KR20230097008A - 생체흡수성 섬유상 의료재료 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 매듭이 작고, 풀기 어려운 결찰이 약한 힘으로도 형성가능한, 생체흡수성 또한 신축성 섬유상 의료재료를 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 생체흡수성 지방족 폴리머를 방사연신한 성형품으로 이루어지는 섬유상 재료로서, 파단시 연신이 75% 이상이며, 왜곡 0.05%에서 0.25% 사이에서의 초기인장탄성률보다도, 왜곡 0.25%에서 10% 사이에서의 중간인장탄성률이 낮은 값이며, 상기 중간인장탄성률이 400MPa 이하이며, 100% 변형 후의 잔존왜곡률이 70% 이하인, 섬유상 의료재료가 제공된다.
Description
본 발명은, 신축성 또한 생체흡수성의 지방족 폴리머섬유를 이용한, 매듭의 형성이 쉽고, 매듭이 작으며, 풀기 어려운 결찰이 가능한 섬유상 의료재료에 관한 것이다.
봉합사에는, 단섬유로 이루어지는 모노필라멘트 봉합사와, 복수의 섬유로 이루어지는 멀티필라멘트 봉합사가 있다. 봉합사의 재질로는, 비흡수성 폴리머, 또는 흡수성 폴리머가 이용되고 있다. 비흡수성 폴리머로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 실리콘, 테플론, 실크 등을 들 수 있다. 흡수성 폴리머로는, 글리콜산, 유산, ε-카프로락톤, 또는 디옥사논 등을 중합시킨 호모폴리머 또는 코폴리머(공중합체)를 들 수 있다. 한편, 글리콜산이나 유산을 포함하는 봉합사에 있어서, 흡수과정에서 염증반응이 강해지는 경향이 있고, 생체적합성이라는 점에서 문제가 되는 경우가 있는 것이 알려져 있다.
종래의 생체흡수성 봉합사로서, 폴리글리콜산(PGA), 폴리(글리콜라이드/L-락티드) 공중합체와 같은 강직한 폴리머여서 멀티필라멘트로서 이용되는 것이나, 폴리(글리콜라이드/트리메틸렌카보네이트) 공중합체, 폴리(글리콜라이드/ε-카프로락톤) 공중합체, 폴리-p-디옥사논, 폴리(글리콜라이드/트리메틸렌카보네이트/p-디옥사논) 공중합체, 폴리(글리콜라이드/트리메틸렌카보네이트/ε-카프로락톤) 공중합체, 폴리(글리콜라이드/L-락티드/트리메틸렌카보네이트/ε-카프로락톤) 공중합체, 폴리(L-락티드/ε-카프로락톤) 공중합체, 등과 같이 공중합체로서 유연함을 늘려, 모노필라멘트로서 이용되는 것을 들 수 있다. 이들 봉합사는 요구되는 강도, 항장력의 유지기간, 흡수기간, 적용부위, 조직반응, 조직손상성, 요구되는 탄성, 결절의 안전성, 조작성, 경제성, 감염저항성, 의사의 경험 등에 따라, 구분하여 사용되고 있다.
예를 들어, 특허문헌 1에는, 유산과 ε-카프로락톤의 공중합체로 이루어지는 모노필라멘트사로 구성된 수술용 봉합사가 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체를 용융방사하여 얻어지는 봉합사가 기재되어 있다. 특허문헌 3에는, 글리콜라이드, 글리콜산, 락티드, 유산, 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌카보네이트 및 에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 모노머로부터 합성된 제1 폴리머와 제2 폴리머를 복합방사한 모노필라멘트 봉합사로서, 제1 폴리머와 제2 폴리머의 영률은 3.0GPa 이하인 모노필라멘트 봉합사가 기재되어 있다. 특허문헌 4에는, 콜라겐과, 적어도 1종의 유기폴리머(폴리글리콜라이드, 폴리락티드, 글리콜라이드와 락티드의 공중합체, 폴리락톤 및 폴리하이드록시알칸산 등)와, 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 합성복합생체재료가 기재되어 있다.
또한, 폴리하이드록시알카노에이트(PHA라고 기재하기도 한다)로 이루어지는 봉합사에 대해서도 보고되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 5에는, 3-하이드록시부티레이트(3HB라고 기재하기도 한다)단위와 4-하이드록시부티레이트(4HB라고 기재하기도 한다)단위로 이루어지고, 4-하이드록시부티레이트단위의 함유량이 60몰%를 상회하고 95몰% 이하인 생분해성 폴리에스테르 공중합체를 함유하는 폴리에스테르 성형품이 기재되어 있다. 특허문헌 6 및 특허문헌 7에는, 생체적합성 폴리하이드록시알카노에이트로 이루어지는 봉합사를 포함하는 의료디바이스가 기재되어 있다. 특허문헌 8에는, 폴리-4-하이드록시부티레이트 폴리머를 포함하는 섬유로서, 126MPa보다 큰 인장강도를 갖는 섬유가 기재되어 있다. 특허문헌 9 및 특허문헌 10에는, 적어도 2종의 랜덤반복모노머단위를 포함하는 생분해성 폴리하이드록시알카노에이트 코폴리머에 의해 특징지어진 조성물을 연신함으로써 얻어지는 폴리머 제품이 기재되어 있다. 특허문헌 11에는, 3-하이드록시부티레이트단위 97~40몰% 및 4-하이드록시부티레이트단위 3~60몰%로 이루어지고, 30℃ 클로로포름 중에서 측정한 〔η〕가 0.4~10.0dl/g의 범위에 있는 폴리에스테르 공중합체가 기재되고, 유연성이 풍부하고, 성형성이 좋아, 얻어진 섬유나 필름 등의 성형품은 유연하고 강인한 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기의 선행기술의 어디에도, 소정값 이상의 파단시 연신과, 소정값 이하의 탄성률(후술하는 초기인장탄성률과 중간인장탄성률)을 갖는 섬유상 의료재료로 함으로써, 매듭이 작고 풀기 어려운 섬유가 얻어진다는 기재는 없다.
나아가, 4-하이드록시부티르산의 호모폴리머(P(4HB)라고도 표기한다)로 이루어지는 모노필라멘트 봉합사(MonoMax(등록상표))가 개발되었다(특허문헌 12, 그리고 비특허문헌 1 및 2). 이 MonoMax 봉합사는, 탄성률이 485MPa라고 보고되어 있으며(비특허문헌 2), 폴리-p-디옥사논으로 이루어지는 PDSII의 1370MPa나 폴리(글리콜라이드/ε-카프로락톤) 공중합체로 이루어지는 Monocryl의 725MPa라는 탄성률보다도 낮고, 부드러운 봉합사로 되어 있는데, 실제로 의사가 사용한 경우에는 봉합사가 강직하고, 매듭이 느슨해지는 경향이 있으므로, 매듭의 수를 늘릴 필요가 있다.
BMC Surgery volume 8, Article number: 12 (2008)
International Journal of Polymer Science Volume 2012, Article ID 216137
외과수술에서 봉합사를 사용하는 경우에 있어서는, 매듭(Knot)을 만들고, 결찰하는 것은 기본적 기술이다. 이 매듭형성의 용이함이나, 매듭이 풀기 어렵다는 특징은, 봉합사에 요구되고 있는 특징이며, 비흡수성의 봉합사뿐만 아니라 생체흡수성의 봉합사에서도 동일하게 요구되고 있다.
멀티필라멘트 봉합사는, 미세한 섬유를 짜넣어 만들어지고 있고, 표면이 매끄럽지 않다. 그 때문에, 매듭이 풀기 어렵고, 유연성이 풍부하다는 이점을 갖는다. 그러나, 실을 조직에 통과시킬 때에 조직에의 침습이 크고, 매듭의 미끄러짐특성(Knot lubrication)이 좋지 않은 경향, 즉, 마찰계수가 높아 매듭이 미끄러지기 어려운 경향이 있다. 또한, 미세한 극간(capillary)이 생기므로 모노필라멘트 봉합사에 비해 감염리스크가 높다는 문제점이 있다. 그 점, 모노필라멘트 봉합사는 표면이 평활하며, 조직에의 침습이 작아 감염에 강하다는 반면, 유연성이 결여되고, 매듭이 느슨해지기 쉽다는 결점이 있다. 그 때문에 모노필라멘트 봉합사는, 매듭의 횟수를 늘림으로써, 느슨해지기 쉬움을 보충할 수 있는데, 결과로서 매듭이 커지고 조직에의 영향도 우려된다. 또한 매듭을 형성할 때에, 종래의 모노필라멘트 봉합사는 강직하여 탄력이 강하고(impliable), 유연성이 결여되는(incompliant) 점에서, 확실히 단단하게 매어진 매듭을 형성하기 위해 의사는 종종 강한 힘으로 매듭을 조르는 경향이 있다. 따라서 매듭을 형성하기 위해 실을 강한 힘으로 조일 때에, 봉합부조직에 필요 이상의 힘이 가해지는 것으로 이어져, 조직에 의도치 않은 데미지를 준다는 우려가 있다. 이에, 조직에의 침습을 억제하면서, 조직이 자기수복될 때까지의 동안에, 적절한 장력이 균일하게 유지되는 신장성이 높고, 실 자체가 유연(pliable)하며, 또한 매듭이 풀기 어려운 봉합사의 개발이나, 강한 힘으로 조이지 않아도 간단히 풀기 어려운 매듭을 형성할 수 있는 봉합사의 개발이 요구되고 있다. 게다가 생체흡수성이고 또한, 매듭형성이 하기 쉽고, 매듭이 작고, 풀기 어려운 봉합사이면, 실을 뽑거나 재절개가 불필요하며, 또한 피하봉합이나 신체내부의 봉합 등에 있어서, 매립된 매듭이 주위조직에 주는 이물감의 감소를 기대할 수 있는, 생체흡수성 봉합사의 개발이 한층 요구되고 있다. 매듭이 작고 풀기 어렵다는 것은, 매듭으로부터 남은 실을 절단할 때에, 실의 절단끝(端)을 길게 남길 필요성이 감소하고, 또한 유연한 실이면 실의 절단면이 강직하므로 따끔따끔하게 조직을 자극하는 일도 적어지는 것이 기대된다.
또한, 조직은 다양한 이유로부터 붓는 경우도 있는데, 지금까지의 기존의 봉합사에서는 신축성이 결여되므로, 조직의 붓기에 적절히 추종할 수 없고, 조직에 여분의 장력이 가해져, 반흔의 원인이 되는 경우가 있었다. 조직의 탄성력에 보다 가까운, 즉 종래의 봉합사보다도 낮은 탄성률이며, 늘린 후에 줄어드는 신축성을 갖는 봉합사이면, 조직이 붓는 경우에도 실이 늘어나 장력을 분산하는 것이 가능하고, 붓기가 사라진 경우에는 실이 줄어들고, 이어서 창부의 접착에 기여하는 생체흡수성 봉합사의 개발도 요구되고 있다.
본 발명은, 매듭이 작고, 풀기 어려운 결찰이 약한 힘으로도 형성가능한, 생체흡수성 섬유상 의료재료를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 한다. 또한 조직의 움직임에 추종할 수 있는 신축성이 있는 생체흡수성 섬유상 의료재료를 제공하는 것도 과제의 일부분이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의검토한 결과, 생체흡수성 지방족 폴리머를 원료로서 사용하고, 상기 생체흡수성 지방족 폴리머를 방사연신한 성형품의 파단시 연신을 75% 이상으로 하고, 초기인장탄성률보다도 중간인장탄성률을 낮은 값으로 하고, 중간인장탄성률을 400MPa 이하로 하고, 100% 변형 후의 잔존왜곡률이 70% 이하로 함으로써, 매듭이 형성되기 쉽고, 또한 매듭이 작고 풀기 어려운 결찰이 가능하며, 매듭의 횟수자체도 줄이는 것이 가능한, 생체흡수성이고 또한 신축성도 겸비한 섬유상 의료재료를 제공할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따르면, 이하의 발명이 제공된다.
<1> 생체흡수성 지방족 폴리머를 방사연신한 성형품으로 이루어지는 섬유상 재료로서, 파단시 연신이 75% 이상이며, 왜곡 0.05%에서 0.25% 사이에서의 초기인장탄성률보다도, 왜곡 0.25%에서 10% 사이에서의 중간인장탄성률이 낮은 값이며, 상기 중간인장탄성률이 400MPa 이하이며, 100% 변형 후의 잔존왜곡률이 70% 이하인, 섬유상 의료재료.
<2> 상기 초기인장탄성률이 1000MPa 이하인, <1>에 기재된 섬유상 의료재료.
<3> 상기 초기인장탄성률이 480MPa 이하인, <1> 또는 <2>에 기재된 섬유상 의료재료.
<4> 상기 중간인장탄성률이 300MPa 이하인, <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<5> 100% 변형 후의 잔존왜곡률이 50% 이하인, <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<6> 공극률이 0%~55%인, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<7> 섬유축방향으로 직교하는 단면의 현미경관찰에 의해 측정한 경우에 있어서의 최대세공(세공, 포어, 보이드, 공극, 또는 중공)의 직경이 100μm 이하인, <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<8> 폭방향단면에 있어서의 장축길이와 단축길이의 비(장축길이/단축길이)가 1.0 이상 3.0 이하인, <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<9> 생체흡수성 지방족 폴리머가, 지방족 폴리에스테르인, <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<10> 생체흡수성 지방족 폴리머가, 폴리하이드록시알카노에이트인, <1> 내지 <9> 중 어느 하나에 기재된 섬유상 의료재료.
<11> 폴리하이드록시알카노에이트가, 2종류 이상의 하이드록시알카노에이트유닛으로 구성되는 폴리하이드록시알카노에이트인, <10>에 기재된 섬유상 의료재료.
본 발명의 생체흡수성 섬유상 의료재료는, 조작성이 좋고, 적은 힘으로 매듭을 형성할 수 있으며, 매듭이 작고, 풀기 어려운 결찰이 가능하다.
도 1은, 외과매듭을 나타낸다.
도 2는, 외과매듭에 단결절 하나를 나타낸다.
도 3은, P(3HB-co-4HB)봉합사 2.5-0의 표면SEM사진을 나타낸다. 한편, P(3HB-co-4HB)는, 3-하이드록시부티르산과 4-하이드록시부티르산의 코폴리머를 의미한다.
도 4는, P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
도 5는, 백탁P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 6은, 무색P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 7은, 무색P(3HB-co-4HB)봉합사 1사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 8은, 백색P(3HB-co-4HB)봉합사 2.5-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 9는, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 표면SEM사진을 나타낸다.
도 10은, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
도 11은, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 12는, PDSII봉합사 3-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 13은, PDSII봉합사 4-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 14는, P(3HB-co-4HB)봉합사의 완충액침지기간과 인장파괴강도·파괴연신의 모습을 나타낸다.
도 15는, P(3HB-co-4HB)봉합사의 완충액침지기간과 중량평균분자량Mw의 저하의 모습을 나타낸다.
도 16은, P(3HB-co-4HB)봉합사의 래트체내매식기간과 인장파괴강도·파괴연신의 모습을 나타낸다.
도 17은, P(3HB-co-4HB)봉합사의 래트체내매식기간과 중량평균분자량Mw의 저하의 모습을 나타낸다.
도 18은, 마이크로미니돼지에의 생체흡수성 봉합사로의 봉합 후 7주 후의 봉합부의 모습을 나타낸다.
도 19는, P(3HB-co-4HB)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 20은, 폴리글리코네이트(PGA)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 21은, P(4HB)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 22는,실시예 1의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다(척간 1cm에서 측정한 것).
도 23은, 실시예 2의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 24는, 실시예 3의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 25는, 실시예 4의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 26은, 실시예 1의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 27은, 실시예 2의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 28은, 실시예 3의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 29는, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 30은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사 12cm의 왜곡 50%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 31은, 실시예 1의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 32는, 실시예 1의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 33은, 실시예 2의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 34는, 실시예 3의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 35는, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 표면SEM사진을 나타낸다.
도 36은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 단면SEM사진을 나타낸다.
도 37은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
도 2는, 외과매듭에 단결절 하나를 나타낸다.
도 3은, P(3HB-co-4HB)봉합사 2.5-0의 표면SEM사진을 나타낸다. 한편, P(3HB-co-4HB)는, 3-하이드록시부티르산과 4-하이드록시부티르산의 코폴리머를 의미한다.
도 4는, P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
도 5는, 백탁P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 6은, 무색P(3HB-co-4HB)봉합사 3-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 7은, 무색P(3HB-co-4HB)봉합사 1사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 8은, 백색P(3HB-co-4HB)봉합사 2.5-0사이즈의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 9는, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 표면SEM사진을 나타낸다.
도 10은, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
도 11은, P(4HB)MonoMax(등록상표)봉합사 2-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 12는, PDSII봉합사 3-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 13은, PDSII봉합사 4-0의 외과매듭 실체현미경사진을 나타낸다.
도 14는, P(3HB-co-4HB)봉합사의 완충액침지기간과 인장파괴강도·파괴연신의 모습을 나타낸다.
도 15는, P(3HB-co-4HB)봉합사의 완충액침지기간과 중량평균분자량Mw의 저하의 모습을 나타낸다.
도 16은, P(3HB-co-4HB)봉합사의 래트체내매식기간과 인장파괴강도·파괴연신의 모습을 나타낸다.
도 17은, P(3HB-co-4HB)봉합사의 래트체내매식기간과 중량평균분자량Mw의 저하의 모습을 나타낸다.
도 18은, 마이크로미니돼지에의 생체흡수성 봉합사로의 봉합 후 7주 후의 봉합부의 모습을 나타낸다.
도 19는, P(3HB-co-4HB)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 20은, 폴리글리코네이트(PGA)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 21은, P(4HB)봉합사 봉합부조직의 HE염색을 나타낸다.
도 22는,실시예 1의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다(척간 1cm에서 측정한 것).
도 23은, 실시예 2의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 24는, 실시예 3의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 25는, 실시예 4의 섬유의 파단까지의 인장시험의 응력-왜곡곡선의 일례를 나타낸다.
도 26은, 실시예 1의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 27은, 실시예 2의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 28은, 실시예 3의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 29는, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사 3cm의 왜곡 100%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 30은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사 12cm의 왜곡 50%까지의 사이클시험에서의 응력-왜곡곡선을 나타낸다.
도 31은, 실시예 1의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 32는, 실시예 1의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 33은, 실시예 2의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 34는, 실시예 3의 실의 단면도의 일례를 나타낸다.
도 35는, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 표면SEM사진을 나타낸다.
도 36은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 단면SEM사진을 나타낸다.
도 37은, 실시예 4의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 외과매듭 SEM사진을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 한편, 이하의 실시의 형태는, 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명은 그 실시의 형태만으로 한정되지 않는다.
본 발명의 생체흡수성 섬유상 의료재료는, 생체흡수성 지방족 폴리머를 방사 및 연신한 성형품으로 이루어지는 것이다.
<생체흡수성 지방족 폴리머>
생체흡수성이란, 생체 내외에 둔 후, 가수분해반응 또는 효소반응에 의해 자연히 분해되고, 분해물이 대사 또는 배설됨으로써 소실되는 성질이다. 환언하면, 생체흡수성이란, 국소소실성과 체외배출성을 갖는 것을 의미한다.
국소소실성이란, 생리환경하에서 소정일수(예를 들어, 360일, 240일, 120일, 60일, 또는 30일) 이내에 분해되어 적용국소로부터 소실되는 것을 말한다. 국소소실성의 일례로는, 37℃의 생리식염수(pH4~8) 중에 적어도 1질량% 폴리머농도 상당의 샘플을 넣고, 로터믹서로 혼합하고, 육안으로 관찰했을 때에, 소정일수 이내에 샘플의 형상이 없어져 투명한 수용액이 되는 경우, 샘플은 국소소실성을 갖는다고 판정할 수 있다. 혹은 샘플을 체내에 매식하고, 소정일수 이내에 샘플이 분해소실되는 경우도, 샘플은 국소소실성을 갖는다고 판정할 수 있다. 체외배출성이란, 재료가 적용개소로부터 소실된 후, 신장이나 간장 등의 장기에 과잉으로 축적되는 일 없이 생체 외로 배출될 수 있는 것을 말한다. 예를 들어, 재료가, 분자량 70,000 이하, 경우에 따라서는 40,000 이하로 분해되는 경우, 샘플은 체외배출성을 갖는다고 판정할 수 있다. 혹은 재료가 적용개소로부터 소실된 후, 부분분해물이나 저분자 화합물이 되고, 나아가 물이나 이산화탄소까지 대사되어 체내에서 이용 혹은 체외로 배출될 수도 있다.
지방족 폴리머로는, 지방족 폴리에스테르, 나일론 등의 폴리아미드류, 폴리스티렌이나 폴리비닐알코올, 폴리(에틸렌-co-비닐아세테이트), 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) 등의 폴리올레핀류, 산변성 폴리올레핀(무수말레산그래프트폴리에틸렌이나 무수말레산그래프트폴리프로필렌 등), 에틸렌-비닐 화합물 공중합체(에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 에틸렌-염화비닐 공중합체, 에틸렌-(메트)아크릴산 공중합체나 그의 이온가교물(아이오노머), 에틸렌-메타크릴산메틸 공중합체 등), 폴리비닐 화합물(폴리아크릴산메틸, 폴리메타크릴산메틸 등), 폴리카보네이트, 폴리에테르(폴리에틸렌옥사이드 등) 등을 들 수 있는데, 상기 중에서도 생체흡수성을 감안하면 지방족 폴리에스테르가 바람직하다.
생체흡수성 지방족 폴리에스테르로는, 폴리글리콜산, 폴리유산(D, L, DL체), 폴리ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시헥사노에이트, 폴리부틸렌석시네이트, 상기 이외의 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리-p-디옥사논, 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리에스테르를 들 수 있는데, 특별히 한정되지 않는다. 공중합체에 있어서의 모노머유닛으로는, 글리콜산, 유산(D, L, DL체), ε-카프로락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 오르토에스테르, 하이드록시헥사노에이트, 부틸렌석시네이트, 상기 이외의 하이드록시알카노에이트, 1,3-디옥산-2-온(트리메틸렌카보네이트), p-디옥사논 등을 들 수 있는데, 특별히 한정되지 않는다. 생체흡수성 지방족 폴리머로는, 폴리하이드록시알카노에이트가 특히 바람직하다.
<폴리하이드록시알카노에이트>
본 발명에서 사용하는 폴리하이드록시알카노에이트는, 생분해성 및 생체흡수성이 있으며, 반복신축성(반복하여 신축하는 성질)을 갖는 것이 가능하다. 중합단위로는, 3-하이드록시부티레이트단위를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서는, 2종류 이상의 하이드록시알카노에이트유닛으로 구성되는 폴리하이드록시알카노에이트를 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 있어서 사용하는 폴리하이드록시알카노에이트는, 2종류 이상의 모노머단위를 포함하는 공중합폴리에스테르인 것이 바람직하다. 중합단위로는, 3-하이드록시부티레이트(3HB라고 기재하기도 한다)단위에 더하여, 4-하이드록시부티레이트(4HB라고 기재하기도 한다)단위를 포함하는 것이 바람직하다.
폴리스티렌환산 겔침투 크로마토그래피 측정에 의한 폴리하이드록시알카노에이트의 중량평균분자량은, 바람직하게는 10만 이상이며, 보다 바람직하게는 20만 이상이며, 나아가 30만 이상, 40만 이상 또는 50만 이상이어도 된다. 폴리스티렌환산 겔침투 크로마토그래피 측정에 의한 중량평균분자량은, 60만 이상, 70만 이상, 80만 이상, 90만 이상, 100만 이상, 110만 이상, 120만 이상, 130만 이상, 140만 이상, 150만 이상, 200만 이상, 300만 이상, 또는 400만 이상이어도 된다. 폴리스티렌환산 겔침투 크로마토그래피 측정에 의한 중량평균분자량의 상한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는, 2000만 이하이며, 1000만 이하, 800만 이하, 700만 이하, 600만 이하, 500만 이하, 400만 이하, 또는 300만 이하여도 된다. 단 용융성형을 행하는 경우에는 열분해에 의한 분자량 저하와 용융시의 점도가 지나치게 높아지지 않는 것을 감안하여, 폴리스티렌환산 겔침투 크로마토그래피 측정에 의한 중량평균분자량은 40만 이상, 250만 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50만 이상, 220만 이하이며, 더욱 바람직하게는 60만 이상, 200만 이하이다.
본 발명에 있어서 사용하는 폴리하이드록시알카노에이트는, 중합단위로서, 바람직하게는 3-하이드록시부티레이트(3HB)단위를 포함하고, 보다 바람직하게는 3-하이드록시부티레이트(3HB)단위와 4-하이드록시부티레이트(4HB)단위를 포함한다. 폴리하이드록시알카노에이트가, 3HB단위를 포함하는 경우, 그리고 폴리하이드록시알카노에이트가 3HB단위와 4HB단위를 포함하는 경우, 중합단위로서 3HB단위 및 4HB단위 이외의 다른 중합단위를 포함하고 있을 수도 있다. 상기한 다른 중합단위로는, 락테이트(LA), 글리콜레이트(GA), 3-하이드록시프로피오네이트(3HP), 3-하이드록시발레레이트(3HV), 4-하이드록시발레레이트(4HV), 5-하이드록시발레레이트(5HV), 4-하이드록시헥사노에이트(4HH), 5-하이드록시헥사노에이트(5HH), 6-하이드록시헥사노에이트(6HH), 또는 3-하이드록시헥사노에이트(3HH), 혹은 탄소수 7 이상의 하이드록시알카노에이트 등을 들 수 있다. 또한 2원 공중합체로서가 아니라 상기의 중합단위를 포함하는 3원 공중합체나 다원 공중합체를 이용할 수도 있다. 또한 상기 공중합체 조성물을 임의의 비율로 혼합(블렌드)하여, 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 3-하이드록시부티레이트단위와 4-하이드록시부티레이트단위는 각각 다음 식으로 표시된다.
3-하이드록시부티레이트단위: -OCH(CH3)CH2C(=O)-
4-하이드록시부티레이트단위: -OCH2CH2CH2C(=O)-
폴리하이드록시알카노에이트가, 4-하이드록시부티레이트단위를 포함하는 경우에 있어서는, 전체모노머단위에 대한 4-하이드록시부티레이트단위의 비율은, 바람직하게는 5몰%~40몰%이며, 보다 바람직하게는 10몰%~40몰%이며, 더욱 바람직하게는 10몰%~30몰%이다. 전체모노머단위에 대한 4-하이드록시부티레이트단위의 비율은, 5몰% 이상, 6몰% 이상, 7몰% 이상, 8몰% 이상, 9몰% 이상, 10몰% 이상, 11몰% 이상, 12몰% 이상, 13몰% 이상, 14몰% 이상, 15몰% 이상, 또는 16몰% 이상이어도 되고, 17몰% 이상, 18몰% 이상, 19몰% 이상, 20몰% 이상이어도 된다. 전체모노머단위에 대한 4-하이드록시부티레이트단위의 비율은, 40몰% 이하, 39몰% 이하, 38몰% 이하, 37몰% 이하, 36몰% 이하, 35몰% 이하, 34몰% 이하, 33몰% 이하, 32몰% 이하, 31몰% 이하, 30몰% 이하, 29몰% 이하, 28몰% 이하, 27몰% 이하, 26몰% 이하, 25몰% 이하, 24몰% 이하, 23몰% 이하, 22몰% 이하, 또는 21몰% 이하여도 된다.
본 발명의 폴리하이드록시알카노에이트는, 랜덤폴리머, 블록폴리머, 교호폴리머, 또는 그래프트폴리머의 어느 것이어도 되는데, 바람직하게는 랜덤폴리머이다.
[폴리하이드록시알카노에이트의 제조방법]
일반적으로, 폴리하이드록시알카노에이트를 합성하는 방법으로는, 발효합성법(생물합성법)과 화학합성법이 있다. 본 발명에 사용하는 폴리하이드록시알카노에이트를 제조하는 방법은 발효합성법(생물합성법)이어도 화학합성법이어도 되는데, 분자량이 큰 폴리하이드록시알카노에이트를 얻기 위해서는 발효합성법(생물합성법)이 바람직하다.
화학합성법은, 통상의 유기합성의 수법에 따라, 폴리하이드록시알카노에이트를 화학합성하는 방법이다. 화학합성법으로서, 구체적으로는, 예를 들어, (R)-β-부티로락톤, ε-카프로락톤 등의 지방산락톤을 촉매하에서 개환중합하는 것 등에 의해 P(3HB-co-6HHx)를 합성할 수 있고(Abe et al., Macromolecules, 28, 7630(1995)), (R)-β-부티로락톤, γ-부티로락톤 등의 지방산락톤을 촉매하에서 개환중합함으로써 P(3HB-co-4HB) 등을 합성할 수 있고(Hori et al., Polymer, 36, 4703(1995)), 글리콜라이드와 락티드 등을 촉매하에서 개환중합함으로써 P(GA-co-LA) 등을 합성할 수 있다(Gilding et al., Polymer 20, 1459(1979)). 단 사용하는 옥틸산주석 등의 촉매를 이용하므로, 생체흡수성 폴리하이드록시알카노에이트의 화학합성에서는 그 촉매량에 주의를 기울일 필요가 있다.
발효합성법(생물합성법)은, 통상의 배양공학의 수법에 따라, PHA류를 생물합성하는 방법이다. 발효합성법으로서, 구체적으로는, 예를 들어, 본 발명에서 사용하는 4HB를 함유하는 폴리하이드록시알카노에이트는, P(3HB)생산능을 갖는 미생물을, 탄소원으로서 ε-카프로락톤(별명 6-헥사노락톤), 또는 그의 비누화물인 6-하이드록시헥사노에이트 또는 그의 염, γ-부티로락톤, 또는 그의 비누화물인 4-하이드록시부티레이트 또는 그의 염, 4-클로로부티레이트, 4-브로모부티레이트 등의 부티르산유도체 등, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올 등의 탄소수 4 이상의 짝수쇄α, ω-알칸디올 등의 존재하에 배양을 행함으로써, 제조할 수 있다(Saito et al., Polymer International 39, 169 (1996), 및 국제공개 WO2019/044837). 사용하는 탄소원의 종류나 공급비율을 적당히 변경함으로써 다양한 4HB비율의 P(3HB-co-4HB) 공중합체를 제조할 수 있다. 이와 같이 하여 생물의 효소반응에 의해 얻어진 PHA류에는 화학합성법과 같이 옥틸산주석과 같은 금속촉매는 함유되어 있지 않고, 이 의미에 있어서 이점이 있다. 발효합성법에 있어서, 유전자재조합균을 사용해도 되고, 유전자비재조합균을 사용할 수도 있다.
균체로부터의 폴리하이드록시알카노에이트의 추출방법은 이미 공지된 바와 같이, 클로로포름을 비롯한 할로겐화탄화수소용매를 이용하여 추출하고, 헥산이나 메탄올과 같은 빈용매로 석출시키는 용매추출법을 이용해도 되고, 일본특허공고 H04-061638, 일본특허공개 H07-177894, WO2004029266에 기재가 있는 바와 같이, 수계 추출법을 이용해도 된다. 생체에 사용하는 폴리하이드록시알카노에이트를 제조하는 경우에 있어서는, 폴리하이드록시알카노에이트 정제공정 중에 균체유래 단백질이나 엔도톡신을 비롯한 불순물의 제거가 가능한 공정으로 하면 되고, 정제한 폴리하이드록시알카노에이트를 US6245537에 기재가 있는 바와 같이, 과산화물을 이용하여 탈파이로젠해도 된다.
<폴리하이드록시알카노에이트의 분자량측정(겔 퍼미에이션 크로마토그래피(GPC)법)>
폴리하이드록시알카노에이트의 분자량의 측정은 이하와 같이 겔 퍼미에이션 크로마토그래피법에 의해 행할 수 있다.
폴리하이드록시알카노에이트가 약 0.5mg/ml가 되도록 클로로포름을 첨가하고, 60℃에서 2~4시간 용해시킨 후, 실온으로 되돌리고, 구멍직경 0.2μm의 PTFE필터로 여과하여 불용물을 제거해서, 측정샘플로 하였다. GPC조건은 이하와 같다.
장치: 시마즈제작소제 HPLC Prominence시스템
칼럼: 쇼와덴코제 Shodex K-806L(2개 직렬)
칼럼온도: 40℃
이동상: 클로로포름(1ml/min)
검출기: RI(40℃)
스탠다드: Shodex 폴리스티렌분자량 스탠다드(687만~1270)
주입량: 60μl
분석시간: 30분
<폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머로부터의 성형품의 제조>
폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머로부터의 성형품(신축성 봉합사 등)을 제조하는 방법은, 용융 후에 결정화속도가 느린 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머가 아몰퍼스상태로부터 연신할 수 있는 정도까지, 고화 혹은 결정화가 진행되고 있는 상태이며, 미세한 미결정이 존재하고 있는 상태에서 연신조작을 가하여 신축성을 갖게 하는 것 이외는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 일본특허출원 2019-90739, 일본특허출원 2020-096144, 일본특허출원 2020-096145에 기재된 방법에 준하여 성형품(신축성 봉합사 등)을 제조할 수 있다.
구체적으로는, 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머를 용융성형 후, 결정화를 진행하기 위해 실온 혹은 결정화가 진행되는 온도에서 적절한 대기시간을 취하여 미결정을 형성시키고 있는 상태에서 연신함으로써, 혹은 부분용융상태에서 용융성형하고, 미결정이 잔존하고 있는 상태에서 연신함으로써, 신축성 봉합사를 제조할 수 있다. 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머를 용융성형할 때에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한 추가로, 첨가제를 첨가해도 된다.
첨가제로는, 산화방지제, 열안정제(예를 들어, 힌더드페놀, 하이드로퀴논, 포스파이트류 및 이들의 치환체 등), 자외선흡수제(예를 들어, 레조르시놀, 살리실레이트), 착색방지제(아인산염, 차아인산염 등), 활제, 이형제(몬탄산 및 그의 금속염, 그의 에스테르, 그의 하프에스테르, 스테아릴알코올, 스테아라미드 및 폴리에틸렌왁스 등), 착색제(염료 또는 안료 등), 도전제 혹은 착색제로서의 카본블랙, 가소제, 난연제(브롬계 난연제, 인계 난연제, 적린, 실리콘계 난연제 등), 난연조제, 및 대전방지제로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다.
폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머에 첨가제를 배합하는 방법으로는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 드라이블렌드, 용액배합, 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머의 화학중합시에 있어서의 첨가 등을 들 수 있다.
폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머는, 사출성형, 사출압축성형, 압축성형, 압출성형(용융압출성형), 블로우성형, 프레스성형, 방사(용융압출방사) 등의 공지의 용융성형을 행할 수 있다. 바람직하게는, 방사(용융압출방사, 부분용융압출방사)이며, 신축성을 부여하는 연신조작을 수반하는 것이 바람직하다.
용융압출방사는 실험실레벨의 소형의 플런저타입의 용융압출장치를 사용할 수도 있는데, 공업적으로 사용되는 1축스크류형 방사장치나 2축스크류형 방사장치 등, 대형의 장치를 사용할 수도 있다.
용융성형의 횟수는 특별히 한정되지 않는데, 바람직하게는 1회만 행할 수 있다. 또한 용융성형에 앞서 원료인 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머의 주요라멜라두께를 임의로 조절하므로, 기체, 액체 또는 고체에 의해 매개되는 가열처리를 행해도 되고 행하지 않아도 된다(일본특허출원 2020-96145).
본 발명에 있어서, 용융 후에 고화하는 공정은, 성형금형 중, 공기 중, 또는 액 중(예를 들어, 수중 등)에 행할 수 있다. 즉, 용융한 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머를, 성형금형 중, 공기 중 또는 수중에 있어서 냉각함으로써, 고화를 행할 수 있다. 바람직하게는, 용융한 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머를, 성형금형 중, 또는 공기 중에 있어서 냉각할 수 있다. 공기 중에 있어서 냉각하는 경우에는, 공기의 온도나 습도의 컨트롤을 할 수도 있는데, 특별한 온도컨트롤을 행하지 않는 실온에 있어서의 냉각이어도 된다. 또한 공기 중의 성분조성(질소, 산소, 이산화탄소, 수분농도 등)을 변경한 기체를 이용할 수도 있고, 희가스(헬륨, 네온, 아르곤 등) 등을 첨가 혹은 순환시키는 환경하여도 된다. 또한, 액 중에 있어서 냉각하는 경우에는 액체의 온도나 성분(물, 알코올류, 글리세롤 등)을 임의로 변경해도 된다.
용융하여 아몰퍼스상태인 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머는, 유리전이점 이상의 온도에 있어서 용액상이며, 결정화속도가 느리므로, 그대로 연신해도 분자가 유동하고, 바로 절단되는데, 결정화를 일부 진행하여, 고화한 상태에서 연신을 행하면, 폴리머쇄가 배향하여 연신할 수 있게 된다.
본 발명의 방법으로 제조되는 폴리하이드록시알카노에이트 등의 생체흡수성 지방족 폴리머의 성형품으로는, 연신사, 초연신사 등의 각종 섬유를 들 수 있고, 일례로는, 봉합사를 들 수 있다. 봉합사로는, 단섬유로 이루어지는 모노필라멘트 봉합사, 및 복수의 섬유로 이루어지는 멀티필라멘트 봉합사의 어느 것이어도 된다. 봉합사를 제조하는 경우에 있어서, 봉합사의 사경(絲徑)은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 1mm 이하이며, 0.8mm 이하, 0.6mm 이하, 0.5mm 이하, 0.4mm 이하, 또는 0.3mm 이하여도 되고, 사경의 하한은 일반적으로는 0.001mm 이상이다. 얻어진 섬유를 사용하여 직편하여, 망목상으로 가공해도 되고 3차원 구조체로 다 짜도 된다. 더 나아가, 다른 섬유나 소재와 조합하여 복합섬유나, 3차원 복합체를 작성할 수도 있다.
단, 얻어진 섬유가 신축성을 발휘하기 위해서는, 용융방사, 부분용융방사 등의 방법에 의해 압출된 섬유를 연신처리하고, 섬유 중의 라멜라정을 형성하는 α정은 섬유방향을 따라 배향하고, α정으로 이루어지는 라멜라는 섬유축과 수직방향으로 적층되어 있는 것이 바람직하고, 라멜라와 라멜라의 사이에 있는 아몰퍼스층이나 타이분자가 인장에 의해 변형되고, 최대신장(伸び切り)평면지그재그구조인 β정이 증대하고, 제하(除荷)에 의해 β정이 감소·소실되고, 탄성응답을 발휘할 수 있다(일본특허출원 2019-90739).
얻어진 섬유는 그 후, 유리전이점 이상이고 또한 섬유가 용융하지 않는 온도에서 열처리(어닐처리)를 하지 않아도 신축성을 발휘하는데, 열처리를 실시해도 된다.
<파단시 연신>
본 발명의 섬유상 의료재료의 파단시 연신은 75% 이상이며, 바람직하게는 100% 이상이며, 보다 바람직하게는 150% 이상이며, 더욱 바람직하게는 180% 이상이며, 특히 바람직하게는 200% 이상이다. 파단시 연신의 상한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는, 1000% 이하이다.
섬유상 의료재료의 파단시 연신은, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다.
길이 3cm, 섬유경 약 0.1~0.4mm 정도의 섬유상 의료재료와, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 시험속도 10mm/분, 초기길이(척간 거리) 10mm의 조건으로 섬유의 파단까지의 인장시험을 행함으로써, 파단시 연신을 측정할 수 있다. 충분한 길이의 샘플을 사용할 수 있는 경우에는 척간 거리 10cm를 확보하여 시험하는 것이 바람직하다.
<공극률>
본 발명의 섬유상 의료재료는 공극을 갖고 있을 수도 있고, 공극을 갖고 있지 않을 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명의 섬유상 의료재료는 공극을 갖고 있다. 본 발명의 섬유상 의료재료가 공극을 갖고 있는 경우, 공극률의 범위는 특별히 한정되지 않는데, 바람직하게는 5~55%이며, 보다 바람직하게는 10~50%이며, 더욱 바람직하게는 20~45%이다.
공극률의 측정방법으로는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 섬유상 의료재료의 단면을 주사형 전자현미경으로 관찰하고, 단면도의 화상해석을 행함으로써, 공극률을 측정할 수 있다. 단면도의 화상해석에는 ImageJ(미국국립위생연구소에서 개발된 화상처리프로그램)와 같은 소프트웨어를 이용하면 되고, 이것으로 한정되지 않는다.
<초기인장탄성률>
왜곡 0.05%에서 0.25%에 있어서의 인장탄성률을 초기인장탄성률이라고 정의하면, 본 발명의 섬유상 의료재료의 초기인장탄성률은, 바람직하게는 1000MPa 이하이며, 보다 바람직하게는 600MPa 이하이며, 보다 한층 바람직하게는 480MPa 이하이며, 더욱 바람직하게는 400MPa 이하이며, 더욱 한층 바람직하게는 300MPa 이하이며, 특히 바람직하게는 200MPa 이하이다. 초기인장탄성률의 하한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 5MPa 이상이며, 10MPa 이상이어도 된다.
<중간인장탄성률>
왜곡 0.25%에서 10%에 있어서의 인장탄성률을 중간인장탄성률이라 정의하면, 본 발명에 있어서는, 초기인장탄성률보다도 중간인장탄성률을 낮은 값으로 한다. 본 발명의 섬유상 의료재료의 중간인장탄성률은, 바람직하게는 400MPa 이하이며, 보다 바람직하게는 300MPa 이하이며, 더욱 바람직하게는 250MPa 이하이며, 더욱 한층 바람직하게는 200MPa 이하이며, 특히 바람직하게는 150MPa 이하이다. 중간인장탄성률의 하한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 5MPa 이상이며, 10MPa 이상이어도 된다.
탄성률의 측정은, 예를 들어, 인장시험기를 사용하여 행할 수 있다. 인장시험기의 척간 거리는 1~10cm로 하고, 고정기구에 상하 1cm를 사용하여 고정한다. 인장속도는 10mm/min로 한다. 초기인장탄성률은, 왜곡 0.05%~0.25%의 사이의 응력-왜곡곡선의 기울기로부터 산출할 수 있고, 중간인장탄성률은, 예를 들어 왜곡 0.25%에서 10%의 사이의 응력-왜곡곡선의 기울기로부터 산출할 수 있다. 중간인장탄성률에 사용하는 왜곡의 구간은, 초기인장탄성률의 산출에 사용하는 왜곡구간보다도 큰 왜곡의 구간이며, 또한, 초기인장탄성률의 산출에 사용한 왜곡에 가까운 부분이면 임의로 변경해도 되는데, 본 명세서 중에서는, 왜곡 0.25%에서 10%에 있어서의 인장탄성률을 중간인장탄성률로 한다.
<100% 변형 후의 잔존왜곡률>
본 발명의 섬유상 의료재료의 100% 변형 후의 잔존왜곡률은, 70% 이하이며, 바람직하게는 60% 이하이며, 보다 바람직하게는 50% 이하이다. 100% 변형 후의 잔존왜곡률의 하한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 5% 이상이며, 10% 이상, 20% 이상, 또는 30% 이상이어도 된다.
<50% 변형 후의 잔존왜곡률>
본 발명의 섬유상 의료재료의 50% 변형 후의 잔존왜곡률은, 바람직하게는 40% 이하이며, 보다 바람직하게는 30% 이하이며, 더욱 바람직하게는 20% 이하이다. 50% 변형 후의 잔존왜곡률의 하한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 5% 이상이며, 10% 이상, 20% 이상, 또는 30% 이상이어도 된다.
인장신장회복률은, 길이 3cm의 섬유를, 인장시험기를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하고, 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(최초의 길이의 2배의 길이인 20mm, 즉 변위길이 10mm)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, 섬유를 수축시킨다는 조작을 반복할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일한 것으로 한다)에 있어서의 변위길이를 X100mm로 하면, 인장신장회복률R100(%)은,
R100=[20-(X100+10)]/10×100
으로 표시된다.
잔존하는 왜곡률S100(%)은
S100=100-R100
으로 표시된다.
마찬가지로, 길이 12cm의 섬유를, 인장시험기를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 100mm의 조건으로 사이클시험을 행하고, 인장속도 100mm/분으로 왜곡 50%(최초의 길이의 1.5배의 길이인 150mm, 즉 변위길이 50mm)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, 섬유를 수축시킨다는 조작을 반복할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다)에 있어서의 변위길이를 X50mm로 하면, 인장신장회복률R50(%)는,
R50=[150-(X50+100)]/50×100
으로 표시된다.
잔존하는 왜곡률S50(%)는
S50=100-R50
으로 표시된다.
일반식으로 나타내면, 척(チャック, chuck)거리간(距離間)을 Y로 하고, 초기에 부여하는 왜곡을 a%, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다)에 있어서의 변위길이를 Xamm로 하면, 인장신장회복률Ra(%)는,
Ra=[Y+Y×a/100-(Xa+Y)]/(Y×a/100)×100
으로 표시된다.
잔존하는 왜곡률Sa(%)는
Sa=100-Ra
로 표시된다.
<최대세공의 직경>
본 발명의 섬유상 의료재료에 대하여, 섬유축방향으로 직교하는 단면의 현미경관찰에 의해 측정한 경우에 있어서의 최대세공(공공, 세공, 포어, 보이드, 공극, 또는 중공)의 직경은, 바람직하게는 100μm 이하이며, 보다 바람직하게는 75μm 이하이며, 더욱 바람직하게는 50μm 이하이다. 최대세공(공공, 세공, 포어, 보이드, 공극, 또는 중공)의 직경의 하한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는 0.1μm 이상이며, 0.2μm 이상이어도, 1μm 이상이어도 된다. 또한, 단면당 공공의 수에 제한은 없고, 하나 혹은 복수일 수도 있고, 또한, 각각의 공공이 독립되어 있을 수도 있고, 연결되어 있을 수도 있다.
섬유상 의료재료의 최대세공의 직경은, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다.
섬유 내부의 공공을 판별할 수 있는 화상을 주사전자현미경 등을 이용하여 촬영하고, 그 화상을 ImageJ(미국국립위생연구소에서 개발된 화상처리프로그램)로 해석하고, 세공의 직경을 산출하였다.
<장축길이와 단축길이의 비>
본 발명의 섬유상 의료재료의 단면형상은, 반드시 원형일 필요는 없고, 타원형, 다각형, 자유곡선 및 이들의 조합 등이 예시된다. 원형이면 사경은 사폭을 측정하면 되는데, 예를 들어 타원형이면, 장축길이와 단축길이의 비(장축길이/단축길이)는, 1.0 이상이어도 되고, 1.1 이상이어도 되고, 1.2 이상이어도 된다. 장축길이와 단축길이의 비(장축길이/단축길이)의 상한은 특별히 한정되지 않는데, 일반적으로는, 3.0 이하이며, 2.0 이하여도 된다.
섬유상 의료재료의 폭방향단면에 있어서의 단축길이와 장축길이의 비(장축길이/단축길이)는, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다.
단축길이와 장축길이는 다이얼 띠크니스 게이지(주식회사테크록, SM-1201L형, 눈금량 0.001mm)를 사용하여 측정하였다. 측정하고자 하는 실의 3개소(전체길이의 1/4, 1/2, 3/4)에서 각각 가장 두께가 얇아지는 섬유방향으로 측정하고, 그 평균값을 단축길이로 하였다. 또한 장축길이는, 섬유에 접은 자국이 생기지 않도록 가볍게 U자형으로 변형시키고, 장축이 게이지간에 수직이 되도록 하여 측정하고, 측정하고자 하는 실의 3개소(전체길이의 1/4, 1/2, 3/4)에서 장축길이를 측정하여 그 평균값을 장축길이로 하였다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하의 실시예 및 비교예에 있어서는, 봉합사의 매듭이나 실의 측면 혹은 단면의 전자현미경관찰을 행하였다. 관찰에 앞서, 적절한 사이즈로 면도칼로 잘라낸 봉합사를 시료대에 얹고, 오스뮴플라즈마코터, NL-OPC80NS(일본레이저전자(주))를 사용하여 오스뮴의 박막으로 코팅하였다. 전해방출형 주사전자현미경 JSM-7610F(일본전자(주))를 이용하여, 가속전압 5.0kV의 조건으로 관찰하였다. 또한 일부의 봉합사의 단면에 대해서는, 적절한 사이즈로 면도칼로 잘라낸 봉합사를 시료대에 얹고, 이온스퍼터, E1045((주)히다찌하이테크놀로지즈)를 사용하여 백금(Pt)을 증착하였다. 그 후, 열전자총형 저진공 주사전자현미경 TM4000plus((주)히다찌하이테크놀로지즈)를 이용하여, 가속전압 5.0kV의 조건으로 관찰하였다.
<실시예 1>
중량평균분자량Mw가 97만인 P(3HB-co-14.8mol% 4HB)를 사용하여 플런저타입의 용융압출방사장치 IMC-19F8(주식회사이모토제작소)을 사용하고, 실린더에 약 5g의 PHA를 투입하고, 다이는 다이직경 1mm인 것을 사용하고, 170℃ 5분간의 가열로 용융압출(압출속도 1mm/초)하고, 직경 114mm의 보빈으로 5rpm의 속도로 실끼리가 겹치지 않도록 권취하였다. 권취 후에 실온(23℃)에서 60분간의 고화시간을 두고, 결정화를 일부 진행하고, 그 후 60℃ 열핀연신을 수동으로 실시하여, 약 5~10배 정도의 연신배율로, 약간 편평백화한 신축성 모노필라멘트사를 제작하였다. 제작한 신축성 모노필라멘트사의 사경을 다이얼 띠크니스 게이지(주식회사테크록, SM-1201L형, 눈금량 0.001mm) 혹은 다이얼 게이지(주식회사오자키제작소, 5B-HG형, 눈금량 0.001mm)를 사용하여 측정하였다. 10cm로 절단한 실의 3개소(1/4, 1/2, 3/4)를 측정하고, 그 평균값을 사경으로 하였다. 한편 P(3HB-co-4HB)사의 단면이 반드시 원형이 아니고 타원 혹은 편평이 되어 있는 경우에는 단축길이와 장축길이를 계측하고, 타원으로서 단면적을 산출하여 인장시험의 평가에 이용하였다. 본 명세서 중의 실시예 1의 실의 단면은, 아몰퍼스상태의 용융한 폴리머를 권취하고, 또한 열핀연신에 의해 원형이 아니고 찌그러진 형상을 하고 있으며, 표 1의 사경은 단축길이와 장축길이의 평균길이를 사경으로 하여 표시하고 있다. 한편, 열핀연신이란, 가열된 금속제의 핀에 섬유를 맞대면서 연신하는 방법이다.
또한, 그 실의 표면을 주사전자현미경으로 관찰하였다(도 3).
이 실을 이용하여, 연질 엘라스토머로 이루어지는 인공피부시트에 외과매듭으로 매듭을 형성하고, 포스게이지(Standard Model Digital Force Gauge: ZTS-100N, IMADA CO.,LTD)로 대략 5N의 힘으로 매듭을 조였다. 그 매듭을 실체현미경(SZX7, OLYMPUS.CO.,LTD)에 장착한 카메라(DP26, OLYMPUS.CO.,LTD)로 촬영하고, 화상해석소프트(cellSens, OLYMPUS.CO.,LTD)로 매듭의 크기(매듭의 주위길이, 주위길이에 둘러싸인 면적)를 해석하였다(도 5). 매듭은 입체적인데, 체적을 정확히 예측하는 것이 곤란하였으므로, [주위길이에 둘러싸인 면적] 그리고 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]을 매듭의 크기의 지표로서 이용하였다. 매듭을 보는 방향에 따라 [주위길이에 둘러싸인 면적]은 변동할 수 있지만, 5개의 매듭을 랜덤으로 해석하고, 평균값으로서 처리하였다.
결과를 표 1에 나타냈다(실시예 1).
실시예 1의 P(3HB-co-14.8mol% 4HB)로 이루어지는 약간 편평한 봉합사의 단방향사경의 평균값은 0.205mm, 장방향사경은 0.352mm이며, 단방향과 장방향의 평균사경은 0.281mm였다. 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 3.46mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 영역의 면적평균은 0.688mm2였다. 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 2.45였다. 방사 후의 PHA의 중량평균분자량Mw는 32만이었다.
외과매듭의 매듭의 모습을 주사전자현미경으로 관찰한 결과를 도 4에 나타냈다. 또한, 매듭의 크기에 관한 수치의 산출에 사용한 외과매듭의 광학현미경사진을 도 5에 나타냈다.
[표 1]
<실시예 2>
중량평균분자량Mw 70만의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)를 사용하여 플런저(피스톤)형의 용융점도측정장치 플로우테스터 CFT-500D(주식회사시마즈제작소)를 용융방사장치로서 사용하였다. 피스톤직경 11.282mm(피스톤단면적 1cm2)이며, 실린더에 약 1g의 PHA를 투입하고, 구멍직경 1mm, 구멍길이 1mm의 다이(노즐)를 사용하고, 150℃에서 여열시간 120초 후에 부분용융방사하였다. 사용한 분동은 2.5kg이며, 분동과 낚시도구로 계 3kg의 하중을 가하고, 풀리(활차)에 의한 힘의 증가로 인해, 피스톤단면적 1cm2에 가해지는 압출압력을 2.942MPa로 하여 폴리머를 압출하였다. 이 PHA는 시차주사열량계해석(DSC)으로 85℃에서 155℃ 부근까지 용융피크가 나타나 있고, 150℃의 용융온도에서는 완전용융이 아니고 부분용융이다. 부분용융방사로 녹고 남은 결정과 용융하여 유동화하고 있는 압출된 폴리머는, 압출 직후에 이미 반고화되고 있고, 압출된 폴리머를 수동으로 5배에서 10배 정도로 연신하여 거의 투명한 신축성 모노필라멘트사를 작성하고, 그 사경을 다이얼 띠크니스 게이지(주식회사테크록, SM-1201L형, 눈금량 0.001mm) 혹은 다이얼 게이지(주식회사오자키제작소, 5B-HG형, 눈금량 0.001mm)를 사용하여 측정하였다. 10cm로 절단한 실의 3개소(1/4, 1/2, 3/4)를 측정하고, 그의 평균값을 사경으로 하였다. 한편 이 실의 단면은 거의 원형이었다.
이 3-0사이즈의 실을 이용하여, 실시예 1과 마찬가지로 외과매듭으로 매듭을 형성하고, 실체현미경으로 매듭의 크기를 해석하였다(도 6). 결과를 표 2에 나타냈다(실시예 2).
실시예 2의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)로 이루어지는 봉합사의 사경의 평균값은 0.207mm(거의 원형, 장축길이/단축길이<1.2)이며, USP(United States Pharmacopia; 미국약국방)규격에서는 3-0에 상당하는 사경이었다. 대략 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 3.61mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 영역의 면적평균은 0.744mm2였다. 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 3.59이며, 실시예 1보다 약간 컸다. 방사 후의 PHA의 중량평균분자량Mw는 47만이었다.
[표 2]
<실시예 3>
중량평균분자량Mw 75만의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)를 사용하여 플런저(피스톤)형의 용융점도측정장치 플로우테스터 CFT-500D(주식회사시마즈제작소)를 용융방사장치로서 사용하였다. 피스톤직경 11.282mm(피스톤단면적 1cm2)이며, 실린더에 약 1g의 PHA를 투입하고, 구멍직경 1mm, 구멍길이 1mm의 다이(노즐)를 사용하고, 170℃에서 여열시간 120초 후에 용융방사하였다. 사용한 분동은 2.5kg이며, 분동과 낚시도구로 계 3kg의 하중을 가하고, 실시예 2와 동일하게 압출압력을 2.942MPa로 하여 폴리머를 압출하였다. 이 PHA는 60℃에서 170℃ 부근까지 시차주사열량계해석(DSC)으로 용융피크가 나타나 있고, 170℃의 용융온도에서는 거의 완전용융으로 생각된다. 압출된 섬유를, 보빈에는 권취하지 않고 직선상 그대로 매달아 실온(23℃)에서 30분간의 고화시간을 두고, 결정화를 일부 진행하고, 그 후 수동으로 약 5배 정도의 연신배율로 연신하여, 투명한 신축성 모노필라멘트사를 작성하고, 실시예 2와 동일하게 사경을 측정하였다.
이 1사이즈의 실을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 외과매듭으로 매듭을 형성하고, 실체현미경으로 매듭의 크기를 해석하였다(도 7). 결과를 표 3에 나타냈다(실시예 3).
실시예 3의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)로 이루어지는 봉합사의 사경의 평균값은 0.406mm(거의 원형, 장축길이/단축길이<1.2)이며, USP규격에서는 1에 상당하는 사경이었다. 대략 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 4.87mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 영역의 면적평균은 1.35mm2였다. 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 3.33이며, 실시예 2와 동등하였다. 방사 후의 PHA의 중량평균분자량Mw는 45만이었다.
실시예 1, 2, 3에서 나타낸 P(3HB-co-4HB)로부터 얻어진 신축성 실의 매듭은 도 5, 6, 7에 나타내는 바와 같이, 실과 실의 극간이 없고, 단단하게 매어져 있는 모습을 간파할 수 있고, 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]은, 실시예 1이 약간 작지만, 실시예 2와 실시예 3에서는 거의 동등한 레벨이었다.
[표 3]
<실시예 4>
실시예 1 내지 3의 실은, 실험실레벨의 소형의 플런저타입의 용융압출장치를 사용하고, 매뉴얼(수동)연신을 실시하여 작성한 실이었다. 공업적으로 사용되는 직경 16mm의 1축스크류형 방사·연신장치와, 직경 1mm의 다이를 이용하여, 중량평균분자량Mw 56만의 P(3HB-co-16.0mol% 4HB) 공중합체를, 압출기의 온도범위를 145~160℃로 세트하여 부분용융방사해서, 0.9g/min의 속도로 압출하였다. 녹고 남아 있는 결정과 유동화한 폴리머의 혼합물로 압출되어 온 섬유를 한번 50℃의 물에 빠져나가게 한 후, 공기 중, 실온 23℃에서 다단계의 롤러로 권취하여 연신(연신배율은 약 9배)을 실시해서 신축성 실을 작성하였다. 얻어진 단면원형의 실을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 사경을 측정하였다.
이 2.5-0규격의 실을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 외과매듭으로 매듭을 형성하고, 실체현미경으로 매듭의 크기를 해석하였다(도 8). 결과를 표 4에 나타냈다(실시예 4).
실시예 4의 P(3HB-co-16.0mol% 4HB)로 이루어지는 봉합사의 매듭의 크기의 평가에 사용한 실의 사경의 평균값은 0.256mm(거의 원형, 장축길이/단축길이<1.2)이며, USP규격에서는 2.5-0에 상당하는 사경이었다. 대략 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위직경(
) 평균이 4.03mm이며, 그 주위직경(
)에 둘러싸인 영역의 면적평균은 0.843mm2였다. 매듭의 크기의 지표로 한 [주위직경(
)에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 3.29이며, 실시예 2, 3과 동등하였다. 방사 후의 PHA의 중량평균분자량Mw는 35만이었다.
실시예 1, 2, 3, 및 4에서 나타낸 P(3HB-co-4HB)로부터 얻어진 신축성 실의 매듭은 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8에 나타내는 바와 같이, 실과 실의 극간이 없고, 단단하게 매어져 있는 모습을 간파할 수 있고, 실시예 1의 매듭의 크기의 지표로 한 [주위직경(
)에 둘러싸인 면적/사경]은 다른 실시예의 [주위직경(
)에 둘러싸인 면적/사경]보다도 약간 작은데, 실시예 2, 3, 4에 있어서는 동등한 레벨이었다.
[표 4]
<비교예 1>
P(4HB)로 이루어지는 B.BRAUN사의 MonoMax봉합사(2-0사이즈)를 사용한 것 이외는, 실시예 2와 동일하게 행하고, 실 표면의 주사전자현미경관찰(도 9), 외과매듭의 주사전자현미경관찰(도 10), 매듭의 주위직경(
), 주위직경(
)에 둘러싸인 면적을 해석하고(도 11), 주위직경(
)에 둘러싸인 면적/사경을 산출하였다. 결과를 표 5에 나타냈다(비교예 1).
비교예 1의 P(4HB)로 이루어지는 MonoMax봉합사(2-0사이즈)의 사경의 평균값은 0.346mm이며, 확실히 USP규격에서의 2-0에 상당하는 사경이었다. 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 6.91mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 영역의 면적평균은 2.60mm2였다. 산출에 사용한 외과매듭의 광학현미경사진을 도 11에 나타냈다.
매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 7.50이며, 실시예 1~4와 비교하여 명백히 컸다.
[표 5]
<비교예 2> PDSII봉합사(3-0사이즈)
폴리디옥사논으로 이루어지는 에티콘사의 PDSII봉합사(3-0사이즈)를 사용하고, 실 표면과 매듭의 주사전자현미경관찰을 생략한 것 이외는, 비교예 1과 동일하게 행하고, 사경, 매듭의 주위길이, 주위길이에 둘러싸인 면적을 해석하여(도 12), 주위길이에 둘러싸인 면적/사경을 산출하였다. 결과를 표 6에 나타냈다.
비교예 2의 폴리디옥사논으로 이루어지는 PDSII봉합사(3-0사이즈)의 사경의 평균값은 0.291mm인데, 의료기기 첨부문서에는 PDS봉합사는 직경을 제외하고 USP규격 내이며, 실의 직경의 규격값의 상한은 USP보다 크게 설정되어 있고, 3-0에서는 규격값보다 최대 0.056mm 커지는 점이 기재되어 있다. 따라서 0.291mm에서 0.056mm를 빼면 0.235mm가 되고, 이는 USP3-0사이즈에 상당하는데, 실제의 사경은 평균 0.291mm였다. 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 6.48mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 평면의 면적평균은 2.28mm2였다. 산출에 사용한 외과매듭의 광학현미경사진을 도 12에 나타냈다.
비교예 2에서 사용한 PDSII봉합사의 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 7.82이며, 실시예 1~4의 P(3HB-co-4HB)봉합사와 비교하여 명백히 큰 한편으로, 비교예 1의 P(4HB)봉합사인 MonoMax봉합사와 거의 동등하였다.
[표 6]
<비교예 3> PDSII봉합사(4-0사이즈)
폴리디옥사논으로 이루어지는 에티콘사의 PDSII봉합사(4-0사이즈)를 사용하고, 실 표면과 매듭의 주사전자현미경관찰을 생략한 것 이외는, 실시예 2와 동일하게 행하고, 사경, 매듭의 주위길이, 주위길이에 둘러싸인 면적을 해석하여(도 13), 주위길이에 둘러싸인 면적/사경을 산출하였다. 결과를 표 7에 나타냈다.
비교예 3의 폴리디옥사논으로 이루어지는 PDSII봉합사(4-0사이즈)의 사경의 평균값은 0.163mm였으나, 의료기기 첨부문서에는 PDS봉합사는 직경을 제외하고 USP규격 내이며, 실의 직경의 규격값의 상한은 USP보다 크게 설정되어 있고, 4-0에서는 규격값보다도 최대 0.029mm 커지는 점이 기재되어 있다. 실측한 비교예 3의 봉합사사경은 0.163mm이며, USP4-0사이즈에 들어가 있었다. 5N의 힘으로 조인 외과매듭의 매듭의 크기는 주위길이평균이 4.77mm이며, 그 주위길이에 둘러싸인 평면의 면적평균은 1.20mm2였다. 산출에 사용한 외과매듭의 광학현미경사진을 도 13에 나타냈다.
비교예 3에서 사용한 PDSII봉합사의 매듭의 크기의 지표로 한 [주위길이에 둘러싸인 면적/사경]의 평균값은 7.33이며, 실시예 1~4의 P(3HB-co-4HB)봉합사와 비교하여 명백히 큰 한편으로, 비교예 1의 P(4HB)봉합사인 MonoMax봉합사(2-0사이즈)나 비교예 2의 PDSII봉합사(3-0사이즈)와 거의 동등 레벨이었다.
[표 7]
외과매듭의 매듭의 주위길이를 비교해도, 실시예 3의, 1사이즈(사경평균 0.406mm)의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 매듭의 주위길이 4.86mm는, 비교예 1의 MonoMax봉합사의, 2-0사이즈(사경평균 0.346mm)의 매듭주위길이 6.91mm나, 비교예 2의 PDSII봉합사의, 3-0사이즈(사경평균 0.291mm)의 매듭주위길이 6.48mm보다도 작고, 더 나아가 비교예 3의 PDSII봉합사의 4-0사이즈(사경평균 0.163mm)의 매듭주위길이 4.77mm와 동등하다는 사실은, 신축성 봉합사인 P(3HB-co-4HB)봉합사의 매듭이 다른 흡수성 봉합사보다도 작아지는 것을 나타내고 있다. 이상, 실시예 1~4와 비교예 1~3의 결과로부터, P(3HB-co-4HB)봉합사의 매듭은, 기존의 흡수성 모노필라멘트 봉합사의 MonoMax봉합사나 PDSII봉합사보다도 매듭이 작은 것이 시사되었다.
<Knot security factor(결절안정성)의 비교>
결찰부의 풀기 어려움(결절안정성)의 평가를 Odermatt 등(International Journal of Polymer Science, Vol.2012, Article ID216137)에도 기재되어 있는 Knot Security factor(KSF)를 사용하여 in vitro로 평가하였다.
직경 2.9cm의 플라스틱관의 주위에 봉합사를 감고, 외과매듭(surgical knot: 도 1)으로 강하게 묶고, 매듭과는 반대측을 잘라서 1개의 실을 작성하였다. 그들의 양 사이드를 인장시험기에 장착하여 100mm/min의 속도로 인장을 행하였다. 10샘플 1세트로 복수세트 준비하고, 10샘플 중 하나라도 Knot부에서 풀리면, 외과매듭의 위에 단결절을 추가하고(도 2), Knot부에서 풀리는 것이 없어질 때까지 단결절을 추가하였다. 10샘플 전부가 Knot부에서 풀리지 않게 될 때까지 추가한 단결절수를 Knot Security factor(KSF)라고 정의하였다.
따라서 이하와 같이 KSF를 예시할 수 있다.
KSF=0 외과매듭만으로 인장에 대하여 매듭으로 풀리지 않고, 추가의 단결절이 없다.
KSF=1 외과매듭에 추가의 단결절이 하나만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 된다.
KSF=2 외과매듭에 추가의 단결절이 2개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 된다.
KSF=3 외과매듭에 추가의 단결절이 3개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 된다.
KSF=4 외과매듭에 추가의 단결절이 4개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 된다.
KSF=n 외과매듭에 추가의 단결절이 n개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 된다.
모노필라멘트사의 경우, 일반적으로 2≤KSF≤4가 되는 경우가 excellent한(우수한) 결절안정성, KSF≤1이 되는 경우가 absolutely excellent한(더욱 우수한) 결절안정성이라고 할 수 있다.
실시예 1에서 나타낸 P(3HB-co-14.8mol% 4HB)사를 포함하는 P(3HB-co-14.8mol% 4HB)신축성 모노필라멘트사의 KSF는 평균직경이 3-0, 2-0, 0 상당의 굵기인 신축성 실을 모두 외과매듭에 대하여 추가의 단결절이 하나만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 되고, KSF=1이라고 평가되어, absolutely excellent한(더욱 우수한) 결절안정성이라 판단할 수 있다.
실시예 2에서 나타낸 3-0사이즈의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)신축성 모노필라멘트사, 그리고 실시예 3에서 나타낸 3-0사이즈의 P(3HB-co-15.3mol% 4HB)신축성 모노필라멘트사의 KSF는 모두 외과매듭에 대하여 추가의 단결절이 2개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 되고, KSF=2라고 평가되어 excellent한(우수한) 결절안정성이라 판단할 수 있다.
실시예 4에서 나타낸 2.5-0사이즈의 P(3HB-co-16.0mol% 4HB)신축성 모노필라멘트사의 KSF는 실시예 2나 3과 동일하게 외과매듭에 대하여 추가의 단결절이 2개만으로 인장에 대하여 풀리지 않게 되고, KSF=2라고 평가되어 excellent한(우수한) 결절안정성이라 판단할 수 있다.
비교예 1에서 나타낸 P(4HB)로 이루어지는 MonoMax봉합사 3-0, 2-0, 0규격의 KSF는 각각 2, 2, 3이라 평가되어 있다(International Journal of Polymer Science, Vol.2012, Article ID216137).
비교예 2와 3에서 나타낸 폴리디옥사논으로 이루어지는 PDSII봉합사(3-0, 4-0) 그리고 2-0의 PDSII봉합사의 KSF는, 모두 외과매듭에 대하여 추가의 단결절이 3개 추가됨으로써 인장에 대하여 풀리지 않게 되고, KSF=3이라 평가되어, excellent한(우수한) 결절안정성이라 판단할 수 있다.
<비교예 4, 5>
또한, Silver E 등(J.Oral.Maxillofac.Surg.2016 Jul; 74(7): 1304-1312.)의 데이터를 KSF로 치환하면, 나일론봉합사(비교예 4) 3-0과 4-0의 봉합사 모두 KSF는 3으로, 멀티필라멘트사의 Vicryl봉합사(비교예 5) 3-0과 4-0의 봉합사의 KSF는 각각 4와 3으로 평가되게 된다. 이들 KSF의 값을 표 8에 나타냈다.
[표 8]
이상과 같이 P(3HB-co-4HB)신축성 모노필라멘트 봉합사의 KSF는, 다른 생체흡수성·비흡수성 모노필라멘트 봉합사나 생체흡수성의 멀티필라멘트(브레이드)봉합사 등, 다른 봉합사보다도 양호하였다. P(3HB-co-4HB)신축성 모노필라멘트 봉합사의 경우에는, 수술 후에 매듭이 풀리는 것을 걱정하여 외과매듭에 단결절을 추가하는 수를 다른 실보다도 줄일 수 있으므로, 실제의 수술시에 형성하는 매듭은, 매듭의 수 자체를 줄이는 효과와, 실 자체가 신축함으로써 작은 매듭이 되는 효과 등에 따라서, 매듭 자체가 차지하는 체적이 커지지 않고, 매듭이 매립된 주위조직에 미치는 이물감의 감소에 기여하는 것이 기대된다. 또한, P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는 모노필라멘트여도 초기인장탄성률이 낮고, 더 나아가 중간인장탄성률이 초기인장탄성률보다도 낮아지고, 유연하며(pliable), 매듭을 형성할 때에, 과잉의 힘을 가하지 않아도 간단히 단단하게 매어져 바로 느슨해지기 시작하지 않으므로, 조작성이 매우 양호하다. 나아가 앞서 묶은 매듭이 느슨해지기 시작하지 않으므로 단결절의 추가도 용이하다. 다른 모노필라멘트 봉합사(MonoMax, PDSII, 나일론 등 기존의 모노필라멘트 봉합사)의 경우에는 강직하고 탄력이 강하며(impliable), 중간인장탄성률은 400MPa를 초과하여 높은 그대로로, P(3HB-co-4HB)봉합사보다도 유연성이 결여되어(incompliant), 매듭을 형성하자마자 매듭이 느슨해지기 시작하는 것을 방지하기 위해, 매듭을 강하게 조이기에 과잉의 힘으로 실을 잡아당기는 경우가 많이 발생한다. 이러한 상황은, 매듭을 형성하는 실을 강한 힘으로 조일 때에, 봉합부조직에 필요 이상의 힘이 가해지는 것으로 이어져, 조직에 의도치 않은 데미지를 줄지도 모르는 위험성을 내포하고 있어, 조직에의 영향이 우려된다. 수술시에 결찰을 필요로 하는 개소는 반드시 자유롭고 넓은 공간이 있는 경우뿐만 아니라, 때로는, 좁은 가동역이나 수술부위에서의 결찰이 요구되는 상황이 많이 있다. 그러한 경우에, 가벼운 힘으로 단단하게 매듭을 형성할 수 있는 조작성이 좋은 봉합사가 요구되는 것도 사실이다. 현재의 USP규격에 있는 매듭인장강도를 만족시키는 봉합사는, 탄성률도 높아지고, 매듭형성의 용이함이나 매듭의 느슨해지기 쉬움과 같은 관점에서는, 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다. 따라서, 기존의 봉합사보다도 탄성률(초기인장탄성률이나 중간인장탄성률)이 낮고, 조직의 변형에의 추종성이 높으며, 조작성이 좋은 봉합사가 의료현장에서 요구되고 있다.
또한 매듭이 작고 풀기 어렵다는 것은, 매듭에서 남은 실을 절단할 때에, 실의 절단끝을 길게 남길 필요가 없고, 또한 유연한 실이면 실의 절단면이 강직하므로 따끔따끔하게 조직을 자극하는 일도 적어지고, 이 일에 있어서도 주위조직에 주는 이물감의 감소에 기여하는 것이 기대된다.
생체조직의 각 조직의 영률은 후나이 등(시즈오카현 시즈오카공업기술센터연구보고, 2007, 제52호, p.33-37 「생체역학시뮬레이션을 목적으로 한 생체조직의 물성값 데이터베이스 작성과 그 응용사례」)에 의해 정리되어 있다. 치아나 피지골의 탄성률이 10000MPa를 초과하는 높은 탄성률에 대하여, 인대의 탄성률은 248MPa, 연골의 탄성률은 23MPa, 각막의 탄성률은 20MPa이며, 각종 내장, 근육, 피부 등 기타 부드러운 조직의 탄성률은 10MPa 이하이다. 기존의 흡수성 봉합사의 탄성률은 낮아도 MonoMax의 485MPa이며, 부드러운 조직과 가까운 탄성률을 갖는 기존의 흡수성 봉합사는 존재하지 않는다.
<PHA신축성 봉합사의 에틸렌옥사이드가스(EOG)멸균>
실시예 1의 P(3HB-co-4HB)봉합사에 대하여, EO가스멸균을 행하였다. 우선 적절한 길이로 절단된 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 에틸렌옥사이드가스투과성을 갖는 멸균용 포장재(하이브리드멸균백 HM-1304: (주)호기메디컬제)로 포장하고, 개구부를 히트실러를 이용하여 가열하고 밀폐하였다. 멸균용 포장재에 싸인 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사를 전자동 산화에틸렌가스멸균기(Eogelk, SA-N160, 에루크사제)를 사용하여 95% 산화에틸렌 15g(에키텍 95, 일본액탄(주)제)에 의해, 40℃에서 에틸렌옥사이드가스로 5시간 멸균하고, 2시간의 공기치환 후, 다시 에어레이션처리를 14시간 행하였다.
P(3HB-co-4HB)봉합사의 명백한 육안적·현미경적 구조변화나 물성변화는 확인되지 않았다.
<P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 시험관 내(in vitro)분해>
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 분해성을 평가하기 위해, 완충액 중에서의 분해거동을 시험관 내(in vitro)에서 평가하였다. 이하에 방법을 나타낸다.
둘베코의 인산완충액(pH7.4; 37℃) 중에 EOG멸균한 실시예 1의 3-0사이즈의 PHA봉합사를 침지하고, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16주에 취출하고, 물로 가볍게 세정 후에 진공건조하여, 인장시험, 분자량측정에 제공하였다. 산완충액에 침지하지 않은 것을 0주(초기)로 하였다.
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 인장시험은 길이 3cm, 섬유직경 약 0.1~0.3mm의 연신PHA섬유를 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 시험속도 10mm/분, 초기길이(척간 거리) 10mm의 조건으로 섬유의 파단까지의 인장시험을 행하였다.
인장시험의 결과를 도 14에, 침지 전 샘플의 중량평균분자량Mw 32만을 상대값 100%로 하여, 침지기간에 있어서의 분자량저하의 정도를 도 15에 나타냈다.
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 초기파괴연신은 도 14에도 나타낸 바와 같이, 180%를 초과하는 것이었다.
완충액 중에 PHA신축성 봉합사를 침지한 경우에는, 초기직선인장파괴강도의 절반이 유지되어 있는 기간은 대략 16주 정도이며(도 14), 중량평균분자량도 대략 16주에서 반감되어 있었다(도 15). 파괴연신에 관해서도, 16주 경과 후도 평균으로 150%를 유지하고 있으며(도 14), 이 실의 고신축성이라는 특징이 유지되어 있는 것을 알 수 있었다.
Williams 등(Biomed Tech (Berl). 2013 Oct; 58(5): 439-452, Poly-4-hydroxybutyrate(P4HB): a new generation of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration)에 따르면 배향시킨 P(4HB)섬유의 파괴연신은 대략 25~90% 이하이며, 배향시킨 P(4HB)로 이루어지는 직경 0.154mm의 Monomax봉합사의 파괴연신은 35%인 것이 보고되고, 또한 Albertsmeier 등(Langenbecks Arch Surg (2012)397: 363-371, Evaluation of the safety and efficacy of MonoMaxR suture material for abdominal wall closure after primary midline laparotomy-a controlled prospective multicentre trial: ISSAAC [NCT005725079])에 따르면 MonoMax봉합사의 파괴연신은 90%, 폴리디옥사논으로 이루어지는 PDS봉합사나 MonoPlus봉합사에서는 파괴연신 45~50%라고 기재되어 있다. 이들 봉합사와 비교하여, P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 파괴연신은 명백히 약 2배에서 5배나 크고, 조직의 변형이 추종할 수 있는 성질을 갖는 것이 기대된다.
<P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 생체 내(in vivo) 분해>
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 분해성을 평가하기 위해, 생체 내에서의 분해거동을 래트체 내(in vivo)에서 평가하였다. 이하에 방법을 나타낸다.
래트(F344/NSlc 수컷, 월령 20주)의 등쪽 피부를 척추를 따라 8cm 절개하고, 피하조직에 EOG멸균한 실시예 1의 PHA봉합사를 매식하였다. 4, 8, 12, 16, 26주 후에 샘플을 채취하고, 물로 가볍게 세정 후에 진공건조하고, 인장시험, 분자량측정에 제공하였다. 매식하지 않은 것을 0주(초기)로 하였다.
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 인장시험은 길이 3cm, 섬유직경 약 0.1~0.3mm의 연신PHA섬유를 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 시험속도 10mm/분, 초기길이(척간 거리) 10mm의 조건으로 섬유의 파단까지의 인장시험을 행하였다.
인장시험의 결과를 도 16에, 매식 전 샘플의 중량평균분자량을 상대값 100%로 하여, 매식기간에 있어서의 분자량저하의 정도를 도 17에 나타냈다.
래트 피하에 PHA신축성 봉합사를 매식한 경우에는, 초기직선인장파괴강도의 절반이 유지되어 있는 기간은 대략 16주~24주 정도이며(도 16), 중량평균분자량의 저하도 대략 16주로 반감되어 있었다(도 17). 파괴연신에 관해서도, 26주 경과 후도 150%를 유지하고 있었다(도 16).
P(4HB)로 이루어지는 3-0의 MonoMax봉합사의 in vivo인장파괴강도는 초기파괴강도의 절반을 12주간은 유지할 수 있고, 폴리디옥사논으로 이루어지는 3-0의 PDSII의 in vivo인장파괴강도는 6주간으로 반감된 것이 나타나 있다(International Journal of Polymer Science, Vol.2012, Article ID216137).
이들의 점에서, P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, MonoMax봉합사나 PDSII봉합사보다도, 보다 긴 기간, 항장력을 유지하고자 하는 부위에 사용할 수 있다고 생각된다.
<마이크로미니돼지 복벽봉합시험>
실시예 1의 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사와 기타 흡수성 봉합사로 월령 32주의 암컷의 마이크로미니돼지(후지마이크라(주))를 이용하여, 합병증의 유무나 염증반응의 다과를 거시적, 미시적으로 평가하는 것을 목적으로 봉합시험을 행하였다.
태아를 제왕절개하여 취출한 후, 복벽 12cm를, 머리쪽 P(3HB-co-4HB)봉합사로 3바늘, 중앙폴리(글리콜라이드-co-탄산트리메틸렌)(PGA-TMC 공중합체)봉합사(Maxon봉합사)로 2바늘, 꼬리쪽 P(4HB)봉합사(MonoMax봉합사)로 3바늘, 봉합하였다.
봉합 후 7주로 봉합부의 합병증(감염징후, 상처결손, 복벽반흔헤르니아, 유착)의 유무를 육안적으로 관찰하였으나, 3종류의 실의 봉합부의 어느 것도 저명한 합병증은 확인되지 않았다(도 18).
다음에 봉합부를 포함하는 복벽을 채취하고, 각각의 실의 봉합부를 분리하고, 각각 파라핀고정의 후, 헤마톡실린·에오신(HE)염색을 상법으로 행하고, 염증의 다과를 광학현미경으로 관찰하였다. 한편, 조직관찰에 있어서의 평점은, 병리전문의 1명이, 어느 샘플이 어느 봉합사인지 명백히 하지 않는 눈가림법으로, 염증·괴사·섬유성 비후를 다음에 나타내는 0·1·2·3의 4단계로 평가하였다.
0: 염증반응은 없다, 괴사가 없다, 비후가 없다
1: 염증반응은 매우 작다, 괴사가 매우 적다, 비후가 매우 적다
2: 염증반응이 있다, 괴사가 있다, 비후가 있다
3: 염증반응이 강하다, 괴사가 강하다, 비후가 강하다
초회 관찰의 2주간 후에 재평가하고, 1회째와 2회째에서 평가가 상이한 경우는, 재차 2주간 후에 재재평가(3회째)를 하여, 최종결정하였다. 결과를 표 9에 나타냈다. P(3HB-co-4HB)봉합사, 폴리(글리콜라이드-co-탄산트리메틸렌)(PGA-TMC))봉합사, P(4HB)봉합사의 각각에서 봉합한 부분의 조직의 HE염색의 결과사진을 도 19, 도 20, 도 21에 각각 나타냈다.
조직관찰의 결과, P(3HB-co-4HB)실은, 다른 2종류의 봉합사에 비해, 염증이 작다는 것이 시사되었다. 또한, 괴사나 섬유성 비후에 관해서도, 비열성일 가능성이 있었다.
[표 9]
염증이 적고, 괴사나 섬유성 비후에 관해서도 비열성일 가능성이 있다는 특징은, P(3HB-co-4HB)봉합사의 유용성을 나타내는 데에 도움이 된다. 봉합부의 매듭이 작아지는 특징에 대해서도 가미하면, 지금까지의 의료에서는 분해흡수가 지나치게 빨라 사용할 수 없었던 부위에의 적용이나, 조직보다도 실의 장력이 지나치게 강하거나 신장하기 어려워 부드러운 조직에서는 조직측이 손상되는 경우에도 적용할 수 있는 봉합사로서, 장기흡수성 또한 신축성이 있는 실이며, 매듭 자체도 작아지는 봉합사로서 의의가 있는, P(3HB-co-4HB)흡수성 신축성 봉합사는, 새로운 응용가능성을 간직한 매력이 있는 의료기기인 것이 나타났다.
<P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 인장파단평가>
실시예 1에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사와 동일한 실을 파단시까지 인장을 행하는 인장시험으로 재차 평가하였다. 길이 3cm, 단축평균섬유직경 약 0.24mm, 장축평균섬유직경 약 0.40mm(장축길이/단축길이=1.7)의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 시험속도 10mm/분, 초기길이(척간 거리) 10mm의 조건으로 섬유의 파단까지의 인장시험을 행하였다. 응력왜곡곡선의 결과의 일례를 도 22에 나타낸다. 마찬가지로, 실시예 2 내지 4의 파단까지의 인장시험의 응력왜곡곡선의 결과의 일례를 도 23~도 25에 나타낸다.
일례로서 도 22에도 나타낸 실시예 1에서 사용한 섬유의 인장파괴강도는 5점의 평균으로 161MPa, 파괴연신 240%(편차는 180~282%)였다.
또한, 도 23에도 나타낸 실시예 2에서 사용한 섬유의 인장파괴강도는 5점의 평균으로 120MPa, 파괴연신 183%(편차는 157~209%)였다.
도 24에도 나타낸 실시예 3에서 사용한 섬유의 인장파괴강도는 5점의 평균으로 69MPa, 파괴연신 250%(편차는 178~338%)였다.
도 25에도 나타낸 실시예 4에서 사용한 섬유의 인장파괴강도는 5점의 평균으로 110MPa, 파괴연신 232%(편차는 192~272%)였다.
<P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 신축회복성·잔존왜곡평가>
실시예 1에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사를 반복하여 신축시키는 사이클시험으로 평가하였다. 길이 3cm, 장축두께섬유직경 약 0.2mm의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하였다. 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(2배의 길이)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, PHA섬유를 수축시켰다. 이것을 5회 반복하였다. 1회째부터 5회째의 수축시의 응력-왜곡곡선을 도 26에 나타냈다.
이 실시예 1에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, 신장시에 왜곡 100%를 부여할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 60%이며, 잔존왜곡률은 약 40%이다. 3회째~5회째의 신장의 최초의 시점에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 60%~약 55%이며, 잔존왜곡률은 약 40%~약 45%였다(도 26).
여기서 인장신장회복률R100(%)이란, 길이 3cm의 섬유를, 인장시험기를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하고, 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(최초의 길이의 2배의 길이인 20mm, 즉 변위길이 10mm)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, 섬유를 수축시킨다는 조작을 반복할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서의 변위길이를 X100mm로 하면, 인장신장회복률R100(%)은,
R100=[(20-(X100+10))/10]×100
으로 표시된다.
잔존하는 왜곡률S100(%)은
S100=100-R100
으로 표시된다.
실시예 2에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사를 반복하여 신축시키는 사이클시험으로 평가하였다. 길이 3cm, 섬유직경 0.207mm의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하였다. 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(2배의 길이)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, PHA섬유를 수축시켰다. 이것을 5회 반복하였다. 1회째부터 5회째의 수축시의 응력-왜곡곡선을 도 27에 나타냈다.
이 실시예 2에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, 신장시에 왜곡 100%를 부여할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 67%이며, 잔존왜곡률은 약 33%이다. 3회째~5회째의 신장의 최초의 시점에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 63%~약 60%이며, 잔존왜곡률은 약 37%~약 40%였다(도 27).
실시예 3에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사를 반복하여 신축시키는 사이클시험으로 평가하였다. 길이 3cm, 섬유직경 0.410mm의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하였다. 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(2배의 길이)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, PHA섬유를 수축시켰다. 이것을 5회 반복하였다. 1회째부터 5회째의 수축시의 응력-왜곡곡선을 도 28에 나타냈다.
이 실시예 3에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, 신장시에 왜곡 100%를 부여할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 70%이며, 잔존왜곡률은 약 30%이다. 3회째~5회째의 신장의 최초의 시점에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 63%~약 68%이며, 잔존왜곡률은 약 32%~약 37%였다(도 28).
실시예 4에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사를 반복하여 신축시키는 사이클시험으로 평가하였다. 길이 3cm, 섬유직경 약 277mm의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 10mm의 조건으로 사이클시험을 행하였다. 인장속도 20mm/분으로 왜곡 100%(2배의 길이)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, PHA섬유를 수축시켰다. 이것을 5회 반복하였다. 1회째부터 5회째의 수축시의 응력-왜곡곡선을 도 29에 나타냈다.
이 실시예 4에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, 신장시에 왜곡 100%를 부여할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 74%이며, 잔존왜곡률은 약 26%이다. 3회째~5회째의 신장의 최초의 시점에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 72%~약 66%이며, 잔존왜곡률은 약 28%~약 34%였다(도 29).
나아가, 실시예 4에서 사용한 길이 12cm, 섬유직경 약 0.283mm의 P(3HB-co-4HB)봉합사를, 인장시험기 AGS-50NX((주)시마즈제작소제)를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 100mm의 조건으로 사이클시험을 행하였다. 인장속도 100mm/분으로 왜곡 50%(1.5배의 길이)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, PHA섬유를 수축시켰다. 이것을 5회 반복하였다. 1회째부터 5회째의 수축시의 응력-왜곡곡선을 도 30에 나타냈다.
이 실시예 4에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 왜곡 50% 부하 후의, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다고 간주한다)에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 94%이며, 잔존왜곡률은 약 6%이다. 3회째~5회째의 신장의 최초의 시점에 있어서, 인장신장회복률(%)이 약 93% 약 90%이며, 잔존왜곡률은 약 7%~약 10%였다(도 30).
이와 같이 초기왜곡의 비율이 적어지면, 잔존왜곡은 적어지고, 탄성회복하기 쉬운 성질인 것을 알 수 있다.
여기서, 길이 12cm의 섬유를, 인장시험기를 사용하여, 온도 23℃, 초기길이 100mm의 조건으로 사이클시험을 행하고, 인장속도 100mm/분으로 왜곡 50%(최초의 길이의 1.5배의 길이인 150mm, 즉 변위길이 50mm)까지 신장하고, 계속해서 원래의 길이까지 그리퍼를 동일속도로 이동시키고, 섬유를 수축시킨다는 조작을 반복할 때, 2회째의 신장의 최초의 시점(즉, 1회째의 수축의 종료시점과 거의 동일하다)에 있어서의 변위길이를 X50mm로 하면, 인장신장회복률R50(%)은,
R50=[(150-(X+100))/50]×100
으로 표시된다.
잔존하는 왜곡률S50(%)은
S50=100-R50
으로 표시된다.
<P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 단면해석>
P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사의 매듭이 작아지는 메커니즘을 찾기 위해, 실시예 1의 P(3HB-co-4HB)봉합사의 단면을 주사형 전자현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 도 31, 도 32에 나타냈다. 섬유의 표면은 도 3에 나타내는 바와 같이, 매끄럽고 공공은 존재하지 않는데, 도 31, 도 32에 나타낸 바와 같이, 실시예 1에서 사용한 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사에는 섬유 중에 공공이 존재하고 있었다. 화상해석을 행하면 도 31의 단면도로부터 43.5%의 공극이 있고, 또한 도 32의 단면도로부터 24.9%의 공극이 있는 것이 판명되었다. 10개의 실의 단면을 측정하고, 평균 40±15%의 공극률이었다.
또한, 실시예 2 및 실시예 3에서 사용한 P(3HB-co-4HB)봉합사의 주사형 전자현미경관찰을 도 33, 도 34에 나타냈다. 도 31, 도 32와는 상이하여, 도 33, 도 34의 단면에는 공공은 존재하지 않고, 빽빽하게 막혀 있는 것이 관찰되고, 이것은, 실시예 2, 실시예 3의 P(3HB-co-4HB)봉합사는 무색투명한 것에 반해, 실시예 1의 P(3HB-co-4HB)봉합사는 백탁되어 있던 것을 뒷받침하는 결과이다.
신축시의 고분자구조변화에 대해서는, 일본특허출원 2019-90739에 기재되어 있는 바와 같이, 미연신의 P(3HB-co-4HB)공중합체 성형물은 무질서한 방향을 나타내는 α구조(α결정)를 유지하고, α결정의 주기는 균일하지는 않으나, 결정화처리를 일정시간 실시한 후에 연신함으로써 성형체를 변형시키면, 연신한 방향으로 α결정의 배향도를 증가시킴과 동시에 α결정과 α결정의 사이에 있는 비정부의 분자쇄가 늘여져서(延ばされて) β구조(평면지그재그구조)가 발현되고, 제하하면 α정의 배향도를 유지한 채로, β구조를 감소 또는 소실시키고, 탄성응답을 나타내는 것을 시사하는 관찰이 이루어지고 있다. 여기서 α구조는 접이식의 라멜라구조이며, β구조는 평면지그재그 최대신장쇄구조(伸びきり鎖構造)를 나타낸다.
P(3HB-co-4HB)공중합체는, 탄성률이 낮고 부드러운 소재인 것뿐만 아니라, 신축성을 나타내는 구조체에 방사연신할 수 있는 것, 더 나아가 섬유 중의 공극의 존재도 또한, 매듭이 보다 작아지는 요인의 하나인 것이 생각되었다.
생체비흡수성 고분자 내부에 공극, 보이드, 세공, 다공 등을 넣는 수단에는 여러가지가 있으며, 상분리법, 추출법, 전자선조사·에칭법, 폴리머입자융착법, 발포제혼합법, 기체혼합법, 연신법, 등이 알려져 있다. 생체흡수성 폴리머인 PHA섬유에 있어서의 보이드의 형성은 미결정핵연신법이 알려져 있고, PHA보이드섬유 내부에의 약액함침도 시도된 경우가 있는데, 이러한 공극의 존재에 의한 봉합사섬유의 매듭의 작음에 기여하는 발견은 처음으로, 특필해야 할 특징이다. 한편 강도가 있는 섬유가 얻어지면, 보이드를 섬유에 도입하는 방법에 대하여 특별히 제한은 없다.
<탄성률에 관한 검토>
실시예 1~4의 P(3HB-co-4HB)신축성 사봉합사의 초기인장탄성률과 중간인장탄성률은 인장시험기를 사용하여 측정하였다. 여기서, 본 명세서 중에서는, 왜곡 0.05%와 0.25%의 왜곡 2점간에 대응하는 응력-왜곡곡선의 기울기로부터 산출한 탄성률을 초기인장탄성률로 하고, 왜곡 0.25%와 10%의 왜곡 2점간에 대응하는 응력-왜곡곡선의 기울기로부터 산출한 탄성률을 중간인장탄성률이라 정의한다.
인장시험기의 척간 거리는 1cm로 하고, 고정기구에 상하 1cm를 사용하여 고정하였다. 인장속도는 10mm/min로 행하였다. 실시예 1의 봉합사의 초기인장탄성률은 520~645MPa로, 샘플 5점에서의 평균 589MPa이며, 중간인장탄성률은 175~296MPa로, 샘플 5점에서의 평균 245MPa였다. 실시예 2의 봉합사의 초기인장탄성률은 328~599MPa로 샘플 5점에서의 평균 492MPa이며, 중간인장탄성률은 105~166MPa로, 샘플 5점에서의 평균 144MPa였다. 실시예 3의 봉합사의 초기인장탄성률은 222~467MPa로 평균 373MPa이며, 중간인장탄성률은 99~134MPa로, 샘플 5점에서의 평균 116MPa였다. 실시예 4의 봉합사의 초기인장탄성률은 354~484MPa로 샘플 5점에서의 평균 391MPa이며, 중간인장탄성률은 139~184MPa로, 샘플 5점에서의 평균 167MPa였다. 비교예 1의 MonoMax봉합사의 탄성률은 485MPa(문헌값, International Journal of Polymer Science, Vol.2012, Article ID216137)라고 보고가 있으며, 실측한 값으로도 초기인장탄성률은 576~626MPa로 샘플 3점에서의 평균 600MPa이며, 중간인장탄성률은 457~578MPa로, 샘플 3점에서의 평균 531MPa였다. 비교예 2와 3의 PDSII의 탄성률은 1370MPa(문헌값, International Journal of Polymer Science, Vol.2012, Article ID216137)로 보고가 있으며, 비교예 2의 실로 실측한 값으로도 초기인장탄성률은 1480~1660MPa로 샘플 3점에서의 평균 1560MPa이며, 중간인장탄성률은 1140~1210MPa로, 샘플 3점에서의 평균 1180MPa였다. 비교예 3의 실로 실측한 탄성률에 대하여, 초기인장탄성률은 1680~1710MPa로 샘플 3점에서의 평균 1710MPa이며, 중간인장탄성률은 1050~1080MPa로, 샘플 3점에서의 평균 1070MPa였다. 비교예 4의 나일론봉합사(네스코스처사의 나일론봉합사 4-0을 탄성률평가에 사용하였다)의 실측한 초기인장탄성률은 1250~1450MPa로 샘플 3점에서의 평균 1350MPa이며, 중간인장탄성률은 1020~1090MPa로, 샘플 3점에서의 평균 1040MPa였다. 또한, 비교예 5에 기재된 Vicryl은 브레이드사인데, 가령 단면이 원형인 모노필라멘트라고 가정하여 3-0의 실의 초기인장탄성률을 산출하면 샘플 3점에서의 평균 10000MPa(실측값)이며, 중간인장탄성률은 샘플 3점에서의 평균 4460MPa였다. 탄성률은 표 10에 정리하여 기재하였다.
상기에 나타낸 바와 같이, 실시예 1~4의 P(3HB-co-4HB)신축성 사봉합사의 초기인장탄성률을 비교하면, 실시예 1에서는 초기인장탄성률이 589MPa이며, 실시예 2에서는 492MPa이며, 실시예 3에서는 373MPa이며, 실시예 4에서는 391MPa인 한편으로, 비교예 2, 3의 PDSII에서는 1370MPa~1710MPa, 비교예 4의 나일론에서는 1350MPa, 비교예 5의 Vicryl에서는 브레이드사이기는 하나 모노필라멘트라고 가정하면 10000MPa가 된다. 이들을 비교하면 실시예 1~4의 P(3HB-co-4HB)의 초기인장탄성률은 비교예 2~5의 그것보다도 충분히 낮다고 할 수 있는데, MonoMax봉합사의 초기인장탄성률은 485MPa~600MPa 정도이며, 실시예 1이나 실시예 2와 비교예 1의 MonoMax봉합사의 초기인장탄성률은 거의 동등한 한편으로, 실시예 1의 중간인장탄성률은 245MPa, 실시예 2의 중간인장탄성률은 144MPa인 것에 반해 MonoMax봉합사의 중간인장탄성률은 531MPa이며, P(3HB-co-4HB)의 중간인장탄성률은 MonoMax봉합사의 그것보다도 상당히 낮아져 있고, 왜곡이 0.25%~10%로 커지면 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는 늘어나기 쉬운 성질이 보다 발휘되는 것을 알 수 있다. 동시에 P(3HB-co-4HB)신축성 봉합사는, 늘려도 원래로 되돌아가려는 성질이 있으므로, 매듭을 형성할 때에, 적당히 늘려서 매듭이 늘어난 실의 가는 부분에서 형성되고, 또한 매듭 이외의 부분의 실은 수축되어 원래의 굵기로 되돌아가려고 하는 점에서, 매듭이 작아짐과 동시에 풀기 어려운 결찰이 가능하다고 생각된다. 실시예 3, 실시예 4의 봉합사의 중간인장탄성률은 116MPa, 167Pa이며, 이것도 실시예 1, 2와 동일하게 낮은 값이다.
실시예 4에서 사용한 원료 폴리머를 사용하고, 방사조건(스크류온도, 방사구금온도, 토출량, 결정화온도, 결정화시간, 연신배율)이나 열처리온도(어닐공정) 등을 변경함으로써, 초기인장탄성률 180MPa~500MPa 정도의 실을 얻을 수 있었다. 사용하는 폴리머의 분자량이나 조성을 추가로 변경함으로써, 더욱 넓은 범위의 탄성률을 커버할 수 있는 방사의 가능성이 추측된다.
공업적 방사를 행한 실시예 4에서도 나타낸 섬유의 일례를 도 35 및 도 36에 나타냈다. 또한, 외과매듭을 묶은 모습을 도 37에 나타냈다. 섬유 내부에 공공은 없지만, 초기인장탄성률이 391MPa, 중간인장탄성률은 167Pa인 실이며, 섬유가 부드럽고, 또한 신장에 대해서도 관용이며, 또한 줄어드는 성질을 갖고, 매듭 중에 실과 실의 극간도 없이 조여져 있는 모습이 관찰되었다.
상기와 같이, 본 발명의 신축성 생체흡수성 섬유상 의료재료는, 매듭형성이 하기 쉽고, 매듭이 작고지며, 매듭의 수도 줄이는 것이 가능한 점에서, 수술시의 의사에의 부담이 줄고, 환자로서는 조직에의 물리적인 자극이 적어져, 의료의 공헌에 유용한 것이다.
<실시예와 비교예의 정리>
상기한 실시예와 비교예의 정리를 이하의 표 10에 기재한다.
[표 10]
Claims (11)
- 생체흡수성 지방족 폴리머를 방사연신한 성형품으로 이루어지는 섬유상 재료로서, 파단시 연신이 75% 이상이며, 왜곡 0.05%에서 0.25% 사이에서의 초기인장탄성률보다도, 왜곡 0.25%에서 10% 사이에서의 중간인장탄성률이 낮은 값이며, 상기 중간인장탄성률이 400MPa 이하이고, 100% 변형 후의 잔존왜곡률이 70% 이하인, 섬유상 의료재료.
- 제1항에 있어서,
상기 초기인장탄성률이 1000MPa 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 초기인장탄성률이 480MPa 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중간인장탄성률이 300MPa 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
100% 변형 후의 잔존왜곡률이 50% 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
공극률이 0%~55%인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
섬유축방향으로 직교하는 단면의 현미경관찰에 의해 측정한 경우에 있어서의 최대세공(세공, 포어, 보이드, 공극, 또는 중공)의 직경이 100μm 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
폭방향단면에 있어서의 장축길이와 단축길이의 비(장축길이/단축길이)가 1.0 이상 3.0 이하인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
생체흡수성 지방족 폴리머가, 지방족 폴리에스테르인, 섬유상 의료재료. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
생체흡수성 지방족 폴리머가, 폴리하이드록시알카노에이트인, 섬유상 의료재료. - 제10항에 있어서,
폴리하이드록시알카노에이트가, 2종류 이상의 하이드록시알카노에이트유닛으로 구성되는 폴리하이드록시알카노에이트인, 섬유상 의료재료.
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