PL163316B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutaro- wego o ogólnym wzorze 1 , w którym R2 oznacza atom wodoru lub C 1-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak C 1-6-alkoksyl i/lub C1-6- alkoksy (C 1-6-alkoksyl), a R3 oznacza C 1-6-alkil lub ben- zyl ewentualnie podstawiony w pierscieniu 1 lub 2 pod- stawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-C4- alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza C 1-4-alkil, fenyl lub benzyl, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zródlem jonów nadtlenkowych w warun- kach kwasowych 9. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutaro- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub C 1-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak C 1-6-alkoksyl i/lub C1-C6- alkoksy (C 1-6-alkoksyl), a R3 oznacza C 1-6-alkil lub ben- zyl ewentualnie podstawiony w pierscieniu 1 lub 2 pod- stawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-4- alkoksylowa, a takze soli tych zwiazków z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ- rym R1 oznacza C 1-C4-alkil, fenyl, benzyl lub C1-4- alkoksyl, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w warunkach obojetnych lub zasadowych, reakcji ze zródlem jonów nadtlenkowych, korzystnie z nadtlen- kiem wodoru, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól z zasada 1 zastrzezenia niezalezne 16, 24 Wzór 2 Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego. Pochodne kwasu glutarowego wytwarzane sposobem według wynalazku są cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania środków moczopędnych.

Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych kwasu 1 -[2-(alkoksykarbonylo)etylo]-cyklopentanokarboksylowego-1, których zastosowanie jako związków wyjściowych do wytwarzania pewnych podstawionych glutaramidów o działaniu moczopędnym, użytecznych w leczeniu nadciśnienia, niewydolność mięśnia sercowego i nerek oraz innych schorzeń, ujawniono w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr A-O 274 234. W zgłoszeniu tym opisano dwa sposoby wytwarzania kwasów l-[2-alkoksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowych-l. Zgodnie z tymi sposobami na dwuanion otrzymany drogą działania mocną zasadą, np. dwuizopropyloamidkiem litu na kwas cyklopentanokarboksylowy, działa się albo pochodną akrylanową, albo estrem kwasu 3-bromopropionowego, po czym ewentualnie prowadzi się alkilowanie, z wytworzeniem żądanych produktów. Korzystny sposób, obejmujący reakcję z pochodną akrylanową, nie nadaje się do stosowania w przypadku wytwarzania pewnych korzystnych związków tego typu, gdyż reakcji tej przeszkadzają zachodzące konkurencyjnie reakcje eliminacji.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że kwasy l-[2-(alkoksykarbonylo)etylo]cyklopentanokarboksylowe-1 można wytwarzać drogą przegrupowania utleniającego pewnych nowych związków, co stanowi proces bardzo łatwy do prowadzenia i tani.

163 316

Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne kwasu glutarowego o ogólnym wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub Ci-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak Ci-6-alkoksyl i/lub Ci-6-alkoksy/Ci-6alkoksyl/, a R³ oznacza C1-6alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu l lub 2 podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub Ci-4-alkoksylowa, a także soli tych związków z zasadami, a cechą tego sposobu jest to, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza Ci-4-alkil, fenyl, benzyl lub Ci-4-alkoksyl, a R i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze źródłem jonów nadtlenkowych, korzystnie z nadtlenkiem wodoru, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól z zasadą.

Korzystnie R1 oznacza Ci-4-alkil, fenyl lub Ci-4-alkoksyl, korzystniej metyl, fenyl lub etoksyl, a najkorzystniej metyl lub etoksyl.

Korzystnie R2 oznacza atom wodoru lub Ci-6-alkil ewentualnie podstawiony jednym C1-6alkoksylem lub Ci-6-alkoksy(Ci-6-alkoksylem), korzystniej atom wodoru, (2-metoksvetoksy)metyl, 2-metoksyetyl lub metoksymetyl, a najkorzystniej atom wodoru lub (2-metoksyetoksy)metyl.

Korzystnie R oznacza Ci-6-alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu jedną grupą nitrową lub jednym Ci-4-alkoksylem, korzystniej etyl, t-butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl lub 4-metoksybenzyl, a najkorzystniej t-butyl.

Przykładami soli związków o wzorze 1 z zasadami są sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe oraz sole jedno-, dwu- lub trój(Ci-4-alkilo)amoniowe. Korzystnymi solami są sole izopropyloamoniowe.

Do źródeł jonów nadtlenkowych należą takie reagenty jak nadtlenek wodoru, nadkwasy (np. nadkwas Ci-4-alkanokarboksylowy), nadboran sodowy lub jego wodzian i nadwęglan sodowy, stosowane w obecności wody. Korzystnie stosuje się nadtlenek wodoru, czterowodzian nadboranu sodowego i nadwęglan sodowy, a najkorzystniej nadtlenek wodoru.

Dla fachowca będzie oczywiste, iz trzeba zastosować pewną ilość wody, aby z reagenta powstały w mieszaninie reakcyjnej jony nadtlenkowe. Reakcję korzystnie prowadzi się z użyciem nadtlenku wodoru w obecności wody.

W reakcji korzystnie stosuje się odpowiedni rozpuszczalnik, w obecności kwasu lub zasady. Reakcja przebiega powoli w środowisku obojętnym, stwierdzono jednak, że szybkość reakcji zostaje znacznie zwiększona w środowisku kwaśnym lub zasadowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są Ci-6-alkanole i toluen, korzystnie metanol, t-butanol lub toluen, a najkorzystniej t-butanol.

Do korzystnych kwasów, w obecności których można prowadzić reakcję należą kwasy mineralne i kwasy Ci-4-alkanokarboksylowe, korzystnie kwas siarkowy i octowy. Reakcję można także prowadzić z użyciem kwasów Ci-4-alkanokarboksylowych jako rozpuszczalnika, bez stosowania wówczas dodatkowego kwasu. Korzystny jest kwas octowy.

Do korzystnych zasad, w których obecności można prowadzić reakcję należą wodorotlenek, węglan i wodorowęglan sodowy i potasowy, korzystnie wodorotlenek sodowy oraz wodorowęglan sodowy lub potasowy.

Nadboran sodowy jest sam w sobie reagentem zasadowym, toteż na ogół w jego przypadku nie stosuje się obecności kwasu lub innej zasady.

Warunki reakcji, a w szczególności rozpuszczalnik oraz rodzaj i/lub stężenie kwasu lub zasady, dobiera się tak, by reakcja przebiegała bezpiecznie i z zadowalającą szybkością, bez zachodzenia hydrolizy lub transestryfikacji w funkcyjnym ugrupowaniu estrowym związków o wzorze 2 i 1.

Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich soli z zasadami, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z (a) wodnym roztworem nadtlenku wodoru w (1) odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w obecności kwasu, (2) odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady, lub (3) kwasie Ci-4-alkanokarboksylowym, (b) nadboranem sodowym lub jego wodzianem w kwasie Ci-4-alkanokarboksylowym, lub (c) nadwęglanem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i w obecności wody, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól z zasadą.

Zgodnie z najkorzystniejszym wariantem sposobu wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich soli z zasadami, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z

163 316 (a) wodnym roztworem nadtlenku wodoru w (1) t-butanolu lub toluenie w obecności katalitycznej ilości kwasu siarkowego, (2) t-butanolu w obecności wodorowęglanu sodowego lub potasowego albo metanolu w obecności NaOH, albo (3) kwasie octowym (b) czterowodzianem nadboranu sodowego w kwasie octowym, lub (c) nadwęglanem sodowym w t-butanolu w obecności wody, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól z zasadą.

Nadboran sodowy można nabyć w handlu w postaci kilku różnych wodzianów, jakkolwiek korzystny w sposobie według wynalazku jest czterowodzian (np. produkcji Aldrich Chemical Company Ltd.). Czterowodzian nadboranu sodowego, który można przedstawić wzorem NaBO3.4H₂O lub NaBO2.H2O2.3H3O, uwalnia jony nadtlenkowe w reakcji przedstawionej schematem 1 (patrz F.A. Cotton i G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5th Edition, str. 172).

Nadwęglan sodowy można nabyć w handlu (np. jako produkt Fluka Chemicals Ltd.) jako środek bielący. Jest on źródłem jonów nadtlenkowych w obecności wody, a przedstawia się go na ogół wzorem Na2CO3.3/2H2O2 (patrz Chem. Lett., 1986 - 665 - 666).

Grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające 3 lub więcej atomów węgla, a także kwasy C4alkanokarboksylowe mogą mieć łańcuchy proste lub rozgałęzione.

Poniżej opisano kilka metod realizowania sposobu według wynalazku.

1. Zgodnie z typową procedurą, na poddawany mieszaniu roztwór związku o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. t-butanolu lub toluenie, działa się ostrożnie wodnym (na ogół 30%) roztworem nadtlenku wodoru i katalityczną ilością odpowiedniego kwasu, np. kwasu siarkowego, korzystnie utrzymując temperaturę reakcji poniżej 50°C, a najkorzystniej temperaturę pokojową przez cały okres dodawania. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej do 24 godzin, jakkolwiek może być konieczny dłuzszy czas reakcji. Produkt, związek o wzorze 1, wyodrębnia się 1 oczyszcza znanymi sposobami.

2. Zgodnie z typową procedurą, na poddawany mieszaniu roztwór o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. Ci-4-alkanolu, takim jak t-butanol lub metanol, działa się ostrożnie odpowiednią zasadą, np. wodorotlenkiem lub wodorowęglanem sodowym i wodnym (na ogół 30%) roztworem nadtlenku wodoru, utrzymując temperaturę reakcji 0 - 50°C przez cały okres dodawania. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od pokojowej do 50°C do 24 godzin, jakkolwiek może być konieczny dłuższy czas reakcji. Produkt, związek o wzorze 1, wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.

3. Zgodnie z typową procedurą, na poddawany mieszaniu roztwór związku o wzorze 2 w kwasie Ci-4-alkanokarboksylowym, takim jak kwas octowy, działa się ostrożnie wodnym (na ogół 30%) roztworem nadtlenku wodoru, utrzymując temperaturą reakcji poniżej 40°C przez cały okres dodawania, aby uniknąć hydrolizy ugrupowania estrowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej do 24 godzin. Produkt, związek o wzorze 1, wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.

4. Zgodnie z typową procedurą, na poddawany mieszaniu roztwór związku o wzorze 2 w kwasie Ci-4-alkanokarboksylowym, takim jak kwas octowy, działa się dodawanym porcjami czterowodzianem nadboru sodowego, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 20°C przez cały okres dodawania. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej do 48 godzin. Produkt, związek o wzorze 1, wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.

5. Zgodnie z typową procedurą, na poddawany mieszaniu roztwór związku o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. Ci-4-alkanolu, takim jak t-butanol, działa się nadwęglanem sodowym w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od pokojowej do 60°C przez około 24 godziny. Produkt, związek o wzorze 1, wyodrębnia się 1 oczyszcza znanymi sposobami.

Dla każdego fachowca będzie oczywiste, ze czas reakcji będzie się w każdym przypadku zmieniał w zależności od kilku czynników, takich jak rodzaj podstawników i temperatura reakcji.

Przebieg reakcji można monitorować z użyciem znanych metod, np. chromatografii cienkowarstwowej.

163 316

Sole związków o wzorze 1 z zasadami można wytworzyć przez zmieszanie roztworów w przybliżeniu równomolowych ilości związku o wzorze 1 i zasady, a następnie wyodrębnienie soli przez odsączenie lub odparowanie rozpuszczalnika.

Wyjściowe związki o wzorze 2 są związkami nowymi. Można je wytwarzać w reakcji addycji Michaela zilustrowanej schematem 2, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, w warunkach reakcji podobnych do opisanych przez Krysthala i innych w Synthesis, 1979, 107.

Zgodnie z typową procedurą pochodną akrylanową o ogólnym wzorze 4 dodaje się do poddawanej mieszaniu mieszaniny związku o wzorze 3, węglanu potasowego i katalitycznej ilości chlorku benzylotrójetyloamoniowego w toluenie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od pokojowej do 50°C, korzystnie w około 40°C, przez okres czasu do około 24 godzin. Produkt o wzorze 2 wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.

Reakcję można także prowadzić bez stosowania chlorku benzylotrójetyloamoniowego, w reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 w obecności odpowiedniej zasady, np. węglanu potasowego lub t-butanolanu potasowego, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. Ci-4-alkanolu (korzystnie t-butanolu) lub acetonitrylu, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Gdy R² ma znaczenie inne niż atom wodoru, a jako zasadę stosuje się t-butanolan potasowy, korzystnie dodaje się go do mieszaniny reakcyjnej w -10°C, po czym mieszaninę miesza się przez pewien okres czasu w temperaturze od 0°C do pokojowej. Produkt o wzorze 2 wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.

Związki o wzorze 3 i 4 są albo znane i można je nabywać w handlu, względnie można je wytworzyć znanymi sposobami opisanymi w literaturze.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady I - XII. Przykłady XIII - XXIII ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.

Przykład I. Wytwarzanie kwasu l-[2-/t-butoksykarbonylo/etvlo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 3).

Do roztworu 42 g (0,15 mola) surowego 2-acetylo-2-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XIII i XIV) w 84 ml t-butanolu ostrożnie dodano w temperaturze pokojowej 21 ml (0,187 mola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 0,25 ml (98%, udział wagowy) stężonego kwasu siarkowego, utrzymując podczas dodawania temperaturę poniżej 50°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozdzielono między 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml wody i rozdzielono warstwy. Warstwę dwuchlorometanową przemyto 50 ml 5% wodnego roztworu siarczanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 43 g bladożółtej substancji stałej. Substancja ta po odstawieniu na noc wykrystalizowała częściowo i po wyodrębnieniu i przemyciu pentanem otrzymano 15,5 g związku tytułowego. Roztwór macierzysty zatężono i oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem (1:10). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano jeszcze 14,47g tytułowego związku (ogółem 29,97 g, 78%).

1H-NMR (300 MHz, CDCls):ó= 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,62- 1,78 (m, 4H), 1,92 -1,99 (m, 2H), 2,11 - 2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H) ppm.

Przykład II. Wytwarzanie kwasu l-[2-/^-bu^c^k^sykai^bc^r^ylo/^(;y/l^]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 4).

Do roztworu 2,0 g (7,45 mmola) 2-acetylo-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykłady XIII i XIV) i 1 kropli 98% (udział wagowy) stężonego kwasu siarkowego w 6,0 ml toluenu wkroplono w temperaturze pokojowej 1,05 ml (9,31 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano przez 68 godzin w temperaturze pokojowej, dodano jeszcze 0,4 ml (3,72 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono między 25 ml toluenu i 5% wodny roztwór siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto (4X25 ml) wodnym roztworem amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml

163 316 destylowanej wody) i połączone ekstrakty wodne przemyto toluenem (25 ml), zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 i wyekstrahowano toluenem (3X25 ml). Połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad MgSCh, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,1 lg (61%) oleju. Surowy produkt poddano krystalizacji z pentanu (7,5 ml/g) i otrzymano tytułowy związek jako bezbarwną substancję stałą o Rf 0,28 (krzemionka, heksan/octan etylu 2:1).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):<= 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 4H), 1,92 -1,99 (m, 2H), 2,11 -2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H) ppm.

Analiza elementarna dla C13H—O4 (%)

Stwierdzono: C 64,26, H 9,27

Obliczono: C 64,44, H 99,15

Przykładni. Wytwarzanie kwasu l-[2-/benzyloksykarbonyloetylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 5).

Do roztworu 19,7 g (0,065 mola) surowego 2-acetylo-2-[2-benzyloksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XV) w 35 ml t-butanolu ostrożnie dodano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej 8,8 ml (0,078 mola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru 1 0,25 ml (98%, udział wagowy) stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozdzielono między 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml wody i rozdzielono warstwy. Warstwę dwuchlorometanową przemyto 50 ml 5% wodnego roztworu siarczynu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 43 g bladożółtej substancji stałej. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu/heksanem (od 1 : 2 do 1 : 1), a potem samym octanem etylu. Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano związek tytułowy jako żółty olej (12,17 g. 72%) o Ri 0,17 (krzemionka, heksan/octan etylu/kwas octowy, 74:25: 1).

IR (cienka błona):v = 3800 - 2400, 1735, 1695, 1450 cm'1

Analiza elementarna dla C16H20O4 (%)

Stwierdzono: C 69,70, H 7J8

Obliczono: C 69555 , H 7^9

Przykład IV. Wytwarzanie kwasu l-^/etoksykarbonylo/etylo^yklopentanokarboksylowego-1 (schemat 6).

Do roztworu 40 g (0,16 mola) 2-acetylo-2-[2-/etoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XVI) w 85 ml t-butanolu ostrożnie wkroplono w temperaturze pokojowej 21,7 ml (0,19 mola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 0,25 ml (98%, udział wagowy) stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, rozdzielono między 100 ml dwuchlorometanu 1 100 ml wody destylowanej i rozdzielono warstwy. Warstwę dwuchlorometanową przemyto 50 ml 5% wodnego roztworu siarczynu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 34,35 g żółtego oleju. Substancję tę oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem (od 1 : 2 do 1 : 1), a potem samym octanem etylu. Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano jeszcze tytułowy związek (22,96 g, 67%) jako żółty olej o Ri 0,28 (krzemionka, octan etylu/heksan 1 : 1).

1H-NMR (300 MHz, CDC13):ó = 1,31 (t, 3H), 1,47- 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,82 (m, 4H), 1,92 -2,08 (m, 2H), 2,10 - 2,27 (m, 2H), 2,32 - 2,46 (m, 2H), 4,19 (q, 2H) ppm.

1³C-NMR (75,5 MHz, CDCL3):ó = 14,26, 25,15, 31,21, 33,56, 36,15, 53,21, 60,49, 173,38, 183,52 ppm.

Przykład V. Wytwarzanie kwasu l[[2-/butoksykarbonylo/[3[/2[metoksy'etoksy/propylo][ pentanokarboksylo wego-1 (schemat 7).

Do roztworu 50 mg (0,14 mmola) 2-acetylo-2-[2-[-bbtoksykarbonylo/[3-/2-metoksyetO[ ksy/propylo]cykloheksanonu (patrz przykład XVII1XXIII) w 0,5 ml t-butanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,02 ml (0,168 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 1 kroplę stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, rozdzielono między 10 ml dwuchlorometanu i 10 ml wody i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną

163 316 wyekstrahowano dwuchlorometanem (2X10 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 49 g związku tytułowego o Rf 0,36 (krzemionka, octan etylu).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl3):<5 = 1,43 (s, 9H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 1,61 - 1,65 (m, 4H), 1,78 (dd, 1H), 2,0 (dd, 1H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 2,59 - 2,70 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,48 - 3,65 (m, 6H)ppm.

Przykład VI. Wytwarzanie soli izopropyloaminy i kwasu l-[2-/t-butoksykarbonylo/-3-/2metoksyetoksy/propylo]-cyklopentanokarboksylowego-l (1 . 1) (schemat 8).

Do roztworu 5,45 g (0,015 mola) 2-acetylo--2-/t-butoksykarbonylo/-3-/2-metoksyetoksy/propylo]cykloheksanonu (patrz przykład XVII i XXIII) i 1 kropli stężonego kwasu siarkowego w 10,9 ml t-butanolu dodano w temperaturze pokojowej 2,1 ml (0,018 mola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozdzielono ją między 20 ml dwuchlorometanu i 20 ml 2m NaOH, po czym oddzielono warstwy. Warstwę dwuchlorometanową przemyto 10 ml wody i połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 za pomocą 5m HC1 i wyekstrahowano n-heksanem (2X20 ml). Połączone ekstrakty nheksanowe przemyto wodą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po wysuszeniu azeotropowym otrzymano 3,99 g (96%) tytułowego kwasu o Rf 0,44 (krzemionka, octan etylu, 1% kwas octowy).

13C-NMR (75,5 MHz, CDCb):ó = 24,44, 24,80, 27,82, 34,97, 36,51, 37,29,44,43, 53,35, 58,84, 70,06, 71,72, 73,20, 80,44, 173,88, 183,33 ppm.

3,4 g (0,01 mola) surowego produktu rozpuszczono w 34 ml n-heksanu i w temperaturze pokojowej dodano 0,61 g (0,01 mola) izopropyloaminy. Wytrąconą sól oziębiono do 0°C, poddano granulacji w ciągu 2 godzin i po wyodrębnieniu otrzymano 3,75 g (ogółem 72,1% główne pasmo w HPLC 98,7%) tytułowego związku o 1 1. 84 - 87°C.

H-NMR (300 MHz, CDCb):ó = l ,23 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,35- 1,50 (m, 2H), 1,58- 1,70 (m, 4H), 1,78(dd, 1H), l,88(dd, lH),2,05-2,19(m,2H),2,60-2,69(m, 1H), 3,28 (hektet, lH),3,36(s, 3H), 3,48 - 3,62 (m, 6H), 5,98 (brs, 3H)ppm.

1^JC-NMR (75 MHz, CDCU):<5 = 21,99, 24,51, 24,97, 27,86, 34,64, 37,14, 37,98,43,05,44,94, 54,57, 58,78, 69,91, 71,68, 73,48, 79,98, 173,79, 183,22ppm.

Analiza elementarna dla (%)

Stwierdzono: C 61,64, H 10,30 N 3,46

Obliczono: C 61,67, H 10,09 N 3,60

Przykład VII. Wytwarzanie kwasu l-[2-/4-nitrobenzyloksykarbonylo/ety[o]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 9).

Do roztworu 1,68 g (4,85 mmola) 2-acetylo-[2-/4-mtrobenzyloksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XX) w 3,3 ml t-butanolu wkroplono w temperaturze pokojowej 0,65 ml (5,82 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 1 kroplę 98% H^O4. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin, rozdzielono między 25 ml toluenu i 5% wodny roztwór siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto (4X25 ml) wodnego roztworu amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml destylowanej wody) i połączone ekstrakty wodne przemyto toluenem (25 ml), zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 i wyekstrahowano toluenem (3 X 25 ml). Połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad MgSO4, przesączono i po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,96 g (61,9%) oleju krystalizującego po odstaniu. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu, 1 : 1 (3 ml/g) 1 otrzymano tytułowy związek o t.t. 78 - 80°C i Rf 0 ,27 (krzemionka, heksan/octan etylu 2: 1 + 1% kwas octowy).

H-NMR (300 MHz, CDCU):<5 = 1,49 - 1,61 (m, 2H), 1,63 - 1,78 (m, 4H), 1,97 - 2,06 (m, 2H), 2,11 - 2,22 (m, 2H), 2,42 - 2,50 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,23 (d, 2H)ppm.

1³C-NMR (75 MHz, CDCl3)< = 24,98, 30,80, 33,12, 36,03, 52,86, 64,71, 123,68, 128,30, 143,03, 147,61, 172,71, 183,79 ppm.

163 316

Analiza elementarna dla C16H19NO6 (%)

Stwierdzono: C 59,71 , H 5,86 N 4,44

Obliczono. C 59,81 , H 5,96 N 4,36

Przy kład VIII. Wytwarzanie kwasu l-[2-/4-metoksybenzyloksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 10).

Do roztworu 2,16 g (5,47 mmola) 2-acetylo-[2-/4-metoksybenzyloksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XXI) w 4,3ml t-butanolu wkroplono w temperaturze pokojowej 0,74 ml (6,56 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru 1 1 kroplę 98% H2SO4. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin, rozdzielono między 25 ml toluenu i 5% wodny roztwór siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto (4X25 ml) wodnego roztworu amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml destylowanej wody) i połączone ekstrakty wodne przemyto toluenem (25 ml), zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 1 wyekstrahowano toluenem (3 X 25 ml). Połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad MgSO» przesączono 1 po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,46 g (44,6%) oleju o Rf 0,16 (krzemionka, heksan/octan etylu 2:1).

iH-NMR (300 MHz, CDC13):ó = 1,45 - 1,59 (m,2H), 1,65 - 1,78 (m, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 2,34 - 2,46 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)ppm.

Analiza elementarna dla C17H22O5 (%)

Stwierdzono: C 67,05 , H 7^8

Obliczono: C 66,65 , H 7,24

Przykład IX. Wytwarzanie kwasu l-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 11).

Do roztworu 2,06 g (7,67 mmola) 2-acetylo-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (patrz przykład XIII1 XIV w 8,0 ml metanolu wkroplono w temperaturze pokojowej 1,04 ml (9,21 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę ochłodzono do 0°C wkroplono 1,0 ml 20% wodnego roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozdzielono między 25 ml toluenu i 5% wodny roztwór siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto (4X25 ml) wodnego roztworu amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml destylowanej wody) i połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 i wyekstrahowano toluenem (3 X 25 ml). Połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad MgSCh przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy kwasjako0,816g(44%) bezbarwnego oleju o Rf 0,24 (krzemionka, heksan/octan metylu 2 : 1).

1H-NMR (300 MHz, CDC13):ó = 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 4H), 1,92 -1,99 (m, 2H), 2,11 - 2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H)ppm.

Przykład X. Wytwarzanie kwasu l-[2-/4-t-butoksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 12).

Do roztworu 2,0 g (7,45 mmola) 2-acetylo-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu patrz przykład XIII i XIV) w 4,0 ml t-butanolu dodano w jednej porcji w temperaturze pokojowej 0,935 g (5,96 mmola) nadwęglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewano przez 8 godzin w 50 - 55°C, a potem mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono między 25 ml toluenu 1 5% wodny roztwór siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto (4 X 25 ml) wodnego roztworu amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml destylowanej wody) 1 połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 1 wyekstrahowano toluenem (3 X 25 ml). Połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad MgSCh, przesączono i po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy kwas jako olej, który uległ krystalizacji po odstawieniu. Otrzymano 1,119g (62%) produktu o Rf 0,25 (krzemionka, heksan/octan etylu 2 : 1).

1H-NMR (300 MHz, CDCL):<5 = 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 4H), 1,92 -1,99 (m,2H), 2,11 -2,21 (m, 2H), 2,21 -21,33 (m, 2H)ppm.

163 316

Przykład XI. Wytwarzanie kwasu l-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 13).

Do roztworu 1,0g (3,72 mmola) 2-acetylo-[2-/t-butoksykarbonylo/etyIo]cykloheksanonu (patrz przykład XIII i XIV) w 10 ml kwasu octowego dodano w jednej porcji w temperaturze 15°C 0,57 (3,72 mmola) czterowodzianu nadboranu sodowego. Mieszaninę mieszano mechanicznie przez 1 godzinę i w tym okresie temperatura wzrosła do 18°C. Dodano jeszcze 0,57 g(3,72 mmola) czterowodzianu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano jeszcze 0,57 g (3,72 mmola) czterowodzianu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, a potem odsączono substancje stałe i placek filtracyjny przemyto octanem etylu (2X 25 ml). Połączone przesącze przemyto 5% wodnym roztworem siarczynu sodowego (2X50 ml), wysuszono nad MgSO-», przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,92 g bezbarwnego oleju. Surowy produkt poddano krystalizacji z pentanu (4ml/g) i otrzymano tytułowy kwas (0,617 g, 68,5%) jako bezbarwną substancję stałą o Rf 0,3 (krzemionka, heksan/octan etylu 2:1).

1H-NMR (300 MHz, CDC1s):ó = 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 4H), 1,92 -1,99 (m, 2H), 2,11 -2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H)ppm.

Analiza elementarna dlaCi3H22O4 (%)

Stwierdzono: C 64,32, H 0,03

Obliczono: C 64,44, H 9J5

Przykład XII. Wytwarzanie kwasu l-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cyklopentanokarboksylowego-1 (schemat 14).

Do zawiesiny 1,0g (3,35 mmola) 2-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]-2-etoksykarbonylocykloheksanonu (patrz przykład XXII) i 0,281 g 3,35 mmola) NaHCO3 w 2,0 ml t-butanolu dodano w ciągu 1,5 godziny w 4 porcjach, w temperaturze 40°C, po 0,11 ml (4,0 mmola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano w 40°C przez 20 godzin po czym dodano jeszcze 0,11 ml 30% H2O2 1 0,281 g (3,35 mmola) NaHCO3. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin w 40°C, rozdzielono ją między 40 ml heksanu 1 25 ml 5% wodnego roztworu siarczynu sodowego, po czym oddzielono warstwy. Warstwę heksanową przemyto (5X40 ml) wodnego roztworu amoniaku (25 ml amoniaku o masie właściwej 0,88 w 200 ml destylowanej wody) i połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 - 3 za pomocą 5n HC1 i wyekstrahowano dwuchlorometanem (3X25 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą destylowaną, wysuszono nad MgSO4, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,362 g (44,6%) oleju, o Rf 0,29 (krzemionka, heksan/octan etylu 2 : 1).

Stwierdzono: C 64,78, H 5)3^9

Obliczono: C 64,Ψ4, H 9J5

Przykład XIII. Wytwarzanie 2-acetylo-2-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 15).

Do zawiesiny 100 g (0,71 mola) 2-acetylocykloheksanonu, 118,3 g (0,85 mola) węglanu potasowego i 3,18 g (0,14 mola) chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 280 ml toluenu dodano w 1 porcji, w temperaturze pokojowej, 137,1 g (155,2 ml, 1,07 mola) akrylanu t-butanolu. Zawiesinę mieszano w 40°C przez 18 godzin, po czym rozcieńczono ją 11 wody destylowanej i 500 ml toluenu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano toluenem (3X500 ml), a połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązowy olej (197,8 g) o Rf 0,41 (krzemionka, heksan/octan etylu, 3:1). Surowy produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Próbkę analityczną sporządzono z surowego produktu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu/heksanem (1 :4). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej.

IR (cienka błona).v 2980, 2940, 2870, 1725, 1695, 1500, 1365 cm¹.

163 316

Analiza elementarna dla C15H24O4 (%)

Stwierdzono: C 67,22 , H 8,64

Obliczono: C 67,14, H 9,01

Przykład XIV. Wytwarzanie 2-acetylo -2-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 16).

Do zawiesiny 2,8 g (0,02 mola) 2-acetylocykloheksanonu i 2,8 g (0,02 mola) węglanu potasowego w 16,8 ml t-butanolu dodano w ciągu 10 minut, w temperaturze pokojowej, 3,33 g (0,026 mola) akrylanu t-butylu. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym rozcieńczono ją 16,8 ml wody destylowanej i 16,8 ml dwuchlorometanu 1 rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano 16,8 ml dwuchlorometanu a połączone ekstrakty dwuchlorometanowe zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem 1 otrzymano brązowy olej (5,05 g). Surowy produkt poddano krystalizacji z 50 ml n-pentanu i otrzymano tytułowy związek jako bezbarwną substancję stałą (3,02 g, 56,2%), t.t. 47 - 53°C, Ri 0,41 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : 1).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1a):<= 1,41 - 1,55 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,62 - 1,84 (m, 4H), 1,96 -2,04 (m, 2H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26 - 2,53 (m, 2H)ppm.

Analiza elementarna dlaCisP^OL (%)

Stwierdzono: C 66,89, H 9,04

Obliczono: C, 67J4, H 9,01

Przykład XV. Wytwarzanie 2-acetylo-2--2-/benzyloksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 17).

Do roztworu 9,6 g (0,068 mola) 2-acetylocykloheksanonu, 11,3 g (0,082 mola) węglanu potasowego 1 0,3 g (0,0013 mola) chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 26 ml toluenu dodano w temperaturze pokojowej, 16,72 g (0,103 mola) akrylanu benzylu. Mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 20 godzin, po czym ją ochłodzono, rozdzielono między 200 ml wody i 200 ml toluenu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano toluenem (2X 100 ml), a połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężemu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek jako bladożółty olej (20,7 g) o Ri 0,2 (krzemionka, heksan/eter etylowy, 2:1). Surowy produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Próbkę analityczną sporządzono z surowego produktu reakcji chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/eterem (2 : 4). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy produkt jako bezbarwny olej.

^IR (cien^ka Mona): v 2⁹⁴⁰, ^2870, I⁷³⁵, 1^715, 1^{695, 1450} cm¹.

Analiza elementarna dlaCi3H—O4 (%)

Stwierdzono: C 71,57, H 7,45

Obliczono: C, 71,50, H 7,33

Przykład XVI. Wytwarzanie 2-acetylo-2-[2-/etoksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 18).

Do roztworu 25 g (0,18 mola) 2-acetylocykloheksanonu, 29,5 g (0,21 mola) węglanu potasowego i 0,8 g (0,0035 mola) chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 70 ml toluenu dodano w temperaturze pokojowej, 29 ml (27 g, 0,27 mola) akrylanu etylu. Mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 20 godzin, po czym ją przesączono 1 rozdzielono między 200 ml wody destylowanej i 200 ml toluenu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano związek tytułowy jako brązowy olej (41,7 g, 97%).

Surowy produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Przykład XVII. Wytwarzanie 2-acetylo-2-[2-/ttbutoksykarbonylo/-3-/2[metoksyetoksy/propylojcykloheksanonu (schemat 19).

Do zawiesiny 103 mg (0,88 mola) 2-acetylocykloheksanonu, 121 mg (0,88 mmola) węglanu potasowego 1 3 mg (0,015 mmola) chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 10,5 ml toluenu dodano w 1 porcji, w temperaturze pokojowej, 191 mg (0,88 mmola) 2-/2-metoksyetoksymetylo/akrylanu t-butylu (patrz przykład XVIII 1 XIX). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18

163 316 godzin, a potem w 40°C przez 8 godzin, po czym ochłodzono ją i rozcieńczono 10 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 X 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją heksanem octanem etylu (2 : 4). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej (86 mg) o Ri 0,2 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : 1).

IR (cienka błona): v 2980, 2935, 2870, 1720, 1695, 1450, cm'¹.

Analiza elementarna dlaCi9H3₂O6 (%)

Stwierdzono: C 64,22 , H 9,03

Obliczono. C 64,02, H 9,03

Przykład XVIII. Wytwarzanie 2-/2-metoksyetoksymetylo/akrylanu t-butylu (schemat 20).

Do roztworu 2,0 g (9,0 mmola) 2-bromometyloakrylanu t-butylu w 30 ml 2-metoksyetanolu dodano w 0°C w jednej porcji, 2,5 g (18 mmoli) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody destylowanej i wyekstrahowano ją 100 ml dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono drogą chromatografu na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (2 : 4). Po połączeniu i odparowaniu frakcji otrzymano tytułowy związek jako żółty olej (1,6 g, 82%) o Rt 0,32 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : 1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCb):<5 = 1,50 (s, 9H), 3,42 (s, 3H), 3,56 - 3,63 (m, 2H), 3,65 - 3,74 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,25 (s, lH)ppm.

Przykład XIX. Wytwarzanie 2-/2-metoksyetoksymetylo/-akrylanu t-butylu (schemat 21).

Do roztworu 10 g (70,3 mmola) metakrylanu t-butylu w 44 ml dwuchlorometanu dodano w jednej porcji 15 g (70,3 mmola) dwuwodzianu soli sodowej kwasu p-toluenosulfonowego, a potem 17,8 g (70,3 mmola) jodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C dodano w ciągu 10 minut 10,6 g (105,4 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono ją w 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml wody destylowanej. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną wyekstrahowano 50 ml dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml ln wodnego roztworu HCl, 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCCh, 50 ml wody destylowanej i po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 19,63 g żółtobrązowego oleju. Substancję tę rozpuszczono w 40 ml octanu etylu i dodano 7,1 g (70,3 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a potem mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym całość przemyto 100ml wody destylowanej, 100ml ln HCI i 100ml nasyconego wodnego roztworu NaHCC>3, po czym warstwę organiczną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17 g żółto-brązowego oleju. Surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu/octanu etylu (4:1, 5 ml/g) i otrzymano 13,09 g 2-/4-metylofenylosulfonylometylo/akrylanu t-butylu (62,8%, czystość 98,64%) o Ri 0,31 (krzemionka, heksan/octan etylu, 3 : 1).

H-NMR (300 MHz, CDCb):i5 = 1,35 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,75 (d, 2H)ppm.

Ύ-NMR (75 MHz, CDCl3):<5 = 21,67, 27,81, 57,54, 81,73, 128,91, 129,70, 130,55, 132,53, 135,63, 144,83, 163,80 ppm.

Analiza elementarna dlaCisH2oC^4S (%)

Stwierdzono: C 60,76 H 6,80

Obliczono: C 60,99 H 6,00

Do zawiesiny 14 g (0,047 mola) 2-/4-metylofenylosulfonylometvlo/akrylanu t-butylu w 70 ml 2-metoksyetanolu dodano w jednej porcji, w 0°C, 13,06g (0,094 mola) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody destylowanej i wyekstrahowano 100 ml dwuchlorometanu. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną wyekstrahowano 50 ml dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne zatęzono pod zmniej163 316 szonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu, 6: 1. Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 8,62g (84%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju o Rf 0,32 (krzemionka, heksan//octan etylu, 2 : 1).

¹H^-ŃMR (300 CDCl₃ ^):<5 = 1,50 ⁽s, 9H^ 3^,42 ⁽s, 3H), 3^,56 ^- 3,63 ^(m, 2H), 3^,65 - 3^,74 ⁽m,

2H), 4,25 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,25 (s, lH)ppm.

Przykład XX. Wytwarzanie 2-ac^tt^li^'^:^-[[^-/^z^^t^ni^(^l^i^r^;^;^lc^l^^;^l<;^i^l^onylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 22).

Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 69% po poddaniu chromatografii (żel krzemionkowy, elucja gradientowa heksanem/octanem etylu) produktu reakcji 2-acetylocykloheksanonu i akrylanu p-nitrobenzylu przeprowadzonej sposobem z przykładu XIV. Otrzymano produkt o Rf 0,2 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : 1).

'H-NMR (300 MHz, CDC^ń = 1,40 - 1,78 (m, 4H), 1,89 - 2,47 (m, 8H), 2,07 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,17 (d, 2H)ppm.

Analiza elementarna dlaC-isH^NOe (%)

Stwierdzono: C 62,75 , H 5,90 , N 3,87

Obliczono: C 62,24 , H 6,09 , N 4,03

Przykład XXI. Wytwarzanie 2-acetylo-2-[2-/4-metoksybenzyloksykarbonylo/etylo]cykloheksanonu (schemat 23).

Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 65,5% po poddaniu chromatografii (zel krzemionkowy, elucja heksanem/octanem etylu 4 : l) produktu reakcji 2-benzoilocykloheksanonu i akrylanu p-metoksybenzylu przeprowadzonej sposobem z przykładu XIV. Otrzymano produkt o Rf 0,39 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : l) (M+394,13, 53%)

1H-NMR (300 MHz, CDCb):<5 = 1,38 - 1,49 (m, 1H), 1,68 - 1,82 (m, 3H), 1,98 - 2,57 (m, 7H), 2,82 - 2,91 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,56, (t, 1H), 7,88 (d, 2H)ppm.

Analiza elementarna dlaC24H260s (%)

Stwierdzono: C 73,05 , H 6.74

Obliczono: C 73,08, H 6,44

Przykład XXII. Wytwarzanie 2-[2-/t-butoksykarbonylo/etylo]-2-etoksykarbonylocykloheksanonu (schemat 24).

Do roztworu 5,0g (0,029 mola) 2-etoksykarbonylocykloheksanonu i 4,83 g (0,037 mola) akrylanu t-butylu w 30 ml t-butanolu dodano w 1 porcji 4,0 g (0,029 mola) K2CO3. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, po czym rozcieńczono ją 100 ml wody destylowanej i 100 ml dwuchlorometanu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (2 X 100 ml), a połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu/heksanem (1 : 4). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej (7,99 g, 92,3%, czystość 98,92%, M+299,03, 8,53%), Rf 0,15 (krzemionka, heksan/octan etylu, 4 : 1).

1H-NMR (300 MHz, CDCb):ó= 1,20(t,3H), l,37(s,9H), l,52-2,46(m, 12H), 4,08-4,21 (m, 2H) ppm.

,3C-NMR (300 MHz, CDCb):ó = 13,97, 22,38, 27,36, 27,91,29,52, 30,49, 36,06,40,85, 59,87, 61,19, 80,10, 171,61, 172,22, 207,39 ppm.

Analiza elementarna dlaCi6H2eO5 (%)

Stwierdzono: C 64,19, H 8,80

Obliczono: C 64,41, H 8,78

163 316

Przykład XXIII. Wytwarzanie 2-acetyIo-2-[2-/t-butoksykarbonylo/-3-/2-metoksyetoksy/propylojcykloheksanonu (schemat 25).

Do zawiesiny 3,5 g (0,025 mola) 2-acetylocykloheksanonu i 5,41 g (0,025 mola) 2-/2metoksyetoksymetylo/akrylanu t-butylu w 25 ml acetonitrylu dodano w 1 porcji, w temperaturze -10°C,0,14g(0,0012 mola) t-butanolanu potasowego. Zawiesinę mieszano w-10°C przez 6 godzin, a potem w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozcieńczono ją 30 ml wody destylowanej i 15 ml octanu etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2X15 ml), a połączone ekstrakty zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brązowy olej (7,52g). Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu/heksanem (1 : 4). Po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związekjako bezbarwny olej (4,98 g, 55,8%) o Rf 0,23 (krzemionka, heksan/octan etylu, 2 : I).

Analiza elementarna dlaCigH32O6 (%)

Stwierdzono: C 64,44, H 9,02

Obliczono: C 64,02, H 9,05

[BIOH)jD₂H)]'*H₂O-»[BtOHJi.]' *Η2θ₂

Schemat 1

Schemat Z

ΗζΟζΗ® t-BuOH ... --- HOOC

Schemat 3

H2O2, H®, toluen --- HOOC acacHjb

CCJCCHjlj

Schemat 4

O^CH₃

HĄ.HU-BuOH. πθα.

CO₂CH2CH₃

Schemat 6

o xh₃ ^^COzCHj/^NOj

HzCh.HM-BuOH oj

HOOC COjCHj/jrNO; Schemat 9

ł-hOz.HM-BuOH

Schemat 10 .CO₂C(CH₃)₃ h^(O2,NoOH,CH₃OH

O.,CH, O

»HOOC CO₂C(CH₃)j

Schemat 11 o

CO₂C(CH₃)₃

Na₂CO3.3/2 H₂O₂,

^bBu0H_> HOOC COCICHjI³

Schemat 12

o..ch o

,CO2C(CH3)3

NCBO3. .4H2O. CH3COOH —-->hooc

CO2C(CH3)3

Schemat 13

O_OCH₂CH3

C^aCH.,

HOOC CO2CICH33

Schemat 14

O o CH2^c(O₂aCH₃)3, 'CH₃ K2CO3, t-BuOH

Schemat 16

O o

CH©'CO2CH₂2Q (PhCH^₂)(C_?Hc)₁N®2l”,

K₂CO₃ ,toluen

O^CH₃ o

CO₂CH₂

Schemat 17 o o

CH₃

HC-Cwna-h.

(PhCH₂)(C₂H₅)₃N®Cl^e K₂CO₃, toluen

©..HHj o

->

CO₂CH²CH³

Schemat 18

TT ! ° . . COUCtCH:,)³ ^0^^ ^OCH3 _0CHj PhCHzHCzHsljN-C® ->

TC=tyO K2CO3 .toluen

COoCmh

Schemat 19

163 316

CH₂Br

Η₂θ{

CO₂C(CH₃)₃ ch₃oΌΗ.

K 2CO1

Schemat 20 h₂c=^o^ eo₂ciCH₃)₃

OCH h₂c-<

CH3

o

SONa

CH3 2)N(C₂H₅) co₂acH₃)3

-> h₂c-( pHSCh-Zj-CHj

COiCICHjb

b) a-bO^OHOK.COb ^h;C=>?O ^^O^^H’

COfcClCH^

Schemat 21 _ ⁰-^{CHl 0 0} ^C^C^O2CH2< ^>^NO2, o 'CH³ K^.t-BuOH

->

iWłH-fOWh

Schemat 22

Schemat 23

O

COżCICH^

OJXH₂CH₃

H₂C'^<O₂C(^H3)3,

OCH2CH3 K2CO3 ,t-BuOH ;

Schemat 24

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 10 ⁰⁰⁰ zł

Claims (31)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego o ogólnym wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub Ci-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak Ci-e-alkoksyl i/lub Ci-6-alkoksy (Ci-6-alkoksyl), a R³ oznacza Ci-6-alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-C4alkoksylowa, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R¹ oznacza Ci-4-alkil, ^feny^{l l}u^b benzyk a ^{r2 i r3} maj^ą w^yżej ^po^dane znaczeme, ^po^ddaje s^ię reakcji ze źr^ódłem jon^ów nadtlenkowych w warunkach kwasowych.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako źródło jonów nadtlenkowych stosuje się nadtlenek wodoru, nadboran sodowy lub jego wodzian, w obecności wody.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się t-butanol.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwas stosuje się kwas mineralny.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje się kwas siarkowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w kwasie octowym.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza met^yl, ^r2 oznacza atom wodoru, ²-meto^ks^yetoks^ymet^yl, 2-meto^ksyet^{yl l}ub metoks^ymetyl, a R3 oznacza etyl, n-propyl, t-butyl lub benzyl.
9. 9. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego o ogólnym wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub Ci-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak Ci-6-alkoksyl i/lub Ci-C6-alkoksy (Ci-6-alkoksyl), a R³ oznacza Ci-e-alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-4alkoksylowa, a także soli tych związków z zasadami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza Ci-C4-alkil, fenyl, benzyl lub Ci-4-alkoksyl, a R² i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w warunkach obojętnych lub zasadowych, reakcji ze źródłem jonów nadtlenkowych, korzystnie z nadtlenkiem wodoru, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól z zasadą.
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze jako źródło jonów nadtlenkowych stosuje się nadwęglan sodowy w obecności wody.
11. 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje się nadtlenek wodoru w obecności wody.
12. 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności zasady.
13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się t-butanol.
14. 14. Sposób według zastrz. 9 albo 12 albo 13, znamienny tym, ze jako zasadę stosuje się wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy.
15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza met^yl, ^fen^{yl l}ub eto^ks^yk ^r2 oznacza atom wodoru, ^metoks^toksymetyf ²-metoksyet^yl lub metoksymetyl, a R³ oznacza etyl, t-butyl, benzyl, 4-mtrobenzyl lub 4-metoksybenzyl.
16. 16. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego o ogólnym wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub Ci^^^^lkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak ^Ci-⁶-a^lko^ks^yl i/^lu^b C^-a^oksy (^C1-6-a^|ko^ksy^|), a ^r3 oznacza G-r-aftH ^lu^{b b}enz^yl ewentua^e podstawiony w pierścieniu 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-4alkoksylowa, a także soli tych związków z zasadami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w ^którym ^r1 oznacza ^Ci-⁴-a^lko^ks^yl, a ^{r2 i r3} mają w^yżej po^dane znaczeni podaje s^ię w warunkach kwasowych reakcji ze źródłem jonów nadtlenkowych, korzystnie z nadtlenkiem wodoru, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól z zasadą.
17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako źródło jonów nadtlenkowych stosuje się nadkwas Ci-4-alkanokarboksylowy, nadboran sodowy lub jego wodzian w obecności wody.

    163 316 3
18. 18. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu.
19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się t-butanol.
20. 20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, ze jako kwas stosuje się kwas mineralny.
21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, ze stosuje się kwas siarkowy.
22. 22. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w kwasie octowym.
23. 23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza etoksyl, a R² oznacza atom wodoru, 2-metoksyetoksymetyl, 2-metoksyetyl lub metoksymetyl, a R³ oznacza etyl, t-butyl, benzyl, 4-mtrobenzyl lub 4-metoksybenzyl.
24. 24. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu glutarowego o ogólnym wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub Ci-6-alkil ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami, takimi jak Ci-6-alkoksyl i/lub Ci-6-alkoksy (Ci-6-alkoksyl), a R3 oznacza Ci-6-alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa i/lub C1-4alkoksylowa w postaci soli z zasadami, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza Ci-4-aIkil, fenyl lub benzyl, a R² 1R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w warunkach kwasowych reakcji ze źródłem jonów nadtlenkowych, korzystnie z nadtlenkiem wodoru, po czym powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól z zasadą.
25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że jako źródło jonów nadtlenkowych stosuje się nadkwas Ci-4-alkanokarboksylowy, nadboran sodowy lub jego wodzian w obecności wody.
26. 26. Sposób według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności zasady lub kwasu.
27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się t-butanol.
28. 28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas mineralny.
29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się kwas siarkowy.
30. 30. Sposób według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w kwasie octowym.
31. 31. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl, fenyl lub etoksyl, R² oznacza atom wodoru, 2-metoksyetoksymetyl, 2-metoksyetyl lub metoksymetyl, a R3 oznacza etyl, t-butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl lub 4-metoksybenzyl.