PT93644B

PT93644B - Processo para a preparacao de derivados do acido glutarico

Info

Publication number: PT93644B
Application number: PT93644A
Authority: PT
Inventors: Stephen Challenger
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-04-05
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1998-06-30
Also published as: EP0391673A1; NO173233B; HU206189B; IL93945A; NO173233C; DE69001852T3; MX173989B; IE901213L; FI93722B; HU902079D0; EP0391673B2; CN1046153A; DE69001852D1; HUT53586A; ES2055321T3; FI901699A0; IL93945A0; RU1838292C; PH27240A; CN1028023C

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:

PFIZER INC.,

PROCESSOfARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DO ACIDO GLUTARICO ' ' ou um seu sal com bases, em que R ê hidrogénio ou alquilo Cj-Cg opcionalmente substituído por até 3 substituintes cada um independentemente seleccionado a partir de alcoxi Cj-Cg e alcoxi Cj-C₆ (alcoxi C^-Cg)-; e R³ ê alquilo Cj-Cg ou benzilo, sendo o referido grupo benzilo opcionalmente substitui do no anel por até 2 substituintes nitro ou substituintes alcoxi Cj-C^.

processo compreende a reacção de um composto de fórmula:,

em que S, ê alquilo Cj-C^, fenilo, benzilo ou alcoxi Cj-C^; e e R³ _s§_{0 como} anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com peróxido de hidrogénio ou uma fonte de iões peróxido: sendo o referido processo opcionalmente segui do por conversão do composto de fórmula (I) num seu sal com bases.

3Este invento relacionà-ss com um processo para a preparação de derivados do ãcido glutârico.

Mais especificamente, o invento relaciona-se com um processo para a preparação de derivados do ãcido 1-/2-( alcoxicarbonil)et i1)-l-ciclopentano-carboxi1ico, cuja utilização foi prêviamente descrita em PE-A-0274234 como intermediário para a preparação de alguns agentes diuréticos de glutaramida substituída, que têm utilidade no tratamento da hipertensão, da falha cardíaca, da insuficiência renal e de outras lesões.

A PE-A-0274234 descreve dois métodos para a preparação de derivados do ãcido l-Z2-(alcoxicarboni1) etilj-l-ciclopentanocarboxilico, em que o dianião derivado do ácido ciclopentanocarboxi1ico obtido por tratamento com uma base forte e.g., diisopropilamida de lítio, é tratado com ou (i) ou derivado de acrilato, ou (ii) um éster do ácido 3-bromopropanoico, seguido ainda por alquilação opcional, como necessário, para originar os produtos desejados. Contudo, a via favorável, envolvendo a utilização de um derivado de acrilato, não pode ser usada em certos modos de realização preferidos do presente invento, devido a reacções de eliminação competitivas.

Foi agora descoberto, que os derivados do ácido l-f2-alcoxicarbonil)etilj-l-ciclopentanocarboxilico podem ser inesperadamente preparados através de rearranjo oxidativo dos derivados de 2-acil ou 2-alcoxicarbonil-ciclohexanona, que oferecem outros melhoramentos comercialmente importantes em relação aos processos existentes, como uma operação fácil e menos dispendiosa.

Por conseguinte o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:

(I)

HOOC co₂r³ ou de uma sua base, em que R ê hidrogénio ou alquilo Cj-Cg opcionalmente substituido por atê 3 substituintes, cada um independendente mente seleccionado a partir de alcoxi Cj-Cg e alcoxi Cj-Cgíalcoxi Cj-Cg)-; e

R ê alcoxi Cj-Cg ou benzilo, sendo o erferido grupo benzilo opcionalmente substituido no anel por até 2 substituintes nitro ou substituintes alcoxi Cj-C₄, que compreende a reacção de um composto de fórmula;

em que R

— (II) ê alquilo Cj-C₄, fenilo, benzilo ou alcoxi Cj-C₄;

3

R e R são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com perôxido de hidrogénio ou uma fonte de iões perôxido; sendo o referido processo seguido por conversão do composto de fórmula (I) a um seu sal de base.

Preferencialmente, R^ ê alquilo Cj-C^, fenilo ou alcoxi Cj-C₄. Mais preferencialmente, R¹ é metilo, fenilo ou etoxi.

mais preferencialmente, R* ê metilo ou etoxi.

o

Preferencialmente, R ê hidrogénio ou alquilo C^-Cg opcionalmente substituido por um substituinte alcoxi Cj-Cg ou alcoxi Cj-Cg(alcoxi Cj-Cg)-.

Mais preferencialmente, R é hidrogénio, 2-metoxi-etoximetilo, 2-metoxi-etilo ou metoximetilo.

mais preferencialmente, R ê hidro génio ou 2-metoxi-etoximetilo.

Preferencialmente, R é alquilo Cj-Cg ou benzilo, sendo o referido benzilo opcionalmente substituido no anel por um substituinte nitro ou substituinte alcoxi Cj-C^.

Mais preferencialmente, R ê etilo, terc.-butilo, benzilo, 4-nitrobenzilo ou 4-metoxibenzilo.

mais preferencialmente. R é terc,

-butilo.

Exemplos de sais de base dos compostos de fórmula (I) incluem sais de metais alcalinos, de metais alcalino terrosos, de amónio e de mono-, di- ou tri(alquil

Cj-C₄)amôni0.

Preferencialmente 0 sal de base de um composto de fórmula (I) ê 0 sal de isopropilamónio.

A fonte de iões peróxido incluem reagentes como peróxido de hidrogénio, ácidos peroxi(e.g. ácidos peroxi (Cj-C₄)alcanoico), perborato de sódio ou um seu hidrato e percarbonato de sódio, que são usados na presença de ãgua. Preferencialmente, percarbonato de Sódio, peróxido de hidrogénio ou perborato de sódio tetra-hidratado ê usada. 0 mais preferencialmente, peróxido de hidrogénio é usado.

perito apreciará que uma certa quantidade de água deve estar presente na mistura reaccional, de modo que os iões peróxido possam ser gerados a partir do reagente.

A reacção ê preferencialmente realizada usando peróxido de hidrogénio na presença de água.

A reacção ê preferencialmente realizada num solvente adequado na presença de ácido ou base.Embora a reacção prossiga lentamente sob condições neutras, descobriu-se que as condições reaccionaís ácidos e básicas aceleram a velocidade.

Solventes adequados para a reacção incluem alcanois Cj-Cg e tolueno.

Preferencialmente 0 solvente ê metanol, terc.-butanol ou tolueno.

Mais preferencialmente 0 solvente ê terc.-bu tanol.

Quando a reacção ê realizada na presan ça de ácido, ácidos preferidos incluem ácidos minerais e ácidos alcanoicos Cj-C^.

Preferencialmente o ácido é ácido sulfúrico ou ácido acético. A reacção pode também ser realizada usando um ácido alcanoico Cj-C^ como o solvente, na ausência de um ácido adicional. Acido ácêtico é o preferido.

Quando a reacção é realizada na presença de base, bases preferidas incluem hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.

Preferencialmente a base é hidróxido de sódio ou bicarboanto de potássio ou de sódio.

Percarbonato de sódio é um reagente básico per se e tipicamente não ê usado na presença de ácido ou de outra base.

As condições reaccionais e, em particular, o solvente e a natureza e/ou concentração do ácido ou da base usada no processo fornecido pelo presente invento, são escolhidos de modo que a reacção prossiga em segurança e a uma velocidade favorável, sem que a hidrólise ou transesterificação da função éster, no material de partida (II) ou no produto (I), ocorra.

Um modo de realização preferido do presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal de base, que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) com (a) peróxido de hidrogénio aquoso em (i )um solvente orgânico adequado na presença de um ácido, (ii) um solvente orgânico adequado na presença de uma base, ou (iii) um ãcido alcanoico Cj-C₄;

(b) perborato de sódio, ou um seu hidrato, num ácido alcanoico Cj-C₄; ou (c) percarbonato de sódio num solvente orgânico adequado na presença de água; sendo o referido processo opcionalmente seguido por uma conversão do composto de fórmula (I) a um seu sal de base,

3 em que R , Re R são como prêviamente definidos para compostos de fórmulas (I) e (II).

modo de realização mais preferido do presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal de base, que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) com (a) um peróxido de hidrogénio aquoso em (i) terc.-butanol ou tolueno na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico, (ii) ou terc.-butanol na presença de bicarbonato de potássio ou de sódio, ou metanol na presença de hidróxido de sódio, ou (iii) ãcido acético;

(b) perborato de sódio tetra-hidratado em ácido acético; ou (c) percarbonato de sódio em terc.-butanol na presença de água: sendo o referido processo opcionalmente seguido por conversão do composto de fórmula (I) a um seu sal de base, 12 3 em que R , R e R são como anteriormente definidos para os compostos de fórmula (I) e (II).

perborato de sódio estã comercialmente disponível em várias formas de hidrato diferentes«embora o tetra-hidrato (e.g. disponível de Aldrich Chemical Company Ltd) seja preferido para o fim do presente invento. Perborato de sódio tetrahidratado pode ser formulado ou como NaB0₃.4H₂0 ou como NaB0₂.H₂0₂.3H₂0 e fornece uma fonte de iões peróxido em solução aquosa:

(Ver F.A. Cotton e G. WiIkinson,Advanced Inorganic Chemístry, 5th Edition, página 172).

percarbonato de sódio é um agente de branqueamento comercialmente disponível (e.g. de Fluka Chemicals Ltd) e fornece uma fonte de iões peróxido na presença de água. A fórmula molecular ê geralmente representada como Na₂C0₃.3/2 H₂0₂(ver Chem.Lett., 1986, 665-6).

Grupos alquilo e alcoxi, que contêm ou mais átomos de carbono, e ácidos alcanoicos C^, podem ter a cadeia linear ou ramificada.

processo fornecido pelo presente invento pode ser realizado de acordo com os métodos seguintes:

l.Num procedimento tipico, uma solução agitada de um composto de fórmula (II), num solvente orgânico adequado, e.g.butanol ou tolueno, ê cuidadosamente tratado com uma solução aquosa(tipicamente cerca de 30% em peso) de peróxido de hidrogénio e uma quantidade catalítica de um ácido adequado, e.g. ácido sulfúrico, preferencialmente mantendo a temperatura reaccional abaixo dos 50°C, mais preferencialmente a cerca da temperatura ambiente, durante a adição. ^A reacção ê ainda agitada à temperatura ambiente, durante atê 24 horas,

embora tempos de reacção mais longos possam ser necessários.

produto de fórmula (I) ê isolado e purificado usando técnicas convencionais.

2. Num procedimento típico, uma solução agitada de um composto de fórmula (II) num solvente orgânico adequado, e.g. um alcanol CpC^, como terc.-butanol ou butanol, é cuidadosamente tratado com uma base adequada, e.g. hidróxido de sódio ou de potássio ou bicarbonato de sódio ou de potássio, e uma solução aquosa (tipicamente cerca de 30% em peso) de peróxido de hidrogénio, mantendo a temperatura reaccional desde os 0° até os 50°C, durante as adições. A reacção é ainda agitada desde a temperatura ambiente aos 50°C, durante atê 24 horas, ou durante mais tempo, se necessário. 0 produto de fórmula (í) ê isolado e purificado através de técnicas convencionais.

3. Num procedimento típico, uma solução de um composto de fórmula (II) num ácido alcanoico C^-C^, e.g. ácido acético, ê cuidadosamente tratado com uma solução aquosa (tipicamente de cerca de 30% em peso) de peróxido de hidrogénio,mantendo a temperatura reaccional abaixo dos 40°C, durante a adição, para evitar a hidrólise da função éster. A reacção ê ainda agitada à temperatura ambiente, durante atê 24 horas.

produto de fórmula (I) ê isolado e purificado, usando técnicas convencionais.

4. Num procedimento típico, uma solução agitada de um composto de fórmula (II) num ácido alcanoico Cj-C₄, e.g. ácido acético, ê tratado, gota a gota, com perborato de sódio tetra-hidratado, mantendo a temperatura reaccional abaixo dos 20°C, durante a adição. A mistura ê ainda agitada à temperatura ambiente, durante atê 48 horas. 0 produto de fórmula (I) é isolado e purificado usando técnicas convencionais.

5. Num procedimento típico, uma solução agitada de um com-11-

posto de fórmula (II) num solvente orgânico adequado, e.g. um alcanol Cj-C^ como terc.-butanol, ê tratado com perborato de sódio, a cerca da temperatura ambiente. A reacção ê agita da desde a temperatura ambiente até os 60°C, durante 24 horas. 0 produto de fórmula (I) ê isolado e purificado através de técnicas convencionais.

£ de apreciar pelos peritos que o tempo de reacção varia em cada caso individual, dependendo de vários factores, como da natureza dos substituintes e da temperatura reaccional empregue.

curso da reacção pode ser monotorizado usando métodos convencionais, e.g. cromatografia em camada fina.

Os materiais de partida de fórmula (II) podem ser preparados através da reacção de adição de Michael, como ilustrado no Esquema 1, usando condições reaccionais comparáveis às descritas por Kryshtal et al, Synthesis, £19797,107.

(III)

Esquema 1

K^CO^, Tolueno (II)

ι ? 3 em que R , R e R são como prêviamente definidos para um composto de fórmula (I).

Num procedimento típico, um derivado de acrilato de fórmula (IV) ê adicionado a uma mistura agitada de um composto de fórmula (ΠΙ), carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de cloreto de benziltrietilamónio, em tolueno, a cerca da temperatura ambiente, e a reacção ê ainda agitada desde a temperatura ambiente aos 50°C, preferencialmente a cerca dos 40°C, durante até 24 horas.0 produto de fórmula (II) ê isolado e purificado usando técnicas convencionais.

A reacção pode também ser realizada na ausência de cloreto de benziltrietilamônio, através da reacção de um composto de fórmula (III) com um derivado de acrilato de fórmula (IV) na presença de uma base adequada, e.g. carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio, num solvente orgânico, e.g. um alcanol Cj-C^ (preferencialmente terc.-butanol) ou acetonitrilo, a cerca da temperatura ambiente. Quando R ê outro do que hidrogénio, nesta reacção e terc.-butôxido ê usado como base, é preferencialmente adicionado à mistura reaccional a cerca dos -1Q°C e isto ê seguido por um período de reacção, desde dos 0°C â temperatura ambiente. 0 produto de fórmula (II) ê isolado e purificado por técnicas convencionais.

Os compostos de fórmula (III) e os derivados de acrilato de fórmula (IV) são ou compostos conhecidos, que podem também estar comercialmente disponíveis, ou são preparados através de métodos convencionais de acordo com precedentes na literatura.

Um sal de base de um composto de fórmula (I) pode ser preparado por mistura,em conjunto, de soluções que contêm aproximadamente quantidades equimolares de um composto de fórmula (I) e de uma base adequada. 0 sal de

-13base é recuperado por filtração ou por evaporação do solvente.

invento também inclui os novos intermediários de fórmula (II). 0 processo fornecido pelo invento ê ilustrado pelos Exemplos seguintes:

EXEMPLO 1

Acido 1- [2-terc.-butoxicarboni1)eti17-1-ciclopentanocarboxi1 ico

A uma solução de 2-acet i l-2-f2-terc -butoxicarbonil)etil7ciclohexanona em bruto (ver Preparações 1 e 2) (42 g; 0,15 mmol) em t-butanol (84 ml) foi cuidadosamente adicionado uma solução de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (21 ml; 0,187 mol) e ácido sulfúrico concentrado(0,25ml; 98% p/p) à temperatura ambiente, mantendo a temperatura da reacção abaixo dos 50°C, durante a adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, dividida entre diclorometano (100 ml) e água (100 ml), e as camadas foram se-14-

paradas. A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% (50 ml) seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida, para originar um sólido amarelo claro,(43 g). 0 sólido foi parcialmente cristalizado ao ser deixado durante a noite para originar, depois de recuperação e lavagem com pentano, o composto em epígrafe, (15,5g).

Os licores mãe foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna em silica gel por eluição com acetato de etilo/hexano(1:1) para originar, depois de combinação e evaporação das fracções apropriadas, uns outros 14,47 g do composto em epígrafe (rendimento combinado= 29,97g;78%).

RMN-H¹ (300 MHz, CDClg): 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H);

1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H);

2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 2

Acido l-/2-(terc.-butoxicarboni 1 )eti 17-1-ciclopentanocarboxilico

A uma solução de 2-acet 1 l-2-/2-(terc.-butoxicarboni1)etiIJciclohexanona (ver Preparações 1 e 2) (2,0g; 7,45 mmol) e de ácido sulfúrico concentrado (98% p/p uma gota) em tolueno (6,0 ml) foi adicionado, gota a gota, uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (l,05ml; 9,31 mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 68 horas, à temperatura ambiente, tratada com uma outra quantidade de uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (0,4 ml; 3,72 mmol) e agitada durante ainda umas 16 horas â temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre tolueno(25 ml) e uma solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% e as camadas foram separadas. A camada de tolueno foi lavada com solução de amónia aquosa diluida (25 ml de 0,880 de amónia em 200 ml de âgn destilada, 4x25 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com tolueno (25 ml), acidificados a pH 2-3, com solução de ácido clorídrico aquoso 5,QN e extractados com tolueno (3x25 ml).Os extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para originar um óleo (1,11 g; 61%).0 produto em bruto foi cristalizado a partir do pentano(7,5 ml/g) para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido colorido.Rf 0,28 (silica,hexano/ /acetato de etilo 2:1).

RMN-H¹ (300 MHz, CDC1₃): = 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H);

1,62-1,78 (m, 4H);1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H);

2,21-2,33 (m, 2H)ppm.

Análise em %:Encontrada: C 64,26; H 9,27;

θ13^Η22°4 ^necessita: C 64,44; H 9,15.

-16EXEMPLO 3

Acido l-Z^-íbenziloxicarboniDetilJ-l-ciclopentano carboxilico

H₂O₂, H , BuOH >UOOC co₂ch₂

A uma solução de 2-acetil-2-f2-(ben· ziloxicarbonil)eti1/ciclohexanona em bruto(ver Preparação 3) (19,7 g; 0,065 mol) em terc.-butanol (35 ml), à temperatura ambiente, foi cuidadosamente adicionada, durante um periodo de 30 minutos, uma solução de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (8,8m1;0,078 mol) e ácido sulfúrico concentrado(0,25ml; 98% p/p).A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas.dividida entre diclorometano (100 ml) e âgua (100 ml) e as camadas foram separadas.A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% (50 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concen·· trado sob pressão reduzida. A purificação do residuo por cromatografia em silica gel por inicialmente eluição com acetato de etilo/hexano(1:2 mudando para 1:1), seguido por acetato

de etilo limpo, em estágios posteriores,originou, depois de combinação e de evaporação das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um Óleo amarelo, (12>17;72%) Rf.0,17 (silica, hexano/acetato de etilo/âcido acético, 74:25:1).

IV (filmefino): v = 3800-2400, 1735, 1695, 1450 cm¹. Anãlise em

Encontrada: ' C 69,70; H 7,18;

θ16^Η20°4 ^{necessita: c} H 7,29,

EXEMPLO 4

Acido 1- f2-(etoxicarbonil)eti 17-1-ciclopentanocarboxilico

A uma solução de 2-acetil-2-Z?2-etoxi-18carboni1)etil/ciclohexanona (ver Preparação 4) (40g; 0,16 mol) em terc.-butenol(85 ml) foi adicionado, gota a gota,uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (21,7 ml;0,19ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,25 ml, 98%,p/p),à temperatura ambiente. A mistura foi ainda agitada, durante 24 horas, dividida entre diclorometano(100 ml) e água destilada(100 ml) e as camadas foram separadas. A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de sulfureto de sódio aquoso a 5%,seco sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a pressão reduzida, para originar um óleo amarelo, (34,35g).A purificação deste material por cromatografia em silica por eluição com acetato de etilo/hexano(1:2 mudando para 1:1),seguido por acetato de etilo limpo, em estágios superiores,originou, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um Óleo amarelo,(22,96g; 67%)Rf. 0,28 (sílica, acetato de etilo/hexano, 1:1).

EXEMPLO 5

Acido 1-^2-(terc.butoxicarbonil)-3-(2-metoxietoxi)propii7-l-ciclopentanocarboxi1ico

A uma solução de 2-acet i l-2-2*2-(terc -butoxicarboni1)-3-(2-metoxietoxi)propi l7ciclohexanona (ver Preparações 5 a 11) (50 mg; 0,14 mmol) em terc.-butanol (0,5ml) foi adicionado uma solução de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,02ml; 0,168 mmol) e ãcido sulfúrico concentrado (uma gota), â temperatura ambiente. Amistura foi agita da à temperatura ambiente,durante 4 horas, dividida entre diclorometano(10 ml) e âgua (10 ml), e as camadas foram separadas.A camada aquosa foi extractada com diclorometano (2xl0ml), os extractos orgânicos foram combinados,secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados,sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe, (49mg).

Rf 0,36 (sílica,acetato de etilo).

RMN-^XH (300 MHz, CDC1₃): Ul,43 (s, 9H); 1,43-1,60 (m, 2H); 1,61-1,65 (m, 4H); 1,78 (dd, 1H); 2,0 (dd, IH); 2,08-2,20 (m, 2H); 2,59-2,70 (m, 1H); 3,38 (s, 3H);3,48-3,65(m, 6H)ppm

EXEMPLO 6

Sal de isopropilamina do ácido l-£2-(terc.-butoxicarboni1)-3 -(2-metoxietoxi)propiI-I-ciclopentanocarboxi1ico

•h₂nch(ch₃)₂

A uma solução de 2-acet i l-2-Z*2-terc -butoxicarboni1)-3-(2-metoxietoxi)propiljciclohexanona (ver Preparações 5 a 11) (5,45g; 0,015 mol) em terc-butanol (10,9 ml) e de ácido sulfurico concentrado (uma gota)foi adicionado uma solução de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (2,lm1;0,018 ml), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada S temperatura ambiente, durante 24 horas, dividida entre diclorometano(20ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso 2,0M (20 ml) e as camadas foram separadas.A cama-21-

da de diclorometano foi lavada com âgua( 10,^1), os extractos combinados foram acidificados a pH 2, com solução de ácido clorídrico aquoso 5,0M, e extractada com n-hexano(2x20ml).

Os extractos de n-hexano combinados foram lavados com água (5 ml), concentrados, sob pressão reduzida,e azeotropicamente secos com acetato de etilo, para originar o composto em epígrafe,(3,99g, 96% por normalização GC). Rf 0,44 (silica,acetato de etilo, ácido acético a 1%).

RMN-¹³C (75,5 MHz, CDClg): C =24,44; 24,80; 27,82; 34,97;36,51; 37,29; 44,43; 53,35; 58,84; 70,06; 71,72; 73,20; 80,44;

173,88; 183,33 ppm.

produto em bruto(3,4g;0,01mol) foi dissolvido em 34 ml de n-hexano e isopropilamina(0,61g; 0,01 mol) ê adicionada, à temperatura ambiente. 0 sal precipitado foi arrefecido aos 0°C, granulado durante 2 horas e recolhido para originar o composto em epígrafe (3,57g;rendimento geral de 72,1%, banda principal do ensaio de CLAR de 98,7%),p.f. 84-87°C.

RMN-^lH (300 MHz, CDClg}: £ = 1,23 (d, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,35-1,50 (m, 2H); 1,58-1,70 (m, 4H); 1,78 (dd, ÍH); l,88(dd, ÍH); 2,05-2,19 (m, 2H);2,60-2,69 (m, ÍH), 3,28 (hepteto,ÍH); 3,36 (s, 3H); 3,48-3,62 (m, 6H); 5,98 (s largo, 3H) ppm.

RMN-¹³C (75 MHz, CDClg): 21,99; 24,51; 24,97; 27,86; 34,64

37,14, 37,98; 43,05; 44,94; 54,57; 58,78;69,91; 71,68;73,48; 79,98; 174,79; 183,22 ppm.

Anâlise em %;Encontrada:

^C20^H39^N06 ^necessita:

C 61,64; H, 10,30; N 3,46;

C 61,67; H 10,09; N 3,60.

EXEMPLO 7

Acido l-f2-(4-nitrobenziloxicarboni1)eti17-1-ciclopentanoca boxi1ico

HOOC co₂ch₂

A uma solução de 2-acet'i'l-2-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)etiL/ciclohexanona(ver Preparação 8) (l,68g; 4,85 mmol) em terc.-butanol (3,3ml) foi adicionado, gota a gota, uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio (0,65m 1;5,82 mmol)e<fe ácido sulfúrico concentrado (98% p/p, uma gota), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 48 horas, dividida entre tolueno(25ml) e solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% e as camadas foram separadas A camada de tolueno foi lavada com solução de amónia aquosa diluida (25 ml de 0,880 de amónia, em 200 ml de água destilada, 4x25 ml). Os extractos combinados aquosos foram lavados com tolueno (25ml), acidificado a pH 2-3,com solução de ácido clorídrico aquoso a 0,5N e extractada com tolueno (3x25 ml).Os extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,foram filtrados e concentrados, sob pressão reduzida, para originar um óleo que solidificou com o tempo,(0,96g; 61,9%). 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano 1:1 (3ml/g) para originar o ácido em epígrafe,m.f.78-80°C.Rf 0,27(sílica, hexano/acetato de etiio 2:1 + 1% de ácido acético).

RMN-*H (300 MHz, CDC1₃): £ =1,49-1,61 (m, 2H);1,63-1,78 (m, 4H); 1,97-2,06 (m, 2H); 2,11-2,22 (m, 2H); 2,42-2,50 (m, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,23 (d, 2H) ppm.

RMN-¹³C (75 MHz, CDC1₃): 24,98; 30,80; 33,12; 36,03;

52,86; 64,71; 123,68; 1,28,30; 143,03; 147,61; 172,71;

183,79 ppm.

Análise em %Encontrada: C 59,71; H, 5,86; N, 4,44;

^C16^H19^N06 ^{necessita: c} 59,81; H, 5,96; N, 4,36.

EXEMPLO 8

Acido 1 -/2-(4-metoxibenzi loxicarboni 1 )eti 17 -1-ciclopentanocarboxilico

A uma solução de 2-benzoi1-2-/2-(4-metoxibenziloxicarboni1)etiljciclohexanona (ver Preparação 9) (2,16g; 5,47 mmol) em terc.-butanol (4,3 ml) foi adicionado, gota a gota,uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (0,74 ml;6,56 mmol) e de ãcido sulfórico concentrado(98% p/p, uma gota), ã temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 48 horas, dividida entre tolueno(25ml) e solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% e as caiadas foram separadas.A camada de tolueno foi lavada com solução de amó-25-

nia aquosa diluida (25 ml) de 0,380 de amónia em 200 ml de Sgua destilada, 4x25 ml).Os extractos aquosos combinados foram lavados com tolueno(25ml) acidificados a pH 2-3,com solução de ácido clorídrico aquoso,e extractado com tolueno (3x25 ml).Os Extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio.fiItrados e concentrados,sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um Óleo, (0,746g;44,6%).Rf. 0,16(silica,hexano/acetato de etilo 2:1).

RMN-*H (300 MHz, CDClp: =1,45-1,59 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 4H); 1,98-2,06 (m, 2H); 2,12-2,22 (m, 2H); 2,34-2,46 (m, 2H), 3,84 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,31 (d, 2H) ppm.

Anãlise em %:Encontrada:

Ο,γΗζ,ρΟς necessita

C 67,05; H 7,18;

C 66,65; H 7,24.

EXEMPLO 9

Acido l-Z^-terc.-butoxicarbonil)etiU-l-ciclopentanocarboxilico

CO₂C(CH₃)₃

H₂O₂, NaOH, CH₃OH ->

HOOC

co₂c(ch₃)₃

-26A uma solução de'2-àcetil-2-/2-(terc.-butoxicarboni1)etí l7ciclohexanona(ver Preparações 1 e 2) (2,06; 7,67 mmol) em metanol (8,0ml)foi adicionado, gota a gota, uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (l,04ml;9,21 mmol), â temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida aos 0°C e uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio (1,0ml) foi adicionada, gota a gota.A mistura foi agitada durante 24 horas, à temperatura ambiente, dividida entre tolueno (25 ml) e solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% e as camadas foram separadas.A camada de tolueno foi lavada com solução de amónia quosa diluida (25 ml de 0,880 de amónia em 200 ml de ãgua destilada,4x25 ml).Os extractos aquosos combinados foram acidificados a pH 2-3,com solução de Scido clorídrico aquoso a 5,0N, e extractedos com tolueno (3x25ml),0s extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados,sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo colorido (0,816g;44%) Rf 0,24 (silica,hexano/acetato de etilo 2:1).

ΡΜΝ-*Η (300 MHz, CDC1₃); £ =1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H);

1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H);

2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 10

Acido l-fZ-íterc.-butoxicarbcni1)eti17-1-ciclopentanocarboxin.ço

A uma solução de 2-acetil-2-/2-(terc.-butoxicarboni1)etil/ciclohexanona(ver Preparações 1 e 2) (2,0g; 7,45 mmol) em terc.-butanol(4,Oml) foi adicionado, numa sô porção, percarbonato de sõdio (0,935g;5,96mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida aos 5o-55°C, durante 3 horas, agitada â temperatura ambiente, durante 16 horas, dividida entre tolueno(25mí) e solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% e as camadas foram separadas. A camada de tolueno foi lavada com solução de amónia aquosa diluída (25 ml de 0,880 de amónia, em 200 ml de água destilada,

4x25 ml).Os extractos aquosos combinados foram acidificados a pH 2-3 com solução de ácido clorídrico aquoso a 5,0N e extractados com tolueno(3x25 ml).Os extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados,sob pressão reduzida, para originar o Scido em epígrafe na forma de um óleo colorido,que solidificou com o tempo,(1,119g;62%).Rf 0,25 (sí1ica,hexano/acetato de etilo

2:1).

RMnAi (300 MHz, CDC1₃): £ = 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H);

1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (m, 2H);

2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 11

Acido 1 -/2-(terc --butox i ca rbon i 1 )et i 17-1-ciclopentanocarboxi lico

co₂c(ch₃)₃

NaBO^AI^O, ch₃cooh

HOOC'

A uma solução de 2-acet i l-2-A2-(terc -butoxicarboni1)eti ljciclohexanona (ver Preparações 1 e 2) (l,0g; 3,72 mmol) em ácido acético (lOml) foi adicionado perborato de sódio tetra-bídratado (0,57g;3,72 mmol) numa só porção,aos 15°C.A mistura foi mecanicamente agitada,durante 1 hora, durante esse periodo de tempo a temperatura interna rondou os 18°C. Uma outra porção de perborato de sódio tetra-hidratado (0,57g; 3,72 mmol) foi depois adicionado e a mistura foi agitada, durante uma outra hora. Depois deste período de tempo, uma porção final de perborato de sódio tetra-hidratado (0,57g; 3,72 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 48 horas.A reacção foi filtrada para removeres sólidos e e placa do filtro foi lavada com acetato de etilo(2x25 ml). 0 filtrado e liquido das lavagens combinadas foram lavados com solução de sulfureto de sódio aquoso a 5% (2x50 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados, sob pressão reduzida, para originar um óleo colorido (0,92g).0 produto em bruto foi cristalizado a partir de pentano (4ml/g) para originar oâcido em epígrafe na forma de um sólido colorido,(0,617g; 68,5%)Rf. 0,3 (sílica,hexano/acetato de etilo,2:1).

RMN-*H (300 MHz, CDClg): 4= 1,45 (s, 9H); 1,45-1,60 (m, 2H);

1,62-1,78 (m, 4H); 1,92-1,99 (m, 2H); 2,11-2,21 (ffl, 2H);

2,21-2,33 (m, 2H) ppm.

Anãlise em %:Encontrada: C 64,32; H 9,03;

C 64,44; H 9,15.

^C13^H22°3 ^necessita:

EXEMPLQ 12

Acido 1-/2-(terc.-butoxicarboni1)eti 17-1-ciclopentanocarboxi1 ico

A uma suspensão de 2-/2-(terc.-but£ xicarbonil)etil7-2-etoxicarbonilciclo-hexanona (ver Preparação 10) (1,0g; 3,35 mmol) e de hidrogeno-carbonato de sódio (0,281g;3,35 mmol) em terc.-butanol(2,0ml) foi adicionado,em quatro porções,durante um período de 1,5 horas, uma solução de peróxido de hidrogénio aquosa a 30* (4x0,11 ml; 4,0mmol), aos 40°C. A mistura foi agitada, aos 40°C,durante 20 horas.

Uma quinta carga de uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (O.llrnl) e uma outra quantidade de hidrogenocarbonato de sódio (0,281g; 3,35 mmol) foram adicionados,e a mistura foi agitada, aos 40°C durante 8 horas.A mistura foi dividida entre 0 hexano(40ml) e solução de sulfureto de sódio aquoso a 5%(25ml) e as catadas foram separadas. A camada de hexano foi lavada com solução de amónia aquosa diluida (25ml de 0,880 de amónia em 200 ml de âgua destilada, 5x40ml).0s extractos aquosos combinados foram acidificados a pH 2-3,

com solução de ácido clorídrico aquoso, 5,0N, e extractada com diclorometano(3x25ml). Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com água destilada (25ml),secos so bre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados,sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um Ôleo, (0,362g; 44,6%).Rf 0,29 (silica, hexano/acetato de etilo 2:1).

Análise em

Encontrada:

^C13^H22°4 ^necessi-ta:

C 64,78; H 9,30; C 64,44; H 9,15.

As Preparações seguintes ilustram a preparação de alguns intermediários usados nos Exemplos precedentes.

PREPARAÇAO 1

2-Aceti1-2-/2-(terc.-butoxicarboni1)eti Vciclohexanona

CH₂'^Íí;Í>'^XCO₂C(CH₃)₃, (PhCH₂)(C₂H₅)₃N®Cl?.

CH₃ ^K2^CO3’ T^,°l^ueno

co₂c(ch₃)₃

-32A uma suspensão de 2-acetilciclo-hexanona (lOQg; 0,71mol), carbonato de potãssio(118,3g; 0,85mol) e cloreto de benzi1-trietilamónio (3,18g;0,014 mol) em tolueno(280ml), foi adicionado, numa sô porção, acrilato de terc.-butilo(137,lg;155,2ml;1,07mol), à temperatura ambiente.A suspensão foi agitada, aos 40°C,durante 18 horas,di luida com âgua destilada (IL) e tolueno(500ml), e as camadas foram separadas.A camada aquosa foi extractada com tolueno(3x500 ml), os extractos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados, sob pressão reduzida, para originar um óleo castanho, (197,8g)Rf. 0,41 (silica, hexano/acetato de etilo 3:1).0 produto em bruto foi usado sem outra purificação.Uma amostra analítica foi preparada a partir do produto reaccional em bruto por cromatografia em silica gel por eluição com acetato de etilo/hexano(1:4) para originar, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o composto em epigrafe na forma de um óleo colorido.

Π (Filme fino): v = 2980, 2940, 2870, 1725, 1695, 1500, 1365 cm¹

Análise em %:Encontrada: C 67,22; H 8,64;

^C15^H24°4 ^{necessita: c} 67,14;H 9,01.

PREPARAÇAO 2

2-Aceti 1-2-Z?2-(terc.-butoxi carboni 1 )eti IJciclohexanona

A uma suspensão de 2-acetiIciclohexanona (2,8g;0,02mol) e de carbonato de potássio (2,8g;0,02 mol) em terc.-butanol(16,8ml) foi adicionado acrilato de terc.-butilo(3,33g; 0,026mol),durante um período de 10 minutos, à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada â temperatura ambiente, durante 48 horas, diluida com água (16,8ml) e diclorometano(16,8ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extractada com diclorometano (16,8ml) e os extractos de diclorometano combinados foram concentrados, sob pressão reduzida, para originar um Ôleo castanho (5,O5g).O produto em bruto foi cristalizado a partir do n-pentano(50ml),para originar o composto em epígrafe, na forma de um sólido colorido (3,02g;56,2%),Pf. 47-53°C Rf. 0,41(si1ica,hexano/acetato de etilo 2:1).

RMN-¹H (300 MHz, CDC1₃): <£ = 1,41-1,55 (m, 2H); 1,47 (s,9H);

1,62-1,84 (m, 4H); 1,96-2,04 (m, 2H); 2,10-2,21 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,26-2,53 (m, 2H) ppm.

Análise em

Encontrada:

^C15^H24°4 ^necessita:

C 66,89; H 9,04; C 67,14; H 9,01.

PREPARAÇflQ 3

2-Acetil-2-/2-(benziloxicarbonil)eti17ciclohexanona

CU (rhCll₂)(C₂ll₅)₃N®C]^G, k₂CO.j, Tolueno

Cll

CO₂C11₂

->

CO₂CII₂

-35A uma solução de 2-acetilciclo-hexanona(9,6g;0,068mol), de carbonato de potSssio(ll,3g;0,082mol) e de cloreto de benziltrietilamónio (0,3g;0,0013mol) em tolueno(26ml) foi adicionado acrilato de benzilo (I6,72g; 0,103mol), à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida aos 40°C, durante 20 horas, arrefecida, dividida entre âgua (200ml) e tolueno(200ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extractada com tolueno (2x200ml), os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados, sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um Óleo amarelo(2Q,7g),Rf 0,2 (sílica,hexano/êter de dietilo,2:1).0 produto em bruto foi usado sem outra purificação.

Uma amostra analítica foi preparada a partir do produto reaccional em bruto por cromatografia em siliea gel por eluição com hexano/éter (2:1) para originar, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o produto na forma de um óleo colorido.

IV (Filme fino): v = 2940, 2870, 1735, 1715, 1695, 1450 cm¹.

Análise em

Encontrada:

^C18^H22°4 ^necessit^a:

C 71,57; H 7,45;

C 71,50; H 7,33%.

PREPARAÇÃQ 4

2-Acet il-2-Z~2-(etoxi carboni 1 )eti l_7c iclohexanona

CO₂CH₂CH₃

A uma solução de 2-acetilcíclo-hexanona (25g;0,18mol), de carbonato de potássio (29,5g;0,21mol) e de cloreto de benziltrietilamônio (0,8g;0,0035mol) em tolue no(70ml), foi adicionado acrilato de etilo(29ml;27g;0,27mol), à temperatura ambiente. A misturafoi aquecida, aos 40°C,durante 20 horas, filtrada e dividida entre água destilada (200ml) e de tolueno (200ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada,sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo castanho,(41,7g;97%).

produto em bruto foi usado no Exemplo 4 sem outra purificação.

PREPARAÇÃO 5

2-Acetil-2-/l·-terc.-butoxicarbonil)-3-(2-metoxíetoxi)pro pi ljciclohexanona

A uma suspensão de 2-acetilciclo-hexanona (103 mg; 0,88 mol), de carbonato de potássio (121 mg; 0,88mol) e de cloreto de benziltrietilamónio (3 mg; 0,015mmol) em tolueno (0,5 ml) foi adicionado, numa só porção 2-(2-metoxietoximeti1)acrilato de terc.-butilo(ver Preparações 6 e 7) (191 mg; 0,88 mmol), à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas, aos 40°C, durante 8 horas, arrefecida e diluída com água (lOml) e extractada com acetato de etilo(3xl0 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até à secura, sob pressão reduzida.0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel, por eluição com hexano/acetato de etilo (2:1) para originar, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o produto desejado na forma de um Óleo colorido (86 mg).Rf Q,2(silica, hexano/acetato de etilo,

2:1).

-38IV (Filme fino): v

2980, 2935, 2870, 1720, 1695, 1450 cm¹

Anãlise em %:Encontrada:

^19^32°6 ^necessit^a:

C 64,22; H 9,03;

C 64,02; H 9,03.

PREPARAÇÃO 6

2-(2-Metoxietoximetil)acrilato de terc.-butilo

OH,

CH^Br CH₃O

H₂C:

k₂co₃

co₂c₍ch₃)₃ co₂c₍ch₃)₃

A uma solução de 2-(bromometi1)acrilato de terc.-butilo (2,0g; 9,0mmol) em 2-metoxi-etanol(30ml) aos 0°C, foi adicionado, numa só porção,carbonato de potássio (2,5g;18 mmol) e a mistura foi agitada, aos 0°C, durante 1 hora.A reacção foi diluida com água destilada (100 ml) e extractada com diclorometano (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (2x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados,sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em silica gel por eluição com hexano/acetato de etilo (2:1) para originar, depois de combinação e de evaporização das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo, (1,6g, 82%). Rf 0,32 (silica,hexano/acetato de etilo, 2:1).

RMN-^H (300 MHz, CDC1₃): S = 1,50 (s, 9H); 3,42 (s, 3H);

3,56-3,63 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,84 (s, 1H); 6,25 (s, 1H) ppm.

-40PREPARAÇflO 7

2-(2-Metoxietoximeti1)acrilato de terc.-butilo

a) 2-(4-Metilfenil-sulfonilmetil)acrilato de terc.-butilo

A uma solução de metacrilato de terc.-butilo (10g;70,3mmol) em diclorometano (44ml) foi adicionado, numa só porção, sal de sódio do ácido p-tolueno-sulfínico, di-hidratado, (15g; 70,3mmol) seguido por iodo (17,8g;70,3 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente.durante 24

horas.A mistura reaccional foi arrefecida, aos 0°C e trietilamina (10,6g;105,4 mmol) foi adicionada durante um periodo de 10 minutos.A mistura foi agitada aos 0°C, durante 15 minutos e â temperatura ambiente,durante 3 horas, diluída com diclorometano(100 ml) e âgua destilada (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano(50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução do ácido clorídrico aquoso l,0N (50 ml),solução de hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturada (50 ml), água destilada (50 ml) e concentrado sob pressão reduzida, para originar um óleo castanho amarelado (19,63g).0 material •foi dissolvido em acetato de etilo (40ml) e trietilamina (7,Ig; 70,3 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante 8 horas, e agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas,lavada com água destilada (100 ml),solução de ácido clorídrico aquoso l,0N(100 ml), solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturada (100 ml) e a camada orgânica foi concentrada, sob pressão reduzida, para originar um Óleo castanho amarelado (17g). 0 produto em bruto foi cristalizado a partir do hexano/acetato de etilo 4:l(5ml/g), para originar o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo, (13,09g;62,8%; 98,64% puro por normalização GC).

Rf 0,31 (silica, hexano/acetato de etilo, 3:1).

RMN- H (300 MHz, CDC1₃): J· = 1,35 (s, 9H); 2,48 (s, 3H);

4,12 (s, 2H); 5,91 (s, ÍH); 6,47 (s, ÍH); 7,34 (d, 2H); 7,75 (d, 2H) ppm.

Anàlise em

Encontrada: C 60,76; H 6,80;

^C15^H20°4^{S necess}·^^{31 c} θθ,79; H 6,80.

b) 2-(2-metoxi-etoximetil)acrilato de terc.-butilo

A uma suspensão do produto da parte (a) (14g; 0,047 mol) em 2-metoxietanol(70 ml), aos 0°C, foi adicionado, numa só porção, carbonato de potássio (13,06g; 0,094 mol) e a mistura foi agitada, aos 0°C,durante 3 horas. A reacção foi diluída com Sgua destilada (lOOml) e extractada com diclorometano (100 ml).As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorome tano (58 ml) e os extractos orgânicos combinados foram concentrados, sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em silica por eluição com hexano/acetato de etilo (6:1) para originar, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um óleo colorido (8,62g; 847») Rf 0,32 (silica,hexano/acetato de etilo, 2:1).

(300 MHz, CDClg);f = 1,50 (s, 9H); 3,42 (s, 3H), 3,56-3,63 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,84(s, 1H); 6,25 (s, 1H) ppm.

PREPARAÇAO 8

2-Aceti l-2-/“2-( 4-nitrobenzil oxicarboni 1 )eti 17c i cl ohexanona o o

composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 69% depois de cromatografado (sílica gel, gradiente de eluição com hexano/acetato de etilo), a partir de 2-acetiIciclohexanona e de acrilato de p-nitrobenzilo, usando um método similar ao usado na Preparação 2.Rf 0,2(silica/hexano/açetato de etilo, 2:1).

RMN-¹H (300 MHz, CDClg): f = 1,40-1,78 (m, 4H); 1,89-2,47 (m, 8H); 2,07 (S, 3H); 5,13 (s, 2H); 7,45 (d, 2H);8,17 (d,2H) ppm.

Análise em %:Encontrada: C 62,75; H 5,90; N 3,87;

^C18^H21^N06 ^{necessita: c} 62,24; H 6,09; N 4,03.

PREPARAÇÃO 9

2-Benzoi 1-2-/2-(4-metoxibenzi 1oxicarboni1)eti ljciclohexanona

composto em epígrafe foi preparado com rendimento de 65,5% depois de cromatografado (silica gel, hexano/acetato de etilo 4:1), a partir de 2-benzoilciclohexanona e de acrilato de p-metoxibenzi lo, usando um método idêntico ao usado na Preparação 2(M⁺ 394,13;53%)Rf 0,39 (silica,hexano/acetato de etilo 2:1).

RMN-¹H (300 MHz, CDC1₃):1,38-1,49 (m, ÍH); 1,68-1,82 (m, 3H); 1,98-2,57 (m, 7H); 2,82-2,91 (m, ÍH); 3,82 (s, 3H); 5,03 (s, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,42(t, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,88 (d, 2H) ppm.

Anãlise em %:Encontrada: C 73,05; H 6,74;

C 73,08; H 6,64.

^C24^H26^H5 ^necessi-ta:

2-f2-(Terc.-butoxicarboni 1 )etil_7-2-etoxicarbonilciclohexanon ι

A uma solução de 2-etoxicarbonilciclo· -hexanona (5,0g; 0,029 mol) e de acrilato de terc.-butilo (4,83 g; 0,037 mol) em terc.-butanol (30 ml) foi adicionado, numa só porção, carbonato de potássio (4,0g; 0,029 mol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas, diluída com diclorometano (100 ml) e ãgua destilada (100 ml) e as caradas foram separadas.A camada aquosa foi extractada com diclorometano (2x100 ml) e os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 residuc foi purificado por cromatográfia em silica por eluição com hexano/acetato de etilo (4:1) para originar, depois de combinação e evaporização das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um óleo colorido (7,99g; 92,3%;98,92% po normalização de GC) (MH⁺ 299,03; 8,53%). Rf 0,15(silica, hexano/acetato de etilo 4:1).

RMNjjl (300 MHz, CDC1₃):^= 1,20 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,52-2,46 (m, 12H); 4,08-4,21 (m, 2H) ppm.

RMN¹³C (62 MHz, CDC1₃): S= 13,97; 22,38; 27,36; 27,91; 29,52, 30,49; 36,06; 40,85; 59,87; 61,19; 80,10; 171,61; 172,22; 207,39 ppm.

Análise em

Encontrada:

^C16^H26°5 necessita:

C 64,19; H 8,80;

C 64,41; H 8,78.

PREPARAÇAO 11

2-Aceti1-2-/2-(terc.-butoxicarboni1)-3-(2-metoxietoxi)propi1/ ciclohexanona cu

3'

A uma suspensão de 2-acetilciclo-he xanona (3,5g; 0,025 mol) e de 2-{2-metoxietoximeti1)acrilato de terc.-butilo (ver Preparações 6 e 7) (5,41g; 0,025 mol) em acetonitrilo (20ml) foi adicionado, numa só porção,terc,-butó xido de potássio (0,14g; 0,0012 mol), aos -10°C. A mistura foi agitada, aos -10°C, durante 24 horas, aos 0°C,durante 6 horas e â temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etilo(15 ml) e água destilada (30 ml) e as camadas foram separadas.A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x15 ml) e os extractos de acetato de etilo combinados foram concentrados, sob pressão reduzida,para originar um óleo castanho (7,52g).0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica por eluição com hexano/acetato de etilo (4:1) para originar.depois de combi nação e evaporização das fracções apropriadas, o composto em epígrafe na forma de um Óleo colorido (4,98g; 55,8%).

Rf 0,23 (sílica,hexano/acetato de etilo, 2:1).

Análise em %:Encontrada: C 64,44; H 9,02;

^C19^H32°6 necessita:

C 64,02; H, 9,05.

1*. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

Claims

REIVINDICAÇÕES ou de um seu sal com bases, em que R ê hidrogénio ou alquilo Cj-Cg opcionalmente substituído por até 3 substituintes, cada um independentemente seleccionados a partir de alcoxi Cj-Cg e alcoxi Cj-Cg (alcoxi Cj-Cg)-; e R ê alquilo Cj-Cg ou benzilo, sendo o referido grupo benzilo opcionalmente substituído no anel por até 2 substituintes nitro ou substituintes alcoxi caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

-7 (I)

HOOÇ' em que R ê alquilo C-C^, fenilo, benzilo ou alcoxi C^-C^; e R^ e R^são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com peróxido de hidrogénio ou uma fonte de iões peróxido: sendo o referido processo opcionalmente seguido por conversão do composto de fórmula (I) num seu sal com bases.
2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de iões peróxido ser peróxido de hidrogénio, um ãcido peroxi-alcanoicoíCj-C^), perborato de sódio ou um seu hidrato, ou percarbonato de sódio, e por estar presente âgua.

33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se utilizar peróxido de hidrogénio e por estar presente ãgua.

43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser realizado num solvente adequado e na presença de ácido ou base.
5^S. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente ser terc.-butanol .

63. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por o ácido ser um ácido mineral.
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o ácido ser o ãcido sulfúrico.
8^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser realizado em ácido acético.
9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por a base ser hidróxido, carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.
10^a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela base ser bicarbonato de sódio ou deppotSssio.
11^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto da fórmula (I), em que: Rj ê alquilo Cj-C^, fenilo ou aleoxi R² ê hidrogénio ou alquilo Cj-Cgopcionalmente substituído por um substituinte aleoxi Cj-Cg ou aleoxi Cj-Οθ (aleoxi Cj-Cg)-; e R³ é alquilo Cj-Cg ou benzilo, sendo o referido grupo benzilo opcionalmente substituído no anel por um substituinte nitro ou aleoxi Cj-C^.
12^a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto de

1 2 fórmula (I), em que: R ê metilo, fenilo ou etoxi; R é hidrogénio, 2-metoxietoximetilo, 2-metoxietilo ou metoximetilo;

q e R é etilo, terc.-butilo, benzilo, 4-nitrobenzilo ou 4-meto xibenzilo.
13^a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que:

1 2

R ê metilo, ou etoxi; R ê hidrogénio ou 2^smetoximetilo; e

R ê terc.-butilo.
14³. - Um composto dê fórmula (II) 12 3 como fenilo na reivindicação 1, em que R , R e R são como definidos na reivindicação 1.
15^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que R é hidrogénio ou alquilo Cj-Cg opcionalmente substituído por atê 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado a partir de alcoxi Cj-Cg e alcoxi Cj-Cgíalcoxi Cj-Cg)-; e R³ ê alquilo Cj-Cq ou benzilo, sendo o referido grupo benzilo opcionalmente substituído no anel por atê 2 substituintes nitro ou alcoxi Cj-C^ acracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

-- (ii) —

em que R¹ ê alquilo Cj-C₄, fenilo ou benzitó; e R² e R³ são como definidos para a fórmula (I), com uma fonte de iões peróxido sob condições acídicas.

Lisboa, 3 de Abril de 1990