KR900006212B1

KR900006212B1 - 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900006212B1
Application number: KR1019830000877A
Authority: KR
Inventors: 다까오 다까야; 히데오 쯔쯔미; 노부요시 야스다; 케이지 마쯔다
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤; 후지사와 도모기찌로
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1983-03-04
Publication date: 1990-08-25
Also published as: ATE21908T1; EP0088386B1; DK105183A; US4504472A; KR840004125A; JPS58164598A; ES8404343A1; EP0088386A1; JPS58164599A; IE830399L; DE3365781D1; DK105183D0; IE54288B1; ES520337A0

Abstract

내용 없음.

Description

신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체의 제조방법.

본 발명은 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체 및 그 약학적 사용가능한 염류의 제조방법에 관한 것이다.

특히 본 발명은 항 미생물작용(예 : 항균작용,항바이러스작용 등) 및 면역-자극작용을 가지는 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체 및 그 약학적 사용가능한 염류, 그 제조방법 및 이 유도체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 목적은 병원성 미생물 원인의 감염성질환에 예방 및 치료제로 유용한 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 1,4-디아미노사이클리톨 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 1, 4-디아미노사이클리톨 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적화합물인 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체(Ⅰ) 및 그 약학적 사용가능한 염류는 다음 구조식으로 표시된다.

상기식에서 X¹, X²및 X³는 각각 아미노 또는 보호된 아미노기, X⁴는 수수원자 또는 하이드록시기, R¹은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R²는 1 이상의 치환체를 가질 수 있는 고급 알카노일기, 고급 알케노일기 또는 고급 알킬카바모일기이다.

본 발명에 의하여, 신규 1,4-디아미노사이클리톨 유도체 및 그 약학적 사용가능한 염류는 다음의 공정으로 제조한다.

방법 1:

(II) 또는 그 염 (I a) 또는 그 염

방법 2:

(I a) 또는 그 염 (I b) 또는 그 염

방법 3:

(I c) (I d)

방법 4:

(I d) (I e)

방법 5:

(I c) (I f)

방법 6:

(I g) (I h)

방법 7:

(I f) (I i)

상기식에서, X⁴, R¹및 R²는 각각 전술한 바와 같으며,

및

는 각각 보호된 아미노기,

는 고급 알케노일기,

는 하이드록시기를 가지는 고급 알카노일기,

는 보호된 하이드록시기를 가지는 고급 알카노일기,

는 에폭시기를 가지는 고급 알카노일기,

는 에폭시기 또는 보호된 하이드록시기를 가지는 고급 알카노일기,

는 아자이드기 또는 아자이드기와 하이드록시기를 가지는 고급 알카노일기이며,

는 두 하이드록시기를 가지는 고급 알카노일기이다.

출발화합물(Ⅱ) 또는 그 염은 공지화합물, 예를 들면 스포라리신 B(코드명 : KA-6606 Ⅱ) 또는 5-데-0-메틸 스포라리신 B(코드명 : 데-0-메틸-KA-6606 Ⅱ)또는 그 염류[The Jour nal of Antibiotics vol. XXXII, 페이지 187(1979) 및 미국특허 제4,255,421호 참조] ; 또는 포티미신 B, 3-데-0-메틸 포티미신 B, 2-데옥시-3-데-0-메틸포티미신 B(미국특허 제4,155, 902호, 4,187,297호 및 4,251,516호 참조)에 상응하는 아미노 보호기를 도입하여 제조할 수 있다.

1,4-디아미노사이클리톨 유도체(Ⅰ)의 적합한 약학적 사용가능한 염류 및 통상의 비독성 염은 다음과 같은 유기 또는 무기산 부가염을 포함할 수 있다.

염산염, 취화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 탄산염, 인산염, 초산염, 후마레이트, 말레에이트, 타타레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등.

본 명세서의 상기 및 후기 기술에서 여러 정의의 적합한 예시는 다음에 상세히 설명한다 : "저급"이란 탄소수 1-6을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "고급"이란 탄소수 7이상, 바람직하게는 8-24를 의미한다.

"보호된 아미노"란 예를 들면 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 등), 니트로 또는 저급 알콕시를 가질 수도 있는 아르(저급) 알콕시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 등), 저급 알카노일(예 : 포밀, 아세틸 등), 고급 알카노일(예 : 다음에 예시하는 원자단 등과 같은)과 같은 아실기, 아르(저급) 알킬리덴(예 : 살리실리덴등), 니트로를 가질 수도 있는 아르(저급) 알킬(예 : 벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸 등), 저급 알킬설포닐(예 : 메탄설포닐 등), 아르(저급) 알킬설포닐(예 : 벤질설포닐 등), 아렌설포닐(예 : 벤질설포닐 등), 아렌설포닐(예 : 톨루엔설포닐 등) 등과 같은 통상의 아미노-보호기로 보호된 아미노기를 의미한다.

"저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함할 수 있다.

"1 이상의 적합한 치환체를 가질 수도 있는 고급 알카노일"은 하이드록시, 아미노, 아자이도, 에폭시, 보호된 하이드록시기, 보호된 아미노 등과 같은 1 이상의 적합한 치환체를 가질 수도 있는 고급 알카노일(예 : 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 에이코사노일, 도코사노일, 테트라코사노일 등)을 의미한다.

"보호된 하이드록시"란 아미노-보호기에서 예시된 것과 같은 통상의 하이드록시-보호기에 의하여 보호된 하이드록시기를 의미한다.

"고급 알케노일"은 옥테노일, 운데세노일, 올레오일 등을 포함할 수 있다.

"고급 알케카바모일"은 옥틸카바모일, 노닐카바모일, 데카닐카바모일, 운데카닐카바모일, 도데카닐카바모일, 트리데카닐카바모일, 테트라데카닐카바모일, 펜타데카닐카바모일, 헥사데카닐카바모일, 헵타데카닐카바모일, 옥타데카닐카바모일, 노나데카닐카바모일, 에이코사닐카바모일, 헤네이코사닐카바모일, 도코사닐카바모일, 트리코사닐카바모일, 테트라코사닐카보모일 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 목적화합물은 제조하는 방법은 다음에 상세히 설명한다.

[방법 1]

목적화합물(Ⅰa) 또는 그 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그 염을 구조식 : -R(여기에서 R²는 전술한 바와 같다)의 아실기를 도입하는 아실화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.

적합한 전술한 아실화제로는 구조식 : R²-OH(여기에서 R²는 전술한 바와 같다) 또는 그 반응성 유도체, 예를 들면 산할라이드(예 : 산클로라이드, 산브로마이드 등), 산무수물, 산아자이드, 활성화아마이드 또는 활성화에스테르(예 : 석신이미드에스테르, p-니트로페닐에스테르 등), 또는 상응하는 고급 알킬 이소시아네이트(예 : 펜타데카닐 이소시아네이트 등)를 포함한다.

반응은 알칼리금속(예 : 소디움), 알칼리 토류금속(예 : 칼슘), 알칼리 또는 알칼리 토류금속 하이드라이드(예 : 소디움하이드라이드, 칼슘하이드라이드 등), 알칼리 또는 알칼리 토류금속 하이드록사이드(예 : 가성소다, 가성칼리, 수산화칼슘 등), 알칼리 또는 알칼리 토류금속 탄산염 또는 중탄산염(예 : 탄산소다, 탄산칼륨, 중탄산소다), 알칼리 또는 알칼리 토류금속 알콕사이드(예 : 소디움 에톡사이드, 리치움 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드), 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민), 피리딘, 바이사이클로디아자화합물(예 : 1, 5-디아자바이사이클로[3,4,0]노넨-5,1,5-디아자바이사이클로[5,4,0]운덴센-5, 등] 등과같은 유기 또는 무기 염기 존재하에 행함이 바람직하다.

아실화제를 유리산의 형태로 사용할때에는 본 반응를 카보디이미딕화합물[예 : N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르포리노에틸카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4'-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등], N,N'-카보닐디(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민, 알콕시아세틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리알킬포스파이트, 에틸폴리포스파이트, 이소프로필폴리포스파이트, 포스포러스화합물(예 : 포스포러스 옥시클로라이드, 프스포러스 트리클로라이드 등), 티오닐클로라이드, 옥살릴콜로라이드, 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸 리움염, 2,2,4,4,6,6-헥사클로로-1,3,5,2,4,6-트리아자트리포스포린, 1-벤젠설포닐옥시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, p-톨루엔설포닐클로라이드, 이소프로폭시벤젠설폭실클로라이드와 같은 축합제, 또는 트리페닐포스핀 및 카본테트라할라이드(예 : 카본테트라클로라이드, 카본테트라브로마이드 등)과 같은 혼합축합제, 또는 소위 빌스메이어 시약(Vilsmeier reagent)(예 : N,N-디메틸포름아마이드와 포스포릴클로라이드, 포스겐 또는 티오닐클로라이드 등과의 콤플렉스 등) 등과같은 축합제의 존재하에 행함이 바람직하다.

반응은 반응에 나쁜 영향을 주지않는 물, 아세톤, 디옥산, 아세트니트릴, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로후란, 디클로로메탄, 클로로포름, 피리딘, N-메틸모르포린, N-메틸피롤리돈 등이나 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 용매중에서 통상으로 행한다.

반응온도는 중요치 않으나, 본 반응은 냉각 내지 가열의 온도범위내에서 행한다.

[방법 2]

목적화합물(Ib) 또는 그 염은 화합물(Ia) 또는 그 염을 아미노-보호기 제거반응을 시켜서 제조할 수 있다.

이 보호기 제거반응은 가수분해, 환원 또는 가수분해와 환원의 복합반응 등과같은 통상의 방법으로 행할수 있다.

환원반응은 화학적 환원 및 접촉환원으로 행할 수 있다. 접촉환원에 적합한 촉매의 예로는 백금플레이트, 스폰지상 백금, 백금혹, 클로이드백금, 산화백금 또는 백금망과 같은 백금촉매 : 스폰지상 팔라듐, 팔라듐혹, 산화팔라둠, 팔라듐/탄소 또는 클로이드 팔라듐과 같은 팔라듐촉매 : 이리듐, 콜로이드이리듐, 산화루테늄, 콜로이드로듐, 또는 로듐/알루미나와 같은 백금족촉매 : 환원닉켈, 산화닉켈 또는 라니닉켈 등과같은 닉켈촉매 : 환원코발트 또는 라니코발트 등과같은 코발트촉매 : 환원철 또는 라니철 등과같은 철촉매 : 또는 환원동, 라니동 또는 울만 등과같은 동촉매등을 포함한다. 이 접촉환원은 대기압 또는 가압의 수소압하에서 통상으로 행한다.

가수분해는 산(예 : 3불화초산, 등) 또는 염기(예 : 가성칼리등)의 존재하에 행한다.

R²가 아자이도기를 가지는 고급 알카노일인 출발화합물(Ia)를 본 방법의 환원반응시킬 경우에는 때때로 R²가 아미노기를 가지는 고급 알카노일인 목적화합물(Ib)가 생산된다.

본 반응은 용매없이 또는 물, 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 테트라하이드로후란, N,N-디메틸포름아마이드, 디옥산, 디클로로메탄, 초산염산 및 이들의 혼합물과 같은 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 용매중에서 행할 수 있다.

반응온도는 그리 중요하지 않으며, 냉각하 또는 가온하에 행한다.

출발화합물(Ia)가 보호된 아미노기(들) 및/또는 보호된 하이드록시기(들)을 가지고 있는 경우에는 이들 보호된 기(들)은 본 반응중 때때로 상응하는 유리아미노기(들) 및/또는 하이드록시기(들)로 전환된다.

[방법 3]

목적화합물(Id)는 화합물(Ic)를 오존으로 처리한 후, 결과로 얻어진 화합물을 환원제로 처리하여 제조한다.

환원제는 알칼리금속 보로하이드라이드[예 : 소디움보로하이드라이드 등을 포함할 수 있다.

본 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 메타놀, 에타놀 등 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상의 용매중에서 행한다.

본 반응은 냉각하에 통상으로 행한다.

[방법 4]

화합물(Ie)는 화합물(Id)에 하이드록시 보호기를 도입시켜서 제조한다.

본 반응은 예를 들면 알칸설포닐할라이드(예 : 메실클로라이드 등), 아렌설포닐할라이드(예 : p-톨루엔설포닐클로라이드 등) 등과 같은 아실화제와 같은 하이드록시 보호기의 도입제를 사용하여 일반적으로 행한다.

본 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 행한다.

본 반응은 에틸에테르, 테트라하이드로후란, 초산에틸, 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 피리딘 등과 같은 본 반응에 악영향을 주지않는 통상의 용매 존재하에 일반적으로 행한다.

본 반응온도는 중요하지 않으며, 냉각하 내지 가열하에 행한다.

[방법 5]

화합물(If)는 화합물(Ic)를 과산화 반응시켜서 제조한다. 바람직한 과산의 예로는 아릴퍼카복실산(예 : 퍼벤조인산, m-클로로퍼벤조인산 등) 등을 포함할 수 있다.

반응은 메타놀, 에타눌, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등과 같은 본 반응에 악영향을 주지않는 통상의 용매중에서 냉각하 내지 가열하에 행한다.

[방법 6]

화합물(Ih)는 화합룰(Ig)를 아자이도학제와 반응시켜서 제조한다.

아자이도화제는 알칼리금속 아자이드(예 : 소디움아자이드 등), 암모니움 아자이드 등을 포함할 수 있다.

본 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포릭트리아마이드, 메타놀, 에타놀, 또는 이들의 혼합물과 같은 본 반응에 악영향을 주지않는 통상의 용매 존재하에 주위온도 내지 가열하에 일반적으로 행한다.

[방법 7]

화합물(Ii)는 화합물(If)를 가수분해시켜서 제조한다.

이 가수분해는 유기 또는 무기산(예 : 트리플루오로초산, 염산등)등의 존재하에 행함이 바람직하다.

반응은 용매없이 또는 물, 메타놀, 에타놀 등과같은 반응에 악영향을 주지않는 통상의 용매 존재하에 일반적으로 행한다.

본 반응온도는 중요하지 않으며, 냉각하 내지 가열하의 온도범위에서 행할 수 있다.

목적화합물(Ia),(Ib),(Ic),(Ie),(If),(Ih) 및 (Ii)는 통상의 방법으로 분리, 정제 및 전환시켜서 원하는 염으로 만들 수 있다.

목적화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 항미생물작용(예 : 항균제, 헤르페스 바이러스 I, II, 인푸루엔자 바이러스 등과 같은 바이러스에 대한 항 바이러스제) 및 면역-자극작용등을 가지고 있으며, 따라서 인간, 동물, 식물에 병원 미생물에 원인이된 감염성 질환에 대한 항 미생물제(예 : 항균제, 항 바이러스제 등) 및 그 예방제로서 유용하다.

예방 및 치료 투여용으로서는 본 발명의 목적화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염류를, 활성성분으로서 이들을 함유하고 경구, 비경구 및 외용에 적합한 유기 또는 무기고체 또는 액체 희석제와 같은 약학적으로 사용가능한 담체와 혼합하여 통상의 약학적 제제의 형태로 사용한다.

약학적 제제는 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제 등과 같은 고형제 또는 액제, 현탁제, 시럽제, 유화제, 레모나드 등과같은 액제, 또는 연고제 등과같은 반고형제의 형태로 사용할 수 있다.

필요하면, 상기 제제는 유당, 스테아린산마그네슘, 백토, 서당, 콘스타치, 탈크, 스테아린산, 젤라친, 한천, 펙틴, 피너트오일, 올리브오일, 카카오버터, 폴리에틸렌글라이콜, 광유, 백납, 백색페트로라툼 등과같은 보조제, 안정제, 습윤제 및 기타 통상으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다.

화합물(I) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염의 용량은 환자의 나이, 상태, 질병의 종류, 사용될 화합물(I) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염의 종류에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 환자에 대한 화합물(I) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염의 바람직한 용량은 0.1-100mg/kg/day로부터 선택할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어진 것이며, 실시예에서는, tm포라리신 B 또는 포티미신 B 유도체의 탄소원자의 위치의 넘버링은 다음에 각각으로 예시된 스포라리신 B 또는 포티미신 B의 넘버링에 따라서 주어진 것이다.

(스포라리신 B)

(포티미신 B)

[실시예 1]

(1) 테트라하이드로후란(20ml) 및 물(5ml)의 혼합물에 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신(721mg)의 용액에 교반하며 0-10℃에서 팔미토일클로라이드(458 mg)을 적가한다. 이때에 pH는 트리에틸아민으로 8-I0을 유지한다. 반응혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한다. 반응혼합물로부터 테트라하이드로후란을 진공증류하여 제거하여 얻어진 잔류물을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화식염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔[클로로포름-메타놀(100:1 v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제하여 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-팔미토일-5-데-0-메틸-스포라리신 B(720mg)을 얻는다.

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(2) 메타놀(15ml)와 진한 염산(1.5ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-팔미토일-5-데-0-메틸스포라리신 B(680mg)의 용액을 10% 팔라듐/카본(400mg)의 존재하에 주위온도에서 수소압(1기압)하에 3시간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에타놀 수용액을 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 동결 건조시켜서 4-N-팔미토일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드(363mg)을 얻는다.

mp ; 236℃(분해)

; ＋81.1°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O,δ) : 3.13(3H,s), 5.50(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 557(M⁺)

[실시예 2]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-옥타노일-5-데-0-메틸스포라리신 B.

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-옥타노일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 233 ℃(분해)

; ＋102.7°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 445(M⁺)

[실시예 3]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B.

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트러하이드로클로라이드.

mp ; 231℃(분해)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 473(M⁺)

[실시예 4]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-라우로일-5-데-0-메틸스포라리신 B.

NMR(CDCI₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(2) 실시예 1(2)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-라우로일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 229℃(분해)

; ＋107.2°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.13(3H,s), 5.50(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 501(M⁺)

[실시예 5]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-미리스토일-5-데-O-메틸스포라리신 B.

NMR ; 3.00(3H,s)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-미리스토일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 222℃(분해)

; ＋101.6°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.13(3H,s), 5.50(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 529(M⁺)

[실시예 6]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6′-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-스테아로일-5-데-0-메틸스포라리신 B.

IR(Nujol) ; 1690, 1610, 1510cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

mp ; 228℃(분해)

; ＋72.2°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 585(M⁺)

[실시예 7]

(1) N,N-디메틸포름아마이드(0.18m1)와 테트라하이드로후란(0.3ml)의 혼합물에 5-8℃에서 포스포러스옥시클로라이드(0.22ml)를 가하고, -15℃에서 무색침전이 생성될때까지 교반한다. 결과로 얻어진 혼합물에 테트라하이드로후란(6ml)를 가하고, 반응혼합물을 0-5℃에서 10분간 교반한다. 반응혼합물에 0-5℃에서 에이코사노인산(563mg)을 가하고, 용액을 같은 온도에서 1시간 교반한다. 한편, 테트라하이드로후란(20ml)와 물(5ml)의 혼합물에 1,2',6′-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신 B(lg)을 용해하고, 이 용액에 상기 활성화된 산용액을 0-10℃에서 교반하며, 적가하며, pH는 트리에틸아민으로 8-10으로 유지한다. 반응혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 테트라하이드로후란을 진공증류하여 제거한다. 잔류물을 초산에틸로 추출하고 추출액을 포화식염수로 2회 세척한다음, 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔[클로로포름-메타놀(100:1 v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제하여 l,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-에이코사노일-5-데-0-메틸스포라리신 B(1.08g)을 얻는다.

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-에이코사노일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 235℃(분해)

; ＋82.7°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.13(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 613(M⁺)

[실시예 8]

(1) N,N-디메틸포름아마이드(0.28ml) 및 테트라하이드로후란(0.5ml)의 혼합물에 포스포러스옥시클로라이드(0.33ml)를 5-8℃에서 가하고 무색침전이 생성될때까지 -15℃에서 교반한다. 결과로 얻어진 혼합물에 N,N-디메틸포름아마이드(5ml)를 가하고, 여기에 N,N-디메틸포름아마이드(5ml)에 용해시킨 도코사노인산(945mg)의 더운 용액을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반한 후 40℃에서 30분간 더 교반한다. 테트라하이드로후란(20ml)와 물(5ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2'.6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신 B(lg)의 용액에 교반하면서 빙냉하에 활성화산용액을 pH를 트리에틸아민으로 8-l0으로 유지하며 적가한다. 반응혼합물을 빙냉하에 30분간 교반한다. 반응혼합물로부터 진공하에 테트라하이드로후란을 제거하고, 잔류물을 초산에틸에 용해시킨다. 초산에틸용액을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하여 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-도코사노일-5-데-0-메틸스포라리신B(10 9g)을 얻는다.

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-도코사노일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 215℃(분해)

; ＋79.1°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600, 1500cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.14(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 641(M⁺)

[실시예 9]

(1) 무수테트라하이드로후란(100ml)에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데- 0-메틸스포라리신 B(721g)의 용액에 빙냉하에(3RS)-3-하이드록시-테트라데카노일 옥시석신이미드(410mg)을 가하고, 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 진공농축시켜서 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카겔(30g) [클로로포름-메타놀 40 : 1(v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제하여 B(269mg)을 얻는다.

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

FD Mass ; 947(M⁺)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-[(3RS)-3-하이드록시테트라데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드.

mp ; 235℃(분해)

; ＋84.8°(C 0.25, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=3Hz)

[실시예 10]

(1) 무수 피리딘(100ml)에 용해시킨 t-부틸(3RS)-3-하이드록시테트라데카노에이트(20.0g)의 용액에 주위 온도에서 초산 무수물(7.8ml)를 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 하룻밤 교반한다. 이 혼합물에 초산무수물(3ml)를 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 2시간 더 교반한다. 혼합물에 빙냉하에 메타놀(50ml)를 가한다. 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 초산에틸에 용해하고 유기용액을 1N염산 및 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 탈수한 후, 감압하에 농축한다.

잔류물을 실리카겔(400g)[클로로포름 : 메타놀 100 : 1(v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제하여 t-부틸(3RS)-3-아세톡시테트라데카노에이트(14.04g)을 얻는다.

IR(neat) ; 2920,2850,1730,1460,1360,1230,1150,1020cm^-1

NMR(CCl₄,δ) ; 1.40(9H,s), 1.97(3H,s), 2.37(2H,d,J=7Hz), 5.07(1H,m)

(2) t-부틸(3RS)-3-아세톡시테트라데카노에이트(14g)에 빙냉하에 트리풀루오로초산(32ml)를 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2시간 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 벤젠과 톨루엔의 혼합물에 용해하고 감압하에 농축시켜서 (3RS)-3-아세톡시테트라데카노인산(10.0g)을 얻는다.

mp ; 37℃

IR(NuJol) ; 1730,1710,1230cm^-1

(3) 실시예 7(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

4-N-[(3RS)-3-아세톡시테트라데카노일]-1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신 B.

(4)메타놀(200ml)에 용해시킨 4-N-[(3RS)-3-아세톡시 테트라데카노일]-1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신 B(10.76g)의 용액에 주위온도에서 가성칼리(1.22g)을 가하고, 혼합물을 같은 온도에서,3시간 교반한다. 이 혼합물에 초산(1.9ml)를 가하고 혼합물을 진공 농축한다.

잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 이 초산에틸 용액을 탄산칼륨 수용액 및 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한다음 진공농축시킨다. 잔류물(9.5g)을 실리카겔(400g)(먼저 클로로포름:에타놀=100:1 v/v, 다음에 콜로로포름:에타놀=50:1 v/v)로 칼럼크로마토그라피하여 분리하여 획분(첫 획분 A 및 둘째획분 B)를 얻고, 첫 획분 A로부터, B의 한 투공이성체(투공이성체 A)(2.46g)을 얻는다.

; ＋27.0°(C 1.0, CHCl₃)

IR(CHCl₃) ; 1700,1610cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.03(3H,s)

또한, 둘째 획분 B로 부터 1,2', 6'-트리스-N-벤질옥시 카보닐-4-N-(3-하이드록시테트라데카노일)-5-데-0-메틸 스포라리신 B의 또다른 투공이성체(투공이성체 B)(3.21g)을 얻는다.

; ＋65.4°(C 1.0, CHCl₃)

IR(CHCl₃) ; 1700,1610cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.03(3H,s)

(5) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

상기(4)로 부터 얻어진 투공이성체 B로 부터 4-N-(3-하이드록시테트라데카노일)-5-데-0 -메틸스포라리신 B트리하이드로클로라이드의 한 투공이성체.

mp ; 215℃(분해)

; ＋90.5°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600,1500cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 545(M⁺)

(6)실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

상기(4)에서 얻어진 투공이성체 A로 부터 4-N-(3-하이드록시테트라데카노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B 트리하이드로클로라이드의 또다른 투공이성체

mp ; 226℃(분해)

; ＋77.1°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600,1500cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 545(M⁺)

[실시예 11]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

1,2',6'-트리스-N-t-부톡시카보닐-4-N-올레오일-5-데-0-메틸스포라리신B.

IR(NujoI) ; 1710-1680,1620cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.17(3H,s)

(2)아니솔(25ml)와 트리플루오로초산(10ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-t-부톡시카보닐-4-N-올레오일-5-데-0-메틸스포라리신 B(438mg)의 용액을 빙냉하에 2시간 교반하고, 결과로 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시킨다.

잔류물에 톨루엔과 에타놀을 가하고, 잔류물을 진공농축시키고, 얻어진 잔류물을 앰버라이트 IRC-50( )를 사용하여 칼럼크로마토그라피하여 정제한다. 목적화합물을 함유하는 획분을 감압하에 약 20m1로 농축시킨다.

결과로 얻어진 용액을 1N 염산으로 pH 6으로 조절하고 동결 건조시켜서 4-N-올레오일-5-데-0-메틸스포라리신 B트리하이드로클로라이드(120mg)을 얻는다.

; ＋79.3°(C 0.5, H₂O)

IR(NujoI) ; 1600,1500,1400cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.20(3H,s), 5.24-5.80(3H,m)

[실시예 12]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 얻는다.

B.

; ＋50.1°(C 0.5, CHCl₃)

IR(Nujol) ; 1690,1620,1510,1245,1230cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.05(3H,s), 5.10(6H,s)

FD Mass ; 1242(M⁺+1)

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 얻는다.

4-N-[(3RS)-3-헥사데카노일옥시옥타데카노일]-5-데-0-메틸스포라리신 B

mp ; 222-224℃(분해)

; ＋53.4°(C 1.0, CH₃OH)

IR(Nujol) ; 1730,1600,1490,l170,1110cm^-1

FD Mass ; 840(M⁺+1)

[실시예 13]

(1) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-(10-운데세노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B.

IR(Nujol) ; 3280,1710-1680,1610,1510,1240,1030,1010cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.03(3H,s)

(2) 디클로로메탄(60ml)와 메타놀(15ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-(10-운데세노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B(6.71lg)의 용액에 -65℃에서 용액이 푸른색이 될 때까지 오존을 불어 넣는다.

같은 온도에서 혼합물에 건조 질소를 3분간 불어넣는다.

혼합물에 -65℃에서 소디움 보로하이드라이드(1.52g)을 넣고 혼합물을 주위온도까지 가온한다. 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후, 진공 농축시킨다.

잔류물을 실리카겔(l40g)[클로로포름-메타놀 50:1(v/v)]로 칼럼 크로마토그라피하여 정제한다.

원하는 물질을 함유하는 획분을 진공 농축시켜서 유리상의 B(5.86g)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 1720-1680,1620-1590,1510cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.03(3H,s)

(3) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

4-N-(10-하이드록시데카노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B트리하이드로클로라이드.

mp ; 216℃(분해)

＋84.3°(C 20.5, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.10(3H, s), 5.43(1H, d, J=3Hz)

FD Mass ; 489(M⁺)

[실시예 14]

(1) 피리딘(40ml)에 용해시킨 B(4g)의 용액에 -40℃에서 p-톨루엔설포닐클로라이드(1.29g)을 가한다. 혼합물을 -40℃에서 3시간, -20℃에서 1시간 교반한다. 혼합물에 p-톨루엔설포닐클로라이드(460mg)을 -20℃에서 더 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 -10℃에서 2시간, 0℃에서 2시간 교반한다. 혼합물을 아이스-박스(5℃)에 2시간 정치한다. 얼음물을 혼합물에 가한다음, 혼합물을 진공 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 혼합물을 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 후, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔(150g)[클로로포름-메타놀 50:1 v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제한다.

원하는 물질을 함유하는 획분을 진공 농축시켜서 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N- [10-(p-톨루엔설포닐옥시) 데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B(2.09g)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 1710(sh), 1700(sh), 1680cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) ; 2.43(3H, s), 3.00(3H, s), 7.80(2H, d, J=8Hz)

(2) N,N-디메틸포름아마이드(10ml)에 넣은 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N- [10- (p-톨루엔설포닐옥시)데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B(500mg), 소디움 아자이드(155mg) 및 염화암모눔(128mg)의 혼합물을 100℃에서 아르곤 기류중에서 2시간 교반한다.

혼합물을 얼음물(100ml)에 쏟아붓고, 결과로 얻어진 혼합물을 초산에틸로 3회 추출한다. 추출액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한다음, 진공농축시킨다.

잔류물을 실리카겔(15g) [클로로포름-메타놀 50 : 1(v/v)]로 칼럼크로마토그라피하여 정제한다. 원하는 물질을 함유하는 획분을 진공농축하여 B(359mg)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 2090,1680,1610,1500cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.00(3H,s)

(3) 메타놀(10ml)와 진한 염산(0.2ml)의 혼합물에 용해시킨 4-N-(10-아자이도도네카노일) -1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-5-데-0-메틸스포라리신B(342mg)의 용액을 3.5기압의 수소압하에 주위온도에서 팔라듐 혹(180mg)촉매존재하에 5시간동안 수소화시킨다.

촉매를 여과한 여액을 진공농축시키고, 잔류물을 에타놀 수용액에 용해시킨다. 용액을 진공농축시키고, 이 공정은 2회 반복한다. 잔류물을 물(10mg)에 용해시키고, 이 수용액을 동결건조시켜서 4-N-(10-아미노데카노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B 테트라하이드로클로라이 드(239mg)을 얻는다.

mp ; 225℃(분해)

; ＋85.9°(C 0.5, H₂O)

IR(Nujol) ; 1590cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H, d, J=3Hz)

FD Mas ; 48(M⁺-1)

[실시예 15]

(1) 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-(10-운데세노일)-5-데-0-메틸스포라리신 B(3g)과 m-클로로퍼벤조인산(2.19g)의 용액을 5시간 환류 시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 초산에틸에 용해시킨다. 유기용액을 포화 중조수용액, 탄산 칼륨수용액 및 물로 차례로 세척하고, 황산소다로 탈수한다.

감압하에 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-[(10 RS)-10,11-에폭시운네카노일]-5-데-0-메틸스포라리신 B(2.72g)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 3280,1710-1690,1610cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.03(3H,s)

(2) N,N-디메틸포름 아마이드(10ml)에 넣은 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N- [(10 RS)-10,11-에폭시운데카노일-5-데-0-메틸스포라리신 B(lg), 소디움아자이드(2.6mg) 및 염화암모눔(178mg)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반한다. 혼합물에 소디움아자이드(216mg), 염화암모늄(178mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(10ml)의 혼합물을 가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 더 교반한다.

혼합물을 얼음물에 쏟아붓고, 결과로 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 물로 세척하고, 황산소다로 탈수하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물(lg)을 실리카겔(30g)으로 칼럼 크로마토그라피하고 클로로포름과 메타놀(100 : 1 v/v) 및 클로로포름과 메타놀(10 : 1 v/v)로 차례로 용출한다. 목적화합물을 함유하는 획분을 합하고, 감압하에 농축시켜서 B(859mg)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 2100,1710-1680,1610,1510,1240cm^-l

NMR(CDCl₃,δ) ; 3.04(3H,s)

(3) 실시예 14(3)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-[(10RS)-11-아미노-10-하이드록시운데카노일]-5-데-O-메틸스포라리신 B 테트라하이드로클로라이드.

mp ; 218℃(분해)

; ＋76.5°(C 1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.17(3H,s), 5.53(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 518(M⁺)

[실시예 16]

(1) B(lg)에 빙냉하에 트리플루오로초산(10ml)를 가하고, 혼합물을 같은 온도하에 5시간 및 주위온도에서 1시간 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 톨루엔에 용해시킨다. 용액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 초산에틸에 용해시킨다. 유기용액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 중조수용액으로 차례로 세척하고, 황산소다로 탈수한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 메타놀(20ml)에 용해시킨 가성칼리(124mg)의 용액을 주위온도에서 가하고, 용액을 같은 온도에서 30분간 더 교반한다. 반응혼합물에 주위온도에서 초산(0.2ml)를 가하고, 혼합물을 진공농축시킨다. 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, 황산소다로 탈수한 후, 진공 농축시킨다. 잔류물(lg)을 실리카겔(30g)으로 칼럼크로마토그라피하고, 클로로포름-메타놀[25:1(v/v)]로 용출시킨다. 목적화합물을 함유하는 획분을 합하고, 진공농축시켜서 B(447mg)을 얻는다.

IR(Nujol) ; 3280,1720-1680,1610,1510,1240,1040,1010cm-1

(2) 실시예 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-[(10RS)-10,11-디하이드록시운데카노일]-5-데-O-메틸 스포라리신 B.

mp ; 198℃ (분해)

; ＋70.6°(C=1.0, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600, 1500cm-1

NMR(D₂O,δ) ; 3.16(3H,s), 5.48(1H,d,J=4Hz)

FD Mass ; 519(M+)

[실시예 17]

(1) 메타놀(60ml)에 용해시킨 스포라리신 B(2.19g)의 용액에 닉켈아세테이트 테트라하이드레이트(3.289)을 가하고, 용액을 주위온도에서 l시간 교반한다. 이 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(5.30g)을 가하고, 혼합물을 주위온도에서 1시간 교반한다. 이 혼합물에 진한 암모니아 수용액을 가하고, 용액을 같은 온도에서 30분간 교반하고, 감압하에 농축시켜서 시럽을 얻는다. 콜로로포름(200ml)에 시럽을 용해시킨 용액을 3N 암모니아수(200ml), 4% 중조수용액(200ml) 및 물(200ml)에 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 탈수한 후 감압하에 농축시켜서 시럽을 얻고, 이 시럽을 실리카겔(10Og)으로 칼럼크로마토그라피하고, 메타놀-클로로포름[1 : 99 및 2 : 98(v/v)로 차례로]으로 용출하여 두 획분(첫째 획분 A 및 둘째 획분 B)을 얻는다. 첫째 획분 A로부터, 부산물로서 1,4,2',6'-테트라키스-N-벤질옥시카보닐스포라리신 B(0.79g)을 유리상으로 얻는다.

mp : 72-76℃

; ＋40°(C 1.0, CHCl₃)

IR(Nujol) ; 1730-1680cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) ; 1.06(3H,d,J=6Hz), 2.94(3H,s),3.31(3H,s)

FD Mas ; 869(M+)

더욱, 둘째획분 B로부터, 원하는 생성물 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐스포라리신 B(4 .23g)을 유리상으로 얻는다.

mp ; 56-62℃

; ＋62.5°(C 1.0, CHCl₃)

IR(Nujol) ; 3300,1720-1680cm^-1

NMR(CDCl₃,δ), 1.08(3H,d,J=7Hz), 2.22(3H,br.s), 3.37(3H,s)

FD Mass ; 735(M+)

(2) 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-팔미토일스포라리신 B.

NMR(CDCl₃,δ) ; 2.97(3H,s), 3.30(3H,s)

(3) 실시에 1(2)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다. 4-N-팔미토일스포라리신 B 트리하이드로클로라이드

mp ; 237^o(분해)

IR(Nujol) ; 1600cm^-l

NMR(D₂O,δ) ; 3.10(3H,s), 3.40(3H,s), 5.50(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 571(M⁺)

[실시예 18]

(1)테트라하이드로후란(20ml)와 물(5ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐포티미신 B(517mg)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민으로 pH 8 및 9 사이로 유지하며 팔미트일클로라이드(208mg)을 가한다. 혼합물을 같은 조건하에 30분간 교반한다. 혼합물올 진공농축하고, 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 물, 포화식염수로 차례로 세척한후 진공농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(209)[용출. 클로로포름 및 메타놀 100 : 1(v/v)]로 칼럼크로마트그라피하여 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 휙분을 합하고, 진공농축시켜서1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-팔미토일포티미신 B(477mg)을 얻는다.

IR(CHCl₃) ; 1700,1500cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 2.87(3H,s), 3.33(3H,s)

(2) 메타놀(13ml)와 1N 염산(2ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2,6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-팔미XH일포티미신 B(466mg)의 용액을 팔라듐 흑(380mg)의 존재하에 수소 1기압하에 주위온도에서 5시간동안 수소화시킨다. 촉매를 제거하고 물로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 동결건조시켜서 4-N-팔미트일포티미신 B 트리하이드로 클로라이드(312mg)을 얻는다.

mp ; 208℃ (분해)

; ＋71.0°(C=0.49, H₂O)

IR(Nujol) ; 1600cm^-1

NMR(CD₃OD,δ) ; 3.17(3H,s), 3.47(3H,s), 5.33(1H,d,J=3Hz)

FD Mass ; 587(M+)

[실시예 19]

4-N-팔미토일-5-데-O-메틸스포라리신B

트러하이드로클로라이드 1%

폴리에틸렌글라이콜 2.6%

광유 8%

백색 밀납 9%

백색 바셀린 79.4%

상기 성분을 혼합 및 연화시킨 후 연고제를 제조한다.

[실시예 20]

(1) 테트라하이드로후란(50ml)에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N--벤질옥시카보닐-5-데-O-메틸스포라리신 B(7.20g) 및 펜타데카닐이소시아네이트(4.85g)의 용액을 주위온도에서 5시간 교반한다. 반응혼합물에 진한 암모니아수(5ml)를 가하고, 용액을 주위온도에서 1시간 교반한다. 용액을 감압하에 농축하여 시럽을 얻는다. 이 시럽을 실리카겔(1009)으로 칼럼크로마토그라피하고, 메타놀-클로로포름(5.95v/v)로 용출한다. 목적 화합물을 함유하는 획분을 수집하고 감압하에 농축시켜서 고체로 얻는다.

mp ; 107-108℃

IR(Nujol) ; 1720-1680cm^-1

NMR(DMSO-d₆-TMS,δ) ; 2.88(3H,s)

(2) 초산에틸(10ml)와 1N 염산(10ml)의 혼합물에 용해시킨 1,2',6'-트리스-N-벤질옥시카보닐-4-N-펜타데카닐카바모일-5-데-O-메틸스포라리신 B(500mg)의 용액을 10%팔라듐/카본(300mg)존재하에 주위온도에서 1기압의 수소압하에 6시간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 물층을 헥산으로 세척하고, 동결건조시켜서 4-N-펜타데카닐카바모일-5-데-O-메틸스포라리신 B(145mg)을 고체로 얻는다.

mp ; 230℃ (분해)

; ＋62.9°(C 1.0, H₂O)

IR(KBr) ; 1600cm^-1

NMR(D₂O-TSP, δ) ; 2.95(3H,s)

FDMS ; 572(M⁺)

Claims

다음의 (a) 내지 (g)의 방법으로 다음 구조식(I)의 화합물 및 그 약학적으로 사용가능한 염을 제조하는 방법:

상기식에서, X¹, X²및 X³는 각각 아미노 또는 보호된 아미노, X⁴는 수소원자 또는 하이드록시, R¹은 수소원자 또는 저급알킬이며, R²는 1이상의 치환체를 가질 수 있는 고급알케노일, 고급알케노일 또는 저급알킬카바모일이다.

(a) 다음 구조식(II)의 화합물 또는 그 염을 구조식 R²-OH의 아실화제 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜서 다음 구조식(Ia) 또는 그 염을 제조하거나, 또는

상기식에서, X⁴, R¹및 R²는 전술한 바와 같으며,
및
는 각각 보호된 아미노이다.

(b) 다음 구조식(Ia)의 화합물 또는 그 염을 아미노 보호기 제거 반옹을 행하여 다음 구조식(Ib) 또는그 염을 제조하거나, 또는

상기식에서,
,
, X⁴, R¹및 R²는 각각 전술한 바와 같다.

(c) 다음 구조식(1c)의 화합물을 오존과 반응시켜서 얻어진 화합물을 환원제와 반응시켜서 다음 구조식(ld)의 화합물을 제조하거나, 또는

상기식에서,
,
, X⁴및 R¹은 전술한 바와 같으며,
는 고급알케노일이며, R 는 하이드록시를 가지는 고급알카노일이다.

(d) 다음 구조식(Id)의 화합물에 하이드록시 보호기의 도입반응을 시켜서 다음 구조식(Ie)의 화합물을 제 조하거나, 또는

상기식에서,
,
, X⁴, R¹및
각각 전술한 바와 같으며,
는 보호된 하이드록시기를 가지는 고급알카노일이다.

(e) 다음 구조식(Ic)의 화합물을 과산화 반응시켜서 다음 구조식(If)의 화합물을 제조하거나, 또는

상기식에서,
, X⁴, R¹, R²및 는 전술한바와같으며,
는 에폭시를 가지는 고급알카노일이다.

(f) 다음 구조식(Ig)의 화합물을 아자이드화제와 반응시켜서 다음 구조식(Ih)의 화합물을 제조하거나, 또는

상기식에서,
,
, X⁴및 R¹은 전술한 바와 같으며,
는 에폭시 또는 보호된 하이드록시를 가지는 고급알카노일이며,
는 아자이도, 또는 아자이도와 하이드록시를 가지는 고급알카노일이다.

(g) 다음 구조식(If)를 가수분해시켜서 다음 구조식(Ii)의 화합물을 제조한다.

상기식에서,
,
, X⁴, R¹및
는 전술한 바와 같으며,
는 두 하이드록시를 가지는 고급알카노일이다.