KR20220101136A - Mcl1 억제제 - Google Patents

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후안 에이. 구에로
애나 이. 허틀리
란 지앙
대릴 카토
데쯔야 고바야시
데이비드 더블유. 린
조나단 윌리엄 메들리
데반 나두탐비
비키 에이치. 추이
찬드라세카르 벤카타라마니
윌리엄 제이. 왓킨스
홍 양
칭밍 주
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로, 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 (I)]

Description

MCL1 억제제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 11월 12일에 출원된 미국 임시 출원 제62/934,400호의 이익을 주장한다. 본 출원의 전체 내용은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 MCL1을 억제하는 소정의 화합물, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 암을 치료하기 위한 화합물의 용도 및 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
아폽토시스(예정 세포사)는 유기체로부터의 원치 않거나 잠재적으로 해로운 세포의 제거의 과정이다. 아폽토시스의 회피는 종양의 발생 및 지속적인 성장에 중요하다. 골수성 세포 백혈병 1 단백질(MCL1: myeloid cell leukemia 1 protein)은 단백질의 Bcl-2 패밀리의 아폽토시스방지 구성원이다. 많은 암에서 MCL1이 과발현된다. MCL1의 과발현은 암 세포가 아폽토시스를 겪는 것을 방지한다. 조사에 의하면 암을 치료하기 위해 MCL1 억제제가 사용될 수 있는 것으로 나타난다. 이와 같이, MCL1을 억제하는 새로운 화합물에 대한 수요가 존재한다.
상기 수요는 본 개시내용에 의해 해결된다. 특히, MCL1의 억제제가 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
;
상기 식 중,
Figure pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00003
이 이중 결합일 때, R5는 부재하고;
Figure pct00004
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이고;
Figure pct00005
이 삼중 결합일 때, R6 및 R7은 부재하고;
Figure pct00006
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00007
이 이중 결합일 때, R9는 부재하고;
Z1은 CR1a 또는 N이고; R1a는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R15 또는 R16이고;
R15는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-O-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C1-6알킬렌-O-C6-10아릴, -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NR15aR15b로부터 선택되고; R15는 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15a 및 R15b는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R15a 및 R15b의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R16은 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; R16은 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실 및 -C1-4알킬렌-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R3의 각각의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되거나;
R2와 R4, R4와 R6, R6과 R7, 또는 R7과 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4, R6 및 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb, 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 16원 헤테로사이클릴을 형성하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
각각의 R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R11 및 R13은, 이들이 부착된 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택되고;
RA의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Raa 및 Rbb는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Raa 및 Rbb의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, -CN, C1-6알콕실 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 질소, 황, 인, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 고리이고; 다중 고리는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로일 수 있고;
5원 내지 10원 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 방향족 기이고; 5원 내지 10원 헤테로아릴은 질소, 산소, 황, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
단,
Figure pct00008
이 단일 결합일 때,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
중 적어도 하나는 이중 결합이고;
Figure pct00011
이 이중 결합일 때,
(a) R1은 R16이고;
(b) Z1은 N이고;
(c) Z1은 CR1a이고, R1a는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
(d) 각각의 R4 및 R5는 수소가 아니고;
(e) 각각의 R8 및 R9는 수소가 아니고;
(f) R5는 수소이고, R4는 C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 -O-C2-6알키닐로부터 선택되고, 이들의 각각은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
(g) R9는 수소이고, R8은 수소, 할로, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8의 각각의 C2-6알키닐, O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
(h) R2와 R4, R4와 R6, R6과 R7, 또는 R7과 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
(i) R4, R6 및 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb, 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
(j) R4 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 16원 헤테로사이클릴을 형성하고; 8원 내지 16원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 MCL1을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 그의 변화형, 예컨대 "포함하고" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이들로 제한되지 않는"으로 해석되어야 한다.
"Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 다음의 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 여기서 u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
2개의 철자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착 점을 나타내도록 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학 기의 앞 또는 뒤에서의 대시는 편의의 문제이다; 화학 기는 이의 보통의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 이것 없이 도시될 수 있다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않으면, 방향성은 화학 기가 기술되거나 명명된 순서에 의해 표시되거나 암시되지 않는다.
하기 나타낸 바와 같은 화학 기에서의 구불구불한 선, 예를 들어
Figure pct00012
은 부착 지점을 나타내고, 즉 이는 기가 다른 기재된 기에 연결되는 끊어진 결합을 나타낸다.
용어 "치환된"은 탄화수소에서의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 원자 또는 기로 대체된다는 것을 의미하고, 단 지정된 탄소 원자 또는 원자들의 일반 원자가는 초과되지 않는다. "치환기"는 이것이 "치환"될 때 탄화수소에서의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 기이다. 달리 규정되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재될 때, 그 기의 임의의 치환기는 자체로 비치환된다.
용어 "약"은 표시된 양의 ± 10%의 값 또는 매개변수를 지칭한다.
본원에 사용된, "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) 및 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알킬렌"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 분지된 및 비분지된 2가 "알킬" 기를 지칭한다. 본원에 사용된, 알킬렌은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20알킬렌), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬렌), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌), 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬렌)를 갖는다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 탄소의 동일한 수를 갖는 당해 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 이와 같이, 예를 들어 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐을 포함함)을 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -ORA의 라디칼(여기서, RA는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭한다.
"아릴"은 하나 이상의 융합된 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리계를 포함하는 단일 고리(예를 들어, 단환식) 또는 다수의 고리(예를 들어, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 단일라디칼 또는 이라디칼 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로인다누일 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 이것과 어떠한 방식으로든 중첩하지 않는다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리에 의해 융합되면, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 단일라디칼 또는 이라디칼의 분류는 아릴 기가 사슬을 종결시키는지(단일라디칼) 또는 사슬 내에 있는지(이라디칼)를 나타낸다. 상기 정의는 아릴 기에서 추가 치환기가 불가능하게 하지 않는다. 예를 들어, 본원에 사용된, 각각의 아릴 기에 추가 치환기가 존재할 수 있지만, "A-아릴-B"에서의 아릴 기는 이라디칼인 반면, "A-B-아릴"에서의 아릴 기는 단일라디칼이다.
"사이클로알킬"은 융합된, 브릿징된 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다수의 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "할로알킬"이라는 용어는 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 치환기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 것과 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-6할로알킬은 C1-6알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 치환기에 의해 대체된 C1-6알킬이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 이종원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 단일라디칼 또는 이라디칼 방향족 기를 지칭한다. "헤테로아릴" 내의 이종원자는 산화될 수 있고, 예를 들어 -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-이다. 상기 용어는 하나 이상의 융합된 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리계를 포함한다. 단일라디칼 또는 이라디칼의 분류는 헤테로아릴 기가 사슬을 종결시키는지(단일라디칼) 또는 사슬 내에 있는지(이라디칼)를 나타낸다. 상기 정의는 헤테로아릴 기에서 추가 치환기가 불가능하게 하지 않는다. 예를 들어, 각각의 헤테로아릴 기에 추가 치환기가 존재할 수 있지만, "A-헤테로아릴-B"에서의 헤테로아릴 기는 이라디칼인 반면, "A-B-헤테로아릴"에서의 헤테로아릴 기는 단일라디칼이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 것과 같은 아릴을 포함하거나 중첩하지 않는다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[l,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1 -페닐 -lH-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈아지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 고리 내의 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 갖는 단일라디칼 또는 이라디칼 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. "헤테로사이클릴" 내의 이종원자는 산화될 수 있고, 예를 들어 -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-이다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다수의 고리일 수 있고, 다수의 고리는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로일 수 있다. 적어도 1개의 이종원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는 부착과 상관없이(즉, 탄소 원자 또는 이종원자를 통해 결합될 수 있음) 헤테로사이클릴로 여겨진다. 예시적인 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"시아노"라는 용어는 기 -CN을 지칭한다.
"옥소"라는 용어는 기 =O를 지칭한다.
"카복시"라는 용어는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간상 배열된 방식이 오직 다른 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 기호 "(±)"는 적절한 바대로 라세미 혼합물을 지칭하도록 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본원에 사용된, "치료" 또는 "치료하는"은 유리하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유리하거나 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 질환 또는 병태와 연관된 증상의 정도의 감소를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 a) 질병 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질병 또는 병태에서 생기는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질병 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발생을 늦추거나 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 병태를 안정화시키고, 질병 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질병 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질병 상태를 개선하는 것, 질병의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것의 상기 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 장애의 임상 증상이 발생하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 이와 같이, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출 가능하기 전에 대상체에 대한 치료제의 투여에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애를 발생시킬 위험에 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발생 또는 발병과 연관된 것으로 공지된 하나 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다.
본원에 사용된, "치료학적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 원하는 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 특정 화합물, 및 치료되는 대상체의 특징, 예컨대 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 당해 분야에 이해되는 것처럼, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있고, 즉 단일 용량 또는 다수의 용량은 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제의 투여의 맥락에서 여겨질 수 있고, 단일 물질은 하나 이상의 다른 물질과 함께 바람직하거나 유리한 결과가 달성될 수 있거나 달성되면 유효량으로 주어지는 것으로 여겨질 수 있다. 임의의 공동투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합된 작용(예를 들어, 상가 효과 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
본원에 사용된, "공동투여"는 하나 이상의 추가 치료제의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 하나 이상의 추가 치료제의 투여의 초, 분 또는 시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여 전에 또는 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 초 또는 분 내에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간)의 기간 후 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간)의 기간 후 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이체 형태, 다형체 및 프로드럭이 본원에 또한 제공된다. "약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 이 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 그 화합물을 무기 또는 유기 산과 접촉시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 비제한적인 예는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염이 또한 포함된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 상호교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이의 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자의 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이체를 포함한다.
"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본원에 사용된 "프로드럭"이라는 용어는 인체에 대한 투여 시에 일부 화학 경로 또는 효소 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00013
화합물
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00014
;
상기 식 중,
Figure pct00015
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00016
이 이중 결합일 때, R5는 부재하고;
Figure pct00017
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이고;
Figure pct00018
이 삼중 결합일 때, R6 및 R7은 부재하고;
Figure pct00019
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00020
이 이중 결합일 때, R9는 부재하고;
Z1은 CR1a 또는 N이고; R1a는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R15 또는 R16이고;
R15는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-O-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C1-6알킬렌-O-C6-10아릴, -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NR15aR15b로부터 선택되고; R15는 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15a 및 R15b는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R15a 및 R15b의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R16은 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; R16은 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실 및 -C1-4알킬렌-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R3의 각각의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되거나;
R2와 R4, R4와 R6, R6과 R7, 또는 R7과 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4, R6 및 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb, 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 16원 헤테로사이클릴을 형성하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
각각의 R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R11 및 R13은, 이들이 부착된 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택되고;
RA의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Raa 및 Rbb는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Raa 및 Rbb의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, -CN, C1-6알콕실 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 질소, 황, 인, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 고리이고; 다중 고리는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로일 수 있고;
5원 내지 10원 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 방향족 기이고; 5원 내지 10원 헤테로아릴은 질소, 산소, 황, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고; 단
Figure pct00021
이 단일 결합일 때,
Figure pct00022
및
Figure pct00023
중 적어도 하나는 이중 결합이고;
Figure pct00024
이 이중 결합일 때,
(a) R1은 R16이고;
(b) Z1은 N이고;
(c) Z1은 CR1a이고, R1a는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
(d) 각각의 R4 및 R5는 수소가 아니고;
(e) 각각의 R8 및 R9는 수소가 아니고;
(f) R5는 수소이고, R4는 C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 -O-C2-6알키닐로부터 선택되고, 이들의 각각은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
(g) R9는 수소이고, R8은 수소, 할로, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8의 각각의 C2-6알키닐, O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
(h) R2와 R4, R4와 R6, R6과 R7, 또는 R7과 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 각각의 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
(i) R4, R6 및 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고; 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb, 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되거나;
(j) R4 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 8원 내지 16원 헤테로사이클릴을 형성하고; 8원 내지 16원 융합된 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하고; 8원 내지 16원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00025
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (II), (III), (IV), 및 (V)로부터 선택된 화학식에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00026
(II),
Figure pct00027
(III),
Figure pct00028
(IV), 및
Figure pct00029
(V);
상기 식 중,
Z1은 CR1a 또는 N이고;
Z2는 CR2aR2b, S, NR2c 및 O로부터 선택되고;
각각의 R1a, R2a 및 R2b는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R2c는 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R15 또는 R16이고;
R15는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-O-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C1-6알킬렌-O-C6-10아릴, -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NR15aR15b로부터 선택되고; R15는 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15a 및 R15b는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R15a 및 R15b의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R16은 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; R16은 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실 및 -C1-4알킬렌-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R3의 각각의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
각각의 R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R11 및 R13은, 이들이 부착된 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택되고;
RA의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Raa 및 Rbb는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Raa 및 Rbb의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, -CN, C1-6알콕실 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 질소, 황, 인, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 고리이고; 다중 고리는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로일 수 있고;
5원 내지 10원 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 방향족 기이고; 5원 내지 10원 헤테로아릴은 질소, 산소, 황, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00030
;
상기 식 중, 각각의 Z1, Z2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R16은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IIa)]
Figure pct00031
;
상기 식 중, 각각의 R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 및 R16은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IIb)]
Figure pct00032
;
상기 식 중, 각각의 R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 및 R16은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (III)]
Figure pct00033
;
상기 식 중, 각각의 Z1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IIIa)]
Figure pct00034
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IIIb)]
Figure pct00035
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IV)의]
Figure pct00036
;
상기 식 중, 각각의 Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IVa)]
Figure pct00037
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (IVb)]
Figure pct00038
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (V)]
Figure pct00039
;
상기 식 중, 각각의 Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (V)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Va)]
Figure pct00040
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (V)의 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Vb)]
Figure pct00041
;
상기 식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R10은 상기처럼, 또는 본 개시내용에서 어딘가에 정의되어 있다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, Z1은 CH이다. 일부 실시형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시형태에서, Z1은 CR1a이고, C1a는 할로이다. 일부 실시형태에서, Z1은 CF이다.
화학식 (II), (IV), 또는 (V)의 일부 실시형태에서, Z2는 CH2이다. 일부 실시형태에서, Z2는 S이다.
화학식 (II), 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, Z1은 CH이고, Z2는 S이다. 일부 실시형태에서, Z1은 CH이고, Z2는 CH2이다. 일부 실시형태에서, Z1은 N이고, Z2는 CH2이다.
화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R11 및 R13은 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R11 및 R13은 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, Z1은 CH이고, R11 및 R13은 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R11 및 R13은 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z2는 CH2이고, R11 및 R13은 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R11 및 R13은 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, Z1은 CH이고, Z2는 CH2이고, R11 및 R13은 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R11 및 R13은 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R15이고; R15는 -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되고; 각각의 R15는 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 및
Figure pct00045
로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R15는
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로부터 선택되고 각각의 R15는 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R15이고; R15는
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R15이고; R15는 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R15는 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된
Figure pct00073
이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R15이고; R15는
Figure pct00074
이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R15이고; R15는
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
및
Figure pct00078
로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00079
, 및
Figure pct00080
로부터 선택되고; 각각의 R1은 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, 및 -N(CH3)2 및
Figure pct00081
로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00086
이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va), 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00087
및
Figure pct00088
로부터 선택되고; 각각의 R1은 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, 및 -N(CH3)2 및
Figure pct00089
로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 일부 실시형태에서, R16은
Figure pct00090
,
Figure pct00091
Figure pct00092
및
Figure pct00093
로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R2는 수소 또는 C1-3알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R3은 수소 또는 C1-3알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH3이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R4는 수소, 하이드록실, 할로, C1-6알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 수소, 하이드록실, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3,
Figure pct00094
Figure pct00095
및
Figure pct00096
로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 하이드록실 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, 각각의 R4 및 R5는 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬, 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R4는 하이드록실, C1-6알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R5는 하이드록시 및 -OCH3으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R2 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, C5-10사이클로알킬 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; C5-10사이클로알킬 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R6은 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R4 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, C5-10사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 테트라하이드로퓨라닐을 형성하고; 테트라하이드로퓨라닐은 하이드록실, 옥소, -CH3, -CH2CH2N(CH3)2 및 -CH2CH=CH2로부터 선택된 1개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R7은 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R6 및 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, C5-10사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, C5-10사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고; 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -NRaaRbb 및 -C1-6알킬렌-NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피라닐을 형성하고; 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피라닐은 하이드록실, 옥소 및 -CH3으로부터 선택된 1개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, 각각의 R8 및 R9는 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴의 각각은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 일부 실시형태에서, 각각의 R8 및 R9는 OH, F, -CH3
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
및
Figure pct00101
로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R8은
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R4 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고; 10원 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 하이드록실, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 일부 실시형태에서, R10은 F, Cl, -CH3 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R10은 Cl이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00104
은 단일 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00105
은 이중 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00106
은 이중 결합이고; R9는 부재한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00107
은 삼중 결합이고, R6 및 R7은 부재한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실시예 1 내지 실시예 211로부터 선택된 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 동위원소로 표지된 형태가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (IVb) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 동위원소로 표지된 형태가 본원에 제공된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 동위원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 동위원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 비제한적인 예로서 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 상기 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영(PET: positron emission tomography) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography)에 유용하거나 환자의 치료에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 이러한 동위원소로 표지된 유사체는 동일한 화합물의 비표지된 형태에 비해 개선된 약물동태학적 특성 및/또는 약물동역학적 특성을 제공할 수 있으므로, 이들은 또한 본원에 개시된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본원에서 화합물 또는 이의 유사체의 이러한 동위원소로 표지된 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 당업자는 본원에 개시된 화합물의 동위원소 또는 방사선 표지된 유사체에 도달하기 위해 화합물 또는 화합물의 양태를 동위원소로 표지하기 위한 절차 후에 이러한 동위원소로 표지된 형태를 제조하고 사용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이와 같이 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하기에 더 자세히 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제에 의해 제조될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 제한 없이 인간 또는 가축 동물에서 사용이 허용되는 것으로 미국 식품의약청(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제를 포함하는 고체 투여 형태로서 제공된다. 정제는 유동화제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여가 아닌 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 대체적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 선택적으로 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구 투여를 비롯한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학의 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 활성 성분을 균일하게 및 친밀하게 액체 부형제 또는 미세하게 분할된 고체 부형제 또는 둘 모두와 회합되게 하고, 이후, 필요하면 생성물을 형성화함으로써 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 비제한적인 예로서 캡슐, 카세 또는 정제를 포함하는 별개의 단위(단위 투여 형태)로서 제시될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도에 사용될 때, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 제조할 수 있다. 경구 용도에 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고 이로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 단독의 또는 왁스와의 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 인간에 대한 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변한다.
방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 MCL1을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 개체(예를 들어, 인간)에서 MCL1을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈 악성종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외를 포함), 및 기타를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 적어도 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 이것 초과와 같은 원하는 시간 기간 또는 지속기간 동안 유효 투여 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일 변형에서, 화합물은 개체의 삶의 기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 매일 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 매일 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 매일 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 매일 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 매일 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 매일 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 매일 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 매일 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 매일 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 매일 약 0.5 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 매일 약 0.3 ㎍ 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 매일 약 0.3 ㎍ 내지 약 30 mg이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량은 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg의 범위일 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 100 mg이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 약 500 mg이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량은 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg의 범위일 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 100 mg이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (V), 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 약 500 mg이다.
단일 용량은 시간마다, 일마다 또는 주마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 단일 용량은 주마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 달마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 방법에서 매일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 방법에서 매일 2회 투여된다.
본원에 개시된 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이고, 예를 들어 매일 1회 또는 매일 2회 또는 이것 초과일 수 있다. 화합물의 투여는 암을 치료하는 데 필요한 기간 동안 계속된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 20일 내지 180일의 기간 동안, 또는 예를 들어, 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 암을 갖는 인간에게 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있고, 환자가 본원에 개시된 화합물의 일일 용량을 받는 수일 이상의 기간에 이어서, 환자가 이 화합물의 일일 용량을 받지 않는 수일 이상의 기간이 존재한다. 예를 들어, 환자는 격일 또는 매주 3회 화합물의 용량을 받을 수 있다. 다시 비제한적인 예로서, 환자는 화합물의 용량을 1일 내지 14일의 기간 동안 매일 받고, 이어서 환자는 화합물의 용량을 7일 내지 21일의 기간 동안 받지 않고, 이어서 환자는 화합물의 일일 용량을 후속 기간(1일 내지 14일) 동안 다시 받을 수 있다. 화합물의 투여, 이어서 화합물의 비투여의 교대하는 기간은 환자를 치료하기 위해 임상적으로 필요한 것처럼 반복될 수 있다.
조합 치료
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 억제성 면역 관문 차단제 또는 억제제, 자극성 면역 관문 자극제, 효능제 또는 활성제, 화학치료제, 항암제, 방사성치료제, 항신생물제, 항증식제, 항혈관형성제, 소염제, 면역치료제, 치료 항원 결합 분자(임의의 형식의 단일특이적 항체 및 다중특이적 항체 및 이의 단편(예를 들어, DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, BiKE, TriKE, XmAbs®, TandAbs®, scFv, Fab, Fab 유도체를 제한 없이 포함함), 이중특이적 항체, 비면역글로불린 항체 모방체(예를 들어, 아드넥틴, 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 아피틴, 알파바디, 안티칼린, 펩타이드 압타머, 아르마딜로 반복 단백질(ARM), 아트리머, 아비머, 설계된 안키린 반복 단백질(DARPins®), 피노머, 노틴, 쿠니츠 도메인 펩타이드, 모노바디 및 nanoCLAMP를 제한 없이 포함함), 항체-약물 접합체(ADC), 항체-펩타이드 접합체), 종양용해성 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제, 예를 들어 T 세포 면역치료제, NK 세포 면역치료제 또는 대식세포 면역치료제를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포, 조작된 T 세포 수용체(TCR-T)를 포함하는 세포, 또는 이들의 임의의 조합과 조합된다.
예시적인 표적
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 제한 없이 하기를 포함하는 제한 없이 표적의 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성제 또는 억제제(예를 들어, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드)를 포함한다: 아벨손 쥣과 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 유전자(ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카복실라제(예컨대, ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제(ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체(예컨대, A2BR, A2aR, A3aR), 아데닐레이트 시클라제, ADP 리보실 시클라제-1, 부신피질자극성 호르몬 수용체(ACTH), 에어로라이신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼리 포스파타제, 알파 1 아드레노수용체, 알파 2 아드레노수용체, 알파-케토글루타레이트 탈수소효소(KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화된 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제(ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴(예컨대, 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐(AGT) 유전자, 쥣과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1(AKT) 단백질 키나제(예컨대, AKT1, AKT2, AKT3), 아포지단백 A-I(APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질(예컨대, 1, 2), 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제(I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 동족체 1(ASTE1) 유전자, 모세혈관확장성 실조증 및 Rad 3 관련된 (ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제(예컨대, 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 4-1BB 리간드(CD137L), 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5) 유전자, 바시긴, B 세포 림프종 2(BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR(브레이크포인트 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레노수용체, 베타-카테닌, B 림프구 항원 CD19, B 림프구 항원 CD20, B 림프구 세포 부착 분자, B 림프구 자극제 리간드, 골 형태발생 단백질-10 리간드, 골 형태발생 단백질-9 리간드 조절제, 브라큐리 단백질, 브래디키닌 수용체, B-Raf 원종양유전자(BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질(예컨대, BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 칼모듈린, 칼모듈린 의존적 단백질 키나제(CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B(CTAG1) 유전자, 카나비노이드 수용체(예컨대, CB1, CB2), 탄산무수화효소, 카제인 키나제(CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제(예컨대, 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 아폽토시스 관련된 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD 유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제(CAK), 관문 키나제(예컨대, CHK1, CHK2), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체(예컨대, CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체(예컨대, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 생식선자극호르몬, c-Kit(티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), CISH(사이토카인 유도성 SH2-함유 단백질), 클라우딘(예컨대, 6, 18), 분화 클러스터(CD), 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e(CEACAM6), CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클러스터린(CLU) 유전자, 클러스터린, c-Met(간세포 성장 인자 수용체(HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로솜 아단위 5, CSF-1(콜로니 자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4(세포독성 T 림프구 단백질 4) 수용체, C-타입 렉틴 도메인 단백질 9A(CLEC9A), 사이클린 D1, 사이클린 G1, 사이클린 의존적 키나제(CDK, 예컨대 CDK1, CDK12, CDK1B, CDK2-9), 사이클로옥시게나제(예컨대, COX1, COX2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일전환효소 포르쿠핀, 사이토크롬 P450 11B2, 사이토크롬 P450 17, 사이토크롬 P450 17A1, 사이토크롬 P450 2D6, 사이토크롬 P450 3A4, 사이토크롬 P450 환원효소, 사이토카인 신호전달-1, 사이토카인 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 탈수소효소, 사이토신 데아미나제, 사이토신 DNA 메틸전환효소, 세포독성 T 림프구 단백질-4, DDR2 유전자, DEAD-박스 헬리카제 6(DDX6), 사멸 수용체 5(DR5, TRAILR2), 사멸 수용체 4(DR4, TRAILR1), 델타 유사 단백질 리간드(예컨대, 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 탈유비퀴틴화 효소(DUB), Dickkopf-1 리간드, 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR), 디하이드로피리미딘 탈수소효소, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체(DDR, 예컨대 DDR1), 디아실글리세롤 키나제 제타(DGKZ), DNA 결합 단백질(예컨대, HU-베타), DNA 의존적 단백질 키나제, DNA 기라제, DNA 메틸전환효소, DNA 중합효소(예컨대, 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, E3 유비퀴틴-단백질 리가제(예컨대, RNF128, CBL-B), 극피동물 미세소관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 연장 인자 1 알파 2, 연장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 소포체 아미노펩티다제(ERAP, 예컨대 ERAP 1, ERAP2), 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린(예컨대, ET-A, ET-B), 제스테 동족체 2의 인핸서(EZH2), 에프린(EPH) 티로신 키나제(예컨대, Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), Erb-b2(v-erb-b2 조류 적아세포 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 탈수소효소, 에스트로겐 수용체(예컨대, 알파, 베타), 에스트로겐 관련된 수용체, 진핵 번역 개시 인자 5A(EIF5A) 유전자, 엑스포르틴 1, 세포외 신호 관련된 키나제(예컨대, 1, 2), 세포외 신호 조절된 키나제(ERK), 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제(HIF-PH 또는 EGLN), 인자(예컨대, Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체(FXR), Fas 리간드, 지방산 합성효소(FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, 국소 부착 키나제(FAK, 예컨대 FAK2), 폴레이트 가수분해효소 전립선 특이적 구성원 항원 1(FOLH1), 폴레이트 수용체(예컨대, 알파), 폴레이트, 폴레이트 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 페어드 염기성 아미노산 절단 효소(FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실전환효소, 갈렉틴-3, 강글리오사이드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유도된 TNFR 관련된 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-전환효소 P, 글리코겐 합성효소 키나제(GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3(GPC3), 고나도트로핀 방출 호르몬(GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자(GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체 결합된 단백질 2(GRB2), Grp78(78 kDa 글루코스 조절된 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 헴 옥시게나제 1(HO1), 헴 옥시게나제 2(HO2), 열 충격 단백질(예컨대, 27, 70, 90 알파, 베타), 열 충격 단백질 유전자, 열 안정 내독소 수용체, 헤지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 연관 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸전환효소(DOT1L), 히스톤 데아세틸라제(HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 클래스 I 항원(A-2 알파), HLA 클래스 II 항원, HLA 클래스 I 항원 알파 G(HLA-G), 비전통적 HLA, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원(HLA), 인간 파필로마바이러스(예컨대, E6, E7) 단백질, 히알우론산, 히알우로니다제, 저산소증 유도성 인자-1 알파(HIF1α), 각인된 모계 발현된 전사체(H19) 유전자, 미토겐 활성화된 단백질 키나제 1(MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제(IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 아단위, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 면역글로불린(예컨대, G, G1, G2, K, M), 면역글로불린 Fc 수용체, 면역글로불린 감마 Fc 수용체(예컨대, I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO, 예컨대 IDO1 및 IDO2), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린 유사 성장 인자(예컨대, 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 부착 분자 1(ICAM-1), 인터페론(예컨대, 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종 2에서 부재한 인터페론 유도성 단백질(AIM2), 인터페론 타입 I 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체 연관된 키나제 4(IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 인터류킨 35(IL-35), 이소시트레이트 탈수소효소(예컨대, IDH1, IDH2), 야누스 키나제(JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인 관련된 펩티다제 3(KLK3) 유전자, 살해 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 인서트 도메인 수용체(KDR), 키네신 유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 유전자, 키스펩틴(KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만 4 고양이과 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련된 단백질-1, 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 1(ILT2), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 2(ILT4), 류코트리엔 A4 가수분해효소, 리스테리올리신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 분해효소(lyase), 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(LCK), 림포탁틴, Lyn(Lck/예스 노블) 티로신 키나제, 라이신 데메틸라제(예컨대, KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소좀 연관된 구성원 단백질 패밀리(LAMP) 유전자, 리실 산화효소 동족체 2, 리실 산화효소 단백질(LOX), 5-리폭시게나제(5-LOX), 조혈 전구체 키나제 1(HPK1), 간세포 성장 인자 수용체(MET) 유전자, 대식세포 콜로니 자극 인자(MCSF) 리간드, 대식세포 이동 억제성 팩트, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질, MAPK 활성화된 단백질 키나제(예컨대, MK2), Mas 관련된 G-단백질 커플링된 수용체, 기질 금속단백분해효소(MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), MCL1 분화 단백질, Mdm2 p53 결합 단백질, Mdm4 단백질, Melan-A(MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3(MAGEA3) 유전자, 흑색종 연관된 항원(예컨대, 1, 2, 3, 6), 구성원 구리 아민 산화효소, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 대사자극성 글루타메이트 수용체 1, 금속환원효소 STEAP1(전립선 1의 6개의 막관통 상피 항원), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸전환효소, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR(라파마이신의 기계적 표적(세린/트레오닌 키나제), mTOR 복합체(예컨대, 1,2), 뮤신(예컨대, 1, 5A, 16), mut T 동족체(MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양유전자 단백질, 골수성 세포 백혈병 1(MCL1) 유전자, 미리스토일화 알라닌 농후 단백질 키나제 C 기질(MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실전환효소, 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 C, 신경 세포 부착 분자 1, 뉴로키닌 1(NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA 관련된 키나제 9(NEK9), 산화질소 합성효소, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 노르아드레날린 수송체, Notch(예컨대, Notch-2 수용체, Notch-3 수용체, Notch-4 수용체), 핵 적혈구 2 관련된 인자 2, 핵 인자(NF) 카파 B, 뉴클레오린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제(NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 탈수소효소, 2,5-올리고아데닐레이트 합성효소, O-메틸구아닌 DNA 메틸전환효소, 오피오이드 수용체(예컨대, 델타), 오르니틴 데카복실라제, 오로테이트 포스포리보실전환효소, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 오스테오클라스트 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 TNFRSF4 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제자 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시솜 증식제 활성화된 수용체(PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질(예컨대, 1), 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K, 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제(PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면발현성 약물 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로 유사 키나제(PLK), 폴로 유사 키나제 1, 폴리(ADP- 리보스) 중합효소(PARP, 예컨대 PARP1, PARP2 및 PARP3, PARP7 및 모노-PARPs), 흑색종에서 우선적으로 발현된 항원(PRAME) 유전자, 프레닐 결합 단백질(PrPB), 가능한 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 예정 세포사 1(PD-1), 예정 세포사 리간드 1 억제제(PD-L1), 프로사포신(PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체(EP4), 프로스타글란딘 E2 합성효소, 전립선 특이적 항원, 프로스타트산 포스파타제, 프로테아솜, 단백질 E7, 단백질 파르네실전환효소, 단백질 키나제(PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제(PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제, 푸린성 수용체 P2X 리간드 게이팅된 이온 채널 7(P2X7), 피루베이트 탈수소효소(PDH), 피루베이트 탈수소효소 키나제, 피루베이트 키나제(PYK), 5-알파-환원효소, Raf 단백질 키나제(예컨대, 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 연관된 단백질, 레티노산 수용체(예컨대, 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb(뇌에서 풍부한 Ras 동족체) GTPase, Rho(Ras 동족체) 연관된 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오타이드 환원효소(예컨대, M2 아단위), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 중합효소(예컨대, I, II), Ron(Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1(ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt 관련된 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 근육 내형질 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아 유래 활성제(SMAC) 단백질, 분비된 프리즐드 관련된 단백질-2, 분비된 포스포리파제 A2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제(STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제(TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사(STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM) 패밀리 구성원 7, 전립선의 6개-막관통 상피 항원(STEAP) 유전자, SL 사이토카인 리간드, 평활화된(SMO) 수용체, 요오드화나트륨 동시수송체, 인산나트륨 동시수송체 2B, 소마토스타틴 수용체(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5), 음파 헤지호그 단백질, 선 오브 세븐리스(SOS), 특이적 단백질 1(Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 합성효소, 스핑고신 키나제(예컨대, 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제(SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, 스타빌린-1(STAB1), STAT3 유전자, 스테로이드 설파타제, 인터페론 유전자(STING) 수용체의 자극제, 인터페론 유전자 단백질의 자극제, 기질 세포 유래 인자 1 리간드, SUMO(소형 유비퀴틴 유사 변형제), 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 사이토카인 신호전달 조절제(SOCS)의 억제제, 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시누클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크 결합 키나제(TBK), TATA 박스 결합 단백질 연관된 인자 RNA 중합효소 I 아단위 B(TAF1B) 유전자, T 세포 CD3 당단백질 제타 사슬, T 세포 분화 항원 CD6, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유 -3(TIM-3), T 세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 역전사효소(TERT) 유전자, 테나스신, 3개 프라임 보수 엑소뉴클레아제 1(TREX1), 3개 프라임 보수 엑소뉴클레아제 2(TREX2), 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 합성효소, 티모신(예컨대, 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 연관된 사멸 도메인 단백질, TNF 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, Toll 유사 수용체(TLR, 예컨대 1-13), 토포아이소머라제(예컨대, I, II, III), 전사 인자, 전환효소, 트랜스페린(TF), 변형 성장 인자 알파(TGFα), 변형 성장 인자 베타(TGFB) 및 이의 아이소폼, TGF 베타 2 리간드, 변형 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전좌 연관된 단백질, 막관통 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전도제, 세포영양막 당단백질(TPBG) 유전자, 세포영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 수용체(예컨대, TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO), 트립토판 5-하이드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자(TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 좌위 2(TPL2), 종양 단백질 53(TP53) 유전자, 종양 억제제 후보 2(TUSC2) 유전자, 종양 특이적 신생항원, 티로시나제, 티로신 하이드록실라제, 티로신 키나제(TK), 티로신 키나제 수용체, 면역글로불린 유사 및 EGF 유사 도메인(TIE) 수용체를 갖는 티로신 키나제, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카복실 가수분해효소 아이소자임 L5, 유비퀴틴 티오에스터라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I(UBE2I, UBC9), 유비퀴틴 특이적 가공 프로테아제 7(USP7), 우레아제, 유로키나제 플라스미노겐 활성제, 우테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제(VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제, Mer(Mer 티로신 키나제 수용체 조절제), YAP(예스 연관된 단백질 조절제), Wee-1 단백질 키나제, 베르너 증후군 RecQ 유사 헬리카제(WRN), 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, WW 도메인 함유 전사 조절제 단백질 1(TAZ), 아폽토시스 단백질의 X 연결된 억제제, 아연 핑거 단백질 전사 인자, 또는 임의의 이들의 조합.
예시적인 작용 기전
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 하기 군으로 이의 작용 기전에 의해 분류될 수 있다:
항대사물질/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351(리포좀 시타라빈, 다우노루비신) 및 TAS-118;
푸린 유사체, 폴레이트 길항제(예컨대, 프랄라트렉세이트), 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 및 관련된 억제제;
천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세소관 붕괴인자, 예컨대 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈(NAVELBINE®) 및 에피포도필로톡신(에토포사이드, 테니포사이드)을 포함하는 항증식제/항유사분열제;
DNA 손상제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부설판, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드(CYTOXAN®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, DEBDOX, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메르클로레타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포사이드, 에토포사이드 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈(SGI-110), ASTX727;
항생제, 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신 및 플리카마이신(미트라마이신);
L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 스스로 아스파라긴을 합성하는 역량을 갖지 않는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제와 같은 효소;
Bcl-2를 표적화하는 DNAi 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258; 잠복 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 활성화하거나 재활성화하는 물질, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제(Erwinase®) 및 GRASPA(ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파르가제 페골 및 페가스파르가제;
pan-Trk, ROS1 및 ALK 억제제, 예컨대 엔트렉티닙 및 TPX-0005;
역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제, 예컨대 알렉티닙, 세리티닙, 알레센사(RG7853) 및 ALUNBRIG®(브리가티닙);
항증식성/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 사이클로포스파미드 및 유사체(예를 들어, 멜팔란, 클로르암부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신 및 트리아젠(예를 들어, 다카르바진);
항증식성/항유사분열 항대사물질, 예컨대 폴산 유사체(메토트렉세이트);
백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 옥실로플라티님 및 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄 및 아미노글루테티미드;
호르몬, 호르몬 유사체(예를 들어, 에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 바이칼루타미드 및 닐루타미드), 및 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸);
항혈소판제; 항응고제, 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제;
섬유소 용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘 및 클로피도그렐;
항이동제;
항분비제(예를 들어, 브레벨딘);
면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린 및 마이코페놀레이트;
성장 인자 억제제 및 혈관 내피 성장 인자 억제제;
섬유아세포 성장 인자 억제제, 예컨대 FPA14;
AMP 활성화된 단백질 키나제 자극제, 예컨대 메트포르민 하이드로클로라이드;
알파 1 아드레노수용체/알파 2 아드레노수용체 길항제, 예컨대 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드(주사용, 크롬친화성세포종);
안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 닐루타미드;
항-VEGFR 항체, 예컨대 IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙, LYN-00101; 항-VEGF/DDL4 항체, 예컨대 ABT-165;
항-카드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
항-류신-풍부 반복 함유 15(LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085, ARGX-110;
안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여체;
안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100(프렉시게베르센) 및 IONIS-STAT3-2.5Rx;
DNA 간섭 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258 및 AZD-9150;
항-안지오포이에틴(ANG)-2 항체, 예컨대 MEDI3617 및 LY3127804;
항-ANG-1/ANG-2 항체, 예컨대 AMG-780;
항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820 및 FPA-008(카비랄리주맙);
항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105(카로툭시맙);
항-MET/EGFR 항체, 예컨대 LY3164530;
항-EGFR 항체, 예컨대 ABT-414, AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴(ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙 및 RM-1929;
항-HER2 항체, 예컨대 HERCEPTIN®(트라스투주맙), 트라스투주맙 바이오시밀러, 마르게툭시맙, MEDI4276, BAT-8001, 페르투주맙(Perjeta), RG6264 및 ZW25(세포외 도메인 2 및 4를 표적화하는 이중특이적 HER2-지향 항체; 문헌[Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):8; PMID: 30504239]);
항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
항-TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40; NCBI 유전자 번호 7293) 항체, 예컨대 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368; 및 국제공개 WO 2016/179517호, 국제공개 WO 2017/096179호, 국제공개 WO 2017/096182호, 국제공개 WO 2017/096281호 및 국제공개 WO 2018/089628호에 기재된 것;
항-TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 18(TNFRSF18, GITR; NCBI 유전자 번호 8784) 항체, 예컨대 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323; 및 예를 들어 국제공개 WO 2017/096179호, 국제공개 WO 2017/096276호, 국제공개 WO 2017/096189호; 및 국제공개 WO 2018/089628호에 기재된 것;
항-TNFRSF4(OX40)/TNFRSF18(GITR) 이중특이적 항체, 예컨대 국제공개 WO 2017/096179호 및 국제공개 WO 2018/089628호에 기재된 것;
항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
항-CD37 항체, 예컨대 AGS67E 및 오틀레르투주맙(TRU-016);
항-ENPP3 항체, 예컨대 AGS-16C3F;
항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226 및 B-701;
항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
항-TROP-2 항체, 예컨대 IMMU-132;
항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA)에 대한 항체, 예컨대 GSK-2857916;
항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
항-분화 클러스터 3(CD3) 항체, 예컨대 MGD015; 항-폴레이트 수용체 알파 항체, 예컨대 IMGN853;
항-TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10b(TNFRSF10B, DR5, TRAILR2) 항체, 예컨대 DS-8273, CTB-006, INBRX-109 및 GEN-1029;
항-암배아-항원 관련-세포-부착-분자-6(CEACAM6, CD66C) 항체, 예컨대 BAY-1834942 및 NEO-201(CEACAM 5/6);
항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
항-인터류킨-17(IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
항-인터류킨-1 베타 항체, 예컨대 카나키누맙(ACZ885) 및 VPM087;
항-탄산무수화효소 9(CA9, CAIX) 항체, 예컨대 TX-250;
항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, MOR-202 및 TAK-079;
항-CD38-아테누카인, 예컨대 TAK573;
항-뮤신 1(MUC1) 항체, 예컨대 가티포투주맙 및 Mab-AR-20.5;
항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙;
항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
항섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
항섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
항-TGFb 항체, 예컨대 SAR439459;
ADP 리보실 시클라제-1 억제제, 예컨대 다라투무맙(DARZALEX®);
카스파제 동원 도메인 단백질-15 자극제, 예컨대 미파무르타이드(리포솜);
CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 MK-7690(비크리비록);
CDC7 단백질 키나제 억제제, 예컨대 TAK-931;
콜레스테롤 측쇄 절단 효소 억제제, 예컨대 ODM-209;
디하이드로피리미딘 탈수소효소/오로테이트 포스포리보실전환효소 억제제, 예컨대 Cefesone(테가푸르 + 기메라실 + 오테라실 칼륨);
DNA 중합효소/리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 예컨대 클로파라빈;
에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 바제독시펜;
에스트로겐 수용체 효능제/프로게스테론 수용체 길항제, 예컨대 TRI-CYCLEN LO(노르에틴드론 + 에티닐 에스트라디올);
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파 조절제, 예컨대 FH-MCVA2TCR;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파/MART-1 흑색종 항원 조절제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
인간 과립구 콜로니 자극 인자, 예컨대 PF-06881894;
GNRH 수용체 효능제, 예컨대 류프로렐린 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트 지속 방출 데포(ATRIGEL), 트립토렐린 파모에이트 및 고세렐린 아세테이트;
GNRH 수용체 길항제, 예컨대 엘라골릭스, 레루골릭스 및 데가렐릭스;
엔도플라스민 조절제, 예컨대 안로티닙;
H+ K+ ATPase 억제제, 예컨대 오메프라졸 및 에소메프라졸;
ICAM-1/CD55 조절제, 예컨대 카바탁(V-937);
IL-15/ IL-12 조절제, 예컨대 SAR441000;
인터류킨 23A 억제제, 예컨대 구셀쿠맙;
라이신 특이적 히스톤 데메틸라제 1 억제제, 예컨대 CC-90011;
IL-12 Mrna, 예컨대 MEDI1191;
프로게스테론 수용체 효능제, 예컨대 레보노르게스트렐;
단백질 세레블론 조절제, 예컨대 CC-92480 및 CC-90009;
단백질 세레블론 조절제/DNA 결합 단백질 Ikaros 억제제/아연 핑거 결합 단백질 Aiolos 억제제, 예컨대 이베르도미드;
레티노이드 X 수용체 조절제, 예컨대 알리트레티노인 및 벡사로텐(경구 제제);
RIP-1 키나제 억제제, 예컨대 GSK-3145095;
선택적 에스트로겐 수용체 분해제, 예컨대 AZD9833;
SUMO 억제제, 예컨대 TAK-981;
트롬보포이에틴 수용체 효능제, 예컨대 엘트롬보파그;
갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예컨대 레보티록신 나트륨;
TNF 효능제, 예컨대 타소네르민;
티로신 포스파타제 기질 1 억제제, 예컨대 CC-95251;
HER2 억제제, 예컨대 네라티닙 및 투카티닙(ONT-380);
EGFR/ErbB2/Ephb4 억제제, 예컨대 테세바티닙;
EGFR/HER2 억제제, 예컨대 TAK-788;
EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 DZD-9008;
항-ERBB 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02 및 세리반투맙;
EGFR/ErbB-2 억제제, 예컨대 발리티닙;
돌연변이 선택적 EGFR 억제제, 예컨대 PF-06747775, EGF816(나자르티닙), ASP8273, ACEA-0010 및 BI-1482694;
epha2 억제제, 예컨대 MM-310;
raf 키나제/VEGFR 억제제, 예컨대 RAF-265;
폴리콤 단백질(EED) 억제제, 예컨대 MAK683;
DHFR 억제제/폴레이트 수송체 1 조절제/폴레이트 수용체 길항제, 예컨대 프랄라트렉세이트;
DHFR/GAR 트랜스포밀라제/티미딜레이트 합성효소/전환효소 억제제, 예컨대 페메트렉세드 이나트륨;
p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 랄리메티닙;
PRMT 억제제, 예컨대 MS203, PF-06939999, GSK3368715, 및 GSK3326595;
스핑고신 키나제 2(SK2) 억제제, 예컨대 오파가닙;
핵 적혈구 2 관련 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론(RTA-408);
트로포미오신 수용체 키나제(TRK) 억제제, 예컨대 LOXO-195 및 ONO-7579;
뮤신 1 억제제, 예컨대 GO-203-2C;
MARCKS 단백질 억제제, 예컨대 BIO-11006;
폴레이트 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
인산화된 P68 억제제, 예컨대 RX-5902;
CD95/TNF 조절제, 예컨대 오프라너진 오바데노벡;
PI3K/Akt/mTOR 억제제, 예컨대 ABTL-0812;
pan-PIM 키나제 억제제, 예컨대 INCB-053914;
IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노진 및 텔세플라스미드;
열 충격 단백질 HSP90 억제제, 예컨대 TAS-116 및 PEN-866;
VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
VEGF 리간드 억제제, 예컨대 베바시주맙 바이오시밀러;
VEGF 수용체 길항제/VEGF 리간드 억제제, 예컨대 라무시루맙;
VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3 수용체 길항제; 예컨대 프루퀸티닙;
VEGF-1/VEGF-2 수용체 조절제, 예컨대 HLA-A2402/HLA-A0201 제한된 에피토프 펩타이드 백신;
태반 성장 인자 리간드 억제제/VEGF-A 리간드 억제제, 예컨대 아플리베르셉트;
SYK 티로신 키나제/JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ASN-002;
Trk 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 라로트렉티닙 설페이트;
JK3/JAK1/TBK1 키나제 억제제, 예컨대 CS-12912;
IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 예컨대 BMS-986299;
RIG-I 효능제, 예컨대 RGT-100;
에어로라이신 자극제, 예컨대 톱사라이신;
P-당단백질 1 억제제, 예컨대 HM-30181A;
CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382 및 BLZ-945;
CCR8 억제제, 예컨대 I-309, SB-649701, HG-1013 및 RAP-310;
항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마진 베사데노벡;
폴로 유사 키나제 1 억제제, 예컨대 PCM-075;
NAE 억제제, 예컨대 페보네디스타트(MLN-4924), TAS-4464; 다면발현성 경로 조절제, 예컨대 아바도미드(CC-122);
아밀로이드 단백질 결합 단백질-1 억제제/유비퀴틴 리가제 조절제, 예컨대 페보네디스타트;
FoxM1 억제제, 예컨대 티오스트렙톤;
UBA1 억제제, 예컨대 TAK-243;
Src 티로신 키나제 억제제, 예컨대 VAL-201;
VDAC/HK 억제제, 예컨대 VDA-1102;
BRAF/PI3K 억제제, 예컨대 ASN-003;
Elf4a 억제제, 예컨대 로히니팁, eFT226;
TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
레티노산 수용체 효능제, 예컨대 트레티노인;
레티노산 수용체 알파(RARα) 억제제, 예컨대 SY-1425;
SIRT3 억제제, 예컨대 YC8-02;
기질 세포-유래 인자 1 리간드 억제제, 예컨대 올랍테세드 페골(NOX-A12);
IL-4 수용체 조절제, 예컨대 MDNA-55;
아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제;
토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 하이드로클로라이드 및 오니바이드;
토포아이소머라제 I 억제제/저산소증 유도 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PEG-SN38(퍼테칸 페골);
저산소증 유도성 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PT-2977, PT-2385;
CD122 효능제, 예컨대 NKTR-214;
TLR7/TLR8 효능제, 예컨대 NKTR-262;
TLR7 효능제, 예컨대 DS-0509, GS-9620, LHC-165, 및 TMX-101(이미퀴모드);
p53 종양 저해 단백질 자극제, 예컨대 케베트린;
Mdm4/Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 ALRN-6924;
키네신 스핀들 단백질(KSP) 억제제, 예컨대 필라네십(ARRY-520);
CD80-fc 융합 단백질 억제제, 예컨대 FPT-155;
메닌 및 혼합 계통 백혈병(MLL) 억제제, 예컨대 KO-539;
간 x 수용체 작용제, 예컨대 RGX-104;
IL-10 효능제, 예컨대 페길로데카킨(AM-0010);
VEGFR/PDGFR 억제제, 예컨대 보롤라닙;
IRAK4 억제제, 예컨대 CA-4948;
항-TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
칼모듈린 조절제, 예컨대 CBP-501;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트(CORT-125134);
카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성제(SMAC) 단백질 억제제, 예컨대 BI-891065;
락토페린 조절제, 예컨대 LTX-315;
KIT 원-종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 억제제, 예컨대 PLX-9486;
혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRA)/KIT 원-종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 돌연변이체-특이적 길항제/억제제, 예컨대 BLU-285 및 DCC-2618;
엑스포르틴 1 억제제, 예컨대 엘타넥소르;
CHST15 유전자 억제제, 예컨대 STNM-01;
RAS 억제제, 예컨대 NEO-100;
소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
DKK3 유전자 조절제, 예컨대 MTG-201;
케모카인(CXCR1/CXCR2) 억제제, 예컨대 SX-682;
p70s6k 억제제, 예컨대 MSC2363318A;
메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제, 예컨대 M8891 및 APL-1202;
아르기닌 N-메틸전환효소 5 억제제, 예컨대 GSK-3326595;
CD71 조절제, 예컨대 CX-2029(ABBV-2029);
항-IL-8(인터류킨-8) 항체, 예컨대 HuMax-Inflam;
ATM(모세혈관확장성 운동실조증) 억제제, 예컨대 AZD0156 및 AZD1390;
CHK1 억제제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368(프렉사세르팁), SRA737 및 RG7741(CHK1/2);
CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르(TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO 및 플레릭사포르;
EXH2 억제제, 예컨대 GSK2816126;
KDM1 억제제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872 및 GSK-2879552;
CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
DNA 의존성 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MSC2490484A(네디세르팁), VX-984, AsiDNA(DT-01); 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LXS-196 및 소트라스타우린;
선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD), 예컨대 풀베스트란트(Faslodex®), RG6046, RG6047, RG6171, 엘라세스트란트(RAD-1901), SAR439859 및 AZD9496;
선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(SERCA), 예컨대 H3B-6545;
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 예컨대 GTX-024 및 다롤루타미드;
형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁, LY3200882; 국제공개 WO 2019/103203호에 기재된 TGF-베타 억제제;
TGF 베타 수용체 1 억제제, 예컨대 PF-06952229;
항-형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 항체, 예컨대 ABBV-151, LY3022859, NIS793 및 XOMA 089;
이중특이적 항체, 예컨대 ABT-165(DLL4/VEGF), MM-141(IGF-1/ErbB3), MM-111(Erb2/Erb3), JNJ-64052781(CD19/CD3), PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), JNJ-61186372(EGFR/cMET), AMG-211(CEA/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3) 반시주맙(안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008(카드헤린/CD3), AFM-13(CD16/CD30), APVO436(CD123/CD3), 플로테투주맙(CD123/CD3), REGN-1979(CD20/CD3), MCLA-117(CD3/CLEC12A), MCLA-128(HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564(CD3/헴), AMG-757(DLL3-CD3), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA-4), KN-046(PD-1/CTLA-4), MEDI-5752(CTLA-4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA-4), AK-104(CTLA-4/PD-1), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), BI-836880(VEFG/ANG2), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3), AGEN1223, IMCgp100(CD3/gp100), AGEN-1423, ATOR-1015(CTLA-4/OX40), LY-3415244(TIM3/PDL1), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), 파리시맙(VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), XmAb-13676(CD3/CD20), TAK-252(PD-1/OX40L), TG-1801(CD19/CD47), XmAb-18087(SSTR2/CD3), 카투막소맙(CD3/EpCAM), SAR-156597(IL4/IL13), EMB-01(EGFR/cMET), REGN-4018(MUC16/CD3), REGN-1979(CD20/CD3), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), 나비시시주맙(DLL4/VEGF), GRB-1302(CD3/Erbb2), 바누시주맙(VEGF-A/ANG-2), GRB-1342(CD38/CD3), GEM-333(CD3/CD33), IMM-0306(CD47/CD20), RG6076 및 MEDI5752(PD-1/CTLA-4);
항-델타 유사 단백질 리간드 3(DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린;
항-클러스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
항-에프린-A4(EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
항-메소텔린 항체, 예컨대 BMS-986148 및 항-MSLN-MMAE;
항-인산나트륨 보조수송체 2B(NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙
항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
알파-케토글루타레이트 탈수소효소(KGDH) 억제제, 예컨대 CPI-613;
XPO1 억제제, 예컨대 셀리넥소르(KPT-330);
이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2) 억제제, 예컨대 에나시데닙(AG-221);
IDH1 억제제, 예컨대 AG-120, 및 AG-881(IDH1 및 IDH2), IDH-305 및 BAY-1436032;
IDH1 유전자 억제제, 예컨대 이보시데닙;
인터류킨-3 수용체(IL-3R) 조절제, 예컨대 SL-401;
아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페그아르기미나제(ADI-PEG-20);
클라우딘-18 억제제, 예컨대 클라우딕시맙;
β-카테닌 억제제, 예컨대 CWP-291;
케모카인 수용체 2 (CCR) 억제제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872 및 BMS-813160(CCR2/CCR5);
티미딜레이트 합성효소 억제제, 예컨대 ONX-0801;
ALK/ROS1 억제제, 예컨대 로를라티닙;
탄키라제 억제제, 예컨대 G007-LK;
Mdm2 p53 결합 단백질 억제제, 예컨대 CMG-097 및 HDM-201; 및 c-PIM 억제제, 예컨대 PIM447;
BRAF 억제제, 예컨대 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙(LGX818) 및 PLX8394;
스핑고신 키나제-2(SK2) 억제제, 예컨대 Yeliva® (ABC294640);
세포 주기 억제제, 예컨대 셀루메티닙(MEK1/2) 및 사파시타빈;
세포 주기/미세소관 억제제, 예컨대 에리불린 메실레이트;
AKT 억제제, 예컨대 MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, AZD5363, ARQ-092, 카피바세르팁 및 트리시리빈;
c-MET 억제제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙(ARQ-197), 캅마티닙, 및 테포티닙, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618(OMO-1), 메레스티닙 및 HQP-8361;
c-Met/VEGFR 억제제, 예컨대 BMS-817378 및 TAS-115;
c-Met/RON 억제제, 예컨대 BMS-777607;
BRAF/EGFR 억제제, 예컨대 BGB-283;
BCR/ABL 억제제, 예컨대 레바스티닙, 아스시미닙 및 포나티닙(ICLUSIG®);
MNK1/MNK2 억제제, 예컨대 eFT-508;
사이토크롬 P450 11B2/사이토크롬 P450 17/AKT 단백질 키나제 억제제, 예컨대 LAE-201;
mTOR 억제제/사이토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 TYME-88;
사이토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 미토탄;
라이신-특이적 데메틸라제-1(LSD1) 억제제, 예컨대 CC-90011;
pan-RAF 억제제, 예컨대 LY3009120, LXH254 및 TAK-580;
Raf/MEK 억제제, 예컨대 RG7304;
CSF1R/KIT 및 FLT3 억제제, 예컨대 펙시다르티닙(PLX3397);
Flt3 티로신 키나제/Kit 티로신 키나제 억제제 및 PDGF 수용체 길항제, 예컨대 퀴자르티닙 디하이드로클로라이드;
키나제 억제제, 예컨대 반데타닙;
E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 예컨대 오시메르티닙(AZD-9291), 세툭시맙;
토포아이소머라제 억제제, 예컨대 아드리아마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, DaunoXome, Caelyx, 에니포사이드, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398(리포좀 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙(ACEA-0010) 및 이로풀벤(MGI-114);
코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 및 프레드니솔론;
성장 인자 신호 변환 키나제 억제제;
뉴클레오사이드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
Axl 억제제, 예컨대 BGB-324(벰센티닙) 및 SLC-0211;
ABBV-744, BRD2(NCBI 유전자 번호 6046), BRD3(NCBI 유전자 번호 8019), BRD4(NCBI 유전자 번호 23476), 및 브로모도메인 고환 특이적 단백질(BRDT; NCBI 유전자 번호 676), 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762(몰리브레십), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, 미베브레십, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, 및 GS-5829를 포함하는 브로모도메인 및 말단외(extraterminal) 모티프(BET) 단백질의 억제제;
PARP 억제제, 예컨대 올라파립(MK7339), 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, BGB-290, 플루졸레팔리(SHR-3162), 니라파립(JNJ-64091742) 및 벤다무스틴 하이드로클로라이드;
PARP/탄키라제 억제제, 예컨대 2X-121(e-7499);
IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102 및 심미파립;
프로테아솜 억제제, 예컨대 익사조밉(NINLARO®); 카르필조밉(Kyprolis®), 마리조밉; 및 보르테조밉;
글루타미나제 억제제, 예컨대 CB-839(텔라글레나스타트), 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 설파이드(BPTES);
미토콘드리아 복합체 I 억제제, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민;
백신, 예컨대 펩타이드 백신 TG-01(RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, 펩타이드 아단위 백신(급성 림프아구성 백혈병, University Children's Hospital Tuebingen); 박테리아 벡터 백신, 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살리모겐 필로리스박(ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신, 예컨대 나도파라겐 피라데노벡; 자가유래 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T(AGS-003), DCVAC, CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142, 자가유래 수지상 세포 백신(전이성 악성 흑색종, 진피내/정맥내, Universitatsklinikum Erlangen); 종양세포붕괴성 백신, 예컨대 탈리모겐 라헤르파렙벡, 펙사스티모겐 데바시렙벡, GL-ONC1, MG1-MA3, 파르보바이러스 H-1, ProstAtak, 에나데노투시레브, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); 치료학적 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; 종양 세포 백신, 예컨대 Vigil®(IND-14205), 온코퀘스트-L 백신; 생 약독화된, 재조합, 혈청형 1 폴리오바이러스 백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌; MEDI-0457; DPV-001 종양 유래, 자가소화포 농후화된 암 백신; RNA 백신, 예컨대 CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 안카라 백신, 예컨대 MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; GI-4000; IO-103; 신생항원 펩타이드 백신, 예컨대 AGEN-2017, GEN-010, NeoVax, RG-6180, GEN-009, PGV-001 (TLR-3 효능제), GRANITE-001, NEO-PV-01; 열 충격 단백질을 표적화하는 펩타이드 백신, 예컨대 포스포SynVax™; 및 Vitespen (HSPPC-96-C), 알독소루비신을 함유하는 NANT 결장직장암 백신, 자가유래 종양 세포 백신 + 전신 CpG-B + IFN-알파(암);
항-DLL4(델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙;
STAT-3 억제제, 예컨대 나파부카신(BBI-608);
ATPase p97 억제제, 예컨대 CB-5083;
평활화된(SMO) 수용체 억제제, 예컨대 Odomzo®(소니데깁, 구: LDE-225), LEQ506, 비스모데깁(GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁(PF-04449913), LY2940680 및 이트라코나졸;
인터페론 알파 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러(Biogenomics), 로페그인터페론 알파-2b(AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론(Alfanative, Viragen), 인터페론 알파 1b, 로페론-A(Canferon, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 팔로우-온 바이오로직(Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), 인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon), Alfaferone, 페길화 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Amega), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, Dynavax(SD-101), 및 인터페론 알파-n1(Humoferon, SM-10500, Sumiferon);
인터페론 감마 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 감마(OH-6000, Ogamma 100);
IL-6 수용체 조절제, 예컨대 토실리주맙 및 AS-101(CB-06-02, IVX-Q-101);
열 충격 단백질 억제제/IL-6 수용체 길항제, 예컨대 실툭시맙;
텔로머라제 조절제, 예컨대 테르토모타이드(GV-1001, HR-2802, Riavax) 및 이메텔스타트(GRN-163, JNJ-63935937);
DNA 메틸전환효소 억제제, 예컨대 테모졸로마이드(CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈(S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001 및 아자시티딘(CC-486);
DNA 자이라제 억제제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
DNA 자이라제 억제제/토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대 암루비신;
Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스(ABT-199), ABT-737, RG7601 및 AT-101;
Bcl-2/Bcl-XL 억제제, 예컨대 노비토클락스;
노치 억제제, 예컨대 LY3039478(크레니가세스타트), 타렉스투맙(항-Notch2/3) 및 BMS-906024;
항-미오스타틴 억제제, 예컨대 란도그로주맙;
히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
Erbb2 티로신 키나제 수용체 억제제/히알우로니다제 자극제, 예컨대 허셉틴 하이렉타(Herceptin Hylecta);
Wnt 경로 억제제, 예컨대 SM-04755, PRI-724 및 WNT-974;
감마-세크레타제 억제제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752 및 RO-4929097;
Grb-2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2) 억제제, 예컨대 BP1001;
TRAIL 경로-유도 화합물, 예컨대 ONC201 및 ABBV-621;
국소 부착 키나제 억제제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙 및 GSK2256098;
헤지호그 억제제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁(LDE225) 및 글라스데깁;
오로라 키나제 억제제, 예컨대 알리세르팁(MLN-8237), 및 AZD-2811, AMG-900, 바라세르팁 및 ENMD-2076;
HSPB1 조절제(열 충격 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘 및 아파토르센;
ATR 억제제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970(베르조세르팁) 및 VX-970;
mTOR 억제제, 예컨대 사파니세르팁 및 비스투세르팁(AZD2014), ME-344 및 시롤리무스(경구 나노-비결정 제제, 암);
mTOR/PI3K 억제제, 예컨대 게다톨리십, GSK2141795, 오미팔리십 및 RG6114;
Hsp90 억제제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍(AT13387), SNX-2112 및 SNX5422;
뮤린 더블 미닛(mdm2) 종양유전자 억제제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 및 이다사누틀린(RG7388);
CD137 효능제, 예컨대 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106;
STING 효능제, 예컨대 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291 및 GSK3745417;
FGFR 억제제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347;
지방산 합성효소(FASN) 억제제, 예컨대 TVB-2640;
항원 CD19 억제제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
CD44 결합제, 예컨대 A6;
단백질 포스파타제 2A(PP2A) 억제제, 예컨대 LB-100;
CYP17 억제제, 예컨대 세비테로넬(VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 아비라테론 아세테이트;
RXR 효능제, 예컨대 IRX4204;
헤지호그/평활화된(hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁, 파티데깁, 비스모데깁;
보체 C3 조절제, 예컨대 Imprime PGG;
IL-15 효능제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255 및 hetIL-15;
EZH2(제스테 동족체 2의 인핸서) 억제제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, GSK-2816126 및 PF-06821497;
종양용해성 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 요법, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브(DNX-2401), 보시마진 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비어, LOAd-703, OBP-301 및 IMLYGIC®;
DOT1L(히스톤 메틸전환효소) 억제제, 예컨대 피노메토스타트(EPZ-5676);
독소, 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 사이클라제 독소, 디프테리아 독소 및 카스파제 활성제;
DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819;
PLK 1, 2, 및 3의 PLK 억제제, 예컨대 볼라세르팁(PLK1);
WEE1 억제제, 예컨대 AZD-1775(아다보세르팁); Rho 키나제(ROCK) 억제제, 예컨대 AT13148 및 KD025;
ERK 억제제, 예컨대 GDC-0994, LY3214996 및 MK-8353;
아폽토시스 단백질 (IAP) 억제제, 예컨대 ASTX660, 데비오-1143, 비리나판트, APG-1387 및 LCL-161;
RNA 중합효소 억제제, 예컨대 루르비넥테딘(PM-1183) 및 CX-5461;
튜불린 억제제, 예컨대 PM-184, BAL-101553(리사반불린), 및 OXI-4503, 플루오라파신(AC-0001), 플리나불린 및 빈플루닌;
톨 유사 수용체 4(TL4) 작용제, 예컨대 G100, GSK1795091 및 PEPA-10;
연장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신;
연장 인자 2 억제제/인터류킨-2 리간드/NAD ADP 리보실전환효소 자극제, 예컨대 데닐류킨 디프티톡스;
CD95 억제제, 예컨대 APG-101, APO-010, 아수네르셉트;
WT1 억제제, 예컨대 DSP-7888;
스플라이싱 인자 3B 아단위1(SF3B1) 억제제, 예컨대 H3B-8800;
레티노이드 Z 수용체 감마(RORγ) 효능제, 예컨대 LYC-55716; 및
마이크로비옴 조절제, 예컨대 SER-401, EDP-1503, 및 MRx-0518.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하기의 억제제 또는 길항제를 포함하는 하나 이상의 추가 치료제와 공동투여된다: 단백질 티로신 포스파타제, 비수용체 타입 11(PTPN11 또는 SHP2; NCBI 유전자 번호 5781); 골수성 세포 백혈병 서열 1(MCL1) 아폽토시스 조절제(NCBI 유전자 번호 4170); 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(MAP4K1)(조혈 전구체 키나제 1(HPK1)이라고도 칭함, NCBI 유전자 번호 11184); 디아실글리세롤 키나제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파; NCBI 유전자 번호 1606); 5'-뉴클레오티다제 엑토(NT5E 또는 CD73; NCBI 유전자 번호 4907); 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 디포스포가수분해효소 1(ENTPD1 또는 CD39; NCBI 유전자 번호 593); 변환 성장 인자 베타 1(TGFB1 또는 TGFβ; NCBI 유전자 번호 7040); 헴 옥시게나제 1(HMOX1, HO-1 또는 HO1; NCBI 유전자 번호 3162); 헴 옥시게나제 2(HMOX2, HO-2 또는 HO2; NCBI 유전자 번호 3163); 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA 또는 VEGF; NCBI 유전자 번호 7422); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2, HER2, HER2/neu 또는 CD340; NCBI 유전자 번호 2064), 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1; NCBI 유전자 번호 1956); ALK 수용체 티로신 키나제(ALK, CD246; NCBI 유전자 번호 238); 폴리(ADP-리보스) 중합효소 1(PARP1; NCBI 유전자 번호 142); 폴리(ADP-리보스) 중합효소 2(PARP2; NCBI 유전자 번호 10038); TCDD 유도성 폴리(ADP-리보스) 중합효소(TIPARP, PARP7; NCBI 유전자 번호 25976); 사이클린 의존적 키나제 4(CDK4; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존적 키나제 6(CDK6; NCBI 유전자 번호 1021); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFRSF14, HVEM, CD270; NCBI 유전자 번호 8764); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); 아폽토시스의 X 연결된 억제제(XIAP, BIRC4, IAP-3; NCBI 유전자 번호 331); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 2(BIRC2, cIAP1; NCBI 유전자 번호 329); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 3(BIRC3, cIAP2; NCBI 유전자 번호 330); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5, 서바이빙; NCBI 유전자 번호 332); C-C 모티프 케모카인 수용체 2(CCR2, CD192; NCBI 유전자 번호 729230); C-C 모티프 케모카인 수용체 5(CCR5, CD195; NCBI 유전자 번호 1234); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDw198; NCBI 유전자 번호 1237); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 2(CXCR2, CD182; NCBI 유전자 번호 3579); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 3(CXCR3, CD182, CD183; NCBI 유전자 번호 2833); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4, CD184; NCBI 유전자 번호 7852); 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 탄산무수화효소(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비된 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 합성효소(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240) 및/또는 가용성 에폭사이드 가수분해효소 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053); 분비된 포스포리파제 A2(예를 들어, PLA2G1B(NCBI 유전자 번호 5319); PLA2G7(NCBI 유전자 번호 7941), PLA2G3(NCBI 유전자 번호 50487), PLA2G2A(NCBI 유전자 번호 5320); PLA2G4A(NCBI 유전자 번호 5321); PLA2G12A(NCBI 유전자 번호 81579); PLA2G12B(NCBI 유전자 번호 84647); PLA2G10(NCBI 유전자 번호 8399); PLA2G5(NCBI 유전자 번호 5322); PLA2G2D(NCBI 유전자 번호 26279); PLA2G15(NCBI 유전자 번호 23659)); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 2(IDO2; NCBI 유전자 번호 169355); 저산소증 유도성 인자 1 아단위 알파(HIF1A; NCBI 유전자 번호 3091); 안지오포이에틴 1(ANGPT1; NCBI 유전자 번호 284); 내피 TEK 티로신 키나제(TIE-2, TEK, CD202B; NCBI 유전자 번호 7010); 야누스 키나제 1(JAK1; NCBI 유전자 번호 3716); 카테닌 베타 1(CTNNB1; NCBI 유전자 번호 1499); 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9; NCBI 유전자 번호 9734) 및/또는 5'-3' 엑소리보뉴클레아제 1(XRN1; NCBI 유전자 번호 54464).
면역 관문 조절제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 관문의 봉쇄 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 종양 미세환경 내에 암 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 관문의 활성화 또는 자극은 암 치료제에서 면역 관문 억제제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시형태에서, 면역 관문 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 다양한 실시형태에서, 면역 관문 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
면역 관문 단백질 또는 수용체의 예는 제한 없이 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 억제제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절성 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-연관 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 연관된 (BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련된 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련된 서열 B(MICB); CD274(PDL1, PD-L1); 예정 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 연관된 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155); PVR 관련된 면역글로불린 도메인 함유 (PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 구성원 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 조기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 조기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 조기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1)을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체는 제한 없이 CD274(PDL1, PD-L1); 예정 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 예정 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 연관된 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 억제제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절성 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 연관된 (BTLA)); PVR 관련된 면역글로불린 도메인 함유 (PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 및 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체는 제한 없이 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 동시자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 및 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체는 제한 없이 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 NK세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체는 제한 없이 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 및 SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 CD47(IAP, MER6, OA3; NCBI 유전자 번호 961)의 억제제와 조합된다. CD47 억제제의 예는 제한 없이 항-CD47 mAb(Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb(CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체(Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, 및 TTI-621을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 관문 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 관문 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 작은 유기 분자 억제제를 포함한다.
공동투여될 수 있는 CTLA4 억제제의 예는 제한 없이 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1);
항-CTLA-4(세포독성 T 림프구 단백질-4) 항체, 예컨대 트레멜리무맙, 이필리무맙(BMS-734016), AGEN-1884, BMS-986218, AGEN1181, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5 및 BA-3071;
CTLA-4(세포독성 T 림프구 단백질-4) 억제제, 예컨대 BPI-002; TLR-3 효능제/인터페론 유도제, 예컨대 Poly-ICLC(NSC-301463)를 포함한다.
공동투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 억제제/항체의 예는 제한 없이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMG-404, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GEN-1046(PD-L1/4-1BB), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), RG7769(PD-1/TIM3) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1), RG-7446(Tecentriq, 아테졸리주맙), ABBV-181, 니볼루맙(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810(세미플리맙), AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PD1-PIK, BAT-1306, 및 항-예정 사멸-리간드 1(항-PD-L1) 항체, 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 더발루맙(MEDI-4736), 아벨루맙, CK-301(MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001(스파르탈리주맙), PDR001 + Tafinlar ® + Mekinist ®, MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450 및 MDX1105-01;
PD-L1/VISTA 길항제, 예컨대 CA-170;
PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 INCB086550, GS-4224 및 GS-4416;
PD-L1/EGFR 억제제, 예컨대 GNS-1480(라제르티닙);
PD-1/CTLA-4 억제제, 예컨대 PF-06936308;
PD-L1 /PD-L2 백신, 예컨대 IO-120 + IO-103;
항-PVRIG 항체, 예컨대 COM-701;
항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307;
항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453; 및 INCAGN-2390;
항 LAG-3(림프구-활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385 및 TSR-033;
항-살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1; KIR; NCBI 유전자 번호 3811) 단일클론 항체, 예컨대 리릴루맙(IPH-2102) 및 IPH-4102;
항- NKG2a 항체, 예컨대 모날리주맙;
항-VISTA 항체, 예컨대 HMBD-002;
항-CD27 항체, 예컨대 발릴루맙(CDX-1127);
항-CD70 항체, 예컨대 AMG-172;
항-CD20 항체, 예컨대 오비누투주맙, IGN-002, PF-05280586;
항-ICOS 항체, 예컨대 JTX-2011, GSK3359609; 및
ICOS 효능제, 예컨대 ICOS-L. COMP(문헌[Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego) 2019, Abst 71.5])를 포함한다.
TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원 효능제 또는 활성제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원의 효능제, 예를 들어 하나 이상의 TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242), 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718)의 효능제와 조합된다.
공동투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는 제한 없이 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 국제공개 WO2016179517호, 국제공개 WO2017096179호, 국제공개 WO2017096182호, 국제공개 WO2017096281호 및 국제공개 WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다.
공동투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는 제한 없이 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428 및 ABBV-927을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발릴루맙(CDX-1127)은 공동투여된다.
공동투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는 제한 없이 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF17(BCMA) 항체 GSK-2857916은 공동투여된다.
공동투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는 제한 없이 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 국제공개 WO2017096179호, 국제공개 WO2017096276호, 국제공개 WO2017096189호 및 국제공개 WO2018089628에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40) 및 TNFRSF18(GITR)을 동시표적화하는 항체, 또는 이의 단편이 공동투여된다. 이러한 항체는 예를 들어 국제공개 WO2017096179호 및 국제공개 WO2018089628호에 기재되어 있다.
공동투여될 수 있는 항-TRAILR1, 항-TRAILR2, 항-TRAILR3, 항-TRAILR4 항체의 예는 제한 없이 ABBV-621을 포함한다.
공동투여될 수 있는 TNFRSF 패밀리 구성원을 표적화하는 이중특이적 항체는 제한 없이 PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), AFM-13(CD16/CD30), REGN-1979(CD20/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), XmAb-13676(CD3/CD20), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA) 및 IMM-0306(CD47/CD20), 및 AMG-424(CD38.CD3)를 포함한다.
아데노신 생성 및 신호전달
아데노신 수용체 신호전달은 A1R, A2AR, A2BR, A3R, CD73, CD39 및 CD26을 포함한다.
항-CD73 항체는 예컨대 MEDI-9447(올레클루맙), CPX-006, IPH-53, BMS-986179 및 NZV-930을 포함한다.
CD73 억제제는 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425 및 CB-708을 포함한다.
CD39/CD73 억제제는 PBF-1662를 포함한다.
항-CD39 항체는 TTX-030을 포함한다.
아데노신 A2A 수용체 길항제는 CPI-444, AZD-4635, 프렐라데난트 및 PBF-509를 포함한다.
아데노신 데아미나제 억제제는 펜토스타틴 및 클라드리빈을 포함한다.
이중특이적 T 세포 인게이져
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 이중특이적 T 세포 인게이져(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 또는 BiTE는 AMG-160(PSMA/CD3), AMG-212(PSMA/CD3), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), AMG-427(FLT3/CD3), AMG-562(CD19/CD3), AMG-596(EGFRvIII/CD3), AMG-673(CD33/CD3), AMG-701(BCMA/CD3), AMG-757(DLL3/CD3), JNJ-64052781(CD19/CD3), AMG-211(CEA/CD3), BLINCYTO®(CD19/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3), huGD2-BsAb(CD3/GD2), PF-06671008(카드헤린/CD3), APVO436(CD123/CD3), ERY974, 플로테투주맙(CD123/CD3), GEM333(CD3/CD33), GEMoab(CD3/PSCA), REGN-1979(CD20/CD3), REGN-5678(PSMA/CD28), MCLA-117(CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564(CD3/heme), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3), IMCgp100(CD3/gp100), XmAb-14045(CD123/CD3), XmAb-13676(CD3/CD20), XmAb-18087(SSTR2/CD3), 카투막소맙(CD3/EpCAM), REGN-4018(MUC16/CD3), RG6026, RG6076, RG6194, RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), GRB-1302(CD3/Erbb2), GRB-1342(CD38/CD3), GEM-333(CD3/CD33), PF-06863135(BCMA/CD3), SAR440234(CD3/CDw123)를 포함한다. 적절한 것처럼, 항-CD3 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 공동투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 T 세포 인게이져는 예를 들어 CD19(예를 들어, 블리나투모맙); CD33(예를 들어, AMG330); CEA(예를 들어, MEDI-565); 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1(ROR1)(문헌[Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437]); PD-L1(문헌[Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980]); 및 EGFRvIII(문헌[Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:224-230])를 포함하는 CD3 및 본원에 기재된 것과 같은 종양 연관된 항원을 표적화한다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK)-세포 인게이져
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 이중특이적 NK 세포 인게이져(BiKE) 또는 삼중특이적 NK 세포 인게이져(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C-타입 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 자연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해 세포 C-타입 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존적 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE 또는 TriKE는 AFM26(BCMA/CD16A) 및 AFM-13(CD16/CD30)을 포함한다. 적절한 것처럼, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 공동투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK 세포 인게이져는 CD16 및 예를 들어 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, 강글리오사이드 GD2, HER2/neu, HLA 클래스 II 및 FOLR1을 포함하는 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 종양 연관된 항원을 표적화한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; MCL1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; MCL1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170)의 억제제와 조합된다. MCL1 억제제의 예는 AMG-176, AMG-397, S-64315, 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, 및 국제공개 제WO2018183418호, 국제공개 제WO2016033486호 및 국제공개 제WO2017147410호에 기재된 것을 포함한다.
SHP2 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 비수용체 타입 11(PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; NCBI 유전자 번호 5781)의 억제제와 조합된다. SHP2 억제제의 예는 TNO155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720 및 국제공개 제WO2018172984호 및 국제공개 제WO2017211303호에 기재된 것을 포함한다.
조혈 전구체 키나제 1(HPK1) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1, HPK1; NCBI 유전자 번호 11184)의 억제제와 조합된다. 조혈 전구체 키나제 1(HPK1) 억제제의 예는 제한 없이 국제공개 WO-2018183956호, 국제공개 WO-2018183964호, 국제공개 WO-2018167147호, 국제공개 WO-2018183964호, 국제공개 WO-2016205942호, 국제공개 WO-2018049214호, 국제공개 WO-2018049200호, 국제공개 WO-2018049191호, 국제공개 WO-2018102366호, 국제공개 WO-2018049152호 및 국제공개 WO-2016090300호에 기재된 것을 포함한다.
아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 ASK 억제제, 예를 들어 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 5(MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; NCBI 유전자 번호 4217)의 억제제와 조합된다. ASK1 억제제의 예는 제한 없이 국제공개 WO 2011/008709호(Gilead Sciences) 및 WO 2013/112741호(Gilead Sciences)에 기재된 것을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 번호 695)의 억제제와 조합된다. BTK 억제제의 예는 제한 없이 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(임브루비카), M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, 칼퀀스 + AZD6738, 칼퀀스 + 단바티르센을 포함한다.
사이클린 의존적 키나제(CDK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 사이클린 의존적 키나제 1(CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI 유전자 번호 983); 사이클린 의존적 키나제 2(CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI 유전자 번호 1017); 사이클린 의존적 키나제 3(CDK3; NCBI 유전자 번호 1018); 사이클린 의존적 키나제 4(CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존적 키나제 6(CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI 유전자 번호 1021); 사이클린 의존적 키나제 7(CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI 유전자 번호 1022); 사이클린 의존적 키나제 9(CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI 유전자 번호 1025)의 억제제와 조합된다. CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7, 및/또는 9의 억제제는 제한 없이 아베마시클립, 알보시딥(HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란세, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, PF-06873600, AZD4573 및 TG-02를 포함한다.
디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 1(DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; NCBI 유전자 번호 780); 및/또는 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 2(DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; NCBI 유전자 번호 4921)의 억제제와 조합된다. DDR 억제제의 예는 제한 없이 다사티닙 및 국제공개 WO2014/047624호(Gilead Sciences), 미국 특허 US 2009-0142345호(Takeda Pharmaceutical), 미국 특허 US 2011-0287011호(Oncomed Pharmaceuticals), 국제공개 WO 2013/027802호(Chugai Pharmaceutical) 및 국제공개 WO2013/034933호(Imperial Innovations)에 개시된 것을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)의 억제제와 조합된다. HDAC 억제제의 예는 제한 없이 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 엔티노스타트, 로미뎁신 및 투시디노스타트를 포함한다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예는 제한 없이 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
야누스 키나제(JAK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 야누스 키나제 1(JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; NCBI 유전자 번호 3716); 야누스 키나제 2(JAK2, JTK10, THCYT3; NCBI 유전자 번호 3717); 및/또는 야누스 키나제 3(JAK3, JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; NCBI 유전자 번호 3718)의 억제제와 조합된다. JAK 억제제의 예는 제한 없이 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(LY2784544), INCB039110(이타시티닙), 레스타우르티닙, 모멜로티닙(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙(이전에 타소시티닙), INCB052793 및 XL019를 포함한다.
기질 금속단백분해효소(MMP) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 기질 금속단백분해효소(MMP), 예를 들어 MMP1(NCBI 유전자 번호 4312), MMP2(NCBI 유전자 번호 4313), MMP3(NCBI 유전자 번호 4314), MMP7(NCBI 유전자 번호 4316), MMP8(NCBI 유전자 번호 4317), MMP9(NCBI 유전자 번호 4318); MMP10(NCBI 유전자 번호 4319); MMP11(NCBI 유전자 번호 4320); MMP12(NCBI 유전자 번호 4321), MMP13(NCBI 유전자 번호 4322), MMP14(NCBI 유전자 번호 4323), MMP15(NCBI 유전자 번호 4324), MMP16(NCBI 유전자 번호 4325), MMP17(NCBI 유전자 번호 4326), MMP19(NCBI 유전자 번호 4327), MMP20(NCBI 유전자 번호 9313), MMP21(NCBI 유전자 번호 118856), MMP24(NCBI 유전자 번호 10893), MMP25(NCBI 유전자 번호 64386), MMP26(NCBI 유전자 번호 56547), MMP27(NCBI 유전자 번호 64066) 및/또는 MMP28(NCBI 유전자 번호 79148)의 억제제와 조합된다. MMP9 억제제의 예는 제한 없이 마리마스타트(BB-2516), 시페마스타트(Ro 32-3555), GS-5745(안데칼릭시맙), 및 국제공개 제WO 2012/027721호(Gilead Biologics)에 기재된 것을 포함한다.
RAS 및 RAS 경로 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 KRAS 원종양유전자, GTPase(KRAS; NS; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2로도 공지됨; NCBI 유전자 번호 3845); NRAS 원종양유전자, GTPase(NRAS; NS6; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1로도 공지됨; NCBI 유전자 번호 4893); HRas 원종양유전자, GTPase(HRAS; CTLO; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1로도 공지됨; NCBI 유전자 번호 3265)의 억제제와 조합된다. Ras 억제제는 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 전사 억제제) 또는 폴리펩타이드(예를 들어, GTPase 효소 억제제) 수준 중 어느 하나에서 Ras를 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 억제제는 Ras 경로에서 하나 이상의 단백질을 표적화하고, 예를 들어 EGFR, Ras, Raf(A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK(MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT 및 mTOR 중 하나 이상을 억제한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 K-Ras 억제제는, KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)(서열 번호 108) 및 KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)(서열 번호 109)를 포함하는, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C) 및 K-Ras(G12D)-선택적 억제성 펩타이드를 포함한다. 예시적인 KRAS mRNA 억제제는 항-KRAS U1 어답터, AZD-4785, siG12D-LODER™ 및 siG12D 엑소좀을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 MEK 억제제는 비니메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, RG-7304, 셀루메티닙, 트라메티닙, 및 하기 및 본원에 기재된 것을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 AKT 억제제는 RG7440을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 Raf dimer 억제제는 BGB-283, HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304 및 TAK-580을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 ERK 억제제는 LTT-462, LY-3214996, MK-8353, 라복세르티닙 및 울릭세르티닙을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 Ras GTPase 억제제는 리고세르팁을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는 이델랄리십(Zydelig®), 알펠리십, 부팔리십, 피크틸리십 및 하기 및 본원에 기재된 것을 포함한다. 공동투여될 수 있는 예시적인 PI3K/mTOR 억제제는 닥토리십, 오미팔리십 및 복스탈리십을 포함한다. 소정의 실시형태에서, CDKN2A 돌연변이를 갖는 Ras 유발 암(예를 들어, NSCLC)은 MEK 억제제 셀루메티닙 및 CDK4/6 억제제 팔보시클립의 공동투여에 의해 억제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1;408:130-137]을 참조한다. 또한, K-RAS 및 돌연변이체 N-RAS는 비가역적 ERBB1/2/4 억제제 네라티닙에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1;19(2):132-137]을 참조한다.
K-Ras GTPase 억제제: KRAS 억제제의 예는 AMG-510, MRTX-849, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853 및 WDB-178을 포함한다.
미토겐 활성화된 단백질 키나제(MEK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609)의 억제제와 조합된다. MEK 억제제의 예는 안트로퀴논올, 비니메티닙, CK-127, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙, TAK-733, CI-1040 및 RG7421을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 아단위, 예를 들어 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 아단위 알파(PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-알파, p110-알파; NCBI 유전자 번호 5290); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 아단위 베타(PIK3CB, P110베타, PI3K, PI3K베타, PIK3C1; NCBI 유전자 번호 5291); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 아단위 감마(PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3K감마, PIK3, p110감마, p120-PI3K; 유전자 번호 5494); 및/또는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 아단위 델타(PIK3CD, APDS, IMD14, P110델타, PI3K, p110D, NCBI 유전자 번호 5293)의 억제제와 조합된다. 일부 실시형태에서, PI3K 억제제는 pan-PI3K 억제제이다. PI3K 억제제의 예는 제한 없이 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), CH5132799, 코판리십(BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십(Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202(움브랄리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147(SAR245408), XL499, XL756, 보르트만닌, ZSTK474, 및 국제공개 WO 2005/113556호(ICOS), 국제공개 WO 2013/052699호(Gilead Calistoga), 국제공개 WO 2013/116562호(Gilead Calistoga), 국제공개 WO 2014/100765호(Gilead Calistoga), 국제공개 WO 2014/100767호(Gilead Calistoga), 및 국제공개 WO 2014/201409호(Gilead Sciences)에 기재된 화합물을 포함한다.
비장 티로신 키나제(SYK) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 비장 연관된 티로신 키나제(SYK, p72-Syk, 유전자 번호 6850)의 억제제와 조합된다. SYK 억제제의 예는 제한 없이 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다즈[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙(PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙(R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙(R406), 및 미국 특허 US 8450321호(Gilead Connecticut)에 기재된 것 및 미국 특허 US 2015/0175616호에 기재된 것을 포함한다.
톨 유사 수용체(TLR) 효능제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어 TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 TLR7 작용제는 제한 없이 DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림탑, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 미국 특허 US20100143301호(Gilead Sciences), 미국 특허 US20110098248호(Gilead Sciences), 및 미국 특허 US20090047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 US20140045849호(Janssen), 미국 특허 US20140073642호(Janssen), 국제공개 WO2014/056953호(Janssen), 국제공개 WO2014/076221호(Janssen), 국제공개 WO2014/128189호(Janssen), 미국 특허 US20140350031호(Janssen), 국제공개 WO2014/023813호(Janssen), 미국 특허 US20080234251호(Array Biopharma), 미국 특허 US20080306050호(Array Biopharma), 미국 특허 US20100029585호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20110092485호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20110118235호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20120082658호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20120219615호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140066432호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140088085호(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 미국 특허 US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 공동투여될 수 있는 TLR7/TLR8 효능제는 NKTR-262이다. 공동투여될 수 있는 TLR8 효능제의 예는 제한 없이 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 미국 특허 US20140045849(Janssen), 미국 특허 US20140073642(Janssen), 국제공개 WO2014/056953(Janssen), 국제공개 WO2014/076221(Janssen), 국제공개 WO2014/128189(Janssen), 미국 특허 US20140350031(Janssen), 국제공개 WO2014/023813(Janssen), 미국 특허 US20080234251(Array Biopharma), 미국 특허 US20080306050(Array Biopharma), 미국 특허 US20100029585(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20110092485(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20110118235(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20120082658(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20120219615(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140066432(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140088085(Ventirx Pharma), 미국 특허 US20140275167(Novira Therapeutics) 및 미국 특허 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 공동투여될 수 있는 TLR9 효능제의 예는 제한 없이 AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프토리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10 및 PUL-042를 포함한다. TLR3 효능제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다.
- 톨 유사 수용체 8(TLR8) 억제제: TLR8 억제제의 예는 E-6887, IMO-8400, IMO-9200 및 VTX-763을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
- 톨 유사 수용체 8(TLR8) 효능제: TLR8 효능제의 예는 MCT-465, 모톨리모드, = GS-9688 및 VTX-1463을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
- 톨 유사 수용체 9(TLR9) 억제제: TLR9 억제제의 예는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601 및 PUL-042를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
TLR7/TLR8 효능제는 NKTR-262, IMO-4200, MEDI-9197(텔라톨리모드) 및 레시퀴모드를 포함한다.
TLR7 효능제는 DS-0509, GS-9620, LHC-165 및 TMX-101(이미퀴모드)을 포함한다.
STING 효능제는 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1 및 SR-8291을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 TLR 효능제와 조합된다. TLR 효능제의 예는 제한 없이 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 소형 유기 화합물이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 톨양 수용체(TLR)의 효능제 또는 활성제 또는 인터페론 유전자(STING)의 자극제이다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 효능제 또는 활성제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200 및 IR-103과 조합된다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 인터류킨 효능제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; IL-2 효능제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 페길화된 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707); IL-15 효능제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015 및 NIZ-985와 조합된다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 Flt3 효능제와 조합된다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예는 제한 없이 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 및 LY-3381916을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 소형 유기 화합물이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 톨양 수용체(TLR)의 효능제 또는 활성제 또는 인터페론 유전자(STING)의 자극제이다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 효능제 또는 활성제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200 및 IR-103과 조합된다.
티로신-키나제 억제제(TKI)
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 티로신 키나제 억제제(TKI)와 조합된다. TKI는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 제한 없이 액시티닙, 아파티닙, ARQ-087(데라잔티닙), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙(ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391(Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 올무티닙, 오시메르티닙(AZD-9291), 파조파닙, 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 설파티닙(HMPL-012), 수니티닙, 파미티닙 L-말레이트, (MAC-4), 티보아닙, TH-4000, 티보아닙 및 MEDI-575(항-PDGFR 항체), TAK-659 및 카보잔티닙을 포함한다.
화학치료제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 화학치료제 또는 항신생물제와 조합된다.
본원에 사용된 "화학치료제" 또는 "화학치료"(또는 화학치료제와의 치료의 경우에 "화학치료")라는 용어는 암의 치료에 유용한 임의의 비단백질성(예를 들어, 비펩타이드성) 화학 화합물을 포함하도록 의도된다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카보퀀, 메투레데파 및 우레데파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메밀롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌, 예를 들어 불락타신 및 불락타시논; 합성 유사체 토포테칸을 포함하는 캄프토테신; 브리오스타틴, 칼리스타틴; 이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함하는 CC-1065; 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8; 돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함하는 듀오카르마이신; 엘레우테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 사이클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제(예를 들어, 칼리케아마이신, 특히 칼리케아마이신 감마II 및 칼리케아마이신 phiI1), 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신, 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 크로모단백질 엔디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, ??라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데몹테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린 및 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 방사선치료제, 예컨대 라듐-223, 177-Lu-PSMA-617; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 (TAXOL®), 아브락산, 도세탁셀(TAXOTERE®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레뷸린산; 에닐루라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루사이드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; 폴리사카라이드-K(PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라벡테딘, 트리아지퀀; 2,2',2''-트리클로로트리에밀라민; 우레탄; 빈덴신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 클로르암부실; 겜시타빈(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; FOLFOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴); FOLFIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸); FOLFOXIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸), FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴), 및 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 물질은 항체-약물 접합체(ADC) 또는 표적화된 약물 접합체를 생성하기 위해 본원에 기재된 항체 또는 임의의 표적화제에 접합될 수 있다.
항호르몬제
항호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항-안드로겐, 및 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체는 "화학치료제"의 정의에 또한 포함된다.
항-에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어 타목시펜(NOLVADEXTM을 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(FARESTON®)을 포함한다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신에서 에스트로겐 생성을 조절한다. 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGACE®), 엑스메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)을 포함한다.
항-안드로겐의 예는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤라이드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204를 포함한다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예는 오나프리스톤을 포함한다.
항혈관형성제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 항신생물제와 조합된다. 공동투여될 수 있는 항혈관형성제는 레티노이드산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트(클루페인), 설페이트화 키틴 유도체(퀸 크랩(queen crab) 껍질로부터 제조됨), 설페이트화 다당류 펩티도글리칸 복합체(sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함하는 매트릭스 대사 조절제, 예컨대 1-아제티딘-2-카복실산(LACA), 시스하이드록시프롤린, d,I-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 거대글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3의 치킨 억제제(chicken inhibitor)(ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 골드 나트륨 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도마이드, 혈관신생억제성 스테로이드, 카복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 BB-94, S100A9의 억제제, 예컨대 타스퀴니모드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이 혈관신생 성장 인자에 대한 단일클론 항체: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 아이소폼, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2를 포함한다.
항섬유화제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 항섬유화제와 조합된다. 공동투여될 수 있는 항섬유화제는 화합물, 예컨대 베타-아미노프로프리오니트릴(BAPN)뿐만 아니라 리실 산화효소의 억제제 및 콜라겐의 비정상 침착과 연관된 질환 및 병태의 치료에서의 이의 용도와 관련한 미국 특허 US 4965288호 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위해 LOX를 억제하는 화합물과 관련한 미국 특허 US 4997854호(이들은 본원에 인용되어 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 추가로 예시적인 억제제는 화합물, 예컨대 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 관련한 미국 특허 US 4943593호, 미국 특허 US 5021456호, 미국 특허 US 5059714호, 미국 특허 US 5120764호, 미국 특허 US 5182297호, 2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5252608호, 및 US 2004-0248871호(이들은 본원에 인용되어 포함됨)에 기재되어 있다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 산화효소의 활성 부위의 카보닐 기와 반응하는 1차 아민, 및 더 특히 카보닐과의 결합 후 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 하기 1차 아민: 에밀레네마민, 하이드라진, 페닐하이드라진, 및 이의 유도체; 세미카바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다.
다른 항섬유화제는 세포를 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 리실 산화효소에 의한 리실 및 하이드록실리실 잔기의 산화적 탈아미노화로부터 생긴 알데하이드 유도체를 차단하는 간접 억제제를 포함한다. 예는 티올아민, 특히 D-페니실라민, 및 이의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-머캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세타미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 나트륨-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카복시에틸)디티오)부탄 설푸레이트, 2-아세타미도에틸-2-아세타미도에탄티올 설파네이트 및 나트륨-4-머캅토부탄설피네이트 삼수화물을 포함한다.
소염제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 소염제와 조합된다. 예시적인 소염제는 제한 없이 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 탄산무수화효소(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비된 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 합성효소(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240), 가용성 에폭사이드 가수분해효소 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053) 및/또는 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326) 중 하나 이상의 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 억제제는 이중 억제제, 예를 들어 COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA 및 COX-2/5-LOX의 이중 억제제이다.
공동투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742)의 억제제의 예는 제한 없이 모페졸락, GLY-230 및 TRK-700을 포함한다.
공동투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743)의 억제제의 예는 제한 없이 디클로페낙, 멜록시캄, 파레콕십, 에토리콕십, AP-101, 셀레콕십, AXS-06, 디클로페낙 칼륨, DRGT-46, AAT-076, 메이수오슐리, 루미라콕십, 멜록시캄, 발데콕십, 잘토프로펜, 니메술리드, 아니트라자펜, 아프리콕십, 시미콕십, 데라콕십, 플루미졸, 피로콕십, 마바콕십, NS-398, 파미코그렐, 파레콕십, 로베나콕십, 로페콕십, 루테카르핀, 틸마콕십 및 잘토프로펜을 포함한다. 공동투여될 수 있는 이중 COX1/COX2 억제제의 예는 제한 없이 HP-5000, 로르녹시캄, 케토롤락 트로메타민, 브롬페낙 나트륨, ATB-346, HP-5000을 포함한다. 공동투여될 수 있는 이중 COX-2/탄산무수화효소(CA) 억제제의 예는 제한 없이 폴마콕십 및 임레콕십을 포함한다.
공동투여될 수 있는 분비된 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 합성효소(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536)의 억제제의 예는 제한 없이 LY3023703, GRC 27864, 및 국제공개 WO2015158204호, 국제공개 WO2013024898호, 국제공개 WO2006063466호, 국제공개 WO2007059610호, 국제공개 WO2007124589호, 국제공개 WO2010100249호, 국제공개 WO2010034796호, 국제공개 WO2010034797호, 국제공개 WO2012022793호, 국제공개 WO2012076673호, 국제공개 WO2012076672호, 국제공개 WO2010034798호, 국제공개 WO2010034799호, 국제공개 WO2012022792호, 국제공개 WO2009103778호, 국제공개 WO2011048004호, 국제공개 WO2012087771호, 국제공개 WO2012161965호, 국제공개 WO2013118071호, 국제공개 WO2013072825호, 국제공개 WO2014167444호, 국제공개 WO2009138376호, 국제공개 WO2011023812호, 국제공개 WO2012110860호, 국제공개 WO2013153535호, 국제공개 WO2009130242호, 국제공개 WO2009146696호, 국제공개 WO2013186692호, 국제공개 WO2015059618호, 국제공개 WO2016069376호, 국제공개 WO2016069374호, 국제공개 WO2009117985호, 국제공개 WO2009064250호, 국제공개 WO2009064251호, 국제공개 WO2009082347호, 국제공개 WO2009117987호 및 WO2008071173호에 기재된 화합물을 포함한다. 메트포르민은 COX2/PGE2/STAT3 축을 억제하는 것으로 추가로 발견되었고, 공동투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32]; 및 문헌[Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46]을 참조한다.
공동투여될 수 있는 탄산무수화효소(예를 들어, CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632) 중 하나 이상)의 억제제의 예는 제한 없이 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 도르졸라미드, 조니사미드, 브린졸라미드 및 디클로르펜아미드를 포함한다. 공동투여될 수 있는 이중 COX-2/CA1/CA2 억제제는 CG100649를 포함한다.
공동투여될 수 있는 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240)의 억제제의 예는 제한 없이 메클로페나메이트 나트륨, 질류톤을 포함한다.
공동투여될 수 있는 가용성 에폭사이드 가수분해효소 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053)의 억제제의 예는 제한 없이 국제공개 WO2015148954호에 기재된 화합물을 포함한다. 공동투여될 수 있는 COX-2/SEH의 이중 억제제는 국제공개 WO2012082647호에 기재된 화합물을 포함한다. 공동투여될 수 있는 SEH 및 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH; NCBI 유전자 번호 2166)의 이중 억제제는 국제공개 WO2017160861호에 기재된 화합물을 포함한다.
공동투여될 수 있는 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, 종양 진행 좌위-2, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326)의 억제제의 예는 제한 없이 GS-4875, GS-5290, BHM-078 및 예를 들어 국제공개 WO2006124944호, 국제공개 WO2006124692호, 국제공개 WO2014064215호, 국제공개 WO2018005435호, 문헌[Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70]; 문헌[Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35]; 문헌[Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8]; 문헌[Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42]; 및 문헌[Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61]에 기재된 것을 포함한다.
종양 산소화제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 종양 산소화 또는 재산소화를 촉진하거나 증가시키거나, 종양 저산소증을 방지하거나 감소시키는 물질과 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 물질은 예를 들어 저산소증 유도성 인자-1 알파(HIF-1α) 억제제, 예컨대 PT-2977, PT-2385; VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙, IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙, LYN-00101, ABT-165; 및/또는 산소 운반 단백질(예를 들어, 헴 산화질소 및/또는 산소 결합 단백질(HNOX)), 예컨대 OMX-302 및 국제공개 WO 2007/137767호, 국제공개 WO 2007/139791호, 국제공개 WO 2014/107171호 및 국제공개 WO 2016/149562호에 기재된 HNOX 단백질을 포함한다.
면역치료제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 면역치료제와 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 면역치료제는 제한 없이 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 베바시주맙 바이오시밀러, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 팔레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 목세투모맙 파수도톡스, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙(Cyramza®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 바이오시밀러, 투코투주맙, 우빌리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙 및 3F8을 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는 지연형(indolent) B 세포 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리툭시맙과 화학치료제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료학적 항체는 방사선동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90(90Y-클리바투주맙) 또는 요오드-131로 추가로 표지되거나 이들과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역치료제는 항체-약물 접합체(ADC)이다. 공동투여될 수 있는 예시적인 ADC는 제한 없이 약물-접합된 항체, 이의 단편 또는 상기 및 본원에(예를 들어, 표 B에서) 열거된 단백질 또는 항원을 표적화하는 항체 모방체를 포함한다. 공동투여될 수 있는 ADC의 예는 제한 없이 겜투주맙, 브렌툭시맙, 트라스투주맙, 이노투주맙, 글렘바투무맙, 아네투맙, 미르베툭시맙, 데파툭시주맙, 로발피투주맙, 바다스툭시맙, 라베투주맙, 사시투주맙, 리파스투주맙, 인두사투맙, 폴라트주맙, 피나투주맙, 콜툭시맙, 인다툭시맙, 밀라투주맙, 로발피투주맙, ABBV-011, ABBV-2029, ABBV-321, ABBV-647, MLN0264(항-GCC, 구아닐릴 시클라제 C), T-DM1(트라스투주맙 엠탄신, Kadcycla); SYD985(항-HER2, 듀오카르마이신), 밀라투주맙-독소루비신(hCD74-DOX), 브렌툭시맙 베도틴(ADCETRIS®), DCDT2980S, 벨란타맙 마포도틴(GSK2857916), 폴라투주맙 베도틴(RG-7596), SGN-CD70A, SGN-CD19A, 이노투주맙 오조가마이신(CMC-544), 로르보투주맙 메르탄신, SAR3419, 이삭투주맙 고비테칸, 엔포르투맙 베도틴(ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201(트라스투주맙 데룩스테칸), 225Ac-린투주맙, U3-1402, 177Lu-테트락세탄-테툴로마, 티소투맙 베도틴, 아네투맙 라브탄신, CX-2009, SAR-566658, W-0101, ABBV-085, 겜투주맙 오조가마이신, ABT-414, 글렘바투무맙 베도틴(CDX-011), 라베투주맙 고비테칸(IMMU-130), 사시투주맙 고비테칸(IMMU-132), 리파스투주맙 베도틴, (RG-7599), 밀라투주맙-독소루비신(IMMU-110), 인다툭시맙 라브탄신(BT-062), 피나투주맙 베도틴(RG-7593), SGN-LIV1A, SGN-CD33A, SAR566658, MLN2704, SAR408701, 로발피투주맙 테시린, ABBV-399, AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG 172, AMG 595, AGS-15E, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-934(아네투맙 라브탄신), GSK2857916, Humax-TF-ADC(티소투맙 베도틴), IMGN289, IMGN529, IMGN853(미르베툭시맙 소라브탄신), LOP628, PCA062, MDX-1203, MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, PF-06688992, PF-06804103, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD33A, DS-1602 및 DS-7300, DS-6157, DS-6000, TAK-164, MEDI2228, MEDI7247; ABBV-399, AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG172, AMG575, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-9343, GSK2857916, Humax-TF-ADC, IMGN289, IMGN529, IMGN853, LOP628, PCA062, MDX-1203(BMS936561), MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-CD70A, SGN-LIV1A 및 SYD985를 포함한다. 공동투여될 수 있는 ADC는 예를 들어 문헌[Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015-1035] 및 문헌[de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23]에 기재되어 있다.
약물-접합된 항체, 이의 단편 또는 항체 모방체에 접합될 수 있는 예시적인 치료제(예를 들어, 항암제 또는 항신생물제)는 제한 없이 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 칼리케아마이신, 안사미토신, 메이탄신 또는 이의 유사체(예를 들어, 메르탄신/엠탄신(DM1), 라브탄신/소라브탄신(DM4)), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 피롤로벤조디아제핀(PBD) DNA 가교결합제 SC-DR002(D6.5), 두오카르마이신, 미세소체 억제제(MTI)(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론), 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 이합체, 두오카르마이신(A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065), 및 본원에 기재된 다른 항암제 또는 항신생물제를 포함한다.
암 유전자 치료 및 세포 치료
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 암 유전자 치료제 및 세포 치료제와 조합된다. 암 유전자 치료제 및 세포 치료제는 돌연변이된 또는 변경된 유전자를 대체하기 위한 암 세포로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵화하기 위한 유전 변형; 암 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 환자의 자체의 면역계의 대부분을 대체하거나, 암 세포를 사멸하기 위해 또는 암 세포를 발견하고 사멸하기 위해 환자의 자체의 면역계(T 세포 또는 자연 살해 세포)를 활성화하도록 설계된 면역 세포의 주입을 포함하는 암 세포를 직접 사멸하기 위한 유전 접근법; 암에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 세포 반응을 변형시키기 위한 유전 접근법을 포함한다.
세포 치료
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 하나 이상의 세포 치료제와 조합된다. 예시적인 세포 치료제는 제한 없이 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인 유도된 살해(CIK) 세포, 대식세포(MAC) 세포, 종양 침윤 림프구(TIL) 및/또는 수지상 세포(DC)의 집단 중 하나 이상의 공동투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료는 T 세포 치료, 예를 들어 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포 및/또는 TRuC™ T 세포의 집단을 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료는 NK 세포 치료, 예를 들어 NK-92 세포를 투여하는 것을 포괄한다. 적절한 대로, 세포 치료는 대상체에 자가유래, 동계 또는 동종이계인 세포의 공동투여를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포 치료는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포를 공동투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료에서, CAR을 발현하도록 조작된 면역 효과기 세포의 집단, 여기서 CAR은 종양 항원 결합 도메인을 포함한다. T 세포 치료에서, T 세포 수용체(TCR)는 종양 세포의 표면에 제시된 종양 유래된 펩타이드를 표적화하도록 조작된다.
CAR의 구조와 관련하여, 일부 실시형태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 동시자극성 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인 및 동시자극성 도메인의 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마(FCERIG), FcR 베타(Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 공동자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A(NCBI 유전자 번호 909), CD1B(NCBI 유전자 번호 910), CD1C(NCBI 유전자 번호 911), CD1D(NCBI 유전자 번호 912), CD1E(NCBI 유전자 번호 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 기능성 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D 및 NKG2C로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 TCR 또는 CAR 항원 결합 도메인 또는 면역치료제(예를 들어, 단일특이적 또는 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 모방체)는 종양 연관된 항원(TAA)에 결합한다. 일부 실시형태에서, 종양 연관된 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24라고도 칭함); C-타입 렉틴 유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvlll); 강글리오사이드 G2(GD2); 강글리오사이드 GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); 강글리오사이드GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선 특이적 구성원 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1(RORI); 종양 연관된 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아 항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 아단위 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y)항원; CD24; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계 특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 델타 유사 3(DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제, ERBB2(Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관된 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제; 전립선 산성 포스파타제(PAP);연장 인자 2 돌연변이된 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP);인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산무수화효소 IX(CAIX); 프로테아솜(Prosome, Macropain) 아단위, 베타 타입, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100);브레이크포인트 클러스터 영역(BCR) 및 아벨손 쥣과 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나제; 에프린 타입-A 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량-흑색종 연관된 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오사이드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타;종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7 관련된 (TEM7R); 전립선 I의 6개의 막관통 상피 항원(STEAP1); 클라우딘 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 클래스 C 그룹 5, 구성원 D(GPRCSD); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반 특이적 1(PLAC1); globoH 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 유로플라킨 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레노수용체 베타 3(ADRB3); 판넥신 3(PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 좌위 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(ORS IE2); TCR 감마 교대 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-la); 흑색종 연관된 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전좌-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴 결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos 관련된 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식된 흑색종 항원(MelanA 또는 MARTI); Rat 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전좌 브레이크포인트; 아폽토시스의 흑색종 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-전환효소 V(NA17); 페어드 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1;v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래된 동족체(MYCN); Ras 동족체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나제 관련된 단백질 2(TRP-2); 사이토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC 결합 인자(아연 핑거 단백질) 유사(각인된 부위의 조절제의 BORIS 또는 Brother), T 세포 3에 의해 인식된 편평 세포 암종 항원(SART3); 페어드 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES I); 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 윤활액 육종, X 브레이크포인트 2(SSX2); 진행된 당화 최종생성물에 대한 수용체(RAGE-I); 신장 유비쿼터스 1(RUI); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구메인; 인간 파필로마 바이러스 E6(HPV E6); 인간 파필로마 바이러스 E7(HPV E7); 장 카복실 에스터라제; 열 충격 단백질 70-2 돌연변이된(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구 연관된 면역글로불린 유사 수용체 1(LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자 유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C-타입 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); EGF 유사 모듈 함유 뮤신 유사 호르몬 수용체 유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체 유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다 유사 폴리펩타이드 1(IGLL1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 표적은 MHC에 제시된 종양 연관 항원의 에피토프이다.
일부 실시형태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, 조합형 HER1-HER2, 조합형 HER2-HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1(DR4), TRAIL-R2(DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 결합 수용체, 알파태아단백질(AFP), 혈관형성 인자, 외인성 동족 결합 분자(ExoCBM), 종양유전자 산물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암배아 항원(CEA), 사이클린(D 1), 에프린 B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 e 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 카파 사슬, 카파 경쇄, kdr, 람다 사슬, 리빈, 흑색종 관련 항원, 메소텔린, 마우스 더블 미닛 2 동족체(MDM2), 뮤신 16(MUC16), 돌연변이화 p53, 돌연변이화 ras, 괴사 항원, 종양태아 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나스신, P2-마이크로지오부이인 및 Fc 수용체 유사 5(FcRL5)로부터 선택된다.
세포 요법의 예는 제한 없이 AMG-119, 알겐판투셀-L, ALOFISEL®, 시풀류셀-T, (BPX-501) 리보겐렉류셀 미국 특허 US9089520호, 국제공개WO2016100236호, AU-105, ACTR-087, 활성화 동종이계 자연 살해 세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기 세포, 이밀렉류셀-T, 발탈류셀-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, FT-1050-처리 골수 줄기 세포 요법, CD4CARNK-92 세포, CryoStim, AlloStim, 렌티바이러스 형질도입된 huCART-메소 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602, CSG-005, LAAP T 세포 치료, PD-1 넉아웃 T 세포 치료(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T 세포 치료(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T 세포 치료 + PD-1 넉아웃 T 세포 치료(식도암/NSCLC), 및 항-KRAS G12D mTCR PBL을 포함한다.
종양을 치료하기 위한 추가 물질은 제한 없이 하기를 포함한다:
알파-태아단백질, 예컨대 ET-1402 및 AFP-TCR;
탄저균 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T 세포 치료;
TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA), 예컨대 bb-2121(ide-cel), bb-21217, JCARH125, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101, AUTO-2 (APRIL-CAR), JNJ-68284528;
항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796;
항-PD-L1-CAR 탱크 세포 치료, 예컨대 KD-045;
항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8(로맙-B); 항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, GSK2849330;
항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙;
B7 동족체 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6;
B 림프구 항원 CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포,l 이소-cel, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (국제공개 WO2016196388호, 국제공개 WO2016033570호, 국제공개 WO2015157386호), 악시캅타진 실로류셀(KTE-C19, Yescarta®), KTE-X19, 제US7741465호, 미국 특허 US6319494호, UCART-19, EBV-CTL, T 티사겐렉류셀-T(CTL019), 국제공개 WO2012079000호, 국제공개 WO2017049166호, CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-발현 T 세포, CD19/4-1BBL로 보강된 CAR T 세포 요법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110; 항-CD19 CAR T 세포 치료(B 세포 급성 림프아구성 백혈병, Universiti Kebangsaan Malaysia); 항-CD19 CAR T 세포 치료(급성 림프아구성 백혈병/비호지킨 림프종, University Hospital Heidelberg), 항-CD19 CAR T 세포 치료(침묵화된 IL-6 발현, 암, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology) 및 MB-CART2019.1(CD19/CD20);
B 림프구 항원 CD20, 예컨대 ACTR707 ATTCK-20;
B 림프구 항원 CD19/B 림프구 항원 22, 예컨대 TC-310;
B 림프구 항원 22 세포 부착, 예컨대 UCART-22, JCAR-018 국제공개 WO2016090190호;
NY-ESO-1 조절제, 예컨대 GSK-3377794, TBI-1301, 및 GSK3537142;
탄산무수화효소, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX;
카스파제 9 자멸 유전자, 예컨대 카스파CIDe DLI 및 BPX-501;
CCR5, 예컨대 SB-728;
CDw123, 예컨대 MB-102 및 UCART-123;
CD4, 예컨대 ICG-122;
CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33;
CD38, 예컨대 T-007, UCART-38;
CD40 리간드, 예컨대 BPX-201, MEDI5083;
CD56, 예컨대 동종이계 CD56-양성 CD3-음성 자연 살해 세포(골수성 악성종양);
T 세포 항원 CD7 조절제, 예컨대 항-CD7 CAR T 세포 치료(CD7-양성 조혈 악성종양);
CEACAM 단백질 5 조절제, 예컨대 MG7-CART;
클라우딘 6, 예컨대 CSG-002;
EBV 표적화된, 예컨대 CMD-003;
MUC16EGFR, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포;
엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514, PGN-201;
엡스타인-바 바이러스 특이적 T 림프구, 예컨대 TT-10;
Erbb2, 예컨대 CST-102, CIDeCAR;
강글리오사이드(GD2), 예컨대 4SCAR-GD2;
폴레이트 가수분해효소 1(FOLH1, 글루타메이트 카복시펩티다제 II, PSMA; NCBI 유전자 번호 2346), 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFβRDN, P-PSMA-101;
글리피칸-3(GPC3), 예컨대 TT-16, GLYCAR;
헤모글로빈, 예컨대 PGN-236;
간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T;
인간 파필로마바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439;
면역글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087;
IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12;
IL-12 효능제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020;
IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101;
IL-2, 예컨대 CST-101;
K-Ras GTPase, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 치료;
신경 세포 부착 분자 L1 L1CAM(CD171), 예컨대 JCAR-023;
잠복 막 단백질 1/잠복 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입 자가 수지상 세포;
흑색종 연관된 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;
흑색종 연관된 항원 3/ 흑색종 연관된 항원 6(MAGE A3/A6), 예컨대 KITE-718;
메소텔린, 예컨대 CSG-MESO, TC-210;
NKG2D, 예컨대 NKR-2;
Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024;
PRAMET 세포 수용체, 예컨대 BPX-701;
라운드어바웃 동족체 1 9Robo1), 예컨대 ATCG-427;
PSMA, 예컨대 PSMA-CAR T 세포 치료(렌티바이러스 벡터, 거세 저항 전립선암);
T 림프구, 예컨대 TT-12;
T 림프구 자극제, 예컨대 ATL-001;
종양 침윤 림프구, 예컨대 LN-144, LN-145; 및
윌름스 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016, WT1-CTL, ASP-7517.
유전자 편집제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 유전자 편집제와 조합된다. 공동투여될 수 있는 예시적인 유전자 편집 시스템은 제한 없이 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템(예를 들어, ARCUS) 및 호밍 메가뉴클레아제 시스템을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 비규정된 표적을 갖는 다른 약물과 조합된다: 예를 들어, 인간 면역글로불린(10% 액체 제제), Cuvitru(인간 면역글로불린 (20% 용액), 레보폴리네이트 이나트륨, IMSA-101, BMS-986288, IMUNO BGC Moreau RJ, R-OKY-034F, GP-2250, AR-23, 칼슘 레보폴리네이트, 포르피머 나트륨, RG6160, ABBV-155, CC-99282, 카르무스틴과 폴리페프로산 20, Veregen, 가독세테이트 이나트륨, 가도부트롤, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 99mTc-세스타미비, 포말리도마이드, 파시바닐 및 발루비신.
예시된 조합 치료
림프종 또는 백혈병 조합 치료
일부 화학치료제는 림프종 또는 백혈병을 치료하는 데 적합하다. 이들 화학치료제는 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴 트리하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541보르테조밉(VELCADE®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카보플라틴, 카르필조밉(Kyprolis®), 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 커큐민, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 데니류킨 디피톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE(덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 에토포사이드), 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포사이드, 에베롤리무스(RAD001), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맙), 펜레티니드, 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR(플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신(17 AAG), 하이퍼CVAD(과분할 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트 및 사이타라빈), ICE(이포스파미드, 카보플라틴 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 레날리도마이드(REVLIMID®, CC-5013), 포말리도마이드(POMALYST®/IMNOVID®) 림포카인 활성화 살해 세포, MCP(미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오바토클락스(GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오타이드 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am(WNIG, Omrix), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립(PD0332991), 페그필그라스팀, 페길화 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP(리툭시맙 및 CHOP), R-CVP(리툭시맙 및 CVP), R-FCM(리툭시맙 및 FCM), R-ICE(리툭시맙 및 ICE) 및 R MCP(리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 설폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스(CCl-779), 탈리도마이드, 치료 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA(수베라닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 하이드록삼산), 베무라페닙(Zel보라f ®) 및 베네토클락스(ABT-199)를 포함한다.
하나의 변형된 접근법은 방사면역치료이고, 여기서 단일클론 항체는 방사선동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90 및 요오드-131과 조합된다. 조합 치료의 예는 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 튜세탄(ZEVALIN®) 및 BEXXAR®과 CHOP를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 언급된 치료제는 줄기 세포 이식 또는 치료에 의해 보충되거나 조합될 수 있다. 치료학적 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가유래 조혈 줄기 세포 이식, 자가유래 골수 이식, 항체 치료, 생물학적 치료, 효소 억제제 치료, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지에 의한 골수 절제, 시험관내 관련된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마 선 치료, 블레오마이신, 종래의 수술, 방사선 치료 및 비골수아세포성 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비호지킨 림프종 조합 치료
비호지킨 림프종(NHL), 특히 B 세포 기원의 것의 치료는 단일클론 항체, 표준 화학치료 접근법(예를 들어, 모두 선택적으로 리툭시맙(R)을 포함하는 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 미톡산트론), MCP(미톡산트론, 클로르암부실, 프레드니솔론) 및 기타), 방사면역치료, 및 이들의 조합, 특히 항체 치료와 화학치료의 통합을 사용하는 것을 포함한다.
NHL/B 세포 암의 치료를 위한 비접합된 단일클론 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화된 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF 관련된 아폽토시스-유도 리간드(항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40 및 항-CD74을 포함한다.
NHL/B 세포 암의 치료에 사용된 실험적 항체 물질의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙 및 베바시주맙을 포함한다.
NHL/B 세포 암에 대한 화학치료의 표준 요법의 예는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), R-FCM, R-CVP 및 R MCP를 포함한다.
NHL/B 세포 암에 대한 방사면역치료의 예는 이트륨-90 이브리투모맙 튜세탄(ZEVALIN®) 및 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)을 포함한다.
외투 세포 림프종 조합 치료
외투 세포 림프종(MCL)을 위한 치료학적 치료는 조합 화학치료, 예컨대 CHOP, hyperCVAD 및 FCM을 포함한다. 이 요법은 조합 치료 R-CHOP, hyperCVAD-R 및 R-FCM을 형성하기 위한 단일클론 항체 리툭시맙에 의해 또한 보충될 수 있다. 상기 언급된 치료제는 MCL을 치료하기 위해 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하기 위한 대안적인 접근법은 면역치료이다. 하나의 면역치료는 리툭시맙과 같은 단일클론 항체를 사용한다. 다른 것은 개별 환자의 종양의 유전적 구성에 기초한 GTOP-99와 같은 암 백신을 사용한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근법은 방사면역치료이고, 여기서 단일클론 항체는 방사선동위원소 입자, 예컨대 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 튜세탄(ZEVALIN®)과 조합된다. 다른 예에서, BEXXAR®은 CHOP와 순차적인 치료에 사용된다.
MCL을 치료하기 위한 다른 접근법은 고용량 화학치료와 커플링된 자가유래 줄기 세포 이식, 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉(VELCADE® 또는 PS-341)을 투여하는 것, 또는 특히 리툭시맙과 조합하여 혈관형성억제제, 예컨대 탈리도마이드를 투여하는 것을 포함한다.
다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해로 이어지고 다른 화학치료제와 조합된 화학치료제, 예컨대 오블리메르센에 대한 암 세포 선택도를 증가시키는 약물을 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포사를 야기할 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 비제한적인 예는 시롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309(비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458 및 RITUXAN®과 조합된 템시롤리무스, VELCADE®, 또는 다른 화학치료제이다.
MCL에 대한 다른 최근의 치료가 개시되어 있다. 이러한 예는 플라보피리돌, 팔보시클립(PD0332991), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 스티릴 설폰, 오바토클락스(GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스(TORISEL®, CCl-779), 에베롤리무스(RAD001), BMS-345541, 쿠커민, SAHA, 탈리도마이드, 레날리도마이드(REVLIMID®, CC-5013) 및 겔다나마이신(17 AAG)을 포함한다.
발데스트롬 거대글로불린혈증 조합 치료
발데스트롬 거대글로불린증(WM)을 치료하기 위해 사용된 치료제는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 삼수화물, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, 자가유래 인간 종양 유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉(VELCADE®), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카보플라틴, 카르무스틴, 카스포푼긴 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙(hLL2- 항-CD22 인간화된 항체), 에토포사이드, 에버롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이브루티닙, 이포스파미드, 인듐-111 단일클론 항체 MN-14, 요오드-131 토시투모맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인 활성화된 살해 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 단일클론 항체 CD19(예컨대, 티사겐렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 단일클론 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 옥트레오타이드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, PEG화 리포솜 독소루비신 하이드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트(VIAGRA®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도마이드, 치료학적 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 울로쿠플루맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩타이드 백신, WT-1 유사체 펩타이드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 튜세탄, 이트륨-90 인간화된 에프라투주맙, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
WM을 치료하기 위해 사용된 치료학적 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가유래 조혈 줄기 세포 이식, 자가유래 골수 이식, 항체 치료, 생물학적 치료, 효소 억제제 치료, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지에 의한 골수 절제, 시험관내 관련된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마 선 치료, 블레오마이신, 종래의 수술, 방사선 치료 및 비골수아세포성 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대형 B 세포 림프종 조합 치료
미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하기 위해 사용된 치료제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 단일클론 항체, 에토포사이드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 많은 물질, 및 임의의 이들의 조합, 예컨대 ICE 및 R ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 조합 치료
만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하기 위해 사용된 치료제의 예는 클로르암부실, 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 열거된 많은 물질, 및 CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR 및 FR의 상기의 일반 조합 요법을 포함하는 조합 화학치료 및 화학면역치료를 포함한다.
골수섬유증 조합 치료
골수섬유증 억제제는 헤지호그 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제 및 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤지호그 억제제의 비제한적인 예는 사리데깁 및 비스모데깁이다. HDAC 억제제의 예는 프라시노스타트 및 파노비노스타트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 티로신 키나제 억제제의 비제한적인 예는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 길테리티닙, 라도티닙 및 카보잔티닙이다.
과증식성 장애 조합 치료
겜시타빈, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈/nab-파클리탁셀은 과증식성 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제 및/또는 PI3Kδ 억제제와 사용될 수 있다.
방광암 조합 치료
방광암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 아테졸리주맙, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실(5-FU), 겜시타빈, 이도스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 조합 치료
암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 알부민 결합된 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에버롤리무스, 엑스메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, 페길화된 리포솜 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 조합 치료
삼중 음성 유방암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이들의 조합을 포함한다.
결장직장암 조합 치료
결장직장암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리베르셉트, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
거세 저항성 전립선암 조합 치료
거세 저항 전립선 암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시플류셀-T, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 접합부 암 조합 치료
식도암 및 식도위 접합부 암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
위암 조합 치료
위암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
두경부암 조합 치료
두경부암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
간담도암 조합 치료
간담도암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 게메시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
간세포 암종 조합 치료
간세포 암종을 치료하기 위해 사용된 치료제는 카페시타빈, 독소루비신, 겜시타빈, 소라페닙, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 조합 치료
비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하기 위해 사용된 치료제는 아파티닙, 알부민 결합된 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙 바이오시밀러, 카보잔티닙, 카보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포사이드, 겜시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 조합 치료
소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위해 사용된 치료제는 벤다무스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 겜시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로마이드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
흑색종 조합 치료
흑색종 암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 알부민 결합된 파클리탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 코비엠티닙, 다브라페닙, 다크라바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 필리무맙, 테모졸로마이드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
난소암 조합 치료
난소암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민 결합된 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 엑스메스탄, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤라이드 아세테이트, 리포솜 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉세드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
췌장암 조합 치료
췌장암을 치료하기 위해 사용된 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민 결합된 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 겜시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
신장 세포 암종 조합 치료
신장 세포 암종을 치료하기 위해 사용된 치료제는 액시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에버롤리무스, 레반티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
화합물 제조
본 개시내용의 일부 실시형태는 본 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 순상 및 역상뿐만 아니라 이온성 수지를 포함하는 임의의 적합한 정지상을 사용할 수 있다. 가장 통상적으로 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.
본 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관여된 임의의 분자에서 민감한 기 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 교재, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 것과 같은 종래의 보호 기에 의해 달성될 수 있다. 보호 기는 당해 분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에 의해 제거될 수 있다.
일반적 합성 반응식
반응식 1: 광학적으로 순수한 일반 중간체 GI-01A, GI-01B의 제조
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국제 공개 WO 2016033486호에 기재된 절차를 사용하여, 또는 하기 특정 실시예에 기재된 절차를 통해 화학식 GI-01-1에 의해 예시된 중간체를 제조할 수 있다.
단계 1: 적절한 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2 중에 중간체 GI-01-1을 용해시키고, 적절한 온도에서, 바람직하게는 0℃에서 적절한 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 이미다졸 및 적절한 실릴화제, 예컨대 TBDMSCl 또는 TBDMSOTf에 처리하여 중간체 GI-01-2를 제조할 수 있다.
단계 2: N2 분위기 하에 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄 중에 Ph3PCl2를 현탁시키고, 적절한 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이후 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄 중에 중간체 GI-01-2의 용액을 첨가한 후, 암모니아 가스를 버블링함으로써 입체이성질체의 혼합물로서 중간체 GI-01-3을 제조할 수 있다.
단계 3: N2 분위기 하에 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에 중간체 GI-01-4(하기 실시예에 기재된 제법)를 용해시키고, 적절한 온도, 바람직하게는 -40℃에서 적절한 강한 유기 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 처리하고, 이후 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 용액으로서 중간체 GI-01-3을 첨가함으로써 입체이성질체의 혼합물로서 중간체 GI-01-5를 제조할 수 있다.
단계 4: 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에 중간체 GI-01-5를 용해시키고, 적절한 탈실릴화제, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 광학적으로 순수한 형태로 일반 중간체 GI-01A를 제조할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리에 적절한 임의의 기법, 예컨대 키랄 HPLC 또는 SFC에 의해 일반 중간체 GI-01A와 중간체 GI-01-6의 생성된 혼합물을 분리할 수 있다.
단계 5: 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에 중간체 GI-01-6을 용해시키고, 이후 트리플루오로아세틸화제, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민으로 처리함으로써 광학적으로 순수한 형태로 중간체 GI-01-7을 제조할 수 있다.
단계 6: 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에 중간체 GI-01-7을 용해시키고, 이후 키랄 카바메이트를 탈보호하기 위한 시약, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 광학적으로 순수한 형태로 일반 중간체 GI-01B를 제조할 수 있다.
반응식 2: 광학적으로 순수한 일반 중간체 GI-02A의 제조
국제공개 WO 2016033486호에 기재된 절차를 사용하여 또는 하기 특정 실시예에 기재된 방법에 의해 광학적으로 순수한 형태로 화학식 GI-02-1 및 GI-02-2에 의해 예시된 중간체를 제조할 수 있다.
단계 1: 적절한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에 화학식 GI-02-1에 의해 예시된 중간체를 용해시키고, 중간체 GI-02-2, 산, 예컨대 아세트산 및 수소화물 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리함으로써 중간체 GI-02-3을 제조할 수 있다.
Figure pct00109
반응식 3. 광학적으로 순수한 형태의 일반 중간체 GI-03을 제조하는 방법.
Figure pct00110
단계 1: CH2-Cl2와 같은 적절한 용매 중에 일반 중간체 GI-01A와 일반 중간체 GI-02A의 혼합물을 용해시키고, 이후 유기 염기, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘 및 EDCI와 같은 커플링제로 처리함으로써 중간체 GI-03-1을 제조할 수 있다.
단계 2: CH2Cl2와 같은 적절한 용매 중에 중간체 GI-03-1을 용해시키고, 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 중간체 GI-03-2를 제조할 수 있다.
단계 3: 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에 중간체 GI-03-2를 용해시키고, 적절한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적절한 아실화 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이후 아실화제, 바람직하게는 디-tert-부틸 디카보네이트에 의해 처리하여 중간체 GI-03-3을 제조할 수 있다.
단계 4: 중간체 GI-03-3을 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄 중에 호베이다 그럽스 2세대 촉매에 의해 교반함으로써 일반 중간체 GI-03을 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제할 수 있다.
반응식 4. 광학적으로 순수한 형태의 일반 중간체 GI-03을 제조하는 방법.
Figure pct00111
단계 1: CH2-Cl2와 같은 적절한 용매 중에 일반 중간체 GI-01A와 일반 중간체 GI-02A의 혼합물을 용해시키고, 이후 유기 염기, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘 및 EDCI와 같은 커플링제로 처리함으로써 중간체 GI-03-1을 제조할 수 있다.
단계 2: CH2Cl2와 같은 적절한 용매 중에 중간체 GI-03-1을 용해시키고, 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 중간체 GI-03-2를 제조할 수 있다.
단계 3: 중간체 GI-03-2을 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄 중에 호베이다 그럽스 2세대 촉매에 의해 교반함으로써 일반 중간체 GI-03을 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제할 수 있다.
반응식 5. 광학적으로 순수한 형태의 일반 중간체 GI-03을 제조하는 방법.
Figure pct00112
단계 1: DCM과 같은 적절한 용매 중에 일반 중간체 GI-01B와 일반 중간체 GI-02A의 혼합물을 용해시키고, 이후 유기 염기, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘 및 EDCI와 같은 커플링제로 처리함으로써 중간체 GI-03-4를 제조할 수 있다.
단계 2: 적절한 극성 양성자 용매, 예컨대 메탄올 중에 중간체 GI-03-4를 용해시키고, 염기, 바람직하게는 탄산칼륨으로 처리함으로써 중간체 GI-03-2를 제조할 수 있다.
단계 3: 중간체 GI-03-2를 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 적절한 용매, 예컨대 DCM 또는 1,2-디클로로에탄 중에 호베이다 그럽스 2세대 촉매에 의해 교반함으로써 일반 중간체 GI-03을 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제할 수 있다.
반응식 6. 광학적으로 순수한 형태의 일반 중간체 GI-03을 제조하는 방법.
단계 1: 적절한 용매, 예컨대 DCM 또는 1,2-디클로로에탄 중에 일반 중간체 GI-02A를 용해시켜 중간체 GI-03-5를 제조할 수 있다. 중간체 GI-03-5를 생성하도록 적절한 산 클로라이드 형성제, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 첨가할 수 있고, 이는 다음 단계에 바로 사용될 수 있다.
단계 2: 적절한 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 중간체 GI-01-3을 용해시키고, 피리다진, 이어서 적절한 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 중간체 GI-03-5를 첨가하여 중간체 GI-03-6을 제조할 수 있다.
Figure pct00113
단계 3: 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에 중간체 GI-03-6을 용해시키고, 적절한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적절한 아실화 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이후 아실화제, 바람직하게는 디-tert-부틸 디카보네이트에 의해 처리하여 중간체 GI-03-7을 제조할 수 있다.
단계 4: 중간체 GI-03-2을 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄 중에 호베이다 그럽스 2세대 촉매에 의해 교반함으로써 일반 중간체 GI-03을 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 입체이성질체를 분리하고 일반 중간체 GI-03 및 입체이성질체 중간체 GI-03-8 둘 모두를 제공할 수 있다. 대안적으로, 입체이성질체의 혼합물은 후속하는 단계로 앞으로 옮겨질 수 있고, 입체이성질체는 그 후속하는 단계 후에 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
반응식 7. 화학식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 R 15 또는 R 16 기 설치를 위한 방법.
Figure pct00114
방법 A: 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에 일반 중간체 GI-03과 카복실산 중간체 GI-04-1의 혼합물을 용해시키고, 이후 유기 염기, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘 및 EDCI와 같은 커플링제로 처리함으로써 생성물 GI-04를 제조할 수 있다. 반응을 완료한 후, 반응물을 농축시킬 수 있고, 잔류물을 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
방법 B: 처음에 승온, 바람직하게는 40℃에서 밤새 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 카보닐화 시약, 예컨대 디페닐 카보네이트 및 아실화 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘으로 일반 중간체 GI-03을 처리함으로서 생성물 GI-05를 제조할 수 있다. 이후, 아민 중간체 GI-05-1, 이어서 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 승온, 바람직하게는 40℃에서 교반한다. 반응이 완료될 때, 수성 산 용액, 바람직하게는 1 N 염산, 이어서 수성 염기 용액, 바람직하게는 수성 중탄산나트륨에 의한 수성 후처리에 의해 혼합물을 정제할 수 있고, 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성된 잔류물을 정제할 수 있다.
방법 C: 80 내지 150℃의 범위의 승온에서 적절한 극성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 또는 1,4-디옥산 중에 일반 중간체 GI-03을 헤테로아릴 클로라이드 또는 헤테로아릴 플루오라이드 중간체 GI-06-1 및 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 혼합함으로써 생성물 GI-06을 제조할 수 있다. 냉각 후, 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제할 수 있다.
반응식 8. 화학식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 매크로사이클의 변형.
Figure pct00115
생성물 GI-04, GI-05 또는 GI-06에 대해 반응식 7에서 상기 기재된 방법을 통해 또는 하기 실시예에 기재된 특정 방법을 통해 일반 중간체 GI-07을 제조할 수 있다.
단계 1: 승온, 바람직하게는 100 내지 120℃에서 적절한 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 일반 중간체 GI-07을 산화제, 바람직하게는 이산화셀레늄과 혼합함으로써 생성물 GI-08A 및 GI-08B를 제조할 수 있다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 입체이성질체를 분리하고 생성물 GI-08A 및 GI-08B를 제공할 수 있다.
반응식 9. 화학식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 매크로사이클의 변형.
반응식 7에서 생성물 GI-04, GI-05 및 GI-06에 기재된 방법을 통해 중간체 GI-09-1을 제조할 수 있다.
단계 1: 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난에 의해 중간체 GI-09-1을 처리하여 중간체 GI-09-2를 제조할 수 있다.
Figure pct00116
단계 2: 처음에 적절한 온도, 바람직하게는 -78℃에서 적절한 비극성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드에 의해 카보닐 화합물 GI-09-3을 처리하고, 이후 중간체 GI-09-2를 첨가하여 생성물 GI-09A 및 GI-09B를 제조할 수 있다. 후처리 후, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 입체이성질체를 분리하고 생성물 GI-09A 및 GI-09B를 제공할 수 있다.
실시예
본 개시내용의 예시적인 화학 집합체는 하기하는 특정 예에 제공된다. 당업자는 본원에서 다양한 화합물을 얻기 위해 궁극적으로 원하는 치환기가, 원하는 생성물을 생성하기 위해 적절하게 보호 유무에 관계없이 반응 반응식을 통해 수행될 수 있도록, 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환기 대신에 반응 반응식을 통해 운반되고 적절한 바대로 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 더욱이, 당업자는 하기 반응식에 도시된 변환이 특정 펜던트 기의 작용기에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 및 화합물을 제조하기 위해 사용된 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계가 조합될 수 있다고 이해되어야 한다. 화합물의 별개의 뱃치가 조합되고 이후 다음 합성 단계에서 수행될 수 있다고 또한 이해된다.
실시예의 하기 설명에서, 구체적인 실시형태가 기재된다. 이들 실시형태는 당업자가 본 개시내용의 소정의 실시형태를 실행하게 하도록 충분히 자세히 기재되어 있다. 다른 실시형태가 사용될 수 있고, 본 개시내용의 범위로부터 벗어나지 않으면서 로직 및 다른 변경이 이루어질 수 있다. 따라서 하기 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도하는 것이 아니다.
중간체 A 및 중간체 B
Figure pct00117
단계 1: THF(16 mL) 중의 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아미드(국제공개 WO 2016033486호)(2.00 g, 11.28 mmol)의 교반된 용액에 얼음 욕에서 트리에틸아민(3.15 mL, 22.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF(8 mL) 중의 TBDMSCl(2.13 g, 14.10 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼(EtOAc / 헥산 = 1 / 4)에 의해 정제하여 A-1을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.95 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.0 ㎐, 3H), 1.02 (d, J = 8.0 ㎐, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27 - 0.26 (m, 6H).
단계 2: N2 분위기 하에 CH2Cl2(4.0 mL) 중의 Ph3PCl2(754.33 mg, 2.264 mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(0.43 mL, 3.087 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각시키고, DCM(4 mL) 중의 A-1(600.00 mg, 2.058 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 반응 혼합물에서 버블링하고, 반응 용기를 밀봉하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼(EtOAc / 헥산 = 1 / 4)에 의해 정제하여 A-2를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H).
단계 3: (1S)-1-(4-페닐페닐)에탄올 (8.7 g, 71.2 mmol)의 혼합물을 MeTHF(90 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 차가운 교반된 용액에 피리딘(7.1 mL)을 첨가하였다. 이후, MeTHF(60.0 mL) 중의 4-니트로-페닐-클로로포르메이트(14.4 g, 71.2 mmol)의 용액을 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 주위에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 (1S)-1-(4-페닐페닐)에탄올(2.6 g, 21.3 mmol) 및 피리딘(1.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 1 N HCl(2x), 염수(2x)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 농축 건조시키고, 순상 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축시켜 A-3을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.34 - 8.16 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 7H), 5.84 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
단계 4: A-2(5.9 g, 20.1 mmol)를 무수 톨루엔(3 x 20 mL)과 공비시키고, 아르곤의 분위기 하에 무수 테트라하이드로퓨란(150 mL)에 용해시켰다. 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5 M n-BuLi의 용액(17.3 mL, 43.3 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 동시에 A-3(7.5 g, 26.2 mmol)을 톨루엔(3 x 20 mL)과 공비시켰다. 물질을 아르곤의 분위기 하에 무수 테트라하이드로퓨란(60 mL)에 채웠다. 용액을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 0℃(얼음 욕)로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물(75 mL)로 켄칭하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 A-4를 제공하였다.
단계 5: TBAF의 용액(1.0 M, 19.7 mL, 19.7 mmol)을 0℃에서 무수 THF 중의 A-4(6.64 g, 15.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물(80 mL) 및 EtOAc(80 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0% 내지 65% EtOAc/헥산)로 처리하였다. 정제된 물질을 ChiralPak IC 칼럼을 사용하여 공용매로서 메탄올에 의해 키랄 SFC 분리로 처리하여, 일찍 용리하는 부분입체이성질체로서 중간체 A(실험적으로 배정된 입체화학), 및 나중에 용리하는 부분입체이성질체로서 중간체 B(실험적으로 배정된 입체화학)를 제공하였다.
중간체 A: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.73 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.48 (dddd, J = 16.4, 10.1, 8.2, 6.0 ㎐, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 3.41 (qd, J = 7.0, 2.2 ㎐, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 14.0, 6.2 ㎐, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 B: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.75 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.38 (qd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 2.47 (dtd, J = 8.9, 6.9, 2.2 ㎐, 1H), 2.11 (dtt, J = 13.1, 6.5, 1.4 ㎐, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
중간체 C 및 중간체 D
Figure pct00118
(S)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아미드(국제공개 WO 2016033486호)에 의해 시작하여 중간체 A 및 중간체 B와 동일한 방식으로 중간체 C 및 중간체 D를 합성하였다.
중간체 C, 제1 용리된 부분입체이성질체(Rt = 공용매로서 15% 에탄올에 의해 ChiralPak IC에서 3.05분, 도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.62 (ddt, J = 16.0, 11.0, 7.1 ㎐, 1H), 5.05 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 4.5 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 7.9 ㎐, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 D, 제2 용리된 부분입체이성질체(Rt = 공용매로서 15% 에탄올에 의해 ChiralPak IC에서 4.92분, 도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.5, 4.4 ㎐, 1H), 3.20 (dd, J = 14.4, 7.7 ㎐, 1H), 2.27 (dq, J = 12.5, 6.8 ㎐, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 E 및 중간체 F
(R)-헵트-6-엔-3-설폰아미드(국제공개 WO 2016033486호)에 의해 시작하여 중간체 A 및 중간체 B와 동일한 방식으로 중간체 E 및 중간체 F를 합성하였다. 합성 순서의 단계 4 후에 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다.
Figure pct00119
중간체 E, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학)에 의한 제2 용리된 부분입체이성질체: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.62 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.50 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 14.6, 6.4 ㎐, 1H), 3.32 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.26 (dd, J = 14.6, 6.4 ㎐, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 14.0, 6.8 ㎐, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 13.5, 9.6, 3.7 ㎐, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 ㎐, 2H).
중간체 F, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학) 후 제1 용리된 부분입체이성질체: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (q, J = 7.4 ㎐, 1H), 3.53 - 3.15 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.09 (td, J = 9.7, 8.7, 6.6 ㎐, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.4, 9.5, 3.6 ㎐, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.25 (s, 1H).
중간체 G 및 중간체 H
Figure pct00120
(S)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아미드(국제공개 WO 2016033486호)에 의해 시작하여 중간체 A 및 중간체 B와 동일한 방식으로 중간체 G 및 중간체 H를 합성하였다.
중간체 G, 제1 용리된 부분입체이성질체(Rt = ChiralPak IC에서 1.73분, 40% 에탄올 공용매, 도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 3.6 ㎐, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 5.61 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.97 (p, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 ㎐, 4H), 1.39 (dd, J = 8.0, 2.2 ㎐, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
중간체 H, 제2 용리된 부분입체이성질체(Rt = ChiralPak IC에서 2.17분, 40% 에탄올 공용매, 도시된 것과 같이 실험적으로 배정된 절대 입체화학): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 3.9 ㎐, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 5.72 - 5.56 (m, 2H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.25 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (hept, J = 6.0 ㎐, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
중간체 I
방법 1.
Figure pct00121
단계 1: 0℃에서의 THF(10 mL) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(국제공개 WO 2016033486호)(1.02 g, 2.18 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 183.1 mg, 4.57 mmol, 이어서 요오도메탄(618.7 mg, 4.359 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온이 되게 하고, 5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 아주 차가운 H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 칼럼(EtOAc / 헥산 = 2 / 3)에 의해 정제하여 I-1-1을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H32ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 482.0; 관측치: 482.2.
단계 2: 0℃에서의 DMF(8 mL) 중의 I-1-1(707.0 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 88.0 mg, 2.2 mmol), 이어서 요오도메탄(312.3 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 아주 차가운 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 칼럼(EtOAc / 헥산 = 1 / 4)에 의해 정제하여 I-1-2를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H34ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 496.0; 관측치: 496.2.
단계 3: I-1-2(659.0 mg, 1.33 mmol)를 60℃에서 밤새 2 N 수성 NaOH(3 mL) 및 MeOH(8 mL) 중에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 HCl로 산성화시키고 농축하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2로 처리하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 I-1-3을 생성시키고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H32ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 482.2; 관측치: 482.1.
단계 4: DCM(200 mL) 중의 중간체 I-1-3(9.68 g, 20.1 mmol)의 교반된 용액에 중간체 C(6.17 g, 19.9 mmol), EDCI(7.62 g, 39.75 mmol) 및 DMAP(4.21 g, 34.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 I-1-4를 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: DCM(130 mL) 중의 중간체 I-1-4(12.7 g, 16.4 mmol)의 용액에 TFA(25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 시, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 I-1-5를 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6: DCM 중의 중간체 I-1-5(10 g, 15.97 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(4.45 ml, 31.94 mmol), DMAP(500 mg, 4.09 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(5.23 g, 23.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-1-6을 생성시켰다.
단계 7: 1,2-디클로로에탄(400 mL) 중의 I-1-6(1 g, 1.38 mmol) 및 호베이다-그럽스 II(258.13 mg, 0.41 mmol)의 용액을 아르곤에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.27 (ddd, J = 15.1, 7.9, 5.2 ㎐, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.2 ㎐, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.36 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 11.0 ㎐, 1H), 2.80 (dt, J = 11.3, 5.1 ㎐, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 14.4, 7.3 ㎐, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J = 13.4 ㎐, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H40ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 598.2; 관측치: 598.1.
방법 2.
Figure pct00122
단계 1: 0℃에서 DCM(50 mL) 중의 중간체 중간체 D(1.1 g, 3.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.48 mL, 10.63 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1 mL, 7.08 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 I-2-1을 생성시키고, 이것을 정제 없이 추가로 사용하였다.
단계 2: TFA(10 mL)를 DCM(30 mL) 중의 I-2-1(1.4 g, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-2-2를 생성시켰다.
단계 3: DCM(200 mL) 중의 I-1-3(1.5 g, 3.11 mmol)의 교반된 용액에 I-2-2(790 mg, 3.06 mmol), EDCI(1.5 g, 7.78 mmol) 및 DMAP(760 mg, 6.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-2-3을 생성시켰다.
단계 4: DCE(10 mL) 중의 I-2-3(72 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA(0.02 mL, 0.2 mmol) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매(12.46 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이후 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-2-4를 생성시켰다.
단계 5: MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 I-2-4(130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨(129.4 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I를 생성시켰다.
방법 3.
Figure pct00123
단계 1: 1,2-디클로로에탄(485 mL) 중의 I-1-5(2.14 g, 3.42 mmol), 산화마그네슘(413 mg, 10.3 mmol)과 호베이다-그럽스 2세대 촉매(449 mg, 717 μmol)의 교반된 혼합물을 80℃로 가열하고, 18.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 톨루엔(100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 실리카 겔(40 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 65% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 재정제하여 중간체 I 및 중간체 I-3-1을 생성시켰다.
I-3-1: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.82 (td, J = 9.8, 6.1 ㎐, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 14.3, 3.4 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 14.3, 8.1 ㎐, 1H), 3.28 (dd, J = 15.2, 10.7 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H40ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 598.2; 관측치: 598.2.
중간체 J
Figure pct00124
단계 1: 사산화오스뮴(260 mg, 0.026 mmol)의 용액을 tBuOH(2.4 mL), THF(0.8 mL) 및 물(0.8 mL) 중의 I-1-1(2.5 g, 5.19 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(911 mg, 7.78 mmol) 및 DMAP(6 mg, 0.052 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 45℃로 가열하고, 이후 4시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 주위 온도로 냉각되게 하였다. 아황산나트륨 및 물을 첨가하고, 20분 동안 후속 혼합물을 격렬히 교반하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 J-1을 생성시키고, 이것을 다음 단계로 미정제로 앞으로 옮겼다.
단계 2: 물(33 mL) 중의 과요오드산나트륨(3.33 g, 15.6 mmol)의 용액을 0℃에서의 아세톤(21 mL) 중의 J-1(2.68 g, 5.19 mmol)에 첨가하였다. 이후, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 120분 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 J를 생성시켰다. LCMS-ESI+: (m/z): C26H28ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 454.2; 관측치: 454.2.
중간체 K
방법 1.
Figure pct00125
중간체 C 대신에 중간체 A를 사용하여 중간체 I(방법 1-단계 4-7)와 동일한 방식으로 중간체 K를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.778 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.91 (dt, J = 15.8, 5.8 ㎐, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 6.8 ㎐, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 14.9, 3.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.9 ㎐, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H42ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 612.26; 관측치: 612.06.
방법 2.
중간체 B로부터 중간체 I(방법 2)와 유사한 방식으로 중간체 K를 제조하였다.
중간체 L
Figure pct00126
L-1의 제조: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아미드 대신에 펜트-4-엔-1-설폰아미드 및 0℃ 대신에 실온에서 수행된 단계 5를 사용하여 중간체 A와 유사한 방식으로 L-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 5.83 - 5.59 (m, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
단계 1: 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 I-1-3(215 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 EDCI(152 mg, 0.98 mmol), 이어서 DMAP(120 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, DCM(3 mL) 중의 L-1(159 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(30 mL)으로 추가로 희석하고, 1 N HCl(15 mL), 포화 중탄산나트륨(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 순상 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼, 0% 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 L-2를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치: 761.0, 관측치: 759.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.86 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.77 - 5.48 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.7, 7.4 ㎐, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.6 ㎐, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 7H), 1.70 - 1.39 (m, 7H).
단계 2: DCE 중의 L-2의 용액(10 mL)을 5분 동안 질소로 스파징한 후, 호베이다-그럽스 2세대 촉매(7 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 다른 2분 동안 탈기시키고, 캡핑하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 순상 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 5% DCM/MeOH(2.0 N NH3와))에 의해 정제하여 더 일찍 용리하는 피크로서 중간체 L 및 더 늦게 용리하는 피크로서 L-3을 생성시켰다. 중간체 L: LCMS-ESI+ (m/z): C31H38ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 584.2; 관측치: 583.4. L-3: LCMS-ESI+ (m/z): C40H46ClN3O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 732.9; 관측치: 730.8.
단계 3: TFA(1.0 mL)를 0℃에서 DCM(1.0 mL) 중의 L-3(15.8 mg, 0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2분 동안 교반하고, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1 N NaOH에 의해 pH 약 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 L을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d): δ 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.17 (m, 6H), 3.00 (dd, J = 15.0, 11.0 ㎐, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 4H), 1.99 - 1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J = 13.1 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H38ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 584.2, 관측치: 583.3.
중간체 M
Figure pct00127
중간체 I(445 mg, 0.744 mmol)를 1,4-디옥산(7 mL)에 용해시켰다. 이산화셀레늄(330 mg, 4 당량)을 일 부분으로 첨가하였다. LCMS가 상응하는 알릴 알코올로의 대략 50% 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 환류로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 Gilson 역상 prep HPLC(40% 내지 90% MeCN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 중간체 M을 주요 생성물로서 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.25 (dd, J = 15.3, 6.1 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 15.5, 9.0 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 6.1 ㎐, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.57 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.43 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H40ClN3O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 614.3; 관측치: 614.1.
중간체 N
Figure pct00128
단계 1: 헥산 중의 n-BuLi의 2.5 M 용액(0.179 L, 448.7 mmol)을 -15℃에서의 톨루엔(0.39 L) 중의 (1R,2S)-2-모르폴리노-1-페닐-1-프로판올(Chemistry Eur. J. 2007, pp. 2587)(99.1 g, 448.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다.이후, 1:1의 에틸 에테르:THF 중의 디비닐아연의 0.28 M 용액(1.6 L, 448.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(0.39 L) 중의 ((1R,2R)-2-포르밀사이클로부틸)메틸 아세테이트(국제공개 WO 2016033486호)(35 g, 224.3 mol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30% 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르 중의 10% 내지 20%EtOAc)에 의해 정제하여 ((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로부틸)메틸 아세테이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H).
단계 2: 탄산칼륨(79 g, 570 mmol)을 MeOH(0.35 L) 중의 ((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로부틸)메틸 아세테이트(35 g, 190 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르 중의 20% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-1-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로부틸)프로프-2-엔-1-올을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.5 ㎐, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 9.6, 6.5 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.42 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 2.94 (d, J = 40.8 ㎐, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 1H).
단계 3: tert-부틸디페닐클로로실란(37 g, 134 mmol)을 0℃에서의 DCM(0.38 L) 중의 (S)-1-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로부틸)프로프-2-엔-1-올(19 g, 134 mmol) 및 이미다졸(18 g, 267 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔(석유 에테르 중의 5% 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-1-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로부틸)프로프-2-엔-1-올을 제공하였다.
단계 4: 수소화나트륨(광유 중의 60%, 11.6 g, 292 mmol)을 0℃에서의 THF(0.37 L) 중의 (S)-1-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로부틸)프로프-2-엔-1-올(37 g, 97.3 mmol) 및 메틸 요오다이드(30.3 mL, 486 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 석유 에테르 중의 20% EtOAc로 희석하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸(((1R,2R)-2-((S)-1-메톡시알릴)사이클로부틸)메톡시)디페닐실란을 제공하였다.
단계 5: THF 중의 TBAF의 1.0 M 용액(141 mL, 141 mmol)을 0℃에서의 THF(0.37 L) 중의 tert-부틸(((1R,2R)-2-((S)-1-메톡시알릴)사이클로부틸)메톡시)디페닐실란(37 g, 94 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 실온이 되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르 중의 5% 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 N을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 5.18 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 4.7 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
중간체 O
Figure pct00129
단계 1: DMF(9 mL) 중의 메틸 (3S)-6'-클로로스피로[4,5-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-카복실레이트(5.03 g, 14.06 mmol)의 용액에, DMAP(1.89 g, 15.46 mmol) 및 트리에틸아민(14 ml, 0.1 mol)을 첨가하였다. 이후, 트리플루오로아세트산 무수물(10 ml, 71.94 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(4 ml, 0.03 mol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(4 ml, 0.03 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 O-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.91 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.23 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.00 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H).
단계 2: 벤젠(50 mL) 중의 O-1(1.8 g, 3.97 mmol)의 용액에 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(70%, 2.72 ml, 19.83 mmol) 및 피리디늄 디크로메이트(4.47 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 이 혼합물에 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(70%, 3.81 ml, 0.03 mol) 및 피리디늄 디크로메이트(4.48 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 10% Na2SO3 용액, 1% Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 O-2를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.04 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.05 (q, J = 8.0, 6.9 ㎐, 1H), 2.80 (dt, J = 18.0, 6.0 ㎐, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.56 (s, 2H).
단계 3: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M THF, 20.39 ml)를 -78℃에서의 THF(60 mL) 중의 O-2(7.95 g, 16.99 mmol)의 용액에 적가하고, 30분 동안 교반하였다. THF(25 mL) 중의 페닐 트리플리미드(6.37 g, 17.84 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 0℃로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반한 후, H2O로 켄칭하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 수성 층을 수집하고, EtOAc로 추출하였다. 이후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 O-3을 생성시켰다.
단계 4: DMF(100 mL) 중의 O-3(10.08 g, 16.8 mmol)의 용액을 15분 동안 아르곤에 의해 스파징하였다. 트리에틸실란(2.8 ml, 17.5 mmol) 및 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(0.26 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 추가로 스파징하고, 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 O-4를 생성시켰다.
단계 5: 500 mL의 2구 플라스크를 첨가 깔때기를 장착하고, 진공 하에 건조시키고, 아르곤으로 역충전하고, 이후 CH2Cl2(24 mL)로 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 아연(1 M 헥산, 5 당량, 85 mmol, 85 mL)의 용액, 이어서 CH2Cl2(10 mL)를 첨가하여 첨가 깔때기를 린스하였다. CH2Cl2(12 mL) 중의 TFA(4.9 당량, 83.2 mmol, 6.4 mL)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 이어서 CH2Cl2 (5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2(12 mL) 중의 디요오도메탄(5 당량, 84.9 mmol, 6.8 mL)의 용액, 이어서 CH2Cl2(5 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2(12 mL) 중의 O-4(1 당량, 17.0 mmol, 7.67 g)의 용액, 이어서 CH2Cl2(5 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 천천히 가온되게 하고, 62시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 중탄산나트륨 및 반포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1H NMR에 의해 부분입체이성질체의 1.4:1 혼합물을 생성시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 덜 극성인 피크로서 부분입체이성질체 O-5를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 13.4, 2.4 ㎐, 1H), 4.61 (dd, J = 12.3, 2.4 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.51 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3, 8.4 ㎐, 1H), 2.02 (td, J = 8.8, 4.8 ㎐, 1H), 1.52 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 1.39 (dd, J = 14.2, 6.0 ㎐, 1H), 1.28 (td, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 0.37 (q, J = 4.6 ㎐, 1H).
단계 6: 오븐 건조된 100 mL의 슈링크 플라스크에서 무수 MeOH(56 mL) 중의 O-5(2.59 g, 5.56 mmol)의 용액을 아르곤 하에 나트륨 메톡사이드(1.5 g, 27.8 mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 O-6을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H20ClNO3에 대해 계산된 [M+H]+: 370.1; 관측치: 370.2.
단계 7: 0℃에서의 DCM(2.9 mL) 중의 중간체 N(67.3 mg, 0.43 mmol)의 교반된 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(238 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM(20.0 mL)으로 희석하고, 1N 나트륨 티오설페이트 및 포화 중탄산나트륨(10.0 mL)의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(10.0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 O-7을 제공하였다.
단계 8: DCE(11 mL) 및 아세트산(0.55 mL) 중의 중간체 O-6(1.0 g, 2.7 mmol) 및 미정제 O-7(1.5 당량, 4.06 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60분에 걸쳐 5개 부분으로 분할된 STAB(860 mg, 4.06 mmol)로 처리하고, 이후 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 O-8을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H34ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 508.2; 관측치: 508.3.
단계 9: 5/1/1의 THF/MeOH/물(25 mL total) 중의 중간체 O-8(1.27 g, 2.5 mmol)의 용액을 수산화리튬(599 mg, 25 mmol)으로 처리하고, 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 O-9를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H32ClNO4에 대해 계산된 [M+H]+: 494.2; 관측치: 494.2.
중간체 O의 합성: O-9 및 중간체 C를 사용하여 중간체 I (방법 1, 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 O를 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H40ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 610.2; 관측치: 610.1.
중간체 P
Figure pct00130
중간체 C 대신에 L-1 및 I-1-3 대신에 O-9를 사용하여 중간체 I(방법 1, 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 P를 합성하였다.
중간체 Q
단계 1: 에틸 (4-클로로페닐)아세테이트(5.0 g, 25.17 mmol)를 CCl4(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아조비스이소부티로니트릴(124.0 mg, 0.755 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(5375.9 mg, 30.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 생성된 현탁액을 셀라이트(3 g)를 통해 여과하였다. 여과액을 염수(30 mL x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 추가의 정제 없이 Q-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.65 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 5.70 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 3H).
단계 2: 티오글리콜산(2.55 g, 27.69 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서의 DIPEA(6.51 g, 27.69 mmol) 및 Q-1(7.0 g, 25.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 HCl(2 mL), 염수(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(10% 내지 50% 내지 67% THF / 헥산)에 의해 정제하여 Q-2를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.38 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.20 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 3H).
Figure pct00131
단계 3: Q-2(568.4 mg, 1.969 mmol)를 DCM(4 mL) 및 DMF(0.1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 DCM(1 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(299.8 mg, 2.36 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 DCM(20 mL)을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물에 실온에서 DCM(5 mL) 및 AlCl3(577.4 mg, 4.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 이상성 용액을 셀라이트(3 g)를 통해 여과시켰다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(10% 내지 25% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 Q-3을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.97 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.13 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 3.42 (dd, J = 16.7, 1.2 ㎐, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 4: EtOH(18 mL) 및 THF(9 mL) 중의 Q-3(5.06 g, 18.69 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고, NaBH4(1.06 g, 28.04 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응물이 0℃가 되었다. 15분 후, 반응물을 물 및 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 입체이성질체의 혼합물로서 Q-4를 생성시켰다.
단계 5: InCl3(6.20 g, 28.04 mmol)을 DCE(200 mL) 중의 Q-4(5.59 g, 18.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(4% 내지 13% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Q-5를 생성시켰다.
단계 6: Et3SiH(20 mL, 125 mmol)를 TFA(100 mL) 중의 Q-5(3.20 g, 12.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물 감압 하에 농축하고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(4% 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Q-6을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.24 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.5 ㎐, 2H), 3.39 - 2.95 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C12H13ClO2S에 대해 계산된 [M+H]+: 257.0; 관측치: 257.1.
단계 7: 실온에서의 THF(10.0 mL) 중의 Q-6(767 mg, 2.99 mmol) 및 파라포름알데하이드(179 mg, 5.97 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. THF 중의 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(3.44 mL, 3.44 mmol)을 적가하였다. 반응물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 물을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Q-7을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 11.2, 7.3 ㎐, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 8: DCM(144 mL) 중의 Q-7(7.72 g, 26.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(5.45 g, 53.8 mmol), 이어서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(8.5 DMAP 4 g, 32.3 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOAc/헥산, 건조 로딩)에 의해 정제하여 Q-8을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.92 (t, J = 7.9 ㎐, 9H), 0.66 - 0.49 (m, 6H).
단계 9: THF(1.5 mL) 중의 Q-8(180 mg, 0.45 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 1.0N 리튬 트리에틸보로하이드라이드(0.99 mL, 0.99 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Q-9를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 ㎐, 9H), 0.64 - 0.50 (m, 6H).
단계 10: THF(35 mL) 중의 Q-9(2.2 g, 6.13 mmol) 및 tert-부틸 4-플루오로-3-니트로-벤조에이트(2.22 g, 9.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액(7.35 mL, 7.35 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 아주 차가운 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실온에서 DCM(150 mL)에 재용해하고, DCM(65 mL) 중의 TFA의 용액(4.35 mL)으로 적가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 pH 약 7로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Q-10을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.05 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.59 (s, 9H).
단계 11: 실온에서의 DCM(31 mL) 중의 Q-10(2.17 g, 4.66 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.97 g, 6.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 1N 나트륨 티오설페이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카-겔 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Q-11을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 2H), 2.97 (dt, J = 13.0, 4.8 ㎐, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 12: 염화주석(II)(6.13 g, 32.33 mmol)을 45℃에서 1시간 동안 EtOH(53 mL) 중의 Q-11(2.5 g, 5.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 염수(50 mL)를 첨가하였다. 전체를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 여과액으로부터 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. Na(OAc)3BH(5710.7 mg, 26.95 mmol) 및 AcOH(11 mL)를 실온에서 CH2Cl2 중의 잔류물(44 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 염수(50 mL)를 첨가하였다. 전체를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 여과액으로부터 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(13% 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 입체이성질체의 혼합물을 생성시켰다. 이들을 Chiral Pak IC를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여 덜 극성인 용리물로서 Q-12 및 더 극성인 용리물로서 Q-13을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H23ClNO3S에 대해 계산된 [M+H]+: 416.1; 관측치: 416.1.
단계 13: 실온에서의 DCE(1.44 mL) 중의 Q-13(150.0 mg, 0.36 mmol) 및 O-7(66.4 mg, 0.431 mmol)의 용액에 아세트산(0.087 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, STAB(114 mg, 0.54 mmol)를 10분 간격으로 2부분으로 첨가하였다. 추가 STAB(38 mg, 0.18 mmol)를 교반 20분 후 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Q-14를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H38ClNO4S에 대해 계산된 [M+H]+: 556.2; 관측치: 555.9.
단계 14: TFA(0.8 mL)를 실온에서 DCM(0.8 mL) 중의 Q-14(200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, DMF(1.2 mL)에 재용해시키고, 여과하고, Gilson 역상 prep HPLC(15분에 20% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 Q-15를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 4.1 ㎐, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.42 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H30ClNO4S에 대해 계산된 [M+H]+: 500.1; 관측치: 500.0.
중간체 Q의 합성: Q-16 및 중간체 C를 사용하여 중간체 I(방법 1, 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 Q를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.0, 5.4, 2.1 ㎐, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 (dt, J = 14.4, 6.7 ㎐, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.90 (q, J = 8.2, 7.8 ㎐, 1H), 1.75 (tt, J = 17.3, 9.3 ㎐, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H38ClN3O4S2에 대해 계산된 [M+H]+: 616.2, 관측치: 616.0.
중간체 R
Figure pct00132
중간체 C 대신에 L-1 및 I-1-3 대신에 Q-15를 사용하여 중간체 I(방법 1 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 R을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H36ClN3O4S2에 대해 계산된 [M+H]+: 602.2; 관측치: 602.0.
중간체 S
방법 1.
Figure pct00133
단계 1: 질소 분위기 하에 THF(60 mL) 중의 (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올(국제공개 WO 2016033486호)(3.4 g, 12.56 mmol), 메틸 6-클로로-5-하이드록시피콜리네이트(2.35 g, 12.56 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.44 g, 16.95 mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕 중의 0℃에서의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.2 mL, 16.32 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 S-1-1을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H23Cl2NO5에 대해 계산된 [M+H]+: 440.1; 관측치: 439.8.
단계 2: 물(0.05 mL) 및 어븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(1.06 g, 1.72 mmol)를 아세토니트릴(47 mL) 중의 S-1-1(3.8 g, 8.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 S-1-2를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C19H17Cl2NO4에 대해 계산된 [M+H]+: 434.0; 관측치: 393.8.
단계 3: 250 mL의 실링 관 중의 O-7(3 g, 19.4 mmol)에 EtOH 중의 NH4OAc의 포화 용액(96 mL)을 첨가하고, 5분 음파처리하여 용해시켰다. NaBH3CN(4.89 g, 77.82 mmol), 이어서 30% 수성 NH3OH(48 mL)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 개봉 전에 0℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(약 250 mL) 및 2M NaOH(24 mL)에 용해시키고, 이어서 포화 Na2CO3(48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 및 DCM으로 추출하고, DCM 추출물을 염수로 세척하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 S-1-3을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 5.66 - 5.42 (m, 1H), 5.37 - 5.03 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.16 (d, J = 9.4 ㎐, 4H), 2.72 (dd, J = 7.2, 2.4 ㎐, 1H), 2.22 (p, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.02 (dp, J = 23.3, 8.2 ㎐, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 2H).
단계 4: S-1-3(2.46 g, 9.51 mmol, 60% 순수)에 Ar 하에 DCM(50 mL) 중의 S-1-2(2.5 g, 6.34 mmol)의 용액, 이어서 DIPEA(2.3 mL)를 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. STAB(3.36 g, 15.85 mmol), 이어서 AcOH(0.22 mL, 3.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 음파처리하여 STAB를 용해시켰다. 5 mL의 DCM을 첨가하여 고체가 용액이 되게 하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 2 N NaOH(6 mL), 이어서 포화 Na2CO3(12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 DCM/물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 S-1-4를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H34Cl2 N2O4에 대해 계산된 [M+H]+: 533.1; 관측치: 533.2.
단계 5: DIPEA(2 mL)를 마이크로파 바이알에서 디옥산(15 mL) 중의 S-1-4(740 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-1-5를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H33ClN2O4에 대해 계산된 [M+H]+: 497.2; 관측치: 497.1.
단계 6: S-1-5(360 mg, 0.72 mmol)에 THF(20 mL), MeOH(3 mL), 이어서 LiOH의 1 N 용액(3 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 65℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 물(20 mL)에 용해시켰다. pH 약 2 내지 3을 유지시키도록 1.5 N HCl을 적가하여 용액을 산성화시키고, 5분 동안 교반하였다. 침전하는 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 S-1-6을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H31ClN2O4에 대해 계산된 [M+H]+: 483.2; 관측치: 483.3.
중간체 S의 합성: 중간체 C 대신에 S-1-6을 사용하여 중간체 I(방법 1 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 S를 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H39ClN4O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 599.2; 관측치: 599.1.
방법 2.
Figure pct00134
단계 1: tert-부틸클로로디메틸실란(2.98 g, 19.7 mmol)을 DMF(54 mL) 중의 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리디놀(3.00 g, 18.8 mmol) 및 이미다졸(3.84 g, 56.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-2-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.73 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C12H20ClNO2Si에 대해 계산된 [M+H]+: 274.1; 관측치: 273.9.
단계 2: 질소 분위기 하에 S-2-1(2.43 g, 8.86 mmol)이 충전된 유리 환저 플라스크에 THF 중의 용액(44 mL)으로서 트리페닐포스핀(3.14 g, 12.0 mmol), 이후 (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올(2.40 g, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 이후 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.26 mL, 11.5 mmol)를 첨가하고, 첨가 동안 상당한 발열이 관찰되었다. 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 50℃로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-2-2를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.12 (t, J = 10.6 ㎐, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H37Cl2NO4Si에 대해 계산된 [M+H]+: 526.2; 관측치: 525.9.
단계 3: 물(0.4 mL)을 아세토니트릴(40 mL) 중의 S-2-2(2.1 g, 3.99 mmol) 및 어븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(123 mg, 0.199 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 90분 동안 교반하고, 20℃로 냉각되게 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-2-3을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 4.73 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 4.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 7.0, 5.0 ㎐, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 ㎐, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H31Cl2NO3Si에 대해 계산된 [M+H]+: 480.2; 관측치: 479.9.
단계 4: DIPEA(0.54 mL, 3.00 mmol)를 DCM(8 mL) 중의 S-2-3(720 mg, 1.50 mmol) 및 S-1-3(250 mg, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 60분 동안 교반하였다. 이후, STAB(780 mg, 3.67 mmol), 이어서 아세트산(90 μL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 상의 pH가 10 내지 11일 때까지 2 M 수성 수산화나트륨(10 mL), 이후 포화 수성 중탄산나트륨의 적가에 의해 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-2-4를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H48Cl2N2O3Si에 대해 계산된 [M+H]+: 619.3; 관측치: 619.4.
단계 5: DIPEA(0.53 mL, 2.94 mmol)를 N-메틸피롤리돈(11.3 mL) 중의 S-2-4(365 mg, 0.589 mmol)의 용액에 첨가하고, 180℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 20℃로 냉각되게 하고, TBAF(THF 중의 1 M 용액, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄으로 2회 세척하고, 이후 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 S-2-5를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.70 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.60 (ddd, J = 16.6, 11.0, 8.0 ㎐, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.13 (ddd, J = 8.7, 2.1, 0.8 ㎐, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.98 (dd, J = 13.8, 4.5 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.50 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.8, 8.7 ㎐, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (p, J = 2.5 ㎐, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H33ClN2O3에 대해 계산된 [M+H]+: 469.3; 관측치: 469.2.
단계 6: 데스-마틴 페리오디난(191 mg, 0.435 mmol)을 DCM(2.9 mL) 중의 S-2-5(135 mg, 0.290 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 M 수성 나트륨 티오설페이트 및 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 이상성 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 1.0 M 수성 나트륨 티오설페이트와 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물로 세척하고, 이후 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질을 tert-부탄올(3.1 mL)에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐(0.65 mL, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 물(0.9 mL) 중의 아염소산나트륨(83 mg, 0.92 mmol) 및 인산이수소나트륨(287 mg, 1.84 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하고, 1 N 수성 HCl을 적가하여 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 S-1-6을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.50 (ddd, J = 16.6, 10.9, 8.2 ㎐, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 14.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.47 (q, J = 7.8, 6.8 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.2, 9.3 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J = 10.6, 5.4 ㎐, 2H), 2.70 (q, J = 9.6, 7.8 ㎐, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 6H), 1.69 - 1.45 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H31ClN2O4에 대해 계산된 [M+H]+: 483.2; 관측치: 483.1.
중간체 S의 합성: 중간체 C 대신에 S-1-6을 사용하여 중간체 I(방법 1 단계 4-7)와 유사한 방식으로 중간체 S를 제조하였다.
중간체 T
Figure pct00135
3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(324 mg, 2.08 mmol, 2 당량) 및 EDCI(400 mg, 2.08 mmol, 2 당량)를 디클로로메탄(12 mL) 중의 중간체 I(620 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMAP(253 mg, 2.08 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 농축하고, 잔류물을 Gilson 역상 prep HPLC(60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 중간체 T를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.38 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.0 ㎐, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J = 26.7 ㎐, 2H), 2.24 (dd, J = 10.9, 6.0 ㎐, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 735.3; 관측치: 735.9.
중간체 U
중간체 I 대신에 중간체 T를 사용하여 중간체 M과 동일한 방식으로 중간체 U를 합성하였다. 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 최종 정제하여 중간체 U 및 중간체 U-1(실험적으로 배정된 U-1의 입체화학)을 생성시켰다.
U-1(제1 용리 부분입체이성질체, 실험적으로 배정된 입체화학): 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 5.85 (dd, J = 15.5, 5.9 ㎐, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 7H), 3.86 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 ㎐, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 752.3; 관측치: 752.0.
Figure pct00136
중간체 U(제2 용리 부분입체이성질체): 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.15 (dd, J = 15.5, 5.3 ㎐, 1H), 5.83 (ddd, J = 15.5, 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 752.3; 관측치: 751.9.
중간체 V
Figure pct00137
중간체 U(200 mg, 0.27 mmol)를 DMF(2.7 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 22 mg, 0.53 mmol, 2 당량)을 일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄(76 mg, 0.53 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이후, 반응물을 50℃로 가열하고, 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상당한 전환(대략 4:1의 생성물:출발 물질)을 관찰 시, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(약 5방울)을 첨가하였다. 이후, 잔류물을 Gilson 역상 prep HPLC(60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 바로 정제하여 중간체 V를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.01 (dd, J = 15.4, 7.8 ㎐, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 8.6 ㎐, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9 - 3.8 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.0.
중간체 W
방법 1.
Figure pct00138
단계 1: DCM(100 mL) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(1.14 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 I-2-2(703 mg, 2.55 mmol), EDCI(756 mg, 4.87 mmol) 및 DMAP(595 mg, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 W-1-1을 생성시켰다.
단계 2: 메탄올(50 mL) 중의 W-1-1(1300 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 물(5 mL) 및 K2CO3(899 mg, 9.17 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 W-1-2를 생성시켰다.
단계 3: DCM(25 mL) 중의 W-1-2(1.0 g, 1.63 mmol)의 용액에 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(280 mg, 1.79 mmol), EDCI(507 mg, 3.26 mmol) 및 DMAP(399 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 W-1-3을 생성시켰다.
단계 4: 1,2-디클로로에탄(370 mL) 중의 W-1-3(1.0 g, 1.33 mmol), 호베이다-그럽스 II(339 mg, 0.40 mmol) 및 TFA(455 mg, 3.99 mmol)의 교반된 용액을 아르곤에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피(0.1% TFA, 70% 내지 95% 아세토니트릴/물)에서 정제하여 중간체 W를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 15.3, 9.1 ㎐, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 5.3 ㎐, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J = 14.8, 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J = 7.1 ㎐, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 722.3; 관측치: 722.3.
방법 2.
Figure pct00139
단계 1: 1,2-디클로로에탄(270 mL) 중의 W-1-2(500 mg, 0.817 mmol) 및 호베이다-그럽스 II(102 mg, 0.163 mmol)의 교반된 용액을 아르곤에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(0.1% TFA, 70% 내지 95% 아세토니트릴/물)에서 정제하여 W-2-1(주생성물)과 W-2-2(부생성물)의 혼합물을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H38ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 584.2; 관측치: 584.1.
단계 2: 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산과 W-2-1 및 W-2-2의 혼합물을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 중간체 W 및 중간체 W-2-3을 합성하였다.
실시예 1
Figure pct00140
중간체 I(6 mg, 0.010 mmol)를 탄산칼륨(14 mg, 10 당량) 및 2-플루오로피라진(1 mg, 1 당량)과 합하고, N-메틸피롤리돈(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 잔류물을 Gilson 역상 prep HPLC(50% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.28 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 (dt, J = 14.5, 6.7 ㎐, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 - 2.68 (m, 3H), 2.54 (dd, J = 12.6, 6.6 ㎐, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.44 (t, J = 12.2 ㎐, 1H), 1.33 (d, J = 17.1 ㎐, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H42ClN5O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 676.3; 관측치: 676.0.
실시예 2
Figure pct00141
중간체 I(13 mg, 0.021 mmol), 2-클로로피리미딘-5-카보니트릴(6.1 mg, 0.044 mmol) 및 탄산세슘(14 mg, 0.033 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 mL)에서 합했다. 반응 용기를 밀봉하고, 밤새 105℃로 가열하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 i-PrOAc로 희석하고, 5% (v/v) 수성 AcOH로 세척하였다. 수성 세척물을 i-PrOAc로 역추출하고, 합한 유기물을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(30% 내지 50% EtOH/EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 2를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.68 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (ddd, J = 19.4, 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 6.80 (dd, J = 14.7, 8.2 ㎐, 1H), 6.17 (dt, J = 14.1, 6.7 ㎐, 1H), 5.67 - 5.42 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.00 (dd, J = 12.1, 6.4 ㎐, 4H), 3.86 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 8.5, 3.6 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.9, 9.9 ㎐, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.91 (d, J = 8.6 ㎐, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.44 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.91 (dd, J = 10.8, 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+: C37H42ClN6O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 701.3; 관측치: 701.1.
실시예 3
Figure pct00142
중간체 I 및 2-클로로피리미딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 3을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 (dt, J = 14.8, 6.9 ㎐, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.8 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 14.6, 6.8 ㎐, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8, 3.2 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.85 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.83 - 2.42 (m, 4H), 2.38 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 4H), 2.00 - 1.71 (m, 4H), 1.43 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H42ClN5O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 676.3; 관측치: 676.0.
실시예 4
1-메틸피롤리딘-2-온(0.7 mL) 중의 중간체 I(10.0 mg, 16.7 μmol), 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(8.5 mg, 50 μmol)과 탄산세슘(27 mg, 84 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 4를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.28 (dq, J = 4.0, 1.9 ㎐, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.25 (dt, J = 14.5, 6.9 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 ㎐, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.1, 3.7 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1, 10.9 ㎐, 1H), 2.94 - 1.27 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 730.3; 관측치: 730.1.
Figure pct00143
실시예 5
Figure pct00144
중간체 I 및 5-클로로피라진-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 5를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.63 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 3H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.03 (dd, J = 14.7, 7.3 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.1, 9.1 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 14.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.6 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.57 - 2.07 (m, 7H), 2.01 - 1.70 (m, 8H), 1.45 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H41ClN6O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 701.3; 관측치: 700.8.
실시예 6
중간체 I 및 6-클로로피라진-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 6을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.98 (dd, J = 14.6, 7.0 ㎐, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.48 (dd, J = 15.0, 6.1 ㎐, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.59 - 2.04 (m, 6H), 2.01 - 1.68 (m, 4H), 1.45 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H41ClN6O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 701.3; 관측치: 700.8.
Figure pct00145
실시예 7
Figure pct00146
중간체 I(11 mg, 0.018 mmol), 4-클로로-2-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘(4.6 mg, 0.028 mmol), 탄산세슘(12 mg, 0.037 mmol) 및 Xantphos Pd G3(3.5 mg, 0.0037 mmol)를 PhMe(1 mL)에서 합했다. 현탁액을 10분 동안 N2로 스파징하고, 이후 반응 용기를 밀봉하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 i-PrOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 세척물을 i-PrOAc로 역추출하고, 합한 유기물을 H2O로 2x 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산 내지 5% MeOH/EtOAc 내지 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성된 단리물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc 내지 10% 아세톤/EtOAc 내지 30% 아세톤/EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 7을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 11.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 6H), 6.88 (dd, J = 28.4, 7.7 ㎐, 2H), 6.23 - 5.94 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 8.5 ㎐, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.79 (qd, J = 16.8, 10.3 ㎐, 2H), 2.60 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 28.7 ㎐, 4H), 1.94 - 1.57 (m, 5H), 1.25 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN6O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 729.3; 관측치: 729.3.
실시예 8
Figure pct00147
4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 8을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.24 (dt, J = 14.5, 6.9 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 15.3, 8.3 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 1.22 (m, 16H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 730.3; 관측치: 730.1.
실시예 9
Figure pct00148
아세토니트릴(2.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(0.4 mL) 중의 중간체 I(50.0 mg, 83.6 μmol), 4,6-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(22.1 mg, 109 μmol)과 탄산세슘(81.7 mg, 251 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 95℃로 가열하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤(10 mL)으로 추출하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 9를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.17 (dt, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.10 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.88 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.82 - 3.34 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 10.0 ㎐, 1H), 2.87 - 1.22 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H43Cl2N7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.1.
실시예 10
Figure pct00149
나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 25 중량%, 600 μL, 2.62 mmol)을 주사기를 통해 실온에서 메탄올(1.0 mL) 중의 실시예 9(4.00 mg, 5.23 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 17분 후, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 130분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 트리플루오로아세트산(250 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 10을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.21 (dt, J = 14.5, 6.8 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.3 ㎐, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 - 3.58 (m, 6H), 3.42 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.4 ㎐, 1H), 2.89 - 1.25 (m, 16H), 1.16 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.3; 관측치: 760.2.
실시예 11
Figure pct00150
시안화나트륨(5.1 mg, 110 μmol)을 실온에서 디메틸설폭사이드(1.0 mL) 중의 실시예 9(4.00 mg, 5.23 μmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 115분 후, 생성된 혼합물을 160℃로 가열하였다. 40분 후, 물(0.1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 180℃로 가열하였다. 110분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 11을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.21 (dt, J = 14.5, 6.9 ㎐, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.2 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.6 ㎐, 1H), 3.01 - 1.37 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O5S에 대해 계산된 [M+Na]+: 768.3; 관측치: 768.1.
실시예 12
Figure pct00151
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 실시예 9(6.60 mg, 8.63 μmol), 테트라메틸스탄난(23.9 μL, 173 μmol)과 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (3 mg, 4 μmol)의 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 100분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 12를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.22 (dt, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 8.4 ㎐, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 15.0, 2.0 ㎐, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 1.35 (m, 16H), 2.60 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 744.3; 관측치: 744.2.
실시예 13
Figure pct00152
1,4-디옥산(0.7 mL) 중의 중간체 I(7.0 mg, 12 μmol), 탄산세슘(19.1 mg, 58.5 μmol), 3-브로모피리다진(5.6 mg, 35 μmol)과 [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 메탄설포네이트(1.5 mg, 1.8 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 130℃로 가열하였다. 1일 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 13을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.36 (dd, J = 4.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.25 (dt, J = 14.7, 7.1 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.1 ㎐, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.92 - 3.60 (m, 4H), 3.43 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 1.37 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H42ClN5O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 676.3; 관측치: 676.1.
실시예 14
Figure pct00153
단계 1: 트리메틸포스핀 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 2.59 mL, 2.6 mmol)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-클로로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(308 mg, 1.99 mmol), 2-메톡시에탄올(188 μL, 2.39 mmol)과 디이소프로필 아조디카복실레이트(509 μL, 2.59 mmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 35분 후, 실리카 겔(12 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14-1을 생성시켰다.
단계 2: 14-1을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 14를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 - 6.75 (m, 6H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 5.75 - 5.47 (m, 1H), 4.88 - 3.17 (m, 18H), 3.12 - 0.97 (m, 19H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 774.3; 관측치: 774.2.
실시예 15
Figure pct00154
4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 15를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.20 (dt, J = 14.4, 7.0 ㎐, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.8 ㎐, 1H), 4.22 (dd, J = 14.3, 7.7 ㎐, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.0, 9.8 ㎐, 1H), 2.79 (d, J = 18.8 ㎐, 2H), 2.66 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.33 (d, J = 16.0 ㎐, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H45ClN6O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 729.3; 관측치: 728.0.
실시예 16
Figure pct00155
4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 16을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.1 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.0 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 14.9, 7.6 ㎐, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 5.0 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 3.7 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 20.3, 11.8 ㎐, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H43Cl2N7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3, 관측치: 764.0.
실시예 17
Figure pct00156
단계 1: 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 25 중량%, 67.6 μL, 296 μmol)을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 실온에서 메탄올(1.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 중의 4,7-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진(60.0 mg, 296 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 32분 후, 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 25 중량%, 67.6 μL, 296 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔(12 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0 내지 1% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 위치이성질체가 실험적으로 배정된 17-1과 17-2의 1:1 혼합물을 생성시켰다.
단계 2: 1,4-디옥산 중의 중간체 I(30.0 mg, 50.2 μmol), 17-2와 17-3의 1:1 혼합물(25.5 mg, 125 μmol), 탄산칼륨(69.3 mg, 502 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11.5 mg, 12.5 μmol)과 5-(디-tert-부틸포스피노)-1′, 3′, 5′-트리페닐-1′H-[1,4′]바이피라졸(25.4 mg, 50.2 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 15분 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가온시켰다. 165분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 17(실험적으로 배정된 위치이성질체)을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.9, 8.2 ㎐, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 1.41 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.3; 관측치: 760.2.
실시예 18
Figure pct00157
실시예 9(3.0 mg, 3.9 μmol)와 메틸아민 용액(메탄올 중의 9.8 M, 1.0 mL, 9.8 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이후 마이크로파 반응기에서 115℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 18을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.2 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.8 ㎐, 1H), 3.04 - 1.38 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H47ClN8O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 759.3; 관측치: 759.3.
실시예 19
Figure pct00158
실시예 9(3.0 mg, 3.9 μmol)와 디메틸아민 용액(메탄올 중의 2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 120분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 19를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.37 - 6.21 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.8, 7.9 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 7.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 15.2, 11.1 ㎐, 1H), 2.97 - 1.38 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H49ClN8O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 773.3; 관측치: 773.3.
실시예 20
Figure pct00159
디메틸설폭사이드(250 μL) 중의 실시예 9(3.0 mg, 3.9 μmol)와 2-모르폴리노에탄-1-아민(257 μL, 1.96 mmol)의 교반된 혼합물을 130℃로 가열하였다. 180분 후, 생성된 혼합물을 또한 실온으로 냉각되게 하였다. 트리플루오로아세트산(200 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 20을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 ㎐, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 15.5, 8.2 ㎐, 1H), 4.23 - 3.32 (m, 22H), 3.23 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 1.23 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN9O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 858.4; 관측치: 858.4.
실시예 21
Figure pct00160
중간체 I 및 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 21을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.8 ㎐, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.69 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.63 (m, 2H), 2.53 - 2.04 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.45 (t, J = 13.8 ㎐, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H46ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 756.3; 관측치: 756.3.
실시예 22
Figure pct00161
단계 1: N,N,-디메틸포름아미드(7.0 mL) 중의 에틸 4-클로로-2-메톡시피리미딘-5-카복실레이트(300 mg, 1.38 mmol), 포름아미딘 하이드로클로라이드(298 mg, 3.70 mmol)와 트리에틸아민(965 μL, 6.92 mmol)의 교반된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 45분 후, 염수(15 mL), 얼음(15 g), 인산(679 mg)과 물(10 mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 모든 얼음이 용융될 때까지 와류시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(15 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 22-1을 생성시켰다.
단계 2: 22-1(100 mg, 561 μmol)과 포스포릴 클로라이드(2.30 mL, 24.7 mmol)의 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 70분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(75 mL), 테트라하이드로퓨란(20 mL), 디클로로메탄(10 mL), 얼음(50 g) 및 염수(25 mL)를 잔류물에 순차적으로 첨가하고, 생성된 이상성 혼합물을 아지테이션하였다.층을 분리하고, 유기 층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 22-2를 생성시켰다.
단계 3: 22-2, 탄산칼륨, N,N-디메틸포름아미드 및 중간체 I를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 22를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.28 (dt, J = 15.7, 7.2 ㎐, 1H), 5.69 (dd, J = 15.7, 8.1 ㎐, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 3H), 3.53 - 3.10 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 1.27 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H44ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 758.3; 관측치: 758.2.
실시예 23
Figure pct00162
단계 1: 20 mL의 유리 마이크로파 바이알에 에틸 3-브로모-1-메틸-피라졸-4-카복실레이트(250 mg, 1 당량), 이후 (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드(462 mg, 2 당량), 이후 RuPhos Pd G3 전촉매(80 mg, 0.1 당량), 이후 탄산세슘(2.5 g, 7 당량), 이후 1,4-디옥산(5 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 질소 가스를 통해 버블링하면서 격렬히 교반하면서 생성된 현탁액을 탈기시켰다. 이후, 바이알을 질소 분위기 하에 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 금속 가열 블록에서 교반하였다. 바이알을 가열 블록으로부터 제거하고, 20℃로 냉각되게 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물이 되었다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 23-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.67 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.78 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.23 (dq, J = 9.9, 7.2 ㎐, 1H), 2.87 (td, J = 11.8, 2.9 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.61 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 2.55 - 2.26 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C14H22N4O3에 대해 계산된 [M+H]+: 295.2; 관측치: 295.1.
단계 2: 23-1(107 mg, 1 당량)이 충전된 유리 스크루탑 바이알에 THF(3.5 mL), 이후 물 중의 수산화나트륨(2 M, 3.6 mL, 20 당량), 이후 에탄올(1 mL)을 첨가하였다. 바이알을 주위 분위기 하에 밀봉하고, 80℃에서 5시간 동안 금속 가열 블록에서 격렬히 교반하였다. 에탄올로 세정하면서 불용성 고체를 제거하도록 반응물을 여과하였다. 이후, 1 N 수성 HCl을 pH 페이퍼에 의해 pH 약 2까지 적가하였다. 생성된 용액을 농축하고, 진공에서 밤새 건조시켜 23-2를 생성시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 미정제로 앞으로 옮겼다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.5, 10.7 ㎐, 1H), 2.04 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C12H18N4O3에 대해 계산된 [M+H]+: 267.1; 관측치: 267.1.
단계 3: 23-2 및 중간체 I를 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 23을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.08 (dt, J = 14.8, 6.9 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.0 ㎐, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.53 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 3.46 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.40 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 1.79 (ddd, J = 36.9, 19.6, 9.0 ㎐, 6H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN7O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 846.4; 관측치: 846.5.
실시예 24
Figure pct00163
(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드 대신에 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 실시예 24를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.07 (dt, J = 14.6, 7.0 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 ㎐, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.61 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 3.54 - 3.29 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 2.90 (m, 4H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 14.6, 7.5 ㎐, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.62 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN7O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 846.4; 관측치: 846.4.
실시예 25
Figure pct00164
중간체 K 및 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 25를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 8.0 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.19 - 3.62 (m, 6H), 3.48 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 1.26 (m, 15H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 744.3; 관측치: 744.2.
실시예 26
Figure pct00165
중간체 L 및 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 26을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.10 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.2, 10.3, 4.4 ㎐, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 1.61 (m, 16H), 1.54 - 1.39 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 716.3; 관측치: 716.1.
실시예 27
Figure pct00166
I-3-1(10:1 E:Z 올레핀 이성질체 혼합물) 및 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 27을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.83 (td, J = 10.8, 3.9 ㎐, 1H), 5.44 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.17 - 3.75 (m, 4H), 3.58 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.49 - 3.11 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 - 1.59 (m, 15H), 1.50 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 730.3; 관측치: 730.1.
실시예 28
Figure pct00167
단계 1: 에탄올(1.5 mL) 중의 중간체 I(30.0 mg, 50.2 μmol)와 산화백금(IV)(5.7 mg, 25.1 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 실온에서 수소 가스(벌룬)의 분위기 하에 두었다. 220분 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 28-1을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 앞으로 옮겼다.
단계 2: 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(중합체 결합된, 200 - 400 메쉬, 2.0 - 2.5 mmol/g 로딩, 1% 가교결합된, 90.9 mg, 180 - 230 μmol)을 실온에서 디메틸설폭사이드(1.0 mL) 중의 28-1(20.0 mg, 33.3 μmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 1분 후, 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(22.5 mg, 133 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃로 가온시켰다. 60분 후, 트리플루오로아세트산(200 μL) 및 메탄올(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 28을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.09 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.93 - 3.60 (m, 3H), 3.42 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.0, 9.6 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 8.5 ㎐, 1H), 3.01 - 1.28 (m, 20H), 1.26 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 732.3; 관측치: 732.2.
실시예 29
Figure pct00168
디메틸설폭사이드(0.4 mL) 중의 W-2-1(30.0 mg, 51.4 μmol), 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(8.7 mg, 51 μmol)과 탄산세슘(100 mg, 308 μmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 45분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 더 많은 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(8.7 mg, 51 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 75분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 29를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.25 - 6.12 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 15.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.6 ㎐, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 1.37 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 716.3; 관측치: 716.2.
실시예 30
Figure pct00169
디메틸설폭사이드(1.0 mL) 중의 W-2-1(40.0 mg, 68.5 μmol), 탄산세슘(134 mg, 411 μmol)과 4,6-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(14.6 mg, 71.9 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 120℃로 가열하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 30을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.13 (dt, J = 14.3, 6.8 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 7.2 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J = 7.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.42 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.14 (dd, J = 15.1, 10.6 ㎐, 1H), 2.86 - 1.39 (m, 16H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H41Cl2N7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 750.2; 관측치: 750.2.
실시예 31
Figure pct00170
디메틸설폭사이드(0.7 mL) 중의 실시예 30(9.0 mg, 12 μmol), 나트륨 아지드(25.0 mg, 385 μmol)와 아세트산(2.1 μL, 36 μmol)의 교반된 혼합물을 120℃로 가열하였다. 120분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 31(1H NMR에 의해 이성질체의 7:3 혼합물)을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.62 (s, 0.7H), 8.56 (s, 0.3H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 0.3H), 7.16 - 7.11 (m, 0.7H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.2, 7.4 ㎐, 1H), 4.32 - 3.81 (m, 5H), 4.25 (s, 2.1H), 4.16 (s, 0.9 H), 3.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.3 ㎐, 1H), 2.90 - 1.36 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 0.9H), 1.15 (d, J = 6.1 ㎐, 2.1H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H41ClN10O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 757.3; 관측치: 757.3.
실시예 32
Figure pct00171
염화주석(II)(25.0 mg, 132 μmol)을 실온에서 DCM(0.5 mL) 및 메탄올(0.1 mL) 중의 실시예 31(5.0 mg, 6.6 μmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 25분 후, 생성된 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 32를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.2 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.77 (dd, J = 8.0, 3.7 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.8 ㎐, 1H), 2.90 - 1.55 (m, 15H), 1.46 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H43ClN8O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 731.3; 관측치: 731.3.
실시예 33
Figure pct00172
메탄올(0.6 mL) 중의 실시예 30(5.0 mg, 6.7 μmol)과 모르폴린(600 μL, 6.86 mmol)의 교반된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 33을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.22 (dt, J = 14.3, 6.4 ㎐, 1H), 5.84 (dd, J = 15.6, 6.4 ㎐, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 10H), 3.49 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.35 (dd, J = 14.4, 4.8 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 15.1, 11.1 ㎐, 1H), 2.97 - 1.65 (m, 15H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H49ClN8O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 801.3; 관측치: 801.3.
실시예 34
Figure pct00173
단계 1: 아세트산 무수물(505 μL, 5.34 mmol)을 주사기를 통해 실온에서 테트라하이드로퓨란(8.0 mL) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(500 mg, 1.07 mmol)과 피리딘(345 μL, 4.27 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(8.0 mL)에 재용해하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 교반하였다. 티오닐 클로라이드(2.0 mL, 27 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 2시간 후, 수성 층을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 34-1을 생성시켰다.
단계 2: 중간체 B로부터 I-2-2와 유사한 방식으로 34-2를 제조하였다. DMAP(96.0 mg, 784 μmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(122 mg, 784 μmol) 및 34-2(112 mg, 412 μmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 34-1(200 mg, 392 μmol)의 교반된 용액에 고체로서 순차적으로 첨가하였다. 4시간 후, 유기 층을 물, 1 M 수성 염화수소 용액(2회), 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 34-3을 생성시켰다.
단계 3: 탄산칼륨(321 mg, 3.27 mmol)을 실온에서 메탄올(5.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 34-3(250 mg, 327 μmol)의 교반된 용액에 고체로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 34-4를 생성시켰다.
단계 4: 디-tert-부틸 디카보네이트(139 mg, 639 μmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 34-4(400 mg, 639 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(178 μL, 1.28 mmol)과 DMAP(39.0 mg, 319 μmol)의 교반된 혼합물에 고체로서 첨가하였다. 135분 후, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 유기 층을 수성 시트르산 용액(2% w/v, 80 mL) 및 물과 염수의 혼합물(2:1 v:v, 80 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 45% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 34-5를 생성시켰다.
단계 5: 1,2-디클로로에탄(300 mL) 중의 34-5(460 mg, 633 μmol)의 교반된 용액을 실온에서 아르곤의 스트림에 의해 스파징하였다. 20분 후, (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(119 mg, 190 μmol)을 고체로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 15.75시간 후, 생성된 혼합물을 또한 실온이 되게 하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 100% 디클로로메탄, 이어서 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 34-6을 생성시켰다.
단계 6: W-2-1 대신에 34-6을 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 실시예 34를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 - 5.88 (m, 2H), 4.33 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.15 - 3.28 (m, 6H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 1.40 (m, 16H), 1.37 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 730.3; 관측치: 730.1.
실시예 35 및 실시예 36
Figure pct00174
단계 1: 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.41 g, 7.35 mmol)를 0℃에서의 디클로로메탄(40 mL) 중의 중간체 D(1.63 g, 5.25 mmol), 3-메톡시-1-메틸-피라졸-4-카복실산(984 mg, 6.30 mmol)과 DMAP(321 mg, 2.63 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15시간 후, 에틸 아세테이트 및 수성 시트르산 용액을 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 염수 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 tert-부틸 알코올(8.5 mL), 테트라하이드로퓨란(2.8 mL) 및 물(2.8 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 4-메틸모르폴린(577 μL, 5.25 mmol), 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(923 mg, 7.88 mmol), DMAP(128 mg, 1.05 mmol) 및 사산화오스뮴 용액(tert-부틸 알코올 중의 2.5 중량%, 1.66 mL, 130 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 60분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아황산나트륨(662 mg, 5.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하였다. 5분 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수성 시트르산 용액(9.3 중량%) 및 염수를 여과액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 이상성 혼합물을 아지테이션하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 격렬히 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 물(7.0 mL) 중의 과요오드산나트륨(1.35 g, 6.30 mmol)의 용액을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다. 26분 후, 수성 시트르산 용액(2 중량%) 및 에틸 아세테이트를 순차적으로 첨가하고, 유기 층을 염수 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(24 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.90 g, 21.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(946 μL, 6.30 mmol)를 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 생성된 혼합물을 50℃로 가온시키고, 탄산세슘(3.42 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃로 가온시켰다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(27 중량%) 및 에틸 아세테이트를 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 염수 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 35-1을 생성시켰다.
단계 2: 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액(테트라하이드로퓨란/톨루엔 중의 1.0 M, 1.97 mL, 1.97 mmol)을 주사기를 통해 -20℃에서의 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중의 35-1(366 mg, 821 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 중의 중간체 J(190 mg, 419 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 옮겼다. 36분 후, 수성 시트르산 용액(6 중량%) 및 에틸 아세테이트를 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 염수, 물과 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 혼합물(10:1 v:v) 및 수성 시트르산 용액(2 중량%)과 염수(1:1 v:v)의 혼합물로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 35-2를 생성시켰다.
단계 3: 트리플루오로아세트산(6.0 mL)을 실온에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 35-2(377 mg, 419 μmol)와 메탄올(85 μL, 2.1 mmol)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 60분 후, 수성 수산화나트륨 용액(2.0 M), 시트르산 및 염수를 순차적으로 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 35-3을 생성시켰다.
단계 4: 수성 수산화리튬 용액(2.13 M, 300 μL, 640 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 및 메탄올(0.2 mL) 중의 35-3(146 mg, 194 μL)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 37분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 인산 용액(1 중량%) 및 에틸 아세테이트를 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 염수 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(9.0 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 주사기 펌프를 통해 77분에 걸쳐 35℃에서의 디클로로메탄(20 mL) 중의 EDCI(50.1 mg, 261 μmol)와 DMAP(118 mg, 968 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 45분 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 35(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체[프로파길 알코올 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨]) 및 실시예 36(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체[프로파길 알코올 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨])을 생성시켰다.
실시예 35: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.50 - 3.55 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 1.25 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 720.3; 관측치: 720.1.
실시예 36: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H, 4.49 - 2.97 (m, 14H), 2.97 - 1.17 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 720.3; 관측치: 720.1.
실시예 37
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 97 μL, 97 μmol)을 -40℃에서의 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 실시예 35(7.0 mg, 9.7 μmol)와 요오도메탄(12 μL, 190 μmol)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 아세트산(8 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 37을 생성시켰다(프로파길 에테르 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨). 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36 - 3.44 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (t, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.02 - 1.54 (m, 15H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 734.3; 관측치: 734.1.
Figure pct00175
실시예 38
Figure pct00176
실시예 35 대신에 실시예 36을 사용하여 실시예 37과 유사한 방식으로 실시예 38(프로파길 에테르 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨)을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.30 - 3.30 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 1.35 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 734.3; 관측치: 734.2.
실시예 39
Figure pct00177
트리페닐실릴 퍼헤네이트(5.3 mg, 10 μmol)를 0℃에서의 디클로로메탄(2.0 mL) 중의 중간체 W(26.0 mg, 36.0 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 68분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 트리에틸아민(0.1 mL) 및 메탄올(2.0 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 39를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 2H), 4.21 - 3.55 (m, 6H), 4.14 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 15.3, 8.0 ㎐, 1H), 2.88 - 1.30 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 722.3; 관측치: 722.2.
실시예 40
Figure pct00178
단계 1: I-1-2(605 mg, 1.2 mmol)를 60℃에서 밤새 2 N 수성 NaOH(10 mL) 및 MeOH(29 mL) 중에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 HCl로 산성화시키고 농축하였다. 생성된 고체를 DCM으로 처리하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 0℃에서의 DCM(21 mL)에 재용해시켰다. 티오닐 클로라이드(5.35 mL, 7.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물이 실온이 되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 40-1을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 후속하여 사용하였다.
단계 2: (R)-헵트-6-엔-3-설폰아미드로부터 A-2와 유사한 방식으로 40-2를 제조하였다. 아세토니트릴(12 mL) 중의 40-1(600 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 피리다진(0.1 mL, 1.3 mmol), 이어서 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 40-2(383 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물과 DCM에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켜 40-3을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 후속하여 사용하였다.
단계 3: DCM(14 mL) 중의 40-3(700 mg, 1.09 mmol), 트리에틸아민(0.2 mL, 1.31 mmol), DMAP(13.3 mg, 0.11 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(334 mg, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물, 1 N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켜 40-4를 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 후속하여 사용하였다.
단계 4: I-1-6 대신에 40-4를 사용하여 중간체 I(방법 1, 단계 7)와 유사한 방식으로 40-5를 제조하고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
단계 5: 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아세트산 및 40-5를 사용하고, 트리에틸아민을 첨가하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 40을 합성하였다. 이것을 2개의 용리하는 부분입체이성질체의 빠른 것으로서 단리하고, 입체화학을 실험적으로 배정하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.75 (td, J = 11.0, 5.2 ㎐, 1H), 5.38 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 - 3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 ㎐, 3H), 3.41 (d, J = 14.7 ㎐, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.28 (t, J = 13.7 ㎐, 2H), 2.19 - 1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H52ClN3O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 754.3; 관측치: 754.2.
실시예 41
Figure pct00179
41-1의 합성: 중간체 C 대신에 중간체 F를 사용하여 I-1-5와 유사한 방식으로 41-1을 제조하였다.
실시예 41의 합성: W-1-2(도시된 것처럼 실험적으로 배정된 황에서의 절대 입체화학) 대신에 41-1을 사용하여 중간체 W(방법 1, 단계 3-4)와 유사한 방식으로 실시예 41을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.89 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.27 - 6.02 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 27.3 ㎐, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 ㎐, 5H), 3.87 - 3.64 (m, 5H), 3.30 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.0, 10.3 ㎐, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 1.54 (m, 13H), 1.44 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.13 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 750.3; 관측치: 750.5.
실시예 42
Figure pct00180
42-1의 합성: 중간체 C 대신에 중간체 G를 사용하여 중간체 I(방법 1)와 유사한 방식으로 42-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.33 (dt, J = 14.8, 7.1 ㎐, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 ㎐, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 3.9 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 14.5, 3.6 ㎐, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 11.1 ㎐, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.46 (dq, J = 20.6, 10.6, 9.1 ㎐, 1H), 2.32 (dt, J = 14.3, 6.9 ㎐, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 33.7, 9.2, 8.8 ㎐, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.42 (q, J = 13.3, 12.9 ㎐, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H42ClN3O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 612.3; 관측치: 612.5.
실시예 42의 합성: 디클로로메탄(1.0 mL) 중의 4-디메틸아미노피리딘(10 mg, 82 μmol), 디페닐 카보네이트(28 mg, 131 μmol) 및 42-1(10 mg, 16 μmol)의 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. 트리에틸아민(0.05 mL, 359 μmol) 및 사이클로프로필아민(38.7 mg, 678 μmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(8 mL), 염산(1 N, 2x5 mL) 및 포화 중탄산나트륨(2x5 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 100%[20% 메탄올/에틸 아세테이트]/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조로 처리하여 실시예 42를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.05 (dt, J = 14.3, 7.4 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.8 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J = 15.0, 8.6 ㎐, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.6 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 ㎐, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.25 (m, 2H), 2.11 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.75 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 0.56 (s, 2H). LCMS-ESI+: C37H47ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 695.3; 관측치: 695.3.
실시예 43
Figure pct00181
43-1의 합성: 중간체 C 대신에 중간체 H를 사용하여 중간체 I(방법 1)와 유사한 방식으로 43-1을 제조하였다.
실시예 43의 합성: 43-1을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 43을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 9.0 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.8 ㎐, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 16.2, 8.2 ㎐, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS-ESI+: C38H46ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 720.3; 관측치: 720.4.
실시예 44
단계 1: THF(10.0 mL) 중의 44-1(1.0 g, 2.38 mmol)을 -40℃로 냉각시켰다. THF 중의 1.0 M LHMDS(3.81 mL, 3.81 mmol)를 첨가하고, -40℃에서 15분 동안 교반하고, MeI(1.67 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 냉각 욕을 얼음물 욕으로 스위칭하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 추가 LHMDS(2.38 mL), 이어서 MeI(0.7 mL)를 첨가하고, 0℃에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아주 차가운 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(24 g 실리카 겔, 0% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-2를 생성시켰다.
단계 2: 44-2(759 mg, 1.75 mmol)를 실온에서 DCM(1.2 mL)에 용해시켰다. 교반된 혼합물에 아니솔(5.11 g, 47.3 mmol)을 첨가한 후, TFA(6.3 g, 43.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH로 pH 약 5로 염기성화하고, 이후 포화 중탄산나트륨으로 pH 약 7로 염기성화하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-3을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.86 - 5.63 (m, 1H), 5.22 - 5.00 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 9.6, 4.4 ㎐, 1H), 3.42 (dd, J = 9.6, 6.4 ㎐, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 14.5, 5.1 ㎐, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H).
Figure pct00182
단계 3: 44-3(284 mg, 1.47 mmol)을 THF(1.5) mL에 용해시키고, Et3N(0.41 mL, 2.94 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF(2.0 mL) 중의 TBSCl(239 mg, 2.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 Et3N(0.307 mL, 2.20 mmol) 및 TBSCl(160 mg, 1.47 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(12g 실리카 겔, 0% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-4를 생성시켰다.
단계 4: 실온에서의 DCM(6.7 mL) 중의 디클로로트리페닐포스포란(784 mg, 2.35 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(317 mg, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각시켰다. DCM(2.5 mL) 중의 44-4(608 mg, 1.57 mmol)를 첨가하고, 새로 형성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 암모늄 가스를 3분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(24 g 실리카 겔, 0% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-5를 생성시켰다.
단계 5: DCM(6.0 mL) 중의 I-1-3(195 mg, 0.405 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(2.65 g, 22.2 mmol), 이어서 2방울의 DMF를 적가하였다. 생성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM(3x5.0 mL)으로 공증발시키고, 진공에 걸쳐 추가로 건조시켜 혼합물을 생성시켰다. 이후, 혼합물을 ACN(3.0 mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 피리다진(32.4 mg, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, ACN 중의 44-5의 용액(2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 ACN을 제거하도록 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, 0% 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-6을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H46ClN3O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 655.28; 관측치: 656.07.
단계 6: DCM(2.0 mL) 중의 44-6(80.0 mg, 0.122 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(24.7 mg, 0.244 mmol)을 첨가한 후, DCM(1.0 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(38.4 mg, 0.183 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, 0% 내지 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-7을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H46ClN3O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 751.27; 관측치: 752.00.
단계 7: 44-7(60.0 mg, 0.079 mmol)을 실온에서 DCE(6.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 스파징하였다. 호베이다-그럽스 II(10.0 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 65℃에서 13시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 44-8을 생성시켰다.
단계 8: MeOH/THF/물의 혼합물(2/1/1 mL) 중의 44-8(50.0 mg, 0.069 mmol)을 실온에서 30분 동안 K2CO3(47.7 mg, 0.345 mmol)으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 이후, 생성된 잔류물을 DMF(1.0 mL) 및 물(0.2 mL)에 재용해시키고, 여과하고 역상 prep HPLC에 의해 정제하였다. 역상 HPLC에서의 제1 용리된 피크는 실험적으로 44-9로 배정되고, 제2의 것은 실험적으로 44-10으로 배정되었다.
44-9: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 5.6, 2.1 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 9.1, 3.7 ㎐, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.4, 5.4 ㎐, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H) 3.26 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.9, 10.0 ㎐, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.21 (m, 5H), 2.12 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 1.95 (d, J = 5.3 ㎐, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.0 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H42ClN3O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 627.25; 관측치: 627.92.
44-10: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 17.2, 2.2 ㎐, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J = 8.6, 3.3 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.20 (m, 5H), 2.12 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (t, J = 13.1 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H42ClN3O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 627.25; 관측치: 627.97.
단계 9: DCM 중의 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산의 혼합물(0.5 mL)을 0℃로 냉각시켰다. EDCI(3.46 mg, 0.0233 mmol), 이어서 DMAP(2.72 mg, 0.0233 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, DCM(0.5 mL) 중의 44-9(7.0 mg, 0.011 mmol)의 용액을 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 생성시켰다. 이후, 잔류물을 DMF(1.0 mL)와 물(0.2 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 여과하고, 역상 prep HPLC(Gilson, Gemini 5 um 칼럼, 40% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 동결시키고 건조시켜 실시예 44를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.2 ㎐, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H),3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.24 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H52ClN3O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 769.32; 관측치: 769.91.
실시예 45
Figure pct00183
44-10을 사용하여 44(단계 9)와 유사한 방식으로 실시예 45를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 ㎐, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 5H), 3.52 - 3.40 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.36 (m, 5H), 2.11 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 6H), 1.79 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.61 (dtd, J = 13.5, 9.0, 3.6 ㎐, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H52ClN3O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 769.32; 관측치: 769.89.
실시예 46
단계 1: 0℃에서의 DCM(15.9 mL) 중의 44-1(2.00 g, 4.77 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-3-ol(802 mg, 7.15 mmol)의 혼합물에 트리-N-부틸포스핀(1.93 g, 9.53 mmol)을 첨가하고, 이어서 DEAD(1.66 g, 9.53 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(80 g 실리카 겔, 0% 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 46-1을 생성시켰다.
실시예 44(단계 2-4)와 유사한 방식으로 단계 2-4를 수행하였다.
단계 5: THF(13 mL) 중의 46-4(362 mg, 0.936 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 1.6 M n-BuLi(1.29 mL, 2.06 mmol)를 이 차가운 용액에 적가하였다. 새로 형성된 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(8 mL) 중의 (4-니트로페닐) [(1S)-1-페닐에틸] 카보네이트(350 mg, 1.22 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 얼음물 욕으로 스위칭하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(24 g 실리카 겔, ELS 검출기에 의해 0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 분리용 키랄 SFC로 처리하여 제1 용리 생성물로서 46-5 및 제2 용리 생성물로서 46-6(실험적으로 배정된 입체화학)을 생성시켰다.
단계 6: 실온에서의 THF(1.5 mL) 중의 46-6(51.1 mg, 0.096 mmol)을 실온에서 2시간 동안 THF 중의 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.19 mL, 0.19 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산, ELS 검출기에 의해 검출됨)에 의해 정제하여 46-7를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.22 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
Figure pct00184
단계 7: DCM(3.0 mL) 중의 I-1-3(53.5 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. EDCI(38.7 mg, 0.20 mmol), 이어서 DMAP(24.6 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, DCM(1.5 mL) 중의 46-7(42.4 mg, 0.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 생성시켰다. 이후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 46-8을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 883.37; 관측치: 883.92.
단계 8: 46-8(50.0 mg, 0.056 mmol)을 0℃에서의 DCM(0.3 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 TFA(0.3 mL)로 처리하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 0℃에서 1 N NaOH로 pH 약 5로 염기성화하고, 이후 포화 중탄산나트륨으로 pH 약 7로 염기성화하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 46-9를 생성시키고, 이것을 후속하여 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.0, 2.4 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.80 (ddt, J = 18.9, 9.6, 7.1 ㎐, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 10.4, 4.5 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 5.7 ㎐, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 5H), 3.36 - 3.25 (m, 5H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.33 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 735.32; 관측치: 736.11.
단계 9: DCM(3.0 mL) 중의 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산의 혼합물(20.6 mg, 0.128 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. EDCI(24.6mg, 0.128 mmol), 이어서 DMAP(15.7mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, DCM(2.0 mL) 중의 46-9(47.3mg, 0.064 mmol)의 용액을 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 냉각 욕으로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의한 정제는 46-10을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 877.39; 관측치: 878.15.
단계 10: DCE(10.0 mL) 중의 46-10(25.3 mg)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기시킨 후 호베이다-그럽스 촉매(3.61 mg)를 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 다른 2분 동안 탈기시키고, 이후 이것을 캡핑하고 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 Gilson 역상 prep HPLC(40% 내지 100% AN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 46을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 8H), 3.95 (dd, J = 15.6, 8.8 ㎐, 4H), 3.85 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 849.35; 관측치: 850.09.
실시예 47
방법 #1
Figure pct00185
중간체 W(20.0 mg, 0.0277 mmol)를 실온에서 1시간 동안 피리딘(0.5 mL)의 존재 하에 디클로로메탄(2 mL) 중의 데스-마틴 페리오디난(17.6 mg, 0.0415 mmol, 1.5 당량)으로 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 미정제 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 주입하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획에 EtOAc를 첨가하였다. 전체를 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 실시예 47을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 720.25; 관측치: 720.07.
방법 #2
Figure pct00186
단계 1: W-1-3을 사용하여 실시예 47과 유사한 방식으로 47-2-1을 제조하였다.
단계 2: 47-2-1을 사용하여 중간체 I(방법 1, 단계 7)와 유사한 방식으로 실시예 47을 제조하였다.
실시예 48
48-1의 합성: 34-3으로부터 W-1-3과 유사한 방식으로 48-1을 합성하였다.
실시예 48의 합성: 48-1을 사용하여 실시예 47(방법 2)과 유사한 방식으로 실시예 48을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.90 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.64 (dt, J = 15.5, 7.6 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.09 (d, J = 21.6 ㎐, 4H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.14 - 2.68 (m, 4H), 2.25 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 734.27; 관측치: 734.15.
Figure pct00187
실시예 49
단계 1: DMF(15 mL) 중의 I-1-1(300 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 얼음 욕에서 NaH(광유 중의 60%, 124 mg, 5 당량), 이어서 4-(2-요오도에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(518 mg, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 물에 부었다. 용액을 농축하고, 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 49-1을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H41ClN2O5에 대해 계산된 [M+H]+: 581.3; 관측치: 581.2.
단계 2: 펜트-4-엔-1-설폰아미드로부터 A-2와 유사한 방식으로 49-2를 제조하였다. 얼음 욕에서 디클로로메탄 중의 49-1(84 mg, 1 당량)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 이후 1 ml의 아세토니트릴 중의 피리다진(12 mg, 1 당량), 이어서 아세토니트릴 용액 중의 49-2(46 mg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 49-3을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H51ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 711.3; 관측치: 711.3.
단계 3: 얼음 욕에서 디클로로메탄(8 mL) 중의 49-3(35 mg, 1 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(13 μL, 2 당량), 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(16 mg, 1.5 당량) 및 DMAP(2.4 mg, 0.4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이후 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 49-4를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C43H59ClN4O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 811.4; 관측치: 811.3.
단계 4: 49-4(17 mg, 1 당량) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매(1.3 mg, 0.1 당량)의 용액을 60℃에서 6시간 동안 1,2-디클로로에탄(20 mL)에서 교반하고, 이후 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 49-5를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H47ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 683.3; 관측치: 683.3.
Figure pct00188
단계 5: 디클로로메탄(2 mL) 중의 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판산(3.4 mg, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DMAP(3.6 mg, 2 당량) 및 EDCI(4.5 mg, 2 당량), 이어서 49-5(10 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 실시예 49(덜 극성인 부분입체이성질체)를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.97 - 5.96 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.76 (m, 7H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 9H), 3.17 - 3.11 (m, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 2.58 - 1.78 (m, 10H), 1.48 - 1.42 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 819.4; 관측치: 819.3.
실시예 50
Figure pct00189
50-1의 합성: 요오도메탄 대신에 브로모메틸사이클로프로판을 사용하여 중간체 I(방법 1, 단계 2-7)와 유사한 방식으로 50-1을 제조하였다.
실시예 50의 합성: 50-1(29 mg, 0.045 mmol), EDCI(70 mg, 0.36 mmol), 및 DMAP(44 mg, 0.36 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시켰다. 1-에틸피라졸-4-카복실산(38 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민(0.051 mL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응물을 MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 이후 감압 하에 부분적으로 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 이후 실리카 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH/EtOAc)에 의해 재정제하여 실시예 50을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 5.92 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.6, 8.1 ㎐, 2H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.8 ㎐, 5H), 4.10 (dd, J = 20.7, 8.1 ㎐, 3H), 3.85 (t, J = 9.5 ㎐, 3H), 3.73 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 7H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 22.4, 8.3 ㎐, 5H), 2.46 (s, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.64 (dt, J = 18.0, 8.8 ㎐, 3H), 1.53 (d, J = 7.4 ㎐, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 9H), 0.94 - 0.88 (m, 1H), 0.87 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 5H), 0.26 - 0.06 (m, 7H). LCMS-ESI+: (m/z): C41H50ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.3; 관측치: 760.2.
실시예 51
CH2Cl2(0.35 mL) 중의 W-2-1(1 당량, 0.017 mmol, 10 mg), 1-메틸피라졸-4-카복실산(1.5 당량, 0.026 mmol, 3.2 mg), EDCI(2.5 당량, 0.043 mmol, 6.6 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(2 당량, 0.034 mmol, 4.2 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(물 중의 MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 51을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 6.08 (dt, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 5.84 (dd, J = 15.4, 7.0 ㎐, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.57 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.87 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.72 (m, 6H), 1.42 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H46ClN7O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 800.3; 관측치: 799.9.
Figure pct00190
실시예 52
Figure pct00191
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 98 μL, 98 μmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(0.4 mL) 중의 실시예 29(5.0 mg, 7.0 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 5분 후, 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드(15.4 mg, 55.8 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 60분 후, 불화세슘(29.7 mg, 195 μmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60 중량% 분산액, 16.8 mg, 420 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 52를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.29 (dt, J = 14.4, 6.9 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.6, 8.0 ㎐, 1H), 4.27 - 3.21 (m, 19H), 4.20 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.2, 10.6 ㎐, 1H), 2.92 - 1.34 (m, 16H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS: LCMS-ESI+ (m/z): C43H53ClN8O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 829.43; 관측치: 829.1.
실시예 53
Figure pct00192
단계 1: DMF(5 mL) 중의 중간체 W(100 mg, 0.138 mmol)의 교반된 용액에 얼음 욕에서 수소화나트륨(광유 중의 60%, 33.2 mg, 1.38 mmol), 이어서 3-브로모프로필 트리플루오로메탄설포네이트(188 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 53-1을 제공하였다.
단계 2: 모르폴린(5 mL) 중의 53-1(10 mg, 0.012 mmol)의 교반된 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 53을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.18 - 5.97 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.7, 6.2 ㎐, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 7H), 3.87 - 3.49 (m, 7H), 3.41 - 2.96 (m, 6H), 2.79 (d, J = 15.0 ㎐, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 1.60 (m, 10H), 1.50 - 1.06 (m, 6H), 0.94 - 0.75 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H57ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 849.37 관측치: 849.25.
실시예 54 및 실시예 55
-40℃에서의 THF(3.0 mL) 중의 중간체 W 및 W-2-3(20.0 mg, 0.0266 mmol)의 혼합물의 용액에 알릴 브로마이드(19.3 mg, 0.16 mmol), 이어서 KHMDS(THF 중의 1.0 M, 0.775 mL, 0.775 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 40분 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올, 물, 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산의 혼합물에 재용해시키고, 여과하고, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2개의 이성질체의 이른 용리물로서 실시예 54 및 2개의 이성질체의 나중 용리물로서 실시예 55(실험적으로 배정된 올레핀 입체화학)를 생성시켰다.
Figure pct00193
실시예 54: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 (dt, J = 14.5, 6.7 ㎐, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 7.2 ㎐, 1H), 5.24 (dq, J = 17.3, 1.9 ㎐, 1H), 5.09 (dq, J = 10.4, 1.5 ㎐, 1H), 4.18 - 3.39 (m, 9H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1, 10.8 ㎐, 1H), 3.07 - 1.10 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 762.3 관측치: 762.2.
실시예 55: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.25 - 5.59 (m, 3H), 5.25 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.29 - 3.49 (m, 14H), 3.45 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 15.0, 10.9 ㎐, 1H), 3.06 - 1.10 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 762.3 관측치: 762.1.
실시예 56
Figure pct00194
DCM(5 mL) 중의 중간체 W(10 mg, 0.01 mmol)의 교반된 용액에 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산(3 mgs, 0.015 mmol), EDCI(4.3 mg, 0.03 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피(0% 내지 10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 실시예 56을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.9, 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 4.8 ㎐, 1H), 5.88 (dt, J = 13.5, 6.6 ㎐, 1H), 5.71 (dd, J = 15.7, 5.8 ㎐, 1H), 5.29 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 6H), 3.82 (s, 4H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.48 - 3.23 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.37 (m, 4H), 2.35 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (dd, J = 10.6, 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C45H56ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 863.35 관측치: 863.18.
실시예 57
Figure pct00195
NaIO4(60 mg, 0.29 mmol) 및 tBuOH 중의 OsO4 2.5%(40 mg, 0.004 mmol)를 tBuOH(0.7 mL), THF(0.2 mL)와 물(3.5 mL)의 혼합물 중의 실시예 54(30 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 1 N 용액으로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 57을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 6.08 (ddd, J = 21.8, 15.0, 7.2 ㎐, 1H), 5.70 (dt, J = 15.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 6H), 3.94 - 3.59 (m, 8H), 3.55 - 3.22 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 15.3, 10.9 ㎐, 1H), 2.89 - 2.55 (m, 4H), 2.47 - 1.62 (m, 10H), 1.48 - 1.01 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 796.31; 관측치: 796.22.
실시예 58
단계 1: NaIO4(314 mg, 0.15 mmol) 및 tBuOH 중의 OsO4 2.5%(200 mg, 0.019 mmol)를 tBuOH(7 ml), THF(2.1 ml)와 물(3.5 ml)의 혼합물 중의 실시예 54(150 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 1 N 용액으로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 58-1을 생성시켰다.
Figure pct00196
단계 2: DIPEA(0.011 mL 0.065 mmol), 및 STAB(5.7 mg, 0.03 mmol)를 DCM(3mL) 중의 0℃에서의 58-1(10 mg, 0.01 mmol) 및 3-디메틸아미노아제티딘(15.7 mg, 0.157 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 58을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.26 (dt, J = 14.8, 7.0 ㎐, 1H), 5.73 (dd, J = 15.5, 6.9 ㎐, 1H), 4.53 (q, J = 10.7 ㎐, 2H), 4.36 (dt, J = 12.7, 6.9 ㎐, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.92 - 3.69 (m, 5H), 3.61 (d, J = 15.9 ㎐, 2H), 3.4 (s, 12), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.71 (m, 5H), 1.53 - 0.96 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C44H58ClN7O6S에 대해 계산된: 848.39; 관측치: 848.28.
실시예 59
1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 59를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 15.3, 9.8 ㎐, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 9.3 ㎐, 1H), 4.44 (dd, J = 14.3, 10.5 ㎐, 3H), 4.09 (d, J = 12.9 ㎐, 5H), 3.79 (d, J = 17.7 ㎐, 10H), 3.62 - 3.37 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 ㎐, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 1.65 (m, 6H), 1.50 - 1.05 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C44H58ClN7O6S에 대해 계산된: 848.39; 관측치: 848.26.
Figure pct00197
실시예 60
Figure pct00198
1-(옥세탄-3-일)피페라진을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 60을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.40 (dd, J = 15.2, 9.5 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.83 (dt, J = 28.0, 6.9 ㎐, 4H), 4.35 (dd, J = 14.4, 9.3 ㎐, 2H), 4.09 (d, J = 15.5 ㎐, 6H), 3.96 - 3.54 (m, 9H), 3.35 (d, J = 52.1 ㎐, 8H), 3.15 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (d, J = 15.5 ㎐, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.17 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 0.78 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C46H60ClN7O7S에 대해 계산된: 890.4; 관측치: 890.26.
실시예 61
3-메톡시아제티딘을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 61을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.30 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.45 (d, J = 62.3 ㎐, 2H), 4.29 - 3.69 (m, 9H), 3.64 - 3.38 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 10) 3.29 - 2.94 (m, 4H), 2.92 - 2.64 (m, 2H), 2.51 (d, J = 48.2 ㎐, 3H), 2.34 - 1.65 (m, 6H), 1.59 - 0.81 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 835.35; 관측치: 835.24.
Figure pct00199
실시예 62
Figure pct00200
3-(디플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 62를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.24 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 - 3.95 (m, 8H), 3.94 - 3.67 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.6 ㎐, 2H), 2.94 - 2.61 (m, 3H), 2.50 (d, J = 39.3 ㎐, 3H), 2.35 - 1.54 (m, 8H), 1.55 - 0.98 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H53ClF2N6O6S에 대해 계산된: 855.34; 관측치: 855.68.
실시예 63
Figure pct00201
4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 63을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.23 (dt, J = 14.7, 7.0 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.8, 7.3 ㎐, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 7.5, 3.6 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.6, 10.3 ㎐, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.67 - 2.33 (m, 4H), 2.28 - 1.73 (m, 10H), 1.53 (dt, J = 60.6, 12.7 ㎐, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H59ClN6O7S에 대해 계산된: 863.80; 관측치: 863.39.
실시예 64
Figure pct00202
이소부티르산을 사용하여 실시예 56과 유사한 방식으로 실시예 64를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 7.5 ㎐, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 15.1, 8.5 ㎐, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.43 (h, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.32 - 1.75 (m, 13H), 1.56 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.18 - 0.97 (m, 6H), 0.96 - 0.80 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 806.33; 관측치: 806.64.
실시예 65
Figure pct00203
3-메틸부탄산을 사용하여 실시예 56과 유사한 방식으로 실시예 65를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 7.2 ㎐, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J = 15.3, 8.1 ㎐, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 31.6, 7.1 ㎐, 2H), 2.23 - 1.67 (m, 13H), 1.57 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.28 (s, 4H), 0.98 (ddd, J = 34.5, 6.5, 4.7 ㎐, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H54ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 819.34; 관측치: 820.58.
실시예 66
Figure pct00204
실시예 8을 사용하여 중간체 M과 유사한 방식으로 실시예 66을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.33 (dd, J = 15.5, 5.2 ㎐, 1H), 5.83 (dd, J = 15.6, 8.2 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.67 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.55 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 7H), 1.44 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 746.3; 관측치: 746.3.
실시예 67
Figure pct00205
단계 1: 디-tert-부틸 디카보네이트(16.9 mg, 77.4 μmol)를 0℃에서의 디클로로메탄(3.0 mL) 중의 중간체 M(31.7 mg, 51.6 μmol), 트리에틸아민(21.6 μL, 155 μmol)과 DMAP(18.9 mg, 155 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다. 40분 후, 수성 시트르산 용액(4% w/v) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다.유기 층을 물 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 -40℃로 가열하면서 냉각시켰다. 요오도메탄(32.2 μL, 516 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 1분 후, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 258 μL, 258 μmol)을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 1분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 물(10 mL) 중의 인산(260 mg)과 인산이수소나트륨 탈수물(90 mg)의 혼합물을 첨가하였다.에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 20분 후, 트리플루오로아세트산(550 μL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 30분 후, 물(15 mL) 중의 인산이수소나트륨 탈수물(6.3 g)의 혼합물을 첨가하였다. 염수를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 67-1을 생성시켰다.
단계 2: 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(중합체 결합된, 200 - 400 메쉬, 2.0 - 2.5 mmol/g 로딩, 1% 가교결합된, 92.6 mg, 190 - 230 μmol)을 실온에서 디메틸설폭사이드(0.5 mL) 중의 67-1(16.0 mg, 25.5 μmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 5분 후, 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(21.5 mg, 127 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃로 가온시켰다. 40분 후, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(중합체 결합된. 200 - 400 메쉬, 2.0 - 2.5 mmol/g 로딩, 1% 가교결합된, 300 mg, 600 - 750 μmol) 및 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(8.6 mg, 51 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 90분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(200 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 67을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.17 (dd, J = 15.5, 7.1 ㎐, 1H), 5.81 (dd, J = 15.6, 8.9 ㎐, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 2.93 - 1.36 (m, 14H), 1.29 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.3; 관측치: 760.2.
실시예 68 및 실시예 69
Figure pct00206
단계 1: 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 중간체 K를 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 68-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 8.9, 3.1 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.06 (m, 6H), 2.05 - 1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 750.3; 관측치: 749.9.
단계 2: 중간체 T 대신에 68-1을 사용하여 중간체 M과 유사한 방식으로 68-2를 합성하였다.
단계 3: 68-2를 사용하여 실시예 37과 유사한 방식으로 실시예 68 및 실시예 69를 합성하였다.
실시예 68: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.16 - 5.85 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.67 (m, 11H), 3.45 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H) 2.88 - 1.22 (m, 16H), 1.18 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.2.
실시예 69: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 1H), 4.27 - 3.57 (m, 13H), 3.46 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 - 1.24 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.2.
실시예 70
Figure pct00207
단계 1: 출발 질소 분위기 하에 에틸 3-하이드록시-1-메틸-4-피라졸카복실레이트(100 mg, 0.588 mmol)가 충전된 환저 플라스크에 20℃에서의 DMF(3 mL), 이어서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 27 mg, 1.2 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 20℃에서 60분 동안 교반하고, 이후 4-(2-요오도에틸)모르폴린(184 mg, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 20℃로 냉각되게 하고, 이후 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 120 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 70-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.61 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C13H21N3O4에 대해 계산된 [M+H]+: 284.2; 관측치: 284.1.
단계 2: 70-1(120 mg, 0.424 mmol)이 충전된 유리 스크루탑 바이알에 THF(4.2 mL), 이후 수산화나트륨(물 중의 2 M, 0.96 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 60℃로 가온된 금속 가열 블록에서 격렬히 교반하였다. 반응물을 1 N HCl(대략 2 mL)로 켄칭하고, pH 페이퍼에 의해 pH 4 내지 5까지 적가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이후, 수성 상을 진공에서 농축시켜 70-2를 생성시키고, 추가의 정제 없이 미정제로 앞으로 옮겼다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.80 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 4.5 ㎐, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C11H17N3O4에 대해 계산된 [M+H]+: 256.1; 관측치: 256.1.
단계 3: 70-2 및 중간체 M을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 70-3을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.07 (dd, J = 15.6, 4.7 ㎐, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.7, 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 7H), 3.43 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.45 (dt, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 851.4; 관측치: 851.4.
단계 4: 70-3을 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 70을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.03 (dd, J = 15.3, 7.4 ㎐, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 9.1 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 10.2, 4.8 ㎐, 2H), 4.03 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 7H), 1.49 - 1.33 (m, 5H), 1.06 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H57ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 865.4; 관측치: 865.4.
실시예 71
Figure pct00208
단계 1: 중간체 L을 사용하여 중간체 M과 유사한 방식으로 71-1을 제조하였다.
실시예 71의 합성: 중간체 M 대신에 71-1을 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 실시예 71을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 2H), 4.14 - 3.03 (m, 9H), 4.09 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.01 - 1.03 (m, 15H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44ClN7O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 746.3; 관측치: 746.1.
실시예 72
Figure pct00209
단계 1: 실시예 37을 사용하여 중간체 M과 유사한 방식으로 72-1을 합성하였다.
단계 2: 실시예 10 대신에 72-1을 사용하여 실시예 37과 유사한 방식으로 실시예 72를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.52 (dd, J = 4.4, 1.7 ㎐, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.1, 11.4 ㎐, 1H), 2.96 - 1.69 (m, 13H), 1.48 (td, J = 13.1, 12.1, 3.8 ㎐, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.2.
실시예 73
2-메톡시아세틸 클로라이드 및 중간체 U를 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 73을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.15 (dd, J = 15.5, 5.9 ㎐, 1H), 5.88 (dd, J = 15.5, 8.0 ㎐, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (d, J = 3.1 ㎐, 4H), 3.87 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (d, J = 20.0 ㎐, 3H), 2.51 (s, 4H), 2.11 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H50ClN5O9S에 대해 계산된 [M+H]+: 823.3; 관측치: 823.1.
Figure pct00210
실시예 74
Figure pct00211
2-(클로로메틸)피리미딘 및 중간체 U를 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 74를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.64 (dd, J = 5.0, 1.8 ㎐, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 9.3 ㎐, 2H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.10 - 6.03 (m, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 8.0 ㎐, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 13.9, 5.0 ㎐, 7H), 3.94 - 3.81 (m, 6H), 3.74 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.40 (d, J = 15.1 ㎐, 2H), 3.30 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 3.11 (dd, J = 24.6, 12.7 ㎐, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.11 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.79 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H51ClFN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 844.3; 관측치: 844.4.
실시예 75
1-클로로-4-메톡시부트-2-인 및 중간체 U를 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 75를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.6, 8.1 ㎐, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.02 (dd, J = 15.3, 7.5 ㎐, 1H), 5.89 (dd, J = 15.5, 8.3 ㎐, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 5H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 3.73 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.11 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H54ClFN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 834.3; 관측치: 834.3.
Figure pct00212
실시예 76
Figure pct00213
1-브로모-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄 및 중간체 U를 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 76을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.2 ㎐, 1H), 5.85 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 10.2 ㎐, 8H), 3.82 (s, 4H), 3.76 - 3.46 (m, 14H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.82 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.40 (dd, J = 57.4, 14.8 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C45H61ClN5O10S에 대해 계산된 [M+H]+: 898.4; 관측치: 898.4.
실시예 77
질소 분위기 하에 중간체 U(5 mg)가 충전된 유리 바이알에 DMF(0.30 mL), 이후 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.3 mg, 5 당량), 이후 2-플루오로피리딘(6.5 mg, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 분위기 하에 밀봉하고, 80℃에서 90분 동안 금속 가열 블록에서 교반하였다. 이후, 반응물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회 세척하고, 이후 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다.미정제 생성물을 1:1 아세토니트릴:메탄올에 용해시키고, 분취용 역상 HPLC(물 중의 40% 내지 100% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 실시예 77을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.7, 7.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.13 (dd, J = 15.6, 5.0 ㎐, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.80 (ddd, J = 15.5, 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J = 15.1, 5.6 ㎐, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.1, 4.5 ㎐, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.10 (s, 4H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.7 ㎐, 2H), 2.74 (ddd, J = 28.8, 14.6, 6.8 ㎐, 3H), 2.51 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 1.89 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.71 (q, J = 8.8 ㎐, 2H), 1.58 (q, J = 8.2, 6.8 ㎐, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H49ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 829.3; 관측치: 828.8.
Figure pct00214
실시예 78
Figure pct00215
4-플루오로피리딘을 사용하여 실시예 77과 유사한 방식으로 실시예 78을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.46 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 (dd, J = 15.9, 5.7 ㎐, 1H), 5.91 (dd, J = 15.7, 7.7 ㎐, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 15.2, 6.1 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 2.58 - 2.38 (m, 3H), 2.05 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H49ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 829.3; 관측치: 829.0.
실시예 79
Figure pct00216
단계 1: 중간체 U를 사용하여 실시예 54와 유사한 방식으로 79-1을 합성하였다.
실시예 79의 제조: 3-디메틸아미노아제티딘 대신에 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 실시예 54 대신에 79-1을 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 실시예 79를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.40 (dd, J = 15.2, 9.5 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.83 (dt, J = 28.0, 6.9 ㎐, 4H), 4.35 (dd, J = 14.4, 9.3 ㎐, 2H), 4.09 (d, J = 15.5 ㎐, 5H), 3.96 - 3.53 (m, 11H), 3.35 (d, J = 52.1 ㎐, 8H), 3.06 (dd, J = 15.2, 9.4 ㎐, 3H), 2.80 (d, J = 15.5 ㎐, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 1.67 (m, 7H), 1.29 - 1.12 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C47H62ClN7O8S에 대해 계산된: 920.4; 관측치: 920.2.
실시예 80
N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 79와 유사한 방식으로 실시예 80을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.30 (dd, J = 15.1, 9.1 ㎐, 1H), 5.73 (dd, J = 15.2, 9.0 ㎐, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (t, J = 54.9 ㎐, 6H), 4.36 - 4.00 (m, 7H), 3.98 - 3.61 (m, 10H), 3.58 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.0, 10.0 ㎐, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.56 (d, J = 51.1 ㎐, 4H), 2.16 - 1.64 (m, 8H), 1.55 - 1.09 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C45H60ClN7O7S에 대해 계산된: 878.4; 관측치: 878.4.
Figure pct00217
실시예 81
Figure pct00218
3-메톡시아제티딘을 사용하여 실시예 79와 유사한 방식으로 실시예 81을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.09 (dd, J = 15.4, 8.3 ㎐, 1H), 5.79 (dd, J = 15.4, 8.3 ㎐, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.09 (d, J = 19.6 ㎐, 6H), 3.92 - 3.70 (m, 8H), 3.61 (dd, J = 11.1, 5.3 ㎐, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45 - 3.22 (m, 7H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 14.6 ㎐, 3H), 2.49 (s, 9H), 2.21 - 1.63 (m, 4H), 1.51 - 1.08 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C44H57ClN6O8S에 대해 계산된: 865.3; 관측치: 865.5.
실시예 82
1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 79와 유사한 방식으로 실시예 82를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 15.3, 9.8 ㎐, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 9.3 ㎐, 1H), 4.44 (dd, J = 14.3, 10.5 ㎐, 2H), 4.09 (d, J = 12.9 ㎐, 4H), 3.79 (d, J = 17.7 ㎐, 10H), 3.55 (d, J = 24.5 ㎐, 3H), 3.47 - 3.20 (m, 6H), 2.92 (s, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 1.58 (m, 7H), 1.50 - 1.03 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C45H60ClN7O7S에 대해 계산된: 878.4 관측치: 878.5.
Figure pct00219
실시예 83
Figure pct00220
DMF(2 mL) 중의 중간체 U(28 mg, 0.034 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 이후 수소화나트륨(60%, 7 mg, 0.17 mmol), 이어서 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸(17 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 후 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 1 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 83을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 14.3, 8.3 ㎐, 1H), 6.13 (dd, J = 15.4, 8.1 ㎐, 1H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 0H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.56 (dt, J = 12.1, 6.5 ㎐, 1H), 2.51 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H52ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 846.3; 관측치: 846.3.
실시예 84
Figure pct00221
4-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 83과 유사한 방식으로 실시예 84를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.64 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.14 (dd, J = 15.5, 7.7 ㎐, 1H), 5.93 (dd, J = 15.4, 8.4 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 8.4, 3.7 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.39 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.45 (t, J = 10.4 ㎐, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) C44H51ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 843.3; 관측치: 843.2.
실시예 85
Figure pct00222
4-(클로로메틸)-1-메틸-이미다졸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 83과 유사한 방식으로 실시예 85를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.87 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 7H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.31 (m, 6H), 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) C43H52ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 846.3; 관측치: 846.3.
실시예 86
Figure pct00223
DCM 대신에 DCE를 사용하고, 1-(옥세탄-3-일)피페라진 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하고, DIPEA를 생략하여 실시예 79와 유사한 방식으로 실시예 86을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.16 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 1H), 5.88 (dd, J = 15.4, 8.7 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 30.0, 10.9 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 10.4 ㎐, 2H), 4.22 (dd, J = 15.1, 5.5 ㎐, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 9H), 3.81 (s, 6H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 9.9 ㎐, 1H), 2.91 - 2.67 (m, 3H), 2.51 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 2.30 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.46 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C45H57ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 877.3; 관측치: 877.5.
실시예 87
Figure pct00224
2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 실시예 86과 유사한 방식으로 실시예 87을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.20 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 5.87 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 29.5 ㎐, 5H), 4.25 (dd, J = 14.6, 5.8 ㎐, 3H), 4.17 - 3.92 (m, 8H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (d, J = 18.1 ㎐, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.28 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.10 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.81 (d, J = 6.8 ㎐, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 890.4; 관측치: 890.4.
실시예 88
Figure pct00225
단계 1: 79-1로부터 58-1과 유사한 방식으로 88-1을 제조하였다.
단계 2: 88-1(23.7 mg, 0.0298 mmol)을 실온에서 30분 동안 MeOH(3 mL) 및 THF(0.5 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(5.6 mg, 0.149 mmol, 5 당량)로 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 미정제 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 주입하여 88-2를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 796.3; 관측치: 796.1.
단계 3: 88-2(15.2 mg, 0.0191 mmol)를 실온에서 총 2.5시간 동안 1,2-디클로로에탄(3 mL) 중의 DIPEA(24.7 mg, 0.382 mmol, 20 당량)의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드(33.5 mg, 0.287 mmol, 15 당량)로 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 미정제 혼합물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 88-3을 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O10S2에 대해 계산된 [M+H]+: 874.3; 관측치: 874.1.
단계 4: 이미다졸(13.0 mg, 0.191 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 THF(3 mL) 중의 KHMDS(0.2 mL, 0.191 mmol, 10 당량)로 처리하였다. 용액을 실온에서 THF 중의 88-3의 용액(3 mL)을 갖는 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이후 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(30 mL)로 켄칭하고, 전체를 EtOAc(30 mL x3)로 추출하였다. 얻은 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 미정제 물질을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 88을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 0.5 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 0.5 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.00 (dd, J = 15.4, 8.2 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 8.6 ㎐, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.19 - 3.92 (m, 8H), 3.92 - 3.62 (m, 8H), 3.39 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 15.2, 10.1 ㎐, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.22 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.08 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 1.83 - 1.98 (s, 3H), 1.79 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.44 (t, J = 12.4 ㎐, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H52ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 846.3; 관측치: 846.5.
실시예 89
Figure pct00226
단계 1: 34-5 및 3-메톡시-1-메틸-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 동일한 방식으로 89-1을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C44H52ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 873.33; 관측치: 872.85.
단계 2: 89-1을 사용하여 중간체 U와 유사한 방식으로 실시예 89를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 23.0, 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.7, 7.9 ㎐, 1H), 5.50 (dd, J = 8.7, 3.1 ㎐, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.88 - 3.65 (m, 13H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.66 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H52ClN7O9S에 대해 계산된 [M+H]+: 889.3; 관측치: 889.7.
실시예 90
Figure pct00227
실시예 89를 사용하고 역상 제조용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 28(단계 1)과 유사한 방식으로 실시예 90을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 ㎐, 6H), 3.84 - 3.79 (m, 8H), 3.75 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.91 - 1.64 (m, 8H), 1.55 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H54ClN7O9에 대해 계산된 [M+H]+: 891.3; 관측치: 891.8.
실시예 91 및 실시예 92
Figure pct00228
아세트산 무수물(4.9 μL, 52.2 μmol)을 주사기를 통해 실온에서 디클로로메탄(0.6 mL) 중의 68-2(4.0 mg, 5.2 μmol)와 DMAP(7.7 mg, 62.6 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 가온시켰다. 30분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 91 및 실시예 92를 생성시켰다.
실시예 91: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.98 - 5.68 (m, 2H), 4.36 - 3.59 (m, 12H), 3.44 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.86 - 1.68 (m, 12H), 1.64 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H50ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 808.3; 관측치: 808.2.
실시예 92: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.11 (dd, J = 15.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.8, 6.5 ㎐, 1H), 5.69 - 5.47 (m, 1H), 4.42 - 3.63 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 1.38 (m, 16H), 1.17 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H50ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 808.3; 관측치: 808.3.
실시예 93
Figure pct00229
요오도메탄 및 U-1을 사용하여 중간체 V와 유사한 방식으로 실시예 93을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.15 (dd, J = 15.5, 5.3 ㎐, 1H), 5.83 (ddd, J = 15.5, 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.0.
실시예 94
실시예 47(20 mg, 0.028 mmol)을 6 mL 바이알에 취하고, Ar 분위기 하에 THF(1 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드(93 μL, 0.27 mmol, 디에틸 에테르 중의 3 M 용액)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 2방울의 물로 켄칭하였다. 용매를 농축하고, MeOH(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA로 용리된 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 94(실험적으로 배정된 입체화학)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.99 - 5.83 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 8H), 3.76 (s, 7H), 3.39 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 15.0, 11.2 ㎐, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (dd, J = 14.4, 7.5 ㎐, 1H), 1.27 (d, J = 18.9 ㎐, 4H), 1.17 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 736.3; 관측치: 736.0.
Figure pct00230
실시예 95
Figure pct00231
한번에 DMF(1 mL) 중의 실시예 94(10 mg, 0.013 mmol)의 교반된 용액 미정제 혼합물에 수소화나트륨(2.2 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 요오도메탄(169 uL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 ml)의 아주 차가운 용액에 붓고, EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 5% LiCl 수성 용액(50 ml)으로 1회 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA로 용리된 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 95(실험적으로 배정된 입체화학)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 5H), 3.15 (p, J = 1.7 ㎐, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.88 (d, J = 0.7 ㎐, 2H), 2.74 (d, J = 67.4 ㎐, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.97 - 0.82 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 750.3; 관측치: 749.9.
실시예 96 및 실시예 97
Figure pct00232
N,N'-디메틸아세타미드(8.8 mg, 0.101 mmol, 5 당량)를 -78℃에서 10분 동안 THF(2 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 1 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 동일한 온도에서 THF(2 mL) 중의 실시예 47(14.6 mg, 0.0203 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(30 mL)로 켄칭하고, 전체를 EtOAc(30 mL x3)로 추출하였다. 얻은 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물로서 실시예 96(실험적으로 배정된 입체화학) 및 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물로서 실시예 97(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨)을 생성시켰다.
실시예 96: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.13 - 5.95 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.04 (m, 7H), 3.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.36 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 - 2.55 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 20.1, 12.4 ㎐, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H51ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 807.3; 관측치: 807.1.
실시예 97: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.71 (t, J = 13.7 ㎐, 2H), 3.40 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.13 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (d, J = 15.2 ㎐, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 3H), 2.10 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 1.93 (d, J = 8.4 ㎐, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H51ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 807.3; 관측치: 807.1.
실시예 98 및 실시예 99
Figure pct00233
1-모르폴리노에타논 및 실시예 47을 사용하여 실시예 96 및 실시예 97과 유사한 방식으로 실시예 98 및 실시예 99를 합성하였다. 실시예 98은 분취용 HPLC(실험적으로 배정된 입체화학)에 의해 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물이고, 실시예 99는 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물이다(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨).
실시예 98: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.04 (dt, J = 11.4, 6.7 ㎐, 1H), 5.79 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.04 (s, 7H), 3.90 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 6H), 3.51 (d, J = 15.8 ㎐, 3H), 3.37 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.5 ㎐, 1H), 2.78 (d, J = 20.7 ㎐, 2H), 2.66 (d, J = 15.1 ㎐, 3H), 2.33 (dd, J = 23.8, 12.3 ㎐, 3H), 2.05 (d, J = 16.6 ㎐, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H53ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 849.3; 관측치: 849.0.
실시예 99: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.10 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.05 (m, 7H), 3.80 (m, 5H), 3.78 - 3.54 (m, 8H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 3H), 2.51 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 2.46 - 2.20 (m, 4H), 2.09 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.18 (d, J = 5.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H53ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 849.3; 관측치: 849.1.
실시예 100 및 실시예 101
1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논 및 실시예 47을 사용하여 실시예 96 및 실시예 97과 유사한 방식으로 실시예 100 및 실시예 101을 합성하였다. 실시예 100은 분취용 HPLC(실험적으로 배정된 입체화학)에 의해 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물이고, 실시예 101은 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물이다(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨).
Figure pct00234
실시예 100: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.10 (dt, J = 14.6, 6.6 ㎐, 1H), 5.80 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.80-4.50 (br s, 4H), 4.40-4.10 (br s, 2H), 4.16 - 3.86 (m, 9H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.36 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 15.2, 10.7 ㎐, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 2.50 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.3, 8.4 ㎐, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (p, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.57 (q, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 862.4; 관측치: 862.2.
실시예 101: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.08 - 5.80 (m, 2H), 4.71 (br s, 4H), 4.33 (br s, 2H), 4.06 (d, J = 11.9 ㎐, 6H), 3.89 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.38 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J = 15.2, 11.0 ㎐, 1H), 3.15-2.90 (br s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.80-2.60 (br s, 3H), 2.63 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 2.54 - 2.14 (m, 3H), 2.09 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.93 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.14 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H56ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 862.4; 관측치: 862.3.
실시예 102 및 실시예 103
단계 1: (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드(300 mg, 1.39 mmol)를 실온에서 14시간 동안 1,2-디클로로에탄(3 mL) 중의 탄산나트륨(739 mg, 7.0 mmol, 5 당량)의 존재 하에 아세트산 무수물(157 mg, 1.53 mmol)로 처리하였다. 셀라이트(3 g)를 통한 반응 혼합물의 여과 및 감압 하의 용매의 제거는 1-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일]에타논을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.57 (d, J = 13.2 ㎐, 4/10x 1H), 4.40 (d, J = 12.7 ㎐, 6/10x 1H), 3.86 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (d, J = 13.1 ㎐, 6/10x 1H), 3.34 (d, J = 12.7 ㎐, 4/10x 1H), 3.24 (q, J = 10.5, 9.6 ㎐, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 6/10x 3H), 2.09 (s, 4/10x 3H).
Figure pct00235
단계 2: 1-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일]에타논 및 실시예 47을 사용하여 실시예 96 및 실시예 97과 유사한 방식으로 실시예 102 및 실시예 103을 합성하였다. 실시예 102는 분취용 HPLC(실험적으로 배정된 입체화학)에 의해 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물이고, 실시예 103은 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물이다(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨).
실시예 102: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.09 (dd, J = 15.3, 7.5 ㎐, 1H), 5.80 (t, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.04 (q, J = 13.8, 13.2 ㎐, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 3H), 2.51 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 1.92 (d, J = 14.0 ㎐, 6H), 1.71 (q, J = 9.3 ㎐, 1H), 1.55 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.33 (dd, J = 24.7, 11.9 ㎐, 1H), 1.03 (dd, J = 10.6, 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.3.
실시예 103: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.09 (dd, J = 15.3, 7.5 ㎐, 1H), 5.80 (t, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.04 (q, J = 13.8, 13.2 ㎐, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 3H), 2.51 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 1.92 (d, J = 14.0 ㎐, 6H), 1.71 (q, J = 9.3 ㎐, 1H), 1.55 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.33 (dd, J = 24.7, 11.9 ㎐, 1H), 1.03 (dd, J = 10.6, 6.8 ㎐, 3H). C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.7.
실시예 104 및 실시예 105
단계 2: 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 실시예 47을 사용하여 실시예 102 및 실시예 103과 유사한 방식으로 실시예 104 및 실시예 105를 합성하였다. 실시예 104는 분취용 HPLC(실험적으로 배정된 입체화학)에 의해 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물이고, 실시예 105는 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물이다(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨).
Figure pct00236
실시예 104: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ8.10 - 6.70 (m, 7H), 6.20 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.79 - 3.36 (m, 19H), 3.25 - 1.25 (m, 19H), 0.90 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.7.
실시예 105: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.64 (m,1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 4H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.82 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 6H), 3.12 - 1.17 (m, 19H), 1.04 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.4.
실시예 106 및 실시예 107
Figure pct00237
4-(아제티딘-3-일)모르폴린 및 실시예 47을 사용하여 실시예 102 및 실시예 103과 유사한 방식으로 실시예 106 및 실시예 107을 합성하였다. 실시예 106은 분취용 HPLC(실험적으로 배정된 입체화학)에 의해 2개의 부분입체이성질체의 이른 용리물이고, 실시예 107는 2개의 부분입체이성질체의 나중 용리물이다(입체화학은 또한 실험적으로 배정됨).
실시예 106: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.88 (dd, J = 10.2, 8.4 ㎐, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.51 (ddd, J = 27.0, 13.4, 8.1 ㎐, 2H), 4.36 - 3.84 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 5H), 3.03 (dd, J = 15.6, 10.3 ㎐, 1H), 2.91 - 2.50 (m, 4H), 2.43 - 1.99 (m, 7H), 1.99 - 1.62 (m, 6H), 1.53 (q, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.0.
실시예 107: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.08 - 5.79 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.4, 4.5 ㎐, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 7H), 3.97 - 3.76 (m, 7H), 3.72 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 7H), 2.77 (dt, J = 37.7, 15.2 ㎐, 3H), 2.55 (dd, J = 31.6, 14.7 ㎐, 1H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 38.1, 13.0 ㎐, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.81 - 1.58 (m, 5H), 1.44 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H58ClN7O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 904.4; 관측치: 904.4.
실시예 108, 실시예 109 및 실시예 110
Figure pct00238
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 704 μL, 704 μmol)을 주사기를 통해 2분에 걸쳐 0℃에서의 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(126 μL, 1.17 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서의 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 중의 실시예 47(33.8 mg, 46.9 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 옮겼다. 생성된 혼합물을 76분에 걸쳐 -30℃로 가온시키고, 트리플루오로아세트산(110 μL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 108(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 E-올레핀 부분입체이성질체; 프로파길 알코올 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨), 실시예 109(Z-올레핀 부분입체이성질체, 프로파길 알코올 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨) 및 실시예 110(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 E-올레핀 부분입체이성질체; 프로파길 알코올 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨)을 생성시켰다.
실시예 108: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.34 (dt, J = 15.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.94 - 1.26 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H51ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 803.3; 관측치: 803.3.
실시예 109: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.77 (td, J = 10.6, 9.8, 6.2 ㎐, 1H), 5.53 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.37 - 3.07 (m, 9H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.92 - 1.28 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H51ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 803.3; 관측치: 803.3.
실시예 110: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.62 - 6.43 (m, 1H), 5.83 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 11.1 ㎐, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.88 - 1.65 (m, 15H), 1.42 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H51ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 803.3; 관측치: 803.3.
실시예 111
단계 1: n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.24 mL, 4.9 당량)을 질소 분위기 하에 -80℃에서 THF(4 mL) 중의 1,3-디티안(46 mg, 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -80℃에서 60분 동안 교반하고, 이후 실시예 47(55 mg)을 THF 중의 용액(2 mL)으로서 첨가하였다. 생성된 용액을 -80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 -80℃에서 염수로 켄칭하였다. 혼합물을 20℃로 가온되게 하고, 이후 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물이 되었다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(물 중의 70% 내지 100% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 111-1을 부분입체이성질체의 약 1:1 혼합물로서 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H50ClN5O6S3에 대해 계산된 [M+H]+: 840.3; 관측치: 840.0.
단계 2: 질소 분위기 하에 부분입체이성질체 혼합물 111-1(45 mg)이 충전된 유리 스크루탑 바이알에 DMF(1.1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 이후 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1 M, 0.54 mL, 10 당량)를 첨가하고, 이어서 요오도메탄(137 mg, 18 당량)을 바로 첨가하였다. 바이알을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 냉각 욕을 제거하고, 바이알을 20℃에서 15분 동안 가온되게 하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물이 되었다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC(물 중의 40% 내지 100% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체 생성물의 이른 용리물로서 111-2 및 나중 용리물로서 111-3을 생성시켰다(실험적으로 배정된 입체화학).
Figure pct00239
111-2: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.28 (ddd, J = 14.8, 9.3, 4.3 ㎐, 1H), 5.70 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.81 (ddd, J = 20.6, 16.4, 10.5 ㎐, 8H), 2.46 (s, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.98 (dd, J = 7.0, 4.1 ㎐, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H52ClN5O6S3에 대해 계산된 [M+H]+: 854.3; 관측치: 854.0.
111-3: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 15.1, 3.8 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.71 (m, 8H), 2.59 (dd, J = 7.0, 3.6 ㎐, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 1.96 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H52ClN5O6S3에 대해 계산된 [M+H]+: 854.3; 관측치: 854.0.
단계 3: 0℃로 냉각된 5:1 아세토니트릴:물(1.1 mL) 중의 111-2(15 mg, 1 당량)의 용액이 충전된 유리 스크루탑 바이알에 2,6-루티딘(120 μL, 60 당량), 이후 N-클로로숙신이미드(70 mg, 30 당량), 이후 질산은(120 mg, 40 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 더 많은 2,6-루티딘(120 μL, 60 당량), 이어서 더 많은 N-클로로숙신이미드(70 mg, 30 당량), 이후 더 많은 질산은(120 mg, 40 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 1 N 수성 나트륨 티오설페이트, 이후 10% 수성 시트르산으로 켄칭하였다. 합한 수성 상을 pH에 대해 확인하고, pH 페이퍼에 의해 4 미만인 것으로 발견되었다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물이 되었다.잔류물을 1:1 아세토니트릴:메탄올과 몇 방울의 트리플루오로아세트산으로 희석하고, 여과하고, 분취용 역상 HPLC(물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제 중의 60% 내지 100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 111-4(실험적으로 배정된 입체화학)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.28 (ddd, J = 16.4, 7.8, 4.4 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 6H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.0.
단계 4: 111-4(2.0 mg, 2.6 μmol) 및 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드(4.5 mg, 12 당량)가 충전된 유리 스크루탑 바이알을 고진공 하에 5분 동안 건조시키고, 이후 질소 하에 두었다. 고체를 디클로로메탄(0.2 mL)에 현탁시키고, 이후 디이소프로필에틸아민(13.5 mg, 40 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 스크루탑 테플론 캡으로 밀봉하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(18.3 mg, 33 당량)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 28시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 이후 1:1의 메탄올:아세토니트릴과 1방울의 트리플루오로아세트산에 재현탁하고, 여과하고, 분취용 역상 HPLC(물과 0.1% 트리플루오로아세트산 변형제 중의 30% 내지 100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 실시예 111을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 15.2, 7.5 ㎐, 1H), 4.09 (d, J = 1.4 ㎐, 3H), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 - 3.02 (m, 7H), 3.02 - 2.48 (m, 14H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 890.4; 관측치: 890.2.
실시예 112
Figure pct00240
112-1의 제조: 111-3으로부터 111-4와 유사한 방식으로 112-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.27 (dt, J = 16.3, 5.9 ㎐, 1H), 5.85 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J = 14.9, 4.5 ㎐, 1H), 3.46 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.1, 11.4 ㎐, 1H), 2.79 (dt, J = 25.7, 16.5 ㎐, 4H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 2.00 - 1.63 (m, 7H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.2.
실시예 112의 제조: 111-4 대신에 112-1을 사용하여 실시예 111(단계 4)과 유사한 방식으로 실시예 112를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.94 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.40 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 3.07 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 2.88 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 2.53 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 17.3 ㎐, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 5H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 890.4; 관측치: 890.5.
실시예 113 및 실시예 114
단계 1: THF(6 mL) 중의 1 M 리튬 디이소프로필아미드(87 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서의 에틸 아세테이트(73 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 47(118 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 이후 메탄올로 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 고체를 CH2Cl2에 재용해시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 113-1을 생성시켰다.
Figure pct00241
단계 2: 0℃에서의 THF(8 mL) 중의 113-1(80 mg, 0.099 mmol)의 교반된 용액에 LAH(11 mgs, 0.29 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 유기 용매를 증발기를 사용하여 제거하였다. 남은 수성 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Mg2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 113-2를 생성시켰다.
단계 3: 0℃에서의 DCM(8 rnL) 중의 113-2(80 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(41 mg, 0.52 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(14 mg, 0.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 113-3을 제공하였다.
단계 4: 모르폴린(3 mL) 중의 113-3(10 mg, 0.012 mmol)의 교반된 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 113 및 실시예 114(이성질체의 입체화학은 잠정적임)를 제공하였다.
실시예 113: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 5.80 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.31 - 3.98 (m, 6H), 3.92 - 3.68 (m, 5H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 6H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.92 - 2.58 (m, 3H), 2.54 - 2.20 (m, 4H), 2.17 - 1.64 (m, 8H), 1.57 - 1.00 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 835.4; 관측치: 835.7.
실시예 114: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.17 (dt, J = 14.2, 6.7 ㎐, 1H), 5.77 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.18 - 3.92 (m, 9H), 3.90 - 3.60 (m, 7H), 3.47 (d, J = 45.4 ㎐, 3H), 3.25 - 2.94 (m, 6H), 2.93 - 2.53 (m, 6H), 2.43 - 2.06 (m, 6H), 2.00 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 0.88 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 835.4; 관측치: 835.5.
실시예 115
Figure pct00242
111-4 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 사용하여 실시예 111(단계 4)과 유사한 방식으로 실시예 115를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 5.68 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.91 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 6H), 1.84 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 890.4; 관측치: 890.3.
실시예 116
Figure pct00243
111-4 대신에 112-1을 사용하여 실시예 115와 유사한 방식으로 실시예 116을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.05 - 5.81 (m, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.46 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 6H), 2.65 - 2.38 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.82 - 1.39 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C46H60ClN7O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 890.4; 관측치: 890.5.
실시예 117
Figure pct00244
3-메톡시아제티딘을 사용하여 실시예 112와 유사한 방식으로 실시예 117을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16 (dt, J = 16.4, 5.5 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.9 ㎐, 2H), 3.47 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H55ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 835.4; 관측치: 835.4.
실시예 118 및 실시예 119
클로로트리메틸실란(12.7 μL, 99.7 μmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 중간체 U(9.0 mg, 12 μmol)와 은 테트라플루오로보레이트(19.4 mg, 99.7 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 11분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(16.8 μL, 99.7 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 5분 후, 수성 아세트산나트륨 용액(25 중량%, 200 μL)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하였다. 2분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2개의 생성물의 이른 용리물(실험적으로 배정된 입체화학)로서 실시예 118 및 2개의 생성물의 나중 용리물로서 실시예 119(실험적으로 배정된 입체화학)를 생성시켰다.
Figure pct00245
실시예 118: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 0.83H), 8.11 (s, 0.17H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 0.83H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 0.17H), 7.51 - 7.07 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 15.8, 4.9 ㎐, 0.83H), 6.10 (dd, J = 15.8, 4.7 ㎐, 0.17H), 5.91 - 5.75 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (s, 0.17H), 4.83 - 4.68 (m, 0.83H), 4.42 - 2.98 (m, 14H), 3.28 (s, 2.5H), 3.24 (s, 0.5H), 2.94 - 1.37 (m, 17H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 2.5H), 1.07 (d, J = 6.9 ㎐, 0.5H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H49ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 793.3; 관측치: 793.2.
실시예 119: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 15.6, 4.5 ㎐, 1H), 6.05 (dd, J = 15.8, 8.7 ㎐, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 15.2, 10.2 ㎐, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 15.3, 10.7 ㎐, 1H), 3.08 - 1.56 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H47ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 779.3; 관측치: 779.2.
실시예 120 및 실시예 121
단계 1: 중간체 U(18 mg, 1.0 당량)가 충전된 유리 바이알에 디클로로메탄(1 mL), 이후 피리딘(0.25 mL), 이후 데스-마틴 페리오디난(15.2 mg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 60분 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 이것을 진공에서 농축하고, DMSO에 재용해시키고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 120-1을 생성시켰다.
단계 2: 120-1(5 mg, 1 당량)이 충전된 유리 바이알에 테트라하이드로퓨란(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 -80℃로 냉각시키고, 이후 메틸 리튬(디에틸 에테르 중의 1.6 M, 0.5 mL, 12 당량)을 첨가하였다. 용액을 -80℃에서 60분 동안 교반하고, 이후 물로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMSO에 재용해하고, 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 120을 2개의 부분입체이성질체 생성물의 나중 용리물로서 및 실시예 121을 이른 용리물로서 생성시켰다(실험적으로 배정된 입체화학).
Figure pct00246
실시예 120: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.7 ㎐, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (ddt, J = 9.1, 7.5, 2.9 ㎐, 4H), 3.66 (s, 1H), 3.39 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (t, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.95 (d, J = 8.4 ㎐, 0H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.31 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.1.
실시예 121: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 5.90 (dd, J = 15.5, 7.6 ㎐, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 14.4, 7.8 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 14.3, 6.1 ㎐, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (s, 0H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.25 (dt, J = 23.2, 6.5 ㎐, 1H), 2.09 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.03 - 1.64 (m, 3H), 1.51 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.1.
실시예 122
0℃에서의 DMF(1 mL) 중의 실시예 121(1.5 mg, 1 당량)이 충전된 섬광 바이알에 KHMDS(1 M in THF, 75 μL, 38 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30초 동안 교반하고, 이후 요오도메탄(15 μL, 120 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 주위 온도로 가온시키고, 45분 동안 교반하고, 1 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 분취용 역상 HPLC(물 중의 65% 내지 100% 아세토니트릴과 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 122를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 6H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (s, 0H), 2.59 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 2H), 1.48 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.1.
Figure pct00247
실시예 123
Figure pct00248
실시예 120으로 시작하여 실시예 122와 유사한 방식으로 실시예 123을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.96 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 5.80 (dd, J = 16.0, 6.7 ㎐, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 6H), 3.95 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 5H), 3.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.11 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.1.
실시예 124
120-1로 시작하여 실시예 96 및 실시예 97과 유사한 방식으로 실시예 124를 제조하고, 입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 5.1 ㎐, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 5.92 - 5.76 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 23.1, 14.5 ㎐, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 7.5 ㎐, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.79 (ddt, J = 17.4, 12.2, 8.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.08 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H53ClN6O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 837.3; 관측치: 837.0.
Figure pct00249
실시예 125 및 실시예 126
Figure pct00250
사산화오스뮴 용액(tert-부틸 알코올 중의 2.5 중량%, 2.77 mL, 220 μmol)을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 실온에서 tert-부틸 알코올(4.5 mL), 테트라하이드로퓨란(2.5 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 중간체 T(155 mg, 211 μmol)와 DMAP(54.0 mg, 442 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 28분 후, 생성된 혼합물을 70℃로 가온시켰다. 9분 후, 생성된 혼합물을 3분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, DMAP(27.0 mg, 221 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 81분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아황산나트륨(318 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하였다. 2분 후, 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 28분 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 시트르산(1.2 g)을 여과액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 2 × 70 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 125와 실시예 126의 혼합물을 생성시켰다. 이 혼합물의 부분(15 mg)을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 125(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체; 디하이드록실화의 입체화학은 실험적으로 배정됨) 및 실시예 126(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체; 디하이드록실화의 입체화학은 실험적으로 배정됨)을 생성시켰다.
실시예 125: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.55 (dt, J = 9.2, 5.0 ㎐, 1H), 4.38 (dd, J = 5.0, 2.3 ㎐, 1H), 4.26 - 3.16 (m, 8H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.02 - 1.23 (m, 16H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H48ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 770.3; 관측치: 770.0.
실시예 126: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.38 - 3.03 (m, 16H), 3.43 (s, 3H), 2.91 - 0.80 (m, 19H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H48ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 770.3; 관측치: 770.2.
실시예 127
Figure pct00251
중간체 U(5 mg)를 DCM에 용해시키고, 50 μL의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)를 피펫을 통해 첨가하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 Gilson 역상 prep HPLC(40% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)를 통해 바로 정제하여 실시예 127을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 15.7, 5.7 ㎐, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 5H), 3.94 - 3.65 (m, 6H), 3.42 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.11 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.95 (d, J = 5.6 ㎐, 4H), 1.79 (q, J = 7.9 ㎐, 2H), 1.47 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClFN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 754.3; 관측치: 754.1.
실시예 128, 실시예 129 및 실시예 130
염화로듐(III)(1.1 mg, 5.4 μmol)을 실온에서 에탄올(1.0 mL), 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 및 물(0.15 mL) 중의 중간체 T(20.0 mg, 27.2 μmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 35분 후, 염화로듐(III)(11.4 mg, 54.5 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 20시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 메탄올로 추출하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 128(E-올레핀 및 Z-올레핀 이성질체의 혼합물, 실험적으로 배정된 입체화학), 실시예 129(E-올레핀 및 Z-올레핀 이성질체의 혼합물, 실험적으로 배정된 입체화학) 및 실시예 130(E- 및 Z--올레핀 이성질체의 혼합물, 실험적으로 배정된 입체화학)을 생성시켰다.
Figure pct00252
실시예 128: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 7.84 - 7.78 (m, 0.5H), 7.78 - 7.72 (m, 0.5H), 7.64 (d, J = 1.9 ㎐, 0.5H), 7.57 (d, J = 2.0 ㎐, 0.5H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 0.5H), 6.91 - 6.85 (m, 0.5H), 5.93 (dt, J = 17.1, 9.5 ㎐, 0.5H), 5.76 (dd, J = 7.2, 6.3 ㎐, 0.5H), 5.65 - 5.04 (m, 1H), 4.36 - 3.06 (m, 8H), 4.07 (s, 1.5H), 4.06 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 2.95 - 1.03 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1.5H), 1.07 (d, J = 6.6 ㎐, 1.5H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 736.3; 관측치: 736.1.
실시예 129: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 5.81 (dd, J = 15.4, 6.0 ㎐, 0.67H), 5.66 (dd, J = 9.1, 6.0 ㎐, 0.33H), 5.49 (dt, J = 15.4, 6.3 ㎐, 0.67H), 5.44 - 5.25 (m, 0.33H), 4.19 - 3.65 (m, 4.33H), 4.09 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.9, 3.6 ㎐, 0.67H), 3.46 (d, J = 14.6 ㎐, 0.33H), 3.44 (d, J = 14.2 ㎐, 0.67H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 1.15 (m, 18H), 1.11 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.08 (d, J = 6.6 ㎐, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 706.3; 관측치: 706.1.
실시예 130: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 9.3 ㎐, 1H), 4.20 - 3.60 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.1, 10.1 ㎐, 1H), 2.95 - 1.25 (m, 19H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 706.3; 관측치: 706.1.
실시예 131
Figure pct00253
-40℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중의 중간체 W(150 mg, 208 μmol)의 용액을 주사기를 통해 -40℃에서의 수소화칼륨(63.8 mg, 1.59 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 1분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 생성된 혼합물을 2분에 걸쳐 -40℃로 냉각시키고, 2-클로로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(377 μL, 2.08 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 생성된 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 27분 후, 생성된 혼합물을 100℃로 가온시켰다. 5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 131(실험적으로 배정된 입체화학)을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.72 (dd, J = 15.4, 10.6 ㎐, 1H), 6.05 (t, J = 10.7 ㎐, 1H), 5.96 (dd, J = 15.4, 5.1 ㎐, 1H), 5.30 (t, J = 10.4 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.20 (dd, J = 15.2, 10.9 ㎐, 1H), 3.11 - 1.39 (m, 12H), 1.16 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H42ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 704.3; 관측치: 704.2.
실시예 132
단계 1: AD-mix β(68.0 mg)를 실온에서 tert-부틸 알코올(0.8 mL), 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 실시예 131(34.2 mg, 48.6 μmol), 메탄설폰아미드(18.5 mg, 194 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, AD-mix β(120 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 20시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아황산나트륨(100 mg)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 수성 시트르산 용액(10 중량%, 10 mL)을 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 물(20 mL) 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 20 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 132-1(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체[디하이드록실화의 입체화학은 실험적으로 배정됨]) 및 132-2(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체[디하이드록실화의 입체화학은 실험적으로 배정됨])를 생성시켰다.
Figure pct00254
단계 2: 실시예 35 대신에 132-1을 사용하여 실시예 37과 유사한 방식으로 실시예 132(2개의 메틸 에테르 입체중심의 입체화학은 132-1의 입체화학에 기초하여 실험적으로 배정됨)를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 2H), 4.58 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 1.73 (m, 7H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.2.
실시예 133
132-1 대신에 132-2를 사용하여 실시예 132(단계 2)와 유사한 방식으로 실시예 133(2개의 메틸 에테르 입체중심의 입체화학은 132-2의 입체화학에 기초하여 실험적으로 배정됨)을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.88 - 5.63 (m, 1H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.19 - 3.60 (m, 6H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.47 - 3.01 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 1.61 (m, 13H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.2.
Figure pct00255
실시예 134
Figure pct00256
톨루엔(3.0 mL) 중의 88-1(11.5 mg, 14.5 μmol)과 사르코신(25.9 mg, 290 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 120℃로 가온시켰다. 45분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 134(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체(테트라하이드로퓨란 고리의 C2 위치에서의 입체화학에 비해 피롤리딘 고리에서의 C2-입체중심, C3-입체중심 및 C4-입체중심의 입체화학 배정의 트리플렛은 실험적으로 배정됨))를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.17 - 6.85 (m, 7H), 5.59 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.46 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 4.28 - 3.03 (m, 18H), 3.03 - 1.24 (m, 19H), 1.20 (dd, J = 6.9, 3.5 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H53ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 821.3; 관측치: 821.3.
실시예 135
단계 1: 나트륨 보로하이드라이드(18.3 mg, 484 μmol)를 0℃에서의 메탄올(5.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중의 88-1 (19.2 mg, 24.2 μmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다. 8분 후, 수성 인산 용액(20 중량%, 10 mL) 및 에틸 아세테이트를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 135-1을 생성시켰다.
Figure pct00257
단계 2: 요오드(24.6 mg, 96.8 μmol)를 실온에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 135-1(19.2 mg, 24.1 μmol), 디페닐-2-피리딜포스핀(26.1 mg, 99.2 μmol)과 이미다졸(16.5 mg, 242 μmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 180분 후, 에틸 아세테이트(60 mL) 및 수성 염화수소 용액(2.0 M, 2.0 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 물(40 mL), 수성 염화수소 용액(0.005 M, 40 mL) 및 물(40 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 135-2를 생성시켰다.
단계 3: 벤젠(0.62 mL) 중의 2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴)(8.0 mg, 48.6 μmol)의 용액을 주사기 펌프를 통해 45분에 걸쳐 90℃에서의 벤젠(5.0 mL) 중의 135-2(22.0 mg, 24.3 μmol), 트리부틸스탄난(65.3 μL, 243 μmol) 및 브로모벤젠(30.7 μL, 291 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 25분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 135를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 9.3 ㎐, 1H), 4.20 - 3.60 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.1, 10.1 ㎐, 1H), 2.95 - 1.25 (m, 19H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.2.
실시예 136
Figure pct00258
88-1 대신에 58-1을 사용하여 실시예 135와 유사한 방식으로 실시예 136을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 15.1, 3.9 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 6.7, 3.1 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 9.6 ㎐, 1H), 2.91 - 1.39 (m, 21H), 1.08 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 750.3; 관측치: 750.2.
실시예 137 및 실시예 138
Figure pct00259
단계 1: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(테트라하이드로퓨란 중의 0.50 M, 130 μL, 65 μmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 중의 실시예 54(16.5 mg, 21.6 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2분 후, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(테트라하이드로퓨란 중의 0.50 M, 100 μL, 50 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 22분 후, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(테트라하이드로퓨란 중의 0.50 M, 300 μL, 150 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 150분 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(0.3 mL) 및 과붕산나트륨 4수화물(133 mg, 866 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 격렬히 교반하였다. 19.5시간 후, 아황산나트륨(300 mg)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 수성 시트르산 용액(10 중량%, 50 mL) 및 물(50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2.5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디페닐-2-피리딜포스핀(93.0 mg, 353 μmol), 이미다졸(50.4 mg, 740 μmol) 및 요오드(88.6 mg, 349 μmol)를 순차적으로 첨가하였다. 105분 후, 에틸 아세테이트(20 mL), 디에틸 에테르(40 mL) 및 수성 염화수소 용액(2.0 M, 5.0 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 물(2 × 40 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 137-1을 생성시켰다.
단계 2: 135-2 대신에 137-1을 사용하여 실시예 135(단계 3)와 유사한 방식으로 실시예 137 및 실시예 138(테트라하이드로피란 고리의 C3-위치에서의 2:1 혼합물 에피머; 주요 부분입체이성질체의 입체화학은 실험적으로 배정됨)을 합성하였다.
실시예 137: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.14 (dt, J = 14.2, 6.8 ㎐, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 7.2 ㎐, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.9 ㎐, 1H), 2.93 - 1.17 (m, 21H), 1.13 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.2.
실시예 138: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 0.67H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 0.33H), 4.20 - 2.99 (m, 13H), 3.86 (s, 3H), 3.00 - 0.97 (m, 23H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.04 (d, J = 6.7, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.3.
실시예 139
단계 1: N-요오도숙신이미드(71.8 mg, 319 μmol) 및 에틸 비닐 에테르(45.8 μL, 479 μmol)를 -78℃에서의 디클로로메탄(0.8 mL) 중의 중간체 U(60.0 mg, 79.8 μmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 52분에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 이후 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 생성된 혼합물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 139-1을 생성시켰다.
단계 2: 벤젠(3.0 mL) 중의 2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴)(26.3 mg, 160 μmol)의 용액을 주사기 펌프를 통해 45분에 걸쳐 90℃에서의 벤젠(100 mL) 중의 139-1(76.0 mg, 80.0 μmol), 트리부틸스탄난(215 μL, 800 μmol) 및 브로모벤젠(101 μL, 960 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 15분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 139-2를 생성시켰다.
Figure pct00260
단계 3: 수성 염화수소 용액(2.0 M, 1.0 mL, 2.0 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(4.0 mL) 및 디메틸설폭사이드(0.2 mL) 중의 139-2(65.9 mg, 80 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 139를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.86 - 6.82 (m, 6H), 5.56 - 5.14 (m, 1H), 4.36 - 3.12 (m, 18H), 3.11 - 0.97 (m, 22H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 796.3; 관측치: 796.3.
실시예 140
Figure pct00261
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.1 mg, 0.4 μmol)를 실온에서 아세토니트릴(1.0 mL) 중의 실시예 139(6.0 mg, 7.5 μmol), 4-메틸모르폴린(1.7 μL, 15 μmol), 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(1.8 mg, 15 μmol)와 4 Å 분자체(10.0 mg)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 15분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 140(실험적으로 배정된 입체화학)을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.3, 9.7 ㎐, 1H), 2.98 - 1.28 (m, 18H), 1.25 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.2.
실시예 141
Figure pct00262
붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(12.7 μL, 103 μmol)를 주사기를 통해 -78℃에서의 디클로로메탄(1.8 mL) 중의 실시예 139(16.4 mg, 20.6 μmol)와 알릴(트리메틸)실란(81.8 μL, 515 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 190에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 50분 후, 수성 아세트산나트륨 용액(25 중량%, 200 μL)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 141-1(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체, 테트라하이드로퓨란 고리의 C5-위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨) 및 실시예 141(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체, 테트라하이드로퓨란 고리의 C5-위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨)을 생성시켰다.
실시예 141: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.94 - 5.77 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.13 - 3.71 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J = 15.1, 10.6 ㎐, 1H), 2.97 - 1.22 (m, 21H), 1.06 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H54ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 820.3; 관측치: 820.3.
실시예 142 및 실시예 143
Figure pct00263
단계 1: 실시예 54 대신에 141-1을 사용하여 58-1과 유사한 방식으로 142-1을 합성하였다.
단계 2: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(47.1 mg, 222 μmol) 및 디메틸아민 용액(테트라하이드로퓨란 중의 2.0 M, 68.0 μL, 140 μmol)을 실온에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 142-1(9.0 mg, 11 μmol)과 아세트산(7.7 μL, 140 μmol)의 교반된 혼합물에 동시에 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 105분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 142(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체[ 테트라하이드로퓨란 고리의 C5-위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨]) 및 실시예 143(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체[테트라하이드로퓨란 고리의 C5-위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨])을 생성시켰다.
실시예 142: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 9.8 ㎐, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 - 3.07 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.86 - 1.27 (m, 21H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H59ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 851.4; 관측치: 851.4.
실시예 143: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.18 (dd, J = 14.7, 8.7 ㎐, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.53 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.09 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 1.27 (m, 21H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C44H59ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 851.4; 관측치: 851.4.
실시예 144, 실시예 145, 실시예 146, 실시예 147, 및 실시예 148
단계 1: 톨루엔(1.8 mL) 중의 1-[(1-시아노사이클로헥실)아조]사이클로헥산카보니트릴(22.7 mg, 93.0 μmol)과 티오페놀(14.3 μL, 140 μmol)의 혼합물을 주사기 펌프를 통해 60분에 걸쳐 120℃에서의 톨루엔(22 mL) 중의 79-1(36.9 mg, 46.6 μmol)과 티오페놀(14.7 μL, 140 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 1-[(1-시아노사이클로헥실)아조]사이클로헥산 카보니트릴(34.1 mg, 140 μmol) 및 티오페놀(100 μL, 979 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃로 가온시켰다. 20시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 144-1과 144-2의 혼합물을 생성시켰다.
단계 2: 나트륨 보로하이드라이드(38.0 mg, 1.00 mmol)를 2개의 동일 부분으로 1분에 걸쳐 0℃에서의 메탄올(1.0 mL), 에탄올(2.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 144-1과 144-2의 혼합물(42.0 mg, 46.5 μmol)과 염화니켈(II)(130 mg, 1.00 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 1분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 아세톤으로 추출하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 144, 실시예 145(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체[테트라하이드로퓨란 고리의 C4 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨]), 실시예 146(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체[테트라하이드로퓨란 고리의 C4 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨]), 실시예 147(역상 HPLC에서 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체[테트라하이드로퓨란 고리의 C4 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨]) 및 실시예 148(역상 HPLC에서 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체[테트라하이드로퓨란 고리의 C4 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨])을 생성시켰다.
실시예 144: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.12 (dd, J = 15.5, 7.5 ㎐, 1H), 5.85 (dd, J = 15.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.22 - 3.24 (m, 10H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.0, 10.6 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97 - 1.25 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 ㎐, 3 H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.3.
Figure pct00264
실시예 145: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 15.0, 9.3 ㎐, 1H), 4.25 - 3.12 (m, 10H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 1.24 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.96 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.2.
실시예 146: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 14.9, 10.9 ㎐, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.91 - 1.21 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.3.
실시예 147: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 - 6.87 (m, 7H), 4.41 - 3.00 (m, 11H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00 - 1.35 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.97 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H53N5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.4; 관측치: 760.3.
실시예 148: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 14.9, 10.9 ㎐, 1H), 4.20 - 3.29 (m, 9H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.13 - 1.36 (m, 18H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H53N5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 760.4; 관측치: 760.3.
실시예 149
Figure pct00265
리튬 디이소프로필아미드 용액(테트라하이드로퓨란/톨루엔/에틸벤젠 중의 1.5 M, 64.7 μL, 97 μmol)을 주사기 펌프를 통해 9분에 걸쳐 -78℃에서의 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중의 135-2(17.6 mg, 19.4 μmol)와 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(47.0 μL, 388 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 90분 후, 아세트산(22.2 μL, 388 μmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 149(새로운 탄소 입체중심의 입체화학은 실험적으로 배정됨)를 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 5.36 (dd, J = 16.0, 6.5 ㎐, 1H), 4.36 (ddd, J = 11.7, 9.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.53 (td, J = 11.6, 2.0 ㎐, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (qd, J = 8.1, 3.6 ㎐, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.58 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+Na]+: 800.3; 관측치: 800.3.
실시예 150
Figure pct00266
중간체 U 대신에 중간체 W를 사용하여 실시예 139와 유사한 방식으로 실시예 150(테트라하이드로퓨란 고리의 C2 위치에서의 에피머의 혼합물)을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.33 (d, J = 5.2 ㎐, 0.33H), 5.19 (d, J = 4.6 ㎐, 0.67H), 4.24 - 2.91 (m, 12H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.91 - 1.16 (m, 21H), 1.12 - 0.99 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.3.
실시예 151
Figure pct00267
실시예 139 대신에 실시예 150을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 실시예 151을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.48 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.27 (dd, J = 14.9, 9.3 ㎐, 1H), 2.94 - 1.11 (m, 21H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.2.
실시예 152
실시예 139 대신에 실시예 150을 사용하여 실시예 141과 유사한 절차, 이어서 실시예 142와 유사한 절차를 사용하여 실시예 152(테트라하이드로퓨란 고리의 C5 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨)를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (dt, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.14 (dd, J = 12.3, 2.2 ㎐, 1H), 4.12 - 3.72 (m, 6H), 4.06 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.43 - 3.08 (m, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.98 - 1.15 (m, 21H), 2.91 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H57ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 821.4; 관측치: 821.3.
Figure pct00268
실시예 153 및 실시예 154
Figure pct00269
트리플루오로메탄설폰산(10.0 μL, 113 μmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 디클로로메탄(3.0 mL) 중의 135-1(23.0 mg, 28.9 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16분 후, 트리플루오로메탄설폰산(25.0 μL, 283 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 11분 후, 트리에틸아민(100 μL)을 첨가하였다. 1분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 실시예 153(역상 HPLC에서 일찍 용리하는 부분입체이성질체[1,4-디옥산 고리에서의 C3 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨]) 및 실시예 154(역상 HPLC에서 나중에 용리하는 부분입체이성질체[1,4-디옥산 고리에서의 C3 위치의 입체화학은 실험적으로 배정됨])를 생성시켰다.
실시예 153: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.32 (dd, J = 15.8, 4.3 ㎐, 1H), 5.43 (dd, J = 15.5, 7.7 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 15.4, 11.4 ㎐, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 1.20 (m, 14H), 1.16 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.2.
실시예 154: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.39 (dd, J = 15.7, 1.4 ㎐, 1H), 5.83 (dd, J = 15.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.39 - 3.00 (m, 13H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.97 - 1.19 (m, 14H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 764.3; 관측치: 764.1.
실시예 155
Figure pct00270
단계 1: 88 -1 대신에 58-1을 사용하여 135-1과 유사한 방식으로 155-1을 합성하였다.
단계 2: 클로로(트리이소프로필)실란(254 μL, 1.19 mmol)을 주사기를 통해 실온에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 155-1(135 mg, 176 μmol)과 이미다졸(120 mg, 1.76 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 80분 후, 에틸 아세테이트(60 mL) 및 수성 시트르산 용액(10 중량%, 10 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 물(40 mL) 및 물과 염수의 혼합물(1:1, 40 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0 내지 7% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 155-2를 생성시켰다.
단계 3: 68-1 대신에 155-2를 사용하여 실시예 68과 유사한 방식으로 155-3을 합성하였다.
단계 4: 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 591 μL, 590 μmol)을 주사기를 통해 실온에서 테트라하이드로퓨란(6.0 mL) 중의 155-2(113 mg, 118 μmol)와 중탄산나트륨(29.8 mg, 355 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 40분 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 2.50 mL, 2.5 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 20분 후, 생성된 혼합물을 70℃로 가온시켰다. 29분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(10 중량%, 10 mL), 포화 수성 염화암모늄 용액(5 mL), 에틸 아세테이트(40 mL) 및 디에틸 에테르(40 mL)를 순차적으로 첨가하였다.유기 층을 물(2 × 50 mL) 및 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 155-4를 생성시켰다.
단계 5: 135-1 대신에 155-4를 사용하여 실시예 135(단계 2-3)와 유사한 방식으로 실시예 155(메톡시-치환된 입체중심에서의 4:1의 에피머의 혼합물[주요 에피머가 도시됨, 실험적으로 배정됨])를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.13 (s, 0.8H), 8.12 (s, 0.2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.21 - 3.10 (m, 14H), 3.87 (s, 2.4 H), 3.86 (s, 0.6 H), 3.26 (s, 0.6 H), 3.20 (s, 2.4 H), 2.94 - 1.16 (m, 19H), 1.13 (d, J = 6.8 ㎐, 0.6H), 1.03 (d, J = 7.1 ㎐, 2.4H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H50ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 780.3; 관측치: 780.2.
실시예 156 및 실시예 157
단계 1: 실온에서의 DCM(2 mL) 중의 4-브로모부탄산(0.013 mL, 0.062 mmol), EDCI (16 mg, 0.083 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후, 중간체 W(30 mg, 0.042 mmol), 이어서 DMAP(10 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 156-1을 얻었다. LCMS-ESI+(m/z): C41H49BrClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 870.2; 관측치: 869.8.
Figure pct00271
단계 2: 156-1을 사용하여 중간체 M과 유사한 방식으로 156-2를 제조하고, 입체이성질체의 혼합물을 생성시켰다. LCMS-ESI+(m/z): C41H49BrClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 886.2; 관측치: 886.1.
단계 3: 탄산세슘(31 mg, 0.096 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 156-2(17 mg, 0.019 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체 생성물 실시예 156(제2 용리 부분입체이성질체, 실험적으로 배정된 입체화학) 및 실시예 157(제1 용리 부분입체이성질체, 실험적으로 배정된 입체화학)을 얻었다.
실시예 156(제2 용리 부분입체이성질체): 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 16.1, 1H), 5.64 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.72- 3.63 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.13 (q, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H48ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 806.3; 관측치: 806.0.
실시예 157 (제1 용리 부분입체이성질체): 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 6H), 3.91 - 3.55 (m, 6H), 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.79 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H48ClN5O8S에 대해 계산된 [M+H]+: 806.3; 관측치: 805.9.
실시예 158 및 실시예 159
Figure pct00272
중간체 U 대신에 68-2를 사용하여 실시예 79(단계 1-2)와 유사한 절차, 이어서 실시예 135와 유사한 절차를 사용하여 실시예 158 및 실시예 159를 합성하였다.
실시예 158: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.04 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.09 - 5.66 (m, 2H), 4.50 - 4.00 (m, 5H), 4.00 - 3.59 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.16 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 1.00 (m, 19H), 0.97 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.3.
실시예 159: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dt, J = 8.3, 6.7 ㎐, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.3, 9.1 ㎐, 1H), 2.91 - 1.22 (m, 21H), 1.18 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 794.3; 관측치: 794.3.
실시예 160
Figure pct00273
중간체 L을 사용하여 중간체 T와 유사한 절차, 이어서 중간체 M과 유사한 절차, 이어서 실시예 159와 유사한 절차를 사용하여 실시예 160을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.11 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.01 - 3.65 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.40 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 15.1, 10.0 ㎐, 1H), 2.91 - 1.10 (m, 23H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H48ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.2.
실시예 161
Figure pct00274
중간체 M(60 mg, 0.082 mmol), RuCl3(2 mg, 0.008 mmol), 10 mg의 4Å 분자체 및 NFSI(36 mg, 0.114 mmol)를 순서로 톨루엔(8 mL)에 첨가하였다. 질소 가스로 수회 탈기한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 이것을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO), 이어서 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 161을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.92 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H45ClFN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 754.3; 관측치: 754.1.
실시예 162
Figure pct00275
중간체 V로부터 실시예 161과 유사한 방식으로 실시예 162를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.86 (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 6H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H47ClFN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 784.3; 관측치: 784.1.
실시예 163
Figure pct00276
중간체 O 및 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아세트산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 163을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.11 (dt, J = 14.4, 6.9 ㎐, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.3 ㎐, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 2.47 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 5H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 4H), 0.59 (q, J = 4.8 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C40H50ClN3O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 752.3; 관측치: 752.0.
실시예 164
중간체 O 및 1-에틸피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 164를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.08 (dt, J = 14.3, 6.7 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J = 14.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 8.9, 3.6 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 5H), 1.49 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 4H), 0.63 - 0.51 (m, 1H). LCMS-ESI+: C39H46ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 732.3; 관측치: 731.9.
Figure pct00277
실시예 165
Figure pct00278
사이클로프로필메탄아민, 중간체 O, DCM 대신에 아세토니트릴을 사용하고 TEA의 사용을 생략하여 실시예 42(단계 2)와 유사한 방식으로 실시예 165를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.6 ㎐, 2H), 3.79 (dd, J = 8.8, 3.8 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.48 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.38 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 5H), 1.31 (s, 1H), 1.16 (dd, J = 24.4, 5.7 ㎐, 4H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.58 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 2H). LCMS-ESI+: C38H47ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 707.3; 관측치: 706.7.
실시예 166
Figure pct00279
사이클로프로필메탄아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 165와 유사한 방식으로 실시예 166을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.03 (dt, J = 14.4, 6.6 ㎐, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.8 ㎐, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 7.1, 3.5 ㎐, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.27 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.81 (q, J = 10.1 ㎐, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.18 (td, J = 8.6, 4.6 ㎐, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.72 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 0.61 - 0.45 (m, 3H). LCMS-ESI+: C37H45ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 693.3; 관측치: 693.9.
실시예 167
Figure pct00280
중간체 O 및 1-메틸피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 167을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.06 (dt, J = 14.4, 6.7 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.8 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 14.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 3.6 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.29 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 1.19 (dt, J = 8.7, 4.7 ㎐, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.58 (d, J = 5.0 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C38H44ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 718.3; 관측치: 718.0.
실시예 168
Figure pct00281
중간체 O 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 168을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.37 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.98 (dt, J = 13.9, 6.5 ㎐, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 7.5 ㎐, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 5H), 3.93 - 3.73 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 9.9 ㎐, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 8.4, 4.2 ㎐, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.55 (m, 7H), 1.28 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.62 (q, J = 4.9 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C41H47ClN4O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 759.3; 관측치: 759.1.
실시예 169
Figure pct00282
I-1-3 대신에 O-9 및 46-7 대신에 중간체 A를 사용하여 실시예 46(단계 7-10)과 유사한 방식으로 실시예 169를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.95 (dt, J = 14.0, 6.5 ㎐, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 11.7, 4.5 ㎐, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.23 (s, 4H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 5H), 1.52 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.29 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 1.18 (td, J = 8.7, 4.7 ㎐, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.60 - 0.44 (m, 1H). LCMS-ESI+: C41H52ClN3O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 766.3; 관측치: 766.7.
실시예 170
Figure pct00283
I-1-3 대신에 O-9, 46-7 대신에 중간체 A를 사용하고, 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산 대신에 1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 46(단계 7-10)과 유사한 방식으로 실시예 170을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.12 (ddd, J = 19.1, 8.4, 2.2 ㎐, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.02 - 5.76 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.1 ㎐, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.47 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 4H), 2.15 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 4H), 1.29 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 0.55 (q, J = 4.8 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C40H48ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 746.3; 관측치: 746.0.
실시예 171
Figure pct00284
I-1-3 대신에 O-9, 46-7 대신에 중간체 A를 사용하고, 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산 대신에 1-메틸피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 46(단계 7-10)과 유사한 방식으로 실시예 171을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.94 (ddd, J = 13.7, 8.8, 4.2 ㎐, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J = 9.1, 3.3 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (td, J = 8.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.60 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.55 (q, J = 4.9 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C39H46ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 732.3; 관측치: 732.0.
실시예 172
I-1-3 대신에 O-9, 46-7 대신에 중간체 A를 사용하고, 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산 대신에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 실시예 46(단계 7-10)과 유사한 방식으로 실시예 172를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.9 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 8.9, 3.3 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.14 (td, J = 8.5, 4.7 ㎐, 1H), 0.98 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 0.57 (q, J = 4.9 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C42H49ClN4O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 773.3; 관측치: 773.3.
Figure pct00285
실시예 173
Figure pct00286
중간체 P 및 1-메틸피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 173을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 8.4, 5.1 ㎐, 1H), 1.92 (d, J = 8.2 ㎐, 3H), 1.83 - 1.46 (m, 5H), 1.32 - 1.04 (m, 3H), 0.95 - 0.57 (m, 1H), 0.52 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 0.07 (s, 1H). LCMS-ESI+: C37H42ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 704.3; 관측치: 704.1.
실시예 174
Figure pct00287
중간체 P 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 174를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.8, 7.7 ㎐, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 4.17 - 3.87 (m, 5H), 3.79 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J = 7.6, 3.3 ㎐, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.12 (dd, J = 15.0, 10.9 ㎐, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.81 (q, J = 9.3 ㎐, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 1H), 0.63 (d, J = 4.6 ㎐, 1H). LCMS-ESI+: C40H45ClN4O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 745.3; 관측치: 745.0.
실시예 175
Figure pct00288
CH2Cl2(0.25 mL) 중의 중간체 P(0.025 mmol, 15 mg)의 용액을 실온에서 트리에틸아민(0.10 mmol, 0.014 mL) 및 이소시아네이토사이클로프로판(0.075 mmol, 6.3 mg)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(물 중의 60-100 MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 175를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.87 (dd, J = 15.8, 5.5 ㎐, 1H), 5.65 (dd, J = 15.8, 8.5 ㎐, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 8.6, 3.1 ㎐, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 3H), 2.08 (td, J = 8.5, 3.7 ㎐, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (qd, J = 19.6, 9.1 ㎐, 4H), 1.15 (td, J = 8.6, 4.4 ㎐, 1H), 0.64 (h, J = 4.9 ㎐, 2H), 0.52 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 0.43 (d, J = 3.1 ㎐, 2H). LCMS-ESI+: C36H43ClN4O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 679.3; 관측치: 679.5.
실시예 176
Figure pct00289
중간체 Q 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 176을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 5.65 (dd, J = 15.4, 8.2 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.6, 4.3 ㎐, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 5H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H43ClN5O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 724.2; 관측치: 723.8.
실시예 177
Figure pct00290
중간체 P 대신에 중간체 Q를 사용하여 실시예 175와 유사한 방식으로 실시예 177을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.09 - 5.90 (m, 1H), 5.61 - 5.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.85 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.65 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 0.51 - 0.34 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C35H43ClN4O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 699.3, 관측치: 698.8.
실시예 178
Figure pct00291
중간체 Q 및 1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 178을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 8.3 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.65 (dd, J = 8.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 738.4, 관측치: 737.9.
실시예 179
Figure pct00292
중간체 Q 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 179를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.4, 8.1 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 6H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H45ClN4O6S2에 대해 계산된 [M+H]+: 765.4, 관측치: 764.9.
실시예 180
Figure pct00293
I-1-3 대신에 Q-15, 46-7 대신에 중간체 A 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 46(단계 7-10)과 유사한 방식으로 실시예 180을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 1.7 ㎐, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.1, 9.0 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.73 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.59 (dd, J = 9.0, 3.5 ㎐, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H44ClN5O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 738.4, 관측치: 737.9.
실시예 181
Figure pct00294
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 실시예 180과 유사한 방식으로 실시예 181을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 4H), 3.86 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J = 8.8, 3.5 ㎐, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.42 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 2.24 (d, J = 38.4 ㎐, 4H), 1.91 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.01 (d, J = 5.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H47ClN4O6S2에 대해 계산된 [M+H]+: 779.4, 관측치: 779.0.
실시예 182
Figure pct00295
중간체 R 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 182를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.01 - 5.84 (m, 2H), 4.30 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 5H), 1.99 - 1.79 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C35H40ClN5O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 710.3, 관측치: 708.0.
실시예 183
Figure pct00296
중간체 P 대신에 중간체 R을 사용하여 실시예 175와 유사한 방식으로 실시예 183을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.02 - 5.81 (m, 2H), 4.29 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.81 - 2.21 (m, 8H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 0.65 (d, J = 29.0 ㎐, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C34H41ClN4O5S2에 대해 계산된 [M+H]+: 685.3, 관측치: 684.8.
실시예 184
Figure pct00297
중간체 R 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 184를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.28 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 7H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (d, J = 14.7 ㎐, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 6H), 1.91 (dt, J = 36.4, 8.9 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H43ClN4O6S2에 대해 계산된 [M+H]+: 751.4, 관측치: 750.9.
실시예 185
중간체 S 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 185를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.41 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 4.28 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 14.1, 5.9 ㎐, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.58 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.20 (dt, J = 15.2, 3.5 ㎐, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m,2H), 1.75 - 1.46 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H43ClN6O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 707.3; 관측치: 707.2.
Figure pct00298
실시예 186
Figure pct00299
중간체 S 및 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 186을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 748.3; 관측치: 748.2.
실시예 187
Figure pct00300
42-1 대신에 중간체 S를 사용하여 실시예 42(단계 2)와 유사한 방식으로 실시예 187을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 15.4, 7.4 ㎐, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 5H), 2.66 - 2.27 (m, 5H), 2.08 (t, J = 13.6 ㎐, 3H), 1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.38 (d, J = 80.8 ㎐, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 0.70 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 0.51 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C35H44ClN5O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 682.3; 관측치: 682.1.
실시예 188
Figure pct00301
실온에서의 아세토니트릴(2 mL) 중의 rac-(1S*,2S*)-2-메톡시사이클로프로판-1-카복실산(23.2 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸 아민(88.38 uL, 0.63 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드(43 uL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 중간체 S를 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 여과하고, Gilson 역상 prep HPLC에 의해 정제하고, 60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA로 용리하여 (부분입체이성질체의 혼합물로서) 실시예 188을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.8, 2.7 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 3.87 (m, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.60 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.88 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 0.71 (q, J = 6.3 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C36H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 712.3; 관측치: 711.9.
실시예 189
Figure pct00302
중간체 S 및 트랜스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카복실산(실험적으로 배정된 입체화학)을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 189를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.16 (s, 3H), 5.78 (dt, J = 14.8, 6.8 ㎐, 1H), 5.45 (dd, J = 15.2, 8.5 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.18 (dd, J = 14.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 14.8, 5.3 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 8.6, 3.4 ㎐, 2H), 3.27 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.87 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 6H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d, J = 35.1 ㎐, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H47ClN4O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 711.3; 관측치: 711.2.
실시예 190
Figure pct00303
중간체 S 및 시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카복실산(실험적으로 배정된 입체화학)을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 190을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2.7 ㎐, 3H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 8.7 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.18 (dd, J = 14.8, 7.0 ㎐, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 14.7, 5.1 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.51 (d, J = 9.0 ㎐, 3H), 3.27 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.29 (d, J = 17.6 ㎐, 4H), 2.14 (tt, J = 13.6, 7.1 ㎐, 4H), 1.99 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d, J = 34.7 ㎐, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H47ClN4O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 711.3; 관측치: 711.2.
실시예 191 및 실시예 192
Figure pct00304
(트랜스 올레핀과 시스 올레핀의 혼합물로서) 중간체 S 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 191 및 실시예 192를 제조하였다.
실시예 191: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.85 (m, 6H), 3.76 (s, 4H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (q, J = 18.2, 16.5 ㎐, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 6H), 2.26 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H45ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 737.3; 관측치: 737.2.
실시예 192: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.71 (dt, J = 11.5, 7.6 ㎐, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 4.29 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.10 (dd, J = 29.2, 13.5 ㎐, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.63 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.41 (dd, J = 15.0, 6.8 ㎐, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.63 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.49 (m, 4H), 1.11 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H45ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 737.3; 관측치: 737.1.
실시예 193
Figure pct00305
단계 1: 아세토니트릴(6.0 mL) 및 메탄올(2.0 mL) 중의 메틸 5-포르밀-1H-피롤-3-카복실레이트(500 mg, 3.27 mmol), (S)-2-메틸옥시란(458 μL, 6.53 mmol)과 탄산세슘(2.13 g, 6.53 mmol)의 격렬히 교반된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다.유기 층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 193-1을 생성시켰다.
단계 2: 트리플루오로아세트산(163 μL, 2.13 mmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 디클로로메탄(40 mL) 중의 193-1(150 mg, 0.710 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2분 후, 트리에틸실란(343μL, 2.15 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 트리에틸아민(1.0 mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 193-2를 생성시켰다.
단계 3: 수성 수산화나트륨 용액(2.0 M, 800 μL, 1.6 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL) 중의 193-2 (53.6 mg, 0.275 mmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 수성 염화수소 용액(2.0 M, 1.0 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 193-3을 생성시켰다.
단계 4: 193-3 및 중간체 S를 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 193을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 14.3, 0.9 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.46 - 3.11 (m, 11H), 3.07 (s, 3H), 2.98 - 1.43 (m, 16H), 1.32 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 762.3; 관측치: 762.2.
실시예 194
Figure pct00306
DMSO 중의 중간체 S(20 mg, 0.033 mmol), 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(22.5 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3의 미세한 분말(54.3 mg, 0.16 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(22.5 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(2 mL)를 첨가하고, 여과하고, Gilson 역상 prep HPLC(60% 내지 100% ACN/H2O와 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 194를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 3.0 ㎐, 3H), 7.19 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.54 (dt, J = 15.5, 8.8 ㎐, 2H), 4.41 - 3.90 (m, 8H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 14.6, 6.2 ㎐, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 9H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). C37H43ClN8O4S에 대해 계산된 [M+H]+: 731.2; 관측치: 731.3.
실시예 195
중간체 S 및 3-메톡시아제티딘을 사용하여 실시예 42(단계 2)와 유사한 방식으로 실시예 195를 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 712.3; 관측치: 711.9.
Figure pct00307
실시예 196
Figure pct00308
실시예 191(15 mg) 및 이산화셀레늄(9 mg, 4 당량)이 충전된 섬광 바이알에 1 mL 디옥산을 첨가하였다. 바이알을 60분 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 바이알을 주위 온도로 냉각되게 하고, 이후 이것을 농축하고, 잔류물을 DMF/DMSO에 재용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 실시예 196을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.99 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 3.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 6.1 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 21.9, 8.2 ㎐, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.86 - 5.41 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.2 ㎐, 4H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.14 (d, J = 40.2 ㎐, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 1.21 (q, J = 8.1, 7.1 ㎐, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H45ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 753.3; 관측치: 753.3.
실시예 197 및 실시예 198
Figure pct00309
0℃에서의 DMF(1 mL) 중의 실시예 196(5.5 mg, OH에서 부분입체이성질체의 혼합물로서)의 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨 분산액(3 mg, 10 당량), 이어서 요오도메탄(2 mg, 2 당량)을 첨가하였다. 바이알을 60분 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체 생성물의 이른 용리물로서 실시예 197 및 나중 용리물로서 실시예 198을 생성시켰다.
실시예 197: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.70 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 5.49 (s, 3H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 4.39 (d, J = 26.7 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 1.98 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.77 - 1.44 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H47ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 767.3; 관측치: 767.3.
실시예 198: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.70 (dd, J = 15.5, 6.9 ㎐, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 6.9 ㎐, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 6.7, 1.8 ㎐, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 17.4, 9.1 ㎐, 2H), 1.54 (dd, J = 14.1, 7.3 ㎐, 1H), 1.29 (d, J = 3.5 ㎐, 0H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H47ClN6O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 767.3; 관측치: 767.4.
실시예 199
Figure pct00310
I-1-3 대신에 S-1-6, 46-7 대신에 중간체 A 및 2-테트라하이드로피란-4-일옥시아세트산 대신에 1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 199를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.38 (dd, J = 15.5, 4.5 ㎐, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.13 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.57 (d, J = 14.6 ㎐, 2H), 3.43 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H47ClN6O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 735.3; 관측치: 735.1.
실시예 200
Figure pct00311
1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 199와 유사한 방식으로 실시예 200을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.39 (dd, J = 15.2, 3.2 ㎐, 1H), 5.10 (tt, J = 10.0, 5.1 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.37 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.49 (p, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.28 (ddd, J = 10.5, 6.9, 3.4 ㎐, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H45ClN6O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 721.3; 관측치: 721.1.
실시예 201
Figure pct00312
1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 199와 유사한 방식으로 실시예 201을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 3.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.53 (p, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.96 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.55 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.98 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.57 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.40 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.30 (dd, J = 8.8, 4.0 ㎐, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 3H), 2.51 (dt, J = 17.8, 9.1 ㎐, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 5H), 1.63 (dd, J = 18.2, 8.7 ㎐, 2H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.5 ㎐, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H47ClN6O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 763.3; 관측치: 763.1.
실시예 202
Figure pct00313
1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 실시예 199와 유사한 방식으로 실시예 202를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 5H), 3.60 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.37 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 - 2.58 (m, 3H), 2.49 (p, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.27 (ddd, J = 10.5, 7.0, 3.3 ㎐, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C40H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 762.3; 관측치: 762.0.
실시예 203
Figure pct00314
I-1-3 대신에 S-1-6 및 46-7 대신에 중간체 A를 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 실시예 203을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.41 (dt, J = 15.2, 2.3 ㎐, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (dt, J = 11.8, 4.3 ㎐, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.40 (tdd, J = 10.2, 2.7, 1.0 ㎐, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (p, J = 8.5, 8.1 ㎐, 1H), 2.44 (p, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 6.8, 3.4 ㎐, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 6H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C39H51ClN4O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 755.3; 관측치: 755.4.
실시예 204
Figure pct00315
단계 1: tert-부틸클로로디메틸실란(9.26 g, 61.5 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(140 mL) 중의 (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올(15.1 g, 55.9 mmol)과 이미다졸(4.57 g, 67.1 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 90분 후, 에틸 아세테이트(600 mL)를 첨가하고, 유기 층을 물(3 × 200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-1을 생성시켰다.
단계 2: 피리디늄 디크로메이트(76.1 g, 202 mmol) 및 수성 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(70 중량%, 27.8 mL, 202 mmol)를 0℃에서의 벤젠(595 mL) 중의 204-1(19.5 g, 50.5 mmol)과 셀라이트(19.5 g)의 교반된 이상성 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2.5일 후, 생성된 혼합물을 경사분리하고, 침전물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:4 v:v, 150 mL)로 추출하였다. 합한 상청액을 수성 나트륨 티오설페이트 용액(1.0 M, 2 × 100 mL) 및 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-2를 생성시켰다.
단계 3: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 25.1 mL, 25 mmol)을 주사기를 통해 -78℃에서의 테트라하이드로퓨란(84 mL) 중의 204-2(10.0 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 45분 후, 테트라하이드로퓨란(12.7 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(9.04 g, 25.3 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 3시간 후, 물(50 mL), 디에틸 에테르(120 mL) 및 물(100 mL)를 순차적으로 첨가하고, 수성 층을 디에틸 에테르(3 × 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-3을 생성시켰다.
단계 4: N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 204-3(11.0 g, 20.7 mmol) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.51 g, 2.07 mmol)의 교반된 혼합물을 실온에서 20분 동안 아르곤에 의해 스파징하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온시키고, 트리에틸실란(16.5 mL, 103 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 139분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-4를 생성시켰다.
단계 5: 아세토니트릴(59 mL) 중의 204-4(6.76 g, 17.7 mmol)의 용액을 0℃에서의 아세토니트릴(177 mL) 중의 리튬 테트라플루오로보레이트(1.82 g, 19.4 mmol)의 교반된 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 수성 층을 디에틸 에테르로 순차적으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-5를 생성시켰다.
단계 6: 나트륨 보로하이드라이드(583 mg, 15.4 mmol)를 0℃에서의 테트라하이드로퓨란(11 mL) 및 메탄올(7.0 mL) 중의 204-5(4.72 g, 14.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물 실온으로 가온시켰다.60분 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v)로 순차적으로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 204-6을 생성시켰다.
단계 7: 디요오도메탄(2.99 mL, 37.1 mmol)을 주사기를 통해 0℃에서의 디에틸아연 용액(톨루엔 중의 15 중량%, 12.7 mL, 19 mmol)과 디클로로메탄(28 mL)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 디클로로메탄(18 mL) 중의 204-6(2.93 g, 8.66 mmol)의 탈기된 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 10분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 110분 후, 생성된 혼합물을 혼합물 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트을 첨가하였다. 유기 층을 물로 2회 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 15% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-7을 생성시켰다.
단계 8: 디이소프로필 아조디카복실레이트(145 μL, 737 μmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트(152 μL, 708 μmol)를 주사기를 통해 0℃에서의 테트라하이드로퓨란(2.8 mL) 중의 204-7(100 mg, 283 μmol) 및 트리페닐포스핀(171 mg, 652 μmol)의 교반된 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 1분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 20시간 후, 생성된 혼합물 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-8을 생성시켰다.
단계 9: 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 328 μL, 328 μmol)을 주사기를 통해 실온에서 테트라하이드로퓨란(1.6 mL) 중의 204-8(62.0 mg, 164 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 135분 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 순차적으로 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-9를 생성시켰다.
단계 10: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 2.07 mL, 2.07 mmol)을 주사기를 통해 -40℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 204-9(437 mg, 1.66 mmol)와 메틸 5,6-디플루오로피콜리네이트(373 mg, 2.15 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 180분에 걸쳐 0℃로 천천히 가온시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 물로 4회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0% 내지 25% 에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-10을 생성시켰다.
단계 11: 트리메틸포스핀 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 1.75 mL, 1.8 mmol)을 주사기를 통해 실온에서 테트라하이드로퓨란(3.5 mL) 중의 204-10(364 mg, 873 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 60분 후, O-7(539 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 3분 후, 생성된 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 30분 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(264 mg, 6.99 mmol) 및 메탄올을 순차적으로 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 10분 후, 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하고, 유기 층을 물(2 × 15 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204-11을 생성시켰다.
단계 12: 디메틸설폭사이드(2.2 ml) 중의 204-11(208 mg, 393 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(342 μL, 1.97 mmol)의 교반된 혼합물을 120℃로 가온시켰다. 18시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화리튬 용액(2.1 M, 1.85 mL, 3.9 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 50분 후, 메탄올(1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 58분 후, 생성된 혼합물을 45℃로 가온시켰다. 17시간 후, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 204-12를 생성시켰다.
실시예 204의 제조: Q-15 대신에 204-12 및 중간체 A 대신에 중간체 C를 사용하여 실시예 180과 유사한 방식으로 실시예 204를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 7.1 ㎐, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 14.9, 5.3 ㎐, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.70 - 1.17 (m, 15H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C37H43ClN6O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 719.3; 관측치: 719.3.
실시예 205
Figure pct00316
Q-15 대신에 204-12를 사용하여 실시예 180과 유사한 방식으로 실시예 205를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.73 - 1.11 (m, 15H), 1.54 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.65 - 0.54 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H45ClN6O5S에 대해 계산된 [M+H]+: 733.3; 관측치: 733.3.
실시예 206
Figure pct00317
Q-15 대신에 204-12를 사용하여 그리고 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7-카복실산을 사용하여 실시예 180과 유사한 방식으로 실시예 206을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.51 - 5.38 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 6H), 3.52 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 1.11 (m, 15H), 1.55 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 0.61 (d, J = 5.0 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 774.3; 관측치: 774.3.
실시예 207
Figure pct00318
단계 1: 5-메톡시카보닐-1-메틸-피롤-3-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 207-1을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H47ClN4O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 763.3, 관측치: 763.1.
단계 2: 메탄올(5 mL) 중의 207-1(25 mg)을 1 N 수성 수산화나트륨으로 처리하고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 염산으로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 207-2를 생성시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H45ClN4O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 749.3, 관측치: 749.2.
단계 3: CH2Cl2 중의 207-2(10 mg)의 교반된 용액에 EDCI(4.1 mg, 2 당량) 및 DMAP(3.3 mg, 2 당량), 이어서 모르폴린(5.8 mg, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 24시간 동안, 이후 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 진공에서 농축하였다. 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 207을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.10 (dt, J = 14.4, 6.8 ㎐, 1H), 5.63 (dd, J = 15.3, 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 14.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.17 - 3.61 (m, 10H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.4 ㎐, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 3H), 2.50 (d, J = 35.3 ㎐, 2H), 2.33 - 2.06 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.44 (t, J = 12.4 ㎐, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H52ClN5O7S에 대해 계산된 [M+H]+: 818.3, 관측치: 818.1.
실시예 208
Figure pct00319
1,3-디메틸-2-옥소-이미다졸-4-카복실산을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 208을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.00 (dt, J = 14.3, 6.5 ㎐, 1H), 5.61 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 14.8, 6.3 ㎐,1H), 4.08 (s, 2H), 3.89 - 3.61 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.4, 10.3 ㎐, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (q, J = 11.9 ㎐, 2H), 2.37 (q, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.23 (dt, J = 12.4, 6.5 ㎐, 2H), 2.11 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 17.2, 9.4 ㎐, 4H), 1.17 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 736.3, 관측치: 736.1.
실시예 209
Figure pct00320
단계 1: 메틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(150 mg)를 2-메틸부트-3-인-2-올(95 mg, 2.0 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(40 mg, 0.1 당량), 요오드화구리(I)(22 mg, 0.2 당량), 트리에틸아민(0.16 mL, 2.0 당량) 및 DMF(5 mL)와 합했다. 혼합물을 탈기시키고, 이후 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 이후 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 세척하였다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100%(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)), 이어서 분취용 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 209-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
단계 2: 209-1(125 mg), 물 중의 1 M 수산화리튬(0.25 mL, 4.5 당량)과 메탄올(6 mL)의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl로 산성화시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 209-2를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
단계 3: 209-2를 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 209를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.19 (dt, J = 13.7, 6.4 ㎐, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 9.3 ㎐, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 6.5 ㎐, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (td, J = 11.8, 5.5 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 9.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.0 ㎐, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 11.9, 6.4 ㎐, 1H), 2.41 (dt, J = 26.7, 9.6 ㎐, 2H), 2.13 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (q, J = 6.7, 6.1 ㎐, 2H), 1.77 (ddt, J = 28.3, 18.5, 9.3 ㎐, 2H), 1.58 (d, J = 5.1 ㎐, 6H), 1.51 (s, 1H), 1.42 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 0.91 (d, J = 7.2 ㎐, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C42H50ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 788.3, 관측치: 788.6.
실시예 210
Figure pct00321
3-메톡시프로프-1-인을 사용하여 실시예 209와 유사한 방식으로 실시예 210을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.19 (dt, J = 13.9, 6.6 ㎐, 1H), 5.48 (dd, J = 15.2, 9.3 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 14.0, 6.9 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 5H), 3.83 (dd, J = 9.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.01 (dd, J = 15.1, 10.0 ㎐, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 12.7, 6.2 ㎐, 1H), 2.42 (dq, J = 27.6, 9.2, 8.4 ㎐, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.94 (q, J = 9.1, 8.2 ㎐, 2H), 1.76 (ddt, J = 28.5, 18.4, 9.4 ㎐, 3H), 1.42 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C41H48ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 774.3, 관측치: 774.8.
실시예 211
Figure pct00322
단계 1: THF(24 mL) 및 메탄올(20 mL) 중의 5-포르밀-1-메틸-1H-피롤-3-카복실산(200 mg), 4-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(242 mg, 1.5 당량)와 디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 1.5 당량)의 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 보로하이드라이드(148 mg, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 다른 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 이후 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 211-1을 생성시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (s, 0H), 4.37 (d, J = 5.3 ㎐, 0H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H).
단계 2: 211-1을 사용하여 중간체 T와 유사한 방식으로 실시예 211을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.14 (dd, J = 14.9, 7.6 ㎐, 1H), 5.67 (dd, J = 15.5, 8.3 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 35.4 ㎐, 4H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 14.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 14.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 15.7, 6.2 ㎐, 1H), 3.42 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.86 (d, J = 21.6 ㎐, 1H), 2.75 (ddd, J = 17.1, 11.0, 6.3 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (d, J = 9.2 ㎐, 3H), 1.46 - 1.29 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C43H54ClN5O6S에 대해 계산된 [M+H]+: 804.4, 관측치: 804.6.
MCL1/Bim 결합 AlphaLISA 검정.
하기 AlphaLISA 검정에서 MCL1 및 Bim 상호작용의 억제를 측정하였다.
재료
Gilead Sciences, Inc.(캘리포니아주 포스터 시티)에서 재조합 인간 MCL1 단백질(C 말단 6xHis 태그화된 MCL1 함유 잔기 171-327)을 생성시켰다. CPC Scientific(캘리포니아주 서니베일)으로부터 인간 Bim으로부터 유래된 바이오티닐화된 펩타이드(잔기 51-76)를 구매하였다. (CPC 834113). PerkinElmer로부터 AlphaLISA 항-6His- 억셉터 비드(AL128R), AlphaScreen Streptavidin 공여자 비드(6760002B) 및 Proxiplate-384 Plus(6008289)를 구입하였다.
방법
40 μL의 총 부피로 384웰 Proxiplate에서 AlphaLISA를 수행하였다. 반응 혼합물은 결합 완충액(20 mM Hepes, pH 7.5(Teknova H1035); 150 mM NaCl(Promega V4221); 0.002% Brij 35(Thermo Scientific 20150); 1 mM 디티오트레이톨(DTT) 용액(Affymetrix 70726); 0.01% BSA(BioLabs B9000S)) 중에 0.0625 nM 6x His-MCL1(171-327), 0.0625 nM 바이오티닐화된-Bim 펩타이드, 10 ㎍/mL의 AlphaLISA 항-6xHis-AlphaLISA 억셉터 비드, 40 ㎍/mL의 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여자 비드 및 연속 희석된 시험 화합물을 함유하였다. 1,000 x 시험 화합물을 Echo 555 Liquid Handler(Labcyte Inc., 캘리포니아주 산 호세)에 의해 384웰 Proxiplate(Labcyte Echo)에 예비스팟한 후, 5 μL의 MCL1(171-327)을 1시간 동안 항온처리하였다. 이후, 5 μL의 Bim (51-76)을 첨가하고, 2시간 동안 항온처리하였다. 이후, 5 μL의 AlphaLISA 항-6His-AlphaLISA 억셉터 비드를 1시간 동안 첨가한 후, 5 μL의 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여자 비드를 1시간 동안 첨가하였다. 이후, AlphaScreen 설정을 사용하여 Envision 다중모드 판독기(PerkinElmer)에서 반응 플레이트를 판독하였다. IC50 값은 계산되고 표 1에 보고되어 있다. 퍼센트 억제는 하기 기재된 것처럼 계산되었다:
% 억제 = 100% * (웰 - 음성) / (양성 - 음성)
Neg: 음성 대조군, DMSO
Pos: 양성 대조군, 무 MCL1 단백질, 무 비오티닐화된-Bim 펩타이드
[표 1]
Figure pct00323
SKBR3 세포 생존능력 검정
재료
SKBR3 세포(ATCC HTB-30)를 ATCC(버지니아주 머내서스)로부터 얻고, McCoy 5A 배지(ATCC 30-2007) + 10% 소 태아 혈청(SH30071.03, HyClone, 펜실베니아주 피츠버그)과 1x 페니실린-스트렙토마이신 L-글루타민(Corning 30-009-Cl, Corning, 뉴욕주)에서 배양하였다.
방법
384웰 조직 배양 플레이트(Grenier 781086, 노스캐롤라이나주 먼로)에서 70 μL의 총 부피로 세포 생존능력 검정을 수행하였다. 시험 화합물을 1,000 x로 제조하고, 연속 희석하고, Echo 555 Liquid Handler(Labcyte Inc., 캘리포니아주 산 호세)에 의해 384웰 조직 배양 플레이트로 예비스팟하였다. 70 μL의 6,000개의 SKBR3 세포를 플레이트의 각각의 웰에 분배하고, 72시간 동안 5% CO2에 의해 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리의 종료 시, 2X CellTiter Glo(CTG) 시약(1 부 완충액과 2 부 기질)(Promega, 위스콘신주 매디슨)을 제조하고, 플레이트 및 시약을 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 세포 용해를 유도하도록 5회 피펫팅 및 혼합에 의해 Biomek FX에 의해 20 μL/웰로 각각의 플레이트에 CTG 시약을 첨가하였다. Envision 다중모드 판독기(PerkinElmer)에 의해 발광을 판독하였다. EC50 값은 계산되고 표 2에 보고되어 있다. 퍼센트 억제를 하기와 같이 계산하였다:
% 억제 = 100% * (웰 - 음성) / (양성 - 음성)
Neg, 음성 대조군, DMSO
Pos, 양성 대조군, 10 μM 푸로마이신
[표 2]
Figure pct00324
공보, 특허 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 인용되어 포함되는 것처럼 본원에 참조로 인용된다. 본 개시내용은 다양한 실시형태 및 기법에 대한 언급을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 있으면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다고 이해되어야 한다. 설명은 청구된 특허 대상의 예시인 것으로 여겨지고, 예시된 특정 실시형태에 첨부된 청구항을 제한하도록 의도되지 않는다는 이해에 의해 이루어진다. 본 개시내용에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공되고, 어떠한 방식으로든 청구항을 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00325
    ,
    [화학식 (III)]
    Figure pct00326
    ,
    [화학식 (IV)]
    Figure pct00327
    , 및
    [화학식 (V)]
    Figure pct00328
    ;
    상기 식 중,
    Z1은 CR1a 또는 N으로부터 선택되고;
    Z2는 CR2aR2b, S, NR2c 및 O로부터 선택되고;
    각각의 R1a, R2a 및 R2b는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
    R2c는 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 -C(O)R15 또는 R16이고;
    R15는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-O-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C1-6알킬렌-O-C6-10아릴, -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NR15aR15b로부터 선택되고; R15는 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R15a 및 R15b의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R16은 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; R16은 1개 내지 5개의 RA로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실 및 -C1-4알킬렌-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R3의 각각의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -C1-4알킬렌-O-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4 및 R5는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NHC(O)-C1-6알킬, -C(O)NH-C1-6알킬, -O-C2-6알키닐, -OC(O)-C1-6알킬, -O-(CH2CH2O)n-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, -NRaaRbb, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6 및 R7은 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 수소, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R9는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌-C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, -O-C2-6알케닐, -O-C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C3-10사이클로알킬, -O-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C6-10아릴, -O-5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-4알킬렌- C3-10사이클로알킬, -O-C1-4알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-C1-4알킬렌-C6-10아릴 및 -O-C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 RA로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    R11 및 R13은, 이들이 부착된 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 이종원자를 갖고; 각각의 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RA는 할로, 하이드록실, 옥소, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택되고;
    RA의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 하이드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -NRaaRbb로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고;
    각각의 Raa 및 Rbb는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Raa 및 Rbb의 각각의 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬렌-3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-C6-10아릴 및 -C1-6알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, -CN, C1-6알콕실 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 질소, 황, 인, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 고리이고; 다중 고리는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로일 수 있고;
    5원 내지 10원 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 방향족 기이고; 5원 내지 10원 헤테로아릴은 질소, 산소, 황, -N(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IIIb)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (IIIb)]
    Figure pct00329
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (IVb)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (IVb)]
    Figure pct00330
    .
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (Vb)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (Vb)]
    Figure pct00331
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)R15이고; R15는
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    및
    Figure pct00338
    로부터 선택되고; 각각의 R15는 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3,
    Figure pct00339
    및
    Figure pct00340
    로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R15는
    Figure pct00341
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 하이드록실, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    및
    Figure pct00374
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 하이드록실 및 -OCH3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8 및 R9는 OH, F, -CH3,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    및
    Figure pct00397
    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8은
    Figure pct00398
    또는
    Figure pct00399
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예 1 내지 실시예 211로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00400
    ;
    Figure pct00401
    ;
    Figure pct00402
    ;
    Figure pct00403
    ;
    Figure pct00404
    ;
    Figure pct00405
    ;
    Figure pct00406
    ;
    Figure pct00407
    ;
    Figure pct00408
    ;
    Figure pct00409
    ;
    Figure pct00410
    ;
    Figure pct00411
    ;
    Figure pct00412
    ;
    Figure pct00413
    ;
    Figure pct00414
    ;
    Figure pct00415
    ;
    Figure pct00416
    ;
    Figure pct00417
    ;
    Figure pct00418
    ;
    Figure pct00419
    ;
    Figure pct00420
    ;
    Figure pct00421
    ;
    Figure pct00422
    ;
    Figure pct00423
    ;
    Figure pct00424
    ;
    Figure pct00425
    ;
    Figure pct00426
    ;
    Figure pct00427
    ;
    Figure pct00428
    ;
    Figure pct00429
    ;
    Figure pct00430
    ;
    Figure pct00431
    ;
    Figure pct00432
    ;
    Figure pct00433
    ;
    Figure pct00434
    ;
    Figure pct00435
    ;
    Figure pct00436
    ;
    Figure pct00437
    ;
    Figure pct00438
    ;
    Figure pct00439
    ;
    Figure pct00440
    ;
    Figure pct00441
    ;
    Figure pct00442
    ;
    Figure pct00443
    ;
    Figure pct00444
    ;
    Figure pct00445
    ;
    Figure pct00446
    ;
    Figure pct00447
    ;
    Figure pct00448
    ;
    Figure pct00449
    ;
    Figure pct00450
    ;
    Figure pct00451
    ;
    Figure pct00452
    ;
    Figure pct00453
    ;
    Figure pct00454
    ;
    Figure pct00455
    ;
    Figure pct00456
    ;
    Figure pct00457
    ;
    Figure pct00458
    ;
    Figure pct00459
    ;
    Figure pct00460
    ;
    Figure pct00461
    ;
    Figure pct00462
    ;
    Figure pct00463
    ;
    Figure pct00464
    ;
    Figure pct00465
    ;
    Figure pct00466
    ;
    Figure pct00467
    ;
    Figure pct00468
    ;
    Figure pct00469
    ;
    Figure pct00470
    ; 및
    Figure pct00471
    .
  14. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 환자에서 MCL1을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제14항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제14항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암은 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 추가 치료학적 화합물의 투여를 추가로 포함하고; 추가 치료학적 화합물은 면역 관문 억제제인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 면역 관문 억제제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-PD-1/PD-L1 상호작용 억제제로부터 선택되는, 방법.
  20. MCL1 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제14항의 약제학적 조성물의 용도.
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