CN101200532B - 高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法 - Google Patents

高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)单体的互溶；(2)同时聚合；(3)制备中空球。与现有技术相比，本发明具有生产过程简便，生产能耗低，生产过程清洁无三废，后期处理溶剂可回收利用，合成产物环境友好等特点。

Description

高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法
技术领域
本发明涉及可生物降解材料中空球的制备方法，尤其涉及一种高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法。
背景技术
中空球因其特殊的形貌一直以来都得到研究者的关注，而聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)等由于具有良好的生物相容性、可调的理化性能，由它们制成的中空球药物载体，将可通过调节其合成材料的组分组成、分子量和分子量分布等使药物的释放周期从数周至数月间变化。所以寻找一种制备方法简单、操作容易、反应条件温和且最终的中空球形貌规整的方法，意义重大。
有报道称利用水溶性药物5-氟脲嘧啶(5-Fu)和聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制备出了含5-Fu的微球(Ph.Menei et al.，Cancer，86,325-330(1999))，但过程复杂；与此相关的研究还有CN1416902A中提到的，利用固相熔融分散、溶剂蒸发或渗析来制备PCL等疏水性可生物降解材料的聚合物胶束，优点是可以通过嵌段生成两亲共聚物来改变基体的疏水性，从而达到改变胶束的降解、释药速度等，但缺点是胶束的载药性远远低于形貌完整的中空球。制备中空球简便的方法就是先形成核壳粒子，后在溶剂等的作用下将核相去掉，例如利用PCL和PNIPAM制成核壳结构的粒子，PCL核在酶作用下降解，即形成PNIPAM的中空球(Adv.Funct.Mater.2005，15，No.4，April)
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺简便、操作简单，可实现大规模工业化生产的高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
高分子量聚己内酯等可生物降解材料中空球的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)单体的互溶
选取一种亲水性可自由基聚合单体10～60wt％和一种疏水性可开环聚合的可生物降解材料90～40wt％，均匀混合；
(2)同时聚合
加入0.1～0.3wt％的自由基引发剂及可引起己内酯等开环反应的0.6～1.7wt％的催化-引发剂，抽真空，氮气保护，油浴40-180℃，聚合4～48小时，即得到疏水性聚合物包埋亲水性聚合物的微球；
(3)制备中空球
用水性分散剂对步骤(2)中得到的聚合物进行溶解、分散，被包埋在疏水性聚合物内部和少量分布在疏水性聚合物外的亲水性聚合物，被逐步溶解，疏水性聚合物形成中空球。
所述的自由基聚合的引发剂包括偶氮类引发剂、有机过氧类引发剂或者油溶性氧化—还原引发体系。
所述的己内酯的开环聚合所需的催化剂为有机金属化合物、稀土类氯化物、络合物、环氧化物、异丙醇盐等的一种或一种以上。
所述的己内酯的开环聚合所需的引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇等各种醇的一种或一种以上。
本发明中利用同时原位聚合合成高分子量核壳结构聚合物是指在适宜的聚合条件下，选用特定的引发体系使CL等疏水性单体、乙烯基吡咯烷酮NVP等亲水性单体能同时完成开环聚合和自由基聚合而互不干扰。
可生物降解材料中空球制备过程中，由于聚合方法特殊，所以可以在较大配比范围内形成微球，亲水性单体和疏水性单体间的投料比直接决定了最终中空球的形貌、粒径、分散性、强度等性质。
与现有技术相比，本发明利用一种亲水性单体和一种疏水性单体同时原位聚合的方法先制备出高分子量核壳结构的聚合物，后经化学方法将亲水性聚合物核除去，形成疏水聚合物的中空球。该方法工艺简便、操作简单，可实现大规模工业化生产，而且本发明具有生产过程简便，生产能耗低，生产过程清洁无三废，后期处理溶剂可回收利用、合成产物环境友好等优点，利用该技术，能够制备分子量在1-6万的可生物降解材料中空球，制备得到的PCL等中空球材料因其良好的生物相容性及可生物降解性，可在药物缓释载体等领域中得到应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明所涉及的方法和工艺。
实施例1
(1)将一定比例的乙烯基吡咯烷酮NVP(10wt％)、己内酯CL(90wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入ABVN(偶氮二异庚腈)(0.1wt％)，SnCl20.5wt％，异丙醇0.3wt％，真空20min，通氮气保护，80℃恒温搅拌，自由基聚合4h～48h；
(3)聚合产物经分离提纯后，用水作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。
实施例2
(1)将一定比例的乙烯基吡咯烷酮NVP(30wt％)、丙交酯LA(70wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入BPO(过氧化二苯甲酰)(0.2wt％)，月桂酸二丁基锡1.5wt％，甲醇0.2wt％，真空20min，通氮气保护，70℃恒温搅拌，自由基聚合4h～48h；
(3)将混合物体系升温至80℃～180℃，加入，开环聚合4～48小时；
(4)聚合产物经分离提纯后，用水作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。
实施例3
(1)将一定比例的乙烯基吡咯烷酮NVP(50wt％)、乙交酯GA(50wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入过硫酸铵(0.1wt％)，La(OAr)30.5wt％，乙醇0.3wt％，真空20min，通氮气保护，80℃恒温搅拌，聚合4h～48h；
(3)聚合产物经分离提纯后，用水作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。
实施例4
(1)将一定比例的乙烯基吡啶(20wt％)、己内酯CL(80wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入ABVN(偶氮二异庚腈)(0.1wt％)，SnCl20.5wt％，异丙醇0.3wt％，真空20min，通氮气保护，120℃恒温搅拌，聚合4h～48h；
(3)聚合产物经分离提纯后，用乙醇作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。
实施例5
(1)将一定比例的乙烯基吡啶(40wt％)、乙交酯GA(60wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入EHP(过氧化二碳酸二乙酸己酯)(0.2wt％)，La(OAr)30.4wt％，乙二醇0.2wt％，真空20min，通氮气保护，100℃恒温搅拌，聚合4h～48h；
(3)聚合产物经分离提纯后，用甲醇作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。
实施例6
(1)将一定比例的乙烯基吡啶(60wt％)、丙交酯LA(40wt％)单体均匀混合；
(2)在上一步的混合液中加入过硫酸钾(0.3wt％)，Nd(acac)30.3wt％，丙三醇0.1wt％，真空20min，通氮气保护，120℃恒温搅拌，聚合4h～48h；
(3)聚合产物经分离提纯后，用甲醇作分散剂，经超声波完全分散后，再经过超速离心沉淀，重复以上步骤3次以上。

Claims (4)

1.高分子量聚己内酯可生物降解材料中空球的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)单体的互溶
选取一种亲水性可自由基聚合单体10～60wt％和己内酯90～40wt％，均匀混合；
(2)同时聚合
加入0.1～0.3wt％的自由基引发剂及可引起己内酯开环反应的0.6～1.7wt％的催化-引发剂，抽真空，氮气保护，油浴40-180℃，聚合4～48小时，即得到疏水性聚合物包埋亲水性聚合物的微球；
(3)制备中空球
用水性分散剂对步骤(2)中得到的聚合物进行溶解、分散，被包埋在疏水性聚合物内部和少量分布在疏水性聚合物外的亲水性聚合物，被逐步溶解，疏水性聚合物形成中空球。
2.根据权利要求1所述的高分子量聚己内酯可生物降解材料中空球的制备方法，其特征在于，所述的自由基聚合的引发剂包括偶氮类引发剂、有机过氧类引发剂或者油溶性氧化-还原引发体系。
3.根据权利要求1所述的高分子量聚己内酯可生物降解材料中空球的制备方法，其特征在于，所述的己内酯的开环聚合所需的催化剂为有机金属化合物、稀土类氯化物、络合物、环氧化物、异丙醇盐的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的高分子量聚己内酯可生物降解材料中空球的制备方法，其特征在于，所述的己内酯的开环聚合所需的引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或一种以上。 
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