DD293343A5 - Verfahren zur herstellung von glutarsaeure-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines basischen Salzes davon, wobei R2 Wasserstoff ist oder C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhaengig ausgewaehlt aus C1-C6-Alkoxy und * und R3 C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu 2 Nitro- oder C1-C4-Alkoxysubstituenten, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel * wobei R1 C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-Alkoxy ist; und R2 und R3 wie vorher fuer eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit Wasserstoffperoxid oder einen Peroxidionen-Quelle, wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basischen Salz davon. Formeln * (II){Glutarsaeure-Derivate; Herstellungsverfahren; basische Salze von Glutarsaeure-Derivaten}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glutarsäure-Derivaten.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure-Derivaten, deren Verwendung als Zwischenverbindungen für die Herstellung bestimmter substituierter Glutaramid-Diuretika, die in der Behandlung von Hypertonie, Herzversagen, Niereninsuffizienz und anderen Störungen Verwendung gefunden haben, kürzlich in EP-A-0274234 beschrieben wurde.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
EP-A-0274234 beschreibt zwei Methoden zur Herstellung von 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopen'.ancarbonsäure-Derivaten, in denen das von der Cyciopentancarbonsäure abgeleitete Oianion durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, entweder (i) mit einem Acrylat-Derivat oder (ii) einem Ester der 3-Brompropionsäure behandelt wird, gefolgt von einer wahlweise weiteren Alkylierung, wie sie, um die gewünschten Produkte zu liefern, erforderlich ist. Jedoch kann der begünstigste Weg, der den Gebrauch von Acrylat-Derivaten einbezieht, für bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wegen konkurrierender Eliminations-Reaktionen nicht benutzt werden.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung ist es, die obengenannten Nachteile des Standes der Technik zu überwinden. Es wurde nun gefunden, daß 1-[2-(Alkoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure-Derivate unerwartet durch oxidative Umlagerung von 2-Acyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-cyclohexanon-Derivaten hergestellt werden können, wodurch weitere kommerziell wichtige Verbesserungen des existierenden Verfahrens eröffnet werden, so z. B. e!.ie leichtere Durchführbarkeit und geringere Betriebskosten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren angegeben zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
(i)
HOOC CO2R'
oder eines basischen Salzes davon,
R2 Wasserstoff ist oder C,-Ce-Alkyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkoxy und Ci-C6-Alkoxy(Ci-Ce-alkoxy)-; und
R3 C1-Ce-Alkyl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu 2 Nitro- oder C,-C4-Alkoxy- Substituenten,
gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
R' Ci-C4-AIlCyI, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-AIkOXy ist; R2 und R3 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit Wasserstoffperoxid oder einer Peroxidionen-Quelle,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon.
Bevorzugt ist R1 C,-C4-Alkyl, Phenyl oder C,-C4-Alkoxy. Bevorzugter ist R1 Methyl, Phenyl oder Ethoxy. Meist bevorzugt ist R1 Methyl oder Ethoxy. Bevorzugt ist R2 Wasserstoff oder C1-C6-AIkVl, wahlweise substituiert mit einem C1-C8-AIkOXy oder C^Ce-AlkoxyfCi-Ce-alkoxy)- Substituenten. Bevorzugter ist R2 Wasserstoff, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder Mothoxymethyl. Meist bevorzugt ist R2 Wasserstoff oder 2-Methoxyethoxymethyl. Bevorzugt ist R3 C1-Ce-AIkVl oder Benzyl, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit einem Nitro- oder C1-C4- Alkoxy-Substituenten. Bevorzugter ist R3 Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder4-Methoxybenzyl. Meist bevorzugt ist R3 tert.-Butyl. Beispiele für basische Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Mono-, Di- oder Tril^-C^alkyDammonium-Salze. Vorzugsweise ist das basische Salz eine Verbindung der Formel (I) das Isopropylammonium-Salz. Die Peroxidionen-Quelle umfaßt Reagenzien wie Wasserstoffperoxid, Peroxysäuren (z.B. Peroxy(Cr-C4-alkansäuren), Natirumperborat oder ein Hydrat davon und Natriumpercarbonat, die in der Gegenwart von Wasser verwendet werden. Bevorzugt werden Wasserstoffperoxid, Natriumperborattetrahydrat oder Natirumpercarbonat verwendet. Meist bevorzugt wird Wasserstoffperoxid verwendet. Der Fachmann wird erkennen, daß eine bestimmte Menge Wasser in der Reaktionsmischung vorhanden sein muß, so daß Peroxid-Ionen aus dem Reagenz erzeugt werden können. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in der Gegenwart von Wasser ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart von Säure oder Base ausgeführt. Obwohl
die Reaktion unter neutralen Bedingungen langsam fortschreitet, ist gefunden worden, daß saure oder basische
Reaktionsbedingungen die Rate beschleunigen. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Ci-Ce-Alkanole und Toluol ein. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Methanol, tert.-Butanol oder Toluol. Bevorzugter ist das Lösungsmittel tert.-Butanol. Wenn die Reaktion in der Gegenwart von Säure ausgeführt wird, schließen die bevorzugten Säuren Mineralsäuren und C1-C4- Alkansäuren ein. Vorzugsweise ist die Säure Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Reaktion kann auch in der Abwesenheit einerzusätzlichen Säure
durch Verwendung einer Ct-C4-Alkansäure als Lösungsmittel ausgeführt werden. Essigsäure ist bevorzugt.
Wenn die Reaktion in der Gegenwart einer Base ausgeführt wird, schließen die bevorzugten Basen Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat und -bicarbonat ein. Vorzugsweise ist die Base Natriumhydroxid odur Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Natriumpercarbonat ist per se ein basisches Reagenz und wird typischerweise nicht in der Gegenwart von Säure oder einer
weiteren Base verwendet.
Die Reaktionsbedingungen und insbesondere das Lösungsmittel und die Art und/oder Konzentration der Säure oder Base, die in
dem in der vorliegenden Erfindung angegebenen Verfahren verwendet werden, sind so gewählt, daß die Reaktion ungefährlichund mit einer günstigen Rate fortschreitet, ohne daß eine Hydrolyse oder Umesterung der Ester-Funktion im
Ausgangsmaterial (II) oder im Produkt (I) eintritt. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines basischen Salzes davon an, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit
(a) wäßrigem Wasserstoffperoxid in
(i) einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure, (M) einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base oder (iii) einer C,-C4-Alkansäure;
(b) Natriumperborat oder einem Hydrat davon in einer Cj-CrAlkansäure; oder
(c) Natriumpercarbonat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von Wasser,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon, wobei R1, R2 und R3 wie vorher für Verbindungen der Formeln (I) und (II) definiert sind.
Eine meist bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines basischen Salzes davon an, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit
(a) wäßrigem Wasserstoffperoxid in
(i) tert.-Butanol oder Toluol in der Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure,
(it) entweder tert.-Butanol in der Gegenwart von Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder Methanol in der Gegenwart von Natriumhydroxid, oder
(iii) Essigsäure;
(b) Natriumperborattetrahydrat in Essigsäure; oder
(c) Natriumpercarbonat in tert.-Butanol in der Gegenwart von Wasser,
wobei das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein basisches Salz davon, wobei R1, R2 und R3 wie vorher für Verbindungen der Formeln (I) und (II) definiert sind.
Natriumperborat ist handelsüblich in mehreren verschiedenen Hydratformen erhältlich, obwohl das Tetrahydrat (z. B. erhältlich von der Aldrich Chemical Company Ltd.) für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugt wird. Natriumperborattetrahydrat kann entweder als NaBO3 · 4 H2O oder NaBO2 · H2O2 · 3H2O formuliert werden und liefert in wäßriger Lösung Peroxidionen:
IB(OH)3(O2H)]- + H2O-* (B(OH)4)" + H2O2
(vergl. F.A. Cotton und G.Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5th Edition, Seite 172).
Natriumpercarbonat ist ein im Handel erhältliches (z. B. von Fluka Chemicals Ltd.) Bleichmittel und liefert in der Gegenwart von Wasser eine Peroxidionen-Quelle. Die molekulare Formel wird allgemein dargestellt als Na2CO3 V2H2O2 (vergl. Chem. Lett., 1986,665-666).
Alkyl- und Alkoxy-Gruppen, die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthalten und C4-Alkansäuren können gerad- oder verzweigtkettig sein. Das Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung angegeben wird, kann nach den folgenden Methoden ausgeführt werden:
1. In einem typischen Verfahi wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. t-Butanol oder Toluol, vorsichtig mit einer wäßrigen {typischerweise etwa 30 Ma.-% [Gew.-%]) Lösung von Wasserstoffperoxid und einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, z. B. Schwefelsäure, behandelt. Während des Zugebens wird die Reaktionstemperatur bevorzugt unter 500C gehalten, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden weiter gerührt, obwohl längere Reaktionszeiten erforderlich sein können. Das Produkt mit der Formel (I) wird durch Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
2. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ci-CVAIkanol, z. B. tert.-Butanol oder Methanol, vorsichtig mit einer geeigneten Base, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -bicarbonat und einer wäßrigen (typischerweise etwa 30Ma.-% [Gew.-%]) Lösung von Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens auf O0C bis 5O0C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird bis zu 24 Std. zwischen Raumtemperatur und 50°C weitergerührt oder länger, wenn erforderlich. Das Produkt mit der Formel (I) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
3. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einer CHVAIkansäure, z. B. Essigsäure, vorsichtig mit einer wäßrigen (typischerweise etwa 30Ma.-% [Gew.-%]) Lösung von Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens unterhalb 40°C gehalten wird, um eine Hydrolyse der Ester-Funktion zu vermeiden. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 Std. weitergerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird durch Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
4. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (Hi in einer Ci-C^AIkansäure, z. B. Essigsäure, portionsweise mit Natriumperborattetrahydrat behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während des Zufügens unterhalb 2O0C gehalten wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bis zu 48Std. weiter gerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
5. In einem typischen Verfahren wird eine gerührte Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem C)-C4-Alkanol, z. B. tert.-Butanol, mit Natriumpercarb Jnat bei etwa Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Raumtemperatur und 60°C für etwa 24 Std. gerührt. Das Produkt mit der Formel (I) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Der Fachmann wird erkennen, daß die Reaktionszeit in jedem Einzelfall variieren wird, abhängig von η hreren Faktoren, z. B. der Art der Substituenten und der verwendeten Reaktionstemperatur.
Der Verlauf der Umsetzung kann durch Anwendung herkömmlicher Methoden verfolgt werden, z. B. durch Dünnschicht-Chromatographie.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können durch eine Michael-Additionsreaktion wie in der schematischen Darstellung 1 veranschaulicht, unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die mit den bei Kryshtal et al., Synthesis, (1979), 107 beschriebenen vergleichbar sind, hergestellt werden.
Schematische Darstellung 1
O O
O O
(IV)
(PhCH2)
φ θ
, Toluol
(HD
(ID
wobei R1, R2 und R3 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
In einem typischen Verfahren wird ein Acrylat-Derivat der Formel (IV) bei etwa Raumtemperatur zu einer gerühi >en Mischung
einer Verbindung der Formel (III), Kaliumcarbonat und einer katalytischer! Mtnge Benzyltriethylammoniumchlorid in Toluol gegeben, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis 500C weitergerührt, vorzugsweise bei etwa 400C für bis zu 24 Stunden. Das Produkt mit der Formel (II) wird unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt.
Die Reaktion kann auch in der Abwesenheit von Benzyltriethylammoniumchlorid ausgeführt werden durch Reaktion einer Verbindung d6r Formel (III) mit einem Acrylat-Derivat der Formel (IV) in der Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butoxid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ci-C^AIkanol
(vorzugsweise tert.-Butanol) oder Acetonitril, bei etwa Raumtemperatur. Wenn R2 in dieser Umsetzung etwas anderes als
Wasserstoff ist und Kalium-tert.-butoxid als Base verwendet wird, wird es vorzugsweise bei etwa -10°Czu der Reaktionsmischung gegeben und dies wird von einer Rührperiode zwischen O0C und Raumtemperatur gefolgt. Das Produkt mit
der Formel (II) wird mit herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (III) und die Acrylat-Derivaie der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen, die auch im Handel erhältlich sein können oder werden mit herkömmlichen Methoden in Übereinstimmung mit vorausgegangener Literatur
hergestellt.
Ein basisches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden durch Zusammenmischen von Lösungen, die
ungefähr äquimolare Mengen an einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Base enthalten. Das basische Salz wirddurch Filtration oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von neuen Zwischenverbindungen der Formel (II). Ausführungsbeispiele Das von der Erfindung angegebene Verfahren wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsaure
H2O2,
HOOC
Zu einer Lösung von rohem 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergleiche Präparationen 1 und 2) (42g, 0,15mol) in t-Butanol (84 ml) wurde bei Raumtemperatur vorsichtig eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (21 ml, 0,187mol) und konz. Schwefelsäure (0,25ml, 98% G/G) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur während des Zugebens unterhalb 50°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfit-Lösung (50ml) gewaschen, über Magneisumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (43g). Der Feststoff kristallisierte, nach Stehen über Nacht, teilweise und lieferte, nach dem Sammeln und Waschen mit Pentan die in der Überschrift genannte Verbindung (15,5g). Die Mutterlaugen wurden konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel und Elution mit Ethylacetat/Hexan, (1:10), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen weitere 14,47g der in der Überschrift genannten Verbindung (Gesamtausbeute = 29,97 g, 78%) zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1,45(s,9H); 1,45-1,60 (m,2H); 1,62-1,78 (m,4H); 1,92-1,99 (m,2H); 2,11-2,21 (m,2H); 2,21-2,33 (m,2H) ppm.
Beispiel 2 1-[2-tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbons8ure
CO2C(CH3)3 H0 H+, Toluol
UOOC
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl)-cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (2,0g, 7,45mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (98% G/G, ein Tropfen) in Toluol (6,0 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (1,05ml, 9,31 minol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 68 Stunden gerührt, mit einem weiteren Quantum einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (0,4 ml, 3,72 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200ml destilliertem Wasser, 4x 25ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25ml) gewaschen, mit 5,OM (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3x 25ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl (1,11 g, 61 %) zu liefern. Das Rohprodukt wurde aus Pentan (7,5 ml/g) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte als farblosen Feststoff zu liefern. Rf. 0,28 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1). 1H-NMROOOMHz, CDCI3): 5 = 1,45 (s,9H); 1,45-1,60 (m,2H); 1,62-1,78 (m,4H);1,92-1,99(m,2H); 2,11-2,21 (m,2H);2,21-2,o3 (m, 2 H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 64,26; H, 9,27;
C13H22O4 erfordert: C, 64,44; H, 9,15.
Beispiels 1-[2-(Benzylnxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbons8ure
+ C
>HOOC
Zu einer Lösung von rohem 2-Acetyl-2-(2-(benzyloxycarbonyl)-ethyl)cyclohexanon (vergl. Präparation 3) (19,7 g, 0,065 mol) in tert.-Butanol (35ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten vorsichtig eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (8,8ml, 0,078mol) und konzentrierte Schwefelsäure (0,25ml, 98% G/G) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100ml) und Wasser (100ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfit-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung des Rückstandes; durch Chromatographie an Silicagel mit Ginleitender Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:2, wechselnd zu 1:1), gefolgt von unverdünntem Ethylacetat in den späteren Schritten, ergab, nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen, die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (12,17g, 72%). Rf.0,17 (Silica, Hexan/Ethylacetat/Essigsäure, 74:25:1). IR (Dünnfilm): ν = 3800-2400,1735,1695,1450cm"1.
Analyse %:
Gefunden: C, 69,70; H, 7,18;
CieH2o04 erfordert: C, 69,55; H, 7,29.
Beispiel 4 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsaure
, H+, 11BuOH
HOOC
CO CH2CH3
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexanon (vergl. Präparation 4) (40g, 0,16mol) in tert.-Butanol (85 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (21,7 ml, 0,19 mol) und konzentrierte Schwefelsäure (0,25ml, 98% G/G) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt, mit Dichlormetan (100ml) und destilliertem Wasser (100ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, f iltri'.rt und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl (34,35g) zu ergeben.
Reinigung dieses Materials durch Chromatographie an Silica durch Elution mit Ethylacetot/Hexan (1:2, wechselnd zu 1:1), gefolgt von unverdünntem Ethylacetat in den späteren Schritten, ergab nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen, die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (22,96g, 67%). Rf.0,28 (Silica, Ethylacetat/Hexan, 1:1).
1H-NMROOOMH^CDCI3)Io = 1,31 (t,3H);1,47-1,62(m,2H); 1,62-1,82 (m,4H);1,92-2,00(m,2H);2,1O-2,27(m,2H);2,32-2,46 (m, 2H); 4,19 (q, 2H) ppm.
"C-NMR (75,5MHz, CDCI3): δ = 14,26; 25,15; 31,21; 33,56; 36,15; 53,21; 60,49; 173,38; 183,52ppm.
Beispiel 5
1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentancarbonsäure
0 , CH
, H+, 11BuOIl
> HOOC
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon (vergl. Präparationen 5 und 11) (50mg, 0,14mmol) in tert.-Butanol (0,5ml) wurde bei Raumtemperatur eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,02ml, 0,168mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (10ml) und Wasser (10ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2x 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (49 mg) zu ergeben. Rf. 0,36 (Silica, Ethylacetat).
1H-NMR(300MHz, CDCI3): δ = 1,43 (s,9H); 1,43-1,60 (m, 2H); 1,61-1,65 (m,4H); 1,78 (dd, 1 H); 2,0 (dd, 1 H); 2,08-2,20 (m,2H); 2,59-2,70 (m, 1 H); 3,38 (s, 3H); 3,48-3,65 (m, 6H) ppm.
Beispiel 6 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propylM-cyclopentancarbonsäure-lsopropylamin-Salz(1:1)
O „ CH
).,, H+, LBu0H
2) (CH3)2CHNH2, Hexan
OCH.
UOOC
CO C(CH3)3
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon (vergleiche Präparationen 5 und 11) (5,45g, 0,015mol) in tert.-Butanol (10,9ml) und konzentrierter Schwefelsäure (ein Tropfen) wurde bei Raumtemperatur eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung (2,1 ml, 0,018mol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (20ml) und 2,0M wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung (20ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit Wasser (1 OmI) gewaschen, die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,OM wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2 angesäuert und mit η-Hexan (2x
20ml) extrahiert. Die vereinigten n-Hexan-Extrakte wurden mit Wasser (5 ml) gewannen, unter reduziertem Druck konzentriert und azeotrop mit Ethylacetat getrocknet, um die in der Überschrift genannte Säure zu ergeben (3,99g, 96% mit normalisiertem GC). Rf.0,44 (Silica, Ethylacetat, 1 % Essigsäure).
"C-NMR (75,5MHz, CDCI3): δ = 24,44; 24,80; 27,82; 34,97; 36,51; 37,29; 44,43; 53,35; 58,84; 70,06; 71,72; 73,20; 80,44; 173,88;
Das Rohprodukt (3,4g, 0,01 mol) wurde in 34ml η-Hexan aufgelöst und Isopropylamin (0,61 g, 0,01 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das präzipitierte Salz wurde auf O0C gekühlt, 2 Stunden granuliert und gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (3,67 g, 72,1 % Gesamtausbeute; HPLC-Hauptbandenassay 98,7%), Fp. 84-87°C.
1H-NMR1300MHz, CDCI3): δ = 1,23 (d,6H); 1,45 (s,9H); 1,35-1,50(m,2H); 1,58-1,70 (m,4H); 1,78 (dd, 1 H); 1,88 (dd, 1 H); 2,05-2,19 (m, 2H); 2,60-2,69 (m, 1 H); 3,28 (Heptet, 1 H); 3,36 (s, 3H); 3,48-3,62 (m, 6H); 5,98 (brs, 3H) ppm.
"C-NMR (75MHz, CDCI3): δ = 21,99; 24,51; 24,97; 27,86; 34,64; 37,14; 37,14; 37,98; 43,05; 44,94; 54,57; 58,78; 69,91; 71,68; 73,48; 79,98; 174,79; 183,22ppm.
Analyse %: Gefunden: Cj0H38NOe erfordert:
C,61,64;H,10,30;N,3,46; C, 61,67; H, 10,09; N, 3,60.
Beispiel 7 1-[2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)ethy']-1-cyclopentancarbons8ure
, H+, CBu0H
HOOC
CO9CH2
NO,
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparation 8) (1,68g, 4,85mmol) in tert.-Butanol (3,3ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (0,65ml, 5,82mmol) und kc.jsntrierte Schwefelsäure (98% G/G, ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt, mit Toluol (25ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200 ml destilliertem Wasser, 4x 25ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25 ml) gewaschen, mit 5,0 M (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH ?-3 angesäuert und mit Toluol (3x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das sich durch Stehen verfestigte (0,96g, 61,9%). Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexari, 1:1, (3 ml/g), rekristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben, Fp.78-8O0C. Rf.0,27 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1 + 1 % Essigsäure).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,49-1,61 (m, 2H); 1,63-1,78 (m,4H); 1,97-2,06(m, 2H); 2,11-2,22 (m, 2H); 2,42-2,50 (m, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,23 (d, 2H) ppm
"C-NMR (75MHz, CDCI3): δ = 24,98; 30,80; 33,12; 36,03; 52,86; 64,71; 123,68; 128,30; 143;03; 147,61; 172,71; 183,79ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 59,71; H, 5,86; N, 4,44;
C16H19NO6 erfordert: C, 59,81; H, 5,96; N, 4,36.
Beispiele H2-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbonsflure
— OCH
, H+, CBu0H
HOOC
OCH,
Zu einer Lösung von 2-Benzoyl-2-[2-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-ethyllcyclohexanon (vergl. Präparation 9) (2,16g,
5,47 mmol) in tert.-Butanol (4,3 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (0,74ml, 6,56mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (98% G/G, ein Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt, mit Toluol (25ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200ml destilliertem Wasser, 4x 25ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Toluol (25ml) gewaschen, mit 5,OM (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert um die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl zu ergeben (0,746g, 44,6%). Rf.0,16 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMR(300MHz,CDCI3): δ = 1,45-1,59(m,2H); 1,65-1,78(m,4H); 1,98-2,06(m,2H); 2,12-2,22 (m,2H); 2,34-2,46(m,2H); 3,84 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,31 (d, 2H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 67,05; H, 7,18; CnH22OBerfordert: C, 66,65; H, 7,24.
Beispiele 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-cyclopentancarbons8ure
HOOC
CO2C(CM3J3
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-bjtoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (2,06g, 7,67 mmol) in Methanol (8,0 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (1,04 ml, 9,21 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf O0C gekühlt und eine 20%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (1,0ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schichten wurden mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200ml destilliertem Wasser, 4x 25ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,OM (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3x 25 ml) extrahiert. Die
vereinigten Toluol Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Säure als farbloses Öl zu ergeben (0,816g, 44%). Rf.0,24 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1). 'H-NMROOOMHz, CDCl3): δ = 1,45(s,9H) 1,45-1,60 (m,2H); 1,62-1,78(m,4H); 1,92-1,99 (m,2H); 2,11-2,21 (m, 2H); 2,21-2,33 (m, 2 H) ppm.
Beispiel 10 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)athylM-cyclopentancarbonsäure
Na2CO3.3/2 11BuOII
HOOC
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycirbo[iyl)-ethyllcyclohexanon (vergl. Präoaratiunen 1 und 2) (2,0g, 7,45 mmol) in tert.-Butanol (4,0ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion Natriumpercarbonat (0,935g, 5,96mmol) gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden bei 50-55°C erhitzt, bei Raumtemperat. ' 16 Stunden gerührt, mit Toluol (25 ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Toluol-Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200ml destilliertem Wasser, Ax 25ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,OM (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Toluol (3x 25ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Säure als farbloses Öl, das sich durch Stehen verfestigte, zu ergeben (1,119g, 62%). Rf. 0,25 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMROOOMHz, CDCI3): δ = 1,45 (s, 9 H); 1,45-1,60 (m, 2 H); 1,62-1,78 (m,4H);1,92-1,99(m,2H); 2,11-2,21 (m,2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
Beispiel 11
1 -[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-1 -cyclopdntancarbons&ure
CH COOH
HOOC
Zu einer Lösung von 2-Acetyl-2-(2-(tert.-butoxycaruonyl)ethyl]cyclohexanon (vergl. Präparationen 1 und 2) (1,0g, 3,72 mmol) in Essigsäure (1 OmI) wurde bei 15°C in einer Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57 g, 3,72 mmol) gegeben. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit die innere Temperatur auf 180C stieg. Dann wurde eine weitere Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57g, 3,72 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde eine letzte Portion Natriumperborattetrahydrat (0,57g, 3,72mmol) zugegeben und die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde um Feststoffe zu entfernen, gefiltert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2x 25ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 5%<ger wäßriger Natriumsulfit-Lösung (2x 50ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein farbloses Öl (0,92 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Pentan (4 ml/g) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Säure als farblosen Feststoff (0,617g, 68,5%) zu ergeben. Rf.0,3 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1). 1H-NMROOOMHz, CDCI3): δ = 1,45(s,9H); 1,45-1,60 (m,2H); 1,62-1,78 (m,4H);1,92-1,99(m,2H); 2,11-2,21 (m,2H); 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 64,32; H, 9,03; C)3H22O4 gefordert: C, 64,44; H, 9,15.
Beispiel 12 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethylM-cyclopentancarbonsfiure
2O2, NaHCO3,
BuOII
CO2C(CH3)
UOOC
CCC(CU1) , ί JJ
Zu einer Lösung von 2-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-2-ethoxycarbonylcyclohexanon (vergl. Präparation 10) (1,0g, 3,35mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,281 g, 3,35mmol) in tert.-Butanol (2,0ml) wurde bei 40"C über einen Zeitraum von 1,5 Stunden, in vier Portionen eine 30%ige wäßrigo Lösung von Wasserstoffperoxid (4 x 0,11 ml, 4,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 40°C 20 Stunden gerührt. Eine fünfte Charge einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (0,11 ml) und ein weiteres Quantum Natriumhydrogencarbonat (0,281 g, 3,35mmol) wurde zugegeben und die Mi?jhung wurde bei 40°C 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Hexan (40ml) und 5%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung (25ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die Hexan -Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Ammoniak Lösung (25ml 0,880 Ammoniak in 200ml destilliertem Wasser, 5x 40ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 5,OM (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung auf pH 2-3 angesäuert und mit Dichlormethan (3x 25ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit destilliertem Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl (0,362g, 44,6%) zu ergeben. Rf. 0,29 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
Analyse %: Gefunden:
C, 64,78; H, 9,39; C, 64,44; H, 9,15.
Die folgenden Präparationen erläutern die Herstellung von bestimmten Zwischenverbindungen, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet werden:
PRÄPARATION 1 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon
CU
CIL
.CH..
(PhCH2) (C2H5) 3Νφα9,
K2CO3, ToIuOi
Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (100g, 0,71 mol), Kaliumcarbonat (118,3g, 0,85mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (3,18g, 0,014mol) in Toluol (280ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion tert.-Butylacrylat (137,1 g, 155,2 ml, 1,07 mol) gegeben. Die Suspension wurde bei 400C18 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser
(11) und Toluol (500ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (3x 500ml) extrahiert, die vereinigten Toluol-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck
konzentriertem ein braunes Öl (197,8g) zu ergeben. Rf.0,41 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 3:1). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine analytisch reine Probe wurde aus dem rohen Reaktionsprodukt durch Chromatographie an Silicagel mittels Elution mit Ethylacetat/Hexan, (1:4), hergestellt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen, die in der Überschrift
genannte Verbindung als farbloses Öl zu liefern.
IR (Dünnfilm): ν = 2980,2940,2870,1725,1695,1500,1365cm""1
Analyse %: Gefunden: Ci6H24O4 erfordert:
C, 67,22; H, 8,64; C, 67,14; H, 9,01.
PRÄPARATION 2 '
2-Acetyl-2-[2-(teri. t'-itoxycarbonyllethyljcyclohexanon
. CH.
Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (2,8g, 0,02 mol) und Kaliumcarbonat (2,8g, 0,02 mol) in tert.-Butanol (16,8 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten tert.-Butylacrylat (3,33g, 0,026mol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser (16,8ml) und Dichlormethan (16,8ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (16,8ml) extrahiert und die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um ein braunes Öl (5,05g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus n-Pentan (50ml) kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (3,02g, 56,2%), Fp.47-53eC. Rf.0,41 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,41-1,55 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,62-1,84 (m, 4H); 1,96-2,04 (m, 2H); 2,10-2,21 (m, 2H); 2,17 (s, 3 H); 2,26-2,53 (m, 2 H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 66,89; H, 9,04;
C,6H24O4erfordert: C, 67,14; H, 9,01.
PRÄPARATION 3 2-Acetyl-2-[2-(benzyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon
O O
A JL
CO C
(FhCH2) (C2M5) .,N*CI°,
K CO . ToluolL J
Jl
Zu einer Lösung von 2-Acetylcyclohexanon (9,6g, 0,068mol), Kaliumcarbonat (11,3g, 0,082 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,3g, 0,0013mol) in Toluol (26ml) wurde bei Raumtemperatur Benzylacrylat (16,72g, 0,103mol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 40°C erhitzt, gekühlt, mit Wasser (200ml) und Toluol (200ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (2x 200ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Öl (20,7g) zu liefern. Rf.0,2 (Silica, Hexan/Diethylether, 2:1). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine analytisch reine Probe wurde aus dem rohen Reaktionsprodukt durch Chromatographie an Silicagel mittels Elution mit Hexan/Ether, (2:1), hergestellt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen das Produkt als farbloses Öl zu liefern.
IR (Dünnfilm): ν = 2940,2870,1735,1715,1695,1450cm"1
Analyse %:
Gefunden: C, 71,57; H, 7,45;
C18H22O4 erfordert: C,71,50; H, 7,33%.
PRÄPARATION 4 2-Acetyl-2-[2-(ethoxycarbonyt)ethyl]cyclohoxanon
(PhCH2) (C2II5)
Toluol
0. .CH.
Zu einer Lösung von 2-Acetylcyclohexanon (25g, 0,18mol), Kaliumcarbonat (29,5g, 0,21 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,8g, 0,0035mol) in Toluol (70ml) wurde bei Raumtemperatur Ethylacrylat (29ml, 27g, 0,27mol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 4O0C erhitzt, filtriert und mit destilliertem Wasser (200ml) und Toluol
(200ml) ausgeschüttelt. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als braunes Öl (41,7g, 97%) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Beispiel 4 ohne weitere Reinigung verwendet.
PRÄPARATION 5 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycorbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon
OCU.
H„C
OCIl,
Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (103mg, 0,88mmol), Kaliumcarbonat (121 mg, 0,88mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (3mg, 0,015mmol) in Toluol (0,5ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion tert.-Butyl-2-(2-methoxye 'ioxymethyl)acrylat (vergl. Präparation jn 6 und 7) (191 mg, 0,88 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, bei 40°C 8 Stunden gerührt, gekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3x 10ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel Elution mit Hexan/ Ethylacetat, (2:1), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen das gewünschte Produkt als farbloses Öl (86mg) zu liefern. Rf.0,2 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1)
IR (Dünnfilm): ν = 2980,2935,2870,1 /20,1695,1450cm"1
Analyse %: Gefunden: CigH32Oeerfordert; C, 64,22; H, 9,03; C, 64,02; H, 9,03. e OH, \ CO2C(CH )3
PRÄPARATION 6 tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat > H2C~
H2C =<
ClUBr CH_O / 2 3 K2CO3
CO2C(CHJ3
OCH.
Zu einer Lösung von tert.-Butyl-2-(brommethyl)acrylat (2,0g, 9,0mmol) in 2-Methoxyethanol (30ml) wurde bei O0C in einer Portion Kaliumcarbonat (2,5g, 18mmol) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit destilliertem Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichiormethan (100 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Dichiormethan (2x 50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat, (2:1), um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (1,6g, 82 %) zu ergeben. Rf.0,32 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 9 H); 3,42 (s, 3 H); 3,56-3,63 (m, 2 H); 3,65-3,74 (m, 2 H); 4,25 (s, 2 H); 5,84 (s, 1 H) 6,25 (s, 1 H) ppm.
PRÄPARATION 7 tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat
CH
CH_ 3
3 2) N(C H)
-CH.
(b)
CH3O
.OH, K.,CO
OCH.
a) tert.-Butyl 2-(4-methylphenylsulphonylmethyl)acrylat
Zu einer Lösung von tert.-Butylmetnacrylat (10g, 70,3mmol) in Dichlormethan (44ml) wurde in einer Portion p-Toluolsulphinsäure, Natriumsalz, Dihydrat (15g, 70,3mmol) gegeben, gefolgt von Jod (17,8g, 70,3mmol) und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf O0C gekühlt und Triethylamin (10,6g, 105,4 mmol) wurde über eine Periode von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei O0C15 Minuten und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit Dichlormethan (100ml) und destilliertem Wasser (100ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter extrahiert mit Dichlormethan (50ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1,0M (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung (50 ml) gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbbraunes öl (19,63 g) zu liefern. Das Material wurde in Ethylacetat (40ml) aufgelöst und Triethylamin (7,1 g, 70,3 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, mit destilliertem Wasser (100ml), 1,0M (N) wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung (100ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100ml) gewaschen und die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbbraunes Öl (17 g) zu liefern. Das Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat (4:1), (5ml/g), kristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelben Feststoff (13,09g, 62,8%; 98,64% rein mit normalisiertem GC) zu ergeben. Rf.0,31 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 3:1).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,35 (s, 9H); 2,48 (s, 3H); 4,12 (s, 2H); 5,91 (s, 1 H); 6,47 (s, 1 H); 7,34 (d, 2H); 7,75 (d, 2H) ppm. "C-NMR (75MHz, CDCI3): δ = 21,67; 27,81; 57,54; 81,73; 128,91; 129,70; 130,55; 132,53; 135,63; 144,83; 163,80ppm.
Analyse %: Gefunden: C16H20O4S erfordert:
C, 60,76; H, 6,80; C, 60,79; H, 6,80.
b) tert.-Butyl 2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat
Zu einer Suspension des Produktes aus Teil (a) (14g, 0,046mol) in 2-Methoxyethanol (70ml) wurde bei 0°C in einer Portion Kaliumcarbonat (13,06g, 0,094mol) gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit destilliertem Wasser (100ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100ml) extrahiert. Die Schichten v.'ura'un getrennt und diewäßrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (50ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden unterreduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat,(6:1), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als
farbloses Öl (8,6g, 84%) zu ergeben. Rf.0,32 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 9H); 3,42 (s, 3!i); 3,56-3,63 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,84 (s, 1 H); 6,25 (s,
PRÄPARATION 8 2-Acetyl-2-[2-(4-nltrobenzyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon
CH
3 K CO , CBuOII
L· J
O CH
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde mit 69% Ausbeute nach Chromatographie (Silicagei, Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat) aus 2-Acetylcyclohexanon und p-Nitrobenzylacrylat unter Verwendung einer Methode, ähnlich der in Präparation 2 verwendeten, hergestellt. Rf. 0,2 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,40-1,78 (m, 4H); 1,89-2,47 (m, 8H); 2,07 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 7,45 (d, 2H); 8,17 (d, 2H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C,62,75;H,5,90;N,3,87; CieH21NOeerfordert: C,62,24; H,6,09; N,4,03.
PRÄPARATION 9 2-Benzoyl-2-[?-(4-methoxybenzyloxycfrbonyl)ethyl]cyclohexanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in 65,5%iger Ausbeute nach Chromatographie (Silicagei, Hexan/Ethylacetat, 4:1) aus 2-Benzoylcyclohexanon und p-Methoxybenzylacrylat unter Verwendung einer Methode, ähnlich der in Präparation 2 verwendeten, hergestellt. (M+ 394,13,53%). Rf. 0,39 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
1H-NMR(300MHz,CDCI3): δ = 1,38-1,49 (m, 1 H); 1,68-1,82 (m, 3H); 1,98-2,57 (m,7H); 2,82-2,91 (m, 1 H); 3,82 (s, 3H); 5,03 (s, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,42 (t, 2H); 7,56 (t, 1 H); 7,88 (d, 2H) ppm.
Analyse %:
Gefunden: C, 73,05; H, 6,74; C24H2eO6erfordert: C, 73,08; H, 6,64.
PRÄPARATION 10 2-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)ethyl]-2-ethoxycarbonylcyclohexanon
0 0
0 OCILCH. 2 3
OCIl2CH3
CO3, 11BuOlI
Zu einer Lösung von 2-Ethoxycarbonylcyclohexanon (5,0g, 0,029mol) und tert.-Butyacrylat (4,83g, 0,037 mol) in tert.-Butanol
(30ml) wurde in einer Portion Kaliumcarbonat (4,0g, 0,029mol) zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur22 Stunden gerührt, verdünnt mit Dichiormethan (100 ml) und destilliertem Wasser (100ml) und die Schichten wurden getrennt.
Die wäßrige Schicht wurde mit Dichiormethan (2χ 100ml) extrahiert und die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf Silica mittels Eiution mit Hexan/Ethylacetat, (4:1), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen
die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl zu ergeben (7,99g, 92,3%, 98,92% mit normalisiertem GC) (MH+299,03,8,53%). Rf. 0,15 (Silica, Hexan/Ethylacetat4:1).
1H-NMROOOMHz^DCI3)JO = 1,20 (t,3H); 1,37 (s,9H); 1,52-2,46 (m, 12 H); 4,08-^»,21 (m, 2H) ppm.
13C-NMR (62MHz, CDCI3): δ = 13,97; 22,38; 27,36; 27,91; 29,52; 30,49; 36,06; 40,85; 59,87; 61,19; 80,10; 171,61; 172,22;
Analyse %:
Gefunden: C, 64,19; H, 8,80 CieH2eO5erfordert: C, 64,41; H, 8,78.
PRÄPARATION 11 2-Acetyl-2-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclohexanon
OCH.
v:t ν
"IUiDK, CIICN
.. CH
3>
Zu einer Suspension von 2-Acetylcyclohexanon (3,5g, 0,025mol) und tert.-Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)acrylat (vergl. Präparationen 6 und 7) (5,41 g, 0,025mol) in Acetonitril (20ml) wurden bei -1O0C in einer Portion Kalium-tert.-butoxid (0,14g, 0,0012mol) gegeben. Die Mischung wurde bei -10°C 24 Stunden, bei 0°C 6 Stunden und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (15ml) und destilliertem Wasser (30ml) ausgeschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2x 15ml) extrahiert und die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um ein braunes öl (7,52g) zu liefern. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica mittels Elution mit Hexan/Ethylacetat, (4:1), gereinigt, um nach Vereinigung und Eindampfung geeigneter Fraktionen die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (4,98g, 55,8%) zu ergeben. Rf. 0,23 (Silica, Hexan/Ethylacetat, 2:1).
Analyse %: Gefunden: C,9H32Oeerfordert:
C, 64,44; H, 9,02; C, 64,02; H, 9,05.

Claims (13)

  1. Patentansprüche:
    R2 Wasserstoff ist oder C1-C6-AIkYl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C1-C6-AIkOXy und C1-C6-Alkoxy(C1-C6-alkoxy)-; und R3 C1-C6-AIkYl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit bis zu
    2 Nitro- oder ^-Cj-Alkoxysubstituenten, dadurch gekennzeichnet, daß es
    a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    (ID
    wobei
    R1 C1-C4-AIkYl, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-AIkOXy ist;
    R2 und R3 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert, mit Wasserstoffperoxid oder
    einer Peroxid-Ionen-Quelle umfaßt, oder,
    b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    wobei R1 C1-C4-AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist;
    R2 und R3 definiert sind wie in Formel (I), mit einer Peroxidionen-Quelle unter sauren Bedingungen
    umfaßt, wobei
    das Verfahren wahlweise gefolgt wird von einer Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein
    basischen Salz davon.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Peroxidionen-Quelle Wasserstoffperoxid, eine PeroxyfCi-COalkansäure, Natriumperborat oder ein Hydrat davon oder Natriumpercarbonat ist und Wasser anwesend ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wasserstoffperoxid verwendet wird und Wasser anwesend ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Gegenwart von Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel tert.-Butanol ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine Mineralsäure ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Schwefelsäure ist.
  8. 8. Verfahren nach einem dor Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Essigsäure ausgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium- oder Kaliumhydroxid,-carbonat oder-bicarbonat ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium- oder Kaliumbicarbonat ist.
  11. 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 C1-C4-AIkYl, Phenyl oder C1-C4-AIkOXy ist;
    R2 Wasserstoff ist oder C,-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem C1-C6-AIkOXy- oder C1-C6-Alkoxy (Ci-C6-alkoxy)-Substituenten; und
    R3 Ci-C6-AIkVl oder Benzyl ist, wobei die Benzyl-Gruppe wahlweise ringsubstituiert ist mit einem Nitro- oder Ci-Cj-Alkoxy-Substituenten.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl, Phenyl oder Ethoxy ist;
    R2 Wasserstoff, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder Methoxymethyl ist; und R3 Ethyl, tprt.-Butyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 2-Methoxybenzyl ist.
  13. 13. Verfahren .nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl oder Ethoxy ist;
    R2 Wasserstoff oder 2-Methoxyethoxymethyl ist; und
    R3 tert.-Butyl ist.
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