DE69001852T2

DE69001852T2 - Herstellung von derivaten der glutarsaeure.

Info

Publication number: DE69001852T2
Application number: DE9090303573T
Authority: DE
Inventors: Stephen Challenger
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-04-05
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2010-04-04
Also published as: DD293343A5; CN1028023C; EG19016A; NO901534D0; PH27240A; DK0391673T3; HU206189B; CA2013743C; ES2055321T5; CN1046153A; USRE35865E; YU65890A; DE69001852D1; IE62931B1; MX173989B; ATE90331T1; NZ233196A; NO901534L; KR920005848B1; MY105529A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glutarsäure-Derivaten.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure-Derivaten, deren Verwendung als Zwischen- Verbindungen für die Herstellung bestimmter substituierter Glutaramid-Diuretika, die in der Behandlung von Hypertonie, Herzversagen, Niereninsuffizienz und anderen Störungen Verwendung gefunden haben, kürzlich in EP-A- 0274234 beschrieben wurde.
EP-A-0274234 beschreibt zwei Methoden zur Herstellung von 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure- Derivaten, in denen das von der Cyclopentancarbonsäure abgeleitete Dianion durch Behandlung mit einer starken Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid, entweder (i) mit einem Acrylat-Derivat oder (ii) einem Ester der 3-Brompropionsäure behandelt wird, gefolgt von einer wahlweise weiteren Alkylierung, wie sie, um die gewünschten Produkte zu liefern, erforderlich ist. Jedoch kann der begünstigte Weg, der den Gebrauch von Acrylat-Derivaten einbezieht, für bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wegen konkurrierender Eliminations-Reaktionen nicht benutzt werden.
Es wurde nun gefunden, daß 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1- cyclopentancarbonsäure-Derivate unerwartet durch oxidative Umlagerung von 2-Acyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-cyclohexanon-Derivaten hergestellt werden können, wodurch weitere kommerziell wichtige Verbesserungen der existierenden Verfahren eröffnet werden, so z.B. eine leichtere Durchführbarkeit und geringere Betriebskosten.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren angegeben zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines basischen Salzes davon,
wobei R² Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)-; und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu 2 Nitro- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy ist;
und R² und R³ wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit Wasserstoffperoxid oder einer Peroxidionen-Quelle,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon.
Bevorzugt ist R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
Bevorzugter ist R¹ Methyl, Phenyl oder Ethoxy.
Meist bevorzugt ist R¹Methyl oder Ethoxy.
Bevorzugt ist R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)-Substituenten.
Bevorzugter ist R² Wasserstoff, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder Methoxymethyl.
Meist bevorzugt ist R² Wasserstoff oder 2-Methoxyethoxymethyl.
Bevorzugt ist R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit einem Nitro- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten.
Bevorzugter ist R³ Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl.
Meist bevorzugt ist R³tert.-Butyl.
Beispiele für basische Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Mono-, Di- oder Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)ammonium-Salze.
Vorzugsweise ist das basische Salz einer Verbindung der Formel (I) das Isopropylammonium-Salz.
Die Peroxidionen-Quelle umfaßt Reagenzien wie Wasserstoffperoxid, Peroxysäuren (z.B. Peroxy(C&sub1;-C&sub4;-alkansäuren), Natriumperborat oder ein Hydrat davon und Natriumpercarbonat, die in der Gegenwart von Wasser verwendet werden. Bevorzugt werden Wasserstoffperoxid, Natriumperborattetrahydrat oder Natriumpercarbonat verwendet. Meist bevorzugt wird Wasserstoffperoxid verwendet.
Der Fachmann wird erkennen, daß eine bestimmte Menge Wasser in der Reaktionsmischung vorhanden sein muß, so daß Peroxid-Ionen aus dem Reagenz erzeugt werden können.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in der Gegenwart von Wasser ausgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart von Säure oder Base ausgeführt. Obwohl die Reaktion unter neutralen Bedingungen langsam fortschreitet, ist gefunden worden, daß saure oder basische Reaktionsbedingungen die Rate beschleunigen.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen C&sub1;-C&sub6;- Alkanole und Toluol ein.
Bevorzugt ist das Lösungsmittel Methanol, tert.-Butanol oder Toluol.
Bevorzugter ist das Lösungsmittel tert.-Butanol.
Wenn die Reaktion in der Gegenwart von Säure ausgeführt wird, schließen die bevorzugten Säuren Mineralsäuren und C&sub1;-C&sub4;-Alkansäuren ein.
Vorzugsweise ist die Säure Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Reaktion kann auch in der Abwesenheit einer zusätzlichen Säure durch Verwendung einer C&sub1;-C&sub4;-Alkansäure als Lösungsmittel ausgeführt werden. Essigsäure ist bevorzugt.
Wenn die Reaktion in der Gegenwart einer Base ausgeführt wird, schließen die bevorzugten Basen Natrium oder Kaliumhydroxid, -carbonat und -bicarbonat ein.
Vorzugsweise ist die Base Natriumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat.
Natriumpercarbonat ist per se ein basisches Reagenz und wird typischerweise nicht in der Gegenwart von Säure oder einer weiteren Base verwendet.
Die Reaktionsbedingungen und insbesondere das Lösungsmittel und die Art und/oder Konzentration der Säure oder Base, die in dem in der vorliegenden Erfindung angegebenen Verfahren verwendet werden, sind so gewählt, daß die Reaktion ungefährlich und mit einer günstigen Rate fortschreitet, ohne daß eine Hydrolyse oder Umesterung der Ester-Funktion im Ausgangsmaterial (II) oder im Produkt (I) eintritt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines basischen Salzes davon an, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit
(a) wäßrigem Wassserstoffperoxid in
(i) einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure,
(ii) einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base oder
(iii) einer C&sub1;-C&sub4;-Alkansäure;
(b) Natriumperborat oder einem Hydrat davon in einer C&sub1;-C&sub4;-Alkansäure; oder Natriumpercarbonat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von Wasser,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon,
wobei R¹ , R² und R³ wie vorher für Verbindungen der Formeln (I) und (II) definiert sind.
Eine meist bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines basischen Salzes davon an, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit
(a) wäßrigem Wassserstoffperoxid in
(i) tert.-Butanol oder Toluol in der Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure,
(ii) entweder tert.-Butanol in der Gegenwart von Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder Methanol in der Gegenwart von Natriumhydoxid, oder
(iii) Essigsäure;
(b) Natriumperborattetrahydrat in Essigsäure;
oder
(c) Natriumpercarbonat in tert.-Butanol in der Gegenwart von Wasser,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon,
wobei R¹, R² und R³ wie vorher für Verbindungen der Formeln (I) und (II) definiert sind.
Natriumperborat ist handelsüblich in mehreren verschiedenen Hydratformen erhältlich, obwohl das Tetrahydrat (z.B. erhältlich von der Aldrich Chemical Company Ltd.) für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugt wird. Natriumperborattetrahydrat kann entweder als NaBO&sub3;.4H&sub2;O oder NaBO&sub2; H&sub2;O&sub2;.3H&sub2;O formuliert werden und liefert in wäßriger Lösung Peroxidionen:
[B(OH)&sub3;(O&sub2;H)]&supmin; + H&sub2;O T [B(OH)&sub4;]&supmin; + H&sub2;O&sub2;
(vergl. F. A. Cotton und G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5th Edition, Seite 172).
Natriumpercarbonat ist ein im Handel erhältliches (z.B. von Fluka Chemicals Ltd.) Bleichmittel und liefert in der Gegenwart von Wasser eine Peroxidionen-Quelle. Die molekulare Formel wird allgemein dargestellt als Na&sub2;CO&sub3; 3/2 H&sub2;O&sub2;(vergl. Chem. Lett., 1986, 665-6).
Alkyl- und Alkoxy-Gruppen, die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, und C&sub4;-Alkansäuren können gerad- oder verzweigtkettig sein. Das Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung angegeben wird, kann nach den folgenden Methoden ausgeführt werden:-
1. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. t.-Butanol oder Toluol, vorsichtig mit einer wäßrigen (typischerweise etwa 30 Masse-% (Gew.-%)) Lösung von Wasserstoffperoxid und einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, z.B. Schwefelsäure behandelt. Während des Zugebens wird die Reaktionstemperatur bevorzugt unter 50 ºC gehalten, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden weiter gerührt, obwohl längere Reaktionszeiten erforderlich sein können. Das Produkt mit der Formel (I) wird durch Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
2. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, z.B. tert.-Butanol oder Methanol, vorsichtig mit einer geeigneten Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -bicarbonat, und einer wäßrigen (typischerweise etwa 30 Masse-% (Gew.-%)) Lösung von Wassserstoffperoxid behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens auf 0 ºC bis 50 ºC gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird bis zu 24 Std. zwischen Raumtemperatur und 50ºC weitergerührt oder länger, wenn erforderlich. Das Produkt mit der Formel (I) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
3. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einer C&sub1;-C&sub4;- Alkansäure, z.B. Essigsäure, vorsichtig mit einer wäßrigen (typischerweise etwa 30 Masse-%(Gew.-%)) Lösung von Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens unterhalb 40ºC gehalten wird, um eine Hydrolyse der Ester-Funktion zu vermeiden. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 Std. weitergerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird durch Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
4. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einer C&sub1;-C&sub4;- Alkansäure, z.B. Essigsäure, portionsweise mit Natriumperborattetrahydrat behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zufügens unterhalb 20ºC gehalten wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bis zu 48 Std. weiter gerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
5. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, z.B. tert.-Butanol, mit Natriumpercarbonat bei etwa Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionmischung wird zwischen Raumtemperatur und 60ºC für etwa 24 Std. gerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Der Fachmann wird erkennen, daß die Reaktionszeit in jedem Einzelfall variieren wird, abhängig von mehreren Faktoren, z.B. der Art der Substituenten und der verwendeten Reaktionstemperatur.
Der Verlauf der Umsetzung kann durch Anwendung herkömmlicher Methoden verfolgt werden, z.B. durch Dünnschicht- Chromatographie.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können durch eine Michael-Additionssreaktion wie in der schematischen Darstellung 1 veranschaulicht, unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die mit den bei Kryshtal et al., Synthesis, (1979), 107 beschriebenen vergleichbar sind, hergestellt werden. Schematische Darstellung 1
wobei R¹, R² und R³ wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
In einem typischen Verfahren wird ein Acrylat-Derivat der Formel (IV) bei etwa Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung einer Verbindung der Formel (III), Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Benzyltriethylammoniumchlorid in Toluol gegebene und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis 50ºC weitergerührt, vorzugsweise bei etwa 40ºC für bis zu 24 Stunden. Das Produkt mit der Formel (II) wird unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
Die Reaktion kann auch in der Abwesenheit von Benzyltriethylammoniumchlorid ausgeführt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einem Acrylat- Derivat der Formel (IV) in der Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butoxid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol (vorzugsweise tert.-Butanol) oder Acetonitril, bei etwa Raumtemperatur. Wenn R&sub2; in dieser Umsetzung etwas anderes als Wasserstoff ist und Kalium-tert.-butoxid als Base verwendet wird, wird es vorzugsweise bei etwa -10ºC zu der Reaktionsmischung gegebene und dies wird von einer Rührperiode zwischen 0ºC und Raumtemperatur gefolgt. Das Produkt mit der Formel (II) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (III) und die Acrylat-Derivate der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen, die auch im Handel erhältlich sein können oder werden mit herkömmlichen Methoden in Übereinstimmung mit vorausgegangener Literatur hergestellt.
Ein basisches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden durch Zusammenmischen von Lösungen, die ungefähr äquimolare Mengen an einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Base enthalten. Das basische Salz wird durch Filtration oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von neuen Zwischenverbindungen der Formel (II).
Das von der Erfindung angegebene Verfahren wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1

1-[2-tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von rohem 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergleiche Präparationen 1 und 2) (42 g, 0,15 mol) in t-Butanol (84ml) wurde bei Raumtemperatur vorsichtig eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (21 ml, 0,187 mol) und konz. Schwefelsäure (0,25 ml, 98% G/G) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens unterhalb 50ºC gehalten wurde . Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt,und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfit-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (43 g). Der Feststoff kristallisierte nach Stehen über Nacht teilweise und lieferte nach dem Sammeln und Waschen mit Pentan die in der Überschrift genannte Verbindung (15,5 g).
Die Mutterlaugen wurden konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel und Elution mit Ethylacetat/Hexan, (1:10), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen weitere 14,47 g der in der Überschrift genannten Verbindung (Gesamtausbeute = 29,97 g, 78%) zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;); δ= 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

Beispiel 2

1-[2-tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 and 2) (2,0 g, 7,45 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (98 % G/G, ein Tropfen) in Toluol (6,0 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (1,05 ml, 9,31 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 68 Stunden gerührt, mit einem weiteren Quantum einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (0,4 ml, 3,72 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25 ml) gewaschen, mit 5,0 N wäßriger Salz säure-Lösung auf pH 2 - 3 angesäuert und mit Toluol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol- Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl (1,11 g, 61%) zu liefern. Das Rohprodukt wurde aus Pentan (7,5 ml/g) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als Farblosen Feststoff zu liefern. Rf. 0,28 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;):δ= 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

Analyse %:-

Gefunden: C, 64,26; H, 9,27;
C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4; erfordert: C, 64,44; H, 9,15.

Beispiel 3

1-[2-(Benzyloxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von rohem 2-Acetyl-2-[2-(benzyloxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparation 3) (19,7 g, 0,065 mol) in tert.-Butanol (35 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten vorsichtig eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (8,8 ml, 0,078 mol) und konzentrierte Schwefelsäure (0,25 ml, 98% G/G) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfit-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Silicagel mit einleitender Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:2, wechselnd zu 1:1), gefolgt von unverdünntem Ethylacetat in den späteren Schritten, ergab nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (12,17 g, 72%). Rf. 0,17 (Silica, Hexan/Ethylacetat/Essigsäure, 74:25:1).
IR (Dünnfilm): v = 3800-2400, 1735, 1695, 1450 cm&supmin;¹.
Analyse %:-
Gefunden: C, 69,70; H, 7,18; C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub4; erfordert: C, 69,55; H, 7,29. Beispiel 4 1-[2-Ethoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexanon (vergl. Präparation 4) (40 g, 0,16 mol) in tert.-Butanol (85 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (21,7 ml, 0,19 mol) und konzentrierte Schwefelsäure (0,25 ml, 98% G/G) gegeben. Die Mischung wurde weitere 24 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) und destilliertem Wasser (100 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit 5%iger wäßriger Natriumsulfit- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl (34,35 g) zu ergeben.
Reinigung dieses Materials durch Chromatographie an Silica durch Elution mit Ethyiacetat/Hexan (1:2, wechselnd zu 1:1), gefolgt von unverdünntem Ethylacetat in den späteren Schritten, ergab nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (22,96 g, 67%). Rf. 0,28 (Silica, Ethylacetat/Hexan, 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,31 (t, 3H); 1,47-1,62 (m, 2H); 1,62-1,82 (m, 4H); 1,92-2,08 (m, 2H); 2,10-2,27 (m, 2H); 2,32-2,46 (m, 2H); 4,19 (q, 2H) ppm.
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;): δ = 14,26; 25,15; 31,21; 33,56; 36,15; 53,21; 60,49; 173,38; 183,52 ppm.

Beispiel 5

1-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1- cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert-butoxycarbonyl)- 3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon (vergl. Präparationen 5 und 11) (50 mg, 0,14 mmol) in tert.-Butanol (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,02 ml, 0,168 mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschütteit, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (49 mg) zu ergeben. Rf. 0,36 (Silica, Ethylacetat).
¹H-NMR (300 MWz, CDCl&sub3;): δ = 1,43 (s, 9H); 1,43-1,60 (m, 2H); 1,61-1,65 (m, 4H); 1,78 (dd, 1H); 2,0 (dd, 1H); 2,08-2,20 (m, 2H); 2,59-2,70 (m, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,48-3,65 (m, 6H) ppm.

Beispiel 6

1-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1- cyclopentancarbonsäure-Isopropylamin-Salz (1: 1)

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon (vergleiche Präparationen 5 und 11) (5,45 g, 0,015 mol) in tert.-Butanol (10,9 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (ein Tropfen) wurde bei Raumtemperatur eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (2,1 ml, 0,018 mol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (20 ml) und 2,0 M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,0 M wäßriger Satzsäure-Lösung auf pH 2 angesäuert und mit n-Hexan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten n-Hexan-Extrakte wurden mit Wasser (5 ml) gewaschen, unter reduziertem Druck konzentriert und azeotrop mit Ethylacetat getrocknet, um die in der Überschrift genannte Säure zu ergeben (3,99 g, 96% mit normalisiertem GC). Rf. 0,44 (Silica, Ethylacetat, 1% Essigsäure).
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;): δ = 24,44; 24,80; 27,82; 34,97; 36,51; 37,29; 44,43; 53,35; 58,84; 70,06; 71,72; 73,20; 80,44; 173,88; 183,33 ppm.
Das Rohprodukt (3,4 g, 0,01 mol) wurde in 34 ml n-Hexan aufgelöst, und Isopropylamin (0,61 g, 0,01 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das präzipitierte Salz wurde auf 0ºC gekühlt, 2 Stunden granuliert und gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (3,57 g, 72,1% Gesamtausbeute; HPLC-Hauptbandenassay 98,7%), Fp. 84-87 C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,23 (d, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,35-1,50 (m, 2H); 1,58-1,70 (m, 4H); 1,78 (dd, 1H); 1,88 (dd, 1H); 2,05-2,19 (m, 2H); 2,60-2,69 (m, 1H); 3,28 (Heptet, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,48-3,62 (m, 6H); 5,98 (brs, 3H) ppm.
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ = 21,99; 24,51; 24,97; 27,86; 34,64; 37,14; 37,98; 43,05; 44,94; 54,57; 58,78; 69,91; 71,68: 73,48; 79,98; 174,79; 183,22 ppm.
Analyse %:-
gefunden: C, 61,64; H, 10,30; N, 3,46;
C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub9;NO&sub6; erfordert: C, 61,67; H, 10,09; N, 3,60.

Beispiel 7

1-[2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparation 8) (1,68 g, 4,85 mmol) in tert.-Butanol (3,3 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (0,65 ml, 5,82 mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (98% G/G, ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol- Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25 ml) gewaschen, mit 5,0 N wäßriger Salzsäure-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das sich durch Stehen verfestigte (0,96 g, 61,9%). Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan, 1:1, (3 ml/g) umkristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben, Fp. 78- 80ºC. Rf. 0,27 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1 + 1% Essigsäure).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,49-1,61 (m, 2H); 1,63- 1,78 (m, 4H); 1,97-2,06 (m, 2H); 2,11-2,22 (m, 2H); 2,42-2,50 (m, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,23 (d, 2H) ppm.
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ = 24,98; 30,80; 33,12; 36,03; 52,86; 64,71; 123,68; 128,30; 143,03; 147,61; 172,71; 183,79 ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 59,71; H, 5,86; N, 4,44; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub6; erfordert: C, 59,81; H, 5,96; N, 4,36.

Beispiel 8

1-[2-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Benzoyl-2-[2-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparation 9) (2,16 g, 5,47 mmol) in tert.-Butanol (4,3 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (0,74 ml, 6,56 mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (98% G/G, ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriuinsulfit-Lösung ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol- Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25 ml) gewaschen, mit 5,0 N wäßriger Salzsäure-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl zu ergeben (0,746 g, 44,6%). Rf. 0,16 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,45-1,59 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 4H); 1,98-2,06 (m, 2H); 2,12-2,22 (m, 2H); 2,34-2,46 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,31 (d, 2H) ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 67,05; H, 7,18;
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;O&sub5; erfordert: C, 66,65; H, 7,24.

Beispiel 9

1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert-butoxycarbonylethyl]-cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (2,06 g, 7,67 mmol) in Methanol (8,0 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (1,04 ml, 9,21 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und eine 20%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (1,0 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,0 N wäßriger Salzsäure-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Säure als farbloses Öl zu ergeben (0,816 g, 44%). Rf. 0,24 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2.1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,45 (s, 9H) 1,45-1,60 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

Beispiel 10

1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (2,0 g, 7,45 mmol) in tert.-Butanol (4,0 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion Natriumpercarbonat (0,935 g, 5,96 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden bei 50-55 ºC erhitzt, bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,0 N wäßriger Salzsäure-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol- Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Säure als farbloses Öl, das sich durch Stehen verfestigte, zu ergeben (1,119 g, 62%). Rf. 0,25 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

Beispiel 11

1-[2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (1,0 g, 3,72 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde bei 15ºc in einer Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57 g, 3,72 mmol) gegeben. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit die innere Temperatur auf 18ºC stieg. Dann wurde eine weitere Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57 g, 3,72 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde eine letzte Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57 g, 3,72 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde, um Feststoffe zu entfernen, gefiltert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2 x 25 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein farbloses Öl (0,92 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Pentan (4 ml/g) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Säure als farblosen Feststoff (0,617 g, 68,5%) zu ergeben. Rf. 0,3 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 64,32; H, 9,03; C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4; erfordert: C, 64,44; H, 9,15.

Beispiel 12

1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 2-[2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl]-2- ethoxycarbonylcyclohexanon (vergl. Präparation 10) (1,0 g, 3,35 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,281 g, 3,35 mmol) in tert.-Butanol (2,0 ml) wurde bei 40ºC über einen Zeitraum von 1,5 Stunden in vier Portionen eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (4 x 0,11 ml, 4,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 40ºC 20 Stunden gerührt. Eine fünfte Charge einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (0,11 ml) und ein weiteres Quantum Natriumhydrogencarbonat (0,281 g, 3,35 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei 40ºC 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Hexan (40 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung (25 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die Hexan-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak- Lösung (25 ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 5 x 40 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,0 N wäßriger Salzsäure- Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit destilliertem Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl (0,362 g, 44,6%) zu ergeben. Rf. 0,29 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
Analyse %:-
Gefunden: C, 64,78; H, 9,39;
C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4; erfordert: C, 64,44; H, 9,15.
Die folgenden Präparationen erläutern die Herstellung von bestimmten Zwischenverbindungen, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden:

PRÄPARATION 1

2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (100 g, 0,71 mol), Kaliumcarbonat (118,3 g, 0,85 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (3,18 g, 0,014 mol) in Toluol (280 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion tert.-Butylacrylat (137,1 g, 155,2 ml, 1,07 mol) gegeben. Die Suspension wurde bei 40ºC 18 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser (1 l) und Toluol (500 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (3 x 500 ml) extrahiert, die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentiert, um ein braunes Öl (197,8 g) zu ergeben. Rf. 0,41 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 3:1). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine analytisch reine Probe wurde aus dem rohen Reaktionsprodukt durch Chromatographie an Silicagel mittels Elution mit Ethylacetat/Hexan, (1:4), hergestellt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl zu liefern.
IR (Dünnfilm): v = 2980, 2940, 2870, 1725, 1695, 1500, 1365 cm&supmin;¹
Analyse %:-
Gefunden: C, 67,22; H, 8,64;
C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;O&sub4; erfordert: C, 67,14; H, 9,01.

PRÄPARATION 2

2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (2,8 g, 0,02 mol) und Kaliumcarbonat (2,8 g, 0,02 mol) in tert.- Butanol (16,8 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten tert.-Butylacrylat (3,33 g, 0,026 mol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser (16,8 ml) und Dichlormethan (16,8 ml) verdünnt,und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (16,8 ml) extrahiert,und die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um ein braunes Öl (5,05 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus n-Pentan (50 ml) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (3,02 g, 56,2%), Fp. 47-53ºC. Rf. 0,41 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,41-1,55 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,62-1,84 (m, 4H); 1,96-2,04 (m, 2H); 2,10-2,21 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,26-2,53 (m, 2H) ppm.
Analyse %:-
Gefunden C, 66,89; H, 9,04; C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;O&sub4; erfordert: C, 67,14; H, 9,01.

PRÄPARATION 3

2-Acetyl-2-[2-(benzyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Zu einer Lösung von 2-Acetylcyclohexanon (9,6 g, 0,068 mol), Kaliumcarbonat (11,3 g, 0,082 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,3 g, 0,0013 mol) in Toluol (26 ml) wurde bei Raumtemperatur Benzylacrylat (16,72 g, 0,103 mol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 40ºC erhitzt, gekühlt, mit Wasser (200 ml) und Toluol (200 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (2 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Öl (20,7 g) zu liefern. Rf. 0,2 (Silica, Hexan/Diethylether, 2:1). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine analytisch reine Probe wurde aus dem rohen Reaktionsprodukt durch Chromatographie an Silicagel mittels Elution mit Hexan/Ether, (2:1), hergestellt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen das Produkt als farbloses Öl zu liefern.
IR (Dünnfilm): v = 2940, 2870, 1735, 1715, 1695, 1450 cm&supmin;¹
Analyse %:-
Gefunden: C, 71,57; H, 7,45;
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub4; erfordert: C, 71,50; H, 7,33 %.

PRÄPARATION 4

2-Acetyl-2-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Zu einer Lösung von 2-Acetylcyclohexanon (25 g, 0,18 mol), Kaliumcarbonat (29,5 g, 0,21 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,8 g, 0,0035 mol) in Toluol (70 ml) wurde bei Raumtemperatur Ethylacrylat (29 ml, 27 g, 0,27 mol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 40ºC erhitzt, filtriert und mit destilliertem Wasser (200 ml) und Toluol (200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als braunes Öl (41,7 g, 97%) zu ergeben.
Das Rohprodukt wurde in Beispiel 4 ohne weitere Reinigung verwendet.

PRÄPARATION 5

2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)- propyl]cyclohexanon

Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (103 mg, 0,88 mmol), Kaliumcarbonat (121 mg, 0,88 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (3 mg, 0,015 mmol) in Toluol (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat (vergl. Präparationen 6 und 7) (191 mg, 0,88 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, bei 40ºC 8 Stunden gerührt, gekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, Elution mit Hexan/Ethylacetat (2:1), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen das gewünschte Produkt als farbloses Öl (86 mg) zu liefern. Rf. 0,2 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
IR (Dünnfilm): v = 2980, 2935, 2870, 1720, 1695, 1450 cm&supmin;¹
Analyse %:-
Gefunden: C, 64,22; H, 9,03;
C&sub1;&sub9;H3&sub3;&sub2;O&sub6; erfordert: C, 64,02; H, 9,03.

PRÄPARATION 6

tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat

Zu einer Lösung von tert.-Butyl-2-(brommethyl)acrylat (2,0 g, 9,0 mmol) in 2-Methoxyethanol (30 ml) wurde bei 0ºC in einer Portion Kaliumcarbonat (2,5 g, 18 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit destilliertem Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (2 x 50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat (2:1), um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (1,6 g, 82%) zu ergeben. Rf. 0,32 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,50 (s, 9H); 3,42 (s, 3H); 3,56-3,63 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,84 (s, 1H) 6,25 (s. 1H) ppm.

PRÄPARATION 7

tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat

a) tert.-Butyl 2-(4-methylphenylsulphonylmethyl)acrylat

Zu einer Lösung von tert.-Butylmethacrylat (10 g, 70,3 mmol) in Dichlormethan (44 ml) wurde in einer Portion p-Toluolsulphinsäure, Natriumsalz, Dihydrat (15 g, 70,3 mmol) gegeben, gefolgt von Jod (17,8 g, 70,3 mmol), und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC gekühlt, und Triethylamin (10,6 g, 105,4 mmol) wurde über eine Periode von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei 0 ºC 15 Minuten und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit Dichlormethan (100 ml) und destilliertem Wasser (100 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiter extrahiert mit Dichlormethan (50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1,0 N wäßriger Salzsäure- Lösung (50 ml),gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelb-braunes Öl (19,63 g) zu liefern. Das Material wurde in Ethylacetat (40 ml) aufgelöst, und Triethylamin (7,1 g, 70,3 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser (100 ml), 1,0 N wäßriger Salzsäure-Lösung (100 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbbraunes Öl (17 g) zu liefern. Das Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat (4:1) (5 ml/g) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelben Feststoff (13,09 g, 62,8%; 98,64% rein mit normalisiertem GC) zu ergeben. Rf. 0,31 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 3:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,35 (s, 9H); 2,48 (s, 3H); 4,12 (s, 2H); 5,91 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,75 (d, 2H) ppm.
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ = 21,67; 27,81; 57,54; 81,73; 128,91; 129,70; 130,55; 132,53; 135,63; 144,83; 163,80 ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 60,76; H, 6,80;
C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub4; S erfordert: C, 60,79; H, 6,80.
b) tert.-Butyl 2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat
Zu einer Suspension des Produktes aus Teil (a) (14 g, 0,047 mol) in 2-Methoxyethanol (70 ml) wurde bei 0ºC in einer Portion Kaliumcarbonat (13,06 g, 0,094 mol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit destilliertem Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat (6:1) gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (8,6 g, 84%) zu ergeben. Rf. 0,32 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ= 1,50 (s, 9H); 3,42 (s, 3H); 3,56-3,63 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,84 (s, 1H); 6,25 (s, 1H) ppm.

PRÄPARATION 8

2-Acetyl-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde mit 69% Ausbeute nach Chromatographie (Silicagel, Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat) aus 2-Acetylcyclohexanon und p-Nitrobenzylacrylat unter Verwendung einer Methode, ähnlich der in Präparation 2 verwendeten, hergestellt. Rf. 0,2 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,40-1,73 (m, 4H); 1,89- 2,47 (m, 8H); 2,07 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 7,45 (d, 2H); 8,17 (d, 2H) ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 62,75: H, 5,90; N, 3,87;
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub6; erfordert: C, 62,24; H, 6,09; N, 4,03.

PRÄPRATION 9

2-Benzoyl-2-[-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon

Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in 65,5%iger Ausbeute nach Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 4:1) aus 2-Benzoylcyclohexanon und p-Methoxybenzylacrylat unter Verwendung einer Methode, ähnlich der in Präparation 2 verwendeten, hergestellt. (M&spplus; 394,13, 53%). Rf. 0,39 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,38-1,49 (m, 1H); 1,68- 1,82 (m, 3H); 1,98-2,57 (m, 7H); 2,82-2,91 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,03 (s, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,42 (t, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,88 (d, 2H) ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 73,05; H, 6,74;
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub5; erfordert: C, 73,08; h, 6,64.

PRÄPARATION 10

2-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-2-ethoxycarbonylcyclohexanon

Zu einer Lösung von 2-Ethoxycarbonylcyclohexanon (5,0 g, 0,029 mol) und tert.-Butylacrylat (4,83 g, 0,037 mol) in tert.-Butanol (30 ml) wurde in einer Portion Kaliumcarbonat (4,0 g, 0,029 mol) zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, verdünnt mit Dichlormethan (100 ml) und destilliertem Wasser 100 ml), und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert,und die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat (4:1) gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl zu ergeben (7,99 g, 92,3%, 98,92% mit normalisiertem GC) (MH+ 299,03, 8,53%). Rf. 0,15 (Silica, Hexan/Ethylacetat 4:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,20 (t, 3H); 1,37 (s, 9H);
1,52-2,46 (m, 12H); 4,08-4,21 (m, 2H) ppm.
¹³C-NMR (62 MHz, CDCl&sub3;): δ = 13,97; 22,38; 27,36; 27,91; 29,52; 30,49; 36,06; 40,85; 59,87; 61,19; 80,10; 171,61; 172,22; 207,39 ppm.
Analyse %:-
Gefunden: C, 64,19; H, 8,80
C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;O&sub5; erfordert: C, 64,41; H, 8,78.

PRÄPARATION 11

2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon

Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (3,5 g, 0,025 mol) und tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat (vergl. Präparationen 6 und 7) (5,41 g, 0,025 mol) in Acetonitril (20 ml) wurden bei -10ºC in einer Portion Kalium-tert.-butoxid (0,14 g, 0,0012 mol) gegeben. Die Mischung wurde bei -10ºC 24 Stunden, bei 0ºC 6 Stunden und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (15 ml) und destilliertem Wasser (30 ml) ausgeschüttelt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 x 15 ml) extrahiert, und die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um ein braunes Öl (7,52 g) zu liefern. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat (4:1) gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (4,98 g, 55,8%) zu ergeben. Rf. 0,23 (Silica, Hexan/Ethylaceat, 2:1).
Analyse %:-
Gefunden: C, 64,44; H, 9,02;
C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub6; erfordert: C, 64,02; H, 9,05.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: oder eines basischen Salzes davon,

wobei R² Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub6; -Alkyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)-; und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu 2 Nitro- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxysubstituenten,

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

wobei R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy ist;

und R&sub2; und R&sub3; wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert, mit Wasserstoffperoxid oder einer Peroxid-Ionen-Quelle umfaßt,

wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basischen Salz davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die Peroxidionen-Quelle Wasserstoffperoxid, eine Peroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkansäure, Natriumperborat oder ein Hydrat davon oder Natriumpercarbonat ist und Wasser anwesend ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem Wasserstoffperoxid verwendet wird und Wasser anwesend ist.

4. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, das in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, in welchem das Lösungsmittel tert-Butanol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, in welchem die Säure eine Mineralsäure ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem die Säure Schwefelsäure ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das in Essigsäure durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, in welchem die Base Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, in welchem die Base Natrium- oder Kaliumbicarbonat ist.

11. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in welchem

R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;

R² Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)-Substituentn; und

R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit einem Nitro- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten.

12. Verfahren nach Anspruch 11, in welchem

R¹ Methyl, Phenyl oder Ethoxy ist;

R² Wasserstoff, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder Methoxymethyl ist; und

R³ Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 2-Methoxybenzyl ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, in welchem

R¹ Methyl oder Ethoxy ist;

R² Wasserstoff oder 2-Methoxyethoxymethyl ist; und

R³ tert.-Butyl ist.

14. Verbindung mit der Formel (II) gemäß Definition in Anspruch 1, worin R¹, R³ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R² Wasserstoff ist und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist, R¹ nicht C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei R² Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)-;

und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu 2 Nitro- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten,

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

wobei R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist;

und R² und R³ definiert sind wie in Formel (I), mit einer Peroxidionen-Quelle unter sauren Bedingungen umfaßt.