CN116723801A - 植入后动态改变伤口保持特性的适应性缝合线 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种长度适应性外科缝合线，该外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，该缝合线具有植入时的初始长度和植入后的前二十四(24)小时内与该初始长度不同以适应组织肿胀的第二长度。本发明还涉及实现长度适应性结果的构造和组合。

Description

植入后动态改变伤口保持特性的适应性缝合线
技术领域
本发明涉及的技术领域是能够适应变化的伤口和组织环境的缝合线，包括植入后在人体中伸长和/或收缩，以响应和适应组织肿胀的增加和减少或收紧某些身体组织或随着愈合进展而伸长和/或收缩。
背景技术
在多种常规外科手术中使用的外科缝合线和附接的外科针在本领域中是已知的。例如，此类缝合线能够被用来绕表皮层和下面的筋层中的切口或裂伤靠近组织，接合血管末端，将组织附接到医疗装置(诸如心脏瓣膜)，修复身体器官，修复结缔组织等。常规的外科缝合线可由已知的生物相容性材料，具体地合成和天然生物相容性聚合物材料制备，该生物相容性聚合物材料可以为吸收性的或非吸收性的。可用于制造非吸收性缝合线的合成非吸收性聚合物材料的示例包括聚酯、聚烯烃、聚偏二氟乙烯和聚酰胺、聚丙烯、尼龙等。可用于制造吸收性缝合线的合成吸收性聚合物材料的示例包括由内酯诸如丙交酯、乙交酯、对二氧杂环己酮、ε-己内酯和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物和共聚物。术语“吸收性”是指通用术语，其还可包括生物吸收性、再吸收性、生物再吸收性、降解性或生物降解性。
吸收性缝合线和非吸收性缝合线两者在体内必须能够提供所需的拉伸强度，持续足以使组织有效愈合的时间段。伤口愈合取决于特定组织的性质以及经历外科手术的个体的愈合特性。例如，存在一些情况，其中组织和器官在外科手术或一些机械损伤后快速肿胀。在完成侵入性程序后闭合伤口边缘很好地保持边缘，但在一段时间后，肿胀开始减少。该过程可能使常规缝合线变松，因为常规缝合线不能适应这种新组织收缩趋势。此外，组织愈合还可导致组织的进一步收缩。这继而会产生不期望的渗漏和伤口开口。
考虑到组织在缝合之后的肿胀，强烈需要产生适应性/动态的组织特异性缝合线，该缝合线将以规则方式闭合伤口，但适应组织的肿胀，包括膨胀以适应肿胀和/或在肿胀消退后收缩。还有组织修复的其它领域，其中修复缝合线随时间推移的收缩可用于适应组织愈合和肿胀的消退。一个此类领域是肌腱固定，其中如果在几天/几周内发生2％-3％至20％-30％的纵向收缩可能是引人关注的。
美国专利4,942,089号“Rapidly Shrinking Fiber And Water-AbsorbingShrinkable Yarn And Other Materials Comprising Same”公开了一种能够在水的存在下快速收缩但几乎不溶于水的聚乙烯醇纤维，所述纤维的特征在于在20℃的水中的最大收缩率不小于30％并且收缩率达到30％所需的时间不长于10秒，在初始长度状态下测量的在20℃的水中的收缩应力不小于150mg/dr并且150mg/dr的收缩应力出现所需的时间不长于10秒，在相对于初始长度收缩30％的状态下测量的在20℃的水中的收缩应力不小于30mg/dr，并且由于分散于20℃的水中时溶解而导致的重量损失不超过45％。
由DePuy Synthes制造的DYNACORDTM缝合线设计成当存在松弛时径向膨胀和轴向收缩，以允许缝合线最小化修复的负面方面，诸如缝合线松弛、蠕变和结滑移。DYNACORDTM缝合线是高强度整形外科缝合线，其设计成使修复松弛最小化，以便保持一致的组织接近，同时改善足迹压缩。DYNACORDTM缝合线设计成当压缩丧失时缩短，从而最小化微运动和缝隙形成。
美国专利8,870,915号“Joining Element”公开了一种沿纵向伸长的接合元件，该接合元件包括：包括多根线的第一材料，该第一材料沿该纵向伸长；和第二材料，该第二材料沿该纵向延伸穿过该第一材料，该第二材料具有能够沿横向于该纵向的方向肿胀的体积，这继而导致相对于该第一材料的纵向收缩。
名称为“Degradation Behaviors of Electrospun Resorbable PolyesterNanofibers”的文章，Yixiang Dong等人，组织工程第B部分，2009年9月，15(3):333-51公开了无定形PLGA或PDLLA静电纺纱纳米纤维在降解过程中由于拉伸的无定形链的热诱导松弛而收缩。
名称为“Analysis of Shrinkage Development of a Semicrystalline Polymerduring Injection Molding”的文章，Felice De Santis等人，Ind.Eng.Chem.Res.2010年，第49卷，第2469-2476页公开了一项半结晶聚合物在注塑过程中收缩以及保持时间和压力对从在模头内部第一次固化的瞬间到模塑之后不久的收缩演变的影响的研究。
美国专利8088146号“High-Strength Suture”公开了一种外科缝合线，该外科缝合线包括对应于USP尺寸5-0至USP尺寸7缝合线范围内的尺寸的细长编织纤维编织物，所述编织物具有以约50纬数/英寸至约70纬数/英寸编织在一起的8根至32根纤维，所述编织物的大于90％的所述纤维是超高分子量聚乙烯纤维，所述纤维编织物是中空的并且限定细长的、纵向延伸的、开放的中心腔室，而芯材料不在其中延伸，所述腔室具有基本上大于纤维直径的横截面直径，并且所述腔室使得所述编织物的横截面形状能够响应于缝合线打结时所经历的压力而改变，以允许形成抗滑移的结，并且其中所述缝合线的直径在0.100mm至0.999mm的范围内，并且其中所述缝合线具有基本上圆形的圆形横截面构型，该圆形横截面构型响应于当缝合线打结时所经历的压力而塌陷，并且其中所述缝合线的总旦尼尔在约880旦尼尔至3520旦尼尔之间。
美国专利4,880,002号“Stretchable Porous Sutures”公开了一种非编织外科缝合线，该非编织外科缝合线包括：缝合线材料，该缝合线材料包括：具有多个孔的细长柔性非金属大致圆柱形构件，所述多孔细长柔性构件是弹性体的并且是聚合材料和可洗脱材料的混合物的大致圆柱形且柔性的挤出物，所述挤出物已经经受所述可洗脱材料从所述聚合材料的洗脱，从而形成该多孔细长柔性弹性体构件的所述孔，所述聚合材料选自聚氨酯和聚碳酸酯；所述细长柔性弹性体构件具有初始挤出长度并且可轴向拉伸达到其所述初始挤出长度的约两倍或更多，由此所述缝合线在其被植入时顺应宿主组织；并且所述细长柔性弹性体构件的外径不大于外科缝合线的外径，并且所述细长柔性弹性体构件具有促进组织向内生长到所述多孔细长柔性构件中的多孔表面。
美国专利申请公开2006/0121274号“Sheathed Elastic Surgical Thread”公开了一种外科线，其中该外科线具有弹性芯和非弹性护套，其中弹性芯由一根或多根生物相容弹性线组成，并且护套由一根或多根由生物相容材料制成的非拉伸线组成，并且其中非拉伸护套线和弹性芯由非吸收性材料制成，并且其中非拉伸护套线以螺旋方式缠绕，形成以相反方向缠绕的一个或多个覆盖螺旋，该缠绕限制弹性线的最大延伸。
欧洲专利公开EP1501559 B1“Surgical Thread And Surgical Implant WithThe Same”公开了一种外科线，该外科线包括由至少一种再吸收性材料制成的芯和由至少一种非再吸收性材料和/或比芯的再吸收性材料更缓慢地再吸收的缓慢再吸收性材料制成的覆盖物，该覆盖物包括线，并且其特征在于覆盖物的线在外科线中布置为单包覆捻或纺纱包覆捻，并且其中在芯的再吸收之前，覆盖物的线抵抗芯的张力而尺寸稳定，并且其中在芯的再吸收之后，失去尺寸稳定，使得当经受张力时，覆盖物可从其非线性布置移至大概的线性布置。该参考文献公开了在比组织肿胀时间范围长得多的时间实现的非常大的伸长，因此对于适应组织肿胀而言将是过度的。
美国专利6,966,918号“Reinforced Areal Implant”公开了一种强化的面植入物，该强化的面植入物包括孔径在1.5mm至4.0mm的范围内的网型基本结构和织物强化元件，该织物强化元件以20mm的支撑长度在三点柔性测试中测量的抗弯性在0.015N/mm至0.4N/mm的范围内，其中织物强化元件形成孔径在5mm至30mm的范围内的网型强化结构，所述孔径是基本结构的孔径的倍数。
美国专利6,162,962号“Areal Implant”公开了一种面植入物，该面植入物包括：具有初始撕裂强度的柔性针织织物，其任选地具有至少60天的再吸收时间，其中柔性针织织物设计成在临界力以下拉伸超过预定接纳植入物的组织区域并且在临界力以上拉伸小于组织区域，临界力在该组织区域允许的最高负荷以下；和合成再吸收性材料，该合成再吸收性材料使柔性针织织物硬化，其再吸收时间小于柔性针织织物的再吸收时间，其中合成再吸收性材料选自纱线、单丝以及它们的组合。
需要动态或适应性缝合线，其设计成在外科手术之后立即适应组织肿胀和/或组织收缩，即被构造成在外科手术之后膨胀(伸长)和收缩(纵向收缩)以适应组织反应和愈合的缝合线。
发明内容
简言之，适应性或动态外科缝合线被构造成在植入后动态地改变伤口保持特性(缝合线长度)。在一个实施方案中，在植入和暴露于组织和体液之后，本发明的缝合线减小其长度，或缩短，或纵向收缩，从而随着组织愈合和组织肿胀消退而收紧伤口或保持组织。在另一个实施方案中，在植入和暴露于组织和体液之后，本发明的缝合线首先纵向伸长或延伸，从而适应组织肿胀，并且此后缝合线永久地减小其长度或纵向收缩，从而随着组织愈合和组织肿胀消退而收紧伤口或保持组织。
在一些实施方案中，本发明的缝合线可为单丝或编织缝合线、吸收性或非吸收性缝合线，并且用于在外科修复期间以如在外科领域中已知的既定方式闭合伤口或连接组织。然后，当暴露于体液和组织时，缝合线任选地纵向延伸或伸长，以有助于在手术后组织肿胀时释放张力。在一些实施方案中，本发明的缝合线任选地在缝合线安装后2小时、4小时、6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、48小时内，优选地在约18小时至36小时内，最优选地在约24小时内，伸长初始长度的2％、3％、5％、7％、10％、15％、20％，最优选地约10％。
在伸长步骤(其可以是任选的)之后，本发明的缝合线纵向缩短或收缩，以适应组织肿胀的消退和组织愈合过程。在一些实施方案中，本发明的缝合线在手术后约36小时至96小时内，更优选地在约48小时至72小时内，收缩至达到初始长度的约75％至100％，更优选地约80％至98％，最优选地约90％至95％。
在一些实施方案中，缝合线构建体中某些牺牲纱线或元件的快速溶解导致缝合线松弛和伸长，并且因此适应组织的肿胀。无定形或半无定形缝合线材料的后期结晶导致缝合线收缩，从而在肿胀消退或愈合进展后收紧。
在一个实施方案中，本发明涉及一种长度适应性外科缝合线，该外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，该缝合线具有植入时的初始长度和植入后的前二十四(24)小时内与初始长度不同以适应组织肿胀的第二长度。缝合线可呈单丝或多根长丝的编织物中的至少一根长丝的形式，该单丝或至少一根长丝具有多个可释放的环，这些环通过在生理流体或生物相容性溶剂的存在下溶解的粘合剂保持在适当位置。另选地，缝合线可以是由收缩纱线以短于第二长度的初始长度保持在收缩状态的多根长丝，其中此类收缩纱线在暴露于体液和组织时快速溶解。在另一替代方案中，缝合线可呈以编织物布置的多根长丝的形式，其中收缩纱线形成编织物的芯并且将编织物保持在收缩缩短状态，其中所述收缩纱线在暴露于体液时快速溶解。在另一个替代方案中，缝合线可呈以编织物布置的多根长丝的形式，通过生物相容性可溶粘合剂以紧密缩短的构造保持。在又一替代方案中，缝合线可呈由生物相容性可溶粘合剂或涂层以初始长度以波浪形构造保持的至少一根长丝的形式。
本发明还涉及长度适应性外科缝合线，该外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，该缝合线具有植入时的初始长度和比初始长度短的第二长度。缩短缝合线实施方案可呈单丝或多根长丝的编织物的形式。在缩短缝合线的一个方面，在植入后的前二十四(24)小时内，第二长度比初始长度小至少10％。
在一些实施方案中，植入后每根长丝的直径在体内增加5％至10％。
在至少一个实施方案中，缝合线中的长丝中的至少一些长丝由半结晶聚合物挤出，该半结晶聚合物具有介于40℃和55℃之间的玻璃化转变温度并且表现出介于10％和25％之间的结晶度水平。
适应性缝合线的每个实施方案可由吸收性聚合物或非吸收性聚合物或它们的共混物的一根或多根长丝制成。另外，单丝或多个编织物中的每根长丝可具有缝合线拉伸强度和结强度，植入后该缝合线拉伸强度和结强度各自在所述缝合线的大幅降解和水解之前在体内增加至少约20％。\
本发明涉及一种适应性外科缝合线，该适应性外科缝合线包含由乙交酯和丙交酯共聚物制成的半结晶吸收性合成聚合物，该合成聚合物具有初始长度、介于40℃和45℃之间的玻璃化转变温度和约15％的结晶度水平，其中所述缝合线具有植入后减小约15％的第二长度和植入后在体内增加约10％的直径，并且其中植入后所述缝合线拉伸强度和结强度在所述缝合线的大幅降解和水解之前在体内增加至少约40％。
本发明涉及一种长度适应性外科缝合线，该长度适应性外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，该缝合线具有植入时的初始长度和植入后的前二十四(24)小时内较长的以适应组织肿胀的第二长度，以及其后小于初始长度以在组织愈合时收紧组织保持的第三长度。
本发明的缝合线可具有至少一根细长长丝，该至少一根细长长丝由快速溶解收缩元件以缩短或收缩构造保持，或者其中缝合线的伸长是由收缩元件的快速溶解引起的，该收缩元件的快速溶解引起细长长丝松弛和伸长，或者其中该至少一根细长长丝包含半结晶聚合物，该半结晶聚合物具有介于40℃和55℃之间的玻璃化转变温度并且表现出介于10％和25％之间的结晶度水平，其中所述半结晶聚合物的结晶引起所述缝合线随后收缩，从而缩短所述缝合线。
附图说明
图1和图2示出了以初始缝合线长度的百分比表示的植入后缝合线长度与以小时表示的时间的示意图。
图3示出了安装后本发明的缝合线长度的示意图。
图4A至图4D示出了涉及伸长步骤的本发明的实施方案。
图5是用于生产本发明的新型缝合线的本发明的新型方法的流程图。
图6示出了缝合线长度随时间(小时)推移占初始长度百分比的数据。
图7示出了缝合线直径随时间(小时)推移的数据。
图8示出了缝合线强度随时间(小时)推移的数据。
图7示出了缝合线结强度随时间(小时)推移的数据。
具体实施方式
现在参见图1和2，绘制以初始缝合线长度的百分比表示的植入后缝合线长度与以小时表示的时间的示意图。时间零点表示缝合线的外科植入以及暴露于组织和体液。虚线10表示在植入后没有显著长度变化的常规缝合线，即在所示的整个时间内长度为初始植入前长度的100％。图1中的线20示出了本发明的缝合线的一个实施方案，该缝合线在安装后开始伸长约10％并且在约24小时内完成。图1中的线30示出了本发明的缝合线的一个实施方案，该缝合线在安装后开始收缩约10％并且在约80小时内完成。
图2中的线40示出了本发明的缝合线的一个实施方案，该缝合线在安装后开始伸长约10％，在约24小时内达到初始长度的约110％，然后在约80小时内收缩回到与100％的原始安装前长度大致相同的长度。
图2中的线50示出了本发明的缝合线的一个实施方案，该缝合线在安装后开始伸长约10％，在约24小时内达到初始长度的约110％，然后在约80小时内收缩回到原始安装前长度的大致90％。
现在参见图3，示意性地示出了本发明的缝合线的若干实施方案。在仅伸长实施方案中，对应于图1线20，安装的缝合线100被示出为在安装之后伸长以形成伸长的缝合线100a。在仅收缩实施方案中，对应于图1线30，安装的缝合线100被示出为在安装之后收缩以形成较短的缝合线100b。在伸长和恢复到初始长度实施方案中，对应于图2线40，安装的缝合线100被示出为在安装之后伸长以形成伸长的缝合线100a，并且此后被示出为收缩以形成具有与原始缝合线100近似相同长度的缝合线100c。在伸长和收缩至比初始长度短的长度实施方案中，对应于图2线50，安装的缝合线100被示出为在安装之后伸长以形成伸长的缝合线100a，并且此后被示出为收缩以形成比原始缝合线100短的缝合线100d。
在一些实施方案中，本发明的缝合线在安装时任选地纵向伸长或延伸，从而适应组织肿胀。如下所述，通过组分的快速溶解实现缝合线的伸长。
在一个实施方案中，如图4A所示，对于编织或单丝缝合线，小缝合线环由生物相容性可溶粘合剂保持。当暴露于体液和组织时，环被释放，导致缝合线在安装后伸长。
在另一个实施方案中，如图4B所示，本发明的缝合线由以统一构建体(诸如编织物)捻合在一起的多根纱线或长丝形成，其中收缩纱线或长丝将该构建体保持在收缩或缩短状态，此类收缩纱线或长丝是快速可溶或吸收性的。当暴露于体液和组织时，收缩纱线(实线)快速溶解并释放剩余的构建体(被示出为双线)，从而允许缝合线纵向延伸。
在另一个实施方案中，如图4C所示，本发明的缝合线由形成统一构建体(诸如编织物)的多根纱线或长丝形成，其中收缩纱线或长丝(实线)形成编织物的芯并且将编织物保持在收缩或缩短状态，此类收缩芯长丝是快速可溶或吸收性的。当暴露于体液和组织时，收缩长丝快速溶解并释放剩余的编织物构建体(被示出为双线)，从而允许缝合线在芯溶解时纵向延伸。
在另一个实施方案中，如图4D所示，本发明的缝合线由形成统一构建体(诸如编织物)的多根纱线或长丝形成，其中收缩纱线或长丝(实线)形成并非编织物的芯的编织物的一部分，并且将编织物保持在收缩或缩短状态，此类收缩芯长丝是快速可溶或吸收性的。当暴露于体液和组织时，收缩长丝快速溶解并释放剩余的编织物构建体(被示出为双线)，从而允许缝合线在芯溶解时纵向延伸。
在另一个实施方案中，如图4E所示，本发明的缝合线是通过粘合剂(被示出为半透明固体)以缩短构造紧密组装和保持的编织物(被示出为双线)。当暴露于体液和组织时，粘合剂快速溶解并释放剩余的编织物构建体，从而允许缝合线纵向延伸。
在另一个实施方案中，如图4F所示，本发明的缝合线是单丝或编织物，由粘合剂(被示出为半透明固体)或粘合剂涂层以波浪形构造保持。当暴露于体液和组织时，粘合剂快速溶解并释放构建体(被示出为双线)，从而允许缝合线纵向延伸。
在所有实施方案中，选择快速可溶或快速吸收性材料以在装入组织后立即或数小时内开始溶解，并在16小时至48小时内，优选地在24小时内完全再吸收和/或溶解。材料包括预水解的聚酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、纤维素基材料、蛋白质(诸如白蛋白)和任何生物相容性、快速可溶或快速生物再吸收性材料。
在任选的伸长步骤之后，本发明的缝合线经历缩短或收缩，以适应组织肿胀的消退或其它组织愈合过程。应当理解，缝合线的收缩将在暴露于体液和组织时立即开始，但是由于伸长过程的性质，任选的伸长的效果将更早地被看到。因此，虽然任选的缝合线伸长可在12小时至24小时内完成，但缝合线收缩可在48小时至72小时内，或甚至在120小时或240小时内完成。
本发明的均聚物和共聚物可通过多种常规方法熔融挤出。单丝纤维的形成可以通过熔融挤出，然后在退火或不退火的情况下进行挤出物拉伸来实现。复丝纤维的形成可以通过常规方法进行。制造单丝和复丝编织缝合线的方法公开于名称为“SegatedCopolymers of epsilon-Caprolactone and Glycolide”的美国专利5,133,739号和名称为“Braided Suture with Improved Knot Strength and Process to Produce Same”的美国专利6,712,838号中，这两个专利全文以引用方式并入本文。
对于单丝缝合线，在常规意义上，需要其是尺寸上稳定的。因此，随着聚合物的分子取向在纤维加工过程中增加以增加强度，收缩和变形的驱动力增加。这对于用于制备单丝缝合线的低玻璃化转变温度聚合物而言尤其成问题。因此，通过聚合物在纤维形成期间的快速结晶，为所有常规缝合线提供尺寸稳定性。纤维加工步骤中的一般方法是通过产生足够结晶度水平来防止高度取向的单丝缝合线收缩或变形。然而，本发明描述了提供仅具有有限量结晶度的纤维的创新程序，其将有助于在使用之前维持缝合线的尺寸稳定性，但在植入后使用时以期望的模式改变形状。
用于乙交酯和丙交酯共聚物的本发明的新型单丝挤出的示例在图5的流程图中概略地示出。如上所述，吸收性或非吸收性聚合物组合物均可用于实践本发明的技术。将可用于制造本发明的新型缝合线的颗粒状或丸粒形式的聚合物树脂10进料到挤出机20的氮气吹扫料斗22中。然后通过挤出机20加热、熔融和加工聚合物10，使得其处于可流动状态。然后熔融聚合物10以单丝纤维挤出物30的形式从挤出机20的出口25排出。
将纤维挤出物30拉入含有冷却水45的淬火浴40中；尽管可以采用宽范围的淬火浴温度，但特别优选20℃的温度。“气隙”27(其为挤出机出口25的底部与淬火浴40的水表面48之间的距离)将通常在约0.05英寸至约2.0英寸的范围内。约0.1"至约0.5"的气隙是特别优选的。纤维挤出物30在淬火浴40的水介质45中停留足够长的时间，以有效地提供纤维挤出物30的聚合物链所需的聚合物形态，特别是晶体成核。挤出物纤维30在淬火浴40的水介质45中的停留时间由挤出物纤维30的线速度和挤出物纤维30在水介质45内的路径长度控制。挤出物纤维30在淬火浴40的水介质45中的停留时间通常为约1秒至几分钟(例如，约3分钟)。纤维30在离开淬火浴40之后的结晶度水平需要足够低，即充分低，以允许随后的拉伸步骤期间的最大拉伸比为至少8.0。如果离开浴40的纤维30的结晶度水平过高，则如果试图实现较高的拉伸比，则纤维断裂，从而限制了分子取向并因此限制了纤维的拉伸强度。然后纤维挤出物30移至导丝辊60的辊，然后移至导丝辊70的辊；导丝辊70的辊相对于导丝辊60的线速度大于或等于约5.5。在导丝辊60和导丝辊70之间进行拉伸的纤维31因此被拉伸至大于或等于约5.5的比率。导丝辊60和70可以任选地被加热(例如，从约30℃至90℃)以允许更平滑的拉伸。
如图5所示，接着将长丝32移至第一热空气烘箱80，在其中将其加热至足够有效温度(从约30℃至130℃)足够有效的停留时间，以便在纤维33中提供足够的晶体生长。热空气烘箱80中的停留时间由纤维32/33的线速度和纤维在热空气烘箱80内的路径长度控制。离开导丝辊70的辊的纤维32除了任选地在热空气烘箱80中经历热处理之外，还可以通过采用导丝辊90来经历进一步的拉伸。导丝辊90与导丝辊60之间的拉伸比通常为约6.5或更大。任选地，导丝辊90的辊可以被加热(从约30℃至90℃)以使拉伸更容易。然后将从任选的导丝辊90的辊中出来的长丝34移至第二热空气烘箱100，再次加热到足够有效温度(约30℃至130℃)足够有效的停留时间，以获得产生拉伸纤维35的最佳聚合物形态。离开导丝辊90的辊的纤维34除了任选地在热空气烘箱100中经历热处理之外，还可以通过采用导丝辊110来经历进一步的拉伸或松弛，再次产生拉伸纤维36。导丝辊90与导丝辊110之间的拉伸比通常为约0.8至约1.2。所得长丝36然后移至卷取单元120，长丝在该卷取单元处被收集在辊125上。收集在辊125上的长丝36可储存在氮气或真空室中直到进一步使用。
在挤出期间，如果聚合物的玻璃化转变温度高于室温，则纤维可被拉伸而不诱导任何可测量的结晶度。通过使纤维具有足够高的玻璃化转变或诱导特定结晶度水平以在储存时保持形态完整，可以保持在拉伸过程中实现的纤维取向。
如果需要，本发明的均聚物和共聚物在被制成单丝缝合线时可被加工成具有倒钩。此类倒钩可以常规方式安置或结合，包括切割、模制、预成形、成形、附接等。倒钩形成方法的示例公开于美国专利8,216,497号“Tissue Holding Devices and Methods forMaking the Same”中，该专利以引用方式并入本文。制备带倒钩缝合线的另选方法是切割方法。倒钩切割方法的示例公开于美国专利7,913,365号“Method of Forming Barbs on aSuture and Apparatus for Performing Same”中。
如果需要，本发明的单丝或复丝缝合线可包含医学可用物质。医学可用物质可以多种常规方式掺入到缝合线中或缝合线上，常规方式包括配混、涂布、喷涂、浸渍、溅射等。本发明的缝合线可以多种长度递送给外科医生。优选地，将常规外科针安装到缝合线的一端或两端(即，单臂或双臂)，但缝合线可以不装有任何安装的外科针。
可掺入到本发明的外科缝合线中的医学可用物质包括抗微生物剂、治疗剂、抗生素和其它组分或试剂。
可用于本发明的方法中的工艺设备将是容易商购获得的常规设备。可用于实践本发明的单丝挤出机的示例是Davis-Standard挤出机，型号22450，购自Davis-Standard,Cedar Grove,NJ,USA。可用于实践本发明的导丝辊的示例是J J Jenkins导丝辊，型号9397，购自J J Jenkins,Inc.,Matthews,NC,USA。可用于实践本发明的热空气烘箱的示例是J J Jenkins烘箱，型号74DM1115-3，购自J J Jenkins,Inc.,Matthews,NC,USA。可用于实践本发明的卷取单元的示例是Georg Sahm卷取单元，型号283E，由Georg Sahm GmbH,Eschwege,Germany制造。
使用下文所述的不同表征方法来测量为支持该应用而制备的聚合物纤维的关键特性。
差示扫描量热法(DSC)、拉伸和其它分析数据用于对所生产的纤维进行指纹识别。所使用的DSC仪器是配备有五十位机器人自动取样机的TA Instruments(New Castle,DEUSA)型号Q20。
通过Instron试验机测量水解处理之前和之后的纤维的机械特性，诸如直拉伸强度和结拉伸强度(在中间有一个简单的结)。Instron型号为ID#TJ-41，配备有具有气动夹持件的100磅负荷传感器LC-147，夹持压力为约60psi。Instron标准速度为一英寸/分钟，标距为一英寸。使用100磅负荷传感器。对于时间零点，在Instron机器上使用钢面，对于所有其它水解时间，使用橡胶面以避免滑移。使用Federal计量器(Products Corp.Providence,RI)型号57B-1、识别号W-10761来测量纤维直径。
在生理上相关的体外条件下对所产生的纤维进行体外BSR测量：将摩尔浓度为0.01M(1X)的7.27pH磷酸盐缓冲盐水溶液保持在37℃温度下。使用配备有ThermoScientific DC10电机(型号W46，设备ID：BT-029)的两个Haake水浴。BSR评估的数据以磅和百分比给出。在指定时间点，使用Instron材料测试机测试样品的拉伸强度。测试参数为一英寸的标距和一英寸/分钟的夹头速度。
以下实施例示出本发明的原理和实践，但不限于此。一旦受益于本公开，在本发明的范围和实质内的许多另外的实施方案对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
实施例1.90/10Gly/Lac(PG-910)共聚物的单丝挤出
可用于实施本发明的90/10Gly/Lac(PG-910)无规共聚物的单丝挤出运行使用一英寸Davis-Standard挤出机进行，该挤出机具有24:1料筒长度(1-22-1设计)，配备有单槽进料喉道。每次运行的模头尺寸为40/1。无规90/10Gly/Lac共聚物根据本文前述和图5所示的方法加工。使用能够加热至约50℃的水浴槽、三组取向导丝辊(具有加热能力)，其中一个额外的松弛导丝辊在收集线轴之前处于生产线末端。在第二导丝辊与第三导丝辊之间，以及在第三导丝辊与最终松弛导丝辊之间，有两个用于加热纤维以增强其聚合物形态的退火炉。使用位于收集线轴前的Mitutoyo Lasermac(激光测微器)在线测量纤维直径。
在该示例中，对于各共聚物运行，将浴温度设定为20℃，导丝辊的速度比列于下表1中。单丝缝合线具有3-0的缝合线USP尺寸，对应于约11密耳的纤维直径。挤出机温度分布在205℃至220℃的范围内，所有运行的模头温度保持在220℃。
表1.
90/10Gly/Lac尺寸3-0单丝的选定挤出条件
接着将本发明的挤出的90/10Gly/Lac 3-0单丝收集在线轴上并储存在真空室中。在下一阶段使用之前，将单丝切成12英寸片。
实施例2.拉伸和结晶特性
实施例1中生产的纤维的Instron拉伸特性在表2中给出。
表2.
实施例1的拉伸3-0单丝的Instron拉伸特性
*每个纤维样品的长度为12.0英寸
为了估计表1中给出的纤维的结晶水平，进行第一次热DSC测量以测量挤出后的“原样”纤维特性。样品首先以60℃/min的速率淬火至负(-)60℃，随后以10℃/min的速率加热以测定它们的量热特性(第一热特性)；这些包括玻璃化转变温度Tg、结晶温度Tc、结晶热ΔHc、融点Tm和熔化热ΔHm。熔化热与样品中的结晶度水平成正比。如果需要，从第二次热测量(树脂在220℃下熔化，然后在低于-60℃下淬火)，可以获得Tg、Tm、Tc(结晶温度)和ΔHm的值，这些值与之前的热处理历史无关。
在表3中给出了实施例1中生产的纤维对它们所选择的第一热特性的DSC测量结果的总结。
表3.
通过DSC估计实施例1的拉伸3-0单丝的结晶特性
*该纤维的拉伸比为7.5x
**拉伸比为5.5x
***结晶度百分比由100％结晶的PGA材料的熔化热计算(ΔHm＝12KJ/mol，相当于103J/g)；[参考文献：“Biomedical Engineering Fundamentals”，Joseph D.Bronzino、Donald和R.Peterson；“Wound Closure Biomaterials and Devices”，Chih-Chang Chu和J.Anthony von编辑；“Biomaterials:Principles and Practices”，Joyce Y.Wong、JosephD.Bronzino和Donald R.编辑；“Biotextiles as Medical Implants”，M W King、B SGupta和R Guidoin编辑；“The Biomedical Engineering Handbook 1”，Joseph DBronzino；“Surfaces and Interfaces for Biomaterials”，P Vadgama编辑]
表3中的数据表明热烘箱空气温度对挤出物纤维中形成的结晶度水平的强依赖性。例如，与使用的拉伸比(5.5x至7.5x)无关，80℃及以上的热烘箱空气温度在90/10Gly/Lac纤维中产生低于80℃的烘箱温度显著更高的结晶度水平(高于40％)。有趣的是，当热烘箱的温度仅为40℃时，在所研究的90/10Gly/Lac纤维中似乎形成了非常低的结晶度(约7％)。
还重要的是注意到，对于表3中的每次纤维运行，发现玻璃化转变温度在41℃至47℃的范围内。纤维(例如样品1A-1C、2)中的结晶度水平越高，观察到的玻璃化转变温度越高。这是因为当乙交酯部分结晶时，则仅对玻璃化转变温度有贡献的无定形相变得富含刚性丙交酯部分。这继而提高了此类纤维的总玻璃化转变温度。
实施例3.在实施例1中生产的纤维的退火炉处理
将实施例1中生产的尺寸3-0单丝放置在预设温度为37℃的退火炉中并在其中保持数小时或数天。在特定时间间隔后，将缝合线从烘箱中取出并检查以观察在该“干燥”烘箱暴露期间是否发生长度、直径或拉伸特性的任何变化。该研究将有助于建立此类缝合线在高达37℃的环境条件下的稳定性。
37℃氮气烘箱暴露后的数据汇总在表4中呈现。
表4.
在37℃的氮气烘箱中暴露不同时间后，实施例1的拉伸3-0单丝的物理和Instron 拉伸特性
*各列中的第一个数字表示6小时的暴露时间，第二个数字表示24小时的暴露时间，第三个数字表示120小时的暴露时间
如表4中所示，在37℃下暴露于氮气烘箱6小时、24小时和120小时后，观察到无定形样品3的极度收缩。发现挤出物是“卷起的和波浪形的”，非常难以测量长度和直径，并且不能进行Instron测试。样品4仅显示出纤维长度和直径的微小变化(约10％)，而其它纤维(样品1A、1B、1C和2)显示出这些特性几乎没有变化。
实施例4.暴露于生理条件(37℃/pH＝7.27)的实施例1中生产的纤维的断裂强度 保持率、BSR和物理特性
在该实施例中，将实施例1中生产的纤维置于37℃和pH＝7.27的缓冲溶液中不同的时间间隔，模拟人体生理条件。在缓冲液暴露之前，将12"纤维样品在室温下真空保持约三周。
在缓冲液中停留特定时间后，取出部分纤维并测量一系列参数以估计暴露前七天对纤维的水解作用：长度；直径；直拉伸强度；结拉伸强度。
下面表5A、5B、5C和5D中给出了缓冲液水解数据的汇总，特别集中于上面列出的参数。如以下主要的Instron拉伸特性数据(5C和5D)所示，在第7天发生显著的降解/水解。为了本发明的目的，特别注意直到第3天的数据点，其中纤维特性的变化仅归因于溶剂化到聚合物基体中而没有化学水解的主要影响。
表5-A.
实施例1中描述的3-0单丝在暴露于37℃和pH＝7.27的缓冲溶液中之后的纤维长 度测量结果；数据表示来自所进行的八项测试的平均值
表5A中的数据表明样品1A、1B、1C和2的纤维长度几乎没有变化。这表明稳定的形态，或足够高的结晶度水平，以防止纤维在生理条件下收缩长达3天。另一方面，样品3和4显示出由缓冲液暴露诱导的可测量的收缩，分别为31％和14％。
相同的数据也作为图表在图6中呈现，其中示出了缝合线长度随时间(小时)推移占原始长度的百分比的数据。
表5-B.
实施例1中描述的3-0单丝在暴露于37℃和pH＝7.27的缓冲溶液中之后的纤维直 径测量结果；数据表示来自所进行的八项测试的平均值
表5B中呈现的纤维直径的变化显示出类似的趋势。虽然样品1A、1B、1C和2的直径实际上保持相同，但是样品3和4的直径分别增加了19％和7.5％。
相同的数据也作为图表在图7中呈现，其中示出了随时间(小时)推移的缝合线直径的数据。
表5-C.
实施例1中描述的3-0单丝在暴露于37℃和pH＝7.27的缓冲溶液中之后的纤维强 度测量结果；数据表示来自所进行的八项测试的平均值
表5C中的纤维直强度数据显示出显著的趋势。对于较高结晶度样品1A、1B、1C和2，前几天几乎没有在缓冲液中观察到变化。第3天，观察到这些样品的强度略微降低(13％至20％)，这可能是由于水解的早期发生。然而，最出乎意料的是，对于相同的时间段，样品3和4显示出纤维强度的显著跃升，分别为60％和47％。
相同的数据也作为图表在图8中呈现，其中示出了随时间(小时)推移的纤维强度的数据。
表5-D.
实施例1中描述的3-0单丝在暴露于37℃和pH＝7.27的缓冲溶液中之后的纤维结 强度测量结果；数据表示来自所进行的八项测试的平均值
表5D中的纤维结强度数据模拟除了样品1A之外的相同的出乎意料的行为，该样品在第3天显示出约9％的拉伸结强度的少量增加。而其余较高结晶度样品1B、1C和2在第3天表现出结强度的显著降低(13％至30％)，样品3和4表现出相反的趋势：分别发现结强度的69％和56％的巨大提高。
相同的数据也作为图表在图9中呈现，其中示出了随时间(小时)推移的纤维结强度的数据。
为了总结表5A-D中的发现，具有较高结晶度水平的纤维样品1A、1B、1C和2表现得类似于其它常规缝合线。它们的长度、直径和主要拉伸特性似乎不受水解早期的生理缓冲条件的影响。这些可以被认为是非本发明的样品。
无定形纤维实施例3受到暴露于生理缓冲条件的极大影响。尽管对于该样品观察到拉伸特性(直强度和结强度)的显著改善，但是太高的收缩率和广泛的直径增加会阻止该样品在实际的缝合线应用中可用。另外，表4中给出的37℃下的“干燥”烘箱数据表明稳定性、货架期问题，因为观察到显著的纤维变形。
我们发现，具有有限结晶度量的样品，样品4显示出适合于实践本发明的技术的最佳特性组合。在对该缝合线进行暴露于37℃和pH＝7.27的生理缓冲溶液的研究之后，并且在显著水解开始发生之前，该样品收缩至约15％的期望水平，直径略微增加5％至10％，而其直强度值和结强度值显著增加约50％。
以下是目前市场上的潜在缝合线的示例，其中实践本发明的技术将不会产生本发明所针对的期望特性。
实施例5：聚丙烯和聚二氟乙烯(PVDF)基树脂的结晶特性
在该部分中，我们将描述不能用于实践本发明的教导的两种聚合物体系。
聚丙烯基缝合线，诸如由Ethicon Inc.销售的聚丙烯缝合线具有约165℃的熔点。这类聚合物的挤出机模头温度范围为192℃至218℃，推荐约200℃。基于缝合线(PS-0000028)的内部挤出工艺程序，对于尺寸3-0纤维，取向烘箱(烘箱#1)推荐的温度范围为125℃至145℃(257℉至293℉)，而退火/松弛烘箱(烘箱#2)的范围略高，135℃至165℃(275℉至329℉)。为了模拟挤出过程中聚合物的结晶行为，我们以如下方式采用差示扫描量热法(DSC)。
将聚丙烯树脂样品置于DSC设备中并使其高于其熔点以产生所有晶体(200℃)。然后，将样品淬火至负(-)60℃，首先以约60℃/min的冷却速率快速冷却。在淬火过程中，样品在约115℃的温度下立即结晶。通过以10℃/min进行随后的加热扫描，我们没有观察到额外的结晶，表明在该快速淬火期间样品完全结晶。在第二项实验中，通过将熔融样品放置在干冰上并保持在那里(远低于负60℃)几分钟来对聚丙烯树脂样品进行淬火。通过以10℃/min进行随后的加热扫描，我们再次没有观察到额外的结晶，表明在干冰淬火期间发生完全结晶。对聚丙烯树脂的这些组实验表明该聚合物结晶太快以至于不能用于实践本发明的技术。
聚(六氟丙烯-VDF)缝合线的树脂配方，也由Ethicon Inc.提供，是由大约50％聚偏二氟乙烯(PVDF)均聚物和50％共聚物(95％偏二氟乙烯和5％六氟丙烯)组成的共混物。另一种组合物，用于PRONOVA缝合线的80/20树脂，由大约80％聚偏二氟乙烯(PVDF)均聚物和20％共聚物(95％偏二氟乙烯和5％六氟丙烯)组成。为了本发明的目的，我们检查了第一组合物50/50树脂的结晶特性，预期其表现出比主要用于较小缝合线尺寸的80/20配方更慢的结晶速率。我们重复DSC熔融和淬火步骤，如前面段落中对聚丙烯所述。在检查50/50树脂的DSC第二次加热扫描后，我们在热录像仪中没有观察到额外的结晶。在淬火期间(约130℃)，样品再次极快地结晶，没有留下用于第二次加热扫描的无定形部分。
另外，我们进行了熔体指数设备测试，在此期间我们由50/50树脂生产纤维挤出物，并从其初始长度瞬间拉伸两倍、四倍或七倍。作为对照，我们也测试了未拉伸的样品。立即将拉伸的和未拉伸的纤维片置于干冰上以将样品在低于(-)负60℃下淬火五分钟。随后在10℃/min下进行的DSC加热扫描显示出所有受试样品都没有结晶。玻璃化转变温度约为负(-)33℃，熔点约为172℃，所有样品的熔化热约为55J/g，该值非常接近50/50树脂的第一次加热扫描的值。这组测量结果表明该聚合物的结晶速率对于将在实现本发明的技术中使用的树脂来说太高。
然而，由尼龙6聚合物和尼龙6,6聚合物制成的非吸收性缝合线Extra聚酯缝合线和/>尼龙缝合线分别符合要求，以作为实践本发明的技术的非常好的候选缝合线。它们的纤维玻璃化转变温度在40℃至50℃的范围内，植入后具有极好的吸水率。尼龙6聚合物表现出比尼龙6,6对应物更低的结晶度和更慢的结晶速率。
本发明的领域是由吸收性或非吸收性聚合物制成的半结晶合成缝合线，该聚合物具有介于40℃和55℃之间的玻璃化转变温度，表现出介于10％和25％之间的有限结晶度水平。理想地，聚合物需要在单丝或复丝挤出期间显示出足够慢的结晶动力学，以允许精确控制所得纤维的结晶度水平。该研究中的数据表明90/10Gly/Lac单丝在暴露于人体生理条件后显示出纤维长度减小14％并且纤维直径增加8％。本发明的主要90/10Gly/Lac组合物表现出约15％的结晶度水平，并且在暴露于人体生理条件之后，在发生大幅水解之前，表现出约50％的直拉伸强度和结强度的显著增加。
有利地，本发明的缝合线表现出令人惊讶的特性，包括：植入后缝合线在体内收缩约10％至15％，以通过调节来减少周围组织肿胀；植入后，缝合线的直径在体内增加约5％至10％，从而允许闭合由针和缝合线直径的差异所形成的孔之间的间隙；植入后，主要缝合线拉伸特性(诸如直强度和结强度)在大幅水解发生之前在体内显著增加约50％；并且缝合线结晶/形态由挤出加工参数控制而没有化学组成变化。
虽然已相对于本发明的详细实施方案示出和描述本发明，但本领域的技术人员将理解，在不脱离所要求保护的本发明的实质和范围的情况下，可对本发明在形式上和细节上作出各种改变。

Claims (18)

1.一种长度适应性外科缝合线，所述外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，所述缝合线具有植入时的初始长度和植入后的前二十四(24)小时内与所述初始长度不同以适应组织肿胀的第二长度。
2.根据权利要求1所述的缝合线，其中，所述单丝或所述多根长丝的编织物中的至少一根长丝具有多个可释放的环，所述环通过在生理流体或生物相容性溶剂的存在下溶解的粘合剂保持在适当位置。
3.根据权利要求1所述的缝合线，包括由收缩纱线以短于所述第二长度的初始长度保持在收缩状态的多根长丝，其中，此类收缩纱线在暴露于体液和组织时快速溶解。
4.根据权利要求1所述的缝合线，包括以编织物布置的多根长丝，其中，收缩纱线形成所述编织物的芯并且将所述编织物保持在收缩缩短状态，其中所述收缩纱线在暴露于体液时快速溶解。
5.根据权利要求1所述的缝合线，包括以编织物布置的多根长丝，所述多根长丝通过生物相容性可溶粘合剂以紧密缩短的构造保持。
6.根据权利要求1所述的缝合线，包括由生物相容性可溶粘合剂或涂层以初始长度以波浪形构造保持的至少一根长丝。
7.一种长度适应性外科缝合线，所述外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，所述缝合线具有植入时的初始长度和比所述初始长度短的第二长度。
8.根据权利要求7所述的缝合线，包括单丝。
9.根据权利要求7所述的缝合线，包括多根长丝的编织物。
10.根据权利要求7所述的缝合线，包括吸收性聚合物。
11.根据权利要求7所述的缝合线，包括非吸收性聚合物。
12.根据权利要求7所述的缝合线，其中，所述缝合线中的所述长丝中的至少一些长丝为半结晶聚合物，所述半结晶聚合物具有介于40℃和55℃之间的玻璃化转变温度并且表现出介于10％和25％之间的结晶度水平。
13.根据权利要求7所述的缝合线，其中，所述第二长度比植入后的所述初始长度小至少10％。
14.根据权利要求1或7所述的缝合线，其中，植入后每根长丝的直径在体内增加5％至10％。
15.根据权利要求1或7所述的缝合线，其中，所述单丝或所述多个编织物中的每根长丝具有缝合线拉伸强度和结强度，植入后所述缝合线拉伸强度和结强度各自在所述缝合线的大幅降解和水解之前在体内增加至少约20％。
16.一种适应性外科缝合线，所述适应性外科缝合线包含由乙交酯和丙交酯共聚物制成的半结晶吸收性合成聚合物，所述半结晶吸收性合成聚合物具有初始长度、介于40℃和45℃之间的玻璃化转变温度和约15％的结晶度水平，
其中，所述缝合线具有植入后减小约15％的第二长度和植入后在体内增加约10％的直径，并且其中植入后所述缝合线拉伸强度和结强度在所述缝合线的大幅降解和水解之前在体内增加至少约40％。
17.一种长度适应性外科缝合线，所述长度适应性外科缝合线包括单丝或多根长丝的编织物，所述缝合线具有植入时的初始长度和植入后的前二十四(24)小时内较长的以适应组织肿胀的第二长度，以及其后小于所述初始长度以在组织愈合时收紧所述组织保持的第三长度。
18.根据权利要求1、7或17所述的长度适应性外科缝合线，其中，所述缝合线包括至少一根细长长丝，所述至少一根细长长丝由快速溶解收缩元件以缩短或收缩构造保持，或者其中所述缝合线的伸长是由所述收缩元件的快速溶解引起的，所述收缩元件的快速溶解引起细长长丝松弛和伸长，或者其中所述至少一根细长长丝包含半结晶聚合物，所述半结晶聚合物具有介于40℃和55℃之间的玻璃化转变温度并且表现出介于10％和25％之间的结晶度水平，其中所述半结晶聚合物的结晶引起所述缝合线随后收缩，从而缩短所述缝合线。
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