KR20220058586A - 치료용 융합 단백질 - Google Patents

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KR20220058586A
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세바스티앙 이리가레이
로랑 클랭
다르코 스케그로
마르코 빌라니
칼 벨첸바흐
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 약제 또는 연구 도구로 사용하기에 적합한 융합 단백질에 관한 것이다. 융합 단백질의 치료적 용도는 급성 또는 만성 염증 및 면역계에 의한 기관 및 미세혈관 장애, 예를 들어 급성 신장 손상, 급성 심근경색증, 급성 호흡곤란 또는 만성 폐쇄성 폐질환 섬유증, 및 조직 외상과 급성 및 만성 손상으로 인한 기타 기관 손상의 예방 또는 치료를 포함할 수 있다.

Description

치료용 융합 단백질
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자 제출되었고 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록이 포함된다. 2020년 8월 31일에 생성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 PAT058332_SL.txt이고 용량은 653,193 바이트이다.
기술분야
본 발명은 단백질의 도메인 내에 삽입된 알부민을 포함하는 다중도메인 융합 단백질, 예를 들어 단백질의 도메인 내에 삽입된 알부민을 포함하고 인테그린 결합능과 포스파티딜세린 결합능 둘 다를 추가로 포함하는 다중도메인 융합 단백질에 관한 것이다. 융합 단백질은 특히 급성 또는 만성 염증 장애 및 면역계 또는 응고에 의한 기관 및 미세혈관 장애의 예방 또는 치료를 위한 치료제로 사용될 수 있다.
대부분의 단백질은 둘 이상의 도메인으로 구성된다(도메인은 자체적으로 단일도메인 단백질을 형성하거나 다른 것과 재조합하여 다중도메인 단백질의 일부를 형성할 수 있는 독립적인 진화 단위로 정의된다). 현재, 약물로 사용하기 위한 매우 다양한 생물학적 활성 단백질을 생산할 수 있다. 그러나, 원하는 치료적 특성을 갖는 그러한 단백질은 충분히 높은 용해도, 안정성 및 기타 바람직한 제조 특성을 갖지 않을 수 있다.
HSA는 혈류의 영양소, 호르몬 및 폐기물을 비롯한 많은 필수 내인성 화합물의 운반체 분자로 잘 알려져 있다. 이는 또한 광범위한 약물 분자에 결합한다. HSA는 다음과 같은 5가지 다른 약물 전달 기술에 사용되어 왔다: (1) N- 또는 C-말단에 유전적 융합, (2) 저분자량 약물의 화학적 커플링, (3) 알부민의 소수성 포켓과 약물의 결합, (4) 약물에 유전적으로 융합된 알부민 결합 도메인(ABD)의 결합, (5) 약물을 알부민 나노입자로 캡슐화(Elsadek B, Kratz F. Impact of albumin on drug delivery - new applications on the horizon, J Control Release (2012) 157(1):4-28. doi:10.1016/j.jconrel.2011. 09.069; Kratz F. A clinical update of using albumin as a drug vehicle - a commentary. J Control Release (2014) 190:331-6. doi:10.1016/j.jconrel.2014.03.013).
두 가지 인간 혈청 알부민(HSA) 융합 약물, Tanzeum® 및 Idelvion®이 임상 용도로 승인되었으며, 이들은 각각 글루카곤-유사 펩티드 1 및 재조합 응고인자 IX를 함유한다. 두 약물 모두 HSA의 N-말단에 유전적으로 융합되어, 반감기를 펩티드의 경우 2분에서 5일로 연장하고 응고인자의 경우 22시간에서 102시간으로 연장한다.
기타 많은 단백질 약물이 폴리에틸렌 글리콜(PEG), reCODE PEG, 항체 스캐폴드, 폴리시알산(PSA), 하이드록시에틸 전분(HES) 및 혈청 단백질(예: 알부민, IgG 및 FcRn)에 연결되어, 혈장 반감기를 연장하고 치료 효과를 향상시킨다(Kim et al., (2010) J Pharmacol Exp Ther., 334: 682-92; Weimer et al., (2008) Thromb Haemost. 99: 659-67; Dumont et al., (2006) BioDrugs, 20: 151-60; Schellenberger et al., (2009) Nat Biotechnol., 27: 1186-90).
급성 염증성 기관 손상(AOI)은 이환율과 사망률이 높고 충족되지 않은 상당한 의학적 요구를 가진 여전히 치료가 어려운 질환이다. 전형적인 AOI로는 매년 전 세계적으로 3,240만 명의 환자에서 발생하는 심근경색(MI) 및 뇌졸중이 포함된다. 이전에 MI 및 뇌졸중이 있었던 환자는 선진국에서 이환율의 주요 원인 중 하나인 추가 관상동맥 및 뇌 질환 위험이 가장 높은 그룹으로 세계보건기구(WHO)에 의해 간주된다. 또 다른 AOI는 급성 신장 손상(AKI)으로, 연간 약 1,330만 명이 발생한다. 고소득 국가에서, AKI 발병률은 3~5/1000이며 높은 사망률(14~46%)과 관련이 있다(Metha et al., (2015) Lancet, 385(9987): 2616-43). MI 및 뇌졸중과 유사하게, AKI 생존자는 종종 완전히 회복하지 못하고, 만성 신장 질환 또는 말기 신장 질환의 발병 위험이 증가한다. AKI를 예방하거나 치료할 수 있는 FDA 승인 약물은 현재까지 없다. AKI에 대한 새로운 치료법을 개발하는 것은 어려운 것으로 입증되었으며, 지금까지 임상시험에서 성공적인 결과를 얻지 못했다. 이것은 패혈성, 허혈/재관류 및/또는 신독성 손상에 의해 유발되는 염증성, 미세혈관 기능장애 및 신독성 병리기전을 포함하는 AKI의 다인자 및 다면적 병태생리학 때문일 수 있다. 이러한 동인은 동시 또는 연속적으로 작용하여 대부분 세관 세포뿐만 아니라 사구체 세포의 손상, 신장 기능 비축의 상실을 유발하고 결국 신부전을 유발할 수 있다.
AOI의 공통 분모 중 하나는 조직 손상으로 인한 세포사멸 증가, 순환계 및 손상된 조직에 들어갈 수 있는 세포 단편 및 전혈전성/전염증성 마이크로입자의 생성 증가이다. 감염 방어를 위한 호중구의 조직 침투 후, 호중구는 영향을 받은 조직에서 자가사멸 또는 다른 형태의 세포사멸을 겪는다. 호중구에는 숙주조직 손상을 촉진하고 염증을 퍼뜨릴 수 있는 단백질분해효소 및 위험관련 분자 패턴(DAMP)를 비롯한 유해물질이 포함되어 있다. 죽어가는 세포의 효율적 흡수는 대식세포(MΦ)가 비염증성, 해소촉진 표현형으로 재프로그래밍되고, 영향을 받은 조직의 성공적인 해소와 복구를 위한 핵심 매개체가 방출되도록 하는 신호전달 이벤트를 발생시킨다. 최근 이러한 재프로그래밍은 대식세포에서 식세포 항염증 반응을 활성화하는 대사 신호전달 때문인 것으로 여겨지고 있다(Zhang et al., (2019) Cell Metabolism, 29(2): 443-56). 세포편, 또는 노화되거나 죽어가는 세포의 이러한 비염증 방식 제거를 '사멸세포제거작용(efferocytosis)'이라고 한다.
그러나, 사멸세포제거작용이 지연되는 경우, 괴사세포가 축적되어 예를 들어 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인(TNF-α) 또는 면역억제 IL-10을 유발하는 염증반응을 일으킬 수 있다(Greenlee-Wacker (2016) Immunol. Reviews, 273: 357-370). 또한, 세포편 및 미립자가 효율적으로 제거되지 않으면, 호중구-혈소판 단편 클러스터, 미세혈전과 같은 세포 덩어리 및 응집체를 유발하고/하거나, ATP, DNA, 히스톤 또는 HMGB1과 같은 위험관련 분자 패턴(DAMP)을 방출할 수 있다. 결과는 조직 손상의 진행, 1차 및 2차 기관 부전 또는 부적응 복구를 초래하는 미세혈관 폐쇄, 기능장애 및 뚜렷한 무균 염증을 포함할 수 있다.
AOI의 급성기에는, 사멸세포제거작용 경로가 상당히 하향조절된 것처럼 보인다. 손상에 대한 염증 또는 급성반응(기계적 신호, 저산소증, 산화 스트레스, 방사선, 염증 및 감염)은 가교 단백질 및 세포표면 사멸세포제거작용/제거 수용체를 포함하는 특정목적의 포스파티딜세린(PS) 결합 단백질의 하향조절에 의해 효과적인 사멸세포제거작용 또는 식세포작용을 억제한다. 사멸세포제거작용 수용체의 기능상실의 예는 Mer 티로신 키나제(MerTK)와 같은 TAM 패밀리 수용체의 단백질분해 방출이다. MerTK는 식세포에서 우선적으로 발현되는 통합 막단백질로, 신호전달 단백질로 작용할 뿐만 아니라 (Gas6 또는 Protein S와 같은 단백질을 통해) 사멸세포제거작용을 촉진하고 염증 신호전달을 억제한다. MerTK의 가용성 엑토도메인의 단백질분해 절단 및 방출은 금속단백분해효소 ADAM17에 의해 유도된다. 방출 과정은 표면 MerTK의 결핍에 의해 식세포의 사멸세포제거작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 방출된 엑토도메인은 시험관내 사멸세포제거작용을 억제할 수도 있다(Zhang et al., (2015) J Mol Cell Cardiol., 87:171-9; Miller et al., (2017) Clin Cancer Res., 23(3):623-629). 증가된 혈청/혈장 가용성 Mer 양은 일반적으로 당뇨병성 신장병 또는 전신 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 염증성, 악성 또는 자가면역 질환에서 관찰되며, 질병중증도를 표시할 수 있다(Ochodnicky P (2017) Am J Pathol., 187(9):1971-1983; Wu et al., (2011) Arthritis Res Ther. 13:R88). 또한, 유지방구-EGF 인자 8 단백질(MFG-E8)과 같은 가교 단백질도 대부분의 급성 및 만성 염증성 질환 중에 하향조절된다. 가용성 Mer과 유사하게, MFG-E8의 감소된 혈청/혈장 농도는 MI 환자 또는 안정형 협심증 환자에서 발견될 수 있으며(Dai et al., (2016) World J Cardiol., 8(1): 1-23), 만성 폐쇄성 폐질환에 대해 설명한 바와 같이 질병중증도를 표시할 수 있다(COPD; 상기 문헌[Zhang et al., (2015)]).
죽어가는 세포에 대한 포스파티딜세린(PS) 노출은 면역세포에 대한 진화적으로 보존된 항염증 및 면역억제 신호이다. 방대한 수의 주요 포유류 병원체는 독성 세포감염의 일부로서 PS 매개 흡수를 활용한다(Birge et al., (2016) Cell Death Diff., 23(6): 962-78). 예를 들어 바이러스는 PS 결합 수용체에 직접 또는 Gas6와 같은 단백질을 통해 결합할 수 있다(Morizono & Chen (2014) J Virol., 88(8):4275-90). 손상 후 세포에 들어가 세포를 장악함으로써 숙주의 면역반응 및 방어를 회피하는 감염원의 효율성을 감소시키기 위해 손상에 대한 내인성 제거 경로의 비활성화는 진화적으로 발달된 반응을 나타낼 수 있다. 결과적으로, 제거 경로의 하향조절은 감염과 싸우기 위한 선천성 및 후천성 면역 이펙터의 효능을 향상시킬 것이다. "아군 공격(friendly fire)" 결과로, 사멸세포제거작용은 급성 기관 손상 중에 일시적으로 영향을 받을 수 있으며 앞서 언급한 AOI 합병증이 발생할 수 있다. 죽어가는 세포, 세포편, 전염증성 및 전혈전성 MP의 축적은 AOI의 특징이며, 염증 및 미세혈관 손상의 주요 유발요인을 나타낸다. 전염증성 및 전혈전성 마이크로입자의 이러한 축적은 의학적 요구가 높은 중증 질환에서 흔하고 해당 이환율의 원인일 수 있다는 점에 주목할 필요가 있다. 이러한 징후의 예는 패혈증 및 암이다(Yang et al., (2016) Tumour Biol., 37(6): 7881-91; Zhao et al., (2016) J Exp Clin Cancer Res., 35: 54; Muhsin-Sharafaldine et al., (2017) Biochim Biophys Acta Gen Subj., 1861(2): 286-295; Ma et al., (2017) Sci Rep., 7(1): 4978; Souza et al., (2015) Kidney Int. 87(6): 1100-8). 이 분야에서 이전의 약물 발견 노력은 문헌[Li et al., (2013) Exp Opin Ther Targets, 17(11): 1275-1285]에 검토된 바와 같이 약물후보 설계의 기초가 될 수 있는 PS 결합 단백질에 초점을 맞추었다.
PS 결합 단백질의 하위집합은 또한, 식세포를 비롯한 많은 세포 유형에서 발현되는 αvβ3 및 αvβ5와 같은 인테그린을 인식하고 이에 결합한다. 이들 단백질은 PS 노출 자가사멸/죽어가는 세포를 인테그린에 가교하는 역할을 하여, 대식세포 및 비전문적 식세포에 의한 사멸세포제거작용(식세포작용이라고도 함)을 발생시킨다. 일부 가교 단백질은 또한 대부분의 급성 및 만성 염증성 질환 중에 하향조절된다. 이러한 가교 단백질 또는 이의 절단된 버전에 대한 치료적 용도는 이전에 제안된 바 있지만(WO2006122327(패혈증), WO2009064448(허혈/재관류 후 기관 손상), WO2012149254(뇌허혈) Feinstein 의학연구소; WO2015025959(심근경색증) 규슈대학 & 도쿄의과대학; WO20150175512(골흡수) 펜실베니아 대학교; WO2017018698(조직 섬유증) 고려대학교 산학협력단 및 US20180334486(조직 섬유증) Nexel Co., Ltd.); WO2020084344; 야생형 또는 자연발생 단백질의 사용은 여러 문제로 인해 제한된다. 예를 들어, 야생형 MFG-E8(wtMFG-E8)은 세포 발현 시스템에서 배양될 경우 낮은 개발성과 낮은 용해도를 나타내고 매우 낮은 수율로 발현되는 것으로 여겨진다. Castellanos 등의 연구(2016)는 곤충 또는 CHO 세포에서 Fc-IgG 융합체로서 발현된 MFG-E8이 완전히 응집되어 있고 Triton X-100 또는 CHAPS와 같은 세정제를 첨가해야만 효율적으로 정제될 수 있음을 보여주었다(Castellanos et al., (2016) Protein Exp. Pur., 124: 10-22).
지금까지 보고된 MFG-E8의 주요 기능은 사멸세포제거작용 향상(Hanayama 2004 Science), 지질 흡수/처리 조절(Nat Med. 2014)이다. rMFG-E8은 장세포 트리글리세리드 가수분해효소(TG) 활성을 촉진하여 장세포-특이적 지질 저장을 조절한다(JCI 2016). 세포내 MFG-E8은 ASK1-JNK/p38 신호전달 캐스케이드의 억제를 통해 작용하는 간 지질 축적 및 염증의 억제제로 나타났다(Zhang et al 2020). 또한, MFG-E8에 대해 항염증 특성, 혈관신생 촉진, 죽상동맥경화증, 조직 리모델링, 및 지혈조절이 설명된 바 있다. 또한, MFG-E8은 C1 도메인을 통한 콜라겐의 결합에 의해 폐조직의 과도한 콜라겐을 제거하는 것으로 보고된 바 있다. 흥미롭게도, MFG-E8-/- 대식세포는 적어도 하나의 디스코이딘 도메인을 포함하는 재조합 MFG-E8에 의해 회복될 수 있는 결함 있는 콜라겐 흡수를 나타냈다(Atabai et al 2009).
전임상 연구에서, 재조합 MFG-E8은 급성 염증 및 기관 질환의 다양한 대부분의 설치류 모델뿐만 아니라 비정상적 치유의 질병 모델에서 확실한 보호를 보여주었다. 재조합 MFG-E8은 당뇨병 및 I/R로 인한 상처/궤양의 상처 치유 촉진(Uchiyama et al 2015/2017); 대장염 후 장상피의 빠른 복구(Bu et al 2007) 및 부상 후 힘줄 복구 촉진을 나타냈고(Shi et al 2019); 재조합 MFG-E8은 요관폐쇄(UUO) 모델에서 신장 손상과 섬유증을 감소시켰다(Brisette et al 2016). 게다가, 효능이 입증된 전형적인 섬유증 모델에서 재조합 MFG-E8은 TAA 및 CCl4로 인한 간섬유증의 해소를 촉진하였고(An SY, Gastroenterology 2016), 블레오마이신으로 인한 폐섬유증 모델에서 보호를 제공하였다(Atabai et al 2009). 최근에, TAA 간섬유증 모델을 포함한 여러 전임상 섬유증 모델에서 유사하거나 더 나은 효능을 발휘하는 C2 결핍 절단 버전이 공개되었다(WO2020084344).
EDIL3(EGF-유사 반복 및 디스코이딘 I-유사 도메인-함유 단백질 3)은 최근에 문헌[Hajishengallis and Chavakis, 2019]에서 검토되었다. EDIL3(일명 DEL-1)은 사멸세포제거작용을 매개하고, 호중구 보충 및 염증 조절하는 것으로 나타났고, 조혈 줄기세포 니치의 일부로서 비상 골수생성(αvb3-인테그린 의존성)을 유발할 수 있고, 파골세포형성을 억제하고, 설치류 및 비인간 영장류의 염증성 골손실을 억제한다. EDIL3은 중추신경계의 면역 특권의 필수 구성요소인 것으로 밝혀졌다. 치료용 단백질로서의 EDIL3의 가능성은 인간 IgG의 Fc 단편과의 융합 단백질(DEL-1-Fc)로서 시험되었다. DEL-Fc 투여는 치주염 마우스 모델에서 호중구 침윤을 억제하였고, IL-17에 의한 염증성 골손실을 차단하였다(Eskan et al 2012 doi:10.1038/ni.2260). 또한, DEL-1-Fc는 비인간 영장류 치주염 모델에서 치주염증, 조직파괴 및 골손실을 개선하였다(Shin et al 2015 DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5380). 게다가, DEL-1-Fc는 병진 다발성 경화증 모델에서 재발-완화 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 개선하였고(Choi et al 2014 doi:10.1038/mp.2014.146); DEL-1-Fc는 또한 마우스 모델에서 수술후 복막 유착의 발생률 및 중증도를 감소시켰다(Fu et al 2018).
가교 단백질(예: MFG-E8, EDIL3, Gas6)에 의한 죽어가는 세포, 세포편 및 마이크로입자의 제거는 무균 염증 및 미세혈관 기능장애의 주요 원인을 제거할 수 있고, 따라서 조직 손상의 진행을 방지하고 염증을 해소할 수 있다. 따라서, AOI가 진행되는 동안 죽어가는 세포의 제거를 촉진하기 위한 치료적 접근법은 AOI의 병리를 감소시키거나 적어도 완화하는 데 사용될 수 있으며, 죽어가는 세포 또는 PS 노출 마이크로입자가 충분히 제거되지 않은 기타 질병 환경에서 의미가 있을 수 있다.
이와 같이, 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하기 위해 바람직한 제조 특성을 갖는 치료용 다중도메인 단백질이 필요하다.
본 발명에서, 출원인들은 야생형 단백질의 전술한 바람직하지 않은 특성 및 제조 문제 없이 자연발생 단백질(예: MFG-E8)의 구조를 기반으로 한 재조합 치료용 다중도메인 융합 단백질을 생성하였다. 구체적으로, 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA)은 치료용 다중도메인 융합 단백질의 도메인들 사이에 위치할 때 매우 효과적인 가용화 도메인으로 확인되었다.
가용화 도메인을 포함하는 다중도메인 치료용 융합 단백질로서, 가용화 도메인, 예를 들어 HSA와 같은 알부민이 융합 단백질의 도메인들 사이에 위치하는, 예를 들어 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 위치하는, 다중도메인 치료용 융합 단백질이 본원에 제공된다.
본 발명의 다중도메인 융합 단백질은 인테그린 결합 도메인(예를 들어, EGF-유사 도메인), 가용화 도메인 및 포스파티딜세린 결합 도메인(예를 들어, MFG-E-8 또는 이의 패럴로그(paralogue) EDIL3의 C1 도메인)을 포함한다. 본 발명의 단백질은 급성 또는 만성 염증, 면역계 또는 섬유증에 의한 기관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 본 발명의 단백질은 또한 복구 및 재생의 활성화, 가속화 및 촉진을 위해 적용될 수 있다.
인테그린 결합 도메인, 포스파티딜세린(PS) 결합 도메인 및 가용화 도메인을 포함하는 사멸세포제거작용 강화를 위한 치료용 융합 단백질로서, 가용화 도메인이 융합 단백질의 결합 도메인들 사이에 위치하는, 예를 들어 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 위치하는, 치료용 융합 단백질이 본원에 제공된다.
본 발명은 원하는 치료적 특성을 갖도록 다중도메인 단백질의 하나 이상의 도메인을 조작하는 단계 및 치료용 단백질의 도메인 내에 알부민, 예를 들어 HSA 또는 이의 기능적 변이체를 삽입하는 단계에 의해 치료용 다중도메인 단백질을 개발하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 원하는 치료적 특성을 갖도록 다중도메인 단백질의 하나 이상의 도메인을 조작하는 단계 및 치료용 단백질의 도메인 내에 알부민, 예를 들어 HSA 또는 이의 기능적 변이체를 삽입하는 단계에 의해 치료용 다중도메인 단백질을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
융합 다중도메인 단백질은, 예를 들어 PS-노출 죽어가는 세포, 세포편 및 마이크로입자를 식세포에 가교하는 기능을 하여 사멸세포제거작용을 유발함으로써 야생형 단백질, 예를 들어 MFG-E8 또는 EDIL3 단백질의 주요 생물학적 기능을 유지한다. 또한, 본 발명의 치료용 다중도메인 융합 단백질은 야생형, 예를 들어 MFG-E8 단백질(서열번호 1)과 비교하여, 또는 재조합 MFG-E8 및 C2-절단 MFG-E8(EGF_C1)과 비교하여 개선된 개발가능성, 특히 감소된 점착성 및 개선된 용해도를 갖는다. 또한, 이러한 치료용 다중도메인 융합 단백질은 야생형 단백질에 비해 세포 발현 시스템에서 발현될 때 혈장 노출이 더 길고 수율이 더 높다. 본 발명에 따른 치료용 융합 단백질은 증가된 대식세포-선택적 활성(사멸세포제거작용의 강화)을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 융합 단백질은 놀랍게도 전장 MFG-E8 또는 전장 EDIL3과 비교하여 지혈/혈액응고에 영향을 미치지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 융합 단백질은 전장, 야생형 MFG-E8 또는 전장 기능적 변이체와 비교하여 개선된 안전성을 갖는다.
인테그린 결합 도메인, 포스파티딜세린(PS) 결합 도메인 및 가용화 도메인을 포함하는 사멸세포제거작용 강화를 위한 치료용 융합 단백질로서, PS 결합 도메인이 표 2에 열거된 적어도 하나의 PS 결합 도메인의 절단된 변이체인, 치료용 융합 단백질이 본원에 제공된다.
일부 특정 구현예에서, 치료용 융합 단백질은 가용화 도메인의 N-말단에 연결된 인테그린 결합 도메인의 C-말단, 및 PS 결합 도메인에 연결된 가용화 도메인의 C-말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료용 융합 단백질은 일반 구조 EGF-S-C를 포함하고, 여기서 EGF는 인테그린 결합 도메인, 예를 들어 MFG-E8, EDIL3, 또는 표 1에 열거된 인테그린 결합 도메인을 포함하는 임의의 다른 단백질의 EGF-유사 도메인을 나타내고, S는 가용화 도메인을 나타내고, C는 절단된 PS 결합 도메인, 예를 들어 MFG-E8, EDIL3, 또는 표 2에 열거된 PS 결합 도메인의 C1 및/또는 C2 중 임의의 것을 포함하는 임의의 다른 단백질에서 발견되는 PS 결합 도메인의 절단된 변이체를 나타낸다. 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 둘 다를 포함하는 단백질의 예(예를 들어, MFG-E8(서열번호 1) 및 EDIL3(서열번호 11))는 표 3에 열거되어 있다.
일부 구현예에서, PS 결합 도메인은 2개의 디스코이딘 C1-C2 서브도메인 중 하나, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 예를 들어, 인간 MFG-E8의 PS 결합 도메인은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산, 또는 이의 절단된 변이체를 갖는다. 일 구현예에서, 절단된 PS 결합 도메인은 인간 MFG-E8 또는 1, 2, 3, 4, 5, 최대 10개의 아미노산 변형을 포함하는 이의 기능적 변이체의 절단된 PS 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, PS 결합 도메인은 인간 EDIL3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 최대 10개의 아미노산 변형을 포함하는 이의 기능적 변이체의 절단된 PS 결합 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 표피성장인자(EGF)-유사 도메인, 가용화 도메인, C1 도메인을 포함하지만 기능적 C2 도메인이 결여된 융합 단백질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 표피성장인자(EGF)-유사 도메인, 가용화 도메인, C1 도메인을 포함하지만, 메딘 폴리펩티드 또는 이의 단편이 결여되어 있다.
일부 구현예에서, 융합 단백질의 가용화 도메인은 인테그린 결합 도메인에 연결된다. 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 PS 결합 도메인에 연결된다. 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 둘 다에 연결된다(즉, 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 위치한다). 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인테그린 결합 도메인 내에 삽입되거나 PS 결합 도메인 내에 삽입된다. 일 구현예에서, 치료용 융합 단백질은 N-말단에서 C-말단 방향으로 인테그린 결합 도메인-가용화 도메인-PS 결합 도메인의 구조를 갖는다.
일부 구현예에서, 치료용 융합 단백질의 인테그린 결합 도메인은 아르기닌-글리신-아스파트산(RGD) 결합 모티프를 포함하고 αvβ3 및/또는 αvβ5 또는 α8β1 인테그린(들)에 결합한다.
일부 구현예에서, 치료용 융합 단백질의 가용화 도메인은 인테그린 결합 도메인에 직접 연결되고/되거나 PS 결합 도메인에 연결된다(즉, 이들 도메인 사이에 삽입된다). 대안적인 구현예에서, 가용화 도메인은 외부 링커와 같은 링커에 의해 인테그린 결합 도메인 및/또는 PS 결합 도메인에 간접적으로 연결된다. 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA), HSA의 도메인 3(HSA D3) 또는 IgG의 Fc 영역(Fc-IgG), 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 예를 들어 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산, 또는 이의 절단된 변이체를 갖는 EGF-유사 도메인이다. 일 구현예에서, EGF-유사 도메인은 인간 MFG-E8 또는 1, 2, 3, 4, 5, 최대 10개의 아미노산 변형을 포함하는 이의 기능적 변이체의 EGF-유사 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, EGF-유사 도메인은 인간 EDIL3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 최대 10개의 아미노산 변형을 포함하는 이의 기능적 변이체의 EGF-유사 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 예를 들어 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산, 또는 이의 절단된 변이체를 갖는 HSA 또는 이의 기능적 변이체이다. 일 구현예에서, HSA는 단백질의 응집 경향을 낮추는 기능을 하는 아미노산 치환 C34S를 포함하며, 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 1, 2, 3, 4, 5, 최대 10개의 아미노산 변형을 포함하는 이의 기능적 변이체, 예를 들어 HSA C34S, 또는 HSA의 절단된 변이체, 예를 들어 HSA의 도메인 3(HSA D3) 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 가용화 도메인은 HSA C34S이다.
대안적인 구현예에서, 가용화 도메인은 IgG의 Fc 영역(Fc-IgG), 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 영역 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일 구현예에서, 가용화 도메인은 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산, 또는 이의 절단된 변이체를 갖는 인간 Fc-IgG1의 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, Fc-IgG1은 Fc 이펙터 기능을 감소시키는 아미노산 치환 D265A 및 P329A를 포함하고, 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, Fc-IgG1은 '놉'을 생성하는 아미노산 치환 T366W를 포함하거나, '홀'을 생성하는 아미노산 치환 T366S, L368A, Y407V를 포함할 수 있다. 또한, 페어링시 시스테인 다리(cysteine bridge)가 형성되도록, Fc-IgG1 놉은 아미노산 치환 S354C를 포함할 수 있고 Fc-IgG1 홀은 아미노산 치환 Y349C를 포함할 수 있다. 놉-인-홀(knob in hole) 변형 이외에, Fc-IgG1은 Fc 이펙터 기능을 감소시키는 D265A 및 P329A 치환을 또한 포함할 수 있다. 일 구현예에서, Fc-IgG1은 서열번호 9 또는 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 치료용 융합 단백질은 유지방구-EGF 인자 8 단백질(MFG-E8) 및 가용화 도메인을 포함하고, MFG-E8은 인테그린 결합 EGF-유사 도메인(서열번호 2) 및 포스파티딜세린 결합 C1-C2 도메인(서열번호 3, 또는 서열번호 76)의 기능적 변이체를 포함한다. MFG-E8은 자연발생 또는 야생형 인간 MFG-E8(서열번호 1), 또는 서열번호 75를 갖는 MFGE-8 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 가용화 도메인은 MFG-E8의 N 또는 C-말단에 연결된다. 일 구현예에서, 가용화 도메인은 EGF-유사 도메인과 C1 도메인 사이에 또는 EGF-유사 도메인과 C2 도메인 사이에 삽입된다. 바람직한 구현예에서, 가용화 도메인은 EGF-유사 도메인의 C-말단에 연결되고 C1 도메인의 N-말단에 연결된다. 가용화 도메인은 EGF-유사 도메인의 C-말단에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있고, C1 도메인의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 간접 연결은 외부 링커, 예를 들어 글리신-세린 기반 링커를 통해 이루어진다.
일부 구현예에서, 그리고 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 인간 내피세포-Jurkat 세포의 사멸세포제거작용 분석에서 내피세포에 의한 사멸세포제거작용을 촉진하는 기능을 하고 인간 대식세포-호중구의 사멸세포제거작용 분석에서 손상을 회복시키고 대식세포에 의한 기준 사멸세포제거작용을 증가시키고/시키거나; 인간 내피-마이크로입자 사멸세포제거작용 분석에서 제거에 의해 혈장 마이크로입자의 수를 감소시키는 기능을 하고/하거나; 급성 신장 허혈 모델에서 다기관 손상으로부터의 보호를 제공한다.
또한, 이러한 치료용 융합 단백질을 이용하거나 포함하는 방법, 용도, 진단 시약, 제약 조성물 및 키트가 본원에 개시된다. 또한, 개시된 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 이러한 핵산을 포함하는 클로닝 및 발현 벡터, 이러한 핵산을 포함하는 숙주세포, 및 이러한 숙주세포를 배양함으로써 개시된 융합 단백질을 생성하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 본 발명의 치료용 융합 단백질의 예의 개략도를 보여준다. 가용화 도메인('SD'로 표시)은 MFG-E8의 C-말단, N-말단, 또는 EGF, C1 또는 C2 도메인 사이에 연결되었다.
도 2는 HEK 세포에서 발현된 융합 단백질의 다수의 SDS-PAGE 단백질 겔을 보여준다. 도 2a: EGF-HSA-C1-C2 단백질(FP330; 서열번호 42); 도 2b: EDIL3 단백질의 EGF-HSA-C1-C2(FP050; 서열번호 12); 도 2c: 비환원 및 환원 EGF-Fc(KiH) C1-C2 단백질(이 단백질은 FP071(EGF-Fc(놉)-C1-C2; 서열번호 18)과 Fc-IgG1 홀(서열번호 10)의 이종이합체임); 도 2d: EGF-HSA-C1 단백질(FP260; 서열번호 34). 도 2a, 2c 및 2d 각각의 경우, 첫 번째 열은 Precision Plus protein 무염색 표준 마커를 나타내고, 두 번째 열은 각각의 융합 단백질을 나타낸다. 도 2b의 경우, 첫 번째 열은 융합 단백질을 나타내고, 두 번째 열은 Precision Plus protein 무염색 표준 마커를 나타낸다. 도 2e는 생성 및 정제된 추가 재조합 단백질을 보여준다.
도 3은 실제 취급하는 동안 야생형(wt) MFG-E8 대비 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 단백질의 손실 효과를 예시한다. 도 3a는 비결합 플레이트에서 제조된 희석액(기호: ●)과 비교하여 단백질 희석액이 폴리프로필렌 플레이트에서 제조되었을 때(기호: □) L-α-포스파티딜세린 경쟁 분석에서 wtMFG-E8에 대한 효능 손실을 보여준다. 대조적으로, 도 3b는 단백질 희석액이 비결합 플레이트(기호: ●) 대비 폴리프로필렌 플레이트에서 제조되었을 때(기호: □) PS 경쟁 분석에서 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)에 대한 효능 손실이 거의 없음을 보여준다.
도 4는 L-α-포스파티딜세린에 대한 융합 단백질의 결합을 보여준다. 도 4a는 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 결합으로서 고정화된 L-α-포스파티딜세린에 대한 결합 및 인지질 카디오리핀에 대한 더 약한 정도의 결합을 농도 의존적 방식으로 보여준다. 도 4b는 경쟁 분석 형식(L-α-포스파티딜세린에 대한 비오틴화 마우스 wtMFG-E8의 결합과의 경쟁)에서, 고정화된 L-α-포스파티딜세린에 대한 인간 wtMFG-E8 및 다수의 치료용 융합 단백질: FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44), FP250(EGF-HSA; 서열번호 32), FP260(EGF-HSA-C1; 서열번호 34), 및 FP270(EGF-HSA-C2; 서열번호 36)의 결합을 농도 의존적 방식으로 보여준다.
도 5는 융합 단백질에 대한 αv-인테그린-의존성 세포 부착을 보여준다. 도 5a는 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42)에 대한 세포 부착이 αv 인테그린 억제제 실렌지타이드 또는 10 mM EDTA에 의해 완전히 차단됨을 보여준다. EGF-유사 도메인(FP280; 서열번호 38)의 인테그린 결합 모티프 RGD(RGD > RGE)의 단일 점돌연변이는 도 5b에 나타낸 바와 같이 세포 부착의 완전한 저지를 초래한다. 도 5c는 고정화된 EGF-HSA 단백질(FP250; 서열번호 32)이 EGF-유사 도메인에도 불구하고 BW5147.G.1.4 세포의 부착을 지지하지 않거나 약간만 지지함을 보여준다. 도 5d에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 융합 단백질(FP330; 서열번호 42)은 CHO 세포 또는 HEK 세포에서 발현될 때 wtMFG-E8과 유사하게 αv-인테그린-의존성 세포 부착을 촉진한다.
도 6은 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향을 보여준다. 융합 단백질의 농도는 x축에 표시되고 사멸세포제거작용[%]은 y축에 표시되어 있다.
도 7은 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 내독소(지질다당류)-손상 사멸세포제거작용을 회복시킬 수 있음을 보여준다. 도 7a는 3명의 인간 공여체에서 100 pg/ml의 지질다당류(LPS)에 의한 죽어가는 인간 호중구의 대식세포 사멸세포제거작용의 손상을 보여준다. 왼쪽 패널은 개별 공여체 반응을 보여주고, 오른쪽 패널은 3명의 공여체의 평균 사멸세포제거작용 손상(%)을 보여준다. 도 7b는 치료용 융합 단백질 FP278의 존재시 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 이러한 내독소(LPS)-손상 사멸세포제거작용의 회복을 보여준다. 3명의 다른 인간 대식세포 공여체의 사멸세포제거작용 지수를 정규화하고 사멸세포제거작용(%)으로 도식화하였다.
도 8은 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 사멸세포제거작용의 S. aureus 입자로 인한 손상이 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)을 사용하여 회복됨을 보여준다. 도 8a는 기준 수준(점선) 이상의 사멸세포제거작용 촉진에 미치는 100 nM 농도의 FP278의 영향(도면의 왼쪽 부분) 및 S. aureus의 투여로 인한 사멸세포제거작용의 손상을 회복시킴에 있어 100 nM FP278의 영향(도면의 오른쪽 부분)을 보여준다. 도 8b는 융합 단백질 FP278(EC50 8 nM)의 농도 증가가 S. aureus의 투여로 인한 손상된 사멸세포제거작용의 회복에 미치는 영향, 및 사멸세포제거작용의 기준 수준 도달 후 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향을 보여준다.
도 9는 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)이 인간 내피세포(HUVEC)에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향을 보여준다. 내피세포 사멸세포제거작용 분석에서 융합 단백질의 효능은, 도 9에 나타낸 바와 같이 구조 EGF-HSA-C2(FP270; 서열번호 36)의 융합 단백질이 이 분석에서 효과가 없기 때문에, C1-C2 또는 C1-C1 탠덤 도메인의 존재에 의존한다.
도 10은 치료용 융합 단백질, 즉 N- 또는 C-말단 위치(각각 FP220(HSA-EGF-C1-C2; 서열번호 30) 또는 FP110(EGF-C1-C2-HSA; 서열번호 28))에서 HSA 도메인의 위치가 대식세포 사멸세포제거작용 분석에서 MFG-E8 HSA 융합 단백질에 사멸세포제거작용 차단 기능을 부여함을 보여준다. 융합 단백질의 농도는 x축에 표시되고, 사멸세포제거작용[%]은 y축에 표시되어 있다.
도 11은 HSA 또는 Fc 모이어티를 포함하는 다양한 형식의 치료용 융합 단백질에 의한 사멸세포제거작용 촉진의 비교를 보여준다. 융합 단백질의 농도는 x축에 표시되고(nM), 사멸세포제거작용[MFI]은 y축에 표시되어 있다. 도 11a는 HSA가 C-말단 또는 N-말단 또는 EGF-유사 도메인과 C1 도메인 사이에 위치한, HSA를 포함하는 융합 단백질의 비교를 보여준다(각각 FP110(EGF-C1-C2-HSA; 서열번호 28), FP220(HSA-EGF-C1-C2; 서열번호 30) 및 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)). 도 11b는 야생형 MFG-EG(서열번호 1)와 비교하여 Fc가 C-말단에 위치한(FP060(EGF-C1-C2-Fc[S354C,T366W]; 서열번호 14) 및 FP080(EGF-C1-C2-Fc; 서열번호 22)), 또는 EGF-유사 도메인과 C1 도메인 사이에 위치한(FP070(EGF-Fc-C1-C2; 서열번호 16)), Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질의 비교를 보여준다. 두 형식의 Fc 모이어티: 야생형 Fc(FP080; 서열번호 22) 및 변형 S354C와 T366W가 있는 Fc 모이어티(EU 넘버링; FP060; 서열번호 14)가 표시되어 있다. 도 11c는 wt-MFG-E8 대조군과 비교하여, 3가지 다른 농도로(0.72, 7.2 및 72 nM), N-말단에 위치한 Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질 FP090(Fc-EGF-C1-C2; 서열번호 24)의 3가지 배치의 비교를 보여준다. 도 11d는 EDIL3(EDIL3 기반 EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 12)의 EGF-유사 도메인과 C1-C2 도메인 사이에 삽입된 HSA를 포함하는 융합 단백질 구성체 FP050에 의한 사멸세포제거작용의 촉진을 보여준다. 도 11e는 본 발명의 융합 단백질의 추가 예, 예를 들어 키메라 변이체(FP114 또는 FP260; 서열번호 34, FP147 또는 FP1777; 서열번호 71, FP1149, FP1150, FP145; 서열번호 80, FP1145; 서열번호 103, FP146; 서열번호 82, FP1146) 및 MFGE8 또는 EDIL3의 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인, 예컨대 TIM4의 IgSF V 도메인 또는 가교 단백질 GAS6의 GLA 도메인의 조합(FP1147 및 FP1148)을 보여준다.
도 12는 최대 30 nM의 3가지 다른 농도에서 시험한 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 HUVEC 세포에 의한 사멸세포제거작용의 촉진을 보여준다. 사멸세포제거작용의 촉진은 융합 단백질 FP278의 농도가 증가함에 따라 사멸세포제거작용이 증가하는 농도 의존적이었다.
도 13은 치료용 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42; 도 13a), FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44; 도 13b) 및 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48; 도 13c)이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 내독소(지질다당류)-손상 사멸세포제거작용을 회복시킬 수 있음을 보여준다. 융합 단백질의 농도는 x축에 표시되고, 사멸세포제거작용[%]은 y축에 표시되어 있다.
도 14는 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42; 도 14a), FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44; 도 14b) 및 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48; 도 14c)이 인간 내피세포(HUVEC)에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향을 보여준다. 융합 단백질의 농도는 x축에 표시되고, 사멸세포제거작용[%]은 y축에 표시되어 있다.
도 15는 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44), FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42) 또는 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48)의 단회 용량이 허혈-재관류 손상으로 인한 급성 신장 손상(AKI) 모델에서 신장 기능을 보호함을 보여준다. 도 15a는 0.16 mg/kg 또는 0.5 mg/kg의 FP278(서열번호 44)의 복강내(i.p.) 투여(x축)에 의해 혈청 크레아티닌(sCr)의 상승(mg/dL; y축)이 감소됨을 보여준다. 도 15b에 나타낸 바와 같이, 0.5 mg/kg 또는 1.5 mg/kg의 융합 단백질 FP330(서열번호 42)의 정맥내(i.v.) 투여는 혈청 크레아티닌 수준을 유의하게 감소시켰다. 도 15c는 융합 단백질 FP776(서열번호 48)의 i.v. 투여가 용량 의존적 방식으로 혈청 크레아티닌을 감소시켰음을 보여준다.
도 16은 0.16 mg/kg 또는 0.5 mg/kg의 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 단회 용량이 급성 신장 손상의 뮤린 모델에서 혈중 요소질소(BUN) 수준을 감소시켰음을 보여준다.
도 17은 치료용 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 단회 용량이 손상 마커의 유전자 발현을 기반으로, 허혈 재관류로 인한 AKI에 의해 유발된 급성기 반응으로부터 원위 기관(distant organ)을 보호함을 보여준다. 도 17a는 뮤린 심장에서의 이러한 AKI로 인한 혈청 아밀로이드 단백질(SAA)의 반응을 예시하고, 도 17b는 뮤린 폐에서의 이러한 AKI로 인한 반응(SAA)을 예시하며, 둘 다 0.16 mg/kg 또는 0.5 mg/kg/i.p.로 MFG-E8-유래 융합 단백질 FP278을 단회 i.p. 주사한 후 강력하게 차단되었다.
도 18은 시간 경과에 따른 간에 의한 초상자성 산화철(SPIO) 조영제(Endorem®)의 흡수를 보여준다. AKI가 있는 동물에게(질병 유도 24시간 후) 또는 겉보기 수술 후(24시간 신장절제술 후 동물) Endorem®을 1.2초 동안 볼루스로 정맥내 주사하였다. AKI가 있는 동물은 겉보기 수술 동물에 비해 간(표적 = Kupffer 세포)에 의한 조영제의 흡수가 유의하게 감소된 것으로 나타났다. AKI 유도 30분 전에 예방적으로 투여되었거나, 허혈 재관류 손상 유도 5시간 후 치료적으로 투여된 융합 단백질 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48)을 사용한 치료는 AKI 마우스의 간에서 조영제 축적의 손실로부터 보호하였다.
도 19 본원에서 FP260으로도 명명된 치료용 융합 단백질 FP114(EGF-HSA-C1 서열번호 34)를 1.5 mg/kg/i.v.로 실시예에 설명된 바와 같이 AKI 모델에서 시험하였다. 본 연구의 경우, FP114는 허혈 재관류 손상 발생 30분 전에 투여하였다. 혈청 마커 및 신장 중량은 질병 유도 24시간 후에 평가하였다. 감소된 혈청 크레아티닌과 BUN 및 정상 신장 중량은 이 모델에서 AKI로부터의 보호를 시사한다.
도 20 본원에서 FP261로도 명명된 치료용 융합 단백질 FP135(EGF-HSA-C1 서열번호 73)를 0.8 mg/kg/i.p.로 CCL4 섬유증 모델에서 시험하였다. 치료는 주 3회 투여로, 섬유증 유도(CCL4 사용) 4주 후(총 11회 투여) 또는 CCL4에 의한 섬유증 유도 5주 후(총 8회 투여) 시작하였다. 세 번째 동물 그룹은 CCL4에 의한 질병 유도가 중단된 6주 이후 투여하였다(총 4회 투여). 모든 그룹에서, 마지막 3일 동안 FP135를 1일 1회 투여하였다. CCL4의 중단시점인 기준일(실험 시작시) 및 CCL4 중단 3일 후에 간경화도를 평가하였다. 데이터는 FP135(CCL4의 4주차 및 5주차 이후에 시작)로 처치된 동물에서 CCL4로 인한 간경화도의 현저히 촉진된 해소가 달성되었음을 시사한다.
도 21. 도 21a 치료용 융합 단백질 FP135(EGF-HSA-C1 서열번호 73)를 0.8 mg/kg/i.p.로 CCL4 섬유증 모델에서 시험하였다. 치료는 주 3회 투여로, 섬유증 유도(CCL4 사용) 4주 후(총 11회 투여) 또는 CCL4에 의한 섬유증 유도 5주 후(총 8회 투여) 시작하거나, CCL4에 의한 질병 유도가 중단된 6주 이후 시작하였다(총 4회 투여). 모든 그룹에서, 마지막 3일 동안 FP135를 1일 1회 투여하였다. 혈청 ALT의 감소는 FP135를 사용한 치료가 CCL4의 4주차 및 5주차 이후에 치료를 시작한 그룹에서 CCL4로 인한 간 손상의 해소를 촉진하는 데 도움이 되었음을 시사한다.
도 21b 치료용 융합 단백질 FP135(EGF-HSA-C1 서열번호 73)를 도 21a에 대해 설명한 바와 같이 0.8 mg/kg/i.p.로 CCL4 섬유증 모델에서 시험하였다. 희생시킨 동물의 간의 콜라겐 함량은 하이드록시프롤린 분석으로 정량화하였다. 8회 및 11회 투여된 동물에서 관찰된 감소는 FP135를 사용한 치료가 CCL4로 인한 간섬유증의 해소를 촉진하는 데 도움이 되었음을 시사한다.
도 21c 치료용 융합 단백질 FP135(EGF-HSA-C1 서열번호 73)를 도 21a에 대해 설명한 바와 같이 0.8 mg/kg/i.p.로 CCL4 섬유증 모델에서 시험하였다. 희생시킨 동물의 간에서의 콜라겐 발현은 qPCR로 정량화하였다. 8회 및 11회 투여된 동물에서 관찰된 감소는 FP135를 사용한 치료가 CCL4로 인한 간섬유증의 해소를 촉진하는 데 도움이 되었음을 시사한다.
도 22는 절단된 단백질 FP137, FP135 및 FP147의 섹션에 대한 인테그린 부착 데이터를 보여준다.
도 23은 C2-절단 MFG-E8(EGF-C1; 서열번호 115) 및 HSA 융합체(EGF-HSA-C1; 서열번호 73)의 동적 광산란(DLS)을 보여준다.
가용화 도메인을 포함하는 치료용 다중도메인 융합 단백질로서, 가용화 도메인, 예를 들어 HSA와 같은 알부민이 융합 단백질의 도메인들 사이에 위치하는, 예를 들어 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 위치하는, 치료용 다중도메인 융합 단백질이 본원에 개시된다. 또한 인테그린 결합 도메인, PS 결합 도메인 및 가용화 도메인을 포함하는 치료용 다중도메인 융합 단백질이 본원에 개시된다. 또한 본 발명의 융합 단백질을 사용하는 치료 방법뿐만 아니라 융합 단백질의 특성화에 유용한 사멸세포제거작용 분석법과 같은 분석법이 본원에 개시된다.
인간 혈청 알부민은 많은 바람직한 약학적 특성을 갖는다. 이러한 특성에는 19~20일의 혈청 반감기; 약 300 mg/mL의 용해도; 양호한 안정성; 발현의 용이성; 이펙터 기능 없음; 낮은 면역원성; 및 약 45 mg/mL의 자연 순환 혈청 농도가 포함된다. HSA는 특히 표면흡착, 응집, 산화, 침전으로부터 단백질, 펩티드, 백신, 세포 및 유전자 치료 제품을 효과적으로 안정화, 보호하기 위한 약물 제형용 다목적 부형제로서 당업계에 알려져 있다. 지방산 및 약물과 같은 생물학적으로 중요한 분자를 포함하거나, 다른 단백질과 복합체화된, 리간드가 있거나 없는 HSA의 결정 구조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Universal Protein Resource Knowledgebase P02768; He et al., Nature, 358:209-215 (1992); Sugio et al., Protein Eng., 12:439-446 (1999)] 참조. 소, 말(horse, equine), 토끼(rabbit, leporine)의 알부민에 대한 아미노산 서열뿐만 아니라 구조는 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Majorek et al., Mol. Immunol, 52: 174-182 (2012); Bujacz, Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 68: 1278-1289 (2012)] 참조. 인간 혈청 알부민의 수많은 천연 유전적 변이체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 자연발생 변이체는 HSA의 안정성, 반감기, 리간드 결합 및 담체 기능에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, Aarhus 대학교(덴마크) 및 Pavia 대학교(이탈리아)에서 관리하는 알부민 웹사이트 albumin.org/genetic-variants-of-human-serum-albumin 및 albumin.org/genetic-variants-of-human-serum-albumin-reference-list 참조. 이러한 이유로, 신규 치료 약물의 생성을 위해 인간 혈청 알부민 및 이의 천연 유전적 변이체[또는 HSA의 조작된 버전]를 활용하는 것이 가능하다. 이러한 알부민(예: HSA)은 예를 들어 WO2012150319, WO2014072481에 공지되어 있다.
정의
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 상세한 설명 전체에 걸쳐 특정 용어가 구체적으로 정의된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
서열(예를 들어, 아미노산 서열)과 관련하여 '포함한다', '포함하는' 등의 용어가 사용되는 모든 경우, 이러한 서열은 '구성된다', '구성하는' 등의 용어에 의해서도 제한될 수 있음을 이해해야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '본질적으로 ~로 이루어지는'이란 어구는 방법 또는 조성물에 포함된 활성 약제의 속 또는 종, 뿐만 아니라 방법 또는 조성물의 의도된 목적에 대해 불활성인 임의의 부형제도 나타낸다. 일부 양태에서, '본질적으로 ~로 이루어진'이란 어구는 본 발명의 다중특이적 결합 분자 이외의 하나 이상의 추가 활성제의 포함을 명백히 배제한다. 일부 양태에서, '본질적으로 ~로 이루어진'이란 어구는 본 발명의 다중특이적 결합 분자 및 제2의 공동투여 제제 이외의 하나 이상의 추가 활성제의 포함을 명백히 배제한다.
본원에서 사용되는 용어 '사멸세포제거작용'은 자가사멸 또는 괴사 또는 노화된 세포 또는 고도로 활성화된 세포 또는 세포외 소포(마이크로입자) 또는 세포편과 같은 죽어가는 또는 죽은 세포(총칭하여 "먹이")가 식세포작용에 의해 제거되는, 즉 식세포에 의해 포식되어 분해되는 세포 생물학적 과정을 지칭한다. 사멸세포제거작용 중에, 식세포는 먹이를 적극적으로 묶고 삼켜 에페로솜(efferosome)이라고 하는 먹이를 포함하는 세포내 큰 액체로 채워진 소포를 생성하여, 먹이의 분해가 시작되는 리소좀 구획을 만든다. 자가사멸 중에, 사멸세포제거작용은 죽어가는 세포가 막 무결성이 손상되어 그 내용물이 주변 조직으로 누출될 수 있기 전에 제거되도록 하여, DAMP, 예컨대 독성효소, 산화제 및 기타 세포내 구성요소, 예컨대 DNA, 히스톤, 및 프로테아제에 주변 조직이 노출되는 것을 방지한다. 전문적인 식세포에는 대식세포 및 수지상세포와 같은 골수 기원의 세포가 포함되지만, 다른 세포 예를 들어 상피세포, 내피 세포 및 섬유아세포와 기질세포도 사멸세포제거작용을 수행할 수 있다. 손상된 사멸세포제거작용은 자가면역 질환 및 조직 손상과 관련되었고, 낭포성 섬유증, 기관지확장증, COPD, 천식, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염 및 죽상동맥경화증과 같은 질병에서 입증된 바 있다(Vandivier RW et al (2006) Chest, 129(6): 1673-82). 사멸세포제거작용을 구체적으로 촉진하는 치료법은 현재까지 임상단계에 진입하지 않았다.
본원에서 사용되고 실시예에서 설명되는 용어 '사멸세포제거작용 분석'은 인간 대식세포 또는 인간 내피세포(HUVEC)를 식세포로 활용하는, 융합 단백질의 프로파일링을 위해 개발된 분석 시스템에 관한 것이다. 대식세포-호중구 사멸세포제거작용 분석, 내피세포-Jurkat 세포 사멸세포제거작용 분석 또는 내피세포-마이크로입자 사멸세포제거작용 분석이 본원에 예시된다. 실시예에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 이들 분석은 본 발명의 융합 단백질과 같은 MFG-E8-유래 생물치료제가 대식세포 또는 내피세포에 의한 죽어가는 세포 및 마이크로입자의 사멸세포제거작용을 효과적으로 촉진한다는 것을 입증하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 설명된 대식세포-호중구 분석은 본 발명의 이러한 화합물이 죽어가는 세포의 LPS 또는 S.aureus 손상된 사멸세포제거작용을 회복시키기까지 할 수 있음을 입증하는 데 적합하다.
용어 '폴리펩티드' 및 '단백질'은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 이 어구는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연발생 아미노산의 인공 화학적 유사체인 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 자연발생 아미노산 중합체 및 비자연발생 아미노산 중합체에도 적용된다. 달리 표시되지 않는 한, 특정 폴리펩티드 서열은 또한 이의 보존적으로 변형된 변이체를 함축적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "도메인(들)"은 자체적으로 단일 도메인을 형성하거나 다른 것과 재조합하여 다중도메인 단백질의 일부를 형성할 수 있는 독립적인 진화 단위(들)를 나타낸다.
본 발명의 단백질과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 '점착성'은 단백질 응괴 또는 응집을 촉진하는 단백질 오접힘(misfolding)의 결과를 나타낸다. 이러한 원치 않는 비기능적 효과는 표면 소수성 상호작용의 결과이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 'C-말단'은 자유 카복실기(-COOH)를 갖는 폴리펩티드 사슬의 카복실 말단 아미노산을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 'N-말단'은 자유 아민기(-NH2)를 갖는 폴리펩티드 사슬의 아미노 말단 아미노산을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 '융합 단백질' 또는 '다중도메인 융합 단백질'은 다수의 도메인을 포함하는 단백질을 지칭하며, 이는 전체 천연 또는 야생형 단백질을 구성하는 것이 아니라 세포표면의 상응하는 수용체에 대한 결합을 담당하는 전체 단백질의 활성 도메인으로 제한될 수 있다. 융합 단백질은 재조합 단백질 설계를 사용하여 생성될 수 있으며, 용어 '재조합 단백질'은 재조합 DNA 기술 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 단백질을 의미한다. 예를 들어 탠덤 융합은 관심 단백질 또는 단백질 도메인이 단백질 사이의 N 또는 C 말단의 융합을 통해 단순히 종단간 연결되는 기술을 의미한다. 이는 적절한 접힘을 보장하기 위해 융합 파트너 사이에 충분한 공간을 허용하는 유연한 가교 구조를 제공한다. 그러나, 펩티드의 N 또는 C 말단은 도메인의 단순한 종단간 결합이 비효율적일 수 있다는 효과와 함께, 재조합 단백질에 대한 바람직한 접힘 패턴을 얻는 데 종종 중요한 구성요소이다. 대안적으로, 도메인 삽입 과정은 원하는 구조를 단일 폴리펩티드 사슬로 암호화하여 연속적인 단백질 도메인을 융합하는 것과 때로는 다른 도메인 내에 도메인을 삽입하는 것을 포함한다. 앞서 언급한 두 과정 모두에서, 도메인은 '직접 연결'된다. 도메인 삽입은 관심 유전자에서 적절한 결찰 부위를 찾기가 어렵기 때문에 탠덤 융합보다 수행하기 더 어려운 경우가 많다.
상기 직접 연결의 융합 기술 외에, 융합 단백질에서 단백질 도메인의 기능을 유지하기 위해 외부 링커가 사용될 수 있다. 이러한 링커는 단백질 도메인을 다른 단백질 도메인에 연결하는 아미노산의 스트레치를 의미하며, 본원에서는 '간접적 링커'로 지칭된다. 따라서, 이러한 도메인은 '간접적으로 연결'된다. 예를 들어, 당업자라면 구조가 2개 이상의 기능적 또는 조직적 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 이들을 서로 연결하는 이러한 도메인 사이에 아미노산의 스트레치를 종종 포함한다는 것을 이해한다. 링커는 도메인 상호작용을 허용하고 안정성을 강화하며 입체 장애를 줄일 수 있으므로, N 및 C 말단이 융합될 수 있는 경우에도, 조작된 단백질 설계에 사용하기 위해 이러한 링커를 선호하는 경우가 많다. 일부 구현예에서, 링커는 단단한 3차원 구조를 취하지 않고 오히려 폴리펩티드에 유연성을 제공하는 경향이 있는 것을 특징으로 한다. 많은 재조합 치료용 단백질, 특히 조작된 항체 구성체에서 링커로 기능하는 면역글로불린 힌지 영역과 같은 다양한 유형의 자연발생 링커가 조작된 단백질에 사용되어 왔다(Pack P et al., (1995) J. Mol. Biol.,246: 28-34). 천연 링커 외에도, 다수의 인공 링커가 고안되었으며, 이들은 유연한 링커, 강성 링커, 및 생체내 절단가능한 링커의 3가지 범주로 세분될 수 있다. (Yu K et al., (2015) Biotech. Advances, 33(1): 155-64; Chen X et al., (2013) Ad. Drug Delivery Reviews, 65(10): 1357-69). 가장 널리 사용되는 유연한 링커 서열은 (Gly)n(Sabourin et al., (2007) Yeast, 24: 39-45) 및 (Gly4Ser)n(서열번호 64)(Huston et al., 1988, 85: 5879-83)이고, 링커 길이는 복제개수 "n"으로 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 요소를 포함하는 폴리펩티드는 일반 형태 D1-링커-D2의 전체 구조를 가지며, 여기서 D1과 D2는 동일하거나 상이할 수 있고, 링커에 의해 서로 결합되는 2개의 도메인을 나타낸다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 링커는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 아미노산 길이이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 잔기/위치의 '변형' 또는 '돌연변이'는 시작 아미노산 서열과 비교하여 1차 아미노산 서열의 변화를 나타내며, 변화는 상기 아미노산 잔기/위치를 포함하는 서열 변경으로부터 발생한다. 예를 들어, 일반적인 변형은 잔기(또는 상기 위치에서)의 다른 아미노산으로의 치환(예: 보존적 또는 비보존적 치환), 상기 잔기/위치에 인접한 하나 이상의 아미노산의 삽입, 및 상기 잔기/위치의 결실을 포함한다. 아미노산 '치환' 또는 이의 변형은 소정의(시작) 아미노산 서열의 기존 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 일반적으로 그리고 바람직하게, 변형은 시작(또는 '야생형') 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 비교하여 변이체 폴리펩티드의 적어도 하나의 물리생화학적 활성의 변경을 초래한다.
용어 '보존적으로 변형된 변이체'는 아미노산 서열 및 핵산 서열 둘 다에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, 보존적으로 변형된 변이체는 동일하거나 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 지칭하거나, 핵산이 아미노산 서열을 암호화하지 않는 경우, 본질적으로 동일한 서열을 지칭한다. 유전 코드의 축퇴성으로 인해, 다수의 기능적으로 동일한 핵산이 임의의 주어진 단백질을 암호화한다. 예를 들어, GCA, GCC, GCG 및 GCU 코돈은 모두 알라닌 아미노산을 암호화한다. 따라서, 알라닌이 코돈에 의해 특정되는 모든 위치에서, 이 코돈은 암호화되는 폴리펩티드를 바꾸지 않으면서 기재된 상응하는 코돈 중 임의의 것으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 한 종류인 '침묵 변이'이다. 폴리펩티드를 암호화하는 본원의 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 설명한다. 당업자는 핵산 내의 각각의 코돈(통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 그리고 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG를 제외)이 기능적으로 동일한 분자를 생성하도록 변형될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 암호화하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 기술된 각각의 서열에 내포된다.
폴리펩티드 서열에 있어서, '보존적으로 변형된 변이체'는, 소정 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키는, 폴리펩티드 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 대해 부가적이고, 이를 배제하지 않는다. 다음의 8개 군이 서로에 대해 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌(A), 글리신(G); 2) 아스파트산(D), 글루탐산(E); 3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q); 4) 아르기닌(R), 라이신(K); 5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V); 6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); 7) 세린(S), 트레오닌(T); 및 8) 시스테인(C), 메티오닌(M)(예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins (1984)] 참조). 일부 구현예에서, 어구 '보존적 서열 변형'은 본 발명의 조작된 단백질의 결합 도메인의 결합 특성에 유의한 영향을 미치거나 이를 유의하게 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 데 사용된다.
본원에 언급된 '단백질 변이체' 또는 '단백질의 변이체'는 하나 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산이 변형된 변이를 포함하는 단백질에 관한 것이다. 본원에 언급된 단백질의 '기능적 변이체'는 아미노산 서열의 변화를 초래하지만 단백질의 전반적인 특성이나 기능에는 변화가 없는 변형을 포함하는 단백질 변이체에 관한 것이다. 본원에 언급된 단백질 또는 단백질 도메인의 '절단된 변이체'는 단백질 또는 단백질 도메인의 단축된 버전에 관한 것이지만, 단백질의 단축된 버전은 모체 단백질의 기능을 유지한다. 기능적 변이체 또는 절단된 변이체에 전체 특성 또는 기능의 변화가 없는지 여부를 결정하기 위해, 이들 변이체 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다수의 분석에서 전장 또는 비변형된 모체 단백질에 대해 이들의 효과가 시험될 수 있다. 예를 들어, 인간 내피세포-Jurkat 세포의 사멸세포제거작용 분석에서 내피세포에 의한 사멸세포제거작용의 촉진, 인간 대식세포-호중구의 사멸세포제거작용 분석에서 대식세포에 의한 손상된 사멸세포제거작용의 회복, 인간 내피-마이크로입자 사멸세포제거작용 분석에서 제거에 의해 혈장 마이크로입자 수의 감소, 및/또는 급성 신장 허혈 모델에서 다기관 손상으로부터의 보호 제공.
본원에서 사용되는 "치료용 다중도메인 융합 단백질은 주요 생물학적 기능을 유지한다"라는 표현은 다중도메인 단백질의 생물학적 활성이 가용화 도메인 없이, 예를 들어 다중도메인 단백질의 도메인들 사이에 삽입된 HSA 없이 시작(또는 '야생형') 아미노산 서열을 포함하는 다중도메인 단백질에서 관찰되는 물리생화학적 활성의 50% 이상인 경우를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "치료용 융합 단백질은 주요 생물학적 기능을 유지한다"라는 표현은 다중도메인 단백질의 생물학적 활성이 다중도메인 단백질의 도메인들 사이에 삽입된 가용화 도메인 없이, 시작(또는 '야생형') 아미노산 서열을 포함하는 다중도메인 단백질에서 관찰되는, 또는 시작(또는 '야생형') 도메인 아미노산 서열을 포함하는 다중도메인 단백질에서 관찰되는 물리생화학적 활성의 50% 이상, 75% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상, 예컨대 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상인 경우를 나타낸다. 생물학적 활성, 예를 들어 물리생화학적 활성은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여 '퍼센트 동일성' 또는 '퍼센트 서열 동일성'이란 용어는 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 예를 들어 다음의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정할 때, 비교창 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대한 일치하도록 비교 및 정렬된 경우, 두 서열에 특정 백분율(즉, 지정된 영역에 걸쳐, 또는 지정되지 않은 경우 전체 서열에 걸쳐 적어도 60% 동일성, 임의적으로 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 있으면, 두 서열은 '실질적으로 동일'하고 '서열 동일성'을 나타낸다. 임의적으로, 동일성은 적어도 약 50개 뉴클레오티드(또는 10개 아미노산)의 길이인 영역에 걸쳐 존재하거나, 100 내지 500 또는 1000, 또는 2000 또는 3000개 이상 뉴클레오티드의 길이, 또는 대안적으로, 30 내지 200, 또는 300, 또는 500, 또는 700 또는 800 또는 900 또는 1000개 이상 아미노산의 길이인 영역에 걸쳐 존재한다.
서열 비교의 경우, 일반적으로 하나의 서열은 시험 서열이 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우에, 시험 서열 및 기준 서열은 컴퓨터에 입력되고, 필요한 경우에 하위서열 좌표가 지정되고, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 디폴트 프로그램 매개변수가 사용될 수 있거나, 대안적인 매개변수가 지정될 수 있다. 이후, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 매개변수에 기초하여, 기준 서열에 대한 시험 서열의 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
본원에서 사용되는 용어 '비교창'은 20 내지 600개, 일반적으로 약 50 내지 약 200개, 보다 일반적으로 약 100 내지 약 150개로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 수의 인접 핵산 또는 아미노산 위치의 분절에 대한 참조를 포함하고, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 동일한 수의 인접 위치의 기준 서열과 비교될 수 있다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 알려져 있다. 비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어, 문헌[Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국소 상동성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman & Wunsch (1970) J. Mol. Biol., 48: 443]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson & Lipman (1988) PNAS USA, 85: 2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이러한 알고리즘의 컴퓨터 구현에 의해(GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA, Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해(예를 들어 문헌[Brent et al., (2003) Current Protocols in Molecular Biology] 참조) 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 2가지 예로는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이 있으며, 이들은 각각 문헌[Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res,. 25: 3389-3402]; 및 문헌[Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol., 215: 403-410]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 간의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다(예를 들어, 문헌[Karlin & Altschul (1993) PNAS. USA, 90: 5873-5787] 참조). BLAST 알고리즘이 제공하는 유사성의 한 척도는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 매치가 우연히 일어날 확률의 지표를 제공하는 최소 합계 확률(P(N))이다. 예를 들어, 기준 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.2 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만이면 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
또한, 2개의 아미노산 서열 간의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12, 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers와 W. Miller의 알고리즘(Comput. Appl. Biosci. 4:11-17 (1988))을 이용해 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 간의 퍼센트 동일성은 Blossom 62 행렬 또는 PAM250 행렬, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용 가능함) 내의 GAP 프로그램에 통합된 Needleman & Wunsch[상기 문헌]의 알고리즘을 이용해 결정될 수 있다.
예를 들어 2개의 펩티드가 보존적 치환만이 상이한 경우, 폴리펩티드는 일반적으로 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 2개의 분자 또는 이들의 보체가 엄격한 조건하에 서로 혼성화한다는 것이다.
용어 '핵산'은 용어 '폴리뉴클레오티드'와 상호교환적으로 본원에서 사용되고, 단일가닥 또는 이중가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. 이러한 용어는 합성적, 자연발생적, 및 비자연발생적이고, 기준 핵산과 결합 특성이 유사하며, 기준 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 알려진 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA)을 제한 없이 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한, 명백하게 표시된 서열뿐만 아니라 이의 보존적으로 변형된 변이체(예: 축퇴 코돈 치환) 및 상보적 서열을 함축적으로 포함한다. 구체적으로는, 축퇴 코돈 치환은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 세 번째 위치가 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., (1991) Nucleic Acid Res., 19: 5081; Ohtsuka et al., (1985) J Biol Chem., 260: 2605-2608; 및 Rossolini et al., (1994) Mol Cell Probes, 8: 91-98). 본원에서 사용되는 용어 '최적화된 뉴클레오티드 서열'은 뉴클레오티드 서열이 생성 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소세포(CHO)에서 바람직한 코돈을 사용하여 아미노산 서열을 암호화하도록 변경되었음을 의미한다. 최적화된 뉴클레오티드 서열은 '모체' 서열로도 알려진 시작 뉴클레오티드 서열에 의해 본래 암호화된 아미노산 서열을 완전히 유지하도록 조작된다. 특정 구현예에서, 본원의 최적화된 서열은 CHO 포유류 세포에서 바람직한 코돈을 갖도록 조작되었다.
치료용 융합 단백질
가용화 도메인
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 둘 이상의 도메인(다중도메인 융합 단백질), 예를 들어 인테그린 결합 도메인 및 PS 결합 도메인을 포함한다. 추가로, 융합 단백질은 융합 단백질에 다수의 바람직한 특성을 부여하는 추가 도메인을 또한 포함한다. 본 출원의 목적을 위해 '가용화 도메인'으로 명명된 이 추가 도메인은 용해도 증가, 응집 감소 및 생체활성 증가와 같은 개선된 생물학적 특성을 부여한다. 결과적으로, 융합 단백질은 바람직한 약동학적 프로파일, 특히 치료제로서의 제조, 저장 및 유용성을 용이하게 하는 특성을 나타낼 수 있다. 또한, 가용화 도메인의 존재는 치료용 융합 단백질의 안정성을 개선하고, 정제 후 수율의 증가로 나타나는 바와 같이 세포 발현 시스템에서 야생형 단백질과 비교하여 융합 단백질의 개선된 발현을 나타낸다.
가용화 도메인의 존재는 또한 치료용 융합 단백질에 연장된 반감기를 부여할 수 있다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA; 서열번호 4)과 같은 알부민 단백질 또는 이의 변이체이다. 예를 들어, 응집 경향을 낮추기 위한 아미노산 치환 C34S(서열번호 5)를 포함하는 HSA, 또는 HSA D3(서열번호 6)과 같은 HSA의 도메인. HSA는 신장 여과를 감소시키는 비교적 큰 크기 및 신생 Fc 수용체(FcRn) 결합 특징을 포함하는 다수의 인자로 인해 매우 긴 혈청 반감기를 가짐으로써 세포내 분해를 회피한다. 폴리펩티드에 융합하기 위한 HSA의 N-말단 단편의 사용도 제안된 바 있다(예를 들어, 특허출원 EP399666). 따라서, 분자를 알부민에 유전적으로 또는 화학적으로 융합하거나 접합함으로써 저장수명을 안정화하거나 연장할 수 있고/있거나, 용액, 시험관내 및/또는 생체내에서 장기간 동안 분자의 활성을 유지할 수 있다. HSA 융합과 관련된 추가 방법은 예를 들어 국제특허출원 WO2001/077137 및 WO2003/060071에서 확인할 수 있다.
일부 예에서, HSA 변이체는 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖는 HSA와 동일하거나 실질적으로 동일한 바람직한 약학적 특성을 갖는다(예를 들어, 19~20일의 혈청 반감기; 약 300 mg/mL의 용해도; 양호한 안정성; 발현의 용이성; 이펙터 기능 없음; 낮은 면역원성; 및/또는 약 45 mg/mL의 순환 혈청 수준). 일부 예에서, 가용화 도메인으로 사용되는 HSA는 HSA의 유전적 변이체이다. 일부 에에서, HSA 변이체는 문헌[Otagiri et al, 2009, Biol. Pharm. Bull. 32(4), 527-534 (2009)]에 개시된 77가지 변이체 중 어느 하나이다. 특정 구현예에서, 가용화 도메인으로 사용되는 HSA는 서열번호 4의 HSA에 비해 신생 Fc 수용체(FcRn)에 대한 친화도가 개선된 HSA의 돌연변이 버전이다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[US 9,120,875; US 9,045,564; US 8,822,417; US 8,748,380; Sand et al., Front. Immunol., 5 :682 (2014); Andersen et al., J. Biol. Chem., 289(19): 13492-502 (2014); Oganesyan et al., J. Biol. Chem., 289(11):7812-24 (2014); Schmidt et al., Structure, 21(11): 1966-78 (2013); WO 2014/125082A1; WO 2011/051489, WO2011/124718, WO 2012/059486, WO 2012/150319; WO 2011/103076; 및 WO 2012/112188] 참조). 특정 예에서, HSA 돌연변이는 E505G/V547A 돌연변이이다. 특정 예에서, HSA 돌연변이는 K573P 돌연변이이다. FcRn에 대한 친화도가 개선된 이러한 HSA 돌연변이를 사용하여 본원에 개시된 융합 단백질의 반감기를 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 Fc-면역글로불린 G1(Fc-IgG1; 서열번호 7)과 같은 항체 Fc 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 또한 예를 들어 Fc의 CH3 도메인에 상보적 아미노산 치환을 도입함으로써 Fc의 이종이량체화를 개선하기 위한 놉-인-홀(KiH) 기반 변형을 사용하여 변형될 수 있다. 예를 들어, 하나의 CH3 도메인에 '놉'을 생성하기 위한 치환 T366W, 및 다른 CH3 도메인에 '홀'을 생성하기 위한 치환 T366S, L368A 및 Y407V가 사용된다(Merchant et al (1998) Nat. Biotechnol., 16(7): 677-81; EU 넘버링 IgG1). 단독이거나 이종이량체화를 개선하기 위해 변형과 조합된 Fc 도메인에 포함될 수 있는 추가 변형은 예를 들어 추가 시스테인 결합을 생성하기 위한 시스테인에 대한 아미노산 치환(예를 들어, S354C 및/또는 Y349C), 및 Fcγ 수용체 및 보체 단백질 C1q에 대한 결합을 감소시키거나 제거하여 면역 이펙터 기능을 '침묵'시키기 위한 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 소위 'LALA' 이중 돌연변이(L235A와 함께 L234A; EU 넘버링)는 이펙터 기능을 감소시킨다(Lund et al., (1992) Mol Immunol., 29: 53-9). 대안적으로, 'DAPA' 이중 돌연변이(P329A와 함께 D265A; EU 넘버링)는 이펙터 기능을 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에서, Fc 도메인은 Fc 침묵화를 위한 아미노산 치환 D265A, P329A, 및/또는 KiH 아미노산 치환 T366W(놉) 또는 T366S, L368A 및 Y407V(홀)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A를 포함한다(서열번호 8). 다른 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A, S354C 및 아미노산 치환 T366W를 포함한다(Fc-IgG1-knob; 서열번호 9). 다른 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A, Y349C 및 아미노산 치환 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다(Fc-IgG1-hole; 서열번호 10).
인테그린 결합 도메인
인테그린은 세포-세포외 기질(ECM) 부착을 촉진하는 막관통 수용체이다. 리간드 결합시, 인테그린은 세포주기의 조절, 세포내 세포골격의 조직화, 및 새로운 수용체의 세포막으로의 이동과 같은 세포 신호를 매개하는 신호 전달 경로를 활성화한다(Giancotti & Ruoslahti (1999) Science, 285 (5430): 1028-32). 인테그린의 존재는 세포표면에서의 이벤트에 대한 빠르고 유연한 반응을 가능하게 한다. 여러 유형의 인테그린이 존재하며, 하나의 세포는 표면에 여러 다양한 유형을 가질 수 있다. 인테그린에는 α(알파)와 β(베타), 2개의 서브유닛이 있으며, 각각은 원형질막을 관통하고 여러 세포질 도메인을 보유한다(Nermut MV et al (1988). EMBO J., 7 (13): 4093-9). 많은 ECM 단백질의 인테그린 상호작용 부위에서는, 예를 들어 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파트산(한 글자로 된 아미노산 코드로 'RGD')의 일부로서 산성 아미노산이 특징이다. RGD 모티프는 피브로넥틴, 피브리노겐, 비트로넥틴 및 오스테오폰틴과 같은 수많은 기질 단백질에서 발견되었으며, 세포 부착에 도움을 준다. RGD 모티프는 처음 설명된 표피성장인자에서 이름을 따온 EGF-유사 도메인으로 알려진 보존된 단백질 도메인의 여러 단백질에서 발견된다. EGF-유사 도메인은 세포외 단백질에서 발견되는 가장 일반적인 도메인 중 하나이며(Hidai C (2018) Open Access J Trans Med Res., 2(2): 67-71), RGD 결합 모티프를 포함하는 EGF-유사 도메인의 일부 예는 아래 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00001
본원에서 사용되는 용어 '인테그린 결합 도메인'은 인테그린에 결합하는 기능을 갖는 아미노산의 스트레치 또는 단백질 도메인을 지칭한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본원에 사용된 '인테그린 결합 도메인'은 인테그린에 결합하는 기능을 갖고 RGD 모티프를 포함하는 아미노산의 스트레치 또는 단백질 도메인을 지칭한다. 본 발명의 일 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 MFG-E8의 EGF-유사 도메인이다. 본 발명의 대안적인 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 인간 EDIL3(서열번호 11, 서열번호 77, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 또는 서열번호 101의 서열 중 어느 하나)의 EGF-유사 도메인이다. 예를 들어, EGF-유사 도메인은 서열번호 11의 아미노산 1~132의 스트레치 내에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용되는 '인테그린(들)에 대한 결합'이란 용어는 인테그린 결합 활성을 의미한다. 인테그린 결합 활성은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 인테그린 부착 분석은 본 발명의 치료용 융합 단백질에 대한 형광표지된 αvβ3 인테그린-발현 림프종 세포의 부착을 측정한 실시예 섹션 3.2에 설명되어 있다. 각각의 활성을 동일한 방법으로 측정하여 시험할 때, 바람직하게는 실시예 섹션 3.2에 설명된 분석을 이용해 시험할 때 인테그린 결합 활성이 인간 MFG-E8 단백질(서열번호 1)에 대해 관찰되는 인테그린 결합 활성의 적어도 10%, 예를 들어 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 예를 들어 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%인 경우 인테그린 결합 도메인은 인테그린 결합 활성을 갖는 것으로 간주된다.
포스파티딜세린 결합 도메인
본원에서 사용되는 '포스파티딜세린(PS)'은 세포막의 구성요소인 인지질을 의미한다. PS는 대부분 세포막의 내층(inner leaflet)에 국한되어 있는 반면, 포스파티딜콜린과 스핑고미엘린은 대부분 외층(outer leaflet)에 국한되어 있다. 인지질의 비대칭 분포는 외층에서 내층으로 PS를 능동적으로 전위시키기 위한 원형질막의 플립파제(ATP11A 및 11C와 같은 P4-ATPases)의 작용에 의해 유지된다. PS의 세포표면 노출은 자가사멸세포뿐만 아니라 활성화된 림프구, 활성화된 혈소판, 노화된 적혈구, 및 일부 암세포와 각각의 마이크로입자에서도 관찰된다(Sakuragi et al., (2019) PNAS USA, 116(8): 2907-12). PS 노출은 전혈전성, 염증성 또는 허혈성 질환 상태에 대한 바이오마커일 수 있다(Pasalic et al., (2018) J Thromb Haemost., 16(6): 1198-2010; 상기 문헌[Ma et al., (2017)]; 상기 문헌[Zhao et al., (2016)]). PS는 다양의 세포 신호전달 경로에서 기능을 갖고 있으며, 응고에서 필수 인지질로서의 기능을 가지며, 테나제(인자 IXa, VIIIa 및 X)와 프로트롬비나제(인자 Xa, Va 및 프로트롬빈) 복합체 형성의 인핸서로 작용할 수 있다(Spronk et al., (2014) Thromb Res. 133 (Suppl 1): S54-6). 외부화된 PS의 아마도 가장 잘 알려진 기능은 자가사멸세포, 세포편 또는 PS-노출 활성화 세포를 삼키는 대식세포와 같은 식세포에 대한 'eat-me' 마커일 것이다. 본원에서 사용되는 용어 '포스파티딜세린 결합 도메인' 또는 'PS 결합 도메인'은 PS에 결합하는 기능을 갖는 아미노산의 스트레치 또는 단백질 도메인을 지칭한다. PS 결합 도메인을 갖는 내인성 단백질의 예는 아래 표 2에서 확인할 수 있다.
Figure pct00002
본 발명의 일 구현예에서, PS 도메인은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 MFG-E8에서 유래된다. 본 발명의 대안적인 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 인간 EDIL3(서열번호 11)의 PS 결합 도메인이고, PS 결합 도메인은 서열번호 11의 아미노산 135~453을 포함한다.
PS 결합 활성은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, PS 결합 분석은 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 PS에 대한 본 발명의 융합 단백질의 결합을 비오틴화 뮤린 MFG-E8의 결합과의 경쟁을 통해 평가한 실시예 섹션 3.1에 설명되어 있다. 본 발명에 따르면, 각각의 활성을 동일한 방법으로 측정하여 시험할 때, 바람직하게는 실시예 섹션 3.1에 설명된 분석을 이용해 시험할 때 PS 결합 활성이 서열번호 1에 나타낸 인간 MFG-E8 단백질에 대해 관찰되는 PS 결합 활성의 적어도 10%, 예를 들어 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%인 경우 PS 결합 도메인은 PS 결합 활성을 갖는 것으로 간주된다.
가교 단백질
인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 둘 다를 포함하는 많은 내인성 단백질이 있다. 이러한 '가교 단백질'의 예는 아래 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00003
치료적 가치가 있기 위해, 가교 단백질이 TAM 패밀리 구성원 또는 다른 PS 결합 수용체에서 관찰된 바와 같이 일반적으로 단백질분해 절단 또는 방출에 민감하지 않은 식세포 상의 인테그린을 인식하는 인테그린 결합 도메인을 포함하는 경우에 유용하다. PS 결합 도메인과 인테그린 결합 도메인을 가진 단백질, 예를 들어 MFG-E8 또는 이의 패럴로그 EDIL3/DEL1은 시험관내에서 사멸세포제거작용을 유도하는 것으로 나타났으므로, AOI에서 사멸세포제거작용 유도제로서 치료적 가치가 있을 수 있다. 대조적으로, 예를 들어 GAS6 단백질은 식세포(MerTK) 상의 수용체가 상기 약술한 바와 같이 염증 및 감염 중에 단백질분해로 절단되기 때문에 AOI에서 사멸세포제거작용을 촉진하는 데 특히 효과적이지 않을 수 있다.
상기 표 3에 열거된 가교 단백질의 한 예는 유지방구막(MFGM)에서 발견되는 주요 단백질 중 하나인 MFG-E8이다. MFG-E8은 여러 다양한 유형의 세포(예: 유선 상피세포, 혈관세포, 부고환 상피세포, 대동맥 평활근 세포, 활성화된 대식세포, 자극된 자궁내막, 및 미성숙 수지상세포) 및 조직(예: 심장, 폐, 유선, 비장, 내장, 간, 신장, 뇌, 혈액, 및 내피)에 의해 발현되고 분비된다. MFG-E8 단백질은 락타드헤린, BP47, 성분 15/16, MFGM, MGP57/53, PAS-6/PAS-7 당단백질, 세포벽 단백질 SED1, 정자표면단백질 SP47, 유방상피항원 BA46, 및 O-아세틸 GD3 강글리오시드 합성효소(AGS)와 같은 여러 다른 이름으로도 알려져 있다. MFG-E8 유전자는 래트의 1번 염색체, 마우스의 7번 염색체, 인간의 15번 염색체에 위치한다. MFG-E8의 pre-mRNA의 대안적 스플라이싱은 인간 단백질의 3가지 이소형과 2가지 형태의 mRNA를 생성하며, 길고 짧은 변이체가 마우스 유선에서 발현된다. 인간 MFG-E8 유전자(UniProtKB - Q08431)는 여러 단백질 산물을 형성하기 위해 처리되는 387개 잔기 길이의 단백질을 암호화한다. 신호 펩티드(잔기 1~23; 밑줄), EGF-유사 도메인(잔기 24~67; 이탤릭체), C1 도메인(잔기 70~225; 볼드체), 및 C2 도메인(잔기 230~387; 밑줄친 볼드체)을 포함하는 인간 MFG-E8의 아미노산 서열이 아래 제공된다.
Figure pct00004
MFG-E8은 MFGM이 가지고 있는 막관통 기능이 결여되어 있어 표재성 막단백질 역할을 한다. 인간 MFG-E8은 식세포에서 발현되는 αvβ3 및 αvβ5 인테그린에 결합하는 하나의 N-말단 EGF-유사 도메인(서열번호 2), 및 음이온성 인지질에 높은 친화도로 결합하는 2개의 F5/8-디스코이딘 서브도메인(C1 및 C2)을 포함하는 PS 결합 도메인(서열번호 3)으로 구성된다. 인테그린 결합은 인간 MFG-E8(서열번호 1)의 잔기 46~48에 위치하는 RGD 모티프의 결과이다. 자가사멸세포, 세포편, 과활성화된 세포 및 대부분의 마이크로입자(MP)는 PS를 노출시키고, MFG-E8(가교 분자로 작용하면서 이러한 세포와 마이크로입자를 옵소닌화하고 식세포 상의 αvβ3 및 αvβ5 인테그린에 연결)의 표적이다. 이러한 가교 작용은 세포, 세포편 및 마이크로입자의 내재화로 이어지는 효율적인 포식 프로그램을 유발한다. MFGM에서 발견되는 단백질은 종 전체에 걸쳐 고도로 보존되어 있다. MFG-E8 단백질 구조는 종에 따라 다르다. 현재 알려진 모든 종은 2개의 C 도메인을 포함하지만 EGF-유사 도메인의 수에 차이가 있다. 예를 들어, 인간 MFG-E8 단백질은 하나의 EGF-유사 도메인을 포함하는 반면, 소 MFG-E8 및 뮤린 MFG-E8(서열번호 68)은 2개의 EGF-유사 도메인을 가지며, 닭, 개구리, 및 제브라피시는 3개의 EGF-유사 도메인을 갖는다. MFG-E8의 도메인은 이전에 치료제, 특히 PS 결합 도메인의 구성요소로 제안된 바 있으며(Kooijmans et al., (2018) Nanoscale, 10(5): 2413-2426), MFG-E8의 단편은 섬유증 모델에서 작용하는 것으로 설명된 바 있다(미국 특허출원 US2018/0334486).
전문적 및 비전문적 식세포에 의한 죽어가는 세포, 세포편 및 마이크로입자의 비염증성 흡수는 조직 손상 후 항상성에 중요한 역할을 한다(상기 문헌[Greenlee-Wacker (2016)]). 적절한 제거의 중요성은 MFG-E8 녹아웃 마우스가 예를 들어 조직에서 (제거되지 않은) 죽어가는 세포 수의 증가를 나타냈고, 신생아 패혈증, 자가면역, 불량한 혈관신생 및 손상된 상처 치유와 같은 질병 모델에서 과장된 염증 반응을 나타낸 유전자 모델에서 더욱 분명해졌다(Hanayama et al., (2004) Science, 204(5474): 1147-50; Das et al., (2016) J Immunol., 196(12): 5089-5100; Hansen et al., (2017) J Pediatr Surg., 52(9): 1520-7).
또한, MFG-E8은 조절 T세포 하위집합(Treg)을 증가시키면서 T세포 활성화 및 증식을 억제하고 Th1, Th2, 및 Th17 하위집단을 억제함으로써 관용성 환경을 생성하는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, Treg는 대식세포에 의한 사멸세포제거작용을 유도하여 염증의 해소에 기여한다(Proto et al., (2018) Immunity, 49(4): 666-77). MFG-E8은 MHC 장벽을 가로질러 배아줄기세포 유래 조직의 동종이계 생착을 촉진하는 것으로 설명된 바 있다(Tan et al., (2015) Stem Cell Reports, 5(5): 741-752). MFG-E8은 또한 조직 발달의 촉진과 감염원으로부터의 보호에 도움이 되는 다양한 영양학적 용도를 갖는다. MFG-E8과 같은 당단백질은 식품 및 제약 분야에서 잠재적인 건강강화 영양보조물질이다. MFG-E8은 또한 다른 영양소(예: 프로바이오틱스, 유청 단백질 미셀, 알파-하이드록시이소카프로산, 시트룰린, 및 분지쇄 지방산)와 조합될 수 있다.
기타 가용화 도메인
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 Fc-면역글로불린 G1(Fc-IgG1; 서열번호 7)과 같은 항체 Fc 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 또한 예를 들어 Fc의 CH3 도메인에 상보적 아미노산 치환을 도입함으로써 Fc의 이종이량체화를 개선하기 위한 놉-인-홀(KiH) 기반 변형을 사용하여 변형될 수 있다. 예를 들어, 하나의 CH3 도메인에 '놉'을 생성하기 위한 치환 T366W, 및 다른 CH3 도메인에 '홀'을 생성하기 위한 치환 T366S, L368A 및 Y407V가 사용된다(Merchant et al (1998) Nat. Biotechnol., 16(7): 677-81; EU 넘버링 IgG1). 단독이거나 이종이량체화를 개선하기 위해 변형과 조합된 Fc 도메인에 포함될 수 있는 추가 변형은 예를 들어 추가 시스테인 결합을 생성하기 위한 시스테인에 대한 아미노산 치환(예를 들어, S354C 및/또는 Y349C), 및 Fcγ 수용체 및 보체 단백질 C1q에 대한 결합을 감소시키거나 제거하여 면역 이펙터 기능을 '침묵'시키기 위한 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 소위 'LALA' 이중 돌연변이(L235A와 함께 L234A; EU 넘버링)는 이펙터 기능을 감소시킨다(Lund et al., (1992) Mol Immunol., 29: 53-9). 대안적으로, 'DAPA' 이중 돌연변이(P329A와 함께 D265A; EU 넘버링)는 이펙터 기능을 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에서, Fc 도메인은 Fc 침묵화를 위한 아미노산 치환 D265A, P329A, 및/또는 KiH 아미노산 치환 T366W(놉) 또는 T366S, L368A 및 Y407V(홀)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A를 포함한다(서열번호 8). 다른 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A, S354C 및 아미노산 치환 T366W를 포함한다(Fc-IgG1-knob; 서열번호 9). 다른 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1에서 유래하고, 아미노산 치환 D265A, P329A, Y349C 및 아미노산 치환 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다(Fc-IgG1-hole; 서열번호 10).
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 인간 IgA, IgD, IgE 또는 IgM에서 유래된 항체 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 SUMO(작은 유비퀴틴-유사 개질제), 유비퀴틴, GST(글루타티온 S-트랜스퍼라제), 또는 이의 변이체를 포함한다.
치료용 융합 단백질의 도메인의 연결 및 방향
본 발명의 융합 단백질의 인테그린 결합 도메인, PS 결합 도메인 및 가용화 도메인은 연결된다. 본원에서 사용되는 용어 '연결'은 융합 단백질의 한 도메인이 융합 단백질의 다른 도메인에 직접 또는 간접적으로 부착되는 것을 의미한다. 직접 부착은 연결의 한 항태이며, 본원에서 '융합'으로 지칭된다. A-B-C 형태를 갖는 분자를 예로 들면, 도메인 A는 도메인 B에 직접 연결되고 도메인 C에 직접 연결된다. 이와 같이, 도메인 A는 도메인 C에 융합된 도메인 B에 융합되는 것으로 기술될 수도 있다. 다른 예로서, 도메인 A는 도메인 B에 직접 연결되고 도메인 C에 간접적으로 연결된다. 이와 같이, 도메인 A는 내부 링커에 의해 도메인 C에 간접적으로 연결된 도메인 B에 융합되는 것으로 기술될 수도 있다.
일부 구현예에서, 연결은 직접 연결이므로 도메인은 서로 융합된다. 일부 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 가용화 도메인에 융합된 PS 결합 도메인에 융합된다. 구체적으로, PS 결합 도메인(예: C1-C2 디스코이딘 서브도메인)은 인테그린 결합 도메인(예: EGF-유사 도메인)의 C-말단에 융합되고 가용화 도메인(예: HSA)의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 가용화 도메인은 PS 결합 도메인에 융합된 인테그린 결합 도메인에 융합된다. 구체적으로, 인테그린 결합 도메인(예: EGF-유사 도메인)은 가용화 도메인(예: HSA)의 C-말단에 융합되고 PS 결합 도메인(예: C1-C2 디스코이딘 서브도메인)의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 C1-C2 디스코이딘 서브도메인을 포함하는 PS 결합 도메인에 융합되고, 가용화 도메인은 C1-C2 디스코이딘 서브도메인 사이에 삽입된다. 구체적으로, 인테그린 결합 도메인(예: EGF-유사 도메인)의 C-말단은 C1 디스코이딘 서브도메인의 N-말단에 융합되고, C1 디스코이딘 서브도메인의 C-말단은 가용화 도메인(예: HSA)의 N-말단에 융합되고, 가용화 도메인의 C-말단은 C2 디스코이딘 서브도메인의 N-말단에 융합된다. 다른 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 PS 결합 도메인에 융합된 가용화 도메인에 융합된다. 구체적으로, 가용화 도메인(예: HSA)은 인테그린 결합 도메인(예: EGF-유사 도메인)의 C-말단에 융합되고 PS 결합 도메인(예: C1-C2 디스코이딘 서브도메인)의 N-말단에 융합된다. 일 구현예에서, HSA는 EGF-유사 도메인의 C-말단에 융합되고 C1 디스코이딘 도메인의 N-말단에 융합된다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인(예: HSA)은 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 융합된다. 일부 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 융합 단백질의 N-말단에 위치하고, PS 결합 도메인은 융합 단백질의 C-말단에 위치한다.
일부 구현예에서, 융합 단백질은 인테그린 결합 도메인(예: EGF-유사 도메인)을 포함하는 제1 영역, 가용화 도메인(예: HSA 또는 Fc)을 포함하는 제2 영역, 및 PS 결합 도메인(예: C1 및/또는 C2 디스코이딘 도메인)을 포함하는 제3 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인테그린 결합 도메인은 융합 단백질의 N-말단에 위치하고, PS 결합 도메인은 융합 단백질의 C-말단에 위치한다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인(예: HSA 또는 Fc)은 HSA이다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 HSA 또는 이의 기능적 변이체이다.
일부 구현예에서, 가용화 도메인은 항체 Fc-면역글로불린 G1(Fc-IgG1; 서열번호 7)이다.
바람직한 구현예에서, 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HSA는 MFG-E8의 EGF-유사 도메인의 C-말단에 융합되고 MFG-E8의 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일 구현예에서, 융합 단백질은 서열번호 46(FP068)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 융합 단백질은 서열번호 48(FP776)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HSA는 EDIL3의 EGF-유사 도메인의 C-말단에 융합되고 EDIL3의 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일 구현예에서, 융합 단백질은 서열번호 70(FP1068)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 융합 단백질은 서열번호 69(FP1776)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 연결은 폴리펩티드 링커를 통해 이루어지며, 예를 들어 본 발명의 융합 단백질에서 가용화 도메인을 PS 결합 도메인에 연결하는 폴리펩티드 링커는 '외부 링커'로 지칭된다. 이러한 외부 링커는 일반적으로 글리신(G) 및/또는 세린(S)을 포함하고, 글리신과 류신(GL) 또는 글리신과 발린(GL)을 포함할 수도 있다. 일부 구현예에서, 링커는 G 및 S 잔기의 배수, 예를 들어 G2S 및 이의 배수, 예컨대 서열번호 62에 제시된 (G2S)4, 서열번호 63에 제시된 (GS)4, 서열번호 64에 제시된 G4S, 또는 서열번호 65에 제시된 (G4S)2를 포함한다.
일부 구현예에서, 외부 링커는 인테그린 결합 도메인의 C-말단과 가용화 도메인의 N-말단 사이에 융합된다. 구체적으로, 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단과 PS 결합 도메인의 N-말단 사이에 융합된다. 구체적으로, 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 외부 링커는 인테그린 결합 도메인의 C-말단과 가용화 도메인의 N-말단 사이에 융합되고, 추가 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단과 PS 결합 도메인의 N-말단 사이에 융합된다. 구체적으로, 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합되고, 추가 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다.
일부 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 인테그린 결합 도메인의 C-말단 및 가용화 도메인의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, GL을 포함하는 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, (G2S)4(서열번호 62)를 포함하는 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, G4S(서열번호 64)를 포함하는 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, (G4S)2(서열번호 65)를 포함하는 외부 링커는 가용화 도메인의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합된다. 이 구조를 포함하는 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 42(FP330)에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합되고, (GS)4(서열번호 63)를 포함하는 추가 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합되고, (G2S)4(서열번호 62)를 포함하는 추가 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 이 구조를 포함하는 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 42(FP330)에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합된다. HSA의 C-말단은 PS 결합 도메인의 N-말단에 직접 융합된다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합되고, G4S(서열번호 64)를 포함하는 추가 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 이 구조를 포함하는 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 54(FP811)에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 구현예에서, GS를 포함하는 외부 링커는 EGF-유사 도메인의 C-말단 및 HSA의 N-말단에 융합되고, (G4S)2(서열번호 65)를 포함하는 추가 외부 링커는 HSA의 C-말단 및 PS 결합 도메인의 N-말단에 융합된다. 이 구조를 포함하는 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 56(FP010)에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, PS 결합 도메인의 C-말단에 융합된 GS를 포함하는 외부 링커(GS-6xHis; 서열번호 66)에 His 태그가 융합된다. 일 구현예에서, His 태그를 포함하는 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 44(FP278) 또는 서열번호 60(FP114 또는 FP260)에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
치료용 융합 단백질의 기능적 특성
본 발명은 사멸세포제거작용을 촉진하는 데 효과적이므로 전신염증 및 미세혈관 병리의 주요 동인을 제거하는 데 유효한, 인간 MFG-E8에서 유래된 융합 단백질을 제공한다. 실시예에 기재된 바와 같이, EGF-HSA-C1-C2의 일반 구조를 갖는 융합 단백질은 다수의 사멸세포제거작용 분석에서 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 융합 단백질은 대식세포의 지질다당류(LPS) 또는 S.aureus 손상된 사멸세포제거작용을 회복시키는 데 효과적이었고, 내피세포에 의한 마이크로입자 및 죽어가는 세포의 사멸세포제거작용을 증가시키는 데 효과적이었다. 융합 단백질은 또한 급성 신장 손상의 마우스 모델에서 신장 기능을 보호하고 체중 감소를 방지하는 데 효과적이었다.
예시적인 단백질 서열
표 4의 아미노산 서열은 본 발명의 치료용 융합 단백질 및 이의 일부의 예를 포함한다.
본 출원의 본문 전체에 걸쳐, 명세서의 내용(예: 표 4)과 서열목록 사이에 불일치가 있는 경우, 명세서의 내용이 우선한다.
예시적인 단백질 서열
서열번호 설명 서열
1 인간
MFG-E8

 MPRPRLLAALCGALLCAPSLLVALDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGLENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
2 MFG-E8의 EGF-유사 도메인 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETK
3 MFG-E8의 PS 결합 도메인(C1-C2 서브도메인) CVEPLGLENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
4 HSA 야생형
 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL
5 HSA (C34S)
 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL
6 HSA D3 LVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDCLSVFLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNGRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL
7 Fc-IgG1 야생형 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
8 Fc-IgG1 침묵 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
9 Fc-IgG1 놉 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
10 Fc-IgG1 홀 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
11 인간 EDIL3
 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGCTEEE
12 FP050
EDIL3 EGF-HSA-C1-C2

 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
84 EDIL3 EGF-유사 도메인 1[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
85 EDIL3 EGF-유사 도메인 2[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] SAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
86 EDIL3 EGF-유사 도메인 3[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] NINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
87 EDIL3 EGF-유사 도메인 1-2[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
88 EDIL3 EGF-유사 도메인 2-3[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] SAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
89 EDIL3 EGF-유사 도메인 1-3[EDIL3]-HSA-C1-C2[EDIL3] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
13 FP050
핵산		 gacatctgcgaccccaatccttgcgagaatggcggcatttgtctgcctggactggccgatggcagcttctcttgtgaatgccccgatggcttcacagaccccaattgcagctctgtggtggaagtggccagcgacgaggaagaacctacaagcgctggcccctgcacacccaatccatgtcataatggcggaacctgcgagatcagcgaggcctacagaggcgataccttcatcggctacgtgtgcaagtgccccagaggcttcaatggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggaaccatgcaagaacggcggcatctgtaccgacctggtggccaattactcttgcgagtgccctggcgagttcatgggcagaaactgccagtacaagggatccgacgctcacaagtctgaggtggcccacagattcaaggacctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctgcagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgacaagagcctgcacacactgttcggcgacaagctgtgtaccgtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtatatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtcgagaacgacgagatgcctgctgatctgcctagcctggccgccgatttcgtggaaagcaaggatgtgtgcaagaactacgccgaggccaaagatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaagacatacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagccactggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgatatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcctctcaggctgctctcggacttggaggaagcggaggatctggcggttccggaggaagttgttctggccctcttggcatcgaaggcggcatcatcagcaatcagcagatcaccgccagcagcacccacagagcactgtttggactgcagaaatggtatccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgattaacgcctggacagccgccgagaatgacagatggccctggattcagatcaacctgcagcggaagatgagagtgaccggcgttatcacacagggcgccaaaagaatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaagtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccttacgccaacagcttcacccctcctatcaaggcccagtacgtgcggctgtaccctcaagtgtgcagaaggcactgtaccctgagaatggaactgctgggctgcgaactgtctggctgttctgagccactgggcatgaagtccggccacatccaggattaccagatcacagcctccagcatcttcagaaccctgaacatggatatgttcacctgggagccccggaaggccagactggataagcagggaaaagtgaatgcctggaccagcggccacaacgaccagtctcaatggctgcaagtggacctgctggtgcccaccaaagtgaccggaatcattactcagggcgcaaaggacttcggccacgtgcagtttgtgggctcctacaagctggcctactccaacgatggcgagcactggacagtgtaccaggacgagaagcagcgcaaggataaggtgttccagggaaacttcgataacgatacccaccggaagaacgtgatcgaccctccaatctacgccagacacatcagaatcctgccttggtcttggtacggcagaatcaccctgagatccgagctgctgggatgc
90 서열번호 84의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
91 서열번호 85의 핵산 agcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
92 서열번호 86의 핵산 aacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaagggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
93 서열번호 87의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccagcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
94 서열번호 88의 핵산 agcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaagggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
95 서열번호 89의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccaacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaagggcagcgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctgggcctgggcggcagcggcggcagcggcggcagcggcggcagctgcagcggccccctgggcatcgagggcggcatcatcagcaaccagcagatcaccgccagcagcacccaccgggccctgttcggcctgcagaagtggtacccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgatcaacgcctggaccgccgccgagaacgaccggtggccctggatccagatcaacctgcagcggaagatgcgggtgaccggcgtgatcacccagggcgccaagcggatcggcagccccgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaggtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccctacgccaacagcttcaccccccccatcaaggcccagtacgtgcggctgtacccccaggtgtgccggcggcactgcaccctgcggatggagctgctgggctgcgagctgagcggctgcagcgagcccctgggcatgaagagcggccacatccaggactaccagatcaccgccagcagcatcttccggaccctgaacatggacatgttcacctgggagccccggaaggcccggctggacaagcagggcaaggtgaacgcctggaccagcggccacaacgaccagagccagtggctgcaggtggacctgctggtgcccaccaaggtgaccggcatcatcacccagggcgccaaggacttcggccacgtgcagttcgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgacggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggacaaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgacccccccatctacgcccggcacatccggatcctgccctggagctggtacggccggatcaccctgcggagcgagctgctgggctgc
14 FP060
EGF-C1-C2-Fc [S354C, T366W]

 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGCGGGGTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
15 FP060
핵산		 ctggacatctgcagcaagaacccctgccacaacggcggcctgtgcgaagagatcagccaggaagtgcggggcgacgtgttccccagctacacctgtacctgcctgaagggctacgccggcaaccactgcgagactaagtgcgtggaacccctgggcatggaaaacggcaatattgccaacagccagatcgccgccagctccgtgcgcgtgacctttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggccagactgaacagagccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccttggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgacaggcgtggtgacacagggcgccagcagactggccagccacgagtacctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaaacacaaagaatttgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacccgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgagattcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgcctccagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaagaagtgaccggcatcatcacccagggggccagaaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagctccaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccccatcctggccagatacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgagactggaactgctgggatgtgggggaggcggtaccgacaagacccacacctgccccccctgcccagccccagagctgctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctgatgatcagcaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggacccagaggtgaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggagcagtacaacagcacctacagggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtctccaacaaggccctgccagcccccatcgaaaagaccatcagcaaggccaagggccagccacgggagccccaggtgtacaccctgcccccctgccgggaggagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctggtgaagggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccacccccccagtgctggacagcgacggcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccggcaag
16 FP070
EGF-Fc-C1-C2
 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGCGSHHHHHH
17 FP070
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatccgacaagacccacacctgccccccctgcccagccccagagctgctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctgatgatcagcaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggacccagaggtgaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggagcagtacaacagcacctacagggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtctccaacaaggccctgccagcccccatcgaaaagaccatcagcaaggccaagggccagccacgggagccccaggtgtacaccctgcccccctcccgggaggagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgtctggtgaagggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccacccccccagtgctggacagcgacggcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccggcaagggaggaagcggaggatctggcggttccggaggctcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccttggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgtggctctcaccaccaccatcaccat
18 FP071
EGF-Fc(놉)-C1-C2
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19 FP071
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatccgacaagacccacacctgccccccctgcccagccccagagctgctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctgatgatcagcaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggacccagaggtgaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggagcagtacaacagcacctacagggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtctccaacaaggccctgccagcccccatcgaaaagaccatcagcaaggccaagggccagccacgggagccccaggtgtacaccctgcccccctgccgggaggagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctggtgaagggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccacccccccagtgctggacagcgacggcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccggcaagggaggaagcggaggatctggcggttccggaggctcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccttggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgtggctctcaccaccaccatcaccat
20 FP072
EGF-Fc(홀)-C1-C2
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21 FP072
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatccgacaagacccacacctgccccccctgcccagccccagagctgctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctgatgatcagcaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggacccagaggtgaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggagcagtacaacagcacctacagggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtctccaacaaggccctgccagcccccatcgaaaagaccatcagcaaggccaagggccagccacgggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcccgggaggagatgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgtgcggtgaagggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccacccccccagtgctggacagcgacggcagcttcttcctggtcagcaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccggcaagggaggaagcggaggatctggcggttccggaggctcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccttggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgtggctctcaccaccaccatcaccat
22 FP080
EGF-C1-C2-Fc

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23 FP080
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24 FP090
Fc-EGF-C1-C2
 DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSLEVLFQGPGSSLDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
25 FP090
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26 FP100
EGF-C2-C2
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28 FP110
EGF-C1-C2-HSA
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29 FP110
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30 FP220
HSA-EGF-C1-C2 		DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAGGSGGSGGSGGSLDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGCGSHHHHHH
31 FP220
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32 FP250
EGF-HSA
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33 FP250
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34 FP260
EGF-HSA-C1
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35 FP260
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36 FP270
EGF-HSA-C2
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37 FP270
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EGF(RGE)-HSA-C1-C2
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40 FP320
EGF-HSA D3-C1-C2-His
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41 FP320
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42 FP330
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43 FP330
핵산
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44 FP278
EGF-HSA-C1-C2 His 태그
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45 FP278
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46 FP068

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핵산
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49 FP776
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50 FP284 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGVGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
51 FP284
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatccgatgctcacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgtaccctgagcgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcctctcaggctgctctcggagtgggaggaagcggaggatctggcggttccggaggctcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccttggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgt
52 FP138 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
53 FP138
핵산
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55 FP811
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56 FP010 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGGGGSGGGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
57 FP010
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatccgatgctcacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgtaccctgagcgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcctctcaagctgctctcggaggcggaggctccggaggcggaggatcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccttggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgc
58 FP816 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
59 FP816
핵산		 ctggacatctgcagcaagaatccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgtaccctgagcgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcttctcaggctgccctgggactgtgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcagcactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggatccaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcctctagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgccagaaatttcggcagcgtgcagtttgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggatcctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcggattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctcggctgt
62 (G2S)4 링커 GGSGGSGGSGGS
63 (GS)4 링커 GSGSGSGS
64 G4S 링커 GGGGS
65 (G4S)2 링커 GGGGSGGGGS
66 GS His-태그 GSHHHHHH
67 His-태그 HHHHHH
68 뮤린 MFG-E8 MQVSRVLAALCGMLLCASGLFAASGDFCDSSLCLNGGTCLTGQDNDIYCLCPEGFTGLVCNETERGPCSPNPCYNDAKCLVTLDTQRGDIFTEYICQCPVGYSGIHCETETNYYNLDGEYMFTTAVPNTAVPTPAPTPDLSNNLASRCSTQLGMEGGAIADSQISASSVYMGFMGLQRWGPELARLYRTGIVNAWTASNYDSKPWIQVNLLRKMRVSGVMTQGASRAGRAEYLKTFKVAYSLDGRKFEFIQDESGGDKEFLGNLDNNSLKVNMFNPTLEAQYIKLYPVSCHRGCTLRFELLGCELHGCSEPLGLKNNTIPDSQMSASSSYKTWNLRAFGWYPHLGRLDNQGKINAWTAQSNSAKEWLQVDLGTQRQVTGIITQGARDFGHIQYVASYKVAHSDDGVQWTVYEEQGSSKVFQGNLDNNSHKKNIFEKPFMARYVRVLPVSWHNRITLRLELLGC
69 FP1776 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
70 FP1068 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
71
=133		 FP1777
 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSG
72 FP1069 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALCSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSG
73
=121		 FP261
 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
74
=119		 FP262
 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
75 전장 MFG-E8 [L76M] MPRPRLLAALCGALLCAPSLLVALDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
76 PS 결합 도메인 MFG-E8 [L76M] CVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
77 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 1-2-3) DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYK
96 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 1) DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPT
97 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 2) SAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQH
98 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 3) NINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYK
99 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 1 및 2) DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQH
100 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 2 및 3) SAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYK
101 EGF 결합 도메인 EDIL-3 (EGF-유사 도메인 1 및 3) DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYK
78 PS 결합 도메인 EDIL-3 CSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGCTEEE
79 PS 결합 도메인 EDIL-3 TEEE 절단 CSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
80 EGF-유사 도메인 1-2-3 [EDIL3]_HSA[A626-L633]제거_C1_C2[MFG-E8]
비-M 3163		 DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
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107 EGF-유사 도메인 1-3[EDIL3]_HSA[A626-L633]제거_C1_C2[MFG-E8] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
81 서열번호 80의 핵산 gacatctgcgaccccaatccttgcgagaatggcggcatttgtctgcctggactggccgatggcagcttctcttgtgaatgccccgatggcttcacagaccccaattgcagctctgtggtggaagtggccagcgacgaggaagaacctacaagcgctggcccctgcacacccaatccatgtcataatggcggaacctgcgagatcagcgaggcctacagaggcgataccttcatcggctacgtgtgcaagtgccccagaggcttcaatggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggaaccatgcaagaacggcggcatctgtaccgacctggtggccaattactcttgcgagtgccctggcgagttcatgggcagaaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggacctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgacaagagcctgcacacactgttcggcgacaagctgtgtaccgtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggatgacaaccccaacctgcctagactcgtgcggcctgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtatatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaagtggaaaacgacgagatgcccgccgatctgccttctctggctgccgatttcgtggaaagcaaggatgtgtgcaagaactacgccgaggccaaagatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaagacatacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagccactggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgatatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataacccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggcctctcacgagtacctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagctccagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggatctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccaaggggccagaaatttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctcttcgagactcccatcctggccagatatgtgcggattctgcctgtggcctggcacaacagaatcgccctgagactggaactgctcggctgt
108 서열번호 102의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
109 서열번호 103의 핵산 agcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
110 서열번호 104의 핵산 aacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
111 서열번호 105의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccagcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacgacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
112 서열번호 106의 핵산 agcgccggcccctgcacccccaacccctgccacaacggcggcacctgcgagatcagcgaggcctaccggggcgacaccttcatcggctacgtgtgcaagtgcccccggggcttcaacggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
113 서열번호 107의 핵산 gacatctgcgaccccaacccctgcgagaacggcggcatctgcctgcccggcctggccgacggcagcttcagctgcgagtgccccgacggcttcaccgaccccaactgcagcagcgtggtggaggtggccagcgacgaggaggagcccaccaacatcaacgagtgcgaggtggagccctgcaagaacggcggcatctgcaccgacctggtggccaactacagctgcgagtgccccggcgagttcatgggccggaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgcgtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccgactgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaaggacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtgcaccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaagcggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctgcctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgccaagcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaaggcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccgaggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacggcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccctgctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccgacctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccggcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacgagaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgccaaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccctgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtggaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccgaggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagctgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgcaccgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacgagacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgacatctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtggagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggagacctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggcctgcgtggagcccctgggcatggagaacggcaacatcgccaacagccagatcgccgccagcagcgtgcgggtgaccttcctgggcctgcagcactgggtgcccgagctggcccggctgaaccgggccggcatggtgaacgcctggacccccagcagcaacgacgacaacccctggatccaggtgaacctgctgcggcggatgtgggtgaccggcgtggtgacccagggcgccagccggctggccagccacgagtacctgaaggccttcaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaggagttcgtgggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacccccgtggaggcccagtacgtgcggctgtaccccaccagctgccacaccgcctgcaccctgcggttcgagctgctgggctgcgagctgaacggctgcgccaaccccctgggcctgaagaacaacagcatccccgacaagcagatcaccgccagcagcagctacaagacctggggcctgcacctgttcagctggaaccccagctacgcccggctggacaagcagggcaacttcaacgcctgggtggccggcagctacggcaacgaccagtggctgcaggtggacctgggcagcagcaaggaggtgaccggcatcatcacccagggcgcccggaacttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgacagcgccaactggaccgagtaccaggacccccggaccggcagcagcaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaacctgttcgagacccccatcctggcccggtacgtgcggatcctgcccgtggcctggcacaaccggatcgccctgcggctggagctgctgggctgc
82 EGF[MFG-E8]_HSA[A626-L633]제거_C1_C2[EDIL3] LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSGCSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
83 서열번호 82의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgttctggccctctgggcatcgaaggcggcatcatcagcaatcagcagatcaccgccagcagcacccacagagcactgtttggcctgcaaaagtggtatccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgattaacgcctggacagccgccgagaatgacagatggccctggattcagatcaacctccagcggaagatgagagtgaccggcgttatcacacagggcgcaaagagaatcggctcccctgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaagtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccttacgccaacagcttcacccctcctatcaaggcccagtacgtgcggctgtaccctcaagtgtgcagaaggcactgtaccctgagaatggaactgctgggctgcgaactgtctggctgttctgagccactgggaatgaagtccggccacatccaggactaccagattaccgcctccagcatcttcagaaccctgaacatggatatgttcacctgggagccccggaaggccagactggataagcagggaaaagtgaatgcctggaccagcggccacaacgaccagtctcaatggctgcaagtggacctgctggtgcctaccaaagtgaccggaatcatcacccaaggcgctaaggatttcggccacgtgcagttcgtgggctcctacaagctggcctactccaatgatggcgagcactggaccgtgtaccaggacgagaagcagcggaaggataaggtgttccagggaaacttcgataacgatacccaccggaagaacgtgatcgaccctccaatctacgccagacacatcagaatcctgccttggtcttggtacggcagaatcaccctgagatccgagctgctgggatgc
115 EGF-C1-His6 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGHHHHHH
116 115의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaatgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagatcgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgccagagctggccagactgaatagagccggcatggttaacgcctggacacccagcagcaacgacgacaacccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagttcgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcacactgagattcgagctgctgggctgtgaactgaatggccaccaccaccatcaccac
117
=147		 EGF-HSA-C1 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
118 117의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatctgatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcctctcaggctgctctcggacttggtggaagcggaggaagtggtggatctggcggatcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggc
119
=74		 EGF-HSA-C1 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
120 119의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcttctcaggccgctctgtgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggc
121 =73 FP135 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
122 121의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggc
123 hIgG1_FC_DAPA_Hole DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
124 123의 핵산 gataagacccacacctgtcctccatgtcctgctccagaactgctcggcggaccctccgttttcctgtttccacctaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggtggccgtgtctcacgaagatcccgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggattggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctggccgctcctatcgagaaaaccatctctaaggccaagggccagcctcgggaacctcaagtctgtacactgcctcctagccgggacgagctgaccaaaaatcaggtgtccctgagctgcgccgtgaagggcttttacccttccgatatcgccgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagaccacacctcctgtgctggacagcgacggctcattctttctggtgtccaagctgacagtggacaagagcagatggcagcagggcaacgtgttcagctgttctgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtctctgtctctgagccccggcaaa
125 EGF_hIgG1_FC_DAPA_Knob_C1 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
126 125의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaagggcagcgataagacccacacctgtcctccatgtcctgctccagaactgctcggcggaccctccgttttcctgtttccacctaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggtggccgtgtctcacgaagatcccgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggattggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctggccgctcctatcgagaaaaccatctctaaggccaagggccagcctcgggaacctcaggtttacaccctgcctccatgccgggaagagatgaccaagaatcaggtgtccctgtggtgcctggtcaagggcttctacccttccgatatcgccgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagaccacacctcctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgacagtggacaagagcagatggcagcagggcaacgtgttcagctgttctgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtctctgtctctgagccctggcaaaggcggaagcggtggaagcggaggatctggcggatcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagatcgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgccagagctggccagactgaatagagccggcatggttaacgcctggacacccagcagcaacgacgacaacccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagttcgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcacactgagattcgagctgctgggctgcgagctgaatggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaatagcatccccgacaagcagatcaccgcctccagcagctataagacatggggcctgcacctgtttagctggaaccctagctacgccagactggacaagcagggaaacttcaatgcctgggtggccggcagctacggcaatgatcaatggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgaccggcatcattacccagggcgctagaaatttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctgggatgc
127 hIgG1_FC_DAPA_Knob DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
128 127의 핵산 gataagacccacacctgtcctccatgtcctgctccagaactgctcggcggaccctccgttttcctgtttccacctaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggtggccgtgtctcacgaagatcccgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggattggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctggccgctcctatcgagaaaaccatctctaaggccaagggccagcctcgggaacctcaggtttacaccctgcctccatgccgggaagagatgaccaagaatcaggtgtccctgtggtgcctggtcaagggcttctacccttccgatatcgccgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagaccacacctcctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgacagtggacaagagcagatggcagcagggcaacgtgttcagctgttctgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtctctgtctctgagccccggcaaa
129 EGF_hIgG1_FC_DAPA_Hole_C1 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
130 129의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaagggcagcgataagacccacacctgtcctccatgtcctgctccagaactgctcggcggaccctccgttttcctgtttccacctaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggtggccgtgtctcacgaagatcccgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggattggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctggccgctcctatcgagaaaaccatctctaaggccaagggccagcctcgggaacctcaagtctgtacactgcctcctagccgggacgagctgaccaaaaatcaggtgtccctgagctgcgccgtgaagggcttttacccttccgatatcgccgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagaccacacctcctgtgctggacagcgacggctcattctttctggtgtccaagctgacagtggacaagagcagatggcagcagggcaacgtgttcagctgttctgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtctctgtctctgagccctggcaaaggcggaagcggtggaagcggaggatctggcggatcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagatcgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgccagagctggccagactgaatagagccggcatggttaacgcctggacacccagcagcaacgacgacaacccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagttcgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcacactgagattcgagctgctgggctgcgagctgaatggctgtgctaatcctctgggcctgaagaacaatagcatccccgacaagcagatcaccgcctccagcagctataagacatggggcctgcacctgtttagctggaaccctagctacgccagactggacaagcagggaaacttcaatgcctgggtggccggcagctacggcaatgatcaatggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgaccggcatcattacccagggcgctagaaatttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaagtggcctactccaacgacagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaattgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgaaacccctatcctggccagatatgtgcgcattctgcccgtggcctggcacaacagaattgccctgagactggaactgctgggatgc
131 EGF(RGE)_HSA[A626-L633]제거_C1 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGEVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
132 131의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatcagtcaagaagtgcggggcgaagtctttcccagctacacctgtacctgtctgaagggctatgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattatctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggc
133 =71 EGF[EDIL3]_HSA[A626-L633]제거_C1[EDIL3] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSG
134 133의 핵산 gacatctgcgaccccaatccttgcgagaatggcggcatttgtctgcctggactggccgatggcagcttctcttgtgaatgccccgatggcttcacagaccccaattgcagctctgtggtggaagtggccagcgacgaggaagaacctacaagcgctggcccctgcacacccaatccatgtcataatggcggaacctgcgagatcagcgaggcctacagaggcgataccttcatcggctacgtgtgcaagtgccccagaggcttcaatggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggaaccatgcaagaacggcggcatctgtaccgacctggtggccaattactcttgcgagtgccctggcgagttcatgggcagaaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggacctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgacaagagcctgcacacactgttcggcgacaagctgtgtaccgtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggatgacaaccccaacctgcctagactcgtgcggcctgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtatatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaagtggaaaacgacgagatgcccgccgatctgccttctctggctgccgatttcgtggaaagcaaggatgtgtgcaagaactacgccgaggccaaagatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaagacatacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagccactggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgatatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgttctggccctctgggcatcgaaggcggcatcatcagcaatcagcagatcaccgccagcagcacccacagagcactgtttggcctgcaaaagtggtatccctactacgcccggctgaacaagaagggcctgattaacgcctggacagccgccgagaatgacagatggccctggattcagatcaacctccagcggaagatgagagtgaccggcgttatcacacagggcgcaaagagaatcggctcccctgagtacatcaagagctacaagatcgcctacagcaacgacggcaagacctgggccatgtacaaagtgaagggcaccaacgaggacatggtgttccggggcaacatcgacaacaacaccccttacgccaacagcttcacccctcctatcaaggcccagtacgtgcggctgtaccctcaagtgtgcagaaggcactgtaccctgagaatggaactgctgggctgcgaactgtctggc
135 EGF[EDIL3]_HSA[A626-L633]제거_C2[EDIL3] DICDPNPCENGGICLPGLADGSFSCECPDGFTDPNCSSVVEVASDEEEPTSAGPCTPNPCHNGGTCEISEAYRGDTFIGYVCKCPRGFNGIHCQHNINECEVEPCKNGGICTDLVANYSCECPGEFMGRNCQYKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
136 135의 핵산 gacatctgcgaccccaatccttgcgagaatggcggcatttgtctgcctggactggccgatggcagcttctcttgtgaatgccccgatggcttcacagaccccaattgcagctctgtggtggaagtggccagcgacgaggaagaacctacaagcgctggcccctgcacacccaatccatgtcataatggcggaacctgcgagatcagcgaggcctacagaggcgataccttcatcggctacgtgtgcaagtgccccagaggcttcaatggcatccactgccagcacaacatcaacgagtgcgaggtggaaccatgcaagaacggcggcatctgtaccgacctggtggccaattactcttgcgagtgccctggcgagttcatgggcagaaactgccagtacaaggacgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggacctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgacaagagcctgcacacactgttcggcgacaagctgtgtaccgtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggatgacaaccccaacctgcctagactcgtgcggcctgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtatatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaagtggaaaacgacgagatgcccgccgatctgccttctctggctgccgatttcgtggaaagcaaggatgtgtgcaagaactacgccgaggccaaagatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaagacatacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagccactggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgatatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgttctgagccactgggcatgaagtctggccacatccaggattaccagatcaccgccagcagcatcttcagaaccctgaacatggatatgttcacctgggagccccggaaggccagactggataagcagggaaaagtgaacgcctggaccagcggccacaatgaccagtctcagtggctgcaagtggacctgctggtgcctaccaaagtgaccggcatcatcacacagggcgcaaaggatttcggccacgtgcagtttgtgggcagctacaagctggcctacagcaacgatggcgagcactggacagtgtaccaggacgagaagcagcggaaggataaggtgttccagggcaacttcgacaacgacacccaccggaagaacgtgatcgaccctcctatctacgcccggcacatcagaatcctgccttggtcttggtacggccggatcaccctgagaagcgagctgcttggatgt
137 EGF_HSA[A626-L633]제거_C2 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVACANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
138 137의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggcctgtgctaaccctctgggcctgaagaacaacagcatccccgataagcagatcaccgccagcagcagctataagacatggggcctgcacctgttcagctggaacccttcttacgccagactggacaagcagggcaacttcaatgcttgggtggccggcagctacggcaatgatcagtggctgcaagtggacctgggcagcagcaaagaagtgacaggcatcatcacccagggcgcaagaaatttcggcagcgtgcagttcgtggccagctacaaggtggcctacagcaacgatagcgccaactggaccgagtatcaggaccctagaaccggcagctccaagatcttccccggcaactgggacaaccacagccacaagaagaatctgttcgagacacccatcctggccagatacgtgcggattctgcctgtggcctggcacaacagaatcgccctgagactggaactgctgggctgt
139 EGF_HSA[A626-L633] LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVA
140 139의 핵산 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaggatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggct
141 PS 결합 MFG-E8 C1 CVEPLGLENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
142 PS 결합 MFG-E8 [L76M] C1 CVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
143 PS 결합 MFG-E8 C2 CANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC
144 PS 결합 EDIL-3 C1 CSGPLGIEGGIISNQQITASSTHRALFGLQKWYPYYARLNKKGLINAWTAAENDRWPWIQINLQRKMRVTGVITQGAKRIGSPEYIKSYKIAYSNDGKTWAMYKVKGTNEDMVFRGNIDNNTPYANSFTPPIKAQYVRLYPQVCRRHCTLRMELLGCELSG
145 PS 결합 EDIL-3 C2 CSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGCTEEE
146 PS 결합 EDIL-3 C2 TEEE 절단 CSEPLGMKSGHIQDYQITASSIFRTLNMDMFTWEPRKARLDKQGKVNAWTSGHNDQSQWLQVDLLVPTKVTGIITQGAKDFGHVQFVGSYKLAYSNDGEHWTVYQDEKQRKDKVFQGNFDNDTHRKNVIDPPIYARHIRILPWSWYGRITLRSELLGC
147
=117		 FP133 단백질 서열 LDICSKNPCHNGGLCEEISQEVRGDVFPSYTCTCLKGYAGNHCETKGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGSGGSGGSGGSCVEPLGMENGNIANSQIAASSVRVTFLGLQHWVPELARLNRAGMVNAWTPSSNDDNPWIQVNLLRRMWVTGVVTQGASRLASHEYLKAFKVAYSLNGHEFDFIHDVNKKHKEFVGNWNKNAVHVNLFETPVEAQYVRLYPTSCHTACTLRFELLGCELNG
148 FP133 핵산 서열 ctggacatctgtagcaagaacccttgccacaacggcggcctgtgcgaagagatttctcaagaagtgcggggcgacgttttccccagctacacctgtacatgtctgaagggctacgccggcaaccactgcgagacaaaaggatctgatgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggatctgggcgaagagaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgctcagtatctccagcagagccctttcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgtgtggccgatgagagcgccgagaactgtgataagagcctgcacaccctgttcggcgacaagctgtgtacagtggccacactgagagaaacctacggcgagatggccgactgctgtgccaagcaagagcccgagagaaacgagtgcttcctccagcacaaggacgacaaccccaacctgcctagactcgtgcgacccgaagtggatgtgatgtgcaccgcctttcacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgagatcgccagacggcacccctacttttatgcccctgagctgctgttcttcgccaagcggtataaggccgccttcaccgaatgttgccaggccgctgataaggctgcctgtctgctgcctaagctggacgagctgagagatgagggcaaagccagctctgccaagcagagactgaaatgcgccagcctccagaagttcggcgagagagcttttaaggcctgggccgttgccagactgagccagagatttcctaaggccgagtttgccgaggtgtccaagctcgtgaccgatctgacaaaggtgcacaccgagtgctgtcacggcgatctgctggaatgtgccgacgatagagccgacctggccaagtacatctgcgagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccctgctggaaaagtctcactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcctgccgatctgcctagcctggctgccgatttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaactacgccgaggccaaggatgtgtttctgggcatgtttctgtatgagtacgcccgcagacaccccgactattctgtggttctgctgctgcggctggccaaaacctacgagacaaccctggaaaaatgctgcgccgctgccgatcctcacgagtgttatgccaaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaagcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaatgccctgctcgtgcggtacaccaagaaagtgcctcaggtgtccacacctacactggttgaggtgtcccggaatctgggcaaagtgggcagcaagtgttgcaagcaccctgaggccaagagaatgccttgcgccgaggattacctgagcgtggtgctgaatcagctgtgcgtgctgcacgagaaaacccctgtgtccgacagagtgaccaagtgctgtaccgagagcctcgtgaacagaaggccttgctttagcgccctggaagtggacgagacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgacatctgcaccctgtccgagaaagagcggcagatcaagaagcagacagccctggtcgagctggttaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgatggacgacttcgccgcctttgtcgagaagtgctgcaaggccgacgacaaagagacatgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggctgcctctcaggctgctctcggacttggtggaagcggaggaagtggtggatctggcggatcttgtgtggaacccctcggcatggaaaacggcaatatcgccaatagccagattgccgccagcagcgtcagagtgacatttctgggactgcaacactgggtgcccgagctggctagactgaatagagccggcatggtcaacgcctggacacccagcagcaacgacgataatccctggattcaagtgaacctgctgcggcgtatgtgggtcacaggtgttgttacacagggcgcaagcagactggccagccacgagtatctgaaggcctttaaggtggcctacagcctgaacggccacgagttcgacttcatccacgacgtgaacaagaagcacaaagagtttgtcggcaactggaacaagaacgccgtgcacgtgaacctgttcgagacacctgtggaagcccagtacgtgcggctgtaccctacaagctgtcacaccgcctgcactctgagattcgaactgctgggatgcgagctgaacggc
본 출원은 또한 서열번호 69, 70, 및 72 각각의 변이체를 포함하며, 거기에 포함된 EDIL3의 EGF-유사 도메인은 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 또는 서열번호 101의 서열 중 어느 하나에 상응한다.
본 출원은 또한 MFGE8 또는 EDIL3의 인테그린 결합 도메인, 및 절단된 PS 결합 도메인, 예컨대 TIM4의 IgSF V 도메인의 절단된 변이체 또는 가교 단백질 GAS6 변이체의 GLA 도메인의 절단된 변이체를 포함하는 치료용 융합 단백질을 포함한다.
본 발명의 단백질의 변형
본 출원은 본원에 기재된 단백질의 변이체 및/또는 도메인에 다양한 변형을 갖는 이의 단편뿐만 아니라 개시된 분자의 융합체 및 접합체를 포함한다. 예를 들어, 치료용 융합 단백질의 도메인은 아미노산 잔기의 보존적 변형을 가질 수 있고, 변형된 단백질은 모체 도메인을 포함하는 융합 단백질에 비해 향상된 특성을 유지하거나 갖는다. 대안적으로, 치료용 융합 단백질의 도메인은 아미노산 잔기의 결실(들)을 가질 수 있고, 변형된 융합 단백질은 모체 도메인을 포함하는 단백질에 비해 향상된 특성을 유지하거나 갖는다. 대안적으로, 치료용 융합 단백질은 아미노산 잔기의 삽입(들)을 가질 수 있고, 변형된 단백질은 비변형 단백질에 비해 향상된 특성을 유지하거나 갖는다. 일 구현예에서, 이러한 아미노산 삽입은 모체 단백질의 도메인들 사이의 링커로서 기능하기 위해 글리신 또는 세린 잔기를 다수의 조합으로 포함한다.
돌연변이(들)를 도입하기 위해 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발을 수행할 수 있고, 시험관내 또는 생체내 분석으로 인테그린 및/또는 PS 결합에 대한 효과, 또는 기타 관심있는 기능적 특성을 평가할 수 있다. (상기 논의된 바와 같은) 보존적 변형이 도입될 수 있고/있거나 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 또한, 일반적으로 결합 도메인 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
비변형 변이체와 본질적으로 유사한 특성을 갖는 치료용 융합 단백질의 아미노산 서열 변이체는 적절한 뉴클레오티드 변화를 암호화 DNA에 도입함으로써, 또는 목적하는 변이체의 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변이체는 예를 들어, 본 발명의 분자의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실, 잔기의 삽입 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 추가 링커 서열, 감소된 링커 서열 또는 링커 서열의 제거, 및/또는 아미노산 돌연변이 또는 하나 이상의 아미노산의 치환 및 결실을 포함할 수 있다. 최종 구성체가 원하는 특성을 갖는다면, 최종 구성체에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이루어진다. 아미노산 변화는 또한, 가능한 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변경하는 것과 같이 분자의 번역후 과정을 변경할 수 있다.
재조합 분자의 생성 방법
핵산 및 발현 시스템
일 구현예에서, 본 출원은 치료용 융합 단백질의 하나 이상의 폴리펩티드 사슬을 재조합적으로 생성하는 방법으로서, 1) 다중특이적 결합 분자의 폴리펩티드 사슬을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 하나 이상의 DNA 구성체를 생성하는 단계; 2) 하나 이상의 발현 벡터에 상기 DNA 구성체를 도입하는 단계; 3) 하나 이상의 숙주세포에서 상기 발현 벡터(들)를 공동 형질감염시키는 단계; 및 4) 숙주세포 또는 용액에서 분자를 발현 및 조립하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
이와 관련하여, 본 발명은 본원에 기재된 치료용 융합 단백질을 암호화하는 단리된 핵산, 예를 들어 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 핵산 분자는 단일가닥 및 이중가닥 형태의 DNA 및 RNA, 뿐만 아니라 상응하는 상보적 서열을 포함한다. 본 발명의 핵산 분자는 전장 유전자 또는 cDNA 분자뿐만 아니라 이의 단편의 조합을 포함한다. 본 발명의 핵산은 인간 공급원에서 유래되지만, 본 발명은 비인간 종에서 유래된 것들을 포함한다.
'단리된 핵산'은 자연발생 공급원에서 단리된 핵산의 경우, 핵산이 단리된 유기체의 게놈에 존재하는 인접 유전자 서열로부터 분리된 핵산이다. 예를 들어 PCR 산물, cDNA 분자, 또는 올리고뉴클레오티드와 같이 화학적으로 또는 주형으로부터 효소적으로 합성된 핵산의 경우, 이러한 과정에서 생성된 핵산은 단리된 핵산인 것으로 이해된다. 단리된 핵산 분자는 별개의 단편 형태인 핵산 분자 또는 더 큰 핵산 구성체의 구성요소로서의 핵산 분자를 지칭한다. 바람직한 일 구현예에서, 핵산은 오염시키는 내인성 물질이 실질적으로 없다. 핵산 분자는 바람직하게는 표준 생화학적 방법(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY (1989)]에 요약된 것들)에 의해 구성요소 뉴클레오티드 서열의 식별, 조작, 및 회수를 가능하게 하는 양 또는 농도로 그리고 실질적으로 순수한 형태로 1회 이상 단리된 DNA 또는 RNA에서 유래되었다. 이러한 서열은 바람직하게는 진핵생물 유전자에 일반적으로 존재하는 내부 비번역 서열, 또는 인트론에 의해 중단되지 않은 오픈 리딩 프레임의 형태로 제공 및/또는 구성된다. 비번역 DNA의 서열은 오픈 리딩 프레임으로부터 5' 또는 3'에 존재할 수 있으며, 이 위치에서 해당 서열은 암호화 영역의 조작 또는 발현을 방해하지 않는다.
본 발명은 또한, 전술한 바와 같은 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드, 발현 벡터, 전사 또는 발현 카세트 형태의 발현 시스템 및 구성체를 제공한다. 추가로, 본 발명은 이러한 발현 시스템 또는 구성체를 포함하는 숙주세포를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (a) 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주세포를 배양하는 단계로서, 배양된 숙주세포는 융합 단백질을 발현하는 단계; 및 (b) 숙주세포 배양물로부터 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 치료용 융합 단백질의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 치료용 융합 단백질을 생성하기 위한 발현 벡터 및 숙주세포를 제공한다. 용어 "벡터"는 숙주세포의 형질전환 또는 형질감염에 적합하며, 작동가능하게 연결된 하나 이상의 이종 암호화 영역의 발현을 (숙주세포와 함께) 지시 및/또는 제어하는 핵산 서열을 포함하는 임의의 분자 또는 개체(예: 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)를 의미한다. 다양한 발현 벡터를 사용하여 분자의 사슬 또는 결합 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 발현할 수 있다. 포유류 숙주세포에서 치료용 융합 단백질을 생성하기 위해 바이러스 기반 발현 벡터와 비바이러스 발현 벡터 모두 사용될 수 있다. 비바이러스 벡터 및 시스템은 플라스미드, 에피솜 벡터(일반적으로 단백질 또는 RNA를 발현하기 위한 발현 카세트 포함), 및 인간 인공 염색체를 포함한다(예를 들어, 문헌[Harrington et al., (1997) Nat Genet 15: 345] 참조). 예를 들어, 포유류(예: 인간) 세포에서 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 발현에 유용한 비바이러스 벡터는 pThioHis A, B & C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B & C(Invitrogen, San Diego, CA), MPSV 벡터, 및 다른 단백질 발현을 위한 당업계에 알려진 다수의 다른 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스를 기반으로 한 벡터, SV40, 유두종 바이러스, HBP Epstein Barr 바이러스, 백시나 바이러스 벡터 및 Semliki Forest 바이러스(SFV)를 기반으로 한 벡터를 포함한다. 상기 문헌[Brent et al., (1995)]; 문헌[Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49: 807; 및 Rosenfeld et al., (1992) Cell 68: 143] 참조.
발현 벡터의 선택은 벡터가 발현되는 의도된 숙주세포에 따라 달라진다. 일반적으로, 발현 벡터는 치료용 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열(예: 인핸서)을 포함한다. 일부 구현예에서, 유도 조건인 경우를 제외하고는, 삽입된 서열의 발현을 방지하기 위해 유도성 프로모터가 사용된다. 유도성 프로모터는 예를 들어 아라비노스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열충격 프로모터를 포함한다. 형질전환된 유기체의 배양물은 숙주세포에서 내약성이 더 좋은 발현 산물이 발현되는 암호화 서열에 대해 집단을 편향시키지 않으면서 비유도성 조건에서 증식될 수 있다. 프로모터 이외에, 치료용 융합 단백질의 효율적인 발현을 위해 다른 조절 요소가 필요하거나 요구될 수도 있다. 이러한 요소는 일반적으로 ATG 개시 코돈 및 인접 리보솜 결합 부위 또는 기타 서열을 포함한다. 또한, 사용되는 세포 시스템에 적합한 인핸서를 포함시킴으로써 발현 효율을 높일 수 있다(예를 들어, 문헌[Scharf et al., (1994) Results Probl. Cell Differ. 20: 125; 및 Bittner et al., (1987) Meth. Enzymol., 153 :516).] 참조). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서는 포유류 숙주세포에서의 발현을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
발현 벡터는 또한, 상기 결합 도메인 및/또는 가용화 도메인의 서열을 삽입함으로써 암호화된 폴리펩티드와 융합 단백질을 형성하기 위한 분비 신호 서열 위치를 제공할 수 있다. 삽입된 서열은 벡터에 포함되기 전에 신호 서열에 연결되는 경우가 더 많다. 결합 도메인과 가용화 도메인을 융합 단백질로서 발현시킬 수 있는 벡터에 의해 온전한 조작된 단백질이 생성된다. 적절한 조건에서 배양된 경우 숙주세포는 조작된 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있으며, 해당 단백질은 이후 (숙주세포에서 배지로 분비될 경우) 배양 배지로부터 수집되거나, (분비되지 않을 경우) 숙주세포로부터 직접 수집될 수 있다. 적절한 숙주세포의 선택은 원하는 발현 수준, 활성에 바람직하거나 필요한 폴리펩티드 변형(예컨대, 글리코실화 또는 인산화), 및 생물학적 활성 분자로의 접힘 용이성과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 숙주세포는 진핵생물 또는 원핵생물 세포일 수 있다.
발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유류 세포주는 당업계에 알려져 있고, ATCC(American Type Culture Collection)로부터 입수가능한 불멸화 세포주를 포함하나 이제 한정되지 않으며, 당업계에 알려진 발현 시스템에 사용되는 임의의 세포주를 사용하여 본 발명의 재조합 융합 단백질을 제조할 수 있다. 일반적으로, 숙주세포는 목적하는 융합 단백질을 암호화하는 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된다. 사용될 수 있는 숙주세포 중에는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포가 있다. 원핵생물에는 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어 대장균 또는 간균이 포함된다. 고등 진핵생물 세포에는 곤충세포 및 포유류 기원의 확립된 세포주가 포함된다. 적합한 포유류 숙주 세포주의 예에는 COS-7 세포, L 세포, Cl27 세포, 3T3 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 무혈청 배지에서 성장하는 이들의 유도체 및 관련 세포주, HeLa 세포, BHK 세포주, CV-1 EBNA 세포주, 인간 배아 신장(HEK) 세포, 예컨대 293, 293 EBNA 또는 MSR 293, 인간 표피 A431 세포, 인간 Colo205 세포, 기타 형질전환된 영장류 세포주, 정상 이배체 세포, 1차 조직, 1차 외식편의 시험관내 배양에서 유래한 세포주, HL-60, U937, HaK 또는 Jurkat 세포가 포함된다. 선택적으로, 예를 들어 HepG2/3B, KB, NIH 3T3 또는 S49와 같은 포유류 세포주는 다양한 신호 전달 또는 리포터 분석에서 폴리펩티드를 사용하는 것이 바람직할 때 폴리펩티드의 발현을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 효모와 같은 하등 진핵생물 또는 박테리아와 같은 원핵생물에서 폴리펩티드를 생산하는 것이 가능하다. 적합한 효모는 P. 파스토리스, S. 세레비지애, S. 폼베, 클루이베로마이세스 균주, 칸디다, 또는 이종 폴리펩티드를 발현할 수 있는 임의의 효모 균주를 포함한다. 적합한 박테리아 균주는 E. 콜라이, B. 서브틸리스, S. 티피뮤리움, 또는 이종 폴리펩티드를 발현할 수 있는 임의의 박테리아 균주를 포함한다. 융합 단백질이 효모 또는 박테리아에서 만들어지는 경우, 기능적 산물을 얻기 위해, 예를 들어 적절한 부위의 인산화 또는 글리코실화에 의해 생성 산물을 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 공유부착은 알려진 화학적 또는 효소적 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포 숙주의 유형에 따라 다르다. 예를 들어, 원핵생물 세포의 경우 염화칼슘 형질감염이 통상적으로 사용되는 반면, 다른 세포 숙주의 경우 인산칼슘 처리 또는 전기천공이 사용될 수 있다. 기타 방법은 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 처리, 리포솜-매개 형질전환, 주사 및 미세주사, 탄도법(ballistic method), 바이로솜, 면역리포솜, 다가양이온:핵산 접합체, 네이키드(naked) DNA, 인공 비리온, 헤르페스 바이러스 구조 단백질 VP22에 대한 융합, 제제강화 DNA 흡수, 및 생체외 형질도입을 포함한다. 재조합 단백질을 장기간 고수율로 생산하기 위해서는 안정적인 발현이 필요한 경우가 많다. 예를 들어, 조작된 단백질을 안정적으로 발현하는 세포주는 바이러스 복제 기점 또는 내인성 발현 요소 및 선별마커 유전자를 함유하는 본 발명의 발현 벡터를 사용하여 제조될 수 있다. 벡터 도입 후, 세포는 선별 배지로 전환되기 전에 농축 배지에서 1~2일 동안 성장하도록 허용될 수 있다. 선별마커의 목적은 선별에 대한 저항성을 부여하는 것이며, 선별마커의 존재는 선별 배지에서 도입 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장을 가능하게 한다. 안정적으로 형질감염된 저항성 세포는 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 이용하여 증식될 수 있다.
융합 단백질은 분비 신호 없이 직접 생산되는 경우 숙주세포 용해물로부터 회수될 수도 있지만, 일반적으로 배양 배지로부터 분비된 폴리펩티드로서 회수된다. 폴리펩티드가 막에 결합된 경우, 적합한 세정제 용액(예: Triton-X 100)을 사용하여 막에서 방출될 수 있다.
인간 기원이 아닌 재조합 세포에서 생성되는 융합 단백질에는 인간 기원의 단백질 또는 폴리펩티드가 전혀 없다. 그러나, 재조합 세포 단백질 또는 폴리펩티드로부터 융합 단백질을 정제하는 것이 필요하다. 첫 번째 단계로서, 배양 배지 또는 용해물을 일반적으로 원심분리하여 미립자 세포편을 제거한다. 생성된 분자는 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피에 의해 편리하게 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 이온교환 컬럼 상에서의 분별화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 Sepharose 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 상의 크로마토그래피(예컨대, 폴리아스파트산 컬럼), 크로마토포커싱, SDS- PAGE, 및 황산암모늄 침전과 같은 다른 단백질 정제기술도 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 치료용 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 AAV에서 유래된다. 특정 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 치료용 융합 단백질이 발현되는 대상체(예: 인간)에게 투여되며, 본원에 열거된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
제약 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합된, 본 발명의 치료용 융합 단백질을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 본 발명의 치료용 융합 단백질의 하나 또는 조합(예: 둘 이상의 상이한 단백질)을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 또한 병용요법으로, 즉 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 병용요법은 적어도 하나의 항염증제, 항감염제 또는 면역억제제와 조합된 본 발명의 융합 단백질을 포함할 수 있다. 병용요법에 사용될 수 있는 치료제의 예는 본 발명의 치료용 융합 단백질의 용도에 관한 섹션에 더 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 융합 단백질을 포함하는 제약 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, 융합 단백질은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된다.
'제약상 허용되는'이란 어구는 연방정부 또는 주정부의 규제기관에 의해 승인되었거나, 동물, 보다 구체적으로는 인간에 사용하기 위한 용도로 미국 약전 또는 일반적으로 인정되는 다른 약전에 등재되었음을 의미한다.
용어 '제약 조성물'은 적어도 하나의 활성 성분(예: 조작된 단백질)과 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체의 혼합물을 의미한다.
'약제'는 의학적 치료에 사용하는 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '제약상 허용되는 담체'에는 생리학적으로 적합한 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여)에 적합해야 한다. 일 구현예에서, 담체는 피하 경로에 적합해야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 융합 단백질은 화합물을 비활성화할 수 있는 산의 작용 및 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예에는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지를 통해, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 존재의 방지는 멸균 절차에 의해 그리고 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 제약 형태의 오래 지속되는 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 이를 본 발명의 제약 조성물에서 사용하는 것이 고려된다. 보충적인 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균 상태이고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제를 사용하여, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지를 통해, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함시킬 수 있다.
안정적인 단백질 제형의 개발에 대한 검토는 문헌[Cleland et al., (1993) Crit Reviews Ther Drug Carrier Systems, 10(4): 307-377 및 Wei W (1999) Int J Pharmaceutics, 185: 129-88]에서 확인할 수 있다.
피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 일반적으로 다음의 성분 중 하나 이상을 포함한다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨, 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산, 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 이러한 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분의 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입한 후 멸균 정밀여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산매 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 본 발명의 융합 단백질을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 미리 멸균여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가로 필요한 성분의 분말을 생성하는 진공건조 및 냉동건조(동결건조)이다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 기준으로, 상기 양은 제약상 허용되는 담체와 조합된 활성 성분 약 0.01% 내지 약 99%, 약 0.1% 내지 약 70%, 또는 약 1% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
치료용 조작된 단백질에 대한 투여요법의 선택은 개체의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, 개체의 면역원성, 및 생물학적 기질 내의 표적 세포의 접근성을 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 특정 구현예에서, 투여요법은 허용되는 부작용 수준에 맞게 환자에게 전달되는 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 전달되는 단백질의 양은 부분적으로 특정 개체 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 다르다. 생물학적 소분자의 적절한 투여량 선택에 대한 지침을 이용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, N.Y.; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom, et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon, et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz, et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky, et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602] 참조).
적절한 투여량의 결정은 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 당업계에서 알려지거나 추측되거나 치료에 영향을 미칠 것으로 예측되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 투여량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하여, 이후 임의의 부정적 부작용에 비해 원하는 효과 또는 최적의 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가한다. 중요한 진단 척도는 예를 들어 염증의 증상 또는 생성된 염증성 사이토카인의 수준에 대한 것을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정 조성물과 조합되어 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 분야에 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다.
투약요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투약 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특성과 달성될 특정 치료 효과, 및 개체의 민감도를 처리하기 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술에 내재된 한계에 의해 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다.
치료용 융합 단백질 투여의 경우, 투여량은 숙주 체중 kg당 약 0.0001 내지 150 mg, 예컨대 5, 15, 및 50 mg의 피하 투여, 더 일발적으로는 0.01 내지 5 mg의 범위이다. 예시적인 치료 요법은 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 매월 1회, 3개월마다 1회, 또는 3 내지 6개월마다 1회의 투여를 수반한다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 여러 번 투여될 수 있다. 단회 투여량 사이의 간격은 예를 들어 매주, 매월, 3개월마다, 또는 매년일 수 있다. 간격은 환자의 조작된 단백질의 혈중 농도를 측정함으로써 표시되는 바와 같이 불규칙할 수도 있다. 일부 방법에서, 투여량은 약 1~1000 μg/ml, 일부 방법에서는 약 25~300 μg/ml의 혈장 단백질 농도를 달성하도록 조정된다.
대안적으로, 치료용 융합 단백질은 서방형 제형으로서 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 필요하다. 투여량과 빈도는 환자의 단백질 반감기에 따라 다르며, 치료가 예방적인지 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는, 비교적 적은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 평생 동안 계속 치료를 받을 수 있다. 치료적 적용에서는, 병태 또는 질병의 진행이 감소되거나 종료될 때까지, 또는 환자가 병태 또는 질병 증상의 부분적인 또는 완전한 완화를 나타낼 때까지, 비교적 짧은 간격으로 비교적 많은 투여량이 때때로 요구된다. 이후에, 환자는 예방적 요법을 투여받을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정 조성물과 조합되어 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 융합 단백질의 '치료 유효 투여량'은 병태 또는 증상 또는 질병 중증도의 감소 및/또는 병태로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 투여의 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조작된 단백질에 대한 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에서 사용되는 어구 '비경구 투여'는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 제한 없이 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 국소, 표피 또는 점막 투여 경로와 같은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 빠른 방출로부터 단백질을 보호하는 담체를 사용하여, 예컨대 임플란트, 경피패치, 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어방출 제형으로 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 폴리머를 사용할 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 특허를 받았거나 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참조.
특정 구현예에서, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)은 많은 고친수성 화합물을 배제한다. 본 발명의 치료 화합물은 (필요한 경우) BBB 통과를 보장하기 위해, 예를 들어 리포솜으로 제형화될 수 있다. 리포솜 제조 방법에 대해서는 예를 들어 미국 특허 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조. 리포솜은 특정 세포 또는 기관에 선택적으로 수송되어 표적 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Ranade VV (1989) J. Clin. Pharmacol., 29:685] 참조).
본 발명의 치료적 용도 및 방법
본 발명의 치료용 융합 단백질은 시험관내 및 생체내 진단 및 치료적 유용성을 가지고 있다. 예를 들어, 이들 분자는 다양한 장애를 치료, 예방 또는 진단하기 위해, 배양물(예: 시험관내) 또는 대상체(예: 생체내) 세포에 투여될 수 있다. 상기 방법은 급성 또는 만성 염증 및 면역계에 의한 기관 및 미세혈관 장애의 치료, 예방 또는 진단에 특히 적합하다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 이에 제한되지는 않지만 급성 및 만성 염증성 기관 손상, 특히 죽어가는 세포, 세포 파편 및 전혈전성/전염증성 마이크로입자의 제거를 위한 내인성 항상성 제거 메커니즘 또는 사멸세포제거작용 경로가 유의하게 하향조절되는 염증성 손상의 치료, 예방, 또는 완화에 유용하다. 급성 염증성 기관 손상의 예에는 허혈/재관류, 예컨대 위장관, 간, 비장, 폐, 신장, 췌장, 심장, 뇌, 척수 및/또는 압궤수족의 허혈/재관류로 인한 심근경색, 급성 신장 손상(AKI), 급성 뇌졸중 및 염증 및 기관 손상이 포함된다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 혈액응고 억제 또는 지연, 마이크로바이옴 치료, 염증성 장질환(IBD), 지방산 흡수 및/또는 위 운동성 감소, 미세혈전-의존성 장애, 죽상동맥경화증, 심장 리모델링, 조직 섬유증, 급성 간손상, 만성 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 혈관 질환, 나이와 관련된 혈관 장애, 장질환, 패혈증, 골 장애, 암, 지중해빈혈, 췌장염, 간염, 심장내막염, 폐렴, 급성 폐손상, 골관절염, 치주염, 조직 외상으로 인한 염증, 대장염, 당뇨병, 출혈성 쇼크, 이식편 거부, 방사선으로 인한 손상, 비종, 패혈증으로 인한 AKI 또는 다기관 부전, 급성 화상, 성인 호흡곤란 증후군, 상처 치유, 힘줄 복구 및 신경계 질환의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 신경계 질환은 질병 증후군, 메스꺼움, 수동적 회피, 행동 민첩성 억제, 기억 장애 및 기억 기능장애와 같은 증상을 포함한 신경정신성, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 요소를 갖는 병태로부터 선택될 수 있다. 신경계 질환의 예에는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 우울증과 같은 아밀로이드-베타 관련 신경계 질환이 포함된다.
일 구현예에서, 골 장애는 골다공증, 골연화증, 골경화증 및 골화석증을 포함하는 병태로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 융합 단백질의 투여는 NFATc1, 카텝신 K 및 αvβ3 인테그린과 같은 적어도 하나의 파골세포 마커의 발현을 억제할 수 있다. 일 구현예에서, 투여는 파골세포형성을 억제한다. 다른 구현예에서, 투여는 RANKL로 인한 파골세포형성을 억제한다. 또 다른 구현예에서, 투여는 골흡수를 억제한다. 또 다른 구현예에서, 투여는 TNF, IL-6, IL-17A, MMP-9, Ptgs2, RANKL, Tnfsf11, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, 및 이들의 조합을 포함하는 골흡수 자극제와 같은 적어도 하나의 골흡수 자극제의 발현을 억제한다. 다른 구현예에서, 투여는 IL-8 및 CCL2/MCP-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 전염증성 사이토카인의 발현을 억제한다.
일 구현예에서, 조직 섬유증은 본 발명의 융합 단백질이 콜라겐 발현을 감소시키는 간, 폐, 횡격막, 신장, 뇌, 심장에서의 섬유증일 수 있다. 일 구현예에서, 폐섬유증은 간질성 폐섬유증(IPF)이다. 일 구현예에서, 간섬유증은 간경변증이며, 이는 NASH에 기인하거나 기인하지 않을 수 있다.
다발성 호흡기 질환은 자가사멸세포의 축적을 특징으로 한다. 또한, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 대식세포에 의한 결함 있는 사멸세포제거작용 및 식세포작용은 악화 및 중증도와 관련이 있다. 본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 급성 호흡곤란 증후군 또는 COPD와 같은 호흡기 질환의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다. 본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 급성 폐손상(ALI), 예를 들어 독성 외인성 또는 내인성 화합물 또는 약물의 흡입 또는 흡인으로 인한 폐손상; 폐부종, 쇼크, 췌장염, 화상, 흉부 외상 또는 다발성 외상, 방사선, 패혈증, 병원체(박테리아, 바이러스 또는 플라스모디아와 같은 기생충)로 인한 폐손상; 저산소혈증을 유발하는 만성 폐부전증의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 코로나 유형의 바이러스(예: SARS-CoV, SARS-CoV-2, 또는 MERS-CoV)로 인한 폐손상의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 COVID 19 환자의 SARS-CoV-2 감염 치료에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 수혈 관련 폐부전(TRALI)의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 저산소혈증으로 이어지는 만성 폐부전증의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질(예: 본 발명의 EDIL3의 도메인을 포함하는 치료용 융합 단백질)은 또한 수술후 복막 유착의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 심부전의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 혈액투석의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 이식편 기능 지연 또는 이식편 대 숙주 질환의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 심한 동상, 참호족, 괴저성농피증/괴저의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 박테리아, 진균, 바이러스 또는 기생충으로 인한 병리(예를 들어, 탄저병, 흑사병, 괴사성 연조직 감염(괴사성 근막염 등의 NSTI), 골수염, 말라리아와 같은 병원체에 의해 직접 유도된 패혈증 또는 기타 병리)의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 작업 사고, 추락, 교통 사고, 탄도 및 전투 부상 또는 기타 부상 메커니즘과 같은 부상을 유발하는 사고로 인한 외상/다발성외상의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 또한 파골세포 매개 병리의 중증도의 진단, 치료, 예방, 또는 완화에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료용 융합 단백질은 예를 들어 상기 언급된 질환의 치료 또는 예방을 위해, 단독 활성 성분으로서 또는 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 기타 항염증제 또는 예를 들어 세포독성 또는 항암제와 함께, 예를 들어 이들의 보조제로서 또는 이들과 조합하여 투여될 수 있다.
추가 치료제와 관련하여 '조합하여' 투여된다는 것은 대상체가 장애를 앓고 있는 동안 대상체에게 2가지(또는 그 이상)의 상이한 치료가 전달됨을 의미한다(예를 들어, 2가지 이상의 치료는 대상체가 장애로 진단된 후 그리고 장애가 치유 또는 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 전달됨). 일부 구현예에서, 2차 치료가 시작될 때 1차 치료의 전달이 여전히 일어나고 있어 투여 면에서 중복되는 부분이 있다. 본원에서 이를 "동시" 또는 "병행 전달"이라고도 한다. 다른 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우의 일부 구현예에서, 치료는 병용투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어 제2 치료가 보다 효과적이고, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 의해 등가의 효과가 관찰되거나, 또는 제1 치료의 부재하에 제2 치료가 투여된 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 제2 치료가 증상을 감소시키거나, 또는 제1 치료에 의해 유사한 상황이 관찰된다. 일부 구현예에서, 전달은 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 매개변수가 다른 치료의 부재하에 전달된 하나의 치료에서 관찰되는 것보다 더 크도록 이루어진다. 상기 2가지 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 상가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 이루어질 수 있다.
용어 '병행하여'는 정확히 동일한 시간의 치료제(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 본 발명의 치료용 융합 단백질을 포함하는 제약 조성물이, 융합 단백질이 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가 치료제(들)와 함께 작용할 수 있게 연속적으로 그리고 시간 간격 내에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 요법은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 대상체에 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과 또는 예방 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다. 각각의 요법은 임의의 적절한 형태로, 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질, 및 추가 치료제(들)는 개시된 융합 단백질과 동일한 또는 별개의 제약 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질이 먼저 투여되고 추가 제제가 두 번째로 투여되거나, 투여 순서가 역전될 수 있다. 추가 치료제(들)는 융합 단백질과 비교하여 동일하거나 상이한 투여 경로로 대상체에 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질, 및/또는 추가 치료제(들), 치료절차 또는 치료방식은 활동성 장애의 기간 동안, 또는 완화 또는 덜 활동성인 질환의 기간 동안 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질은 장애의 다른 치료 전, 치료와 동시에, 치료 후, 또는 관해 중에 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질, 및 추가 치료제(예를 들어, 제2 또는 제3 제제), 또는 이들 전부는 개별적으로(예를 들어, 단일요법으로서) 사용되는 각 제제의 양 또는 투여량과 비교하여 많거나, 적거나 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질, 추가 제제(예를 들어, 제2 또는 제3 제제), 또는 이들 전부는 개별적으로(예를 들어, 단일요법으로서) 사용되는 각 제제의 양 또는 투여량보다 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적다). 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료용 융합 단백질, 추가 제제(예를 들어, 제2 또는 제3 제제), 또는 이들 전부의, 원하는 효과(예를 들어, 염증성 질환 또는 병태의 치료)를 발생시키는 양 또는 투여량은 개별적으로(예를 들어, 단일요법으로서) 사용되는 각 제제가 동일한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 양 또는 투여량보다 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적다).
예를 들어, 본 발명의 치료용 융합 단백질은 DMARD, 예를 들어 금염, 설파살라진, 항말라리아제, 메토트렉세이트, D-페니실라민, 아자티오프린, 미코페놀산, 타크로리무스, 시롤리무스, 미노사이클린, 레플루노마이드, 글루코코르티코이드; 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; 림프구 재순환 조절제, 예를 들어 FTY720 및 FTY720 유사체; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573 또는 TAFA-93; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프린; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페구알린 또는 이의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 단클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단클론 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자 또는 이의 돌연변이, 예를 들어, CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 이의 돌연변이, 예를 들어, CTLA4Ig(예: ATCC 68629로 지정됨) 또는 이의 돌연변이, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제, 예를 들어, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라티늄, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 항 TNF 제제, 예를 들어 TNF에 대한 단클론 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, CDP870, 또는 TNF-RI 또는 TNF-RII에 대한 수용체 구성체, 예를 들어 에타너셉트, PEG-TNF-RI; 전염증성 사이토카인의 차단제, IL-1 차단제, 예를 들어 아나킨라 또는 IL-1 트랩, 카나키누맙, IL-13 차단제, IL-4 차단제, IL-6 차단제; 케모카인 차단제, 예를 들어 프로테아제의 억제제 또는 활성화제, 예를 들어 메탈로프로테아제, 항-IL-15 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-CD20 항체, NSAID, 예컨대 아스피린 또는 항감염제; 손상관련 분자 패턴(DAMP) 또는 병원체관련 분자 패턴(PAMP) 길항제, 예를 들어 전환제, 해독제, 제거제, 예를 들어 ATP 전환제, HMGB-1 조절제, 히스톤 해독제; 초항원에 의한 면역반응의 억제제; 보체 억제제 및 체외 혈장교환장치와 조합하여 사용될 수 있다.
키트
조성물, 예를 들어 본 발명의 치료용 융합 단백질 및 사용 설명서로 구성된 키트도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 키트는 본 발명에 따른 융합 단백질의 치료 유효량을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 치료용 융합 단백질을 투여하기 위한 수단(예: 오토인젝터, 시린지 및 바이알, 사전충진된 시린지, 사전충진된 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 자가면역 질환 또는 염증성 장애 또는 AOI 환자를 치료하기 위한 추가 치료제(후술)를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 환자를 치료하기 위한 치료용 융합 단백질의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 동봉된 융합 단백질과 함께 사용하기 위한 용량, 투여 경로, 요법, 및 총 치료기간을 제공할 수 있다. 키트에는 일반적으로 키트 내용물의 용도를 나타내는 라벨이 포함되어 있다. 라벨이라는 용어는 키트에 또는 키트와 함께 제공되거나 키트에 딸린 임의의 기록 또는 녹음자료를 포함한다. 키트는 환자가 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 치료용 융합 단백질을 사용한 치료에 반응할 그룹에 속하는지 여부를 진단하기 위한 도구를 추가로 포함할 수 있다.
구현예
본 발명은 하기 구현예를 제공한다:
1. 가용화 도메인을 포함하는 치료용 다중도메인 융합 단백질로서, 가용화 도메인이 다중도메인 융합 단백질의 도메인들 사이에 위치하는, 치료용 다중도메인 융합 단백질.
2. 식 A - S - B (식 I)의 치료용 융합 단백질로서,
(i) A는 제1 도메인 또는 제1 도메인 세트이고,
(ii) S는 가용화 도메인이고,
(iii) C는 제2 도메인 또는 제2 도메인 세트이고,
임의적으로, 다중도메인 치료용 융합 단백질은 주요 생물학적 기능을 유지하는, 치료용 융합 단백질.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 가용화 도메인은 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA), 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 다중도메인 융합 단백질.
4. 구현예 3에 있어서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민 또는 이의 기능적 변이체인, 다중도메인 융합 단백질.
5. 구현예 4에 있어서, 가용화 도메인은 HSA D3인, 다중도메인 융합 단백질.
6. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 가용화 도메인은 HSA이고 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 다중도메인 융합 단백질.
7. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 가용화 도메인은 제1 도메인, 제2 도메인, 또는 두 도메인 모두에 직접 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
8. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 가용화 도메인은 링커를 통해 제1 도메인 및/또는 제2 도메인에 간접적으로 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
9. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 제1 도메인은 인테그린 결합 도메인이고, 제2 도메인은 포스파티딜세린(PS) 결합 도메인인, 다중도메인 융합 단백질.
10. 구현예 9에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 인테그린, 예를 들어 αvβ3 및/또는 αvβ5 및/또는 α8β1 인테그린에 결합하는, 치료용 융합 단백질.
11. 구현예 9 또는 구현예 10에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 아르기닌-글리신-아스파트산(RGD) 모티프를 포함하는, 치료용 융합 단백질.
12. 구현예 9 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 MFG-E8, EDIL3, 또는 표 1에 열거된 인테그린 결합 도메인 포함 단백질의 EGF-유사 도메인인, 치료용 융합 단백질.
13. 구현예 9 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, PS 결합 도메인은 표 2에 열거된 PS 결합 도메인이거나 표 2에 열거된 PS 결합 도메인의 절단된 변이체인, 치료용 융합 단백질.
14. 구현예 9 내지 13 중 어느 한 구현예에 있어서, PS 결합 도메인은 MFG-E8 또는 EDIL3의 PS 결합 모티프, 또는 이의 절단된 변이체인, 치료용 융합 단백질.
15. 구현예 14에 있어서, PS 결합 도메인은 MFG-E8의 PS 결합 모티프 또는 이의 절단된 변이체인, 융합 단백질.
16. 구현예 13에 있어서, PS 결합 도메인은 디스코이딘 도메인 또는 이의 절단된 변이체인, 융합 단백질.
17. 구현예 13 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 절단된 PS 결합 도메인은 표 2에 열거된 PS 결합 도메인의 C1 도메인 및/또는 C2 도메인 중 임의의 것을 포함하는, 치료용 융합 단백질.
18. 구현예 13 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 절단된 PS 결합 도메인은 C1 도메인인, 치료용 융합 단백질.
19. 구현예 13 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 절단된 PS 결합 도메인은 C2 도메인을 포함하지 않는, 치료용 융합 단백질.
20. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
21. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 서열번호 77의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
22. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 인테그린 결합 도메인은 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 또는 서열번호 101로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
23. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, PS 결합 도메인은 서열번호 141 또는 서열번호 142의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
24. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, PS 결합 도메인은 서열번호 144의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
25. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 인테그린 결합 도메인-HSA-PS 결합 도메인을 순서대로 포함하는 융합 단백질.
26. MFG-E8 및 가용화 도메인을 포함하는 치료용 융합 단백질로서, MFG-E8은 N-말단에서 C-말단 방향으로 EGF-유사 도메인, 가용화 도메인, 및 C1 도메인 및/또는 C2 도메인을 포함하고; 야생형 인간 MFG-E8(서열번호 1) 또는 이의 기능적 변이체로부터의 서열을 포함하는, 치료용 융합 단백질.
27. 구현예 26에 있어서, 가용화 도메인은 EGF-유사 도메인과 C1 또는 C2 도메인 사이에 삽입되는, 융합 단백질.
28. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 가용화 도메인은 HSA, HSA D3 또는 Fc-IgG, 또는 이의 기능적 변이체인, 융합 단백질.
29. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 융합 단백질.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질은 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 80, 서열번호 82, 서열번호 119, 서열번호 121, 서열번호 125, 서열번호 129, 서열번호 131, 서열번호 133, 서열번호 135, 서열번호 137, 또는 서열번호 147로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 융합 단백질.
31. 구현예 30의 아미노산 서열을 암호화하는 단리된 핵산.
32. 구현예 31에 따른 핵산을 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터.
33. 구현예 31에 따른 단리된 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로서, 바람직하게는 AAV에서 유래되는 바이러스 벡터.
34. 구현예 33에 있어서, 벡터는 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여되는, 바이러스 벡터.
35. 구현예 33에 있어서, 본원에 열거된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 바이러스 벡터.
36. 구현예 32에 따른 하나 이상의 클로닝 또는 발현 벡터 및 임의적으로 분비 신호를 포함하는, 치료용 융합 단백질의 생성에 적합한 재조합 숙주세포.
37. 구현예 36에 있어서, 숙주세포는 예를 들어 원핵생물, 효모, 곤충 또는 포유류 세포인, 재조합 숙주세포.
38. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 숙주세포에서 단백질의 발현은 적어도 10 mg/L의 수율을 나타내는, 융합 단백질.
39. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 포유류 세포에서 단백질의 발현은 야생형, 예를 들어 야생형 MFG-E8(서열번호 1)에 비해 적어도 100배의 수율 증가를 나타내는, 융합 단백질.
40. 상기 구현예 중 어느 한 구현예의 융합 단백질 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
41. 염증 장애 또는 염증성 기관 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 구현예 1 내지 40 중 어느 한 구현예의 융합 단백질의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
42. 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 염증 장애 또는 염증성 기관 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 이를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 융합 단백질.
43. 구현예 41의 방법 또는 구현예 42의 용도에 있어서, 염증 장애 또는 염증성 기관 손상은 급성 신장 손상, 패혈증, 심근경색증, 급성뇌졸중, 화상, 외상성 손상, 및 허혈/재관류로 인한 염증 및 기관 손상인, 방법 또는 용도.
44. 구현예 41의 방법 또는 구현예 42의 용도에 있어서, 융합 단백질은 다른 치료제와 조합하여 투여되는, 방법 또는 용도.
45. 구현예 44에 있어서, 다른 치료제는 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 항산화제, 항감염제, 세포독성제 또는 항암제인, 방법 또는 용도.
46. (i) 원하는 치료적 특성을 갖도록 다중도메인 단백질의 하나 이상의 도메인을 조작하는 단계 및 (ii) 치료용 단백질의 도메인 내에 알부민, 예를 들어 HSA 또는 이의 기능적 변이체를 삽입하는 단계에 의해 치료용 다중도메인 단백질을 제조하는 방법.
47. 구현예 46에 있어서, 가용화 도메인은 HSA이고 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 방법.
48. 구현예 46 또는 47에 있어서, 가용화 도메인은 제1 도메인, 제2 도메인, 또는 두 도메인 모두에 직접 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
49. 구현예 46 또는 47에 있어서, 가용화 도메인은 링커를 통해 제1 도메인 및/또는 제2 도메인에 간접적으로 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
50. 구현예 46에 있어서, 치료용 다중도메인 단백질은 상기 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 치료용 다중도메인 단백질인, 방법.
각 구현예는 그러한 조합이 구현예의 설명과 일치하는 범위에서 하나 이상의 다른 구현예와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 위에 제공된 구현예는 구현예의 조합의 결과로서 그러한 구현예를 포함하는 모든 구현예를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
특허, 특허출원, 논문, 간행물, 교재 등을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌과 거기에 인용된 참고문헌은 아직 없는 한도에서 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 예시하기 위해 제공된다. 본 발명의 다른 변형은 당업자에게 매우 자명할 것이고, 첨부된 청구범위에 포함된다.
실시예 1: 융합 단백질의 생성
MFG-E8은 N-말단 표피성장인자(EGF-유사) 도메인과 2개의 C-말단 렉틴 유형 C 도메인(C1 및 C2)으로 구성된 다중도메인 단백질이다. 문헌에 기록된 바와 같이 재조합 전장 인간 단백질을 생산하려는 시도는 단백질 응집 및 발현율이 매우 낮은 것으로 나타났다(Castellanos et al., (2016) Protein Expression Purification 1124: 10-22). 따라서, 단백질을 가용화하고 발현을 증가시키기 위해 본 발명자들은 MFG-E8에 대한 다수의 단백질의 융합 효과를 조사하였다.
도 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 인간 Fc-IgG1, 인간 혈청 알부민(HSA) 및 HSA의 도메인 3(HSA D3)에서 유래된 가용화 도메인(SD)을 MFG-E8에 다양한 위치에서, 즉 N- 또는 C-말단에, 또는 EGF와 C1 또는 C1 및 C2 도메인 사이에 융합시켰다. 또한, Fc-IgG1 또는 HSA에 대한 융합은 이들 단백질이 FcRn에 결합하기 때문에 생체내에서 분자의 반감기를 연장할 가능성이 있다. Fc-IgG1 또는 HSA에 대한 MFG-E8의 융합은 또한 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 융합 단백질의 생성 및 용해도를 향상시킬 수 있다(상기 문헌[Castellanos et al., (2016)]).
표 5는 인간 신생 Fc-수용체에 대한, HSA 삽입을 포함하는 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42)의 결합을 나타낸다(또한 실시예 5.1 참조).
Figure pct00005
실시예 2: wtMFG-E8 및 MFG-E8 HSA 융합체의 생성; 발현 및 정제
융합 단백질의 생성 방법은 아래에 설명되어 있다. 요약하면, MFG-E8 및 MFG-E8 융합체 및 EDIL 융합체, 특히 HSA에 대한 융합체를 하기 방법에 따라 생성하였다.
GeneArt(Regensburg, Germany)에서 DNA를 합성하고, 제한효소-결찰 기반 클로닝 기술을 이용해 포유류 발현 벡터에 클로닝하였다. 생성된 플라스미드를 HEK293T 세포에 형질감염시켰다. 단백질의 일시적 발현을 위해, 야생형 또는 조작된 사슬용 벡터를 폴리에틸렌이민(PEI; Cat# 24765 Polysciences, Inc.)을 사용하여 현탁적응(suspension-adapted) HEK293T 세포에 형질감염시켰다. 일반적으로, ml당 1~2 Mio 세포 밀도의 현탁액 중 세포 100 ml를 조작된 사슬을 암호화하는 100 μg의 발현 벡터를 함유하는 DNA로 형질감염시켰다. 이어서, 재조합 발현 벡터를 숙주세포에 도입하고, 세포를 0.1% 플루론산, 4 mM 글루타민, 및 0.25 μg/ml 항생제가 보충된 배양 배지(HEK, 무혈청 배지)에 분비되도록 7일 동안 추가로 배양하여 구성체를 생성하였다.
이어서, 생성된 구성체를 고정화 금속이온 친화성 크로마토그래피(IMAC), 또는 Protein A 포획, 또는 항-HSA 포획 크로마토그래피를 사용하여 무세포 상청액으로부터 정제하였다.
his-태그된 단백질이 IMAC에 의해 포획되었을 때, 여과 컨디셔닝된 배지를 IMAC 수지(GE Healthcare)와 혼합하고, 1% 트리톤 및 20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 20 mM 이미다졸(pH 7.0)로 평형화하였다. 수지를 15 컬럼 부피의 20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 20 mM 이미다졸(pH 7.0)로 3회 세척한 후, 단백질을 10 컬럼 부피 용리 완충액(20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 500 mM 이미다졸, pH 7.0)으로 용리시켰다.
단백질이 Protein A 또는 항-HSA 크로마토그래피에 의해 포획되었을 때, 여과 컨디셔닝된 배지를 Protein A 수지(CaptivA PriMab™, Repligen) 또는 항-HSA 수지(Capture Select Human Albumin 친화성 매트릭스, Thermo)와 혼합하고, PBS(pH 7.4)로 평형화하였다. 수지를 15 컬럼 부피의 PBS(pH 7.4)로 3회 세척한 후, 단백질을 10 컬럼 부피 용리 완충액(50 mM 시트레이트, 90 mM NaCl, pH 2.5)으로 용리시키고, 1M TRIS(pH 10.0)를 사용하여 pH를 중화시켰다.
마지막으로, 용리된 분획을 크기 배제 크로마토그래피(HiPrep Superdex 200, 16/60, GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 폴리싱하고, Precision Plus Protein 무염색 표준 마커(Biorad, ref#161-0363)에 대해 SDS-PAGE로 분석하였다.
융합 단백질에 대한 대표적인 발현 겔은 도 2에 나타나 있다: 도 2a: EGF-HSA-C1-C2 단백질(FP330; 서열번호 42); 도 2b: EDIL3 단백질의 EGF-HSA-C1-C2(FP050; 서열번호 12); 도 2c: 비환원 및 환원 EGF-Fc(KiH) C1-C2 단백질. 이 단백질은 FP071(EGF-Fc(놉)-C1-C2; 서열번호 18)과 Fc-IgG1 홀(서열번호 10)의 이종이합체이다; 도 2d: EGF-HSA-C1 단백질(FP260; 서열번호 34). 이종이량체는 환원 조건에서 분해되는 경향이 있으므로 두 조건을 모두 시험했기 때문에 환원 및 비환원 조건하의 단백질이 도 2c에 표시되어 있다. 추가 세트의 융합 단백질에 대한 정제 후 발현 및 수율 결과는 표 6에 제시되어 있다. 발현 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, MFG-E8의 HSA 융합체는 HSA가 다른 위치에 있더라도 wtMFG-E8에 비해 100배 이상 개선된 발현을 나타낸다. 표 6의 오른쪽 열에 나타낸 바와 같이, MFG-E8의 HSA 융합체는 또한 wtMFG-E8에 비해 100배 이상의 수율 증가를 나타낸다.
Figure pct00006
본 발명의 치료용 융합 단백질의 다른 예를 상기 방법에 따라 생성하였고, SDS-PAGE(소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동)로 추가 분석하고, 단백질을 분자량에 따라 분리하였다. 폴리아크릴아미드 겔(Biorad, 4~20% Mini-PROTEAN TGX 무염색)에 로딩하기 전에 각 단백질을 Laemmli 완충액과 혼합하였다. TRIS-글리신-SDS 러닝 완충액에서 200V로 30분 이동 후, 겔에 포함된 단백질이 무염색 가능 이미저(Biorad, Gel Doc EZ)에 나타났다. 도 2e에 설명된 바와 같이, SDS-PAGE는 생성 및 정제된 재조합 단백질을 보여준다:
Figure pct00007
실시예 3: MFG-E8-HSA 조작된 단백질의 특성화
3.1 포스파티딜세린 결합(생화학)
L-α-포스파티딜세린(뇌, 돼지, Avanti 840032, Alabama, US)을 클로로포름에 용해시키고, 메탄올에 희석하고, 384웰 마이크로타이터 플레이트(Corning™ 3653, Kennebunk ME, US)에 1 μg/mL로 코팅하였다. 4℃에서 밤새 인큐베이션 후, SpeedVac™ 시스템(Thermo Scientific™)을 사용하여 용매를 증발시켰다. 플레이트를 3% 무지방산 소혈청 알부민(BSA)을 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)로 실온에서 1.5시간 동안 처리하였다.
L-α-포스파티딜세린에 대한 융합 단백질의 결합은 비오틴화 뮤린 MFG-E8/락타드헤린(자체 생산, mMFG-E8:비오틴)의 결합과 경쟁하여 평가되었다. 단백질을 3% 무지방산 BSA를 함유하는 PBS(pH 7.4)에 희석하고, L-α-포스파티딜세린-코팅 마이크로타이터 플레이트와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 3% 무지방산 BSA를 함유하는 PBS(pH 7.4) 중 mMFG-E8:비오틴을 1 nM로 첨가하고 추가 30분 동안 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 mMFG-E8:비오틴을 해리강화 란타나이드 형광 면역분석(DELFIA™) 세척 완충액(Perkin Elmer 1244-114 MA, US)을 사용하여 3단계 세척단계로 제거하였다. 유로퓸-표지된 스트렙타비딘(Perkin Elmer 1244-360, Wallac Oy, Finland)을 실온에서 20분 동안 DELFIA™ 분석 완충액(Perkin Elmer 1244-111 MA, US)에 첨가하였다. 이어서, DELFIA™ 분석 완충액을 사용하여 3단계 세척단계를 수행하였다. 제조사(Perkin Elmer 1244-105, Boston MA, US) 지침에 따라 유로퓸을 나타나게 하였다. Envision™2103 다중라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer, CT,US)로 유로퓸의 시분해형광을 정량화하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
폴리프로필렌 플레이트는 연속 희석을 위해 실험실에서 일반적으로 사용되는 저단백결합(low-protein binding) 마이크로타이터 플레이트이다. 폴리스티렌과 비교하여, 이러한 플레이트는 희석 중 단백질 손실을 줄이는 이점이 있으며 일반적으로 "저단백결합" 플레이트로 분류된다. 비결합 플레이트에서 제조된 희석액과 비교하여 wtMFG-E8의 희석액이 폴리프로필렌 플레이트에서 제조되었을 때, wtMFG-E8은 L-α-포스파티딜세린 경쟁 분석에서 효능을 잃었다. 이러한 데이터는 도 3에서 볼 수 있듯이, 이미 저단백결합에 최적화된 폴리프로필렌 플레이트를 사용할 때 액체처리 및 희석 단계에서 wtMFG-E8이 부분적으로 손실됨을 시사한다(도 3a). 이러한 결과는 wtMFG-E8의 고유한 점착성이 실험실에서 취급하는 데 어려움을 일으키고, 높은 수율 및 매우 높은 순도로 원료의약품을 생산하기 위해 포획 및 폴리싱 단계가 필요한 의약품 제조 및 생산 중에 가장 가능성이 높다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 조작된 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 점착성은 wtMFG-E8에 비해 현저히 감소되었고, 비결합 플레이트에서 수행된 희석과 폴리프로필렌 플레이트에서 수행된 희석 간에 차이가 거의 관찰되지 않았다(도 3b). 이러한 데이터는 본 발명의 단백질에 가용화 도메인을 삽입하면 기술적 취급이 개선되어 단계 수율이 개선되고 이에 따라 제조 공정 동안의 전체 수율이 개선될 수 있음을 시사한다.
L-α-포스파티딜세린에 대한 융합 단백질의 결합의 평가는 도 4에 나타나 있다. 고정화된 PS에 결합되고, 인지질 카디오리핀에 더 약한 정도로 결합된 조작된 MFG-E8-유래 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)은 농도 의존적 방식으로 결합되었다(도 4a). FP278의 고정화된 L-α-포스파티딜세린에 대한 결합 또는 카디오리핀(1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤)에 대한 결합은 wtMFG-E8의 EGF-L 도메인에 대한 항체를 사용하여 검출되었다. 고정화된 L-α-포스파티딜세린에 대한 여러 재조합 융합 단백질의 결합 강도가 도 4b에 나타나 있다. 인간 wtMFG-E8, 및 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)과 FP260(EGF-HSA-C1; 서열번호 34)은 고정화된 L-α-포스파티딜세린에 대한 1 nM 비오틴화 마우스 MFG-E8의 결합과 농도 의존적 방식으로 효율적으로 경쟁하였다. 융합 단백질에 대해 얻은 IC50 값은 인간 wtMFG-E8과 비교하여, 조작된 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 C1-C2 도메인의 매우 유사한 L-α-포스파티딜세린-결합 강도를 나타낸다. 놀랍게도, 이들 데이터는 또한 인간 C2 도메인이 이 분석 형식에서 FP250(EGF-HSA; 서열번호 32)과 함께 경쟁하지 않은 FP270(EGF-HSA-C2; 서열번호 36)에 대한 결과에 나타난 바와 같이 L-α-포스파티딜세린과 상호작용하지 않거나 약하게만 상호작용함을 시사한다. EGF-C2-C2 단백질(서열번호 26)인 FP100을 시험하였고, FP100은 이 분석 형식에서 경쟁하지 않았으며(표시되지 않음), C1 도메인을 인간 MFG-E8에서 주요 PS-결합 모이어티로 남겼다. 주요 문헌에서 MFG-E8의 C2 도메인이 PS 결합을 담당하는 주요 도메인임을 시사하기 때문에 이 발견은 놀라운 것이었다(Andersen et al., (2000) Biochemistry, 39(20): 6200-6; Shi & Gilbert (2003) Blood, 101: 2628-2636; Shao et al., (2008) J Biol Chem., 283(11): 7230-41). 결론적으로, 이러한 발견은 C1 도메인이 MFG-E8 조작된 단백질의 주요 필수적 PS 결합 도메인이고 PS-결합 의존적 기능에 중요하다는 것을 보여준다. 이와 같이, C1 도메인은 PS 결합을 부여하기 위해 이종 단백질로의 치환에 유용할 수 있지만, 가장 높은 PS 결합은 C1-C2 또는 C1-C1 탠덤 도메인을 포함하는 융합 단백질에 대해 나타났다(후자는 표시되지 않음).
3.2 αv 인테그린 부착 분석
융합 단백질을 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4)에 희석하고, 50 μL의 24 nM 용액을 밤새 흡착(96웰 플레이트, Nunc Maxisorb)에 의해 고정화하였다(1.2 nM/웰). 이어서, 플레이트를 3% 무지방산 소혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBS로 실온에서 1.5시간 동안 처리하였다. GlutaMax, 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyruvate, 50 μM β-머캅토에탄올이 보충된 RPMI 1640에서 αvβ3 인테그린-발현 림프종 세포(ATCC-TIB-48 BW5147.G.1.4, ATCC, US)를 배양하였다. 부착 실험 하루 전에 세포를 분할하였다. 세포를 3 μg/mL의 2',7'-비스-(2-카복시에틸)-5-(및-6)-카복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르(BCECF AM)(Thermo Fisher Scientific Inc, US)로 30분 동안 표지하였다. BW5147.G.1.4 세포를 부착 완충액(TBS, 0.5% BSA, 1 mM MnCl2, pH 7.4)에 재현탁하고, 50000개 세포/웰을 실온에서 40분 동안 부착되도록 하였다. 부착되지 않은 세포는 부착 완충액으로 반복 세척하여 제거하였다. Envision™2103 다중라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer, US)를 사용하여 부착세포의 형광을 정량화하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
고정화된 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42)에 대한 세포 부착은 αv 인테그린 억제제 실렌지타이드 또는 10 mM EDTA에 의해 완전히 차단되었고, 이는 고정화된 조작된 단백질에 대한 인테그린-의존성 세포 부착을 입증한다(도 5a). EGF-유사 도메인(FP280; 서열번호 38)의 인테그린 결합 모티프 RGD(RGD > RGE)의 단일 점돌연변이는 세포 부착의 완전한 저지를 초래하였고, 이는 융합 단백질의 기능적이고 접근가능한 RGD 결합 모티프가 αv 인테그린-의존성 부착에 필수적임을 입증한다(도 5b). C1-C2 도메인이 결여된 고정화된 EGF-HSA 단백질인 FP250(서열번호 32)은 EGF-유사 도메인에도 불구하고 BW5147.G.1.4 세포의 부착을 지지하지 않았거나 약간만 지지하였다(도 5c). 이 발견은 시험된 실험 조건에서 HSA에 융합된 EGF-유사 도메인의 RGD 루프가 아마도 입체적 이유 때문에 세포표면 인테그린에 불충분하게 접근할 수 있음을 시사한다. C1, C2 또는 C1-C2가 C-말단 위치에서 EGF-HSA에 융합되면 이러한 장애는 뚜렷하지 않았다. 본 발명의 재조합 단백질, 예를 들어 FP330은 CHO 세포 또는 HEK 세포에서 발현되는 경우 wtMFG-E8과 유사하게 αv-인테그린-의존성 세포 부착을 촉진한다(도 5d).
종합하면, 이들 데이터는 본 발명의 융합 단백질이 세포 인테그린에 결합하고, 인테그린-의존성 세포 부착을 지지함을 보여주며, HSA 도메인 삽입을 갖는 단백질에서 C-말단 EGF-유사 도메인이 C-말단 융합 단백질 도메인으로부터 기능적으로 이익을 얻어 인테그린 결합을 지지할 수 있음을 나타낸다.
3.3 인간 대식세포-호중구 사멸세포제거작용 분석
Ficoll 구배 원심분리(Ficoll®-Paque PLUS, GE Healthcare, Sweden)를 이용해 버피코트로부터 인간 말초혈액 단핵구(PBMC)를 단리한 후 줄기세포 단리 키트(Stemcell 19059, Vancouver, Canada)를 사용해 단핵구의 음성 선별을 하였다. 단핵구를 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyr, 50 μM β-Merc를 함유하는 RPMI 1640에서 재조합 인간 M-CSF 40 ng/mL(Macrophage Colony Stimulating Factor, R&D Systems, US)를 사용하여 5일 동안 "M0" 대식세포로 분화시켰다. 사멸세포제거작용 하루 전에, Red Fluorescent Dye Linker 키트(Sigma MINI26, US)를 사용하여 대식세포를 PKH26으로 표지하였다. 세포를 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyr, 50 μM β-Merc를 함유하는 RPMI 1640에 재현탁하고, 검은색 96웰 플레이트(Corning, US)에 40000개 세포/웰로 시딩하고 20시간 동안 부착되도록 하였다.
호중구: 다음과 같이 Ficoll™ 밀도 구배와 함께 덱스트란 침강에 의해 버피코트로부터 인간 호중구를 단리하였다: 희석된 버피코트의 원심분리에 의해 버피코트의 혈장을 제거하였다. 세포 채취물을 1% 덱스트란(류코노스톡 종, MW 450,000~650,000; Sigma, US)에 희석하고, 얼음 위에서 20~30분 동안 침전되도록 두었다.
상청액의 백혈구를 Ficoll™-Paque 층(GE Healthcare Sweden)에서 채취하였다. 원심분리 후, 펠릿을 채취하고 적혈구(RBC) 용해 완충액(BioConcept , Switzerland)을 사용하여 나머지 적혈구를 용해하였다. 호중구를 배지(25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 0.1 mM NaPyr, 50 uM b-Merc를 함유하는 RPMI 1640+GlutaMax)에서 1회 세척하고 15℃에서 밤새 유지하였다. 호중구를 1 μg/mL의 Superfas 리간드(Enzo Life Sciences, Lausanne, Switzerland)로 37℃에서 3시간 동안 처리하여 자가사멸/세포사멸을 유도하였다. 호중구를 Hoechst 33342(Life technologies, US)로 25분 동안 염색하고 DRAQ5(eBioscience, UK, 1:2000 희석)로 37℃ 암실에서 5분 동안 염색하였다.
사멸세포제거작용 분석
M0 대식세포를 융합 단백질과 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 자가사멸 표지된 호중구를 M0/호중구 1:4의 비율로 첨가하였다. M0 대식세포의 pH가 낮은 리소좀 구획에서 호중구가 국소화될 때 DRAQ5의 형광강도 증가를 이용해 대식세포에 의한 자가사멸 호중구의 사멸세포제거작용을 시각화하였다.
ImageXpress Micro XLS 광시야 고함량 분석 시스템(Molecular DEVICES. CA, US)을 사용하여 사멸세포제거작용을 정량화하였다. PKH26 형광을 통해 대식세포를 식별하였다. 총 대식세포 수에 대한 적어도 하나의 섭취된 자가사멸 호중구(DRAQ5high) 이벤트를 포함하는 대식세포의 비로서 사멸세포제거작용 지수(EI, %로 표시)를 계산하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향이 도 6에 나타나 있다. 융합 단백질은 기준 수준으로 표시된 M0 대식세포의 이미 높은 사멸세포제거작용 능력을 넘어 pHrodo 표지된 죽어가는 인간 호중구의 대식세포로의 내재화를 증가시킨다. 도 7에서, 재조합 융합 단백질 FP278이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 내독소(지질다당류)-손상 사멸세포제거작용을 회복시킬 수 있음을 나타낸다. 도 7a는 3명의 인간 공여체에서 100 pg/ml의 지질다당류(LPS)에 의한 죽어가는 인간 호중구의 대식세포 사멸세포제거작용의 손상을 보여준다. 왼쪽 패널은 개별 공여체 반응을 보여주고, 오른쪽 패널은 3명의 공여체의 평균 사멸세포제거작용 손상(%)을 보여준다. 도 7b는 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 이러한 내독소(LPS)-손상 사멸세포제거작용이 융합 단백질 FP278을 사용하여 회복됨을 보여준다.
인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 사멸세포제거작용의 S. aureus 입자로 인한 손상이 융합 단백질 FP330을 사용하여 회복됨이 도 8에 나타나 있다. 도 8a는 기준 수준(점선) 이상의 사멸세포제거작용 촉진에 미치는 100 nM 농도의 융합 단백질의 영향(도면의 왼쪽 부분) 및 S. aureus의 첨가로 인한 사멸세포제거작용의 손상을 회복시킴에 있어 100 nM 융합 단백질의 영향(도면의 오른쪽 부분)을 보여준다. 도 8b는 융합 단백질 FP278(EC50 8 nM)의 농도 증가가 S. aureus의 첨가로 인한 손상된 사멸세포제거작용의 회복에 미치는 영향, 및 사멸세포제거작용의 기준 수준 도달 후 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향을 보여준다.
3.4 인간 내피 - Jurkat 사멸세포제거작용 분석
세포 배양
인간 제대정맥 내피세포(HUVEC)는 Lonza(Basel, Switzerland)에서 입수하였다. 젤라틴(소피부, PBS 중 0.2% 최종 농도, 2% 스톡용액의 희석, Sigma, Germany)으로 코팅된 플라스크에서 세포를 배양하였다. 10% FBS(GE Healthcare, United Kingdom), 1% Pen/Strep(Thermo Fischer Scientific, US), 1% Glutamax(Thermo Fischer Scientific, US) 및 1 ng/mL 재조합 섬유아세포 성장인자-베이직(Peprotech, UK)이 보충된 배양 배지 199(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 세포를 성장시켰다. Accutase™(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 채취 또는 계대를 위해 세포를 분리하였다.
Jurkat E6-1 세포를 ATCC(American Type Culture Collection, US)에서 입수하고, 10% FBS(GE Healthcare, UK), 1% Pen/Strep(Thermo Fischer Scientific, US), 10 mM 피루브산나트륨(Thermo Fischer Scientific, US) 및 10 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, Thermo Fischer Scientific, US)가 보충된 배양 배지 RPMI 1640(Thermo Fischer Scientific, US)에서 성장시켰다.
재조합 인간 TRAIL(R&D Systems, US)을 사용하여 Jurkat E6-1 세포의 자가사멸을 유도하였다. pHrodo™ Green STP 에스테르 염료(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 자가사멸세포를 표지하였다. 1% FBS(GE Healthcare, United Kingdom), 0.05% w/v 아지드화나트륨(Merck, Germany) 및 0.5 mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산, Thermo Fischer Scientific, US)가 보충된 PBS(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 유세포분석 완충액을 제조하였다.
사멸세포제거작용 분석
1일차에, HUVEC(전면배양률 70~90%)를 5분 동안 Accutase™로 분리하여 채취하고, PBS로 세척하고 세포 배양 배지에 재현탁하였다. 제조사의 지침에 따라 Guava EasyCyte 유세포분석기(Merck, Germany) 및 Guava ViaCount 시약(Merck, Germany)을 사용하여 세포 수 및 생존율을 평가하였다. 필요한 양의 세포를 실온에서 5분 동안 300xg로 원심분리하고, 6.6x104개 세포/mL의 세포 수가 되도록 배양 배지에 재현탁하였다. 이 세포 현탁액(150 μL/웰)을 96웰 조직 배양 플레이트에 첨가하였다(Corning™, US). HUVEC를 37℃/5% CO2/95% 습도의 인큐베이터에서 추가 16~20시간 동안 인큐베이션하였다.
제조사의 지침에 따라 Guava EasyCyte 유세포분석기(Merck, Germany) 및 Guava ViaCount 시약(Merck, Germany)을 사용하여 Jurkat E6-1 세포 수 및 생존율/세포사멸 상태를 평가하였다. 필요한 양의 세포를 실온에서 5분 동안 300xg로 원심분리하고, 50 ng/mL의 최종 농도로 재조합 인간 TRAIL이 보충된 배양 배지에 1x106개 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 37℃/5% CO2/95% 습도에서 밤새 세포사멸을 유도하였다.
2일차에, 흡인으로 HUVEC로부터 배지를 제거하고, 25 μL의 새로운 미리 가온된(37℃) 배양 배지를 추가한 다음, 미리 가온된(37℃) 배양 배지에 희석된 25 μL의 융합 단백질 또는 대조군을 첨가하였다. 희석을 위해 비결합 표면(NBS) 처리된 96웰 플레이트(Corning™, US)를 사용하였다. 융합 단백질을 37℃/5% CO2/95% 습도에서 30분 동안 HUVEC와 상호작용하도록 한 후에, 죽어가는 Jurkat 세포를 첨가하였다.
Guava EasyCyte 유세포분석기(Merck, Germany) 및 Guava ViaCount 시약(Merck, Germany)을 사용하여 자가사멸/죽어가는 Jurkat E6-1 세포 수를 계수하였다. 필요한 양의 자가사멸세포를 실온에서 5분 동안 400xg로 원심분리하고, 5 μg/mL의 최종 농도로 pHrodo™ Green STP 에스테르 염료가 보충된 RPMI 1640 배지(FBS 없음)에 5x106개 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다(염색 배지). 37℃에서 10분 동안 염색한 후, 남아 있는 반응성 pHrodo™ Green STP 에스테르를 10% FBS가 보충된 염색 배지로 37℃에서 추가 5분 동안 비활성화하였다. pHrodo™ Green 표지된 세포를 1회 세척하고, 세포 수를 HUVEC 배양 배지에서 3x106개 세포/mL로 조정하였다. 1.5x106개/웰의 pHrodo™ Green 표지된 Jurkat 세포를 HUVEC에 첨가하고 37℃/5% CO2/95% 습도에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, HUVEC를 PBS에서 1회 세척하고, 40 μL/웰의 Accutase™ 용액으로 분리하였다. 80 μL의 빙냉 유세포분석 완충액을 첨가하여 세포를 채취하고, 1.5 mL 폴리프로필렌 96웰 블록으로 옮기고, 과량의 빙냉 유세포분석 완충액으로 세척하고, 400xg(4℃)에서 5분 동안 원심분리하였다. 흡인으로 상청액을 제거하고, 펠릿을 80 μL 빙냉 유세포분석 완충액에 재현탁하고, 96웰 V자 바닥 마이크로타이터 플레이트(BD Biosciences, US)로 옮겼다. 이어서, BD LSRFortessa™ 유세포 분석기(BD Biosciences, US)로 샘플을 측정하였다. 포식된 Jurkat 세포의 리소좀 국소화의 지표인 pHrodo™ Green 형광강도를 기록하였다. 유세포분석 데이터 분석은 FlowJo™ 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 단일항 게이트 HUVEC에서 나온 pHrodo™ Green 신호의 중앙 형광강도(MFI) 값을 판독값으로 사용하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 EC50 계산용 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 및 FP270(EGF-HSA-C2; 서열번호 36)이 HUVEC 내피세포에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향이 도 9에 나타나 있다. HUVEC에 의한 pHrodo 표지된 죽어가는 인간 Jurkat T세포의 내재화는 융합 단백질 FP278에 의해 강력하게 촉진된다. 결과는 내피세포가 융합 단백질에 의해 무장되어 죽어가는 세포의 효율적인 식세포가 된다는 것을 보여준다. 놀랍게도, 이 분석에서 융합 단백질의 효능은 C1-C2 또는 C1-C1 탠덤 도메인의 존재에 분명히 의존한다. EGF-HSA-C2로 구성된 융합 단백질(FP270)은 예를 들어 도 9에 나타낸 바와 같이 본 실험 환경에서 비활성이다. 도 10은 조작된 단백질, 즉 N- 또는 C-말단 위치(각각 HSA-EGF-C1-C2(FP220; 서열번호 30) 또는 EGF-C1-C2-HSA(FP110; 서열번호 28))에서 HSA 도메인의 위치가 대식세포 사멸세포제거작용 분석에서 MFG-E8 HSA 조작된 단백질에 사멸세포제거작용 차단 능력을 부여한다는 본 발명자들의 매우 놀라운 발견을 보여준다. 이들 데이터는 본 발명의 융합 단백질에 의한 사멸세포제거작용의 효율적인 촉진을 위해 인테그린 결합 도메인과 PS 결합 도메인 사이에 HSA 도메인을 위치시키는 것이 중요함을 분명히 보여준다.
도 11은 EGF 도메인, C1-C2 도메인, HSA 또는 Fc 도메인의 조합을 포함하는 다양한 형식의 융합 단백질에 의한 내피 사멸세포제거작용 촉진의 비교를 보여준다. 도 11a는 HSA가 C-말단 또는 N-말단 또는 EGF-유사 도메인과 C1-C2 도메인 사이에 위치한, HSA를 포함하는 융합 단백질의 비교를 보여준다(각각 EGF-C1-C2-HSA(FP110; 서열번호 28), HSA-EGF-C1-C2(FP220; 서열번호 30) 및 EGF-HSA-C1-C2-His 태그(FP278; 서열번호 44)). 도 11b는 Fc가 C-말단에 위치한, 또는 EGF-유사 도메인과 C1 도메인 사이에 위치한, Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질의 비교를 보여준다. 두 형식의 Fc 모이어티: FP070(EGF-Fc-C1-C2; 서열번호 17) 및 FP080(EGF-C1-C2-Fc; 서열번호 22)에서 발견되는 야생형 Fc(서열번호 7) 및 Fc의 하나의 아암에 KiH 변형 S354C와 T366W가 있는 Fc 모이어티(FP060; EGF-C1-C2-Fc[S354C, T366W]; 서열번호 14)가 표시되어 있다(EU 넘버링, 상기 문헌[Merchant et al (1998)]). 도 11c는 wtMFG-E8 대조군과 비교하여, 3가지 다른 농도(0.72, 7.2 및 72 nM)의 FP090의 3가지 배치에 대한, N-말단에 위치한 Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질 FP090(Fc-EGF-C1-C2; 서열번호 24)의 비교를 보여준다. HUVEC에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용은 HSA 또는 Fc 모이어티가 EGF-유사 도메인 뒤에 삽입된 조작된 단백질에 의해서만 촉진되었다. 도 11d는 가용화 도메인의 삽입이 MFG-E8의 패럴로그 내인성 가교 단백질 EDIL3을 기반으로 하는 신규 생체활성 융합 단백질로 이어질 수 있음을 보여준다. 도 11d에 나타낸 바와 같이, HSA는 EGF-유사 도메인과 MFG-E8의 패럴로그 EDIL3의 C1-C2 도메인 사이에 삽입되었다. 이 EDIL3 구성체 FP050(EDIL3 기반 EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 12)은 wtEDIL3에서 발견되는 3개의 EGF-유사 도메인 중 하나(RGD 루프 함유)만을 갖는다. 이 구성체에서, 본 발명자들은 놀랍게도, 순도가 매우 높은 신규 재조합 조작된 단백질의 발현과 관련하여 HSA 도메인 삽입의 유사한 내약성을 발견하였다(도 2b). 또한 놀랍게도, EDIL3-유래 재조합 조작된 단백질 FP050이 내피세포(HUVEC)에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용을 촉진한다는 것이 발견되었고, 이는 가교 단백질의 핵심 기능을 보여주고, 가교 단백질의 도메인이 신규 기능적 재조합 조작된 단백질을 설계하는 데 유용함을 예시한다.
실시예 4: 전혈전성 혈장 마이크로입자의 사멸세포제거작용
4.1 인간 내피-마이크로입자 사멸세포제거작용 분석
세포 배양
HUVEC 세포는 Lonza(Basel, Switzerland)에서 입수하였다. 젤라틴(소피부, PBS 중 0.2% 최종 농도, 2% 스톡용액의 희석, Sigma Aldrich/Merck, Germany)으로 코팅된 플라스크에서 세포를 배양하였다. 10% FBS(GE Healthcare, United Kingdom), 1% Pen/Strep(Thermo Fischer Scientific, US), 1% Glutamax(Thermo Fischer Scientific, US) 및 1 ng/mL 재조합 섬유아세포 성장인자-베이직(Peprotech, United Kingdom)이 보충된 배양 배지 199(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 세포를 성장시켰다. Accutase™(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 채취 또는 계대를 위해 세포를 분리하였다.
다음과 같은 절차에 따라 혈소판-유래 마이크로입자를 제조하였다. 서면동의를 받은 건강한 성인 지원자로부터 시트르산 처리된 정맥혈을 수집하였다(Coagulation 9NC Citrate Monovette, Sarstedt, Germany). 원심분리(200xg, 15분, 브레이크 없음, 실온)에 의해 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 제조하였다. 액체 질소를 사용하여 PRP를 3회 스냅/동결 사이클을 적용하고 37℃에서 해동하여 혈소판-유래 마이크로입자/세포편을 생성하였다. 실온에서 15분 동안 20,000xg로 원심분리하여 혈소판 단편/마이크로입자를 펠릿화하였다. 펠릿을 PBS에 재현탁하고, 분취량을 제조하고 -80℃에서 보관하였다. 마이크로입자 제제는 Alexa Fluor™ 488-표지 뮤린 MFG-E8/락타드헤린(Novartis 자체)을 사용한 유세포 분석으로 측정시 85~100% PS 양성이었다. 전용 계수 비드(BioCytex / Stago, France)를 사용하여 마이크로입자의 수를 측정하였다. 1% FBS(GE Healthcare, United Kingdom), 0.05% w/v 아지드화나트륨(Merck, Germany) 및 0.5 mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산, Thermo Fischer Scientific, US)가 보충된 PBS(Thermo Fischer Scientific, US)를 사용하여 유세포분석 완충액을 제조하였다.
4.2 사멸세포제거작용 분석
1일차에, HUVEC 세포(전면배양률 70~90%)를 5분 동안 Accutase™로 분리하여 채취하고, PBS로 세척하고 세포 배양 배지에 재현탁하였다. 제조사의 지침에 따라 Guava EasyCyte 유세포분석기(Merck, Germany) 및 Guava ViaCount 시약(Merck, Germany)을 사용하여 세포 수 및 생존율을 평가하였다. 필요한 양의 세포를 실온에서 5분 동안 300xg로 원심분리하고, 6.6x104개 세포/mL의 세포 수가 되도록 배양 배지에 재현탁하였다. 이 세포 현탁액(150 μL/웰)을 96웰 조직 배양 플레이트에 첨가하였다(Corning™, US). HUVEC 세포를 37℃/5% CO2/95% 습도의 인큐베이터에서 추가 16~20시간 동안 인큐베이션하였다.
2일차에, 흡인으로 HUVEC 세포로부터 배지를 제거하고, 25 μL의 새로운 미리 가온된(37℃) 배양 배지를 추가한 다음, 미리 가온된(37℃) 배양 배지에 희석된 3가지 다른 농도(0.3 nM, 3 nM 또는 30 nM)의 25 μL의 융합 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 또는 대조군을 첨가하였다. 희석을 위해 비결합 표면(NBS) 처리된 96웰 플레이트(Corning™, US)를 사용하였다. 시험 단백질을 37℃/5% CO2/95% 습도에서 30분 동안 HUVEC 세포와 상호작용하도록 한 후에, 혈소판-유래 마이크로입자를 첨가하였다.
필요한 양의 마이크로입자를 4℃에서 15분 동안 20,000xg로 원심분리하고, 5 μg/mL의 최종 농도로 pHrodo™ Green STP 에스테르 염료가 보충된 RPMI 1640 배지(FBS 없음)에 2x108개 입자/mL의 밀도로 재현탁하였다(염색 배지). 37℃에서 10분 동안 염색한 후, 남아 있는 반응성 pHrodo™ Green STP 에스테르를 10% FBS가 보충된 염색 배지로 37℃에서 추가 5분 동안 비활성화하였다. pHrodo™ Green 표지된 마이크로입자를 4℃에서 15분 동안 20,000xg로 원심분리하여 1회 세척하고, 개수를 HUVEC 세포 배양 배지에서 1x108개 입자/mL로 조정하였다. 5x106개 입자/웰의 pHrodo™ Green 표지된 마이크로입자를 HUVEC 세포에 첨가하고 37℃/5% CO2/95% 습도에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, HUVEC 세포를 PBS에서 1회 세척하고, 40 μL/웰의 Accutase™ 용액으로 분리하였다. 80 μL의 빙냉 유세포분석 완충액을 첨가하여 세포를 채취하고, 1.5 mL 폴리프로필렌 96웰 블록으로 옮기고, 과량의 빙냉 유세포분석 완충액으로 세척하고, 400xg(4℃)에서 5분 동안 원심분리하였다. 흡인으로 상청액을 제거하고, 펠릿을 80 μL 빙냉 유세포분석 완충액에 재현탁하고, 96웰 V자 바닥 마이크로타이터 플레이트(BD Biosciences, US)로 옮겼다. BD LSRFortessa™ 유세포 분석기(BD Biosciences, US)로 샘플을 측정하였다. 포식된 마이크로입자의 리소좀 국소화의 지표인 pHrodo™ Green 형광강도를 기록하였다. 유세포분석 데이터 분석은 FlowJo™ 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 단일항 게이트 HUVEC 세포에서 나온 pHrodo™ Green 신호의 중앙 형광강도 값(MFI)을 판독값으로 사용하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 EC50 계산용 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 융합 단백질 FP278은 도 12에 나타낸 바와 같이 농도 의존적 방식으로 내피세포에 의한 혈소판-유래 마이크로입자의 사멸세포제거작용을 촉진하였다. 흡수의 촉진은 농도 의존적이었고 다른 유형의 내피세포에서도 관찰되었다(표시되지 않음).
실시예 5: MFG-E8-HSA 융합 단백질의 기술적 특성
5.1 FcRn에 대한 융합 단백질 FP330의 표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합 분석
FcRn에 대한 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42)의 결합을 특성화하기 위해 직접 결합 분석을 수행하였다. 피분석물로서 재조합 인간 FcRn을 사용하여 포획 단백질에서 동역학적 결합 친화도 상수(KD)를 측정하였다. 측정은 BIAcore® T200(GE Healthcare, Glattbrugg, Switzerland)에서 수행하였고, 실온에서 그리고 pH 5.8 및 7.4에서 각각 수행하였다. 친화도 측정을 위해, 제조사의 권장사항(GE Healthcare)에 따른 표준 절차를 사용하여, 단백질을 10 mM NaP, 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20(pH 5.8)에 희석하고, CM5 연구등급 센서칩(GE Healthcare, ref BR-1000-14)의 플로우 셀에 고정하였다. 기준으로 제공하기 위해, 하나의 플로우 셀을 블랭크로 고정하였다. 기준 및 측정 플로우 셀에 피분석물 희석액을 연속적으로 후속 주입하여 결합 데이터를 획득하였다. 데이터 평가 중에 이중 참조가 가능하도록 제로 농도 샘플(러닝 완충액만)을 포함시켰다. 데이터 평가를 위해, 이중 참조 센서그램을 사용하고 해리 상수(KD)를 분석하였다.
융합 단백질 FP330은 pH 5.8에서 1380 nM의 친화도로 FcRn에 결합하지만, pH 7.4에서는 결합이 관찰되지 않았다(상기 표 5 참조). 이러한 결과는 야생형 HSA(pH 5.8에서 1000~2000 nM, 데이터는 표시되지 않음)와 잘 일치한다.
5.2 MFG-E8 및 변이체의 시차 주사 열량측정법(DSC)
조작된 MFG-E8 단백질 변이체 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 열적 안정성은 시차 주사 열량측정법을 사용하여 측정하였다. 측정은 시차 주사 마이크로 열량계(Nano DSC, TA instruments)에서 수행하였다. 셀 부피는 0.5 ml였고 가열속도는 1℃/분이었다. 단백질은 PBS(pH 7.4) 중 1 mg/ml의 농도로 사용되었다. 단백질의 몰 열용량은 단백질이 생략된 동일한 완충액을 포함하는 중복 샘플과 비교하여 추정되었다. 표준 절차를 사용하여 부분 몰 열용량 및 용융곡선을 분석하였다. 온도기록도(thermogram)를 기준선 보정하고 농도를 정규화하였다. 2가지 용융 이벤트가 관찰되었으며, 첫 Tm은 50℃에서, 두 번째 Tm은 64℃에서 발생하였다.
5.3 MFG-E8 변이체의 응집 경향 및 용해도 측정
먼저, MFG-E8 변이체 단백질 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44)의 응집 경향을 동적 광산란법(DLS, Wyatt)으로 측정하였다. 동적 광산란은 산란광의 동적 변동을 정량화하여 용액 중 FP278의 병진확산계수를 측정하기 위해 적용된다. 다분산도 추정값과 유체역학 반경을 제공하는, 분획 없는 단백질 변이체 크기 분포를 1 mg/ml의 농도에서 측정하였다. 융합 단백질 FP278의 유체역학 반경은 소프트웨어 DYNAMICS(버전 7.1.0.25, Wyatt)와 결합된 DynaPro™ 플레이트 판독기(Wyatt Technology Europe GmbH, Dernbach, Germany)로 측정하였다. 50 μL의 희석되지 않은 여과된(0.22 μm PVDF-필터(Millex® 시린지-구동 필터 유닛, Millipore, Billerica, US)) 단백질 용액을 384웰 플레이트(384 원형 웰 플레이트, Polystyrol, Thermo Scientific, Langenselbold, Germany)에서 측정하였다. 단백질 샘플의 고분자량 응집체는 확인되지 않았다. 단백질의 유체역학 반경은 약 5~6 nm였으며, 이는 용액 중의 단량체 단백질을 나타낸다.
둘째, 융합 단백질 FP278의 농도 의존적 유체역학 반경 측정을 수행하여 단백질의 용해도를 추정하였다. 최대 22 mg/ml의 단백질 농도가 적용되었다. 유체역학 반경은 전술한 바와 같이 측정되었다. 융합 단백질 FP278의 농도 증가시, 반경(5~7 nm)의 증가가 관찰되지 않은 반면, wtMFG-E8(서열번호 1)의 동적 광산란은 약 0.2 mg/ml의 농도에서의 높은 응집으로 인해 측정할 수 없었다.
실시예 6: MFG-E8 융합 단백질의 최적화
질량 분석법(MS)을 사용해 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2)을 조사하여, 개선된 발현 및 수율에 최적화된 변이체 MFG-E8 기반 융합 단백질 패널을 생성하였다. 다양한 크기 및 구조의 링커, 예를 들어 EGF와 HSA 도메인 사이에 GS를 포함하고/하거나 HSA와 C1 도메인 사이에 GS 또는 G4S의 배수를 포함하는 링커를 사용하여 변이체 단백질 패널을 생성하였다. 또한, 결실 또는 치환을 포함하는 아미노산 변형(표 7에서 HSA*로 표시)이 일부 변이체에 포함되었다. 변이체 융합 단백질의 패널은 아래 표 7에 요약되어 있다.
Figure pct00008
실시예 7: 변이체 MFG-E8 융합 단백질; 발현 및 정제
HEK 세포주에서 융합 단백질을 생성하는 방법은 실시예 2에 기재되어 있다. 독점적 CHO 세포주에서의 발현을 위해, MFG-E8 변이체를 암호화하는 핵산을 Geneart(LifeTechnologies)에서 합성하고, 제한효소-결찰 기반 클로닝 기술을 이용해 포유류 발현 벡터에 클로닝하였다. 생성된 플라스미드를 CHO-S 세포(Thermo)에 형질감염시켰다. 요약하면, 융합 단백질의 일시적 발현을 위해, 발현 벡터를 ExpifectamineCHO 형질감염제(Thermo)를 사용하여 현탁적응 CHO-S 세포에 형질감염시켰다. 일반적으로, ml당 6 Mio 세포 밀도의 현탁액 중 세포 400 ml를 조작된 단백질을 암호화하는 400 μg의 발현 벡터를 함유하는 DNA로 형질감염시켰다. 이어서, 배양 배지(ExpiCHO 피드 및 인핸서 시약(Thermo)이 보충된 ExpiCHO 발현 배지)에서 7일 동안 추가 분비를 시키기 위해 재조합 발현 벡터를 숙주세포에 도입하였다.
표 8에 나타낸 발현 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 변이체 융합 단백질 FP068(서열번호 46) 및 FP776(서열번호 48)은 융합 단백질 FP330(서열번호 42)에 비해 약 2배의 발현 개선을 나타냈다.
Figure pct00009
실시예 1에 기재된 방법에 따라 추가 치료용 융합 단백질을 얻었다. 예를 들어, 완전한 정제 과정(포획 및 폴리싱) 후에 얻은 발현 수준(mg/ml)은 서열번호 80의 경우 4.3이고 서열번호 82의 경우 8.4이다.
실시예 8: 변이체 융합 단백질의 특성화
실시예 3에 기재된 바와 같이 사멸세포제거작용 분석을 수행함으로써 사멸세포제거작용에 대한 변이체 융합 단백질의 효과를 확인하였다.
첫 번째 분석에서, 인간 대식세포-호중구 사멸세포제거작용 분석에서 변이체 융합 단백질의 효과는 상기 섹션 3.3에 기재된 방법에 따라 확인하였다. M0 대식세포를 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42) 또는 변이체 FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 또는 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48)과 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질 FP330, FP278 및 FP776은 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 내독소(지질다당류(LPS))-손상 사멸세포제거작용을 회복시킬 수 있다. 융합 단백질 FP330(EC50 = 1.6 nM; 도 13a), FP278(EC50 = 1.78 nM; 도 13b) 및 FP776(EC50 = 0.5 nM; 도 13c)의 농도 증가는 LPS의 첨가로 인한 손상된 사멸세포제거작용을 회복시켰고, 기준 수준에 도달하면 사멸세포제거작용을 촉진시키기까지 했다.
상기 섹션 3.4에 기재된 방법에 따라 인간 내피(HUVEC) 세포-Jurkat 세포 사멸세포제거작용 분석에서 융합 단백질 FP330, FP278 및 FP776을 추가로 특성화하였다. 융합 단백질 FP330, FP278 및 FP776이 HUVEC 내피세포에 의한 죽어가는 Jurkat 세포의 사멸세포제거작용의 촉진에 미치는 영향이 도 14에 나타나 있다. HUVEC에 의한 pHrodo 표지된 죽어가는 인간 Jurkat T세포의 내재화는
FP330(EC50 = 3.4 nM; 도 14a), FP278(EC50 = 2.4 nM; 도 14b) 및 FP776(EC50 = 3 nM; 도 14c)의 농도 증가에 의해 강력하게 촉진되었다. 이들 결과는 내피세포가 융합 단백질에 의해 무장되어 죽어가는 세포의 효율적인 식세포가 된다는 것을 보여준다.
실시예 9: AKI 및 AKI-유발 급성 기관 반응으로부터 마우스의 보호
9.1 급성 신장 손상 모델
암컷 C57BL/6 마우스(18~22 g)를 Charles River(France)에서 구입하여 12시간 명암 주기의 필터상단보호 케이지의 온도조절 시설에 수용하였다. 동물은 스위스 연방법과 NIH 실험실 동물 관리 원칙을 엄격하게 준수하여 취급되었다. 시험 중인 치료용 융합 단백질을 수술 2시간 전에 복강내(i.p.) 또는 정맥내(i.v.) 투여하였다. 수술 60 내지 30분 전에 부프레노르핀(Indivior Schweiz AG)을 0.1 mg/kg의 용량으로 피하(s.c.) 적용하였다. 수술 전 5분 동안 마취 챔버(3.5~5 vol%, 캐리어 가스: 산소)에서 이소플루란을 사용하여 흡입 마취를 유도하였다. 수술 중에, 동물은 1~2 vol%의 이소플루란/산소로 안면 마스크를 통해 마취상태로 유지되었으며, 가스 유량은 0.8~1.2 l/분이었다. 복부의 피부를 면도하고 Betaseptic(Mundipharma, France)으로 소독하였다. 동물을 항온 모니터 시스템(PhysiTemp, US-Physitemp Instruments LLC, US)을 갖춘 항온 블랭킷(Rothacher- Switzerland) 위에 놓고 멸균 거즈로 덮었다. 수술 내내 직장 프로브(Physitemp Instruments LLC, US)로 체온을 모니터링하고 체온이 36.5~37.5℃가 되도록 조절하였다. SHAM 대조군을 포함한 모든 동물은 우측 신장의 편측성 신장절제술을 받았다. 정중선 절개/개복술 후 복부 내용물을 좌측으로 집어넣어 오른쪽 신장을 노출시켰다. 우측 요관과 신장 혈관을 분리하고 결찰한 후, 우측 신장을 제거하였다. AKI를 받은 동물의 경우, 복부 내용물을 멸균 거즈의 우측에 배치하고, 좌측 신장 동맥과 정맥을 절개하여 허혈 유도를 위한 클램핑을 가능하게 하였다. 미세동맥류 클램프(B Braun, Switzerland)를 사용하여 신장경(renal pedicle)을 클램핑(하나의 클램프를 사용하여 동맥과 정맥을 함께 클램핑)하여 신장으로의 혈류를 차단하고 신장 허혈을 유도하였다. 성공적인 허혈은 몇 초만에 발생한 신장의 색 변화가 적색에서 진한 보라색으로 바뀌면서 확인되었다. 허혈 유도(35~38분) 후, 미세동맥류 클램프를 제거하였다. 따뜻한 멸균 식염수(약 2 ml, 37℃)를 사용해 복부 내용물을 세척하여 상처를 봉합하기 전에 조직에 다시 수분을 공급하였다. 세척 후, 추가 1 ml의 멸균 식염수를 체액 보충물로서 i.p. 첨가하였다. 재관류를 시작할 때, 상처를 2개의 층으로(근육과 피부 따로) 봉합하였다. 이후, 완전 회복될 때까지 동물을 적열 램프 아래에 유지하였다. 부프레노르핀을 수술 1시간 후 및 4시간 후에 0.1 mg/kg의 용량으로 다시 투여하였고, 식수(9.091 μg/mL)에도 포함시켰다. 24시간 후, 동물을 분석을 위해 안락사 시켰다.
9.2 치료용 융합 단백질의 투여
치료용 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42), FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 및 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48)을 아래 표 9에 제시된 용량으로 전술한 바와 같이 AKI 모델에서 시험하였다. 혈청 마커 및 qPCR 마커 발현을 검출하기 위한 연구를 위해, 융합 단백질 FP278을 수술 2시간 전에 투여하였다. 허혈 재관류 손상 발생 30분 전에 FP330 및 FP776을 i.v. 투여하였다. 자기 공명 영상에 의한 조영제 흡수를 측정하기 위한 연구를 위해, 융합 단백질 FP776을 AKI 유도 30분 전에 1.26 mg/kg으로 예방적으로 투여하거나, 허혈 재관류 손상의 유도 5시간 후 2 mg/kg i.v.로 치료적으로 투여하였다.
Figure pct00010
9.3 AKI 보호에 대한 판독/분석:
혈청 마커:
허혈 재관류 유도 24시간 후 혈청 샘플을 채취하고, 제조사의 지침(Axonlab, Switzerland)에 따라 Hitachi M40 클리닉 분석기를 사용하여 혈청 크레아티닌 및 혈중 요소질소(BUN) 함량에 대해 분석하였다.
기관에서의 qPCR 마커 발현:
AKI 유도 24시간 후에 기관(신장, 간, 폐 및 심장)을 채취하고 1 cm 조각으로 절단하고, 4℃에서 밤새 RNA Later 완충액(Thermo Fisher Scientific Inc, US)에 보관하였다. 기관 조각을 Lysing Matrix D 튜브(MP Biomedicals FR)에 134 mM의 베타-머캅토에탄올(Merck, DE)을 함유하는 RLT 완충액(RNeasy Mini Kit, Qiagen, DE)으로 옮기고, FastPrep-24 기기(MP Biomedicals)를 사용하여 균질화하였다. 심장 섬유조직은 이후에 프로테이나제 K(RNeasy Mini Kit)로 분해한 한편, 신장, 간 및 폐 용해물은 마이크로원심분리기(Eppendorf, DE)에서 최대 속도로 3분 동안 직접 원심분리하였다. 상청액을 QIAshredder 스핀 컬럼(Qiagen, DE)으로 옮기고 2분 동안 원심분리하였다. DNase 분해를 포함하여, RNeasy Mini Kit 매뉴얼에 따라 통과액의 RNA 추출을 수행하였다. RNA 농도는 Nano Drop 1000 장치(Thermo Fisher Scientific Inc)로 측정하였다. SimpliAmp Thermocycler(Applied Biosystems, US)를 사용하여 고용량 cDNA 역전사 키트 매뉴얼(Thermo Fisher Scientific Inc)에 따라 샘플당 2 μg의 RNA를 역전사하였다. 384웰 마이크로플레이트(MicroAmp 광학 384웰 반응 플레이트, Thermo Fisher Scientific Inc)에서 cDNA를 뉴클레아제 프리 워터(Thermo Fisher Scientific Inc), TaqMan 프로브(TaqMan Gene Expression Assay(FAM), Thermo Fisher Scientific Inc) 및 TaqMan 유전자 발현 마스터 믹스(Thermo Fisher Scientific Inc)와 합하였다. ViiA 7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems, US)에서 qPCR을 수행하였다. 설정은 1: 2분, 50℃; 2: 10분, 95℃; 3: 15초, 95℃; 4: 1분, 60℃였다. 단계 3과 4를 45사이클 동안 반복하였다. 데이터 분석은 ViiA 7 소프트웨어, qPCR 데이터 분석 소프트웨어, MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
자기 공명 영상(MRI)으로 측정한 간에 의한 조영제 흡수
MRI 수행 방법은 Egger 등의 간행물에서 채택되었다(Egger et al., (2015) J Magn Reson Imaging, 41: 829-840). 7-T Bruker Biospec MRI 시스템(Bruker Biospin, Ettlingen, Germany)에서 실험을 수행하였다. MRI 신호 획득 동안, 마우스를 Plexiglas 크래들에 바로 누운 자세로 두었다. 히팅 패드를 사용하여 체온을 37±1℃로 유지하였다. 짧은 유도 기간 후, 노즈콘을 통해 투여되는 O2/N2O(1:2) 혼합물 중의 약 1.4% 이소플루란으로 마취 상태를 유지하였다. 모든 측정은 자발적으로 호흡하는 동물에 대해 수행하였고, 심장유도나 호흡유도는 적용되지 않았다.
스캐너에 마우스를 놓은 후, 국소화를 위해 스카우트 빠른 이미지를 얻었다. 초상자성 산화철(SPIO) 나노입자(Endorem®, Guerbet, France)를 함유하는 혈관내 제제를 사용하여 관류 분석을 수행하였다. AKI가 있는 동물에게(질병 유도 24시간 후) 또는 겉보기 수술 후(24시간 신장절제술 후 동물) Endorem®을 1.2초 동안 볼루스로 정맥내 주사하였다. 첫 번째 볼루스는 400 ms/이미지의 해상도로 반향평면 이미지의 순차적 획득과 함께 1.2초 동안 투여되었다. 25개의 기준선 이미지를 획득한 후, 1.2초 동안 두 번째 볼루스를 주사하고, 볼루스 후에 추가 575개의 이미지를 획득하여, 4분 동안 총 600개의 이미지를 획득하였다. 초상자성 조영제는 자화율의 국부적 변화를 유도하여 신장의 관류에 비례하는 신호 감쇠를 초래하였다. 일련의 이미지에 대해, 피질/외수질 외측부에 위치한 관심영역(ROI)에서 신호 강도를 평가하였다. ROI의 위치, 모양 및 크기는 호흡으로 인한 신장의 움직임에도 불구하고 거의 동일한 영역을 포함하도록 신중하게 선택되었다. 주사전 이미지에 대한 평균 신호강도는 기준선 강도(S(0))를 제공했다. 관류 지수는 다음 비율의 평균값으로부터 결정되었다(Rosen et al., (1990) Magn Reson Med., 14: 249-265):
-ln[S(t)/S(0)] ~ TE.V.cT (t)
여기서 TE는 에코시간, V는 혈액량, cT는 조영제의 농도이다.
본 연구에 사용된 SPIO 나노입자는 평균 직경이 약 150 nm이고, 간에서 Kupffer 세포에 의해 흡수된다. 따라서, 신장 관류 외에도, MRI는 또한 간에 있는 ROI에서 평가된 대조 변화를 감지함으로써, 간에서의 나노입자 흡수를 모니터링할 수 있게 하였다.
9.4 결과
도 15에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질 FP330(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 42), FP278(EGF-HSA-C1-C2-His 태그; 서열번호 44) 및 FP776(EGF-HSA-C1-C2; 서열번호 48)은 i.p.(FP278) 또는 i.v.(FP330 및 FP776) 투여시, 이러한 급성 신장 손상(AKI) 모델에서 신장 기능을 보호하였다. 이 보호는 혈청 크레아티닌 상승(sCr)의 차단에 의해 반영된다. 도 15a는 시험된 두 용량에서 융합 단백질 FP278이 비히클 처치된 동물과 비교하여 그리고 뮤린 MFG-E8만큼 효과적으로 혈청 크레아티닌 수준을 유의하게(p<0.0001) 감소시켰음을 보여준다. 도 15b에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질 FP330은 용량 의존적 방식으로 신장 기능을 보호했고, 융합 단백질 FP776(도 15c)에 대해서도 마찬가지로 혈청 크레아티닌 수준이 용량 의존적 방식으로 차단되었다.
손상된 신장 기능은 시험된 마우스의 혈중 요소질소(BUN) 수준에도 반영되며, BUN 수준에 대한 융합 단백질 FP278의 효과는 도 16에 나타나 있다.
요약하면, 도 15 및 도 16에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질 FP278, FP330 및 FP776은 임상적으로 신부전을 진단하는 데 사용되는 이러한 마커의 상승에 대해 강력하게 보호하였다. 관찰된 효능은 조직학으로 확인되었다(표시되지 않음).
또한, 도 17에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질 FP278의 단회 용량은 AKI에 의해 유발된 급성기 반응으로부터 원위 기관을 보호한다. AKI는 비장, 폐, 간, 심장 및 뇌와 같이 멀리 떨어져 있는 고도로 관류된 기관의 용해물에서 qPCR로 측정할 수 있는 과다한 mRNA 반응을 유도한다. 일반적인 mRNA는 선택된 손상(NGAL, KIM-1), 케모카인의 유도(표시되지 않음) 또는 혈청 아밀로이드 A(SAA)와 같은 급성기 반응 단백질의 유도를 유도하였다. 도 17a 및 도 17b는 융합 단백질의 단회 주사 후 강력하게 차단되어 SHAM 수준으로 회복된 뮤린 심장 및 폐에서의 이러한 AKI로 인한 반응(혈청 아밀로이드 A(SAA))을 예시한다.
시간 경과에 따른 간에 의한 SPIO 조영제 Endorem®의 흡수는 도 18에 나타나 있다. AKI가 있는 동물은 겉보기 수술 동물에 비해 간(표적 = Kupffer 세포)에 의한 조영제의 흡수가 유의하게 감소된 것으로 나타났다. FP776 치료(AKI 유도 30분 전에 1.26 mg/kg으로 예방적으로 투여, 또는 허혈 재관류 손상 유도 5시간 후 2 mg/kg으로 치료적으로 투여)는 AKI 마우스의 간에서 조영제 축적의 손실로부터 보호하였다. 이러한 결과는 이 마우스 모델에서 AKI가 미립자의 내인성 Kupffer 세포 매개 제거의 상당한 손상을 유발하고 AKI가 간에서 철입자 조영제의 축적에 영향을 미치는 미세혈관 장애를 유발함을 시사한다. 융합 단백질 FP776을 사용한 치료는 겉보기 수술 동물과 비교할 때, 제거율 손실과 미세혈관 장애로부터 보호하였고, 시험된 두 용량 모두에서 조영제의 흡수를 증가시키기까지 했다.
실시예 10: MFG-E8-HSA 조작된 단백질의 특성화
10.2 αv 인테그린 부착 분석
융합 단백질을 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4)에 희석하고, 표시된 농도 50 μL를 밤새 흡착(96웰 플레이트, Nunc Maxisorb)에 의해 고정화하였다. 이어서, 플레이트를 3% 무지방산 소혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBS로 실온에서 1.5시간 동안 처리하였다. GlutaMax, 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyruvate, 50 μM β-머캅토에탄올이 보충된 RPMI 1640에서 αvβ3 인테그린-발현 림프종 세포(ATCC-TIB-48 BW5147.G.1.4, ATCC, US)를 배양하였다. 세포를 3 μg/mL의 2',7'-비스-(2-카복시에틸)-5-(및-6)-카복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르(BCECF AM)(Thermo Fisher Scientific Inc, US)로 30분 동안 표지하였다. BW5147.G.1.4 세포를 부착 완충액(TBS, 0.5% BSA, 1 mM MnCl2, pH 7.4)에 재현탁하고, 50000개 세포/웰을 실온에서 40분 동안 부착되도록 하였다. 부착되지 않은 세포는 부착 완충액으로 수동 세척하여 제거하였다. Envision™2103 다중라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer, US)를 사용하여 부착세포의 형광을 정량화하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
융합 단백질을 포함하는 고정화된 EGF-유사 도메인에 대한 BW5147.G.1.4 세포의 부착. 이 발견은 시험된 실험 조건에서 MFG-E8 또는 EDIL3/DEL-1 기반 융합 단백질의 HSA에 융합된 EGF-유사 도메인의 RGD 루프가 접근가능하고 세포 av 인테그린과의 상호작용을 가능하게 함을 시사한다.
종합하면, 이들 데이터는 본 발명의 융합 단백질이 세포 인테그린에 결합하고, 인테그린-의존성 세포 부착을 지지함을 보여주며, HSA 도메인 삽입을 갖는 단백질에서 기능을 유지함을 나타낸다.
10.3 인간 대식세포-호중구 사멸세포제거작용 분석
Ficoll 구배 원심분리(Ficoll®-Paque PLUS, GE Healthcare, Sweden)를 이용해 버피코트로부터 인간 말초혈액 단핵구를 단리한 후 줄기세포 단리 키트(Stemcell 19059, Vancouver, Canada)를 사용해 단핵구의 음성 선별을 하였다. 단핵구를 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyr, 50 μM β-Merc를 함유하는 RPMI 1640에서 재조합 인간 M-CSF 40 ng/mL(Macrophage Colony Stimulating Factor, R&D Systems, US)를 사용하여 5일 동안 "M0" 대식세포로 분화시켰다. 사멸세포제거작용 하루 전에, Red Fluorescent Dye Linker 키트(Sigma MINI26, US)를 사용하여 대식세포를 PKH26으로 표지하였다. 세포를 25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 1 mM NaPyr, 50 μM β-Merc를 함유하는 RPMI 1640에 재현탁하고, 검은색 96웰 플레이트(Corning, US)에 40000개 세포/웰로 시딩하고 20시간 동안 부착되도록 하였다.
호중구: 다음과 같이 Ficoll™ 밀도 구배와 함께 덱스트란 침강에 의해 버피코트로부터 인간 호중구를 단리하였다: 희석된 버피코트의 원심분리에 의해 버피코트의 혈장을 제거하였다. 세포 채취물을 1% 덱스트란(류코노스톡 종, MW 450,000~650,000; Sigma, US)에 희석하고, 얼음 위에서 20~30분 동안 침전되도록 두었다.
상청액의 백혈구를 Ficoll™-Paque 층(GE Healthcare Sweden)에서 채취하였다. 원심분리 후, 펠릿을 채취하고 적혈구(RBC) 용해 완충액(BioConcept , Switzerland)을 사용하여 나머지 적혈구를 용해하였다. 호중구를 배지(25 mM HEPES, 10% FBS, Pen/Strep, 0.1 mM NaPyr, 50 uM b-Merc를 함유하는 RPMI 1640+GlutaMax)에서 1회 세척하고 15℃에서 밤새 유지하였다. 호중구를 1 μg/mL의 Superfas 리간드(Enzo Life Sciences, Lausanne, Switzerland)로 37℃에서 3시간 동안 처리하여 자가사멸/세포사멸을 유도하였다.
호중구를 Hoechst 33342(Life technologies, US)로 25분 동안 염색하고 DRAQ5(eBioscience, UK, 1:2000 희석)로 37℃ 암실에서 5분 동안 염색하였다.
사멸세포제거작용 분석
M0 대식세포를 융합 단백질과 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 자가사멸 표지된 호중구를 M0/호중구 1:4의 비율로 첨가하였다. M0 대식세포의 pH가 낮은 리소좀 구획에서 호중구가 국소화될 때 DRAQ5의 형광강도 증가를 이용해 대식세포에 의한 자가사멸 호중구의 사멸세포제거작용을 시각화하였다.
ImageXpress Micro XLS 광시야 고함량 분석 시스템(Molecular DEVICES. CA, US)을 사용하여 사멸세포제거작용을 정량화하였다. PKH26 형광을 통해 대식세포를 식별하였다. 총 대식세포 수에 대한 적어도 하나의 섭취된 자가사멸 호중구(DRAQ5high) 이벤트를 포함하는 대식세포의 비로서 사멸세포제거작용 지수(EI, %로 표시)를 계산하였다. 데이터 분석은 MS Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
LPS 처리된 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 사멸세포제거작용의 회복 및 촉진에 대한 융합 단백질 FP114 및 FP133(MFG-E8 유래 EGF-HSA-C1 서열번호 xxx)의 효과는 도 13d에 나타나 있다. 융합 단백질은 M0 대식세포의 이미 높은 사멸세포제거작용 능력을 넘어 pHrodo 표지된 죽어가는 인간 호중구의 대식세포로의 내재화를 증가시킨다. 도 13e에서, 재조합 융합 단백질 FP147(EDIL/DEL-1 유래 EGF_EGF_EGF_HSA_C1)이 인간 대식세포에 의한 죽어가는 호중구의 내독소(지질다당류)-손상 사멸세포제거작용을 회복시킬 수 있음을 나타낸다. 전반적으로 데이터는 C2-절단 MFGE8 또는 EDIL3/DEL-1 유래 융합 단백질이 시험관내에서 낮은 nM 효능의 사멸세포제거작용을 촉진한다는 놀라운 발견을 보여준다.
실시예 11: AKI로부터 마우스의 보호
11.1 급성 신장 손상 모델
암컷 C57BL/6 마우스(18~22 g)를 Charles River(France)에서 구입하여 12시간 명암 주기의 필터상단보호 케이지의 온도조절 시설에 수용하였다. 동물은 스위스 연방법과 NIH 실험실 동물 관리 원칙을 엄격하게 준수하여 취급되었다. 시험 중인 치료용 융합 단백질을 수술 2시간 전에 복강내(i.p.) 또는 정맥내(i.v.) 투여하였다. 수술 60 내지 30분 전에 부프레노르핀(Indivior Schweiz AG)을 0.1 mg/kg의 용량으로 피하(s.c.) 적용하였다. 수술 전 5분 동안 마취 챔버(3.5~5 vol%, 캐리어 가스: 산소)에서 이소플루란을 사용하여 흡입 마취를 유도하였다. 수술 중에, 동물은 1~2 vol%의 이소플루란/산소로 안면 마스크를 통해 마취상태로 유지되었으며, 가스 유량은 0.8~1.2 l/분이었다. 복부의 피부를 면도하고 Betaseptic(Mundipharma, France)으로 소독하였다. 동물을 항온 모니터 시스템(PhysiTemp, US-Physitemp Instruments LLC, US)을 갖춘 항온 블랭킷(Rothacher- Switzerland) 위에 놓고 멸균 거즈로 덮었다. 수술 내내 직장 프로브(Physitemp Instruments LLC, US)로 체온을 모니터링하고 체온이 36.5~37.5℃가 되도록 조절하였다. SHAM 대조군을 포함한 모든 동물은 우측 신장의 편측성 신장절제술을 받았다. 정중선 절개/개복술 후 복부 내용물을 좌측으로 집어넣어 오른쪽 신장을 노출시켰다. 우측 요관과 신장 혈관을 분리하고 결찰한 후, 우측 신장을 제거하였다. AKI를 받은 동물의 경우, 복부 내용물을 멸균 거즈의 우측에 배치하고, 좌측 신장 동맥과 정맥을 절개하여 허혈 유도를 위한 클램핑을 가능하게 하였다. 미세동맥류 클램프(B Braun, Switzerland)를 사용하여 신장경(renal pedicle)을 클램핑(하나의 클램프를 사용하여 동맥과 정맥을 함께 클램핑)하여 신장으로의 혈류를 차단하고 신장 허혈을 유도하였다. 성공적인 허혈은 몇 초만에 발생한 신장의 색 변화가 적색에서 진한 보라색으로 바뀌면서 확인되었다. 허혈 유도(35~38분) 후, 미세동맥류 클램프를 제거하였다. 따뜻한 멸균 식염수(약 2 ml, 37℃)를 사용해 복부 내용물을 세척하여 상처를 봉합하기 전에 조직에 다시 수분을 공급하였다. 세척 후, 추가 1 ml의 멸균 식염수를 체액 보충물로서 i.p. 첨가하였다. 재관류를 시작할 때, 상처를 2개의 층으로(근육과 피부 따로) 봉합하였다. 이후, 완전 회복될 때까지 동물을 적열 램프 아래에 유지하였다. 부프레노르핀을 수술 1시간 후 및 4시간 후에 0.1 mg/kg의 용량으로 다시 투여하였고, 식수(9.091 μg/mL)에도 포함시켰다. 24시간 후, 동물을 분석을 위해 안락사 시켰다. 치료용 융합 단백질 FP135(EGF-HSA-C1; 서열번호 x)를 허혈 재관류 손상 발생 30분 전에 1.5 mg/kg으로 i.v. 투여하여 AKI 모델에서 시험하였다. 허혈 재관류 유도 24시간 후 혈청 샘플을 채취하고, 제조사의 지침(Axonlab, Switzerland)에 따라 Hitachi M40 클리닉 분석기를 사용하여 혈청 크레아티닌 및 혈중 요소질소(BUN) 함량에 대해 분석하였다.
실시예 12: 간섬유증 모델(CCL4 모델)에서 EGF_HSA_C1 보호
간섬유증은 다양한 유형의 손상에 대한 상처 치유 반응이다. 이것이 진행되면 간경변증, 나중에는 간세포암종(HCC)으로 발전할 수 있다. 선진국에서 간섬유증의 일반적인 원인은 알코올 남용, 바이러스성 간염 감염, 및 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병으로 인한 대사 증후군이다.
장기간의 손상은 기본적으로 활성화된 간성상세포(HSC)인 근섬유아세포-유사 세포에 의한 염증 및 세포외 기질(ECM) 단백질의 침착을 초래한다. 이러한 세포는 알파 평활근 액틴(αSMA)을 생성하고, 콜라겐 유형 I 및 III를 침착시킬 뿐만 아니라 기질 금속단백분해효소(MMP) 및 조직 억제제(TIMP)를 생성한다. 질병이 만성화됨에 따라, ECM의 구성은 콜라겐 유형 IV 및 VI, 당단백질 및 프로테오글리칸에서 콜라겐 유형 I 및 III 및 피브로넥틴으로 변한다.
손상이 심하지 않은 경우 간은 재생될 수 있으며, 이에 의해 이웃하는 성체 간세포는 자가사멸 또는 괴사 세포를 대체할 수 있다. 섬유증의 해소는 활성화된 HSC가 자가사멸을 겪거나 더 조용한 표현형으로 되돌아갈 때 발생한다.
질병의 다양한 측면을 모사하려는 몇 가지 생체내 모델이 있다. 간섬유증 모델은 인간 질병의 다양한 병리학적 및 분자적 특징을 반영할 수 있어야 할 뿐만 아니라 설정이 쉽고 재현성이 우수해야 한다. 화학적 유도 섬유증 모델은 설치류의 사염화탄소(CCl4) 간섬유증 모델과 같은 이상적인 특성에 가장 가깝다. 이 헤파톡신을 반복적으로 복강내 주사하면, 인간 간섬유증과의 유사성이 높은 간섬유증이 발생한다. 또한, 손상의 제거는 섬유증의 해소를 가져오고 따라서 모델은 가역적이다.
제1기에서, CYP2E1 효소는 CCl4를 대사하여 트리클로로메틸 자유 라디칼을 생성하여 궁극적으로 괴사로 이어지는 지질막 및 간세포의 내부 소기관 손상을 특징으로 하는 급성기 반응의 원인이 된다. 급성 CCl4 매개 간섬유증은 Kupffer 세포의 활성화와 염증 반응의 유도를 특징으로 하며, 결과적으로 사이토카인, 케모카인 및 기타 전염증성 인자의 분비를 유발한다. 이는 결국 단핵구, 호중구 및 림프구를 끌어들이고 활성화시키고, 간 괴사에 추가로 기여한 후 강력한 재생 반응을 일으켜, 첫 CCl4 적용 후 약 48시간 후에 간세포 및 비실질 간세포의 실질적인 증식을 초래한다. 조직학적 섬유증 및 반흔성 섬유는 2~3주 후에 질병의 제2기에서 나타난다. CCl4 손상 4~6주 후에는 광범위한 섬유증과 다량의 간지방 축적, 혈청 중성지방 및 AST 수치의 증가가 있는 제3기가 관찰될 수 있다. 마우스에서 CCl4로 인한 간섬유증의 완전한 해소는 보통 CCl4 독소를 제거한 후 몇 주 이내에 관찰된다. 섬유증의 해소를 촉진하는 특성을 가진 약물은 확립된 질병이 있는 환자와 특히 관련이 있을 것이다. 예를 들어, 섬유증이 확립된 NASH(비알코올성 지방간염) 만성 신장 질환 또는 경피증 환자에서, 섬유증 해소의 입증은 주요 일차 임상 평가변수가 될 수 있고 질병을 멈출 뿐만 아니라 기관 기능을 회복시킬 수 있다. (Yanguaset al 2016 . Experimental models of liver fibrosis. Arch Toxicol. 2016; 90: 1025-1048. doi: 10.1007/s00204-015-1543-4.)
CCL4 간섬유증 모델:
질병 유도:
8~12주령 수컷 BALB/c 마우스에게 6주 동안 CCl4를 올리브 오일(Netherlands)에 새로 희석한 500 μl/kg의 용량으로 주당 3회 복강내 주사하였다. 간섬유증을 유도하기 위해 CCl4를 총 6주간 투여하였다. 4주 또는 5주 또는 6주의 CCL4 치료 후에 EGF_HSA_C1(FP135)을 사용한 치료를 시작하였다. 실험의 종료시(CCL4의 중단 후 3일)까지 EGF_HSA_C1(FP135)을 0.8 mg/kg으로 주 3회 복강내 투여하였다.
판독결과:
CCL4의 중단시(0일차) 및 실험 종료 3일 후에 얻은 혈청 샘플에서 간 손상의 평가로서 ALT(알라닌 트랜스아미나제) 및 AST(아스파테이트 트랜스아미나제)와 같은 간 효소를 측정하였다. 제조사의 지침(Axonlab, Switzerland)에 따라 Hitachi M40 클리닉 분석기를 사용하여 ALT 및 AST를 분석하였다.
동물의 간에서 콜라겐 함량을 정량화하기 위해, 총 콜라겐 분석(QuickZyme Biosciences, The Netherlands)을 사용하여 제조사의 지침에 따라 하이드록시프롤린 분석을 수행하였다. qPCR에 의한 콜라겐 유전자 COL1A1 및 COL1A2의 발현을 섹션 9.3에 기재된 바와 같이 수행하였다.
탄성초음파영상법은 간 탄력도(경화도)를 평가하기 위해 신뢰할 수 있고 재현가능한 비침습적 방법으로 사용되었으며, 간섬유증과 양의 상관 관계가 있는 것으로 나타났다(Li, R., Ren, X., Yan, F. et al. Liver fibrosis detection and staging: a comparative study of T1ρ MR imaging and 2D real-time shear-wave elastography. Abdom Radiol 43, 1713-1722 (2018). https://doi.org/10.1007/s00261-017-1381-3). 또한, 이 기술은 임상에서 사용되며 전임상 데이터의 결과를 섬유증이 있는 인간 간질환에 더 잘 적용하는 데 도움이 될 수 있다. 간경화도는 초음파 기반 전단파 탄성법(SWE) 평가를 사용하여 결정하였다. SWE는 Aixplorer® 장치(Supersonic Imagine, Aix-en-Provence, France)로 수행하였다. 데이터 획득을 위해, 마우스를 이소플루란(약 1.5%)으로 마취하고 가열 패드 위에 놓았다. 초음파 프로브(모델 SL25-15, SuperSonic Imagine, 대역폭 25 MHz, 256개 요소)를 지지대에 부착하고 평가를 위해 간에 접근시켰다. 프로브는 B 모드 및 SWE 획득 모두에 대해 파동의 충분한 침투를 허용했다.
호흡으로 인한 움직임 인공물을 최소화하기 위해 호기시 엘라스토그램을 획득하였다. 마우스와 시점당 3개의 엘라스토그램을 획득하였다. 이어서, 3개의 엘라스토그램에서 평균 경화도를 추출하였다. 초음파 검사는 약 5분 동안 진행되었다.
실시예 13 C2-절단 MFG-E8(EGF-C1) 및 HSA 융합체(EGF-HSA-C1)의 생성; 발현 및 정제
본원에 개시된 단백질의 생성 방법은 하기에 기재되어 있다.
GeneArt(Regensburg, Germany)에서 DNA를 합성하고, 제한효소-결찰 기반 클로닝 기술을 이용해 포유류 발현 벡터에 클로닝하였다. 생성된 플라스미드를 단백질의 일시적 발현을 위해 HEK293T 세포에 형질감염시켰다. 요약하면, 벡터를 폴리에틸렌이민(PEI; Cat# 24765 Polysciences, Inc.)을 사용하여 현탁적응 HEK293T 세포에 형질감염시켰다. 일반적으로, ml당 1~2 Mio 세포 밀도의 현탁액 중 세포 100 ml를 관심 단백질을 암호화하는 100 μg의 발현 벡터를 함유하는 DNA로 형질감염시켰다. 이어서, 재조합 발현 벡터를 숙주세포에 도입하고, 세포를 0.1% 플루론산, 4 mM 글루타민, 및 0.25 μg/ml 항생제가 보충된 배양 배지(HEK, 무혈청 배지)에 분비되도록 7일 동안 추가로 배양하여 구성체를 생성하였다.
이어서, 생성된 구성체를 고정화 금속이온 친화성 크로마토그래피(IMAC) 또는 항-HSA 포획 크로마토그래피를 사용하여 무세포 상청액으로부터 정제하였다.
his-태그된 단백질이 IMAC에 의해 포획되었을 때, 여과 컨디셔닝된 배지를 IMAC 수지(GE Healthcare)와 혼합하고, 20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 20 mM 이미다졸(pH 7.0)로 평형화하였다. 수지를 15 컬럼 부피의 20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 20 mM 이미다졸(pH 7.0)로 3회 세척한 후, 단백질을 10 컬럼 부피 용리 완충액(20 mM NaPO4, 0.5Mn NaCl, 500 mM 이미다졸, pH 7.0)으로 용리시켰다.
단백질이 항-HSA 크로마토그래피에 의해 포획되었을 때, 여과 컨디셔닝된 배지를 항-HSA 수지(Capture Select Human Albumin 친화성 매트릭스, Thermo)와 혼합하고, PBS(pH 7.4)로 평형화하였다. 수지를 15 컬럼 부피의 PBS(pH 7.4)로 3회 세척한 후, 단백질을 10 컬럼 부피 용리 완충액(50 mM 시트레이트, 90 mM NaCl, pH 2.5)으로 용리시키고, 1M TRIS(pH 10.0)를 사용하여 pH를 중화시켰다.
마지막으로, 용리된 분획을 크기 배제 크로마토그래피(HiPrep Superdex 200, 16/60, GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 폴리싱하였다.
분석적 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200 Increase 3.2/300 GL, GE Healthcare Life Sciences)에 의한 정제 과정에 걸쳐 응집 함량을 따랐다.
C2-절단 MFG-E8 및 HSA 융합체의 포획 단계 후 응집 수준 및 정제 후 발현 수율은 표 10에 제시되어 있다. C2-절단 MFG-E8의 HSA 융합체는 C2-절단 MFG-E8에 비해 적어도 40배의 발현 개선을 나타낸다. 또한, C2-절단 MFG-E8의 HSA 융합체는 C2-절단 MFG-E8에 비해 적어도 4배 낮은 응집을 나타낸다. 이러한 데이터는 C2-절단 MFG-E8의 HSA 융합체가 C2-절단 MFG-E8에 비해 더 나은 생성 특성을 나타냄을 시사한다. 결과적으로, HSA 융합체는 약물로 사용하기에 더 나은 개발가능성을 갖는 것으로 보인다.
Figure pct00011
실시예 14: C2-절단 MFG-E8(EGF-C1) 및 HSA 융합체(EGF-HSA-C1)의 동적 광산란(DLS)
C2-절단 MFG-E8 및 HSA 융합체의 응집 경향을 동적 광산란법(DLS, Wyatt)으로 측정하였다. 동적 광산란은 산란광의 동적 변동을 정량화하여 용액 중 단백질의 병진확산계수를 측정하기 위해 적용된다. 응집 형성의 지표로서 유체역학 반경을 소프트웨어 DYNAMICS(버전 7.1.0.25, Wyatt)와 결합된 DynaPro™ 플레이트 판독기(Wyatt Technology Europe GmbH, Dernbach, Germany)를 사용하여, 3 mg/ml의 농도에서 열응력시 측정하였다. 단백질 용액을 384웰 플레이트(384 원형 웰 플레이트, Polystyrol, Thermo Scientific, Langenselbold, Germany)에서 측정하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, C2-절단 MFG-E8은 HSA 융합체에 비해 전반적으로 더 높은 유체역학 반경을 나타낸다(25℃에서 5 nm 대비 80 nm). 또한, C2-절단 MFG-E8은 45℃에서 시작하는 유체역학 반경의 강한 증가를 보여 강력한 응집 형성을 나타내는 반면, HSA 융합체는 최소 55℃까지 동일한 유체역학 반경을 유지한다. 이러한 데이터는 C2-절단 MFG-E8의 HSA 융합체가 C2-절단 MFG-E8에 비해 더 안정적이고 더 나은 생물물리학적 특성을 나타냄을 시사한다. 결과적으로, HSA 융합체는 약물로 사용하기에 더 나은 개발가능성을 갖는 것으로 보인다.
종합하면, 이들 데이터는 본 발명의 융합 단백질, 예를 들어, HSA 도메인 삽입이 있는 융합 단백질이 기능적이고 효과적이므로 치료제로 사용하기에 적합하다는 것을 보여준다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> THERAPEUTIC FUSION PROTEINS <130> PAT058332 <140> <141> <150> EP 19196045.9 <151> 2019-09-06 <160> 148 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 387 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Pro Arg Pro Arg Leu Leu Ala Ala Leu Cys Gly Ala Leu Leu Cys 1 5 10 15 Ala Pro Ser Leu Leu Val Ala Leu Asp Ile Cys Ser Lys Asn Pro Cys 20 25 30 His Asn Gly Gly Leu Cys Glu Glu Ile Ser Gln Glu Val Arg Gly Asp 35 40 45 Val Phe Pro Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Lys Gly Tyr Ala Gly Asn 50 55 60 His Cys Glu Thr Lys Cys Val Glu Pro Leu Gly Leu Glu Asn Gly Asn 65 70 75 80 Ile Ala Asn Ser Gln Ile Ala Ala Ser Ser Val Arg Val Thr Phe Leu 85 90 95 Gly Leu Gln His Trp Val Pro Glu Leu Ala Arg Leu Asn Arg Ala Gly 100 105 110 Met Val Asn Ala Trp Thr Pro Ser Ser Asn Asp Asp Asn Pro Trp Ile 115 120 125 Gln Val Asn Leu Leu Arg Arg Met Trp Val Thr Gly Val Val Thr Gln 130 135 140 Gly Ala Ser Arg Leu Ala Ser His Glu Tyr Leu Lys Ala Phe Lys Val 145 150 155 160 Ala Tyr Ser Leu Asn Gly 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tgaccgagtt cgccaagacc 300 tgtgtggccg atgagagcgc cgagaactgt gataagagcc tgcacaccct gttcggcgac 360 aagctgtgta cagtggccac actgagagaa acctacggcg agatggccga ctgctgtgcc 420 aagcaagagc ccgagagaaa cgagtgcttc ctccagcaca aggacgacaa ccccaacctg 480 cctagactcg tgcgacccga agtggatgtg atgtgcaccg cctttcacga caacgaggaa 540 accttcctga agaagtacct gtacgagatc gccagacggc acccctactt ttatgcccct 600 gagctgctgt tcttcgccaa gcggtataag gccgccttca ccgaatgttg ccaggccgct 660 gataaggctg cctgtctgct gcctaagctg gacgagctga gagatgaggg caaagccagc 720 tctgccaagc agagactgaa atgcgccagc ctccagaagt tcggcgagag agcttttaag 780 gcctgggccg ttgccagact gagccagaga tttcctaagg ccgagtttgc cgaggtgtcc 840 aagctcgtga ccgatctgac aaaggtgcac accgagtgct gtcacggcga tctgctggaa 900 tgtgccgacg atagagccga cctggccaag tacatctgcg agaaccagga cagcatcagc 960 agcaagctga aagagtgctg cgagaagccc ctgctggaaa agtctcactg tatcgccgag 1020 gtggaaaacg acgagatgcc tgccgatctg cctagcctgg ctgccgattt cgtggaaagc 1080 aaggacgtgt gcaagaacta cgccgaggcc aaggatgtgt ttctgggcat gtttctgtat 1140 gagtacgccc gcagacaccc cgactattct gtggttctgc tgctgcggct ggccaaaacc 1200 tacgagacaa ccctggaaaa atgctgcgcc gctgccgatc ctcacgagtg ttatgccaag 1260 gtgttcgacg agttcaagcc tctggtggaa gaaccccaga acctgatcaa gcagaactgc 1320 gagctgttcg agcagctggg cgagtacaag ttccagaatg ccctgctcgt gcggtacacc 1380 aagaaagtgc ctcaggtgtc cacacctaca ctggttgagg tgtcccggaa tctgggcaaa 1440 gtgggcagca agtgttgcaa gcaccctgag gccaagagaa tgccttgcgc cgaggattac 1500 ctgagcgtgg tgctgaatca gctgtgcgtg ctgcacgaga aaacccctgt gtccgacaga 1560 gtgaccaagt gctgtaccga gagcctcgtg aacagaaggc cttgctttag cgccctggaa 1620 gtggacgaga catacgtgcc caaagagttc aacgccgaga cattcacctt ccacgccgac 1680 atctgcaccc tgtccgagaa agagcggcag atcaagaagc agacagccct ggtcgagctg 1740 gttaagcaca agcccaaggc caccaaagaa cagctgaagg ccgtgatgga cgacttcgcc 1800 gcctttgtcg agaagtgctg caaggccgac gacaaagaga catgcttcgc cgaagagggc 1860 aagaaactgg tggctgcctc tcaggctgct ctcggacttg gtggaagcgg aggaagtggt 1920 ggatctggcg gatcttgtgt ggaacccctc ggcatggaaa acggcaatat cgccaatagc 1980 cagattgccg ccagcagcgt cagagtgaca tttctgggac tgcaacactg ggtgcccgag 2040 ctggctagac tgaatagagc cggcatggtc aacgcctgga cacccagcag caacgacgat 2100 aatccctgga ttcaagtgaa cctgctgcgg cgtatgtggg tcacaggtgt tgttacacag 2160 ggcgcaagca gactggccag ccacgagtat ctgaaggcct ttaaggtggc ctacagcctg 2220 aacggccacg agttcgactt catccacgac gtgaacaaga agcacaaaga gtttgtcggc 2280 aactggaaca agaacgccgt gcacgtgaac ctgttcgaga cacctgtgga agcccagtac 2340 gtgcggctgt accctacaag ctgtcacacc gcctgcactc tgagattcga actgctggga 2400 tgcgagctga acggc 2415

Claims (15)

  1. 가용화 도메인을 포함하는 치료용 다중도메인 융합 단백질로서, 가용화 도메인이 다중도메인 융합 단백질의 도메인들 사이에 위치하는, 치료용 다중도메인 융합 단백질.
  2. 식 A - S - B (식 I)의 치료용 다중도메인 융합 단백질로서,
    (i) A는 제1 도메인 또는 제1 도메인 세트이고,
    (ii) S는 가용화 도메인이고,
    (iii) C는 제2 도메인 또는 제2 도메인 세트인, 치료용 다중도메인 융합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가용화 도메인은 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA), 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 다중도메인 융합 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 가용화 도메인은 인간 혈청 알부민 또는 이의 기능적 변이체인, 다중도메인 융합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 가용화 도메인은 HSA D3인, 다중도메인 융합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화 도메인은 HSA이고 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 다중도메인 융합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화 도메인은 제1 도메인, 제2 도메인, 또는 두 도메인 모두에 직접 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화 도메인은 링커를 통해 제1 도메인 및/또는 제2 도메인에 간접적으로 연결되는, 다중도메인 융합 단백질.
  9. (i) 원하는 치료적 특성을 갖도록 다중도메인 단백질의 하나 이상의 도메인을 조작하는 단계 및 (ii) 치료용 단백질의 도메인 내에 알부민, 예를 들어 HSA 또는 이의 기능적 변이체를 삽입하는 단계에 의해 치료용 다중도메인 단백질을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 가용화 도메인은 HSA이고 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 가용화 도메인은 제1 도메인, 제2 도메인, 또는 두 도메인 모두에 직접 연결되는, 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 가용화 도메인은 링커를 통해 제1 도메인 및/또는 제2 도메인에 간접적으로 연결되는, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 치료용 다중도메인 단백질은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 치료용 다중도메인 단백질인, 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 다중도메인 융합 단백질.
  15. 약제의 제조에 있어서, 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득된 다중도메인 융합 단백질의 용도.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022509445A (ja) * 2018-10-25 2022-01-20 ネクセル カンパニー，リミテッド 線維症を治療又は予防するための組成物及び方法
EP4326307A1 (en) * 2021-04-22 2024-02-28 Biolegend, Inc. Phosphatidylserine binding agents for the detection and depletion of phosphatidylserine positive cells
CN114288386B (zh) * 2022-01-25 2023-12-12 华中科技大学同济医学院附属协和医院 Del-1作为炎症性肠病新的生物标志物及治疗药物应用
WO2024080854A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Illimis Therapeutics, Inc. Fusion molecule and method for treating immunological diseases

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
ATE92107T1 (de) 1989-04-29 1993-08-15 Delta Biotechnology Ltd N-terminale fragmente von menschliches serumalbumin enthaltenden fusionsproteinen.
EP2267026A1 (en) 2000-04-12 2010-12-29 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
PT1463751E (pt) 2001-12-21 2013-08-26 Human Genome Sciences Inc Proteínas de fusão de albumina
AU2006243905B2 (en) 2005-05-13 2011-09-01 The Feinstein Institute For Medical Research Milk fat globule epidermal growth factor-factor VIII and sepsis
CN101511866A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 Ambrx公司 经修饰的人类血浆多肽或Fc骨架和其用途
EP2215264B1 (en) * 2007-11-15 2015-04-01 The Feinstein Institute for Medical Research Prevention and treatment of inflammation and organ injury after ischemia/reperfusion using mfg-e8
EP3421491A3 (en) 2009-10-30 2019-03-27 Albumedix Ltd Albumin variants
JP2013519392A (ja) 2010-02-16 2013-05-30 メディミューン，エルエルシー Ｈｓａ関連組成物および使用方法
JP5969458B2 (ja) 2010-04-09 2016-08-17 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン誘導体及び変異体
WO2012059486A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
US9045564B2 (en) 2011-02-15 2015-06-02 Medimmune, Llc HSA-related compositions and methods of use
EP2675471A4 (en) 2011-02-15 2015-01-28 Medimmune Llc HSA-RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
WO2012149254A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Feinstein Institute For Medical Research Mfg-e8 and uses thereof
US8822417B2 (en) 2011-05-05 2014-09-02 Novozymes Biopharma DIC A/S Albumin variants
US20140302027A1 (en) * 2011-09-26 2014-10-09 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods of treating periodontal inflammation and periodontal bone loss
BR112015010318A2 (pt) 2012-11-08 2017-08-22 Albumedix As Variantes de albumina
AU2014217831A1 (en) 2013-02-16 2015-07-16 Albumedix Ltd. Pharmacokinetic animal model
SG11201602289WA (en) 2013-08-23 2016-05-30 Riken Polypeptide exhibiting fluorescent properties, and utilization of same
KR102385120B1 (ko) * 2014-03-31 2022-04-12 한미약품 주식회사 면역글로불린 Fc 단편 결합을 이용한 단백질 및 펩타이드의 용해도를 개선시키는 방법
CN106537795B (zh) * 2014-03-31 2021-10-01 英国电讯有限公司 数据通信
WO2015175512A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of regulating bone resorption
KR20170013621A (ko) 2015-07-28 2017-02-07 (주) 넥셀 Ｍｉｌｋ ｆａｔ ｇｌｏｂｕｌｅ－ＥＧＦ ｆａｃｔｏｒ（ＭＦＧ－Ｅ８）을 이용한 조직섬유화 예방 또는 치료용 조성물
WO2018158719A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Novartis Ag Engineered heterodimeric proteins
US11028139B2 (en) 2017-05-17 2021-06-08 Nexel Co., Ltd. Recombinant protein for preventing or treating tissue fibrosis and composition for preventing or treating tissue fibrosis comprising the same
JP2022509445A (ja) 2018-10-25 2022-01-20 ネクセル カンパニー，リミテッド 線維症を治療又は予防するための組成物及び方法

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