KR20220020917A - 치환된 피라졸로[4,3-b]피리딘 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이들의 용도 - Google Patents
치환된 피라졸로[4,3-b]피리딘 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
GluN2B 수용체 리간드로서의 치환된 피라졸로[4,3-b]피리딘. 그러한 화합물은 GluN2B 수용체 조절, 및 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 2019년 6월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/861,674호의 우선권 이익을 주장하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 GluN2B 조절 특성을 갖는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물을 제조하기 위한 화학적 과정, 및 동물, 특히 인간에서 GluN2B 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 뇌에 널리 퍼져 있는 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이다. 흥분성 메신저로서의 이의 역할을 나타내는 최초의 징후는 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 일으킨다는 것을 알아낸 1950년대이었다. 그러나, 이의 각종 수용체를 사용한 모든 글루탐산 신경전달물질계의 검출은 다수의 길항제가 개발되거나, PCP 및 케타민의 경우와 같이 길항제로 동정된 1970년대 및 1980년대 이전에는 일어나지 않았다. 마침내, 1990년대에 분자 생물학에 의해, 글루탐산 수용체의 분류를 위한 툴(tool)이 제공되었다.
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 뇌에서 흥분성 시냅스 전달을 매개하는 이온 채널형 글루타메이트 수용체의 서브타입이다. NMDA 수용체는 뇌 전체에 걸쳐 보편적으로 분포되며, 시냅스 가소성, 시냅스 형성, 흥분독성, 기억 획득, 및 학습에서 중요한 역할을 한다. NMDA 수용체는, 그들이 휴지 막전위에서 Mg2+에 의해 차단되고, 고도로 Ca2+ 투과성이며, 별개의 2가지 신경전달물질인 글루타메이트 및 글리신(또는 D-세린)에 의한 동시-활성화를 필요로 한다는 점에서 다른 주요 서브타입의 이온 채널형 글루타메이트 수용체(AMPA 및 카이네이트 수용체)와는 구별된다(문헌[Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96]). NMDA 수용체를 통한 Ca2+의 유입은 신호전달 캐스케이드를 촉발하고 시냅스 유효성의 장기 강화(LTP)(문헌[Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52(1):77-86]) 및 장기 약화(LTD)(문헌[Massey, PV et al., J Neurosci. 2004 Sep 8;24(36):7821-8]) 둘 모두를 포함하는 시냅스 가소성의 상이한 형태에 중요한 유전자 발현을 조절한다.
대부분의 포유류 NMDA 수용체는 각각, GRIN1 유전자 및 4개의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 인코딩된 2개의 필수 GluN1 유닛 및 2개의 가변 GluN2 수용체 서브유닛으로 이루어진 이종사량체를 형성한다. 한쪽 또는 양쪽의 GluN2 서브유닛은 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 서브유닛으로 치환될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8개의 스플라이스 변이체를 갖지만, 4개의 별개의 GluN2 서브유닛을 인코딩하는 4개의 상이한 GRIN2 유전자 (GRIN2A-D)가 있다. 글리신 결합 부위는 GluN1 서브유닛 상에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 서브유닛 상에 존재한다.
GluNR2 서브유닛은 NMDA 수용체 어셈블리의 기능적 및 약리학적 특성을 결정하는데 지배적인 역할을 하며, 뇌의 다양한 영역에서 특이적인 분포를 나타낸다. 예를 들어, GluN2B 서브유닛은 주로 성체 포유류 뇌의 전뇌에서 발현되며(문헌[Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400]; 문헌[Watanabe M et al., J Comp Neurol. 1993; 338(3):377-90]), 학습, 기억 처리, 기분, 주의, 감정, 및 통증 지각에 연루된다(문헌[Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35]).
GluN2B-함유 NMDA 수용체 기능을 조절하는 화합물은, 양극성 장애(문헌[Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21]), 주요 우울장애(문헌[Miller OH et al., eLife. 2014; 3:e03581]; 문헌[Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61]), 치료 저항성 우울증(문헌[Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7]) 및 기타 기분장애(조현병(문헌[Grimwood S et al., Neuroreport. 1999;10(3):461-5]; 문헌[Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185―1192]), 산전 및 산후 우울증, 계절성 정동장애 등을 포함함), 알츠하이머병(Alzheimer's disease)(문헌[Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62]; 문헌[Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38]) 및 기타 치매(문헌[Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834―1839]), 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌[Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32]; 문헌[Steece-Collier K et al., Exp Neurol . 2000; 163(1):239-43]; 문헌[Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94]), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)(문헌[Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7]; 문헌[Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46]), 다발성 경화증(문헌[Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17]; 문헌[Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695-705]), 인지장애(문헌[Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014 ;18(10):1121-30]), 두부 외상(문헌[Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8]), 척수 손상, 뇌졸중(문헌[Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403]), 간질(문헌[Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9]), 운동장애(예를 들어, 운동이상)(문헌[Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17]), 다양한 신경퇴행성 질환(예를 들어, 근위축성 측색 경화증(문헌[Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61]) 또는 박테리아 또는 만성 감염과 관련된 신경변성), 녹내장(문헌[Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep;14(3):152-8]), 통증(예를 들어, 만성, 암, 수술 후 및 신경병증성 통증(문헌[Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702]), 당뇨병성 신경병증, 편두통(문헌[Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72]), 뇌허혈(문헌[Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18]), 뇌염(문헌[Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8]), 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애(문헌[Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5]), 기억 및 학습 장애(문헌[Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9]), 강박장애(문헌[Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009;172(2):136-9]), 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)(문헌[Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52]), PTSD(문헌[Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011;22(2):113-21]; 문헌[Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40]), 이명(문헌[Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904]; 문헌[Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332]), 수면 장애(예컨대 기면증 또는 과다 주간 졸림증, 특허 제WO 2009058261 A1호), 현기증 및 안진(문헌[Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005;18(1):11-4]; 문헌[Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan;244(1):9-16]), 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus)와 같은 불안 자가면역 장애(문헌[Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854―19859]) 및 중독증(예를 들어, 알코올 중독, 약물 중독)(문헌[Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.]; 문헌[Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(48):19407-12])을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 신경 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GluN2B의 임상적 중요성의 관점에서, GluN2B 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 새로운 치료제의 개발에 대한 매력적인 방안을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
본 발명은 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 실시 형태 및 바람직한 실시 형태에 관한 것이며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시 형태는 GluN2B 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서 본 발명은, GluN2B 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 그러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량에 GluN2B 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서 본 발명은, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시 형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
한 측면에서, 본 명세서에는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 F, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 F, Cl, CH3, CF2H, CF3, CF2CH3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 Cl 또는 CH3으로 치환된 티에닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서,
HAL은 F 또는 Cl이고;
R1은 H, F, 또는 CH3이며;
R2는
(a) (S=O)CH2CH3; (SO2)CH2CH3; 또는 
(상기 식에서, Ra는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) CH2OCH3, CH(OH)(CH2CH3), CH(OH)CH(CH3)2, CF2CH2CH3, CF2(사이클로프로필), CH(OCH3)(사이클로프로필), CH(OH)(사이클로프로필), 또는 
; 및
(c) 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, F, 또는 CH3이며;
Rd는 H, F, Cl, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 F이며; 여기서 Re가 F인 경우, Rc는 H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, HAL이 F이고; R1이 H이며; Rc가 H이고; Re가 H인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서,
Ar1은
(a) 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 또는 5-클로로-2-티에닐; 및
(b) 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐, 또는 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (S=O)CH2CH3, (C=O)CH2CH3, (C=O)CH(CH3)2, 및 (C=O)사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드이다.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘; 및
(5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태는 (1) 기분장애 및 기분정동장애; (2) 불안장애를 포함한 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애; (3) 심리적 발달장애; (4) 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군(behavioral syndromes associated with physiological disturbances and physical factors); (5) 추체외로 및 운동장애; (6) 우발적 및 발작적 장애, 간질; (7) 통증; (8) 신경변성 형태; (9) 급성 및 만성 뇌혈관질환; 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경 및 정신 장애로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애의 예로는 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애에 속하는 장애의 예로는 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리적 발달장애의 예로는 아스퍼거 증후군 (Asperger's syndrome) 및 레트 증후군 (Rett's syndrome), 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군의 예는 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증을 포함하나 이에 한정되지 않는 출산과 관련된 정신 및 행동장애; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증, 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 추체외로 및 운동장애의 예는 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 진전, 본태성 진전, 및 약물-유도 진전, 간대성 근경련, 무도병, 및 약물-유도 무도병, 약물-유도 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물-유도 급성 근긴장이상, 약물-유도 지연성 운동이상, L-도파-유도 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완제-유도 조기 발병 또는 급성 운동이상, 신경이완제-유도 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상, 신경이완제-유도 진전을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경이완제-유도 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저핵의 기능부전 및/또는 변성을 동반한 운동장애의 추가의 예는 국소성(focal) 근긴장이상, 다소성(multiple-focal) 또는 분절성(segmental) 근긴장이상, 염전성(torsion) 근긴장이상, 반구성, 전신성(generalised), 및 지연성 근긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유도됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근긴장이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소성 근긴장이상은 경부 근긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련)를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 우발적 및 발작적 장애의 예로는 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 간질의 추가의 예는 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 살람발작(Salaam attacks), 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군(West's syndrome), 소발작 및 대발작; 간질지속증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
통증의 예로는 심리적 요인과 관련된 통증 장애, 예컨대 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신경변성 형태를 포함하는 질환의 예로는 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 다발성 경화증 및 ALS를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
뇌혈관질환의 예로는 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류(cerebral aneurysm), 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병적 측면 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨.)
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
용어 "티에닐"은 하기 부분을 나타낸다:
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 가진 모노사이클릭 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 2개 이하의 옥소기를 임의로 포함할 수 있다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-4 할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (-CF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다.
피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻을 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충" 용액 또는 "완충액"은 이들의 표준 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지를 설명하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S- 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 말한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체(enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호 
및 
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호 
및 
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 특정 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (Ib))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 몇몇 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 2H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 3H)를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술하는 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예 가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예 가 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 상술한 관행은, 적용가능한 경우, R1, Ar1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, HAL, 및 X, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 상술한 관행은, 적용가능한 경우, R1, Ar1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, HAL, 및 X, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하고자 한다. 예로서, 용어 "C1-4"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기를 말하며, 이는 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시된 특이적 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 사용하는 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인가능하거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))에 의해 나타내어지는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 통상 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665―72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 다의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 그러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써, 추가의 프로드럭 유형이 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 프로드럭의 부분은 모두 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은, 적용가능한 경우에, 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 GluN2B 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "저해제"는 GluN2B 수용체 발현 또는 활성을 감소시키거나, 예방하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 GluN2B 수용체 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익에 영향을 줄 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 것으로 의도된다. 치료는 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 개선하거나, 경감시키거나, 그의 진행을 저해하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태, 예컨대 우울증, 경조증, 조증, 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 파괴적 기분조절 곤란 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애와 같은 지속성 기분장애; 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군; 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군, 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애; 출산 후 (산후) 및 출산 전 우울증; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애; 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 진전, 본태성 진전, 및 약물-유도 진전, 간대성 근경련, 무도병, 및 약물-유도 무도병, 약물-유도 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물-유도 급성 근긴장이상, 약물-유도 지연성 운동이상, L-도파-유도 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완제-유도 조기 발병 또는 급성 운동이상, 신경이완제-유도 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상, 신경이완제-유도 진전을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경이완제-유도 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군; 국소성 근긴장이상, 다소성 또는 분절성 근긴장이상, 염전성 근긴장이상, 반구성, 전신성, 및 지연성 근긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유도됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근긴장이상으로 진단받았거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련); 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질; 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군, 살람발작, 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군, 소발작 및 대발작; 간질지속증; 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 및 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS; 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류, 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증; 녹내장 및 기타 신경병증; 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 및 HIV-치매; 현기증 및 안진; 이명; 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스; 파괴적 기분조절 곤란 장애; 조현병 스펙트럼 장애; 및 수면-각성 장애를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상의 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 표 1의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 GluN2B 활성에 의해 매개되는 병태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 GluN2B 조절제 또는 화합물이다. 배합은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제제화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환기를 반응 도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 2]
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응 도식 1
반응 도식 1에 따라, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 당업자에게 알려진 조건 하에 친전자성 할로겐 공급원으로 불소화한다. 예를 들어, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트라이에틸렌다이아민 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®) 등과 같은 시약을 사용하여; 아세토니트릴(ACN), 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 적합한 용매 중에, 90℃의 온도에서, 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 불소화하여 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 제공한다.
반응 도식 2
반응 도식 2에 따라, Br2, HBr, 피리디늄 트라이브로마이드, 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드 등과 같은 시약을 사용하여; 메탄올(MeOH), 테트라하이드로푸란(THF), 아세트산(AcOH) 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서; R1이 사이클로부틸, 피리지닐, 피리딜, 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜인 화학식 (V)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응 도식 3
반응 도식 3에 따라, SOCl2 등과 같은 시약; 피리딘과 같은 아민 염기를 사용하여; DCM 등과 같은 용매 중에; 90℃의 온도에서; (*)로 표시된 바와 같은 탄소 원자 중 어느 하나에 하이드록시메틸기가 부착된 화학식 (VII)의 화합물을 염소화하여 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다.
반응 도식 4
반응 도식 4에 따라, (클로로메틸)(에틸)설판, Cs2CO3 등과 같은 염기로; DMF 등과 같은 용매 중에, 실온에서, 20 시간의 기간 동안, R1이 H인 화학식 (IX)의 화합물을 알킬화하여 6-브로모-1-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘 및 6-브로모-2-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘을 제공한다. 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 등과 같은 시약을 사용하여, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃의 온도에서; 6-브로모-1-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘을 산화시켜 6-브로모-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘을 제공한다.
반응 도식 5
반응 도식 5에 따라, 이전에 기재된 조건을 사용하여 화학식 (XII)의 화합물을 알킬화하여 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다. m-CPBA와 같은 시약을 사용하여, DCM과 같은 용매 중에, 실온에서, Ar1이 3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐인 화학식 (XIII)의 화합물을 산화시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다. Pd/C(10%)와 같은 시약을 사용하여, EtOH, EtOAc, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 실온에서, Ar1이 3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐인 화학식 (XIV)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응 도식 6
반응 도식 6에 따라, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에, 약 0℃ 내지 실온의 온도에서, 예를 들어, Ar1이 4-플루오로-3-메틸-페닐이고 R3이 에틸인 화학식 (XVI)의 화합물을 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)와 반응시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
반응 도식 7
반응 도식 7에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로부터 2 단계로 제조한다. 제1 단계에서는, 금속 매개 교차 커플링 반응에서 R1이 H 또는 CH3인 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜, Ar1이 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 다이클로로메탄과의 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(PdCl2(dppf).DCM), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos-Pd-G3) 등과 같은 팔라듐 촉매; Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN, 물, 1,4-다이옥산, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 70℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서; 2 시간 내지 48 시간 범위의 기간 동안, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여; R1이 H 또는 CH3인 화학식 (IX)의 화합물을 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
제2 단계에서는, N-에틸다이아이소프로필아민(DIEA, DIPEA), Cs2CO3, NaHCO3, NaH 등과 같은 염기; KI와 같은 첨가제를 사용하여; 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴(ACN) 등과 같은 용매 중에; 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서; 최대 76 시간의 기간 동안; R1이 H 또는 CH3이고 Ar1이 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (XVIII)의 화합물을, X가 Br 또는 Cl이고 R2가 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 (XIX)의 화합물로 알킬화하여; 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서는, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로부터 2 단계로 제조한다. 제1 단계에서는, 이전에 기재된 조건을 사용하여, X가 Br 또는 Cl이고 R2가 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 (XIX)의 알킬 제제로, R1이 H 또는 F인 화학식 (IX)의 화합물을 알킬화하여, 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다. 제2 단계에서는, 이전에 기재된 조건을 사용하는, 적합하게 치환된 페닐 또는 티에닐 보론산 또는 에스테르와의 커플링이 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
MeOH, THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; R2가 (C=O)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 NaBH4 등과 같은 환원제로 환원시켜; R2가 CH(OH)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Cs2CO3, 트라이에틸아민, NaHCO3 등과 같은 염기를 사용하여; MeOH, EtOH, H2O, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에; R2가 (C=O)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드, o-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 등과 같은 친핵체와 반응시켜; R2가 C(=N-OH)C1-6알킬 또는 C(=N-OCH3)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
DCM, THF 등과 같은 용매 중에; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 당업자에게 알려진 조건, 예를 들어, DAST, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(Deoxo-Fluor®) 등과 같은 불소화 시약과의 반응 하에, R2가 (C=O)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 불소화하여; R2가 C(F2)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
DCM, THF 등과 같은 용매 중에; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 당업자에게 알려진 조건, 예를 들어, DAST, Deoxo-Fluor® 등과 같은 불소화 시약과의 반응 하에, R2가 CH(OH)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 불소화하여; R2가 CH(F)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
NaH 등과 같은 염기를 사용하여; DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; R2가 CH(OH)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 요오도메탄으로 메틸화하여; R2가 CH(OCH3)C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
R2가 옥세타닐인 화학식 (I)의 화합물을 Agilent Bond Elut 강 양이온 교환(SCX: strong cation exchange) 카트리지로 처리하여 R2가 CH(OH)CH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 다이에틸 에테르(Et2O), CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 화학식 (I)의 아민을 트라이플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공한다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정질 형태로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축하는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축하였다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
연속류(continuous flow) 조건 하에 수행되는 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동시켰다"는 것은, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. 엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
또는
방법 B. 이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 × 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
방법 C. 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
방법 D. 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
또는
방법 E. Gemini-NX C18 컬럼(5 μM, 30 × 100 mm)과 함께 수동 Rheodyne 3725i 샘플러가 장착된 Wufeng LC100, 및 40 mL/min의 유속으로, 16 분에 걸쳐, 10 mM 수성 (NH4)HCO3 중의 20 내지 100% ACN:8 mM (NH4)HCO3(9:1)의 이동상.
또는
방법 F. Gemini-NX C18 컬럼(5 μM, 30 × 100 mm)과 함께 수동 Rheodyne 3725i 샘플러가 장착된 Wufeng LC100, 및 30 mL/min의 유속으로, 8 분에 걸쳐, 10 mM 수성 (NH4)HCO3 중의 50 내지 100% ACN:8 mM (NH4)HCO3(9:1)의 이동상.
또는
방법 G. Gemini-NX C18 컬럼(5 μM, 30 × 100 mm)과 함께 수동 Rheodyne 3725i 샘플러가 장착된 Wufeng LC100, 및 30 mL/min의 유속으로, 5 분에 걸쳐, 10 mM 수성 (NH4)HCO3 중의 30 내지 100% ACN:8 mM (NH4)HCO3(9:1)의 이동상.
또는
방법 H. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm)이 장착된 HPLC, 및 10 mM 수성 (NH4)HCO3 중의 46 내지 64% ACN:8 mM (NH4)HCO3(9:1)의 이동상.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코(Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠(Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp., 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
아세토니트릴(62.5 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.5 g, 12.6 mmol)의 용액에 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트라이에틸렌다이아민 비스(테트라플루오로보레이트)(6.7 g, 18.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(EA 또는 EtOAc)(80 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 정제(방법 E)에 의해 표제 화합물(641 mg, 2.97 mmol, 23%)을 갈색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C6H3BrFN3에 대한 질량 계산치; 214.9 m/z 실측치, 216.0 [M+H]+.
중간체 2: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘(1 g, 5.05 mmol), 4-플루오로-3-메틸페닐보론산(1.17 g, 7.58 mmol), Cs2CO3(3.29 g, 10.1 mmol), PdCl2(dppf)
DCM(258.66 mg, 0.353 mmol), 및 1,4-다이옥산(46.6 mL)을 합하고 교반 중에 70℃로 가열하였다. 2 시간 후에 반응 혼합물을 열로부터 제거하고 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 그것을 정제용 컬럼(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc) 상에 로딩하여 표제 화합물(210 mg, 18.3%)을 제공하였다. MS (ESI): C13H10FN3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.1 [M+H]+.
중간체 3: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
탈기된 아세토니트릴(24.4 mL) 및 물(3.76 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.40 g, 7.07 mmol), 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.31 g, 8.49 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.673 g, 0.92 mmol), 및 Na2CO3(2.25 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 10 내지 50% n-헵탄/EtOAc)에 의해 고체를 제공하였으며, 이를 Et2O(4 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(1.41 g, 5.36 mmol, 76%)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.41 ― 8.30 (m, 1H), 8.30 ― 8.20 (m, 1H), 8.13 ― 7.99 (m, 2H), 7.60 ― 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H).
중간체 4: 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H8F3N3O에 대한 질량 계산치, 279.0; m/z 실측치, 280.2 [M+H]+.
중간체 5: 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H8ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 295.0; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+.
중간체 6: 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 7: 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11F2N3에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+.
중간체 8: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
1,4-다이옥산(96.9 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘(5.0 g, 25.25 mmol), 3-트라이플루오로메틸페닐보론산(5.755 g, 30.3 mmol), Pd(PPh3)4(1.459 g, 1.262 mmol), 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 32.468 mL, 64.935 mmol)의 현탁액을 120℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O(x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc) 후에, Et2O로 분쇄함으로써, 표제 화합물(2.1 g, 32%)을 제공하였다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
중간체 9: 6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 213.1; m/z 실측치, 214.0 [M+H]+.
중간체 10: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 11: 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온.
질소 분위기 하에 DMF(21.7 mL) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 141.39 mg, 3.54 mmol)의 현탁액에 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘(500 mg, 2.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 분 후에, 1-브로모-2-부타논(0.373 mL, 3.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반되도록 방치하였다. 소량의 H2O로 반응을 켄칭(quenching)한 후, 실리카 겔 상에 흡착시키고 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc) 표제 화합물(265 mg, 39%)을 제공하였다. MS (ESI): C10H10BrN3O에 대한 질량 계산치, 267.0; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+.
중간체 12: 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판-2-온.
1-브로모-2-부타논 대신에 클로로아세톤을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H8BrN3O에 대한 질량 계산치, 253.0; m/z 실측치, 254.0 [M+H]+.
중간체 13: 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온.
1-브로모-2-부타논 대신에 1-브로모-3-메틸-2-부타논을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12BrN3O에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치 283 [M+H]+.
중간체 14: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온.
1-브로모-2-부타논 대신에 2-브로모-1-사이클로프로필에타논을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H10BrN3O에 대한 질량 계산치, 280.1; m/z 실측치 282 [M+H]+.
중간체 15: 1-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 1)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H9BrFN3O에 대한 질량 계산치, 284.9; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
중간체 16: 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
단계 A. 6-브로모-1-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘. 건조 DMF(12 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(600 mg, 3.03 mmol), (클로로메틸)(에틸)설판(369 mg, 3.34 mmol), 및 Cs2CO3(1.48 g, 4.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 10% 헥산/EtOAc)에 의해 표제 화합물(431 mg, 1.584 mmol, 52%)을 연황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C9H10BrNsS에 대한 질량 계산치, 270.9; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+. 반응은 또한 6-브로모-2-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘(240 mg, 0.882 mmol, 29%)을 연황색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C9H10BrN3S에 대한 질량 계산치, 270.9; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+.
단계 B. 6-브로모-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘. DCM(12.9 mL) 중의 단계 A로부터의 6-브로모-1-(에틸설파닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘(421 mg, 1.55 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(248 mg, 1.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 46 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(12 mL)으로 희석하고 10% Na2CO3(1 × 15 mL)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(2 × 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 표제 화합물(290 mg, 1.01 mmol, 91%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C9H10BrN3OS에 대한 질량 계산치, 286.9; m/z 실측치, 288.0 [M+H]+.
중간체 17: 2-브로모-1-사이클로부틸에탄-1-온.
MeOH(10 mL) 중에 0℃에서 교반 중인 사이클로부틸 메틸 케톤(1.0 g, 10.189 mmol)에 브롬(1.6 g, 10.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 교반되고 얼음조가 녹음에 따라 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 그것을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 수성층을 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(376 mg, 21%)을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 3.89 (s, 2H), 3.70 ― 3.53 (m, 1H), 2.37 ― 2.16 (m, 4H), 2.12 ― 1.97 (m, 1H), 1.95 ― 1.80 (m, 1H).
중간체 18: (R)-5-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온.
둥근 바닥 플라스크 내에서 DCE(20 mL) 중에 실온에서 교반 중인 (R)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온(518.2 mg, 3.952 mmol)에 SOCl2(1.5 mL, 20.677 mmol)에 이어서 피리딘(1.6 mL, 19.863 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 장치에 연결하고 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 0℃로 냉각시키고 pH 7에 도달할 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 적가함으로써 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 NaHCO3(x 3), NH4Cl(x 3), 이어서 CuSO4(x 2)의 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(172.2 mg, 29%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.70 (dddd, J = 8.7, 7.0, 5.7, 4.1 ㎐, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 9.0, 5.7 ㎐, 1H), 2.90 (s, 3H).
중간체 19: (S)-5-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온.
(R)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온 대신에 (S)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 중간체 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.70 (dddd, J = 8.7, 7.0, 5.7, 4.1 ㎐, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 9.0, 5.7 ㎐, 1H), 2.90 (s, 3H).
중간체 20: (RS)-4-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온.
(R)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온 대신에 (RS)-4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 중간체 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.48 ― 4.33 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 9.1, 5.4 ㎐, 1H), 4.05 ― 3.89 (m, 1H), 3.70 ― 3.56 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
중간체 21: 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온.
아세트산(AcOH)(6.25 mL, 109 mmol) 중의 2-아세틸피리딘(500 mg, 4.13 mmol)의 용액에 피리디늄 트라이브로마이드(1.32 g, 4.13 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 침전을 수집하고 Et2O(4 × 5 mL)로 세척하여 표제 화합물(941 mg, 3.35 mmol, 81%)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C7H6BrNO에 대한 질량 계산치; 198.9 m/z 실측치, 200.1 [M+H]+.
중간체 22: 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄-1-온.
2-아세틸피리딘 대신에 1-(피리딘-4-일)에탄-1-온을 사용하여 중간체 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H6BrNO에 대한 질량 계산치; 198.9 m/z 실측치, 200.1 [M+H]+.
중간체 23: 2-브로모-1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
THF(3.5 mL) 중의 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드(420 mg, 1.12 mmol)의 용액에 THF(1.5 mL) 중의 1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에타논(160 mg, 1.02 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 THF(5 × 5 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 100% n-헵탄/DCM)에 의해 표제 화합물(142 mg, 0.651 mmol, 64%)을 연황색 오일로서 제공하였다. MS에서 질량이 확인되지 않았다.
중간체 24: 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에타논 대신에 1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온을 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추가의 정제 없이 물질을 사용하였다. MS에서 질량이 확인되지 않았다.
중간체 25: 2-브로모-1-(피라진-2-일)에탄-1-온.
1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에타논 대신에 1-(피라진-2-일)에탄-1-온을 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추가의 정제 없이 물질을 사용하였다. MS에서 질량이 확인되지 않았다.
중간체 26: 2-브로모-1-(피리미딘-2-일)에탄-1-온.
1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에타논 대신에 1-(피리미딘-2-일)에탄-1-온을 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추가의 정제 없이 물질을 사용하였다. MS에서 질량이 확인되지 않았다.
중간체 27: 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온.
아세트산(1.25 mL) 중의 3-아세틸피리딘(500 mg, 4.128 mmol) 및 HBr(아세트산 중의 33 중량%, 1.25 mL, 7.238 mmol)의 용액에 피리디늄 트라이브로마이드(1.45 g, 4.534 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르(8 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전을 수집하고 다이에틸 에테르(5 × 5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 미색 분말(1.921 g, 165%)로서 제공하였다. MS (ESI): C7H6BrNO에 대한 질량 계산치; 198.9 m/z 실측치, 200.1 [M+H]+.
중간체 28: 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에타논 대신에 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논을 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS에서 질량이 확인되지 않았다.
중간체 29: 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
1,4-다이옥산(400 mL) 중의 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠(20 g, 88.9 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(24.8 g, 97.8 mmol), 포타슘 아세테이트(26.2 g, 267 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(3.12 g, 4.44 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 투명한 오일(22.1 g, 81.0 mmol, 91%)을 수득하였으며, 이는 정치시에 고형화되었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 ― 8.00 (m, 1H), 7.96 ― 7.85 (m, 1H), 7.17 ― 7.06 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 12H). MS (ESI): C13H16BF3O2에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.0 [M+H]+.
중간체 30: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
단계 A: 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논(2.5 g, 11.5 mmol, 1 당량) 및 DAST(1.9 mL, 14.4 mmol, 1.25 당량)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 0℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축하였다(산물이 휘발성임). 정제(FCC, SiO2, 100% DCM)에 의해 표제 화합물(3 g, 7.5 mmol, 순도 60%, 65%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 ― 7.61 (m, 1H), 7.60 ― 7.48 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.98 (t, J = 18.6 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 비스(피나콜레이토)다이보론(2.87 g, 11.3 mmol, 1.5 당량), 포타슘 아세테이트(2.22 g, 22.6 mmol, 3 당량), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(615 mg, 0.75 mmol, 0.1 당량)을 건조 1,4-다이옥산(40 mL) 중의 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠(3 g, 7.5 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(2.15 g, 7.53 mmol)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C14H18BF3O2에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+.
중간체 31: 2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 중간체 29와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량이 관찰되지 않았다.
중간체 32: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 중간체 29와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량이 관찰되지 않았다.
중간체 33: 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠을 사용하여 중간체 29와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BF3O3에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.0 [M+H]+.
중간체 34: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 중간체 29와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.62 ― 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 12H).
실시예 1: 1-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11, 30 mg, 0.112 mmol), 3,5-다이플루오로페닐보론산(21.2 mg, 0.134 mmol), Cs2CO3(109 mg, 0.336 mmol), Pd(dppf)Cl2 
DCM(8.2 mg, 0.0112 mmol), 및 1,4-다이옥산(1 mL)을 합하고 교반 중에 90℃로 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 비정제 물질을 컬럼 상에 직접 로딩하고 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc) 표제 화합물(37.4 mg, 111%)을 제공하였다. MS (ESI): C16H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.0 [M+H]+.
실시예 2: 3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-트라이플루오로메틸-페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.47 ― 8.43 (m, 1H), 8.40 ― 8.38 (m, 1H), 8.16 ― 8.10 (m, 2H), 7.85 ― 7.75 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 2.89― 2.77 (m, 1H), 1.13 (m, 6H).
실시예 3: (RS)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
THF(1.885 mL) 및 MeOH(1.885 mL) 중에 0℃에서 교반 중인 3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 2, 50 mg, 0.144 mmol)에 NaBH4(10.89 mg, 0.288 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc에 녹였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(34.6 mg, 69%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 ― 8.50 (m, 1H), 8.34 ― 8.33 (m, 1H), 8.17 ― 8.13 (m, 2H), 7.84 ― 7.77 (m, 2H), 4.79 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.46 (m, 2H), 3.69 (p, J = 5.8 ㎐, 1H), 1.68 ― 1.59 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 4: 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 1-브로모-2-부타논을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.41 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 8.08 ― 8.01 (m, 2H), 7.61 ― 7.53 (m, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 5: (RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
메탄올(1.5 mL) 중의 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 4, 45 mg, 0.135 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(13 mg, 0.344 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 표제 화합물(35 mg, 0.104 mmol, 77%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.51 ― 8.40 (m, 1H), 8.38 ― 8.26 (m, 1H), 8.16 ― 8.00 (m, 2H), 7.64 ― 7.52 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.92 ― 3.76 (m, 1H), 1.57 ― 1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 6: (E/Z)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 옥심.
MeOH(2 mL) 중에 교반 중인 3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 2, 20 mg, 0.0576 mmol)에 0.5 mL H2O 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.0 mg, 0.115 mmol) 및 NaHCO3(9.8 mg, 0.115 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(20.1 mg, 96%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+.
실시예 7: 1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 ― 8.33 (m, 1H), 8.32 ― 8.30 (m, 1H), 7.76 ― 7.71 (m, 1H), 7.67 ― 7.62 (m, 1H), 7.35 ― 7.27 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.89 ― 2.77 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 8: (RS)-1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온(실시예 7)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20FN3O에 대한 질량 계산치, 313.2; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 ― 8.34 (m, 1H), 8.30 ― 8.28 (m, 1H), 7.78 ― 7.75 (m, 1H), 7.69 ― 7.64 (m, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.42 (m, 2H), 3.71 ― 3.65 (m, 1H), 2.36 ― 2.33 (m, 3H), 1.68 ― 1.58 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 9: 1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.54 ― 8.51 (m, 1H), 8.39 ― 8.37 (m, 1H), 7.92 ― 7.85 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 2.16 ― 2.09 (m, 1H), 1.04 ― 0.92 (m, 4H).
실시예 10: (R/S)-1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논(실시예 9) 을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.0 [M+H]+.
실시예 11: (R/S)-1-(2-사이클로프로필-2-메톡시-에틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘.
DMF(0.86 mL) 중에 실온에서 교반 중인 (RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올(실시예 10, 15 mg, 0.045 mmol)에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 3.6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.00336 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 켄칭한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.4 mg, 15%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 347.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 ― 8.53 (m, 1H), 8.36 ― 8.32 (m, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 4.70 ― 4.55 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 ― 3.03 (m, 1H), 0.86 ― 0.74 (m, 1H), 0.57 ― 0.46 (m, 1H), 0.43 ― 0.34 (m, 1H), 0.27 ― 0.18 (m, 1H), -0.08 ― -0.16 (m, 1H).
실시예 12: (RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.72 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.92 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.76 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.98 ― 2.89 (m, 1H), 2.84 ― 2.76 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 13: 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설포닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
단계 A: 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설포닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드. DCM(2 mL) 중의 (RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 12, 8.63 mg, 0.02 mmol)의 용액에 m-CPBA(6.8 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 × 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O4S에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+.
단계 B: 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설포닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘. EtOH(2.0 mL) 및 EtOAc(2.0 mL) 중의 단계 A로부터의 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설포닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(9.4 mg, 0.02 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 1.2 mg, 0.001 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 정제하여(HPLC, 방법 D) 표제 화합물(3.7 mg, 41%)을 제공하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 ― 8.67 (m, 1H), 8.57 ― 8.55 (m, 1H), 7.85 ― 7.82 (m, 1H), 7.79 ― 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.16 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 14: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-피리딜)에타논.
아세토니트릴(2 mL) 중의 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3, 100 mg, 0.380 mmol)의 용액에 Cs2CO3(371 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(2-피리딜)에타논 하이드로브로마이드(중간체 21, 140 mg, 0.498 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(8 mL)로 희석하고 EtOAc(3 × 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 5% DCM/MeOH)에 의해 고체를 제공하였으며, 이를 에탄올(3 mL)로부터 재결정하여 표제 화합물(44 mg, 0.115 mmol, 30%)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C20H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.88 ― 8.85 (m, 1H), 8.60 ― 8.56 (m, 1H), 8.43 ― 8.40 (m, 1H), 8.09 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.03 (m, 2H), 8.02 ― 7.97 (m, 1H), 7.81 ― 7.76 (m, 1H), 7.57 ― 7.51 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.33 (s, 2H).
실시예 15: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
DMF(2.9 mL) 중의 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3, 150 mg, 0.57 mmol) 및 NaHCO3(105 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(1 mL) 중의 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온(중간체 28, 149 mg, 0.683 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaHCO3(105 mg, 1.25 mmol) 및 DMF(1 mL) 중의 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온(중간체 28, 149 mg, 0.683 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제하였다(FCC, SiO2, 다이클로로메탄:메탄올(100/0 내지 98/2), 이어서 n-헥산/에틸 아세테이트(4/1 내지 1/2)에 의해 재정제함). 산물을 분취용 HPLC(방법 E)에 의해 재정제하고 다이에틸 에테르(4 mL)로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C20H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.95 ― 8.90 (m, 1H), 8.90 ― 8.85 (m, 1H), 8.59 ― 8.55 (m, 1H), 8.44 ― 8.39 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 4.6 ㎐, 1H), 8.08 ― 8.03 (m, 2H), 8.00 (td, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.30 (s, 2H).
실시예 16: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온.
DMF(3.9 mL) 중의 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3, 150 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA(300 μL, 1.722 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온 HBr 염(중간체 27, 192 mg, 0.683 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 75 시간에 걸쳐, 6회 추가 부분의 DIPEA(300 μL, 1.722 mmol)(총 2.1 mL(12.06 mmol)에 대해) 및 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온 HBr 염(192 mg, 0.683 mmol)(총 1.34 g(4.78 mmol)에 대해)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 정제하여(FCC, SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트/메탄올(2:1:0 내지 0:1:0 내지 0:20:1)) 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C20H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.33 ― 9.26 (m, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.89 (dd, J = 4.9, 1.7 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.51 (m, 1H), 8.46 ― 8.39 (m, 2H), 8.09 ― 7.98 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.50 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.34 (s, 2H).
실시예 17: (RS)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
DMF(5.4 mL) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 28.9 mg, 0.723 mmol)의 현탁액에 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 8, 136 mg, 0.517 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 10 분 후에, 2-(브로모메틸)옥세탄(0.0697 mL, 0.723 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 완료시에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하였다. EtOAc(3 × 30 mL)를 사용하여 혼합물을 추출하고 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 및 (RS)-4-메톡시-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올을 제공하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.33 ― 8.31 (m, 1H), 8.12 ― 8.09 (m, 1H), 7.91 ― 7.88 (m, 1H), 7.86 ― 7.82 (m, 1H), 7.72 ― 7.61 (m, 2H), 5.31 ― 5.24 (m, 1H), 4.71 ― 4.67 (m, 2H), 4.61 ― 4.54 (m, 1H), 4.19 ― 4.13 (m, 1H), 2.80 ― 2.70 (m, 1H), 2.60 ― 2.50 (m, 1H).
실시예 18: (RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
건조 DMF(3 mL) 중의 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3, 150 mg, 0.570 mmol), 2-(클로로메틸)옥솔란(76 mg, 0.63 mmol), Cs2CO3(279 mg, 0.856 mmol), 및 포타슘 요오다이드(19 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg, 0.121 mmol, 21%)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.54 ― 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 ― 7.99 (m, 2H), 7.63 ― 7.52 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.36 ― 4.24 (m, 1H), 3.73 ― 3.62 (m, 1H), 3.63 ― 3.52 (m, 1H), 2.02 ― 1.87 (m, 1H), 1.84 ― 1.59 (m, 3H).
실시예 19: (RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
건조 DMF(1.2 mL) 중의 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4, 60 mg, 0.215 mmol), 4-(클로로메틸)-1-메틸-피롤리딘-2-온(35 mg, 0.237 mmol), 및 Cs2CO3(420 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 60℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 고체를 다이에틸 에테르로 분쇄한 후에 정제(FCC, SiO2, 5 내지 10% DCM/MeOH)에 의해 표제 화합물(17 mg, 0.044 mmol, 20%)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.61 ― 8.54 (m, 1H), 8.39 ― 8.32 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.77 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.35 (dd, J = 9.9, 8.0 ㎐, 1H), 3.20 (dd, J = 9.9, 5.6 ㎐, 1H), 3.06 ― 2.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 16.7, 8.8 ㎐, 1H), 2.14 (dd, J = 16.7, 6.6 ㎐, 1H).
실시예 20: (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
건조 DMF(1 mL) 중의 소듐 하이드라이드(광유 중의 60%, 18 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에 건조 DMF(500 μL) 중의 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3, 100 mg, 0.38 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 건조 DMF(500 μL) 중의 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논(77 mg, 0.568 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 5% CHCl3/MeOH)에 의해 표제 화합물(46 mg, 0.127 mmol, 33%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.55 ― 8.52 (m, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.12 ― 8.04 (m, 2H), 7.61 ― 7.55 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.09 ― 5.00 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 15.0, 6.4 ㎐, 1H), 4.79 (dd, J = 15.1, 4.5 ㎐, 1H), 3.66 ― 3.60 (m, 1H), 3.38 ― 3.33 (m, 1H).
실시예 21: (S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IA, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2)를 사용하는 (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온(실시예 20)의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+.
실시예 22: (R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IA, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2)를 사용하는 (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온(실시예 20)의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+.
실시예 23: 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 클로로프로판-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.08 ― 8.00 (m, 2H), 7.62 ― 7.53 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 24: 1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판-2-온(중간체 12)을 사용하고, 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 4-플루오로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN3O에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.86 ― 8.78 (m, 1H), 8.37 ― 8.28 (m, 2H), 7.77 ― 7.67 (m, 1H), 7.67 ― 7.59 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.38 ― 2.25 (m, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 25: 1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판-2-온(중간체 12)을 사용하고, 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.94 ― 8.83 (m, 1H), 8.43 ― 8.38 (m, 1H), 8.39 ― 8.35 (m, 1H), 7.87 ― 7.79 (m, 1H), 7.78 ― 7.70 (m, 1H), 7.63 ― 7.56 (m, 1H), 7.37 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 26: 1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판-2-온(중간체 12)을 사용하고, 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 ― 8.41 (m, 1H), 8.41 ― 8.35 (m, 1H), 7.83 ― 7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 27: 1-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 5-클로로티오펜-2-보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H12ClN3OS에 대한 질량 계산치, 305.0; m/z 실측치, 306.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.35 ― 8.33 (m, 1H), 8.30 ― 8.28 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 28: 1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN3O에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 ― 8.34 (m, 2H), 7.88 ― 7.81 (m, 2H), 7.42 ― 7.34 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 29: 1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN3O에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.42 (m, 1H), 8.38 ― 8.35 (m, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 2H), 7.62 ― 7.55 (m, 1H), 7.32 ― 7.25 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 30: 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-다이플루오로메틸-페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.42 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 8.01 ― 7.97 (m, 2H), 7.73 ― 7.64 (m, 2H), 7.13 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 31: 1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 7)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N3O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.40 (m, 1H), 8.39 ― 8.36 (m, 1H), 7.96 ― 7.91 (m, 2H), 7.69 ― 7.62 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.06 (t, J = 18.9 ㎐, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 32: 1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 트라이플루오로아세테이트 염.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 2)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.87 ― 8.84 (m, 1H), 8.34 ― 8.32 (m, 1H), 8.31 ― 8.29 (m, 1H), 7.68 ― 7.63 (m, 1H), 7.61 ― 7.55 (m, 1H), 7.22 ― 7.16 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.38 ― 2.36 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 33: 1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.34 ― 8.33 (m, 1H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.50 ― 7.45 (m, 1H), 7.41 ― 7.36 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 34: 1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.43 ― 8.41 (m, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.92 (m, 1H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 7.66 ― 7.58 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 35: 1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 1-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 15)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.47 ― 8.41 (m, 1H), 8.00 ― 7.92 (m, 1H), 7.73 ― 7.68 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 10.5, 8.5 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 36: 1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 10)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 37: 1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 6)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 ― 8.39 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 7.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.09 (t, J = 19.1 ㎐, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 38: 1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.42 ― 8.40 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 39: 1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 ― 8.45 (m, 1H), 8.40 ― 8.38 (m, 1H), 8.23 ― 8.13 (m, 2H), 7.75 ― 7.67 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 40: 1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.41 ― 8.38 (m, 1H), 8.38 ― 8.35 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 41: 1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 5)을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N3O2에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 ― 8.41 (m, 1H), 8.41 ― 8.36 (m, 1H), 7.84 ― 7.76 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 42: 1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 ― 8.46 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.84 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 43: 1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.0 [M+H]+.
실시예 44: 3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H17N3O에 대한 질량 계산치, 279.1; m/z 실측치, 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 ― 8.32 (m, 2H), 7.83 ― 7.77 (m, 2H), 7.58 ― 7.52 (m, 2H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.89 ― 2.78 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 45: 1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 ― 8.31 (m, 2H), 7.88 ― 7.81 (m, 2H), 7.43 ― 7.35 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.89 ― 2.77 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 46: 1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+.
실시예 47: 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N3O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+.
실시예 48: 1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.0 [M+H]+.
실시예 49: 1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.0 [M+H]+.
실시예 50: 1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F4N3O에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.43 ― 8.39 (m, 1H), 8.37 ― 8.33 (m, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 1H), 7.93 ― 7.87 (m, 1H), 7.63 ― 7.56 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.87 ― 2.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 51: 1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F4N3O에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 ― 8.41 (m, 1H), 8.40 ― 8.37 (m, 1H), 8.21 ― 8.12 (m, 2H), 7.76 ― 7.67 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.88 ― 2.78 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 52: 1-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-2-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.39 ― 8.33 (m, 1H), 8.08 ― 8.02 (m, 1H), 7.39 ― 7.32 (m, 1H), 7.29 ― 7.21 (m, 1H), 7.20 ― 7.12 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.86 ― 2.74 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 53: 3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.46 ― 8.44 (m, 1H), 8.39 ― 8.37 (m, 1H), 7.92 ― 7.82 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.90 ― 2.79 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 54: 3-메틸-1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-3-메틸부탄-2-온(중간체 13)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.31 ― 8.28 (m, 1H), 7.57 ― 7.48 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.88 ― 2.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 55: 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12ClN3OS에 대한 질량 계산치, 317.0; m/z 실측치, 317.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 ― 8.31 (m, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.15 ― 2.07 (m, 1H), 1.05 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 56: 1-사이클로프로필-2-[6-(5-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15N3OS에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.24 ― 8.22 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.89 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.14 ― 2.07 (m, 1H), 1.04 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 57: 1-사이클로프로필-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN3O에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.50 ― 8.47 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 7.73 ― 7.66 (m, 2H), 7.62 ― 7.55 (m, 1H), 7.32 ― 7.26 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.15 ― 2.07 (m, 1H), 1.04 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 58: 1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN3O에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 8.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.31 ― 8.29 (m, 1H), 7.68 ― 7.63 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 1H), 7.43 ― 7.36 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.13 ― 2.07 (m, 1H), 1.02 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 59: 1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하고, 1-브로모-2-부타논 대신에 2-브로모-1-사이클로프로필에타논을 사용하여 중간체 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN3O에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 ― 8.37 (m, 1H), 8.35 ― 8.34 (m, 1H), 7.88 ― 7.83 (m, 2H), 7.41 ― 7.35 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.14 ― 2.07 (m, 1H), 1.02 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 60: 1-사이클로프로필-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17N3O에 대한 질량 계산치, 291.1; m/z 실측치, 292.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 ― 8.36 (m, 1H), 8.36 ― 8.33 (m, 1H), 7.64 ― 7.61 (m, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.24 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.14 ― 2.06 (m, 1H), 1.04 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 61: 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.49 ― 8.46 (m, 1H), 8.39 ― 8.36 (m, 1H), 8.03 ― 7.96 (m, 2H), 7.73 ― 7.63 (m, 2H), 7.13 (t, J = 55.7 ㎐, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.15 ― 2.07 (m, 1H), 1.04 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 62: 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 9.05 ― 8.86 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.60 ― 8.47 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.44 ― 8.32 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.21 ― 8.07 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.91 ― 7.69 (m, 2H), 5.84 ― 5.57 (s, 2H), 2.19 ― 1.99 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 1.13 ― 0.78 (m, 6H).
실시예 63: 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하고, Pd(dppf)Cl2 
DCM 대신에 RuPhos Pd G3을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.29 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.90 (tt, J = 7.8, 4.5 ㎐, 1H), 1.20 ― 1.13 (m, 2H), 1.02 ― 0.95 (m, 2H).
실시예 64: 1-사이클로프로필-2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 313.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.73 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.37 ― 8.35 (m, 1H), 7.59 ― 7.45 (m, 2H), 7.43 ― 7.35 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.15 ― 2.06 (m, 1H), 1.03 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 65: 1-사이클로프로필-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.47 ― 8.46 (m, 1H), 8.37 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 12.2, 7.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 7.65 ― 7.58 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.15 ― 2.08 (m, 1H), 1.03 ― 0.92 (m, 4H).
실시예 66: 1-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.54 (m, 1H), 8.39 ― 8.37 (m, 1H), 7.69 ― 7.60 (m, 2H), 7.38 ― 7.29 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.17 ― 2.08 (m, 1H), 1.04 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 67: 2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.0 [M+H]+.
실시예 68: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.0 [M+H]+.
실시예 69: 1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN3O에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.39 ― 8.36 (m, 1H), 8.35 ― 8.33 (m, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.69 ― 7.63 (m, 1H), 7.34 ― 7.27 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.37 ― 2.31 (m, 3H), 2.14 ― 2.06 (m, 1H), 1.03 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 70: 1-사이클로부틸-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 2)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-브로모-1-사이클로부틸에탄-1-온(중간체 17)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.80 (br.s, 1H), 8.28 ― 8.24 (m, 1H), 8.20 ― 8.17 (m, 1H), 7.65 ― 7.60 (m, 1H), 7.59 ― 7.53 (m, 1H), 7.22 ― 7.14 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.55 ― 3.45 (m, 1H), 2.40 ― 2.26 (m, 5H), 2.22 ― 2.12 (m, 2H), 2.09 ― 1.96 (m, 1H), 1.91 ― 1.79 (m, 1H).
실시예 71: 1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-플루오로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN3O에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.1 [M+H]+.
실시예 72: 1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-2-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN3O에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.37 ― 8.36 (m, 1H), 8.11 ― 8.08 (m, 1H), 7.38 ― 7.33 (m, 1H), 7.27 ― 7.22 (m, 1H), 7.19 ― 7.13 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 ― 2.03 (m, 1H), 1.04 ― 0.87 (m, 4H).
실시예 73: 1-사이클로프로필-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 363.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.75 ― 8.71 (m, 1H), 8.43 ― 8.38 (m, 2H), 8.03 ― 7.97 (m, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 1H), 7.63 ― 7.56 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 2.15― 2.06 (m, 1H), 1.04 ― 0.89 (m, 4H).
실시예 74: 1-사이클로프로필-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, Pd(dppf)Cl2 
DCM 대신에 RuPhos Pd G3을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.82 (m, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.35 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.92 (tt, J = 7.7, 4.5 ㎐, 1H), 1.19 ― 1.14 (m, 2H), 1.02 ― 0.97 (m, 2H).
실시예 75: 2-[6-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, Pd(dppf)Cl2 
DCM 대신에 RuPhos Pd G3을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.96 ― 1.88 (m, 1H), 1.19 ― 1.14 (m, 2H), 1.03 ― 0.97 (m, 2H).
실시예 76: 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-브로모-1-사이클로프로필에타논을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.82 (m, 1H), 7.75 ― 7.70 (m, 2H), 7.31 ― 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.91 (tt, J = 7.8, 4.5 ㎐, 1H), 1.19 ― 1.14 (m, 2H), 1.02 ― 0.97 (m, 2H).
실시예 77: 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, Pd(dppf)Cl2 
DCM 대신에 RuPhos Pd G3을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.43 (m, 2H), 7.34 ― 7.30 (m, 1H), 6.64 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.90 (tt, J = 7.8, 4.5 ㎐, 1H), 1.19 ― 1.12 (m, 2H), 1.03 ― 0.95 (m, 2H).
실시예 78: 1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-2,3-다이메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.0 [M+H]+.
실시예 79: 1-사이클로프로필-2-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(중간체 11) 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-사이클로프로필에탄-1-온(중간체 14)을 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 331.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.73 ― 8.69 (m, 1H), 8.42 ― 8.40 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 ― 7.47 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.15 ― 2.06 (m, 1H), 1.05 ― 0.89 (m, 4H).
실시예 80: (RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H14FN3OS에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.68 ― 8.57 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77 ― 7.65 (m, 2H), 7.66 ― 7.54 (m, 1H), 7.38 ― 7.24 (m, 1H), 5.93 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.77 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.07 ― 2.66 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 81: (RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 3-트라이플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3OS에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.72 ― 8.63 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 ― 8.08 (m, 2H), 7.89 ― 7.76 (m, 2H), 5.95 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.79 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.03 ― 2.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 82: (RS) 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H13F2N3OS에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.91 (m, 1H), 7.73 ― 7.61 (m, 2H), 5.91 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.75 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.99 ― 2.89 (m, 1H), 2.85 ― 2.76 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 83: (RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
단계 A에서 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하여 중간체 16, 단계 A 및 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3OS에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.01 (m, 2H), 7.64 ― 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.93 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.77 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.99 ― 2.89 (m, 1H), 2.85 ― 2.76 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 84: (S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK IC 5 μm 250*30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)를 사용하는 실시예 83의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3OS에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
실시예 85: (R*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK IC 5 μm 250*30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)를 사용하는 실시예 83의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3OS에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
실시예 86: (RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F4N3OS에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 ― 8.71 (m, 1H), 8.64 ― 8.46 (m, 2H), 8.06 ― 7.96 (m, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.95 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.02 ― 2.86 (m, 1H), 2.87 ― 2.72 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 87: (RS)-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O2S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.66 ― 8.57 (m, 1H), 8.57 ― 8.48 (m, 1H), 7.86 ― 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.94 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 5.77 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.04 ― 2.72 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 88: (RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12F3N3OS에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.67 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.83 (m, 2H), 5.89 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 5.74 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.99 ― 2.89 (m, 1H), 2.86 ― 2.76 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 89: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메톡시에틸)피라졸로[4,3-b]피리딘 트라이플루오로아세테이트 염.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 2)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H16FN3O에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.0 [M+H]+.
실시예 90: (RS)-4-메톡시-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
Agilent Bond Elut SCX 카트리지를 이용한 실시예 17 ((RS)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘)의 처리로부터 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.54 ― 8.51 (m, 1H), 8.34 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.18 ― 8.13 (m, 2H), 7.85 ― 7.76 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.46 (m, 2H), 4.08 ― 3.98 (m, 1H), 3.47 ― 3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.74 ― 1.64 (m, 1H), 1.62 ― 1.52 (m, 1H).
실시예 91: (RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-(6-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(실시예 34)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.42 (m, 1H), 7.41 ― 7.35 (m, 1H), 7.35 ― 7.29 (m, 1H), 4.52 ― 4.45 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 14.2, 8.1 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.10 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 1.70 ― 1.57 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 92: (RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(실시예 40)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.37 ― 7.31 (dd, J = 9.9, 8.5 ㎐, 1H), 6.82 ― 6.51 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.48 (m, 1H), 4.40 ― 4.33 (dd, J = 14.1, 7.9 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.10 (m, 1H), 2.89 ― 2.78 (br s, 1H), 1.70 ― 1.60 (m, 2H), 1.12 ― 1.06 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 93: (RS)-1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 41)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClF2N3O2에 대한 질량 계산치, 367.8; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.58 (m, 1H), 7.54 ― 7.52 (m, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 1H), 6.65 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.48 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 14.2, 7.9 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.10 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.71 ― 1.57 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 94: (RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 35)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.85 (m, 1H), 7.48 ― 7.42 (m, 1H), 7.39 ― 7.30 (m, 2H), 4.34 ― 4.28 (m, 1H), 4.25 ― 4.18 (m, 1H), 4.14 ― 4.07 (m, 1H), 2.94 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 1.71 ― 1.56 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 95: (RS)-1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 31)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.95 (m, 1H), 7.80 ― 7.77 (m, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 7.61 ― 7.56 (m, 2H), 4.53 ― 4.47 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 8.0 ㎐, 1H), 4.18 ― 4.11 (m, 1H), 3.25 ― 3.20 (m, 1H), 2.01 (t, J = 18.2 ㎐, 3H), 1.69 ― 1.59 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 96: (RS)-3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온(실시예 44)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H19N3O에 대한 질량 계산치, 281.2; m/z 실측치, 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39― 8.36 (m, 1H), 8.30 ― 8.29 (m, 1H), 7.85 ― 7.79 (m, 2H), 7.58 ― 7.52 (m, 2H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.40 (m, 2H), 3.73 ― 3.63 (m, 1H), 1.70 ― 1.57 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 97: (RS)-3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 53)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 ― 8.48 (m, 1H), 8.34 ― 8.30 (m, 1H), 7.95 ― 7.86 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 2H), 3.74 ― 3.65 (m, 1H), 1.70 ― 1.57 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 98: 1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
DCM(2 mL) 중에 0℃에서 교반 중인 1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 4)(64.0 mg, 0.19 mmol)에 DAST(0.101 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 23 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 유기층을 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산＼EtOAc 25 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C17H14F5N3에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.59 ― 8.49 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 ― 8.00 (m, 2H), 7.64 ― 7.53 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.08 (t, J = 13.9 ㎐, 2H), 2.06 ― 1.82 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 99: 1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온(실시예 40)을 사용하여 실시예 98과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F5N3O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 ― 8.89 (m, 1H), 8.53 ― 8.48 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 ― 7.81 (m, 1H), 7.80 ― 7.73 (m, 1H), 7.64 ― 7.57 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.07 (t, J = 13.8 ㎐, 2H), 2.01 ― 1.86 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 100: (RS)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논(실시예 62)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.58 ― 8.55 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.19 ― 8.14 (m, 2H), 7.85 ― 7.75 (m, 2H), 4.94 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.54 (m, 2H), 3.41 ― 3.32 (m, 1H), 0.92 ― 0.81 (m, 1H), 0.39 ― 0.31 (m, 1H), 0.31 ― 0.21 (m, 2H), 0.06 ― -0.03 (m, 1H).
실시예 101: (RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논(실시예 69)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 ― 8.38 (m, 1H), 8.28 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.76 (m, 1H), 7.70 ― 7.65 (m, 1H), 7.33 ― 7.28 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.54 ― 4.50 (m, 2H), 3.41 ― 3.32 (m, 1H), 2.36 ― 2.33 (m, 3H), 0.91 ― 0.81 (m, 1H), 0.39 ― 0.19 (m, 3H), 0.05 ― -0.02 (m, 1H).
실시예 102: (R)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK IC 5 μm 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH)를 사용하는 실시예 101의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+.
실시예 103: (S)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK IC 5 μm 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH)를 사용하는 실시예 101의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+.
실시예 104: (RS)-1-사이클로프로필-2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-올.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논(실시예 76)을 사용하여 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 ― 8.44 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.04 (m, 2H), 7.60 ― 7.53 (m, 1H), 7.29 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 4.92 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.50 (m, 2H), 3.40 ― 3.33 (m, 1H), 0.91 ― 0.83 (m, 1H), 0.40 ― 0.31 (m, 1H), 0.30 ― 0.21 (m, 2H), 0.05 ― -0.03 (m, 1H).
실시예 105: (E/Z)-
N
-메톡시-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-이민.
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 o-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하고, EtOH를 용매로 사용하여 실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+.
실시예 106: (E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논(실시예 62)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+.
실시예 107: (E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심.
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에테논(실시예 76)을 사용하고, Cs2CO3 대신에 트라이에틸아민을 사용하여 실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+.
실시예 108: 1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 대신에 1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에테논(실시예 76)을 사용하여 실시예 98과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F5N3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.59 ― 8.55 (m, 1H), 8.42 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.03 (m, 2H), 7.62 ― 7.53 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.52 ― 1.39 (m, 1H), 0.54 ― 0.47 (m, 2H), 0.47 ― 0.41 (m, 2H).
실시예 109: 1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘.
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에테논(실시예 77, 150 mg, 0.415 mmol) 및 Deoxo-Fluor®(THF 중의 50%, 1.8 mL, 4.07 mmol, 2.26 M)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 소듐 바이카르보네이트(11 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 G)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 0.099 mmol, 24%)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C18H14F5N3O에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.52 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.73 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.52 ― 1.38 (m, 1H), 0.54 ― 0.46 (m, 2H), 0.47 ― 0.40 (m, 2H).
실시예 110: 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄을 사용하고, DMF 대신에 THF를 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 2.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.85 (m, 1H), 7.77 ― 7.72 (m, 1H), 7.32 ― 7.25 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.29 (s, 3H).
실시예 111: (
RS
)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘 하이드로클로라이드 염.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 8)을 사용하고, 클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-(클로로메틸)테트라하이드로푸란을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 가열은 필요하지 않았으며, 역상 HPLC(방법 H)에 의한 정제 후에 MeOH 중의 3 N HCl로부터의 처리시에 하이드로클로라이드 염이 얻어졌다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J=1.85 ㎐, 1 H), 8.63 (dd, J=1.85, 0.92 ㎐, 1 H), 8.37 (d, J=0.92 ㎐, 1 H), 8.23 ― 8.04 (m, 2 H), 7.93 ― 7.70 (m, 2 H), 4.73 ― 4.51 (m, 2 H), 4.41 ― 4.16 (m, 1 H), 3.70 ― 3.64 (m, 1 H), 3.61 ― 3.51 (m, 1 H), 2.07 ― 1.90 (m, 1 H), 1.86 ― 1.53 (m, 3 H).
실시예 112: (RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.75 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.32 ― 4.26 (m, 1H), 3.71 ― 3.64 (m, 1H), 3.62 ― 3.55 (m, 1H), 2.00 ― 1.91 (m, 1H), 1.83 ― 1.62 (m, 3H).
실시예 113: (RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(방법 D)에 의해 정제하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.81 (m, 2H), 7.81 ― 7.70 (m, 1H), 7.30 (ddt, J = 9.7, 8.5, 1.1 ㎐, 1H), 6.99 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.99 (td, J = 8.3, 5.4 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.73 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 9.0, 4.7 ㎐, 1H), 3.01 (ddt, J = 11.6, 7.9, 3.9 ㎐, 1H), 2.07 (dtd, J = 13.3, 8.1, 5.4 ㎐, 1H), 1.82 ― 1.68 (m, 1H).
실시예 114: (RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 5-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.60 ― 8.50 (m, 1H), 8.44 ― 8.33 (m, 1H), 7.91 ― 7.83 (m, 1H), 7.82 ― 7.75 (m, 1H), 7.65 ― 7.57 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.75 (dd, J = 14.6, 4.6 ㎐, 1H), 4.68 (dd, J = 14.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.14 ― 4.02 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.08 ― 1.92 (m, 2H), 1.83 ― 1.67 (m, 2H).
실시예 115: (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 5-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.80 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.39 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.5, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (dddd, J = 8.3, 3.4, 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.9, 8.7 ㎐, 1H), 7.08 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.66 (m, 2H), 4.35 ― 4.07 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.34 ― 2.05 (m, 2H), 1.95 (ddt, J = 12.1, 8.9, 2.9 ㎐, 1H), 1.86 ― 1.68 (m, 1H).
실시예 116: (RS)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.07 ― 7.94 (m, 2H), 7.50 ― 7.40 (m, 1H), 7.11 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.76 (m, 2H), 3.39 ― 3.28 (m, 1H), 3.20 ― 3.04 (m, 2H), 2.75 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.20 (dddd, J = 13.2, 9.3, 8.2, 4.0 ㎐, 1H), 2.02 (dddd, J = 13.1, 8.9, 7.9, 7.0 ㎐, 1H).
실시예 117: (S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IC, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 30% 메탄올, 70% CO2)를 사용하는 실시예 116의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 118: (R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IC, 5 μM 250 × 21 mm, 이동상: 30% 메탄올, 70% CO2)를 사용하는 실시예 116의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 119: (RS) 3-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온.
4-(클로로메틸)-1-메틸-피롤리딘-2-온 대신에 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.4; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.52 ― 8.49 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.75 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.65 (m, 2H), 3.23 ― 3.16 (m, 1H), 3.07 ― 2.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.98 ― 1.90 (m, 1H), 1.81 ― 1.71 (m, 1H).
실시예 120: (RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 4-(브로모메틸)-1-메틸-2-피롤리디논을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 (dd, J = 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.08 ― 7.93 (m, 2H), 7.42 (tt, J = 9.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.08 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.51 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.3, 8.1 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 10.3, 5.4 ㎐, 1H), 3.19 ― 3.06 (m, 1H), 2.84 ― 2.73 (m, 3H), 2.53 (dd, J = 17.0, 8.9 ㎐, 1H), 2.31 (dd, J = 17.0, 6.3 ㎐, 1H).
실시예 121: (S)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH)를 사용하는 실시예 120의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.0 [M+H]+.
실시예 122: (R)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH)를 사용하는 실시예 120의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.0 [M+H]+.
실시예 123: (R,S)-4-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온.
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하고, 2-(클로로메틸)옥솔란 대신에 (RS)-4-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 20)을 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.62 ― 8.58 (m, 1H), 8.42 ― 8.39 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.83 (dd, J = 14.8, 4.1 ㎐, 1H), 4.73 (dd, J = 14.7, 4.6 ㎐, 1H), 4.39 ― 4.28 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 8.0, 4.0 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H).
실시예 124: (RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 (RS)-4-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 20)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.07 ― 7.99 (m, 1H), 7.99 ― 7.93 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.9, 8.7 ㎐, 1H), 7.08 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 4.86 ― 4.80 (m, 1H), 4.77 ― 4.69 (m, 1H), 4.47 ― 4.33 (m, 2H), 4.33 ― 4.23 (m, 1H), 2.87 (s, 3H).
실시예 125: (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O3에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 ― 8.48 (m, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.75 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.08 ― 5.00 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 15.0, 6.2 ㎐, 1H), 4.77 (dd, J = 14.9, 4.6 ㎐, 1H), 3.66 ― 3.60 (m, 1H), 3.38 ― 3.33 (m, 1H).
실시예 126: (RS)-5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 5)을 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.58 ― 8.49 (m, 1H), 8.43 ― 8.36 (m, 1H), 7.87 ― 7.72 (m, 3H), 7.55 ― 7.47 (m, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.12 ― 4.97 (m, 1H), 4.90 ― 4.73 (m, 2H), 3.63 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.42 ― 3.30 (m, 1H).
실시예 127: (RS)-5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 6)을 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.53 ― 8.50 (m, 1H), 8.39 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.99 (m, 1H), 7.99 ― 7.95 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 5.08 ― 5.00 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 14.9, 6.2 ㎐, 1H), 4.79 (dd, J = 14.9, 4.4 ㎐, 1H), 3.66 ― 3.60 (m, 1H), 3.38 ― 3.33 (m, 1H), 2.10 (t, J = 19.1 ㎐, 3H).
실시예 128: (RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-B]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 4)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 5-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.55 ― 8.46 (m, 1H), 8.43 ― 8.35 (m, 1H), 7.90 ― 7.82 (m, 1H), 7.81 ― 7.72 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.03 ― 4.92 (m, 1H), 4.90 ― 4.73 (m, 2H), 3.76 ― 3.65 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 129: (5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 (R)-5-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 18)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 7.93 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.9, 8.7 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 5.04 (dtd, J = 9.1, 5.6, 3.4 ㎐, 1H), 4.92 ― 4.75 (m, 2H), 3.78 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 9.2, 5.6 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 130: (5S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 (S)-5-(클로로메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 19)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.76 (dd, J = 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 8.35 (dt, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 8.29 ― 8.22 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.37 (t, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.06 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 5.02 (dtd, J = 9.2, 5.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.87 ― 4.74 (m, 2H), 3.77 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 5.7 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 131: (RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 5-(브로모메틸)-3-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.93 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 10.0, 8.7 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 5.06 (dtd, J = 9.0, 5.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.94 ― 4.87 (m, 1H), 4.82 ― 4.74 (m, 1H), 3.77 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 5.3 ㎐, 1H), 3.17 ― 3.00 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 132: (S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IA, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 0.2% 트라이에틸아민을 갖는 35% 메탄올, 65% CO2)를 사용하는 실시예 131의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+.
실시예 133: (R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak IA, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 0.2% 트라이에틸아민을 갖는 35% 메탄올, 65% CO2)를 사용하는 실시예 131의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+.
실시예 134: (RS)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하고, (클로로메틸)(에틸)설판 대신에 5-(브로모메틸)-3-사이클로프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.94 (m, 2H), 7.45 ― 7.37 (m, 1H), 7.07 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 5.01 (dtd, J = 9.2, 4.7, 3.0 ㎐, 1H), 4.93 ― 4.86 (m, 1H), 4.80 ― 4.63 (m, 1H), 3.78 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 2.29 (tt, J = 7.0, 3.6 ㎐, 1H), 0.66 ― 0.51 (m, 2H), 0.35 (dtd, J = 11.1, 3.7, 2.1 ㎐, 1H), 0.16 (dtd, J = 10.2, 3.6, 2.0 ㎐, 1H).
실시예 135: (S)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak AS, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% 메탄올:아이소프로판올(1:1), 85% CO2)를 사용하는 실시예 134의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+.
실시예 136: (R)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
키랄 SFC(고정상: Chiralpak AS, 5 um 250 × 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% 메탄올:아이소프로판올(1:1), 85% CO2)를 사용하는 실시예 134의 분리에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+.
실시예 137: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-티에닐)에타논.
(클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-클로로-1-(티오펜-2-일)에탄-1-온을 사용하고, 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H12F3N3OS에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.59 ― 8.52 (m, 1H), 8.46 ― 8.37 (m, 1H), 8.30 ― 8.22 (m, 1H), 8.18 ― 8.12 (m, 1H), 8.10 ― 8.01 (m, 2H), 7.61 ― 7.50 (m, 1H), 7.41 ― 7.35 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 6.20 (s, 2H).
실시예 138: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-티에닐)에타논.
(클로로메틸)(에틸)설판 대신에 2-클로로-1-(티오펜-3-일)에탄-1-온을 사용하고, 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 3)을 사용하여 중간체 16, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H12F3N3OS에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.76 (dd, J = 2.9, 1.3 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.52 (m, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.01 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 5.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.15 (s, 2H).
실시예 139: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(4-피리딜)에타논.
2-브로모-1-(2-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 대신에 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄-1-온(중간체 22)을 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 ― 8.85 (m, 3H), 8.57 ― 8.51 (m, 1H), 8.46 ― 8.40 (m, 1H), 8.09 ― 8.00 (m, 2H), 7.99 ― 7.94 (m, 2H), 7.59 ― 7.51 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.32 (s, 2H).
실시예 140: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 대신에 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온(중간체 24)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.99 ― 8.86 (m, 1H), 8.74 ― 8.65 (m, 1H), 8.61 ― 8.53 (m, 1H), 8.46 ― 8.38 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 8.02 ― 7.94 (m, 1H), 7.92 ― 7.83 (m, 1H), 7.60 ― 7.49 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H).
실시예 141: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온.
2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 대신에 2-브로모-1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온(중간체 23)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.51 (m, 1H), 8.43 ― 8.41 (m, 1H), 8.24 ― 8.18 (m, 1H), 8.08 ― 8.02 (m, 2H), 7.60 ― 7.52 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 6.22 (s, 2H).
실시예 142: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피라진-2-일)에탄-1-온.
2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 대신에 2-브로모-1-(피라진-2-일)에탄-1-온(중간체 25)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.20 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.91 ― 8.89 (m, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.84 ― 8.82 (m, 1H), 8.38 ― 8.36 (m, 1H), 8.34 ― 8.31 (m, 1H), 7.97 ― 7.91 (m, 2H), 7.42 ― 7.37 (m, 1H), 7.06 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 6.31 (s, 2H). MeOH 중의 NMR은 케톤과 메탄올 헤미아세탈의 혼합물을 생성한다.
생물학적 검정
포유류 세포에서 발현되는 클로닝된 인간 NR1/GluN2B 이온 채널에 대한 시험 품목의 효과
NMDA 수용체는 Ca2+ 이온에 대하여 고투과성을 지닌 이온 채널로서, 세포 기반 칼슘 유출(calcium flux) 분석을 이용하여 NMDA 수용체 기능을 모니터링할 수 있게 한다. 본 분석에서, 공동 작용제(co-agonist)인 글루타메이트와 글리신을 인간 GluN1/GluN2B NMDA 수용체를 이종 발현하는 세포에 첨가하여, 세포 Ca2+ 유입을 개시한다. 세포 내 칼슘의 경시적 변화를 형광 염료 및 FLIPR(형광 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader)) 장치를 사용하여 측정한다.
측정하기 24시간 전에, 안정한 세포주에서의 NMDA 수용체의 발현이 비선택성 NMDA 수용체 차단제의 존재 하에 Tet-On 유도성 시스템으로 유도된다. 실험 당일에, 세포 배양 배지를 조심스럽게 세척하고, 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2(표준 검정) 또는 1.5 mM MgCl2(HTS 검정), 10 mM HEPES, 및 5 mM D-글루코스를 함유하는 염료 로딩 완충액(pH 7.4) 중의 칼슘 5 염료 키트(Molecular Devices)로 세포를 로딩한다. 실온에서의 1시간 배양 후에, 검정 완충액(137 mM NaCl(표준 검정) 또는 150 mM(HTS 검정), 4 mM KCl(표준 검정) 또는 3 mM(HTS 검정), 2 mM CaCl2, 0.01 mM EDTA, 10 mM HEPES, 및 5 mM D-글루코스; pH 7.4)으로 염료를 세척해 낸다. FLIPR TETRA 판독기에서, 형광을 모니터링하면서 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 5 분 동안 첨가하여 잠재적인 작용제 활성을 검출한다. 그 다음에, 공동 작용제인 글루타메이트 및 글리신을 추가로 5분간 첨가한다. 약 EC40(표준 검정) 또는 EC40(HTS 검정)에 상응하는 글루타메이트의 농도를 사용하여, 검정의 신호 윈도우(signal window), 및 NMDA 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator)를 검출하는 능력을 최대화한다. 포화 농도(10 μM)의 글리신도 본 분석에 존재한다. 비선택성 NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801을 길항제 활성에 대한 양성 대조군으로 사용한다. 시험 화합물의 존재 하에서의 형광 신호를 정량화하여, 적절한 대조 웰에 의해 정의된 신호로 정규화한다.
[표 3]
간 마이크로좀 안정성을 위한 프로토콜(추출률)
간 마이크로좀 안정성. 96-채널 피펫 헤드, 12-위치 워크스테이션 데크, 및 플레이트 인큐베이터로 이루어진 Biomek® FX Robotic Liquid Handling Workstation(Beckman Coulter, 미국 캘리포니아주 브레아 소재) 상에서 마이크로좀 안정성 연구(문헌[Chrovian et al, "1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators". ACS Med Chem Lett. 2019 Jan 10;10(3):261-266])를 수행하였다. 100 mM 포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.4), 3 mM MgCl2, 및 마우스, 래트, 및 인간으로부터의 0.5 mg/mL 간 마이크로좀(BD Gentest)으로 이루어진 반응 혼합물에 시험 화합물(1 μM)을 스파이킹하였다. 반응을 37℃에 도달하게 하고, NADPH를 1 mM의 최종 농도로 첨가함으로써 개시하였다. 플레이트 데크 상에서 혼합한 후, 0, 5, 10, 20, 40, 및 60 분에 50 μL 분취물을 반응 플레이트로부터 잘라내고, 500 ㎍/nL의 내부 표준 페니토인으로 스파이킹된 4배 부피의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 켄칭된 플레이트를 4℃ 에서 10 분 동안 5700 rpm으로 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석 전에 물 중에 1:3으로 희석하였다. 시간 경과에 따른 %잔류 화합물의 ln의 플롯으로부터 화합물 반감기를 유도하여 고유 클리어런스를 결정하였다. 예측된 간 클리어런스는 웰-스터드 모델(well-stirred model)(문헌[Current Drug Metabolism, 2008, 9, 940-951])로부터의 방정식을 사용하여 고유 클리어런스 값으로부터 유도되었으며, 여기서 혈장 단백질 결합은 보정하지 않았고 혈액 대 혈장 농도 비는 1인 것으로 가정하였다. 추출률(ER)은 예측된 간 클리어런스를 종 혈류(Q)로 나눔으로써 계산하였으며, 여기서 Q는 마우스, 래트, 및 인간에 대해 각각 90, 55, 및 21.7 mL/분/㎏이다.
실시예의 화합물에 대해 수행된 검정의 결과를 표 4에 나타낸다.
구체적인 실시 형태
본 발명은 하기 구체적인 실시 형태 1 내지 실시 형태 27에 의해 예시된다.
1.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2.
실시 형태 1에 있어서, R1이 H인 화합물.
3.
실시 형태 1에 있어서, R1이 F인 화합물.
4.
실시 형태 1에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
5.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 페닐인 화합물.
6.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 F, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물.
7.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
8.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 F, Cl, CH3, CF2H, CF3, CF2CH3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물.
9.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
10.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물.
11.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 
인 화합물.
12.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 Cl 또는 CH3으로 치환된 티에닐인 화합물.
13.
실시 형태 1에 있어서, Ar1이 
인 화합물.
14.
실시 형태 1에 있어서, R2가
15.
실시 형태 1에 있어서, R2가
16.
실시 형태 1에 있어서, R2가
17.
실시 형태 1에 있어서, R2가
18.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
HAL은 F 또는 Cl이고;
R1은 H, F, 또는 CH3이며;
R2는
(a) (S=O)CH2CH3; (SO2)CH2CH3; 또는 
(상기 식에서, Ra는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) CH2OCH3, CH(OH)(CH2CH3), CH(OH)CH(CH3)2, CF2CH2CH3, CF2(사이클로프로필), CH(OCH3)(사이클로프로필), CH(OH)(사이클로프로필), 또는 
; 및
(c) 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, F, 또는 CH3이며;
Rd는 H, F, Cl, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 F이며; 여기서 Re가 F인 경우, Rc는 H이다.
19.
실시 형태 18에 있어서, HAL이 F이고; R1이 H이며; Rc가 H이고; Re가 H인 화합물.
20.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
Ar1은
(a) 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 또는 5-클로로-2-티에닐; 및
(b) 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐, 또는 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (S=O)CH2CH3, (C=O)CH2CH3, (C=O)CH(CH3)2, 및 (C=O)사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
21.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
1-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
(RS)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
(RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(E/Z)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 옥심;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
(RS)-1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-올;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-(2-사이클로프로필-2-메톡시-에틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설포닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-피리딜)에타논;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온;
(RS)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(5-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로부틸-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS) 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(R*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메톡시에틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-4-메톡시-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-올;
(RS)-3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(R)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(S)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-사이클로프로필-2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-올;
(E/Z)-N-메톡시-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-이민;
(E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심;
(E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심;
1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-3-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(S)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(R)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-4-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온;
(5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-티에닐)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-티에닐)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(4-피리딜)에타논;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피라진-2-일)에탄-1-온.
22.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘; 및
(5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온.
23.
(A) 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량; (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
24.
하나 이상의 실시 형태 21의 화합물의 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
25.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
26.
실시 형태 25에 있어서, GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질환, 또는 병태가 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
27.
실시 형태 25에 있어서, 장애, 질환, 또는 병태가 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
본 발명은 하기 구체적인 실시 형태 1 내지 실시 형태 45에 의해 추가로 예시된다.
1.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e) 
(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐; 
; 및 
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2.
실시 형태 1에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
3.
실시 형태 1에 있어서, R1이 F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
4.
실시 형태 1에 있어서, R1이 CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
5.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 F, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
7.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 F, Cl, CH3, CF2H, CF3, CF2CH3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
9.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
10.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
11.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
12.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 Cl 또는 CH3으로 치환된 티에닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
13.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, Ar1이 
또는 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
14.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
15.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
16.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
17.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
18.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
HAL은 F 또는 Cl이고;
R1은 H, F, 또는 CH3이며;
R2는
(a) (S=O)CH2CH3; (SO2)CH2CH3; 또는 
(상기 식에서, Ra는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) CH2OCH3, CH(OH)(CH2CH3), CH(OH)CH(CH3)2, CF2CH2CH3, CF2(사이클로프로필), CH(OCH3)(사이클로프로필), CH(OH)(사이클로프로필), 또는 
; 및
(c) 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, F, 또는 CH3이며;
Rd는 H, F, Cl, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 F이며; 여기서 Re가 F인 경우, Rc는 H이다.
19.
실시 형태 18에 있어서, HAL이 F이고; R1이 H이며; Rc가 H이고; Re가 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
20.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
Ar1은
(a) 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 또는 5-클로로-2-티에닐; 및
(b) 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐, 또는 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (S=O)CH2CH3, (C=O)CH2CH3, (C=O)CH(CH3)2, 및 (C=O)사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
21.
표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드.
22.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
23.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
24.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
25.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
26.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
27.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
28.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
29.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
30.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
31.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
32.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
33.
실시 형태 27 내지 실시 형태 32 중 어느 한 실시 형태의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여 형태.
34.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
35.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
36.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
37.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
38.
GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 27 내지 실시 형태 32 중 어느 한 실시 형태의 약제학적 조성물의 치료적 유효량 또는 실시 형태 33의 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
39.
실시 형태 34 내지 실시 형태 38 중 어느 한 실시 형태에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 장애, 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 또는 중독증을 포함하는 방법.
40.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 기분장애, 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 또는 간질을 포함하는 방법.
41.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애를 포함하는 방법.
42.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 기분장애를 포함하는 방법.
43.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 치료 저항성 우울증을 포함하는 방법.
44.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 주요 우울장애를 포함하는 방법.
45.
실시 형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 간질을 포함하는 방법.
Claims (27)
- 화학식 (I)의 구조를 갖는, 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e)(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐;
; 및
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, R1이 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, R1이 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이 F, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
.
- 제1항에 있어서, Ar1이 F, Cl, CH3, CF2H, CF3, CF2CH3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
.
- 제1항에 있어서, Ar1이 F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이 Cl 또는 CH3으로 치환된 티에닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Ar1이또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, R2가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항에 있어서, R2가
.
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항에 있어서, R2가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항에 있어서, R2가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
HAL은 F 또는 Cl이고;
R1은 H, F, 또는 CH3이며;
R2는
(a) (S=O)CH2CH3; (SO2)CH2CH3; 또는(상기 식에서, Ra는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸,
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) CH2OCH3, CH(OH)(CH2CH3), CH(OH)CH(CH3)2, CF2CH2CH3, CF2(사이클로프로필), CH(OCH3)(사이클로프로필), CH(OH)(사이클로프로필), 또는; 및
(c)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, F, 또는 CH3이며;
Rd는 H, F, Cl, CH3, CF2H, CF2CH3, CF3, 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 F이며; 여기서 Re가 F인 경우, Rc는 H이다. - 제18항에 있어서, HAL이 F이고; R1이 H이며; Rc가 H이고; Re가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
상기 식에서,
Ar1은
(a) 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 또는 5-클로로-2-티에닐; 및
(b) 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐, 또는 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (S=O)CH2CH3, (C=O)CH2CH3, (C=O)CH(CH3)2, 및 (C=O)사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
1-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
(RS)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
(RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(E/Z)-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온 옥심;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
(RS)-1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-올;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-(2-사이클로프로필-2-메톡시-에틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(에틸설포닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-피리딜)에타논;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온;
(RS)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
1-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-3-메틸-부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
3-메틸-1-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(5-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로부틸-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS) 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(R*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(에틸설피닐메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(에틸설피닐메틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메톡시에틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-4-메톡시-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-1-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
(RS)-3-메틸-1-(6-페닐피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-올;
(RS)-3-메틸-1-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-올;
1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(2,2-다이플루오로부틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(R)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(S)-1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에탄올;
(RS)-1-사이클로프로필-2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-올;
(E/Z)-N-메톡시-3-메틸-1-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-이민;
(E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심;
(E/Z)-1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 옥심;
1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(2-사이클로프로필-2,2-다이플루오로-에틸)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘;
(RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-3-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(S)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(R)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
(RS)-4-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온;
(RS)-4-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-((6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸옥사졸리딘-2-온;
(5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(S)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-에틸-옥사졸리딘-2-온;
(RS)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R)-3-사이클로프로필-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-티에닐)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-티에닐)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(4-피리딜)에타논;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피라진-2-일)에탄-1-온. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]프로판-2-온;
1-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)부탄-2-온;
1-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]부탄-2-온;
1-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(RS)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(S*)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((에틸설피닐)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(5R)-5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-메틸-옥사졸리딘-2-온. - (A) 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(c) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(d) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e)(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐;
; 및
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 하나 이상의 제21항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(e) 페닐;
(f) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 페닐;
(g) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(h) 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
(e)(상기 식에서, Ra는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 티에닐; 피리딜; 1 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 피리딜; 피라지닐;
; 및
(상기 식에서, Rb는 C1-6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) OH, 할로, OC1-6알킬, (=N-OH), (=N-OCH3), 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 C1-6알킬; 및
(g) 옥세타닐; C1-6알킬로 치환된 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 옥사졸리디논; C1-4알킬 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸리디논; 및 C1-4알킬로 치환된 피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제25항에 있어서, GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질환, 또는 병태가 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 장애, 질환, 또는 병태가 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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