81, H ; 5.96, N ; 4.36
실시예 8
1-[2-(4-메톡시벤질옥시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00011
3급-부탄올(4.3ml)중의 2-벤조일-2-[2-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-에틸]-사이클로헥사논 용액(제조 실시예9 참조)(2.16g, 5.47mmol)에 30% 과산화수소 수용액(0.74ml, 6.56mmol) 및 농황산(98% w/w, 1적)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 교반시키고, 톨루엔(25ml)과 5% 아황산나트륨 수용액에 분배시킨 다음 층을 분리한다. 톨루엔 층을 묽은 암모니아 수용액 증류수 200ml중의 0.880% 암모니아 25ml, 4×25ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 톨루엔(25ml)으로 세척하고, 5.0N 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시킨 다음 톨루엔(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감합하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물(0.746g, 44.6%)을 수득한다. Rf. 0.16(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45-1.59(m, 2H), 1.65-1.78(m, 4H), 1. 98-2.06(m, 2H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.34-2.46(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.91(d, 2H), 7.31(d, 2H) ppm.
C17H22O5에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 67.05, H ; 7.18
계산치 : C ; 66.65, H ; 7.24
실시예 9
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00012
메탄올(8.0ml)중의 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-사이클로헥사논 용액(제조 실시예 1 및 2참조)(2.06g, 7.67mmol)에 30% 과산화수소 수용액(1.04ml, 9.21mmol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 20% 수산화나트륨 수용액(1.0ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 톨루엔(25ml)과 5% 아황산나트륨 수용액에 분배시킨 다음 층을 분리한다. 톨루엔 층을 묽은 암모니아 수용액(증류수중 200ml의 0.880% 암모니아 25ml, 4×25ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 5.0N 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 톨루엔(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감합하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 산(0.816g, 44%)을 수득한다. Rf. 0.24(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.78(m, 4H), 1.91-1.99(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H) ppm.
실시예 10
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00013
Figure kpo00014
3급-부탄올(4.0ml)중의 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-사이클로헥사논 용액(제조 실시예 1 및 2참조)(2.0g, 7.45mmol)에 과탄산나트륨(0.935g, 5.96mmol) 1분획을 실온에서 가한다. 혼합물을 50 내지 55℃로 8시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 톨루엔(25ml)및 5% 아황산나트륨 수용액에 분배시키고 층을 분리한다. 톨루엔 층을 묽은 암모니아 수용액(증류수 200ml중의 0.880% 암모니아 25ml, 4×25ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 5.0N 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 톨루엔(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감합하에 농축시켜 방치시키면 고체화되는 무색 오일로서 표제 산(1.119g, 62%)을 수득한다. Rf. 0.25(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.61-1.78(m, 4H), 1.92-1.99(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H) ppm.
실시예 11
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄카복실산
Figure kpo00015
아세트산(10ml)중의 2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-사이클로헥사논 용액(제조 실시예 1 및 2참조)(1.0g, 3.72mmol)에 과붕산나트륨 4수화물(0.57ml, 3.72mmol) 1분획을 15℃에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 기게적 교반시키는 동안 내부온도를 18℃로 상승시킨다. 여기서 과붕산나트륨 4수화물(0.57g, 3.72mmol)의 추가 분획을 가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 교반시키는 동안, 과붕산나트륨 4수화물(0.57g, 3.72mmol) 최종 분획을 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응물을 여과시켜 고체를 제거하고 여과 패드를 에틸 아세테이트(2×25ml)으로 세척한다. 합한 여액 및 세척액을 5% 아황산나트륨 수용액(2×50ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과한후 감합하에 농축시켜 무색 오일(0.92g)을 수득한다. 조 생성물을 펜탄(4ml/g)으로부터 결정화시켜 무색 고체로서 표제 산(0.617g, 68.5%)을 수득한다. Rf. 0.3(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2 : 1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.78(m, 4H), 1.92-1.99(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H) ppm.
C13H22O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.32, H ; 9.03
계산치 : C ; 64.44, H ; 9.15
실시예 12
1-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-1-사이클로펜탄 카복실산
Figure kpo00016
3급-부탄올(2.0ml)중의 2-[2-(3급-부톡시 카보닐)에틸]-2-에톡시카보닐사이클로헥사논(제조 실시예 10 참조)(1.0g, 3.35mmol) 및 탄산수소나트륨(0.281g, 3.35mmol)의 현탁액에 1.5시간에 걸쳐서 30% 과산화수소 수용액(4×0.11ml, 4.0mmol) 4분획을 40℃에서 가한다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 제5분획의 30%과산화수소 수용액(0.11ml) 및 추가량의 탄산수소나트륨(0.281g, 3.35mmol)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 8시간동안 교반시킨다. 혼합물을 헥산(40ml)과 5% 아황산나트륨 수용액(25ml)에 분배한 다음 층을 분리한다. 헥산 층을 묽은 암모니아 수용액(증류수 200ml중의 0.880% 암모니아 25ml, 5×40ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 5.0N 염산수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 디클로로메탄(3×25ml)으로 추출시킨다. 합한 디클로로메탄 추출물을 증류수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과한후 감압하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물(0.362g, 44.6%)을 수득한다. Rf. 0.29(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
C13H22O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.58, H ; 9.39
계산치 : C ; 64.44, H ; 9.15
하기 제조 실시예는 상기 실시예에서 사용되는 특정 중간체의 제조방법을 설명한다.
제조 실시예 1
2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00017
톨루엔(280ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(100g, 0.71mol), 탄산칼륨(118.3g, 0.85mol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3.18g, 0.014mol)의 현탁액에 3급-부틸 아크릴레이트(137.1g, 155.2ml, 1.07mol) 1분획을 실온에서 가한다. 현탁액을 40℃에서 18시간동안 교반시키고 증류수(1ι) 및 톨루엔(500ml)으로 희석시켜 층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔(3×500ml)으로 추출하고, 합한 톨루엔 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일(197.8g)을 수득한다. Rf. 0.41(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 3:1). 조 생성물을 추가로 정제시키지 않고 사용하다.
분석 샘플은 조 반응 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 제조하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 무색 오일로서 표제화합물을 수득한다.
IR(박막) : v=2980, 2940, 2870, 1725, 1695, 1500, 1365cm-1.
C15H24O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 67.22, H ; 8.64
계산치 : C ; 67.14, H ; 9.01
제조 실시예 2
2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00018
3급-부탄올(16.8ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(2.8g, 0.02mol) 및 탄산칼륨(2.8g, 0.02mol)의 현탁액에 3급-부틸 아크릴레이트(3.33g, 0.026mol)을 실온에서 10분간 걸쳐서 가한다. 현탁액을 실온에서 48시간동안 교반시키고, 증류수(16.8ml) 및 디클로로메탄(16.8ml)로 희석시켜 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(16.8ml)으로 추출하고 합한 디클로로메탄 추출물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일(5.05g)을 수득한다. 조 생성물을 n-펜탄(50ml)으로부터 결정화시켜 무색 고체로서 융점이 47 내지 53℃인 표제 화합물(3.02g, 56.2%)을 수득한다. Rf. 0.41(실리카; 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.41-1.55(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.62-1.84(m, 4H), 1.96-2.04(m, 2H), 2.10-2.21(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.26-2.53(m,2H) ppm.
C15H24O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 66.89, H ; 9.04
계산치 : C ; 67.14, H ; 9.01
제조 실시예 3
2-아세틸-2-[2-(벤질옥시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00019
톨루엔(26ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(9.6g, 0.068mol), 탄산칼륨(11.3g, 0.082mol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.3g, 0.0013mol)의 용액에 벤질 아크릴레이트(16.72g, 0.103mol)를 실온에서 가한다. 혼합물을 40℃에서 20시간동안 가열하고, 냉각시키며, 물(200ml)과 톨루엔(200ml)에 분배시킨후 층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔(2×200ml)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과한 후 감합하에 농축시켜 담황색 오일로서 표제 화합물(20.7g)을 수득한다. Rf. 0.2(실리카, 헥산/디에틸에테르, 2:1). 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
분석 샘플은 조 반응 생성물을 헥산/에테르(2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 제조하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시킨후, 생성물을 무색 오일로 수득한다.
IR(박막) : v=2940, 2870, 1735, 1715, 1695, 1450cm-1.
C18H22O4에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 71.57, H ; 7.45
계산치 : C ; 71.50, H ; 7.33
제조 실시예 4
2-아세틸-2-[2-(에톡시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00020
Figure kpo00021
톨루엔(70ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(25g, 0.18mol), 탄산칼륨(29.5g, 0.21mol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.8g, 0.035mol)의 용액에 에틸 아크릴레이트(29ml, 27g, 0.27mmol)를 실온에서 가한다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열하고, 여과시킨 다음 증류수(200ml)와 톨루엔(200ml)에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제화합물(41.7g, 97%)을 수득한다.
조 생성물은 추가로, 정제하지 않고 실시예 4에서 사용된다.
제조 실시예 5
2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)-프로필]사이클로헥사논
Figure kpo00022
톨루엔(0.5ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(103mg, 0.88mmol), 탄산칼륨(121mg, 0.88mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3mg, 0.015mmol)의 현탁액에 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트(제조실시예 6 및 7참조)(191mg, 0.88mmol) 1분획을 실온에서 가한다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안, 40℃에서 8시간 동안 교반시키고 냉각시킨 다음 물(10ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감합하에 무수 상태로 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시킨후, 무색 오일로서 목적 생성물(86mg)을 수득한다. Rf. 0.2(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)
IR(박막) : v=2980, 2935, 2870, 1720, 1695, 1450cm.
C19H32O6에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.22, H ; 9.03
계산치 : C ; 64.02, H ; 9.03
제조 실시예 6
3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트
Figure kpo00023
2-메톡시에탄올(30ml)중의 3급-부틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(2.0g, 9.0mmol) 용액에 탄산칼륨(2.5g, 18mmol) 1분획을 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응물을 증류수(100ml)로 희석시키고 디클로로메탄(100ml)으로 추출시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(250ml)으로 추가로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한후 감합하에 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시킨후, 황색 오일로서 표제 화합물(1.6g, 82%)을 수득한다. Rf. 0.32(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.50(s, 9H), 3.42(s, 3H), 3.56-3.63(m, 2H), 3.65-3.74(m, 2H), 4.25(s, 2H), 5.84(s, 1H), 6.25(s, 1H) ppm.
제조 실시예 7
3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트
1)
Figure kpo00024
Figure kpo00025
a) 3급-부틸 2-(4-메틸페닐설포닐메틸)아크릴레이트
디클로로메탄(44ml)중의 3급-부틸 메타크릴레이트(10g, 70.3mmol) 용액에 p-톨루엔설핀산 나트륨염 이수화물(15g, 70.3mmol) 1분획을 가한 다음 요오드(17.8g, 70.3mmol)를 가한후 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(10.6g, 105.4mmol)을 10분에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킨후, 디클로로메탄(100ml) 및 증류수(100ml)로 희석시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(50ml)으로 추가로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 1.0N 염산 수용액(50ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액(50ml) 및 증류수(50ml)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 황갈색 오일(19.63g)을 수득한다. 물질을 에틸 아세테이트(40ml)에 용해시키고 트리에틸아민(7.1g, 70.3mmol)을 가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열시키고 16시간 동안 실온에서 교반시킨후, 증류수(100ml), 1.0N 염산 수용액(100ml) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하고 유기층을 감압하에 농축시켜 황갈색 오일(17g)을 수득한다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 4:1(5ml/g)로 부터 결정화시켜 황색 고체로서 표제 화합물(13.09g, GC 규격에 의한 순도 62.8%; 98.64%)을 수득한다. Rf. 0.31(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 3:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl):δ=1.35(s, 9H), 2.48(s, 3H), 4.12(s, 2H), 5.9 1(s, 1H), 6.47(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.75(d, 2H) ppm.
13C-NMR(75MHz, CDCl3):δ=21.67, 27.81, 57.54, 81.73, 128.91, 129.70, 130.55, 132.53, 135.63, 144.83, 163.80 ppm.
C15H20O4S에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 60.76, H ; 6.80
계산치 : C ; 60.79, H ; 6.80
b) 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트
2-메톡시에탄올(70ml)중의 (a)의 생성물(14g, 0.047mol)의 현탁액에 탄산칼륨(13.06g, 0.094mol) 1분획을 가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 증류수(100ml)로 희석하고 디클로로메탄(100ml)으로 추출시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(50ml)으로 추가로 추출시킨 다음 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(6:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한후, 적당한 분획들을 합하고 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물(8.62g, 84%)을 수득한다. Rf. 0.32(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.50(s, 9H), 3.42(s, 3H), 3.56-3.63(m, 2H), 3.65-3.74(m, 2H), 4.25(s, 2H), 5.84(s, 1H), 6.25(s, 1H) ppm.
제조 실시예 8
2-아세틸-2-[2-(4-니트로벤질옥시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00026
표제 화합물을 제조 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-아세틸사이클로헥사논 및 p-니트로벤질아크릴레이트로부터 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트로 구배용출)한 후 69% 수율로 제조한다. Rf. 0.2(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.40-1.78(m, 4H), 1.89-2.47(m, 8H), 2. 07(s, 3H), 5.13(S, 2H), 7.45(d, 2H), 8.17(d, 2H) ppm.
C18H21NO6에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 62.75, H ; 5.90, N ; 3.87
계산치 : C ; 62.24, H ; 6.09, N ; 4.03
제조 실시예 9
2-벤조일-2-[2-(4-메톡시벤질옥시카보닐)에틸]사이클로헥사논
Figure kpo00027
표제 화합물을 제조 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-벤조일사이클로헥사논 및 p-메톡시벤질아크릴레이트로부터 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 4:1)한 후 65.5% 수율로 제조한다.(M+394.13,53%). Rf. 0.39(실리카, 헥산/에틸 아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.38-1.49(m, 1H), 1.68-1.82(m, 3H), 1. 98-2.57(m, 7H), 2.82-2.91(m, 1H), 3.82(S, 3H), 5.03(S, 2H), 6.87(d, 2H), 7 .26(d, 2H), 7.42(t, 2H), 7.56(t, 1H), 7.88(d, 2H) ppm.
C24H26O5에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 73.05, H ; 6.74
계산치 : C ; 73.08, H ; 6.64
제조 실시예 10
2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]-2-에톡시카보닐 사이클로헥사논
Figure kpo00028
3급-부탄올(30ml)중의 2-에톡시카보닐 사이클로헥사논(5.0g, 0.029mol) 및 3급-부틸 아크릴레이트(4.38g, 0.037mol)의 용액에 탄산칼륨(4.0g, 0.029mol) 1분획을 가한다. 현탁액을 22시간 동안 실온에서 교반시키고 디클로로메탄(100ml) 및 증류수(100ml)로 희석시킨 다음 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출 시키고 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획을 합하고 증발 시킨후, 무색 오일로서 표제 화합물(7.99g, GC 규격에 의해 92.3%; 98.92%)(MH+229.03, 8.53%)을 수득한다.
Rf. 0.15(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 4:1).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ=1.20(t, 3H), 1.37(s, 9H), 1.52-2.46(m, 12H), 4.08(m, 2H) ppm.
13C-NMR(62MHz, CDCl3):δ=13.97, 22.38, 27.36, 27.91, 29.52, 30.49, 36.06, 40.85, 59.87, 61.19, 80.10, 171.61, 172.22, 207.39 ppm.
C18H26O5에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.19, H ; 8.80
계산치 : C ; 64.41, H ; 8.78
제조 실시예 11
2-아세틸-2-[2-(3급-부톡시카보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]사이클로헥사논
Figure kpo00029
아세토니트릴(20ml)중의 2-아세틸사이클로헥사논(3.5g, 0.025mol) 및 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트(제조 실시예 6 및 7참조)(5.41g, 0.025mol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(0.14g, 0.0012mol) 1분획을 -10℃에서 가한다. 혼합물을 -10℃에서 24시간 동안, 0℃에서 6시간 동안, 실온에서 18시간 동안 교반시킨다.
혼합물을 에틸 아세테이트(15ml)와 증류수(30ml)에 분배한 다음 층을 분리한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×15ml)로 추출시키고 합한 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일(7.52g)을 수득한다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획들을 합하고 증발시킨후, 무색 오일로서 표제 화합물(4.98g, 55.8%)을 수득한다. Rf. 0.23(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)
C19H32O6에 대한 원소분석(%) :
실측치 : C ; 64.44, H ; 9.02
계산측 : C ; 64.02, H ; 9.05

Claims (15)

  1. 일반식(II)의 화합물을 과산화수소 또는 과산화 이온의 공급원과 반응시키고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 이의 염기성 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염기성 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    …( I )
    Figure kpo00031
    …(Ⅱ)
    상기식에서, R1은 C1-C4알킬, 페닐, 벤질 또는 C1-C4알콕시이고; R2는 수소이거나 C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시(C1-C6알콕시)중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이며; R3는 C1-C6알킬이거나 2개 이하의 니트로 또는 C1-C4알콕시 치환체에 의해 임의로 환-치환된 벤질 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 과산화 이온의 공급원이 과산화수소, 퍼옥시(C1-C4)알카노산, 과붕산나트륨 또는 이의 수화물, 또는 과붕산나트륨이고, 물이 존재하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과산화수소가 사용되고 물이 존재하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 또는 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 3급-부탄올인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 산이 무기산인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산이 황산인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아세트산중에서 수행되는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-C4알킬, 페닐 또는 C1-C4알콕시이고; R2가 수소이거나 하나의 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시(C1-C6알콕시)-치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이며; R3가 C1-C6알킬이거나 1개의 니트로 또는 C1-C4알콕시 치환체에 의해 임의로 환-치환된 벤질그룹인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1이 메틸, 페닐 또는 에톡시이고; R2가 수소, 2-메톡시에톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 메톡시메틸이며, R3가 에틸, 3급-부틸, 벤질, 4-니트로벤질 또는 4-메톡시벤질인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 메틸 또는 에톡시이고; R2가 수소 또는 2-메톡시에톡시메틸이며; R3가 3급-부틸인 방법.
  14. R1, R2및 R3가 제1항에 정의된 바와같은 일반식(II)의 화합물.
  15. 일반식(II)의 화합물을 산성 조건하에 과산화 이온의 공급원과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    …( I )
    Figure kpo00033
    …(Ⅱ)
    상기식에서, R1은 C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이고; R2는 수소이거나 C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시(C1-C6알콕시)중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이며; R3는 C1-C6알킬이거나 2개 이하의 니트로 또는 C1-C4알콕시 치환체에 의해 임의로 환-치환된 벤질 그룹이다.
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