KR20240054280A - 생분해성 고분자 미소구체들 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
생분해성 고분자 미소구체 및 이의 제조 방법이 본 발명에 제공된다. 제조 방법은 생분해성 고분자 단량체, 수용성 고분자 및 촉매를 함유하는 혼합 용액에서 생분해성 고분자 단량체를 중합시키는 단계를 포함한다. 본 발명에서, 단량체와 수용성 고분자를 용액에 혼합하고, 단량체의 현장 중합(in situ polymerization) 후 상 분리가 일어나 생분해성 고분자 미소구체가 수득되고; 생산 공정은 간단하고 제어하기에 용이하고, 유기 용매가 필요 없고; 생산 공정은 환경 친화적이고, 제조 방법은 대규모 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 생분해성 고분자 물질 분야, 구체적으로는 생분해성 고분자 미소구체들 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
생분해성 고분자 미소구체들은 여러 분야들에서 광범위한 응용들을 갖는다. 예를 들어, 폴리락트산 미소구체들은 면역학, 유전자 치료, 종양 치료, 안과학 및 기타 여러 의료 분야들에서 약물 제어 방출 담체들, 유전자 담체들, 및 폴리펩타이드 및 단백질 약물들의 담체들로서 널리 사용되어 왔으며; 고분자 미소구체들은 또한 분해성 미소구체들의 잠재적 용도이기도 한, 3D 인쇄, 분말 코팅, 잉크 첨가제, 화장품 첨가제 및 기타 분야들에서 사용될 수 있다. 생분해성 고분자 미소구체들의 종래 기술의 공통적 특징(중국 특허 출원들 CN 00128164.X, CN 201110462504.1 및 CN 201910103460.X)은 다량의 유기 용매들이 고분자 미소구체들의 제조 공정에서 사용되어 환경 오염 및 피해를 유발한다는 점이다.
그러므로, 생산 공정에서 유기 용매를 필요로 하지 않는 생분해성 고분자 미소구체들 및 이의 제조 방법에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.
종래 기술에 존재하는 문제점들을 해결하기 위해, 본 발명은 생분해성 고분자 미소구체들 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자의 혼합 용액을 제조하고, 단량체의 현장 중합(in situ polymerization)을 촉발하여 생분해성 고분자/수용성 고분자 복합 물질을 수득한다. 이때, 둘은 상 분리를 겪으며, 수용성 고분자는 생분해성 고분자 미소구체들을 수득하기 위해 물로 세척 제거된다. 생산 공정은 간단하고 제어하기에 용이하고, 유기 용매가 필요 없고, 생산 공정은 환경 친화적이고, 방법은 대규모 생산에 적합하다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 양태는 생분해성 고분자 미소구체를 제공하며, 여기서, 생분해성 고분자 미소구체는 생분해성 고분자를 포함하고, 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 ≤ 20 μm이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드산, 락타이드-카프로락톤 공중합체, 락타이드-글리콜라이드 공중합체, 카프로락톤-글리콜라이드 공중합체 또는 락타이드-카프로락톤-글리콜라이드 공중합체와 같은 지방족 폴리에스테르이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 0.5 μm 내지 15 μm의 범위이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 1 μm 내지 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 생분해성 고분자 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 미소구체는 항산화제를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 항산화제는 항산화제 168(트리(2,4-디-3차 부틸페닐)포스파이트), 항산화제 1010(펜타에리트리톨 테트라키스[β-(3,5-디-3차 부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트]), 항산화제 1098(N,N'-비스-(3-(3,5-디-3차 부틸-4-하이드록시페닐)프로피오닐)헥사메틸렌디아민), 항산화제 626(비스(2,4-디-3차 부틸페닐)펜타에리트리톨 디포스파이트) 및 항산화제 THP-24(비스(2,4-디-3차 부틸페닐)펜타에리트리톨 디포스파이트) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에 있어서, 생분해성 고분자 미소구체에서, 생분해성 고분자 대 항산화제의 질량비는 100 : (0.1 ~ 1)이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 미소구체는 기능성 물질을 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 기능성 물질은 무기 기능성 분말 및 약물로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 무기 기능성 분말은 그래핀, 흑연, 탄소 나노튜브들 및 자성 나노입자들 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 기능성 물질은 에리트로마이신, 이부프로펜, 클린다마이신, 아목시실린, 세프라딘, 아세틸스피라마이신, 아지트로마이신, 오리자놀 등과 같은 약물이다.
하나 이상의 실시 형태들에 있어서, 생분해성 고분자 미소구체에서, 생분해성 고분자 대 기능성 물질의 질량비는 100 : (1 ~ 20)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 생분해성 고분자 단량체, 수용성 고분자 및 촉매를 포함하는 혼합 용액에서 생분해성 고분자 단량체를 중합시키는 단계를 포함하고, 생분해성 고분자 미소구체는 바람직하게는 본 출원의 실시 형태들 중 임의의 실시 형태에 기재된 바와 같다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 단량체는 지방족 폴리에스테르의 단량체이고, 바람직하게는 지방족 락타이드들 및 지방족 락톤들 중 하나 이상, 예를 들어, 락타이드, 카프로락톤 및 글리콜라이드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 수용성 고분자는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(비닐 알코올), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에 있어서, 혼합 용액에서, 생분해성 고분자 단량체 대 수용성 고분자의 질량비는 100 : (20 ~ 300)이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 촉매는 금속, 루이스 산, 루이스 염기, 유기 금속 화합물 및 금속 염, 예를 들어, Fe, Cu, Zn, Co 중 하나 이상, 알칼리 금속 염, 쉬프 염기, 디부틸 마그네슘, 알루미늄 알콕사이드, Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, SnCl4, Sn(C6H5)4, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3으로부터 선택된다.
하나 이상의 실시 형태들에 있어서, 혼합 용액에서, 생분해성 고분자 단량체 대 촉매의 질량비는 100 : (0.1 ~ 2)이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 혼합 용액은 항산화제 및/또는 기능성 물질을 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 중합의 반응 온도는 90 ~ 180 ℃이다.
하나 이상의 실시 형태들에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
S1. 액체 단량체를 제조하는 단계: 추후 사용을 위해 상온에서 액체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 취하거나; 또는 상온에서 고체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 가열 및 용융시켜 액체 단량체를 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액을 제조하는 단계: 액체 단량체에 수용성 고분자를 첨가하고, 수용성 고분자를 액체 단량체에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 혼합 용액에 촉매를 첨가하고, 용액을 반응 온도에서 방치하여 단량체의 중합을 촉진시키고, 그리고 생분해성 고분자 미소구체와 수용성 고분자의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 후처리 단계: 혼합물을 후처리하여 생분해성 고분자 미소구체를 수득하는 단계.
도 1은 본 발명의 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 주사 전자 현미경 하의 SEM 이미지들을 도시한 것이다. 도 1에서, a, b, c 및 d는 각각 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 형태를 도시한 것이다. 좌측 열은 1000배 확대의 SEM 이미지들을 도시한 것이며, 우측 열은 5000배 확대의 SEM 이미지들을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 도시한 것이다. 도 2에서 a, b, c 및 d는 각각 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 10에서 제조된 폴리카프로락톤 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예 11에서 제조된 폴리글리콜라이드 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 12에서 제조된 자성 L-락타이드-카프로락톤 공중합체 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 도시한 것이다. 도 10에서, a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 실시예 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램을 도시한 것이다.
도 11은 실시예 1 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머 407의 DSC 가열 곡선들을 도시한 것이다.
도 12는 실시예 13, 14 및 15에서 제조된 에리트로마이신 로딩된 폴리락트산 미소구체들과 에리트로마이신의 UV 흡수 스펙트럼들을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 도시한 것이다. 도 2에서 a, b, c 및 d는 각각 실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 10에서 제조된 폴리카프로락톤 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예 11에서 제조된 폴리글리콜라이드 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 12에서 제조된 자성 L-락타이드-카프로락톤 공중합체 미소구체들의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 도시한 것이다. 도 10에서, a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 실시예 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램을 도시한 것이다.
도 11은 실시예 1 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머 407의 DSC 가열 곡선들을 도시한 것이다.
도 12는 실시예 13, 14 및 15에서 제조된 에리트로마이신 로딩된 폴리락트산 미소구체들과 에리트로마이신의 UV 흡수 스펙트럼들을 도시한 것이다.
본 발명의 실시 형태들이 하기에 설명되며, 당해 분야의 통상의 기술자들은 본 명세서에 개시 내용으로부터 본 발명의 다른 이점들과 기능들을 용이하게 이해할 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자라면 누구나 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 특정 기능들을 갖는 생분해성 고분자 미소구체들을 수득하기 위해 본 발명의 미소구체들을 변형시킬 수 있으며, 이는 여전히 본 발명의 청구범위에 포함되어야 한다. 본 발명은 다양한 다른 실시 형태들로 실시되거나 적용될 수 있으며, 본 명세서의 세부 사항은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 상이한 관점들과 응용들을 기반으로 변형될 수 있다. 본 발명의 실시 형태들과 실시예들의 특징들은 모순이 없는 한 서로 조합될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
당해 분야의 통상의 기술자들이 본 개시 내용의 특징들과 효과들을 이해할 수 있도록 하기 위해, 본 명세서와 청구범위에 언급된 용어들과 문구들에 대한 일반적인 설명 및 정의는 하기와 같다. 달리 명시되지 않는다면, 본 출원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 당해 분야의 통상의 기술자들에 의해 본 개시 내용에 대한 지식의 일반적인 의미를 갖도록 의도되며, 상충되는 경우에는 본 명세서의 정의가 우선한다.
본 출원에 기재되고 개시된 이론들 또는 메커니즘들은 사실이든 거짓이든 어떠한 방식으로도 본 개시 내용의 범위를 제한해서는 안 되며, 즉, 본 개시 내용은 임의의 특정 이론 또는 메커니즘에 제한되지 않고 실시될 수 있다.
본 출원에 사용되는 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등의 용어들은 "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"이라는 용어들을 포괄한다. 예를 들어, "A는 B 및 C를 포함한다"가 본 출원에 개시되는 경우, "A는 본질적으로 B 및 C로 이루어진다" 및 "A는 B 및 C로 이루어진다"가 본 출원에 개시되는 것으로 간주된다.
본 발명에서, 수치 범위들 또는 백분율 범위들에 의해 정의되는 수치 값들, 수량들, 양들 및 농도들과 같은 모든 특징들은 단순과 편의를 위한 것일 뿐이다. 따라서, 수치 범위들 또는 백분율 범위들에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위들과 범위 내 개별 값들(정수들 및 분수들 포함)을 포괄하고 구체적으로 개시하는 것으로 간주된다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는다면, 백분율은 질량 백분율을 지칭하며, 비율은 질량비를 지칭한다.
본 발명에서, 실시 형태들 또는 실시예들이 기재되어 있을 때, 이들이 본 발명을 이들 실시 형태들 또는 실시예들에 제한하도록 의도되지 않음을 이해해야 한다. 반대로, 본 발명에 기재된 방법들 및 물질들의 모든 대체물들, 개량물들 및 균등물들은 청구범위에 정의된 범위 내에 포함될 수 있다.
본 출원에서, 설명의 간결성을 위해, 다양한 실시 형태들 또는 실시예들에서의 다양한 기술적 특징들의 가능한 모든 조합들이 기재되지 않는다. 그러므로, 이들 기술적 특징들의 조합에 모순이 없는 한, 다양한 실시 형태들 또는 실시예들에서의 다양한 기술적 특징들은 어떠한 방식으로든 조합될 수 있으며, 가능한 모든 조합들은 본 명세서의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 액체 혼합물(혼합 용액이라고도 또한 호칭됨)로 제조하고 수용성 고분자의 존재 하에 단량체가 중합될 수 있도록 함으로써, 중합 후 형성된 생분해성 고분자가 수용성 고분자와 상 분리를 일으킨다는 것을 발견하였다. 침전된 생분해성 고분자는 연속상을 형성할 수 없으며, 미소구체들로 형성된다. 수용성 고분자는 생분해성 고분자 미소구체들을 수득하기 위해 물로 세척 제거되므로, 생분해성 고분자 미소구체들은 유기 용매 없이 환경 친화적이고 제어 가능한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 생분해성 고분자를 포함한다. 일반적으로, 생분해성 고분자의 질량은 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 총 질량의 60% 이상, 예를 들어, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상을 차지한다.
본 발명에서, 생분해성 고분자는 분자 쇄가 특정 조건들(예를 들어, 특정 습도, 온도, pH 및/또는 산소 농도) 하에 효소들 또는 미생물들(예를 들어, 세균, 곰팡이, 조류 등)에 의해 절단될(예를 들어, 가수분해될) 수 있는 고분자를 지칭한다. 생분해성 고분자는 전형적으로 에스테르 결합(예를 들어, 지방족 에스테르 결합), 에테르 결합(예를 들어, 지방족 에테르 결합), 아미드기(예를 들어, 펩타이드 결합), 카바메이트 결합, 질소-인 이중 결합(N=P) 등으로부터 선택된 하나 이상의 생분해성 화학 결합을 포함한다. 생분해성 고분자는 폴리에스테르(예를 들어, 지방족 폴리에스테르), 폴리에테르(예를 들어, 지방족 폴리에테르), 폴리에스테르 에테르(예를 들어, 지방족 폴리에스테르 에테르), 폴리아미드(예를 들어, 폴리아미노산), 폴리(오르토 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리우레탄 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체에 포함되는 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드산, 락타이드-카프로락톤 공중합체, 락타이드-글리콜라이드 공중합체, 카프로락톤-글리콜라이드 공중합체, 락타이드-카프로락톤-글리콜라이드 공중합체 등과 같은 생분해성 지방족 폴리에스테르이다.
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 일반적으로 ≤20 μm이다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 18 μm, 15 μm, 13 μm, 10 μm, 9 μm 또는 8 μm 이하이다. 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 일반적으로 ≥ 0.1 μm이다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 0.2 μm, 0.5 μm, 1 μm 또는 2 μm 이상이다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 0.5 ~ 15 μm이다.
일부 바람직한 실시 형태들에 있어서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체에서, 1 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 생분해성 고분자 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에 있어서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체에서, 1 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 생분해성 고분자 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 1 ~ 13 μm이며, 1 ~ 4 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 88% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 2 ~ 9 μm이며, 2 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 85% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 1 ~ 8 μm이며, 3 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 1 ~ 13 μm이며, 1 ~ 3 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 75% 이상을 차지하고, 1 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 1 ~ 3 μm이며, 1 ~ 2 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지한다.
일부 생분해성 고분자들(예를 들어, 폴리락트산)은 고온에서 중합된다. 산화를 방지하고 고분자량 생성물들을 수득하기 위해, 적절한 양의 항산화제가 반응 시스템에 첨가될 수 있다. 그러므로, 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 항산화제를 추가로 포함한다. 본 발명에 적합한 항산화제는 바람직하게는 항산화제 168, 항산화제 1010, 항산화제 1098, 항산화제 626 및 항산화제 THP-24 중 하나 이상으로부터 선택된다. 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체가 항산화제를 포함할 때, 생분해성 고분자 미소구체에 포함되는 생분해성 고분자 대 항산화제의 질량비는 100 : (0.1 ~ 1), 예를 들어, 100 : 0.2, 100 : 0.5, 100 : 0.6, 100 : 0.7, 100 : 0.8, 100 : 0.9일 수 있다. 생분해성 고분자 미소구체가 생의학 분야에 적용될 때, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 바람직하게는 항산화제를 포함하지 않거나, 소량의 항산화제, 바람직하게는 무독성 항산화제만을 포함한다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 특정 기능을 갖는 하나 이상의 기능성 물질들을 추가로 포함한다. 기능성 물질은 전술된 항산화제를 포함하지 않는다. 본 발명에 적합한 기능성 물질은 면역학적 물질, 약물 제어 방출 물질, 자성 물질, 전도성 물질, 약물, 염료, 형광 분자, pH 반응성 물질 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 적합한 기능성 물질은 유기 물질, 무기 물질 또는 유기-무기 복합 물질일 수 있다. 본 발명에 적합한 기능성 물질의 크기는 나노규모(1 ~ 100 nm) 또는 서브마이크론(100 ~ 1000 nm)일 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 기능성 물질은 그래핀, 흑연, 탄소 나노튜브들, 자성 나노입자들 등과 같은 무기 기능성 분말이다. 자성 나노입자들의 예는 Co 제2철 나노입자들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시 형태들에서, 기능성 물질은 에리트로마이신, 이부프로펜, 클린다마이신, 아목시실린, 세프라딘, 아세틸스피라마이신, 아지트로마이신, 오리자놀 등과 같은 약물이다. 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체가 기능성 물질을 포함할 때, 생분해성 고분자 미소구체에 포함되는 생분해성 고분자 대 기능성 물질의 질량비는 100 : (1 ~ 20), 예를 들어, 100 : 2, 100 : 5, 100 : 10, 100 : 15일 수 있다. 기능성 물질 대 생분해성 고분자의 질량비를 20 : 100 이하로 제어하는 것은 미소구체들 형성에 유리하다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 생분해성 고분자, 임의의 항산화제 및 임의의 기능성 물질을 포함한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 주로 생분해성 고분자, 임의의 항산화제 및 임의의 기능성 물질로 이루어진다. 생분해성 고분자, 임의의 항산화제 및 임의의 기능성 물질의 총 질량은 생분해성 고분자 미소구체의 총 질량의 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상 또는 100%일 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 미량의 촉매 잔류물들을 포함할 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체 중의 생분해성 고분자는 본 출원에 기재된 수용성 고분자(예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체)와 그래프트될 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 생분해성 고분자 단량체, 수용성 고분자 및 촉매를 포함하는 혼합 용액에서 생분해성 고분자 단량체를 중합시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 적합한 생분해성 고분자 단량체는 생분해성 고분자를 제조하기 위해 당해 분야에 공지된 단량체일 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 단량체는 생분해성 지방족 폴리에스테르의 단량체이고, 바람직하게는 지방족 락타이드들 및 지방족 락톤들 중 하나 이상, 예를 들어, 락타이드(예를 들어, L-락타이드), 카프로락톤, 글리콜라이드 등 중 하나 이상으로부터 선택된다. 여러 생분해성 고분자 단량체가 사용될 때, 각각의 단량체 사이의 비율은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서, 수용성 고분자(수용성 거대 분자, 본 출원에서 수용성 고분자 첨가제로도 또한 지칭됨)는 물에 용해되거나 팽윤되어 수용액 또는 분산물을 형성할 수 있는 고분자를 지칭하며, 300 g/mol 이상의 분자량을 갖는다. 본 발명에 적합한 수용성 고분자는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리(비닐 알코올), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메틸 셀룰로오스 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태들에서, 수용성 고분자는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상으로부터 선택된다. 수용성 고분자의 바람직한 분자량은 300 ~ 50000 g/mol, 예를 들어, 1000 g/mol, 2000 g/mol, 5000 g/mol, 10000 g/mol, 15000 g/mol, 20000 g/mol, 25000 g/mol, 30000 g/mol, 40000g/mol이다. 본 발명에 적합한 메틸 셀룰로오스의 점도는 바람직하게는 10000 ~ 100000 mPa·s, 예를 들어, 20000 mPa·s, 40000 mPa·s, 80000 mPa·s이다. 유용한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체는 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, 및 보다 많은 블록들을 갖는 공중합체, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)(PEG-b-PPG-b-PEG)을 포함한다. PEG-b-PPG-b-PEG에서, PEG 분절의 함량은 50 ~ 90 wt%, 바람직하게는 60 ~ 80 wt%, 예를 들어, 70 ~ 75 wt%일 수 있다. PEG-b-PPG-b-PEG의 예는 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시 형태들에서, 본 발명에 사용되는 수용성 고분자는 다음 수용성 고분자 중 하나 이상으로부터 선택된다: 5000 ~ 20000 g/mol, 예를 들어, 9000 ~ 15000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체(예를 들어, PEG-b-PPG-b-PEG), 또는 40000 ~ 100000 mPa·s, 예를 들어, 80000 ~ 100000 mPa·s의 점도를 갖는 메틸 셀룰로오스, 또는 5000 ~ 10000 g/mol, 예를 들어, 7000 ~ 9000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 또는 5000 ~ 15000 g/mol, 예를 들어, 8000 ~ 12000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜. 수용성 고분자의 분자량 또는 점도를 상기 범위 내로 조절하는 것은 본 발명의 요건을 충족하는 입자 크기를 갖는 미소구체들을 수득하기 위한 생분해성 고분자 단량체의 중합 후 상 분리에 유리하다.
본 발명의 중합에 사용되는 혼합 용액에서, 생분해성 고분자 단량체 대 수용성 고분자의 질량비는 100 : (20 ~ 300), 예를 들어, 100 : 20, 100 : 30, 100 : 40, 100 : 50, 100 : 60, 100 : 70, 100 : 80, 100 : 90, 100 : 100, 100 : 150, 100 : 200, 100 : 250, 100 : 300이다. 수용성 고분자의 질량 비율이 높을수록, 제조된 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 작아진다. 일부 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 단량체 대 수용성 고분자의 질량비는 100 : (20 ~ 100)이다. 이들 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 0.5 ~ 15 μm로 제어될 수 있으며, 1 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 생분해성 고분자 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지할 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 포함하는 혼합 용액을 제조한 다음, 혼합 용액에 촉매를 첨가하여 생분해성 고분자 단량체를 중합시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 있어서, 생분해성 고분자 단량체가 주위 온도, 예를 들어, 상온(25 ℃)에서 액체(예를 들어, 단량체는 카프로락톤임)인 실시 형태에서, 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 주위 온도, 예를 들어, 상온 또는 가열 조건들에서 균일하게 혼합하여 혼합 용액을 수득할 수 있다. 예를 들어, 상온에서 액체 상태인 단량체와 수용성 고분자를 혼합하고, 20 ~ 40 분 동안 교반하여 혼합 용액을 수득할 수 있다.
본 발명에 있어서, 생분해성 고분자 단량체가 상온(25 ℃)과 같은 주위 온도에서 고체인 단량체(예를 들어, L-락타이드, 글리콜라이드)를 포함하는 실시 형태에서, 중합에 사용되는 혼합 용액의 온도는 주위 온도에서 고체인 단량체의 융점보다 낮지 않다. 주위 온도에서 고체인 여러 단량체가 있는 경우, 혼합 용액의 온도는 최대 융점을 갖는 고체 단량체의 융점보다 낮지 않아야 한다. 생분해성 고분자 단량체를 가열하여 용융시키며, 바람직하게는 일정 시간(예를 들어, 10 ~ 20 분) 동안 유지하여 액체 단량체를 수득한 다음, 수용성 고분자와 균일하게 혼합하여 혼합 용액을 수득할 수 있다. 예를 들어, 가열 및 용융된 액체 단량체와 수용성 고분자를 혼합하고, 20 ~ 40 분 동안 교반하여 혼합 용액을 수득할 수 있다.
생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 함유하는 혼합 용액은 또한 기능성 물질을 함유할 수 있다. 일반적으로, 기능성 물질은 촉매가 첨가되기 전에 혼합 용액에 투입된다. 예를 들어, 액체 단량체와 수용성 고분자가 균일하게 혼합된 후, 기능성 물질이 첨가되고, 용액이 계속 균일하게 혼합될 수 있다. 적합한 기능성 물질 및 이의 양은 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명에서, 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 함유하는 혼합 용액에 촉매를 첨가한 후, 생분해성 고분자 단량체는 개환 중합을 겪는다. 개환 중합은 음이온성, 양이온성 또는 배위 개환 중합일 수 있다. 본 발명에 사용되는 촉매는 금속, 루이스 산, 루이스 염기, 유기 금속 화합물 및 금속 염, 예를 들어, Fe, Cu, Zn, Co 중 하나 이상, 알칼리 금속 염, 쉬프 염기, 디부틸 마그네슘, 알루미늄 알콕사이드, Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, SnCl4, Sn(C6H5)4, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3일 수 있다. 본 출원에서, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH는 Sn(Oct)2와 CH3(CH2)11OH의 조성을 지칭할 수 있으며, 여기서, Sn(Oct)2 대 CH3(CH2)11OH의 몰비는 2 : 1 내지 1 : 2, 예를 들어, 1 : 1일 수 있다. 본 출원에서, Sn(Oct)2/P(C6H5)3은 Sn(Oct)2와 P(C6H5)3의 조성을 지칭하며, 여기서, Sn(Oct)2 대 P(C6H5)3의 몰비는 2 : 1 내지 1 : 2, 예를 들어, 1 : 1일 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 촉매는 Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3 중 하나 이상으로부터 선택된다. 반응 시스템에서, 생분해성 고분자 단량체 대 촉매의 공급 질량비는 바람직하게는 100 : (0.1 ~ 2), 예를 들어, 100 : 0.2, 100 : 0.3, 100 : 0.4, 100 : 0.5, 또는 100 : 1이다. 수용성 고분자의 활성 말단 기는 촉매의 일부를 소비할 것이다. 수용성 고분자의 함량이 상대적으로 높거나 수용성 고분자의 분자량이 상대적으로 낮을 때, 첨가되는 촉매의 양은 상대적으로 높아야 한다. 수용성 고분자의 함량이 상대적으로 낮거나 수용성 고분자의 분자량이 상대적으로 높을 때, 첨가되는 촉매의 양은 상대적으로 낮을 수 있다.
본 발명에서, 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자를 함유하는 혼합 용액에 촉매를 첨가하면서, 항산화제를 임의로 첨가할 수 있다. 적합한 항산화제 및 이의 양은 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명에서, 중합 반응에서 반응 시스템의 온도는 90 ~ 180 ℃, 예를 들어, 90 ℃, 95 ℃, 100 ℃, 105 ℃, 110 ℃, 115 ℃, 120 ℃, 125 ℃, 130 ℃, 140 ℃, 150 ℃, 160 ℃이다. 적절한 반응 온도는 생분해성 고분자 단량체의 유형을 기준으로 선택된다. 예를 들어, 단량체가 L-락타이드일 때, 반응 온도는 바람직하게는 130 ~ 180 ℃, 예를 들어, 140 ~ 150 ℃이고; 단량체가 글리콜라이드일 때, 반응 온도는 바람직하게는 90 ~ 130 ℃, 예를 들어, 110 ~ 120 ℃이고; 단량체가 카프로락톤일 때, 반응 온도는 바람직하게는 110 ~ 140 ℃, 예를 들어, 120 ~ 130 ℃이고; 단량체가 L-락타이드와 카프로락톤일 때, 반응 온도는 바람직하게는 110 ~ 140 ℃, 예를 들어, 139 ~ 140 ℃이다. 반응은 일반적으로 상 분리를 촉진하는 정지 상태에서 수행된다. 반응 시간은 0.5 시간 ~ 24 시간, 예를 들어, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 5 시간, 10 시간, 24 시간일 수 있다. 반응 과정에서, 반응 시스템은 투명하고 균질한 용액으로부터 유백색의 고체로 점차 변한다. 반응 시스템이 완전히 경화될 때, 이는 반응 종료로 간주될 수 있다.
중합 반응이 완료된 후, 생분해성 고분자 미소구체와 수용성 고분자를 포함하는 생성물 시스템이 수득된다. 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 생성물 시스템에 후처리를 수행하고 생분해성 고분자 미소구체를 분리하여 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 후처리는 생성물 시스템을 주위 온도, 예를 들어, 상온으로 냉각시킨 후 세척, 여과 및 건조를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 물 세척의 횟수는, 예를 들어, 5 ~ 8 회일 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체는 하기 물질들(중량부)을 포함한다:
생분해성 고분자 단량체: 100 부;
수용성 고분자 첨가제: 20 ~ 300 부, 예를 들어, 20 ~ 100 부;
항산화제: 0.1 ~ 1 부, 예를 들어, 0.5 ~ 1 부; 및
촉매: 0.1 ~ 2 부, 예를 들어, 0.1 ~ 0.5 부.
또한, 본 발명의 생분해성 고분자는 100 중량부의 생분해성 고분자 단량체에 대해 1 ~ 20 중량부의 기능성 물질을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는데 필요한 원료는 하기 물질들(중량부)을 포함하거나 하기 물질들(중량부)로 이루어진다:
생분해성 고분자 단량체: 100 부;
수용성 고분자 첨가제: 20 ~ 300 부, 예를 들어, 20 ~ 100 부;
항산화제: 0.1 ~ 1 부, 예를 들어, 0.5 ~ 1 부;
촉매: 0.1 ~ 2 부, 예를 들어, 0.1 ~ 0.5 부; 및
임의의 기능성 물질: 1 ~ 20 부.
또한, 생분해성 고분자 단량체는 락타이드, 카프로락톤 및 글리콜라이드 중 하나 이상을 포함하며; 또한, 락타이드는 L-락타이드이다.
또한, 수용성 고분자 첨가제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 수용성 고분자 첨가제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 항산화제는 항산화제 168, 항산화제 1010, 항산화제 1098, 항산화제 626 또는 항산화제 THP-24 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 촉매는 금속, 루이스 산, 루이스 염기, 유기 금속 화합물 및 금속 염, 예를 들어, Fe, Cu, Zn, Co 중 하나 이상, 알칼리 금속 염, 쉬프 염기, 디부틸 마그네슘, 알루미늄 알콕사이드, Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, SnCl4, Sn(C6H5)4, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3으로부터 선택되며; 또한, 촉매는 Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 기능성 물질은 무기 기능성 분말이고, 무기 기능성 분말은, 예를 들어, 그래핀, 흑연, 탄소 나노튜브들 및 자성 나노입자들 등 중 적어도 하나이다.
또한, 기능성 물질은 약물이며, 약물은, 예를 들어, 에리트로마이신, 이부프로펜, 클린다마이신, 아목시실린, 세프라딘, 아세틸스피라마이신, 아지트로마이신, 오리자놀 등 중 적어도 하나이다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 수용성 고분자 첨가제를 연속상으로 생분해성 고분자 단량체에 용해시키고, 항산화제와 촉매를 첨가하여 단량체의 생분해성 고분자 미소구체로의 중합을 촉진시킴으로써 수행된다. 생분해성 고분자에 대한 수용성 고분자 첨가제의 불용성으로 인해, 수용성 고분자 첨가제는 단량체의 중합 동안 침전하고 생분해성 고분자와 상 분리를 일으켜 생분해성 고분자를 미소구체로 분산시킨다.
일부 실시 형태들에서, 본 발명의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
S1. 액체 단량체를 제조하는 단계: 추후 사용을 위해 상온에서 액체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 취하거나; 상온에서 고체인 생분해성 고분자 단량체를 가열 및 용융시켜 액체 단량체를 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액을 제조하는 단계: 액체 단량체에 수용성 고분자를 첨가하고, 수용성 고분자를 액체 단량체에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 혼합 용액에 촉매를 첨가하고, 용액을 반응 온도에서 방치하여 단량체의 중합을 촉진시키고, 생분해성 고분자 미소구체와 수용성 고분자의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 후처리 단계: 혼합물을 후처리하여 생분해성 고분자 미소구체를 수득하는 단계.
또한, 제조 방법은 구체적으로 하기 단계들을 포함한다:
S1. 액체 단량체를 제조하는 단계: 추후 사용을 위해 상온에서 액체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 취하거나; 실온에서 고체인 생분해성 고분자 단량체를 가열 및 용융시키고, 10 ~ 20 분 동안 온도를 유지하여 액체 단량체를 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액을 제조하는 단계: 액체 단량체에 수용성 고분자 첨가제를 첨가하고, 20 ~ 40 분 동안 계속 교반하고, 수용성 고분자 첨가제를 액체 단량체에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 혼합 용액에 항산화제와 촉매를 첨가하고, 용액을 반응 온도에서 방치하여 단량체의 중합을 촉진시키거나, 교반하여 단량체의 중합을 촉진시키고, 상온으로 자연 냉각시키고, 생분해성 고분자 미소구체와 수용성 고분자의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 세척(예를 들어, 5 ~ 8 회)하고, 여과하고, 건조하고, 수용성 고분자 첨가제를 제거하여 생분해성 고분자 미소구체를 수득하는 단계.
또한, 단계 S2에서 혼합 용액을 제조한 후, 무기 기능성 분말 또는 약물과 같은 기능성 물질을 첨가하여 교반 및 혼합할 수 있다.
또한, 무기 기능성 분말은 그래핀, 흑연, 탄소 나노튜브들, 자성 나노입자들 등 중 적어도 하나이다.
또한, 단계 S3에서, 단량체 중합은 바람직하게는 반응 온도에서 방치에 의해, 예를 들어, 정적 주조에 의해 촉진된다.
본 발명은 하기와 같은 유익한 효과를 갖는다:
본 발명에 의해 제공되는 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법은 공정이 간단하고 제어하기에 용이하고, 유기 용매가 제조 공정에서 필요하지 않고, 비용이 절감되면서도 오염이 감소되고, 대규모 산업 생산이 실현될 수 있다는 장점들을 가지며;
본 발명의 생분해성 고분자 미소구체들을 제조하는 방법은 생분해성 고분자 단량체와 수용성 고분자 첨가제를 혼합 용액(일부 실시 형태들에서, 액체 단량체는 용매이고, 수용성 고분자 첨가제는 용질이고, 수용성 고분자 첨가제는 단량체에 용해되어 용액을 형성함)으로 제조하는 단계를 포함하고; 수용성 고분자 첨가제는 단량체의 표면에 연속상을 형성하고, 단량체의 현장 중합 후 상 분리가 일어나 생분해성 고분자를 수득한다(수용성 고분자 첨가제는 생분해성 고분자에 불용성이고, 생분해성 고분자는 수용성 고분자 첨가제에 의해 침전될 때 연속상을 형성하지 못하여 상 분리를 초래하고 미소구체들을 형성함). 생산 공정은 간단하고 제어하기에 용이하다.
수용성 고분자 첨가제는 유기 용매의 필요 없이 물로 세척 제거될 수 있다. 공정이 간단하고, 생산 비용이 저렴하고, 생산 공정이 환경 친화적이고, 그리고 산업 전망이 밝다.
본 발명은 좁은 입자 크기 분포를 갖는 생분해성 고분자 미소구체들을 제조할 수 있으며, 예를 들어, 본 발명의 일부 실시 형태들에서, 생분해성 고분자 미소구체들의 입자 크기는 0.5 ~ 15 μm이고, 그리고 1 ~ 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체들의 수는 생분해성 고분자 미소구체들의 총 수의 80% 이상을 차지한다.
본 발명은 면역학, 유전자 치료, 종양 치료 및 기타 분야들에 대한 적용에 유익한 기능성 물질들(예를 들어, 무기 기능성 분말 및 약물)로 로딩된 생분해성 고분자 미소구체들을 제조할 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예들의 형태로 하기에 기재될 것이다. 이들 실시예들은 단지 예시적일 뿐이며 본 기재 내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않음을 이해해야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 하기 실시예들에 사용되는 방법들, 시약들 및 물질들은 당해 분야에서 통상적이다. 실시예들에 사용되는 원료 화합물들은 상업적으로 이용 가능하다.
실시예 1
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 20 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.5 질량부의 항산화제 THP-24와 0.1 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 2
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 40 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.6 질량부의 항산화제 THP-24와 0.2 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 3
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 60 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.7 질량부의 항산화제 THP-24와 0.3 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 4
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 80 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.8 질량부의 항산화제 THP-24와 0.4 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 5
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 100 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 1 질량부의 항산화제 THP-24와 0.5 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 6
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 98 ℃로 가열하고, 온도를 15 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 30 질량부의 수용성 고분자 첨가제 메틸 셀룰로오스(점도: 100000 mPa·s)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 110 ℃로 가열하고, 110 r/분의 속도로 계속 교반하며 20 분 동안 진공 하에 물을 제거하고, 메틸 셀룰로오스를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.9 질량부의 항산화제 168과 0.3 질량부의 촉매 Ti[OCH(CH3)2]4를 혼합 용액에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 메틸 셀룰로오스의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 6 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 메틸 셀룰로오스를 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 7
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 102 ℃로 가열하고, 온도를 20 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 50 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리비닐피롤리돈(분자량: 8000 g/mol)을 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 130 ℃로 가열하고, 120 r/분의 속도로 40 분 동안 계속 교반하고, 폴리비닐피롤리돈를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.7 질량부의 항산화제 1010과 0.4 질량부의 촉매 Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH(몰비: 1 : 1)를 혼합 용액에 첨가하고, 140 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 2 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 7 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리비닐피롤리돈을 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 8
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 101 ℃로 가열하고, 온도를 15 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 70 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 10000 g/mol)을 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 125 ℃로 가열하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 폴리에틸렌 글리콜을 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.5 질량부의 촉매 Sn(Oct)2/P(C6H5)3(몰비: 1 : 1)을 혼합 용액에 첨가하고, 140 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 2 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 8 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리에틸렌 글리콜을 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 9
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 99 ℃로 가열하고, 온도를 14분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 90 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 10000 g/mol)을 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 115 ℃로 가열하고, 110 r/분의 속도로 35 분 동안 계속 교반하고, 폴리에틸렌 글리콜을 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.3 질량부의 촉매 Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH(몰비: 1 : 1)를 혼합 용액에 첨가하고, 140 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 2 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리락트산 미소구체들과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 8 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리에틸렌 글리콜을 제거하여 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 10
S1. 카프로락톤 제조 단계: 추후 사용을 위해 실온에서 100 질량부의 액체 카프로락톤을 취하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 70 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 10000 g/mol)을 카프로락톤에 첨가하고, 110 r/분의 속도로 35 분 동안 계속 교반하고, 폴리에틸렌 글리콜을 카프로락톤에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.3 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 130 ℃로 가열하여 카프로락톤의 중합을 촉진시키고, 용액을 2 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리카프로락톤과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 8 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리에틸렌 글리콜을 제거하여 폴리카프로락톤(PCL) 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 11
S1. 글리콜라이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 글리콜라이드를 완전히 용융될 때까지 85 ℃로 가열하고, 온도를 14분 동안 유지하여 글리콜라이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 60 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 10000 g/mol)을 글리콜라이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 95 ℃로 가열하고, 110 r/분의 속도로 35 분 동안 계속 교반하고, 폴리에틸렌 글리콜을 글리콜라이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 0.4 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 혼합 용액에 첨가하고, 110 ℃로 가열하여 글리콜라이드의 중합을 촉진시키고, 용액을 2 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 폴리글리콜라이드산 미소구체들과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 8 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리에틸렌 글리콜을 제거하여 폴리글리콜산(PGA) 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 12
S1. 액체 단량체 제조 단계: 50 질량부의 고체 L-락타이드를 50 질량부의 카프로락톤에 용해시키고, 완전히 용융될 때까지 101 ℃로 가열하고, 온도를 15 분 동안 유지하여 L-락타이드와 카프로락톤의 혼합 용액을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 50 질량부의 수용성 고분자 첨가제 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 10000 g/mol)과 20 질량부의 폴리비닐피롤리돈(분자량: 8000 g/mol)을 L-락타이드와 카프로락톤의 혼합 용융물에 첨가하고, 교반하고, 125 ℃로 가열하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐피롤리돈을 L-락타이드와 카프로락톤의 혼합 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 10 질량부의 Co 제2철 나노 입자들을 첨가하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 완전히 혼합하는 단계;
S4. 중합 단계: 0.4 질량부의 항산화제 1098, 0.3 질량부의 항산화제 1010, 0.2 질량부의 촉매 Sn(Oct)2/P(C6H5)3(몰비: 1 : 1) 및 0.4 질량부의 Sn(Oct)2를 S3에서 수득된 물질에 첨가하고, 140 ℃로 가열하여 L-락타이드와 카프로락톤의 공중합을 촉진시키고, 시스템을 1.5 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 자성 L-락타이드-카프로락톤 공중합체 미소구체들, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 수득하는 단계;
S5. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 8 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 제거하여 자성 L-락타이드-카프로락톤 공중합체 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 13
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 40 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 5 질량부의 에리트로마이신을 첨가하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 완전히 혼합하는 단계;
S4. 중합 단계: 0.2 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 S3으로부터 수득된 물질에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 시스템을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 에리트로마이신, 폴리락트산 미소구체들 및 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 에리트로마이신 로딩된 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 14
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 40 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 10 질량부의 에리트로마이신을 첨가하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 완전히 혼합하는 단계;
S4. 중합 단계: 0.2 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 S3으로부터 수득된 물질에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 시스템을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 에리트로마이신, 폴리락트산 미소구체들 및 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 에리트로마이신 로딩된 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 15
S1. L-락타이드 용융 단계: 100 질량부의 고체 L-락타이드를 완전히 용융될 때까지 100 ℃로 가열하고, 온도를 10 분 동안 유지하여 L-락타이드 용융물을 수득하는 단계;
S2. 혼합 용액 제조 단계: 40 질량부의 수용성 고분자 첨가제 PEG-b-PPG-b-PEG(폴록사머 407, 분자량: 9840 ~ 14600 g/mol, PEG 분절의 함량: 71 ~ 75 wt%)를 L-락타이드 용융물에 첨가하고, 교반하고, 120 ℃로 가열하고, 100 r/분의 속도로 30 분 동안 계속 교반하고, 폴록사머를 L-락타이드 용융물에 완전히 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 15 질량부의 에리트로마이신을 첨가하고, 115 r/분의 속도로 25 분 동안 계속 교반하고, 완전히 혼합하는 단계;
S4. 중합 단계: 0.2 질량부의 촉매 Sn(Oct)2를 S3으로부터 수득된 물질에 첨가하고, 150 ℃로 가열하여 L-락타이드의 중합을 촉진시키고, 시스템을 1 시간 동안 반응을 위해 방치시킨 다음, 상온으로 자연 냉각시켜 에리트로마이신, 폴리락트산 미소구체들 및 폴록사머의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 물 세척 단계: 혼합물을 물로 5 회 세척하고, 여과하고, 건조하고, 폴록사머를 제거하여 에리트로마이신 로딩된 폴리락트산 미소구체들을 수득하는 단계.
실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들을 선택하고, 미소구체들의 형태를 주사전자현미경으로 관찰하여 도 1에 도시된 바와 같은 SEM 이미지들을 수득하였으며, 좌측은 1000배 확대의 SEM 이미지들이고, 우측은 동일 샘플에 대한 5000배 확대의 SEM 이미지들이다. 도 1에서, a는 실시예 2에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 형태이고; b는 실시예 3에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 형태이고; c는 실시예 4에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 형태이고; d는 실시예 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 형태이다. 도 1로부터, 실시예 2 내지 5에서 제조된 폴리락트산 극미립자들은 모두 구형 입자들임을 알 수 있다.
실시예 2, 3, 4 및 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포를 레이저 입자 크기 분석기에 의해 분석하고, 도 2에 도시된 바와 같은 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 수득하였다. 도 2에서, a는 실시예 2에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램이며, 입자 크기가 1 ~ 13 μm이고, 1 ~ 4 μm 내에 분포된 폴리락트산 미소구체들의 함량이 ≥ 88%임을 나타낸다. 도 2에서, b는 실시예 3에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램이며, 입자 크기가 2 ~ 9 μm이고, 2 ~ 6 μm 내에 분포된 폴리락트산 미소구체들의 함량이 ≥ 85%임을 나타낸다. 도 2에서, c는 실시예 4에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램이며, 입자 크기가 1 ~ 8 μm이고, 3 ~ 6 μm 내에 분포된 폴리락트산 미소구체들의 함량이 ≥ 80%임을 나타낸다. 도 2에서, d는 실시예 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램이며, 입자 크기가 1 ~ 13 μm이고, 1 ~ 3 μm 내에 분포된 폴리락트산 미소구체들의 함량이 ≥ 75%이고, 1 ~ 6 μm 내에 분포된 폴리락트산 미소구체들의 함량이 ≥ 80%임을 나타낸다.
실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들의 형태를 주사 전자 현미경으로 관찰하고, 도 3 ~ 9에 도시된 SEM 이미지들을 수득하였다. 실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들은 모두 구형 입자들임을 알 수 있다.
실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기 분포를 레이저 입자 크기 분석기에 의해 분석하고, 도 10에 도시된 바와 같은 미소구체들의 입자 크기 분포 다이어그램들을 수득하였다. 실시예 6 ~ 12에서 제조된 미소구체들의 입자 크기가 1 ~ 3 μm이고, 1 ~ 2 μm의 입자 크기 분포를 갖는 미소구체들의 함량이 ≥ 80%임을 알 수 있다.
실시예 1 및 실시예 5에서 제조된 폴리락트산 미소구체들과 순수 폴록사머 샘플을 선택하여 열 분석하고, 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 수득하였다. 실시예 1의 샘플의 172.2 ℃에서의 흡수 피크는 폴리락트산의 융점을 나타낸다. 실시예 5의 샘플의 용융 흡수 피크에 해당하는 온도는 160.1 ℃이며, 실시예 1의 샘플보다 현저하게 낮다. 이는 폴록사머가 중합 과정에 참여하고 폴리락트산과 그래프트를 형성하여 폴리락트산의 결정 무결성을 파괴하고 융점을 낮춘다는 사실때문일 수 있다.
도 12는 실시예 13 ~ 15의 샘플들의 UV 흡수 스펙트럼들을 도시한 것이며, 235 nm의 특징적인 피크는 에리트로마이신의 흡수 피크에 해당한다. 235 nm에서 순수 에리트로마이신과 미소구체들의 흡수 피크 강도의 비율에 따르면, 실시예 13, 14 및 15에서 제조된 미소구체들의 에리트로마이신의 캡슐화 효율들은 각각 42%, 45% 및 48%로 계산되었다.
상기 실시 형태들은 본 발명의 원리와 효능을 예시한 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 당해 분야의 통상의 기술자라면 누구나 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 특정 기능들을 갖는 생분해성 고분자 미소구체들을 수득하기 위해 상기 실시 형태들의 미소구체들을 변형시킬 수 있으며, 이는 여전히 본 발명의 청구범위에 포함되어야 한다.
Claims (12)
- 생분해성 고분자 미소구체로서,
상기 생분해성 고분자 미소구체는 생분해성 고분자를 포함하고, 그리고 상기 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 ≤ 20 μm인, 생분해성 고분자 미소구체. - 제1 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드산, 락타이드-카프로락톤 공중합체, 락타이드-글리콜라이드 공중합체, 카프로락톤-글리콜라이드 공중합체 또는 락타이드-카프로락톤-글리콜라이드 공중합체와 같은 지방족 폴리에스테르인, 생분해성 고분자 미소구체. - 제1 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 미소구체의 입자 크기는 0.5 μm 내지 15 μm의 범위이고; 바람직하게는, 1 μm 내지 6 μm의 입자 크기를 갖는 생분해성 고분자 미소구체의 수는 상기 생분해성 고분자 미소구체의 총 수의 80% 이상을 차지하는 것인, 생분해성 고분자 미소구체. - 제1 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 미소구체는 항산화제를 추가로 포함하고; 바람직하게는, 상기 항산화제는 항산화제 168, 항산화제 1010, 항산화제 1098, 항산화제 626 및 항산화제 THP-24 중 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 생분해성 고분자 미소구체에서, 상기 생분해성 고분자 대 항산화제의 질량비는 100 : (0.1 ~ 1)인, 생분해성 고분자 미소구체. - 제1 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 미소구체는 기능성 물질을 추가로 포함하고, 상기 기능성 물질은 바람직하게는 무기 기능성 분말 및 약물로부터 선택되고, 상기 무기 기능성 분말은 바람직하게는 그래핀, 흑연, 탄소 나노튜브들 및 자성 나노입자들 중 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 약물은 바람직하게는 에리트로마이신, 이부프로펜, 클린다마이신, 아목시실린, 세프라딘, 아세틸스피라마이신, 아지트로마이신 및 오리자놀 중 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 생분해성 고분자 미소구체에서, 상기 생분해성 고분자 대 기능성 물질의 질량비는 100 : (1 ~ 20)인, 생분해성 고분자 미소구체. - 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항의 생분해성 고분자 미소구체를 제조하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 생분해성 고분자 단량체, 수용성 고분자 및 촉매를 포함하는 혼합 용액에서 생분해성 고분자 단량체를 중합시키는 단계를 포함하는 것인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 단량체는 지방족 폴리에스테르의 단량체로부터 선택되고, 바람직하게는 지방족 락타이드들 및 지방족 락톤들 중 하나 이상, 예를 들어, 락타이드, 카프로락톤 및 글리콜라이드 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 수용성 고분자는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(비닐 알코올), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산) 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상으로부터 선택되고/되거나; 상기 혼합 용액에서, 상기 생분해성 고분자 단량체 대 수용성 고분자의 질량비는 100 : (20 ~ 300)인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 촉매는 금속, 루이스 산, 루이스 염기, 유기 금속 화합물 및 금속 염, 예를 들어, Fe, Cu, Zn, Co 중 하나 이상, 알칼리 금속 염, 쉬프 염기, 디부틸 마그네슘, 알루미늄 알콕사이드, Ti[OCH(CH3)2]4, Sn(Oct)2, SnCl4, Sn(C6H5)4, Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH 및 Sn(Oct)2/P(C6H5)3으로부터 선택되고/되거나;
상기 혼합 용액에서, 상기 생분해성 고분자 단량체 대 촉매의 질량비는 100 : (0.1 ~ 2)인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 혼합 용액은 항산화제 및/또는 기능성 물질을 추가로 포함하는 것인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 중합의 반응 온도는 90 ~ 180 ℃인, 방법. - 제6 항에 있어서,
상기 방법은 하기 단계들을 포함하는 것인, 방법:
S1. 액체 단량체를 제조하는 단계: 추후 사용을 위해 상온에서 액체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 취하거나; 상온에서 고체 형태인 생분해성 고분자 단량체를 가열 및 용융시켜 액체 단량체를 수득하는 단계;
S2. 상기 혼합 용액을 제조하는 단계: 상기 액체 단량체에 상기 수용성 고분자를 첨가하고, 상기 수용성 고분자를 상기 액체 단량체에 완전히 용해시켜 상기 혼합 용액을 수득하는 단계;
S3. 중합 단계: 상기 혼합 용액에 상기 촉매를 첨가하고, 상기 용액을 반응 온도에서 방치하여 상기 단량체의 중합을 촉진시키고, 상기 생분해성 고분자 미소구체와 상기 수용성 고분자의 혼합물을 수득하는 단계;
S4. 후처리 단계: 상기 혼합물을 후처리하여 상기 생분해성 고분자 미소구체를 수득하는 단계.
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