CN113651950A - 一种可生物降解高分子微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可生物降解高分子微球及其制备方法，包括有以下步骤：S1、液态单体准备：取常温下为液态的单体备用；或将室温下为固体的单体加热熔化，保温10‑20min，得到液态单体；S2、混合溶液制备：在液态单体中加入水溶性高分子添加剂，搅拌20‑40min，使添加剂完全溶解在液态单体中，得到混合溶液；S3、聚合：向混合溶液中加入抗氧化剂和催化剂，搅拌促使单体聚合，自然冷却至常温，得到可生物降解高分子微球与水溶性高分子添加剂的混合体；S4、水洗：水洗得到可生物降解高分子微球。采用单体为溶剂，聚醚类水溶性高分子添加剂为溶质，单体原位聚合后相分离得到的可生物降解高分子微球，生产过程简单易控，无需有机溶剂，生产过程环保,适合大规模生产。
Description
技术领域
本专利涉及可生物降解高分子材料技术领域，特别是涉及一种可生物降解高分子微球及其制备方法。
背景技术
可生物降解高分子微球在多个领域具有广泛的应用，如：聚乳酸微球作为药物控制释放载体、基因载体及多肽和蛋白类药物的载体已广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、眼科等诸多医学领域；高分子微球还可以用于3D打印、粉末涂料、油墨添加剂、化妆品添加剂等领域，这也是可降解微球的潜在用途。可生物降解高分子微球的现有技术的共同特征是，高分子微球制备过程中大量使用有机溶剂造成了环境污染及危害，如专利[CN00128164.X.20001228]、
[CN201110462504.1]及[CN201910103460.X]。针对现有技术缺陷，本发明提出一种可生物降解高分子微球及其制备方法，采用单体为溶剂，聚醚类水溶性高分子添加剂为溶质，单体原位聚合后相分离得到的可生物降解高分子微球，生产过程简单易控，无需有机溶剂，生产过程环保,适合大规模生产。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种可生物降解高分子微球及其制备方法，解决上述现有技术的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种可生物降解高分子微球，包括以下重量份的材料：
可生物降解高分子单体：100份；
水溶性高分子添加剂：20-100份；
抗氧化剂：0.5-1份；
催化剂：0.1-0.5份。
进一步的，所述单体为丙交酯、己内酯、乙交酯中的一种或两种及以上。
更进一步的，所述丙交酯为L-丙交酯。
进一步的，所述水溶性高分子添加剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或两种及以上。
进一步的，所述抗氧化剂选自抗氧剂168，抗氧剂1010，抗氧化剂1098，抗氧剂626或TPH-24的一种或两种及以上。
进一步的，所述催化剂选自Ti[OCH(CH3)2]4、Sn(Oct)2、Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH、Sn(Oct)2/P(C6H5)3中的一种或两种及以上。
进一步的，所述一种可生物降解高分子微球的制备方法，利用连续相的水溶性高分子添加剂溶解于可生物降解高分子单体中，加入抗氧化剂和催化剂促使可生物降解高分子单体聚合，由于水溶性高分子添加剂不溶于可生物降解高分子，在单体聚合过程中析出与可生物降解高分子发生相分离，使可生物降解高分子分散成微球。
进一步的，其制备方法具体包括有以下步骤：
S1、液态单体准备：取常温下为液态的可生物降解高分子单体备用；或将常温下是固体的可生物降解高分子单体加热熔化，保持温度10-20min，得到液态单体；
S2、混合溶液制备：在液态单体中加入水溶性高分子添加剂，继续搅拌20-40min，使水溶性高分子添加剂完全溶解在液态单体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入抗氧化剂和催化剂，搅拌促使单体聚合，自然冷却至常温，得到可生物降解高分子微球与水溶性高分子添加剂的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5-8遍，过滤干燥，去除水溶性高分子添加剂，得到可生物降解高分子微球。
进一步的，所述步骤S2混合溶液制备后还可添加无机功能粉体进行搅拌混合。
更进一步的，所述无机功能粉体为石墨烯、石墨、碳纳米管、磁性纳米粒子等中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提出的可生物降解高分子微球制备方法，采用液态单体为溶剂，聚醚类水溶性高分子添加剂为溶质，溶质与单体原位聚合后的可生物降解高分子发生相分离得到的可生物降解高分子微球，生产过程简单易控；
2、水溶性高分子添加剂可用水洗去，不需要有机溶剂，工艺简单，生产成本低，生产过程环保，工业化前景可观。
附图说明
图1为本发明实施例二、三、四和五制得的聚乳酸微粒在扫描电镜下的SEM图；
图2为本发明实施例二、三、四和五制得的聚乳酸微粒的粒径分布图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本专利申请的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利申请的其他优点与功效。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本专利申请的精神及范畴下，对下述实施例的微球进行修饰或改性得到具有某种功能的可生物降解高分子微球，仍应由本专利申请的权利要求所涵盖。本专利申请还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利申请的精神下进行各种修饰或改性。需说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明提供如下技术方案：
一种可生物降解高分子微球，所需材料按以下重量份组成：
可生物降解高分子单体：100份；
水溶性高分子添加剂：20-100份；
抗氧化剂：0.5-1份；
催化剂：0.1-0.5份。
其制备方法通过利用连续相的水溶性高分子添加剂溶解于单体，加入抗氧化剂和催化剂促使单体聚合成可生物降解高分子微球，具体包括有以下步骤：
S1、液态单体准备：取常温下为液态的单体备用；或将室温下为固体的单体加热熔化，保持温度10-20min，得到液态单体；
S2、混合溶液制备：在液态单体中加入水溶性高分子添加剂，继续搅拌20-40min，使水溶性高分子添加剂完全溶解在液态单体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入抗氧化剂和催化剂，搅拌促使单体聚合，搅拌1-2h后自然冷却至常温，得到可生物降解高分子微球与水溶性高分子添加剂的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5-8遍，过滤干燥，去除水溶性高分子添加剂，得到可生物降解高分子微球。
步骤S2混合溶液制备后还可添加无机功能粉体进行搅拌混合。
其中，单体为丙交酯、己内酯、乙交酯中的一种或两种及以上；水溶性高分子添加剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或两种及以上；抗氧化剂选自抗氧剂168、抗氧剂1010、抗氧化剂1098、抗氧剂626或TPH-24的一种或两种及以上；催化剂选自Ti[OCH(CH3)2]4、Sn(Oct)2、Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH、Sn(Oct)2/P(C6H5)3中的一种或两种及以上，所述无机功能粉体为石墨烯、石墨、碳纳米管、磁性纳米粒子等中的至少一种。
实施例一
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至100℃，直至完全熔化，保持温度10min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入20份水溶性高分子添加剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，搅拌升温至120℃，继续搅拌30min，搅拌速度为100r/min，使聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.5份抗氧化剂TPH-24和0.1份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5遍，过滤干燥，去除聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，得到聚乳酸微球。
实施例二
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至100℃，直至完全熔化，保持温度10min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入40份水溶性高分子添加剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，搅拌升温至120℃，继续搅拌30min，搅拌速度为100r/min，使聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.6份抗氧化剂TPH-24和0.2份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5遍，过滤干燥，去除聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，得到聚乳酸微球。
实施例三
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至100℃，直至完全熔化，保持温度10min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入60份水溶性高分子添加剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，搅拌升温至120℃，继续搅拌30min，搅拌速度为100r/min，使聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.7份抗氧化剂TPH-24和0.3份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5遍，过滤干燥，去除聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，得到聚乳酸微球。
实施例四
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至100℃，直至完全熔化，保持温度10min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入80份水溶性高分子添加剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，搅拌升温至120℃，继续搅拌30min，搅拌速度为100r/min，使聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.8份抗氧化剂TPH-24和0.4份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5遍，过滤干燥，去除聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，得到聚乳酸微球。
实施例五
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至100℃，直至完全熔化，保持温度10min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入100份水溶性高分子添加剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，搅拌升温至120℃，继续搅拌30min，搅拌速度为100r/min，使聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入1份抗氧化剂TPH-24和0.5份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5遍，过滤干燥，去除聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，得到聚乳酸微球。
实施例六
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至98℃，直至完全熔化，保持温度15min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入30份水溶性高分子添加剂聚丙烯酰胺，搅拌升温至110℃，继续搅拌20min，搅拌速度为110r/min，使聚丙烯酰胺完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.9份抗氧化剂168和0.3份催化剂Ti[OCH(CH3)2]4，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1.5h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚丙烯酰胺的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗6遍，过滤干燥，去除聚丙烯酰胺，得到聚乳酸微球。
实施例七
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至102℃，直至完全熔化，保持温度20min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入50份水溶性高分子添加剂聚乙烯吡咯烷酮，搅拌升温至130℃，继续搅拌40min，搅拌速度为120r/min,使聚乙烯吡咯烷酮完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.7份抗氧化剂1010和0.4份催化剂Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌2h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚乙烯吡咯烷酮的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗7遍，过滤干燥，去除聚乙烯吡咯烷酮，得到聚乳酸微球。
实施例八
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至101℃，直至完全熔化，保持温度15min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入70份水溶性高分子添加剂聚乙二醇，搅拌升温至125℃，继续搅拌25min，搅拌速度为115r/min,使聚乙二醇完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.7份抗氧化剂1098和0.5份催化剂Sn(Oct)2/P(C6H5)3，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌1.5h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚乙二醇的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗8遍，过滤干燥，去除聚乙二醇，得到聚乳酸微球。
实施例九
S1、L-丙交酯熔融：将100份固体L-丙交酯加热至99℃，直至完全熔化，保持温度14min，得到L-丙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入90份水溶性高分子添加剂聚乙二醇，搅拌升温至115℃，继续搅拌35min，搅拌速度为110r/min,使聚乙二醇完全溶解在L-丙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.8份抗氧化剂626和0.3份催化剂Sn(Oct)2+Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH，搅拌促使L-丙交酯聚合，搅拌2h后自然冷却至常温，得到聚乳酸微球与聚乙二醇的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗8遍，过滤干燥，去除聚乙二醇，得到聚乳酸微球。
实施例十
S1、己内酯准备：室温下100份液态己内酯备用；
S2、混合溶液制备：在己内酯中加入70份水溶性高分子添加剂聚乙二醇，继续搅拌35min，搅拌速度为110r/min,使聚乙二醇完全溶解在己内酯中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.8份抗氧化剂626和0.3份催化剂Sn(Oct)2，搅拌促使己内酯聚合，搅拌2h后自然冷却至常温，得到聚己内酯微球与聚乙二醇的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗8遍，过滤干燥，去除聚乙二醇，得到聚己内酯(PCL)微球。
实施例十一
S1、乙交酯熔融：将100份固体乙交酯加热至85℃，直至完全熔化，保持温度14min，得到乙交酯熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯熔体中加入60份水溶性高分子添加剂聚乙二醇，搅拌升温至95℃，继续搅拌35min，搅拌速度为110r/min,使聚乙二醇完全溶解在乙交酯熔体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入0.6份抗氧化剂1010和0.4份催化剂Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH，搅拌促使乙交酯聚合，搅拌2h后自然冷却至常温，得到聚乙交酯与聚乙二醇的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗8遍，过滤干燥，去除聚乙二醇，得到聚乙交酯(PGA)微球。
实施例十二
S1、液体单体准备：将50份固体L-丙交酯溶于50份己内酯加热至101℃，直至完全熔化，保持温度15min，得到L-丙交酯与己内酯混合熔体；
S2、混合溶液制备：在L-丙交酯与己内酯混合熔体中加入50份水溶性高分子添加剂聚乙二醇和20份聚乙烯吡咯烷酮搅拌升温至125℃，继续搅拌25min，搅拌速度为115r/min,使聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮完全溶解在L-丙交酯与己内酯混合熔体中，得到混合溶液；
S3、加入10份钴铁氧体纳米粒子，继续搅拌25min，搅拌速度为115r/min,充分混合；
S4、聚合：向混合液体中加入0.4份抗氧化剂1098和0.3份抗氧化剂1010及0.2份催化剂Sn(Oct)2/P(C6H5)3和0.4Sn(Oct)2搅拌促使L-丙交酯与己内酯共聚，搅拌1.5h后自然冷却至常温，得到磁性L-丙交酯己内酯共聚微球与聚乙二醇的混合体；
S5、水洗：将混合体经水洗8遍，过滤干燥，去除聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，得到磁性L-丙交酯与己内酯共聚微球。
选取实施例二、三、四和五制得的聚乳酸微球，用扫描电镜观察其形貌，得到如图1所示的SEM图，其中，左侧是放大1000倍，右侧是同一样品放大5000倍的SEM图片，a为实施例二制得的聚乳酸微球的形貌，b为实施例三制得的聚乳酸微球的形貌，c为实施例四制得的聚乳酸微球的形貌，d为实施例五制得的聚乳酸微球的形貌，由图1可以看出，实施例二到五制得的聚乳酸微粒均为类球状颗粒。
再用激光粒度仪对实施例二、三、四和五制得的聚乳酸微球进行粒径分布分析，得到如图2所示的聚乳酸微球粒径分布图，a为实施例二制得的聚乳酸微球的粒径分布图，其粒径大小在1-13μm之间，且分布在1-4μm内的聚乳酸微球含量在88％以上；b为实施例三制得的聚乳酸微球的粒径分布图，其粒径大小在2-9μm之间，且分布在2-6μm内的聚乳酸微球含量在85％以上；c为实施例四制得的聚乳酸微球的粒径分布图，其粒径大小在1-8μm之间，且分布在3-6μm内的聚乳酸微球含量在80％以上；d为实施例五制得的聚乳酸微球的粒径分布图，其粒径大小在1-13μm之间，且分布在1-3μm内的聚乳酸微球含量在75％以上。
本发明提出的一种可生物降解高分子的微球制备方法，工艺简单，过程容易控制，制备过程无需有机溶剂，成本降低的同时减少污染，可大规模工业生产。
本发明提出的可生物降解高分子微球制备方法，采用单体为溶剂，水溶性高分子添加剂为溶质，溶解到单体里形成溶液，水溶性高分子添加剂在单体表面形成连续相，在单体原位聚合后相分离得到的可生物降解高分子微球，水溶性高分子添加剂不溶于可生物降解高分子，可生物降解高分子被水溶性高分子添加剂析出时不能形成连续相，从而成球，生产过程简单易控，无需有机溶剂，生产过程环保，工业化前景可观。
上述实施例仅例示性说明本专利申请的原理及其功效，而非用于限制本专利申请。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本专利申请的精神及范畴下，对上述实施例的微球进行修饰或改性得到具有某种功能的可生物降解高分子微球，仍应由本专利申请的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.一种可生物降解高分子微球，其特征在于，包括以下重量份的材料：
可生物降解高分子单体：100份；
水溶性高分子添加剂：20-100份；
抗氧化剂：0.5-1份；
催化剂：0.1-0.5份。
2.根据权利要求1所述的一种可生物降解高分子微球，其特征在于：所述单体为丙交酯、己内酯、乙交酯中的一种或两种及以上。
3.根据权利要求1所述的一种可生物降解高分子微球，其特征在于：所述水溶性高分子添加剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或两种及以上。
4.根据权利要求1所述的一种可生物降解高分子微球，其特征在于：所述抗氧化剂选自抗氧剂168、抗氧剂1010、抗氧化剂1098、抗氧剂626或TPH-24的一种或两种及以上。
5.根据权利要求1所述的一种可生物降解高分子微球，其特征在于：所述催化剂选自Ti[OCH(CH3)2]4、Sn(Oct)2、Sn(Oct)2/CH3(CH2)11OH、Sn(Oct)2/P(C6H5)3中的一种或两种及以上。
6.一种权利要求1-6任一项所述的可生物降解高分子微球的制备方法，其特征在于：利用连续相的水溶性高分子添加剂溶解于可生物降解高分子单体中，加入抗氧化剂和催化剂促使可生物降解高分子单体聚合，聚合过程中可生物降解高分子与水溶性高分子添加剂相分离产成可生物降解高分子微球。
7.根据权利要求6所述的一种可生物降解高分子微球制备方法，其特征在于：其制备方法具体包括有以下步骤：
S1、液态单体准备：取常温下为液态的可生物降解高分子单体备用；或将常温下是固体的可生物降解高分子单体加热熔化，保持温度10-20min，得到液态单体；
S2、混合溶液制备：在液态单体中加入水溶性高分子添加剂，搅拌20-40min，使水溶性高分子添加剂完全溶解在液态单体中，得到混合溶液；
S3、聚合：向混合溶液中加入抗氧化剂和催化剂，搅拌促使单体聚合，自然冷却至常温，得到可生物降解高分子微球与水溶性高分子添加剂的混合体；
S4、水洗：将混合体经水洗5-8遍，过滤干燥，去除水溶性高分子添加剂，得到可生物降解高分子微球。
8.根据权利要求7所述的一种可生物降解高分子微球制备方法，其特征在于：所述步骤S2混合溶液制备后还可添加无机功能粉体进行搅拌混合。
9.根据权利要求8所述的一种可生物降解高分子微球制备方法，其特征在于：所述无机功能粉体为石墨烯、石墨、碳纳米管、磁性纳米粒子中的至少一种。
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