KR20230062806A - 위음성의 억제에 의해 특이성을 개선한 검사 시약 - Google Patents
위음성의 억제에 의해 특이성을 개선한 검사 시약 Download PDFInfo
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Abstract
비강(鼻腔) 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 인두(咽頭) 닦은 검체, 타액 검체, 변 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 오줌 검체 등의 체액에 유래하는 검체로부터 바이러스, 세균, 검출 대상으로 하는 단백질 등의 항원을 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 반응을 이용한 검출 시약에 의해 검출하는 데 있어서, 종래의 방법으로는 전부 억제할 수 없었던 위음성 반응을 억제할 수 있는 성분을 포함하는 검체 추출액이나 검체 추출 방법, 및 이들을 사용한 검사 시약에 관한 것이다.
검체 추출액을 구성에 가지는 검사 시약의 검체 추출액이나, 검출 대상의 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재 등에, 구조 중에 페닐기 혹은 벤질기 혹은 톨릴기 혹은 크실릴기를 가지고, 이들에 적어도 카르복실기 혹은 그 메틸화·에틸화된 원자단을 포함하는 관능기 혹은 하이드록실기가 결합되어 있는 수용성을 가지는 화합물을 함유시키는 것에 의한다.
검체 추출액을 구성에 가지는 검사 시약의 검체 추출액이나, 검출 대상의 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재 등에, 구조 중에 페닐기 혹은 벤질기 혹은 톨릴기 혹은 크실릴기를 가지고, 이들에 적어도 카르복실기 혹은 그 메틸화·에틸화된 원자단을 포함하는 관능기 혹은 하이드록실기가 결합되어 있는 수용성을 가지는 화합물을 함유시키는 것에 의한다.
Description
본 발명은, 비강(鼻腔) 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 인두(咽頭) 닦은 검체, 타액 검체, 변 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 오줌 검체 등의 체액에 유래하는 검체로부터 바이러스·세균, 검출 대상으로 하는 단백질 등의 피검출 물질을 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한 검출 시약에 의해 검출하는 데 있어서, 검체 추출액 및 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재 등에 특정한 화학 구조를 가지는 화합물을 사용함으로써, 종래의 방법으로는 전부 억제할 수 없었던 위음성 반응을 강하게 억제할 수 있는 기술에 관한 것이다.
최근, 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한, 바이러스나 세균 등의 병원체 감염의 유무, 임신의 유무 등을 검출하는 다양한 검사 시약이나 키트가 차례로 개발되고 있다. 어느 검사 시약에도 환자로부터 검체를 채취한 후, 검출 반응에 적합한 조건을 만들어 내기 위한 전처리(前處理) 공정이 포함되어 있고, 이 공정은 정확한 결과를 얻기 위해 중요하다. 특히 간이검사 시약의 대부분은, 특별한 설비를 필요로 하지 않고 조작도 간단하며 저렴한 특징을 가지고, 큰 병원이나 의료검사센터 이외에도 일반 병원이나 진료소에서 널리 사용되고 있고, 검사 전문가 이외의 유저가 사용하는 경우가 많다. 이에 따라, 시약의 검사정밀도가 높은 것이 매우 중요시되어 있다. 현재 시장에 있는 간이검사 시약의 예로서는, 병원체의 감염을 검사하는 간이검사 시약이나 임신 진단을 위한 간이검사 시약을 들 수 있다. 이들 검사 시약은 환자가 최초에 방문하는 의료기관에서 실시되는 경우가 많으며, 환자로부터 채취한 검체에 대하여 그 자리에서 감염의 유무나 임신의 유무를 판별할 수 있어, 빠른 단계에서 치료 조치 등을 행하는 것이 가능하므로, 간이검사 시약의 의료에 있어서의 중요성은 점점 높아지고 있다. 그리고, 간이검사 시약의 이용 증가에 따라, 유저로부터는 시약의 성능으로서, 보다 재현성이 높은 검사결과나 검사정밀도가 요구되고 있다.
현재, 간이검사 방법의 대표적인 시약으로서, 항원항체반응을 이용한 면역측정법, 특히 면역크로마토그래피법이 일반적으로 알려져 있다. 면역크로마토그래피법은 피검출 물질에 특이적으로 결합하는 포착체(포착 물질), 및 피검출 물질에 특이적으로 결합하는 표지체의 복합체를 멤브레인 위에 형성시키고, 표지를 검출/정량함으로써, 피검출 물질의 검출(측정 혹은 정량)을 행한다. 면역크로마토그래피법은 측정장치가 간단하며, 또한 비용 면에서도 우수하므로, 다종다양한 피검출 물질의 검출에 널리 사용되고 있다.
면역크로마토그래피법의 하나의 형태에 있어서는, 니트로셀룰로오스 등의 멤브레인 스트립(membrane strip) 위에 피검출 물질에 특이적으로 결합하는 항체를 포착 물질로서 고상화(固相化)한 검출부, 및 피검출 물질에 특이적으로 결합하는 표지체를 포함하는 표지체부를 구비한 검사 디바이스에, 피검출 물질을 포함하는 검체시료를 적하하고, 피검출 물질-표지체의 복합체를 형성시키면서 전개하여 검출부에서 이 복합체를 포착함으로써 표지를 검출 혹은 정량한다.
최근, 면역크로마토그래피법을 포함하는 임상진단약에 대해서는, 진단 결과가 보다 신뢰성이 높아지는 것이 임상현장에서 요망되고 있으며, 시약의 신뢰성의 더 한층의 향상이 과제로 되어 있다. 신뢰성이 높은 검사 시약이란, 감도와 특이성이 높고, 오판정을 야기하기 어려운 검사 시약이다. 특히 특이성에 대해서는, 환자 각각의 백그라운드의 차이에 유래하는 검체 성분의 다양성에, 어떻게 하면 시약 설계로 대응할 수 있는 것에 대한 기술적 과제가 항상 존재하고 있고, 보다 효과적인 비특이반응의 해소는 간이검사법에 있어서 극히 중요한 과제이다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 아르기닌이나 리신 등의 염기성 아미노산이나, 무기염류, 글리신에틸에스테르, 계면활성제, 동물유래 면역글로불린, 황산염을 가지는 계면활성제나 고분자, 4급 암모늄 이온을 가지는 계면활성제 등을 검체에 접촉시킴으로써, 특이성의 개선에 일정한 효과가 관찰되는 것이 보고되어 있지만(특허문헌 1, 2, 3, 4 및 5를 참조), 모두 효과가 한정적이며, 억제할 수 없는 비특이반응이 아직 존재한다. 이에 따라 보다 강하게 특이성을 개선하고, 감도도 저하시키지 않는 기술이 기대되고 있다.
비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 인두 닦은 검체, 타액 검체, 변 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 오줌 검체 등의 체액에 유래하는 검체로부터 바이러스, 세균, 검출 대상으로 하는 단백질 등의 피검출 물질을 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한 검출 시약에 의해 검출하는 데 있어서, 종래의 방법으로는 다 억제할 수 없었던 위양성 반응이나 위음성 반응이 여전히 존재하여, 정확한 진단을 방해하는 하나의 요인이 되고 있다. 본 발명에서는, 감도를 저하시키지 않고, 위음성 반응을 억제할 수 있는 성분을 포함하는 검체 추출액이나 검체 추출 방법을 이용한 검사 시약을 제공한다.
본 발명자들은, 비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 인두 닦은 검체, 타액 검체, 변 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 오줌 검체 등의 체액에 유래하는 검체를 시험 시료로 했을 때 발생하는 비특이반응을 보다 강하게 억제하는 방법을 예의 탐색한 결과, 종래의 방법보다 현저하게 비특이반응을 억제할 수 있는 성분을 발견하였고, 나아가서는 이것을 검체 추출액이나 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재 등에 첨가함으로써, 종래법으로 검출되고 있던 위음성 반응을 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 하기 구성을 가진다.
[1] 항원항체반응 또는 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용하여 검체 중의 피검출 물질을 검출하는 검사 키트로서, 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 포함하는 검사 시약.
[2] 면역크로마토그래피용 검사 시약이며, 면역크로마토그래피용 검사 디바이스 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 포함하는, [1]의 검사 시약.
[3] 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 함침한 부위를 포함하는 면역크로마토그래피용 검사 디바이스인, [1] 또는 [2]의 검사 시약.
[4] 검체 추출액이 0.1∼10 (w/v)%의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는, [1]∼[3] 중 어느 하나의 검사 시약.
[5] 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 하기 일반식(I)∼일반식(V) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 혹은 트립토판인, [1]∼[4] 중 어느 하나의 검사 시약:
[일반식(I) 중, R1은 H, OH, =O, NH2, COOH, NH-CO-CNH2-C-COOH 또는 CH3이며, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
[일반식(II) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R3는 COOH, COOLi, COONa, COOK, COORb, COOCs, COOFr, COOCH3, COOC2H5, OCOH 또는 CH3이며, R3와 COOR2는 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라에 위치한다.]
[일반식(III) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R4는 H 또는 CH3이며, n은 0 또는 1이다.]
[일반식(IV) 중, R5는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘의 측쇄이다.]
[일반식(V) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R6는 NH 또는 O이며,n0, 1, 2, 3 또는 4이다.].
[6] 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르, 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판, 및 이들 화합물의 금속염, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, [1]∼[5] 중 어느 하나의 검사 시약.
[7] 검체 추출액에, 아르기닌, 리신, 아르기닌에틸에스테르, 아르기닌메틸에스테르, 글리신에틸에스테르 및 글리신메틸에스테르, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체 및 입체이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 더 포함되는, [1]∼[6] 중 어느 하나의 검사 시약.
[8] 검체 추출액에, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화물이 더 포함되는, [1]∼[7] 중 어느 하나의 검사 시약.
[9] 인두 닦은 검체, 비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 인두 세정 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 타액 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 전혈 검체, 변 검체, 변현탁액 검체 및 오줌 검체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 검체 중의 바이러스항원, 세균항원, 및 단백질항원으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피검출 물질을, 검체 추출액 중에 포함되는 항원항체반응 또는 상호 작용을 가지는 물질끼리의 반응을 이용하여 검출하는 방법에 있어서, 검체를 미리 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시킴으로써, 위음성 반응을 억제하여 검출하는 방법.
[10] 피검출 물질을 검출하는 방법이, 면역크로마토그래피법이며, 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액에 검체를 넣고, 상기 검체 추출액을 면역크로마토그래피용 검사 디바이스에 첨가하는, [9]의 방법.
[11] 피검출 물질을 검출하는 방법이, 면역크로마토그래피법이며, 검체를페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 함침한 부위를 포함하는 면역크로마토그래피용 검사 디바이스에 첨가하는, [9]의 방법.
[12] 검체 추출액이 0.1∼10 (w/v)%의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는, [9]∼[11] 중 어느 하나의 방법.
[13] 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 하기 일반식(I)∼일반식(V) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 혹은 트립토판인, [9]∼[12] 중 어느 하나의 방법:
[일반식(I) 중, R1은 H, OH, =O, NH2, COOH, NH-CO-CNH2-C-COOH 또는 CH3이며, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
[일반식(II) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R3는 COOH, COOLi, COONa, COOK, COORb, COOCs, COOFr, COOCH3, COOC2H5, OCOH 또는 CH3이며, R3와 COOR2는 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라에 위치한다.]
[일반식(III) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R4는 H 또는 CH3이며, n은 0 또는 1이다.]
[일반식(IV) 중, R5는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘의 측쇄이다.]
[일반식(V) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R6는 NH 또는 O이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.].
[14] 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르, 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판, 및 이들 화합물의 금속염, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, [9]∼[13] 중 어느 하나의 방법.
[15] 검체 추출액에, 아르기닌, 리신, 아르기닌에틸에스테르, 아르기닌메틸에스테르, 글리신에틸에스테르 및 글리신메틸에스테르, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체 및 입체이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 더 포함되는, [9]∼[14] 중 어느 하나의 방법.
[16] 검체 추출액에, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨및 요오드화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화물이 더 포함되는, [9]∼[15] 중 어느 하나의 방법.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본특허출원번호 2020-150525호의 개시 내용을 포함한다.
본 발명에 의하면, 비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 인두 닦은 검체, 타액 검체, 변 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 오줌 검체 등의 체액에 유래하는 검체 등으로부터 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용하여 특정한 바이러스, 세균, 단백질, 저분자화합물 등을 검출하는 검출 시약에 있어서, 검체의 혼입에 의해 발생하는 위음성 반응을 보다 강하게 억제하고, 재현성이 높고 검사 정밀도가 높은 검사 시약을 제공할 수 있다. 또한 비특이반응에 의한 잘못된 임상진단을 보다 방지할 수 있어, 환자 및 유저인 의사·검사기사·간호사의 양쪽에 있어서 유익하다.
도 1은 본 발명에서 사용하는 검사 디바이스의 구조를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은, 검체 중의 피검출 물질을 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한 검출 시약에 의해 검출하는 데 있어서, 화합물과 검체를 접촉시킴으로써, 위음성 반응을 억제하고, 시그널의 저하, 즉 감도의 저하를 방지하는 방법이다.
본 발명에 있어서, 항체는 항체의 항원결합성 단편도 포함한다.
(검체)
사용하는 검체는 한정되지 않는다.
예를 들면, 검체로서, 인두 닦은 액, 비강 닦은 액, 비강 흡인 액, 인두 세정액, 비강 세정액, 코를 푼 콧물액, 타액, 혈청, 혈장, 전혈, 변현탁액, 오줌, 배양액 등이 있다. 이들 인두 닦은 검체, 비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 인두 세정 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 타액 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 전혈 검체, 변 검체, 변현탁액 검체, 오줌 검체, 배양액 검체 등이라고 한다. 완충액에서 희석하여 사용할 수도 있고, 희석하지 않고 그대로 사용할 수도 있다.
(검출 대상 물질)
피검출 물질도 특별히 한정되지 않고, 검출하고자 하는 어떠한 물질이라도 된다. 구체예로서, 인플루엔자바이러스, 아데노바이러스, RS(respiratory syncytial)바이러스, 인간메타뉴모바이러스(hMPV), A형간염 바이러스(HAV), B형간염 바이러스(HBV), 인간면역부전바이러스(HIV), 노로바이러스, SARS-CoV나 MERS-CoV나 SARS-CoV2 등의 코로나바이러스 등의 바이러스항원; 메티실린 내성(耐性) 황색포도구균(MRSA), A군용련균, B군용련균, 레지오넬라속균(세균) 등의 세균항원; 세균 등이 생산하는 독소; 마이코플라즈마 항원; 클라미디아 트라코마티스 등의 클라미디아 항원; 원생동물의 항원; 진균의 항원; 인간 융모성 고나도트로핀 등의 호르몬; C반응성 단백질, 미오글로빈, 심근트로포닌, 프로칼시토닌 등의 단백질; 각종 종양 마커; 농약, 환경호르몬 등의 항원을 들 수 있고, 또한 상기 세균, 바이러스 등에 대한 항체를 예로 들 수 있다.
(검체의 채취)
검체의 채취 방법도 전혀 한정되지 않으며, 인두 닦은 검체, 비강 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 인두 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 타액 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 전혈 검체, 변 검체, 변현탁액 검체, 오줌 검체, 배양액 검체 등의 체액, 배설물에 유래하는 검체를, 면봉 등의 검체 채취 기구를 사용해서 채취하는 방법, 흡인기에 의한 흡인 등을 이용하여 채취하는 방법, 채혈관 등을 이용하여 채취하는 방법 등을 예로 들 수 있다.
(위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 채취한 검체의 접촉)
본 발명의 방법에 있어서는, 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 접촉시킨다. 여기서, 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시킴으로써, 검체를 측정한 경우에, 위음성을 억제할 수 있다. 그리고, 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시킬 때, 피검출 물질과 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분이 접촉하므로, 본 발명의 방법에 있어서는, 피검출 물질과 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 접촉시키는 것이라고도 한다. 또한, 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시키는 것을, 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분으로 처리하는 것이라고 하는 경우도 있다.
또한, 검체 추출액은, 검체 중의 피검출 물질을 부유시켜 측정하기 쉽게 하는 액체를 일컬으며, 예를 들면, 세포 등으로부터 특정한 피검출 물질을 용해 등에 의해 추출할 필요는 없으며, 간단히 검체처리액, 검체희석액, 검체부유액 등이라고 할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 시험에 제공하기 전에 미리 접촉할 필요가 있다. 여기서, 시험에 제공하기 전이란, 검체 중의 피검출 물질과 그것에 대한 항체 또는 항원과 반응하기 전, 또는 검체 중의 피검출 물질이 상호 작용을 가지는 물질을 반응하기 전을 나타낸다. 항체 또는 항원과의 반응은, 항체 또는 항원과의 결합을 일컬으며, 검체 중의 피검출 물질과 상호 작용을 가지는 물질과의 반응은, 상호 작용을 가지는 물질과의 결합을 일컫는다.
본 발명의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 검체의 접촉 방법으로서, 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 용액에 넣어서 혼합하여 접촉시키는 방법, 및 측정에 사용하는 검사 디바이스에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함시켜 두고, 검체를 검사에 사용하는 검사 디바이스에 첨가함으로써 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시키는 방법을 예로 들 수 있다.
검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 용액과 혼합하여 접촉시키는 방법의 구체예로서, 채취한 검체를 부유, 분산시키는 검체 추출액에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함시켜 두고, 검체를 검체 추출액에 첨가하고 혼합할 때 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 접촉시키는 방법을 예로 들 수 있다. 예를 들면, 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유한 검체 추출액을 사용하는 경우, 검체가 비강 닦은 액인 경우, 면봉을 사용하여 비강 닦은 액을 채취하고, 채취한 검체를 스며들게 한 면봉을 상기 검체 추출액에 넣어서 검체를 부유, 분산시키고 추출함으로써, 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 접촉시킬 수 있다.
측정에 사용하는 검사 디바이스에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함시켜 두고, 검체를 검사 디바이스에 첨가함으로써 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시키는 방법의 구체예로서, 검사 디바이스가 가지는 부직포, 직물, 스폰지 등으로 이루어지는 패드나 여과 필터등의 섬유상(纖維狀) 또는 다공성 기재(基材)에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 함침, 도포 등에 의해 포함시켜 두고, 채취한 검체를 검사 디바이스에 첨가했을 때, 검체를 섬유상 또는 다공성 기재에 포함시켜 둔 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시키는 방법을 들 수 있다. 이와 같이 검사 디바이스로서, 후술하는 면역크로마토그래피법용 디바이스를 예로 들 수 있다.
검사 디바이스의 다공성 기재의 재질은, 전혀 한정되지 않으며, 펄프, 면, 양모, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 나일론, 아크릴유리섬유, 니트로셀룰로오스 등을 예로 들 수 있다. 측정에 사용하는 검사 디바이스에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함시켜 두고, 검체를 검사 디바이스에 첨가함으로써 검체를 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시키는 경우에는, 예를 들면, 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 다공성 기재에 함침시켜 건조시켜 두고, 검사 디바이스 상에서 피검출 물질을 검출하기 위한 반응이 일어나기 전의 공정 또는 동시의 공정에서 검체와 상기 다공성 기재와 접촉시키면 된다. 예를 들면, 검사 디바이스에 검체를 첨가한 경우, 검체는 검사 디바이스 상을 전개하고, 디바이스 상의 반응이 일어나는 부위에 도달하여 항체항원반응 등의 반응이 일어난다. 검사 디바이스 상의 반응이 일어나는 부위보다 앞의 부위에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함시킨 다공성 기재를 설치해 둠으로써, 검체는 반응 전에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉한다. 예를 들면, 다공성 기재로서 여과 필터를 사용하고, 검체를 첨가하는 부위에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함하는 여과 필터를 설치하면 된다. 이 경우에 있어서는, 검체로서 비강 닦은 액을 사용하는 경우, 면봉을 사용하여 비강 닦은 액을 채취하고, 채취한 검체를 스며들게 한 면봉을 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하지 않는 임의의 조성의 검체 추출액에 넣어서 검체를 분산, 용해시킨 후, 검사 디바이스의 구성 부재인, 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함시킨 여과 필터에 전술한 검체 추출액을 함침시켜 둠으로써 검체와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 접촉시킬 수 있다.
(위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 농도)
본 발명의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과는, 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물을 나타낸다. 또한, 이들 화합물의 금속염을 포함하는, 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체도 포함된다.
이들 화합물은 하기 일반식(I)∼일반식(V) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 트립토판이다.
[일반식(I) 중, R1은 H, OH, =O, NH2, COOH, NH-CO-CNH2-C-COOH 또는 CH3이며, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
[일반식(II) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R3는 COOH, COOLi, COONa, COOK, COORb, COOCs, COOFr, COOCH3, COOC2H5, OCOH 또는 CH3이며, R3와 COOR2는 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라에 위치한다.]
[일반식(III) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R4는 H 또는 CH3이며, n은 0 또는 1이다.]
[일반식(IV) 중, R5는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘의 측쇄이다.]
[일반식(V) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R6는 NH 또는 O이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르(염산염을 포함함), 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판, 및 이들의 금속염을 포함하는, 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이 있다. 본 발명에 있어서, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르(염산염을 포함함), 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판이라고 하는 경우, 이들의 금속염이 포함되고, 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체도 더 포함된다. 금속염으로서, 예를 들면, Li염, Na염, K염, Rb염, Cs염, Fr염 등이 있다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물로서, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르, 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산 및 벤조산을 예로 들 수 있다. 일반식(II)으로 표시되는 화합물로서, 프탈산 및 아세틸살리실산을 예로 들 수 있다. 일반식(III)으로 표시되는 화합물로서, 히푸르산, N-톨루오일글리신을 예로 들 수 있다. 일반식(IV)으로 표시되는 화합물로서 N-카르보벤질옥시아미노산을 예로 들 수 있다. 일반식(V)으로 표시되는 화합물로서 N-페닐글리신, 페녹시아세트산을 예로 들 수 있다.
이들 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분은, 검체 추출액이나 검출 반응보다 앞의 공정에서 검체와 접촉하는 여과 필터 등의 부재 등에 함유된다. 농도는 0.001(w/v)% 이상이 바람직하고, 0.1(w/v)% 이상이 더욱 바람직하고, 1(w/v)% 이상이 가장 바람직하다. 또한 이들 비특이반응 억제 성분을 동시에 복수 종류 사용할 수도 있으며, 그 경우의 농도도 0.001(w/v)% 이상이 바람직하고, 0.1(w/v)% 이상이 더욱 바람직하고, 1(w/v)% 이상이 가장 바람직하다. 농도의 상한은 결정할 필요는 없지만, 예를 들면, 10(w/v)% 이하, 또는 5(w/v)% 이하이다. 그리고, 여과 필터 등의 다공성 기재에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함시키는 경우도 상기한 농도의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 다공성 기재에 포함시키면 된다.
(위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분 이외의 그 외의 성분)
본 발명에서의 검체 추출액이나 검출 반응보다 앞의 공정에서 검체와 접촉하는 다공성 기재 등의 부재 등에 함침시키는 용액에는, 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분 이외에, 비특이반응을 경감할 수 있는 기지(旣知)의 물질이나, 계면활성제, pH완충성의 성분, 각종 단백질, 염류, 당류를 포함해도 된다. 예를 들면, 비특이반응을 경감할 수 있는 성분으로서, 아르기닌, 아르기닌에틸에스테르, 아르기닌메틸에스테르, 글리신에틸에스테르, 글리신메틸에스테르, 리신 및 전술한 화합물의 각종 이성체 등이 있다. 또한 계면활성제로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜모노-p-이소옥틸페닐에테르나 모노라우르산 폴리옥시에틸렌소르비탄 등의 비이온 계면활성제, CHAPS나 라우릴아미드술포베타인 등의 양(兩)이온 계면활성제, 도데실황산 나트륨 등의 음이온성 계면활성제, 염화도데실트리메틸암모늄 등의 양이온성 계면활성제가 있다. 검체 추출액 중의 계면활성제의 농도는 0.5∼5 (w/v)%가 바람직하고, 1∼3 (w/v)%가 보다 바람직하고, 1.5∼2.5 (w/v)%가 더욱 바람직하다.
완충성 성분으로서는 인산완충액, 트리스 완충액, 굿 완충액 등을 예로 들 수 있다. 단백질 성분으로서는, BSA(소혈청알부민), 카제인, 젤라틴, IgG 등을 예로 들 수 있다. 염류로서는 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 할로겐화물을 예로 들 수 있다.
(검출 방법)
본 발명의 방법에 있어서는, 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한 방법에 의해 검출한다. 상호 작용을 가지는 물질끼리의 조합으로서는, 리간드와 리셉터의 조합, 수용체와 리셉터의 조합, 비오틴과 아비딘 또는 스트렙토아비딘의 조합 등을 예로 들 수 있다.
항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리를 이용한 검출 방법이라면 특별히 한정되지 않지만, 면역크로마토그래피법, 라텍스응집법, 면역비탁법(immunoturbidimetry), 면역혼탁법(nephelometric immunoassay), 화학발광효소면역측정법(CLEIA), 효소면역측정법(EIA), 효소면역측정흡착법(ELISA) 등을 예로 들 수 있다. 면역크로마토그래피법이 특히 바람직하다. 이들의 대부분은 면역학적 방법이며, 항원항체반응을 이용하지만, 항원항체반응 대신 상호 작용을 가지는 물질끼리의 반응을 이용할 수도 있다. 이들 방법 중에서도, 샌드위치법이 바람직하다. 전형적인 샌드위치법에 있어서는, 피검출 물질과 결합하는 제1 물질을 특정한 담체에 피검출 물질 포착 물질로서 고상화해 두고 상기 물질에 피검출 물질을 결합시키고, 나아가서는 피검출 물질에 결합하는 제2 물질로서, 표지한 물질을 피검출 물질에 결합시키고, 「피검출 물질과 결합하는 제1 물질-피검출 물질-피검출 물질과 결합하는 제2 물질로서 표지한 물질」(「-」는 결합을 나타냄)의 복합체를 형성시키고, 표지 물질로부터 발생하는 시그널을 측정함으로써, 피검출 물질을 측정한다. 피검출 물질과 결합하는 제1 물질과 피검출 물질과 결합하는 제2 물질은 동일한 물질이라도 된다. 피검출 물질과 피검출 물질과 결합하는 물질은 항원과 항체 또는 항체와 항원이라도 되고, 서로 상호 작용을 가지는 물질이라도 된다. 피검출 물질과 결합하는 제1 물질이 고정화되는 고상으로서는, 단백질 등의 물질을 공지기술에 의해 고정 가능한 것은 모두 사용할 수 있으며, 예를 들면, 모세관작용을 가지는 다공성 박막(멤브레인), 입자형 물질, 시험관, 수지 평판 등 공지의 것을 임의로 선택할 수 있다. 또한, 피검출 물질과 결합하는 제2 물질을 표지하는 물질로서는, 효소, 방사성동위체, 형광물질, 발광물질, 유색입자, 콜로이드입자 등을 사용할 수 있다.
샌드위치법 중에서도 임상검사의 간편성과 신속성의 관점에서, 멤브레인을 사용한 측방유동식의 면역측정법인 면역크로마토그래피법이 특히 바람직하다.
이하에서, 항원항체반응을 이용한 일반적인 면역크로마토그래피법에 대하여 설명한다. 면역크로마토그래피법용 검사 디바이스를 도 1에 나타낸다.
도 1의 A가 상면도, B가 절단 단면도이다. 검사 디바이스는, 플라스틱판(6) 위에 적층된 니트로셀룰로오스 멤브레인(1) 위에 다양한 부위가 적층되어 있다. 도면의 구체예에서는, 플라스틱판(6) 위에, 항체 등의 피검출 물질 포착 물질 등으로 2개의 검출부(3)가 형성된 니트로셀룰로오스 멤브레인(1), 여과지로 형성된 흡수 패드부(5), 표지체부(2), 및 유리섬유 필터로 형성된 시료 첨가부(4)가 각각 적층되어 있다.
그리고, 도면과 같이, 흡수 패드부(5)의 한쪽 단부(端部) 영역과, 니트로셀룰로오스 멤브레인(1)의 한쪽 단부 영역, 니트로셀룰로오스 멤브레인(1)의 다른 쪽 단부 영역과 표지체부(2)의 한쪽 단부 영역, 표지체부(2)의 다른 쪽 단부 영역과 시료 첨가부(4)의 한쪽 단부 영역이 각각 중첩하고 있고, 이로써, 연속된 측방유동의 유로(流路)가 형성되어 있다.
표지체부(2)에는, 항체 등의 피검출 물질 포착 물질에 표지 물질이 화학적 또는 물리적으로 결합한 표지체가 포함되어 있다. 표지 물질로서는, 금 콜로이드 입자, 백금 콜로이드 입자, 컬러 라텍스 입자, 자성 입자, 효소, 양자 도트, 형광색소나 형광체 등을 예로 들 수 있다. 표지체부는, 상기 표지체를 포함하는 다공성 기재로 이루어지고, 기재의 재질은 일반적으로 사용되고 있는 유리섬유(글래스파이버)나 부직포 등을 사용할 수 있다. 상기 표지체를 함침시켜 건조시킨 다공성 기재를 안정화 건조 표지체 패드라고도 한다. 즉, 표지체부는, 피검출 물질과 항원항체반응에 의해 결합하는 항체로서 착색 라텍스 입자로 표지한 항체를 포함하는, 상기한 안정화 건조 표지체 패드를 포함하는 부위이다.
또한, 검출부(3)는, 피검출 물질과 항원항체반응에 의해 결합하는 항체를 포착 물질로서 라인형으로 고상화된 부위이다.
피검출 물질의 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재등의 예로서, 상기한 124 등을 들 수 있으나, 피검출 물질의 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재이면 이것으로 한정되는 것은 아니다. 검체를 시료 첨가부(4)에 첨가하면, 검체는 시료 첨가부(4)로부터 흡수 패드부(5)를 향하여 흐른다. 시료 첨가부(4)로부터 흡수 패드부(5)로의 흐름을 상류로부터 하류로의 흐름으로 표현한 경우, 피검출 물질의 검출 반응보다 앞의 공정이나 검출 반응과 동시의 공정에서 검체와 접촉하는 부재는, 검출 반응이 일어나는 부위보다 상류에 존재한다고 할 수 있다.
다음으로 이 검사 디바이스를 사용한 면역측정법에 대하여 설명한다. 먼저, 검체를 검체 추출액에 부유시키고, 피검출 물질을 추출시킨 검체 시료를 조제한다. 다음으로, 검사 디바이스의 시료 첨가부(4)에 상기 검체 시료를 적하한다. 피검출 물질을 포함하는 검체 시료는, 멤브레인 위를 수평 방향으로 이동하면서 표지체부(2)에 함침되어 표지체를 용해시키고, 전개한다. 검체 시료 중에 피검출 물질이 존재하면, 피검출 물질-표지체의 복합체를 형성한다. 상기 복합체가 검출부(3)에 도달하면, 그 라인 상에, 포착 항체-피검출 물질-표지체의 복합체가 형성된다. 이 복합체 중의 표지 물질로부터 발생하는 시그널에 의해, 복합체의 존재를 검출함으로써 검체 중의 피검출 물질의 유무를 판정할 수 있다. 반응에 관여하지 않은 다른 성분 등은, 흡수 패드부(5)에 흡수된다. 그리고, 도 1에 나타낸 예에서는, 검출부(3)가 2개 존재하지만, 이는, 예를 들면, A형 인플루엔자바이러스와 B형 인플루엔자바이러스와 같은 2종류의 피검출 물질을 각각 포착하기 위한 것이다. 이와 같은 검출부(3)을 복수 설치함으로써, 복수 종류의 피검출 물질을 동시에 면역 측정하는 것이 가능하다.
상기한 면역크로마토그래피법에 있어서, 검체와 혼합하고 피검출 물질을 추출하기 위한 검체 추출액에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함시켜 두어도 되고, 면역크로마토그래피법용 검사 디바이스의 니트로셀룰로오스 멤브레인(1), 표지체부(2), 및/또는 시료 첨가부(4)에 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함시켜 두어도 된다.
본 발명은, 항원항체반응이나 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용한 검사 시약을 포함한다. 상기 검사 시약은 검사 디바이스 자체를 지칭하는 경우도 있고, 검사 디바이스와 그 외의 시약을 포함하는 검사 키트를 지칭하는 경우도 있다. 본 발명의 검사 시약은, 예를 들면, 면역크로마토그래피법 검사 디바이스와 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함하는 검사 키트를 포함한다. 또한, 본 발명의 검사 시약은 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 포함하는 부위를 구비한 면역크로마토그래피법 검사 디바이스를 포함한다.
[실시예]
본 발명을 이하의 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서는, 본 발명의 검체 추출액을 사용한 경우에, 인플루엔자바이러스, RS바이러스, 아데노바이러스, 마이코플라즈마를 검출하는 면역크로마토그래피법 키트에 있어서 검체에서의 비특이반응이 억제된 실시예에 대하여 설명한다.
면역크로마토그래피법에 의한 인플루엔자바이러스 항원의 검출
1. 항인플루엔자바이러스 모노클로널 항체의 제작
(1) 항A형 인플루엔자바이러스 NP(핵단백질) 항체
A형 인플루엔자바이러스 항원을 BALB/c 마우스에 면역하고, 일정 기간 사육한 마우스로부터 비장을 적출하고, 콜러 등의 방법(Kohler et al., Nature, vol, 256, p495-497(1975))에 의해 마우스 미엘로마 세포(P3×63)와 융합했다. 얻어진 융합 세포(하이브리도마)를, 37℃의 인큐베이터 중에서 유지하고, A형 인플루엔자바이러스 NP 항원을 고상한 플레이트를 사용한 ELISA에 의해 상청액의 항체활성을 확인하면서 세포의 순화(단클론화)를 행하였다. 취득한 상기 세포 2주를 각각 프리스탄 처리한 BALB/c 마우스에 복강 투여하고, 약 2주일 후, 항체 함유 복수(腹水)를 채취했다. 얻어진 복수로부터 프로테인 A 컬럼을 사용한 어피니티크로마토그래피에 의해, 각각 IgG를 정제하고, 2종류의 정제 항A형 인플루엔자바이러스 NP 항체를 얻었다.
(2) 항B형 인플루엔자바이러스 NP 항체
B형 인플루엔자바이러스 항원을 사용하여, (1)과 동일한 방법으로, 2종류의 정제 항B형 인플루엔자바이러스 NP 항체를 얻었다.
2. 표지체 패드의 제작
정제 항A형 인플루엔자바이러스 NP 항체 및 정제 항B형 인플루엔자바이러스 NP 항체 중 각각 1종류씩을 사용했다. 적색 라텍스 입자에 항A형 인플루엔자바이러스 항체를 공유결합시키고, 부유액에 현탁하고, 소니케이션을 행하여 충분히 분산 부유시킨 항A형 라텍스 부유액을 조제했다. 또한, 동일하게 청색 라텍스 입자에 항B형 인플루엔자바이러스 항체를 공유결합시킨 항B형 라텍스 부유액을 조제했다. 항A형 라텍스 부유액과 항B형 라텍스 부유액을 혼합하고, 크기가 20cm×1cm의 유리섬유에 도포하고, 온풍 하에서 양호하게 건조시켜, 건조 혼합물을 형성한 표지체 패드를 제작했다.
3. 시료 첨가 패드의 제작
크기 2.0cm×20cm의 유리섬유를 사용했다.
4. 검사 디바이스의 제작
검사 디바이스는, 도 1에 나타낸 것과 동일한 구성의 것을 사용했다. 니트로셀룰로오스 멤브레인을 2cm×20cm의 크기로 재단하고 접착제가 부착된 플라스틱판으로 배킹(backing)하고, 하단으로부터 0.8cm와 1.0cm의 위치에 약 1mm 폭이 되는 양의 항A형 인플루엔자바이러스 항체(상기한 것과는 별도의 항체)액, 및 항B형 인플루엔자바이러스 항체(상기한 것과 별도의 항체)액을 각각 20cm 도포하고, 온풍 하에서 양호하게 건조시켜서 항체를 고상화했다(검출부). 다음으로, 3cm×20cm의 크기의 여과지를 니트로셀룰로오스 멤브레인의 상단에 5mm 중첩하여 흡수 패드부를 설치했다. 나아가서는, 표지체 패드를 니트로셀룰로오스 멤브레인의 하단에 2mm 중첩하여 표지체부를 설치하고, 또한 시료 첨가 패드를 표지체 패드의 상단으로부터 7mm 이격된 위치에 함께 중첩시키고, 시료 첨가부를 설치했다. 다음으로, 커터로 폭 5mm의 사각형으로 재단하여 일체화된 검사 디바이스를 제작했다.
면역크로마토그래피법에 의한 RS바이러스, 아데노바이러스, 폐렴 마이코플라즈마 항원의 검출
1. 항RS바이러스, 항아데노바이러스, 항폐렴 마이코플라즈마 모노클로널 항체의 제작
RS바이러스 항원, 또는 아데노바이러스 항원, 또는 폐렴 마이코플라즈마 항원을 각각 독립적으로 BALB/c 마우스에 면역하고, 일정 기간 사육한 마우스로부터 비장을 적출하고, 콜러 등의 방법(Kohler et al., Nature, vol, 256, p495-497(1975))에 의해 마우스 미엘로마 세포(P3×63)와 융합했다. 얻어진 융합 세포(하이브리도마)를, 37℃의 인큐베이터 중에서 유지하고, 상기한 각 항원을 고상한 플레이트를 사용한 ELISA에 의해 상청액의 항체 활성을 확인하면서 세포의 순화(단클론화)를 행하였다. 취득한 상기 세포 2주를 각각 프리스탄 처리한 BALB/c 마우스에 복강 투여하고, 약 2주일 후, 항체 함유 복수를 채취했다. 얻어진 복수로부터 프로틴 A 컬럼을 사용한 어피니티크로마토그래피에 의해, 각각 IgG를 정제하고, 각 면역원에 대하여 2종류씩의 정제 항면역원 항체를 얻었다.
2. 표지체 패드의 제작
적색 라텍스 입자에 각각의 정제 항면역원 항체를 공유결합시키고, 부유액에 현탁하고, 소니케이션을 행하여 충분히 분산 부유시킨 항RS바이러스 라텍스 부유액, 항아데노바이러스 라텍스 부유액, 항폐렴 마이코플라즈마 라텍스 부유액을 조제했다. 이들 라텍스 부유액을 크기 20cm×1cm의 유리섬유에 각각 도포하고, 온풍 하에서 양호하게 건조시켜서, 건조 혼합물을 형성한 표지체 패드를 제작했다.
3. 시료 첨가 패드의 제작
크기 2.0cm×20cm의 유리섬유를 사용했다.
4. 검사 디바이스의 제작
검사 디바이스는, 도 1에 나타낸 것과 동일한 구성의 것을 사용했다. 니트로셀룰로오스 멤브레인을 2cm×20cm의 크기로 재단하고 접착제가 부착된 플라스틱판으로 배킹하고, 하단으로부터 0.8cm와 1.0cm의 위치에 약 1mm 폭이 되는 양의 항RS바이러스 항체(상기한 것과 별도의 항체)액, 또는 항아데노바이러스 항체(상기한 것과 별도의 항체), 또는 항폐렴 마이코플라즈마 항체를 20cm 도포하고, 온풍 하에서 양호하게 건조시켜서 항체를 고상화했다(검출부). 다음으로, 3cm×20cm의 크기의 여과지를 니트로셀룰로오스 멤브레인의 상단에 5mm 중첩하여 흡수 패드부를 설치했다. 또한, 표지체 패드를 니트로셀룰로오스 멤브레인의 하단에 2mm 중첩하여 표지체부를 설치하고, 또한 시료 첨가 패드를 표지체 패드의 상단으로부터 7mm 이격한 위치에 함께 중첩하여, 시료 첨가부를 설치했다. 다음으로, 커터로 폭 5mm의 사각형으로 재단하여 일체화된 검사 디바이스를 제작했다.
5. 검체 추출액의 제작
하기 각각의 시험예에 기재한다.
시험예 1
L-페닐알라닌(L-Phe)이 들어간 검체 추출액의 위음성 반응 억제 효과
1-1. 검체 추출액의 조제
50mM 트리스 완충액(pH8.0), 2(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 5(w/v)% L-아르기닌을 포함하는 혼합액을 제작하여, 대조 1의 검체 추출액으로 했다. 다음으로 50mM 트리스 완충액(pH8.0), 1.25(w/v)% 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 0.75(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 4(w/v)% 글리신에틸에스테르, 2.0(w/v)% L-Phe, 400mM 브롬화나트륨을 포함하는 혼합액을 제작하여, 시험용 1의 검체 추출액으로 했다.
1-2. 시험 방법
대조 1의 검체 추출액 및 시험용 3의 검체 추출액에 면봉으로 채취한 타액을 부유·분산시키고, 필터 여과를 행하였다. 또한, 이들에 6.8×102PFU/mL의 불활화 인플루엔자바이러스A형을 첨가하여 혼합한 샘플을 제작하고, 이들을 상기에서 제작한 검사 디바이스에 적하하고, 5분 후에 검출부의 발색(發色) 강도를 측정했다. 동시에 대조 1 및 시험용 1의 검체 추출액에 타액을 첨가하고 있지 않은 샘플과, 이것에 6.8×102PFU/mL의 불활화 인플루엔자바이러스A형만을 가해서 혼합한 샘플도 준비하고, 시험을 실시했다. 발색 강도의 측정은, 10단계의 발색 강도에 점수를 매긴 적색의 색견본을 사용하여 행하였다.
1-3. 발색 강도 시험 결과
결과를 표 1에 나타내었다. 그리고 발색 강도의 수치는 0, 1＋, 2＋…·10＋의 순서로 강해지고, 0는 발색이 관찰되지 않은 것을 나타내고, 수치가 높을수록 위음성 반응이 강하게 나오고 있는 것을 나타내고 있다.
대조 1의 검체 추출액에서는, 타액 없음과 있음을 비교하면 시그널 강도가 2레벨 저하하고 있다. 한편 시험용 3의 검체 추출액에서는, 타액 없음과 있음에서 시그널 강도에 차이가 보이지 않으므로, 본 발명에 의해, 위음성 반응을 억제할 수 있는 것을 알았다.
[표 1]
시험예 2
RS바이러스의 면역크로마토그래피법에서의 검출에 있어서의 L-Phe가 들어간 검체 추출액의 위음성 억제 효과
2-1.검체 추출액의 조제
50mM 트리스 완충액(pH8.0), 2(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 5(w/v)% L-아르기닌을 포함하는 혼합액을 제작하여, 대조 1의 검체 추출액으로 했다. 다음으로 1.5(w/v)% L-Phe, 50mM 트리스 완충액(pH8.0), 1.25(w/v)% 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 0.75(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 4(w/v)% 글리신에틸에스테르, 150mM 브롬화나트륨을 포함하는 혼합액을 제작하여, 시험용 4의 검체 추출액으로 했다.
2-2. 시험 방법
면봉으로 구강으로부터 타액 검체를 채취하고, 타액 검체를 대조 및 시험용 4의 검체 추출액에 부유, 분산시켰다. 이들에 불활화한 RS바이러스를 3.5×104 TCID50/mL로 되도록 각각 첨가, 혼합하여, 본 시험의 샘플로 했다. 또한, 타액을 첨가하지 않고 불활화 RS바이러스만을 3.5×104TCID50/mL로 되도록, 대조 및 시험용 4의 검체 추출액에 첨가한 샘플도 제작했다. 다음으로, 이 샘플을 상기에서 제작한 검사 디바이스에 적하하고, 5분 후에 검출부의 발색 강도를 측정했다. 발색 강도의 측정은, 적색 및 청색 각각에 있어서, 10단계의 발색 강도에 점수를 매긴 색견본을 사용하여 행하였다.
2-3. 발색 강도 시험 결과
결과를 표 2에 나타내었다. 그리고 발색 강도의 수치는 0, 1＋, 2＋…10＋의 순서대로 강해지고, 0는 발색이 관찰되지 않은 것을 나타내고, 수치가 높을수록 시그널이 강하게 나오고 있는 것을 나타내고 있다.
대조의 검체 추출액에서는 타액 검체가 첨가된 것에 의해 위음성 반응에 의해 발색 강도가 저하되고 있지만, 시험용 4의 검체 추출액에서는 타액이 첨가되어도 발색 강도에 전혀 변화는 없고, 타액에 의한 위음성화가, 본 발명의 성분을 포함하는 검체 추출액에서는 억제되어 있는 것을 알았다.
[표 2] RS바이러스 검출에 있어서의 L-Phe가 들어간 검출 추출액의
위음성 억제 효과
시험예 3
L-Phe가 들어간 검체 추출액과 종래 검체 추출액의 감도 비교
3-1. 검체 추출액의 조제
50mM 트리스 완충액(pH8.0), 2(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 5(w/v)% L-아르기닌을 포함하는 혼합액을 제작하여, 대조 1의 검체 추출액으로 했다. 다음으로 50mM 트리스 완충액(pH8.0), 1.25(w/v)% 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 0.75(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 4(w/v)% 글리신에틸에스테르, 1.5(w/v)% L-Phe, 150mM 브롬화나트륨을 포함하는 혼합액을 제작하여, 시험용 1의 검체 추출액으로 했다.
3-2. 시험 방법
대조 1 및 시험용 1의 검체 추출액에, 최종농도가 6.8×102PFU/mL, 3.4×102 PFU/mL, 1.7×102PFU/mL인 불활화 인플루엔자바이러스A형을 각각 첨가한 샘플을 제작했다. 또한 마찬가지로 불활화 인플루엔자바이러스B형에 대해서도, 최종농도가 4.0×102PFU/mL, 2.0×102PFU/mL, 1.0×102PFU/mL가 되는 샘플을 제작했다. 다음으로, 이들 샘플을 상기에서 제작한 검사 디바이스에 50μL 적하하고, 5분 후에 검출부의 발색 강도를 측정했다. 발색 강도의 측정은, 적색 및 청색 각각에 있어서, 10단계의 발색 강도에 점수를 매긴 색견본을 사용하여 행하였다.
3-3. 발색 강도 시험 결과
결과를 표 3에 나타내었다. 그리고 발색 강도의 수치는 0, 0.5＋, 1＋, 2＋…10＋의 순서대로 강해지고, 0은 발색이 관찰되지 않은 것을 나타내고, 수치가 높을수록 시그널이 강하게 나오고 있는 것을 나타내고 있다. 결과의 표기는 "A형의 발색 강도/B형의 발색 강도"로 표시하고 있다.
대조 1의 검체 추출액과 시험용 1의 검체 추출액에서, 감도는 동일했다. 시그널 강도에 대해서는 시험용 1 쪽이 높았다. 이상으로부터, 본 발명에서 사용한 검체 추출액을 사용하면, 감도도 저하시키지 않고 특이성을 향상시킬 수 있다.
[표 3] L-Phe가 들어간 검체추출액과 종래 검체추출액의 감도 비교
시험예 4
L-Phe 유사 물질이 들어간 검체 추출의 위음성 억제 효과
4-1. 검체 추출액의 조제
50mM 트리스 완충액(pH8.0), 2(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 2(w/v)% L-아르기닌을 포함하는 혼합액을 제작하여, 대조(첨가제 없음)의 검체 추출액으로 했다. 다음으로 50mM 트리스 완충액(pH8.0), 2(w/v)% 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 2(w/v)% L-아르기닌을 포함하고, 이들의 조성에 더하여 표 4의 화합물(괄호 내는 최종농도)을 1종류 포함하는 검체 추출액을 제작하여, 시험용의 검체 추출액으로 했다.
[표 4] 검체 추출액으로의 첨가제 일람
4-2. 시험 방법
대조의 검체 부유액으로 위음성 반응이 관찰된, 인플루엔자바이러스 및 RS바이러스 음성의 타액을 면봉으로 채취했다. 이들 검체를 대조 및 각각의 시험용의 검체 추출액에 부유, 분산시켜 본 시험의 샘플로 했다. 또한 최종농도가 6.8×102 PFU/mL인 인플루엔자A형 바이러스, 또는 최종농도가 4.0×10PFU/mL인 인플루엔자B형 바이러스, 또는 최종농도가 3.5×104TCID50/mL인 RS바이러스항원을 첨가하고, 혼합했다. 여기에 다음으로, 이들 샘플을 상기에서 제작한 각각의 검사 디바이스에 적하하고, 5분 후에 검출부의 발색 강도를 측정했다. 발색 강도의 측정은, 10단계의 발색 강도로 점수를 매긴 색견본을 사용하여 행하고, 위음성화의 억제의 정도를 확인했다.
4-3. 발색 강도 시험 결과
결과를 표 5 및 표 6에 나타낸다. 결과의 표기는 「×」는 효과가 없는 것을, 「△」은 조금 개선 효과가 관찰된 것을, 「○」는 상당히 개선 효과가 관찰된 것을, 「◎」은 강한 개선 효과가 관찰된 것을 나타낸다. 그리고 인플루엔자바이러스 검출 시약에서는 "인플루엔자A형/인플루엔자B형"으로 표기했다.
RS바이러스 검출 시약에서는 시험한 거의 모든 화합물에서 위음성의 억제 효과를 확인할 수 있으며, 인플루엔자바이러스 검출 시약에서도, 복수의 화합물에서 위음성의 억제 효과를 확인할 수 있었다.
[표 5] RS바이러스 검출시약에서의 유사물질이 들어간 검출추출액의
타액에 의한 위음성의 억제 효과
「×」는 효과가 없는 것을, 「△」은 조금 개선 효과가 관찰된 것을, 「○」는 상당히 개선 효과가 관찰된 것을, 「◎」은 강한 개선 효과가 관찰된 것을 나타낸다.
[표 6] 인플루엔자바이러스 검출시약에서의 L-Phe 유사물질이 들어간
검출추출액의 타액에 의한 위음성의 억제 효과
표시는 「인플루엔자A형/인플루엔자B형」으로 나타내고,
「×」는 효과가 없는 것을, 「△」은 조금 개선 효과가 관찰된 것을, 「○」는 상당히 개선 효과가 관찰된 것을, 「◎」은 강한 개선 효과가 관찰된 것을 나타낸다.
본 발명의 방법은, 다양한 물질의 정확한 검출에 이용할 수 있다.
1: 니트로셀룰로오스 멤브레인
2: 표지체부
3: 검출부
4: 시료 첨가부
5: 흡수 패드부
6: 플라스틱판
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
2: 표지체부
3: 검출부
4: 시료 첨가부
5: 흡수 패드부
6: 플라스틱판
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
Claims (16)
- 항원항체반응 또는 상호 작용을 가지는 물질끼리의 결합 반응을 이용하여 검체 중의 피검출 물질을 검출하는 검사 키트로서, 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 포함하는 검사 시약.
- 제1항에 있어서,
면역크로마토그래피용 검사 시약이며, 면역크로마토그래피용 검사 디바이스 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 포함하는 검사 시약. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 함유하는 검체 추출액을 함침(含浸)한 부위를 포함하는 면역크로마토그래피용 검사 디바이스인, 검사 시약. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액이 0.1∼10 (w/v)%의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는, 검사 시약. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 하기 일반식(I)∼일반식(V) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 혹은 트립토판인, 검사 시약:
[상기 일반식(I) 중, R1은 H, OH, =O, NH2, COOH, NH-CO-CNH2-C-COOH 또는 CH3이며, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4임]
[상기 일반식(II) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R3는 COOH, COOLi, COONa, COOK, COORb, COOCs, COOFr, COOCH3, COOC2H5, OCOH 또는 CH3이며, R3와 COOR2는 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라에 위치함]
[상기 일반식(III) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R4는 H 또는 CH3이며, n은 0 또는 1임]
[상기 일반식(IV) 중, R5는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘의 측쇄임]
[상기 일반식(V) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R6는 NH 또는 O이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임]. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르, 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판, 및 이들 화합물의 금속염, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 검사 시약. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액에, 아르기닌, 리신, 아르기닌에틸에스테르, 아르기닌메틸에스테르, 글리신에틸에스테르 및 글리신메틸에스테르, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체 및 입체이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 더 포함되는, 검사 시약. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액에, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화물이 더 포함되는, 검사 시약. - 인두(咽頭) 닦은 검체, 비강(鼻腔) 닦은 검체, 비강 흡인 검체, 인두 세정 검체, 비강 세정 검체, 코를 푼 콧물 검체, 타액 검체, 혈청 검체, 혈장 검체, 전혈 검체, 변 검체, 변현탁액 검체 및 오줌 검체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 검체 중의 바이러스항원, 세균항원, 및 단백질항원으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피검출 물질을, 검체 추출액 중에 포함되는 항원항체반응 또는 상호 작용을 가지는 물질끼리의 반응을 이용하여 검출하는 방법에 있어서, 검체를 미리 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분과 접촉시킴으로써, 위음성 반응을 억제하여 검출하는 방법.
- 제9항에 있어서,
피검출 물질을 검출하는 방법이, 면역크로마토그래피법이며, 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액에 검체를 넣고, 상기 검체 추출액을 면역크로마토그래피용 검사 디바이스에 첨가하는, 방법. - 제9항에 있어서,
피검출 물질을 검출하는 방법이, 면역크로마토그래피법이며, 검체를 페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물인 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는 검체 추출액을 함침한 부위를 포함하는 면역크로마토그래피용 검사 디바이스에 첨가하는, 방법. - 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액이 0.1∼10 (w/v)%의 위음성을 억제하는 비특이반응 억제 성분을 포함하는, 방법. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 하기 일반식(I)∼일반식(V) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 혹은 트립토판인, 방법:
[상기 일반식(I) 중, R1은 H, OH, =O, NH2, COOH, NH-CO-CNH2-C-COOH 또는 CH3이며, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4임]
[상기 일반식(II) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R3는 COOH, COOLi, COONa, COOK, COORb, COOCs, COOFr, COOCH3, COOC2H5, OCOH 또는 CH3이며, R3와 COOR2는 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라에 위치함]
[상기 일반식(III) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R4는 H 또는 CH3이며, n은 0 또는 1임]
[상기 일반식(IV) 중, R5는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘의 측쇄임]
[상기 일반식(V) 중, R2는 H, CH3, C2H5, Li, Na, K, Rb, Cs 또는 Fr이며, R6는 NH 또는 O이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임]. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
페닐기, 벤질기, 톨릴기 또는 크실릴기를 가지고, 또한 카르복실기, 메톡시카르복실기 또는 에톡시카르복실기를 가지고, 또한 하이드록실기를 가지고 있어도 되는, 수용성을 가지는, 분자량 6000Da 이하의 화합물이, 아스파탐, 페닐알라닌, 페닐알라닌메틸에스테르, 만델산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐글리신, 페닐글리신메틸에스테르, 페닐글리신에틸에스테르, 페닐락트산, 페닐피루브산, 벤조산, 프탈산, 아세틸살리실산, 히푸르산, N-톨루오일글리신, N-카르보벤질옥시아미노산, N-페닐글리신, 페녹시아세트산, 트립토판, 및 이들 화합물의 금속염, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체, 입체이성체 및 위치이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 방법. - 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액에, 아르기닌, 리신, 아르기닌에틸에스테르, 아르기닌메틸에스테르, 글리신에틸에스테르 및 글리신메틸에스테르, 및 이들 화합물의 광학이성체, 기하이성체, 구조이성체 및 입체이성체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 더 포함되는, 방법. - 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
검체 추출액에, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화물이 더 포함되는, 방법.
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