KR20210078503A - 킬레이트화제의 무정형 형태 및 이들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

킬레이트화제의 무정형 형태가 제공되며, 특히 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS), 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 또는 피트산, 또는 하나 이상의 상기 산의 염, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함한다. 킬레이트화제의 무정형 형태의 제조방법은 a) 킬레이트화제를 적합한 용매에 용해하는 단계; b) 선택적으로, 상기 용액을 정제하는 단계; c) 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 단계; d) 선택적으로, 상기 킬레이트화제의 무정형 형태를 후건조 또는 컨디셔닝하는 단계를 포함한다.

Description

킬레이트화제의 무정형 형태 및 이들의 제조방법
본 발명은 일반적으로 새로운 안정한 무정형 형태의 킬레이트화제, 이의 조성물 및 용도, 및 안정한 무정형 킬레이트화제, 특히 이의 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 이들을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해하고, 선택적으로 상기 용액을 정제하고, 용매 제거, 바람직하게는 분무 건조에 의해 본질적으로 무정형인 킬레이트화제의 입자를 단리함으로써, 무정형 킬레이트화제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형 입자는 입자 크기 배치간(batch-to-batch) 일관성 및 용해도와 관련하여 유리한 특성을 나타낸다. 이들은 예를 들어 약학 분야에서, 특히 조성물 중에 이들 첨가제를 갖는 신규의 제제에 적용될 수 있다.
킬레이트화제는, 구조가 2종 이상의 공여체(donor) 원자(또는 부위)를 단일 금속 이온에 동시에 부착할 수 있도록 하는 화합물이다(Flora et al. 2015). 이러한 분자는 킬런트(chelants), 킬레이터(chelators) 또는 격리제(sequestering agents)라고도 지칭된다.
킬레이트화제의 몇가지 예는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 소듐 에데테이트(Na-EDTA), 디소듐 에데테이트(2Na-EDTA), 디포타슘 에데테이트(2K-EDTA), 칼슘 디소듐 에데테이트(2NaCa-EDTA), 트리소듐 에데테이트(3Na-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 칼슘 트리소듐(3NaCa-DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS) 키토산, 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 피트산, 구연산, 푸마르산, 말산 또는 말톨(maltol)이다. 가장 많이 사용되는 킬레이트화제는 EDTA, 2Na-EDTA, 2NaCa-EDTA 및 DTPA이다. 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
킬레이트화제는 화학적 수처리, 비료, 종이 및 직물 생산, 청소 및 세탁 작업, 미생물 성장 방지/억제, 토양 정화, 폐기물 및 폐수 처리, 금속 전기도금 및 기타 표면 처리, 탠닝 공정(tanning processes), 시멘트 혼합물, 사진, 식품 및 화장품과 같은 산업 및 농업 분야에서만 사용되는 것을 아니다. 이들은 또한 독성 금속물질을 불활성 형태로 전환하여 독성 금속물질을 해독하기 위한 킬레이트 요법과 같은 여러 의료 분야에서 사용되며, MRI(자기공명영상) 스캐닝의 조영제로서, 방사성 동위원소 킬레이터로서, 및 의약품에서 첨가제 또는 가공 보조제로서 사용된다.
제약 산업에서, 킬레이트화제는 자가산화(autoxidation)로부터 보호하기 위해 제제에 첨가될 수 있으며; 이들은 산화 반응을 시작하는데 종종 필요한 중금속 이온과 복합체를 형성함으로써 작용하고(Loftsson. 2014) 또한 치료제의 제조, 저장 및 전달에 사용되는 구성요소와 물질로부터 발생하는 금속 침출물(leachables)을 킬레이트화하기 위하여 제제에 첨가될 수 있다(Zhou et al, 2010).
킬레이트화 특성은 바이오 의약품에 있어서 매우 중요하다. 저분자에 비해, 천연의 단백질은, 이들의 구조 및 형태(conformation)에 대한 물리-화학적 특성의 강한 의존성으로 인하여, 매우 낮은 안정성을 나타낸다. 이것과 이들의 일반적으로 더 큰 크기는 (금속 이온과 같은) 침출물과의 잠재적 상호작용을 위한 다중의 부위(multiple sites)를 제공하여, 분해 및 활성손실의 위험을 증가시킨다. 금속 킬레이터인 디소듐 EDTA(2Na-EDTA)가 비경구 제제에서 통상적으로 사용된다. DTPA는 또한 몇가지 허가된 비경구 제품에서도 사용된다(Zhou et al, 2010; FDA 비활성 성분 데이터베이스).
EDTA 및 DTPA와 같은 킬레이트화제는 실온에서 더 높은 pH(약 8)에서만 물에 용해되며, 이는 단백질의 구조와 형태에 영향을 미칠 수 있는 조건이다.
무정형 형태 또는 무정형 고체 분산체를 제조하기 위한 몇 가지 기술, 즉 동결 건조, 침전, 용융 압출, 및 분무 건조가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
분무 건조는 수-난용성 약물을 전달하는 효과적인 전략이 될 수 있는 잘 정립된 제조 기술이다(Singh and Mooter, 2015). 전형적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 건조 챔버로 용매-함유 공급물을 분사하기 위한 분사 수단, 건조 챔버로 유입되어 분사된-용매-함유 공급물 및 생성물로부터 용매를 제거하는 가열 건조 가스 공급원을 포함한다.
킬레이트화제의 분무 건조는 다음에 개시되어 있다.
킬레이트화제 및 알칼리 토금속 설페이트의 현탁액이 분무 건조되는 U5958866. 그럼에도 불구하고, 이 경우 분무 건조되는 것은 킬레이트화제와 금속과의 복합체이다.
US4636336은 유기 아민 킬레이트화제를 함유하는 액체 폐기물의 부피를 감소시키기 위한 방법을 기술하고 있으며, 여기에서 액체 폐기물의 미세하게 분사된 스프레이는 킬레이트화제의 열분해 온도를 초과하는 온도를 갖는 가스 스트림(gas stream)과 접촉된다. 이 방법의 목적은 생성되는 방사성 폐기물의 부피를 감소시키는 것이며, 건조 온도는 킬레이트화제의 열 분해 온도보다 높아야 하고, 이는 본 발명에서 정의되는 온도(50 내지 100℃)보다 훨씬 더 높은 온도인 200℃ 이상(더욱 정확하게는 250-400℃)을 의미한다.
WO9929656 A1은 에틸렌디아민테트라아세트산의 테트라소듐염(4Na-EDTA)의 고순도 결정을 제조하기 위한 방법을 기술하고 있다. 이 발명에서는, 결정형이 생성되고, 이들 결정은 유기 용매를 소비하는 분무 건조에 의해 회수될 수 있다.
디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)의 펜타-에틸 에스테르 전구 약물의 고체 분산체 문헌은 분무 건조에 의해 DTPA의 전구 약물을 매트릭스로 혼입시키는 것(무정형 고체 분산체)을 기술한다. 그럼에도 불구하고, 이것은 DTPA의 전구 약물이며 중합체 매트릭스가 이를 안정화하기 위해 사용된다(Yang et al., 2014).
EDTA(및 이의 염) 또는 DTPA(및 이의 염)와 같은 무정형 킬레이트화제의 안정한 형태를 기술하는 선행 문헌은 없으며, 또한 첨가제 또는 지지체 매트릭스(고체 분산체)를 사용하지 않고 무정형 형태를 얻는 방법을 기술하는 선행 문헌은 없다.
현재 킬레이트화제의 물에 대한 낮은 용해도에 관한 해결책은 염의 형성이다. 예를 들어, 테트라소듐 EDTA(4Na-EDTA)는 물에 잘 용해되고, 디소듐 EDTA(2Na-EDTA)는 물에 서서히 용해된다. 탈양성자화(deprotonation) 수준이 높을수록(치환된 카르복실이 많을 수록) 용해도가 높아진다. 그럼에도 불구하고, 더 높은 탈양성자화는 용액에서 더 높은 pH로 이어지며, 예를 들어, 용액 중의 2Na-EDTA pH는 4 내지 6의 범위이고 4Na-EDTA는 10 내지 11의 범위이다. pH는 단백질 안정성에 중요하며, 이상적으로는 최적 값(pH 범위 6 내지 7)으로 제어해야 한다(Challener, 2015). 따라서, 제제의 관점에서, 더욱 많고 빠르게 용해되는, 덜 양성자화된 염을 갖는 것은 매우 바람직하다.
도 1은 사용된 분무 건조 셋업(set up)을 나타낸다;
도 2는 무정형 DTPA의 분무 건조된 입자의 SEM 이미지를 나타낸다;
도 3은 분무 건조에 의해 얻어진 DTPA의 XRPD 디프랙토그램(diffractogram)을 나타낸다;
도 4는 분무 건조된 입자 무정형 EDTA의 SEM 이미지를 나타낸다;
도 5는 분무 건조에 의해 얻어진 EDTA의 XRPD 디프랙토그램을 나타낸다;
도 6은 분무 건조된 입자 무정형 디암모늄 EDTA의 SEM 이미지를 나타낸다;
도 7은 분무 건조에 의해 얻어진 디암모늄 EDTA의 XRPD 디프랙토그램을 나타낸다;
도 8은 분무 건조된 입자 무정형 2Na-EDTA의 SEM 이미지를 나타낸다;
도 9는 분무 건조에 의해 얻어진 2Na-EDTA의 XRPD 디프랙토그램을 나타낸다;
도 10은 결정형 2Na-EDTA 용해 속도의 그래프를 나타낸다;
도 11은 무정형 2Na-EDTA 용해 속도의 그래프를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 EDTA 및 DTPA와 같은 킬레이트화제의 신규의 무정형 고체 형태 및 이러한 무정형 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 무정형 킬레이트화제가 예를 들어 킬레이트화제 용액의 분무 건조를 포함한 간단하고 산업적인 방법에 의해 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다. 사용된 분무 건조 기술로 인하여, 이러한 무정형 형태는 또한 제어된 입자 크기 분포를 갖는다.
본 발명의 일 태양에서, 무정형 킬레이트화제가 제공되며, 인간 및 수의학적 약학 분야에서 사용되기에 적합하다. 본 발명의 다른 태양에서, 무정형 킬레이트화제가 제공되며, 약학적 제제뿐만 아니라 생물약학적 제제에서도 사용되기에 적합하다.
본 발명자들은 제어된 입자 크기를 갖는 입자 형태의 킬레이트화제의 안정한 무정형 형태가 변형된 용해도 프로파일로 인하여 유리한 해결책을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민-펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS) 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산 또는 피트산 및 이들의 염과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 킬레이트화제가 안정한 무정형 형태로 단리된 것으로 보고된 바 없다.
본 발명의 일 태양에 따라, 킬레이트화제의 무정형 형태가 제공된다. 상기 무정형 형태는 안정하며, 안정성을 제공하기 위해 다른 화합물을 필요로 하지 않고, "순수한" 상태로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 킬레이트화제의 무정형 형태는 입자 형태로 제공된다.
바람직하게는, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA) 또는 이의 염, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA) 또는 이의 염을 포함하지만, 본 발명자들은 다른 킬레이트화제도 또한 무정형 형태로 제공될 수 있음을 발견하였다.
바람직하게는, 상기 무정형 형태는 분무 건조에 의해 얻어지지만, 다른 적절한 기술이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 분무 건조된 무정형 형태의 킬레이트화제를 제공한다. 분무 건조된 무정형 형태의 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA) 또는 이의 염 또는 분무 건조된 무정형 형태의 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA) 또는 이의 염이 특히 바람직하다.
적합하게는, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS), 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 또는 피트산, 또는 하나 이상의 상기 산의 염, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 이들 화합물이 무정형 형태로 제공될 수 있음을 발견하였다. 바람직하게는, 이들은 분무 건조된다.
일 태양에서, 무정형 형태의 킬레이트화제는 수화물, 무수물 또는 용매화물의 형태이다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명에 의해 제공되는 킬레이트화제의 무정형 형태는 첨가제, 예를 들어 금속 또는 금속 함유 화합물이 없다. 본 발명자들은 매우 놀랍게도 본 발명의 킬레이트화제가 무정형 형태를 안정화하기 위한 추가의 화합물 또는 첨가제 없이 제공될 수 있음을 발견하였으며 또한 이들이 안정하다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명은 첨가제가 없는 단리된 무정형 형태의 킬레이트화제를 제공한다. 본 발명은 또한 금속 이온 또는 금속 염과 같은 금속 또는 금속-함유 화합물이 없는 단리된 무정형 형태의 킬레이트화제를 제공한다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명에 의해 제공되는 킬레이트화제의 무정형 형태는 예를 들어 중합체 매트릭스와 같은 지지체 매트릭스가 없다. 본 발명자들은 또한 매우 놀랍게도 본 발명의 킬레이트화제가 무정형 형태를 안정화하기 위한 지지체 매트릭스 없이 제공될 수 있음을 발견하였으며 또한 이들이 안정하다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명은 중합체 매트릭스와 같은 지지체 매트릭스가 없는 단리된 무정형 형태의 킬레이트화제를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 제공되는 킬레이트화제의 각각의 무정형 형태는 첨가제가 없고 또한 중합체 매트릭스와 같은 지지체 매트릭스가 없다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 킬레이트화제의 무정형 형태가 제공되며, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 소듐 에데테이트(Na-EDTA), 디소듐 에데테이트(2Na-EDTA), 디포타슘 에데테이트(2K-EDTA), 칼슘 디소듐 에데테이트(2NaCa-EDTA), 트리소듐 에데테이트(3Na-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 펜타소듐 펜테테이트, 또는 칼슘 트리소듐 펜테테이트, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기에서 기술한 바와 같은 킬레이트화제의 무정형 형태를 제공하며, 상기 무정형 형태의 물에 대한 용해도는 대응되는 결정형 형태의 물에 대한 용해도보다 더 높다. 이는 하기 실시예에서 추가로 설명되며, 본 발명에 의해 제공되는 무정형 킬레이트화제의 특별한 장점이다. 본원에서 제공되는 무정형 킬레이트화제는 또한 일반적으로 물과 같은 수성 매질에서 더 높은 용해 속도를 가지며, 이는 추가의 장점이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 킬레이트화제의 무정형 형태의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 킬레이트화제를 적합한 용매에 용해하는 단계;
b) 선택적으로, 상기 용액을 정제하는 단계;
c) 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 단계;
d) 선택적으로, 상기 킬레이트화제의 무정형 형태를 후건조 또는 컨디셔닝하는 단계
본 발명의 제조방법에 있어서, 임의의 적합한 킬레이트화제가 사용될 수 있으나, 특히 적합한 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS), 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 또는 피트산, 또는 하나 이상의 상기 산의 염, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함한다.
상기 제조방법의 일 태양에서, 킬레이트화제의 무정형 형태는 수화물, 무수물 또는 용매화물의 형태이다.
화합물 자체와 마찬가지로, 본 발명의 제조방법에 있어서, 생성되는 무정형 형태는 바람직하게는 첨가제 또는 중합체 매트릭스와 같은 지지체 매트릭스가 없다.
본 발명의 제조방법은 특히 킬레이트화제의 무정형 형태를 제공하기 위하여 사용될 수 있으며, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 소듐 에데테이트(Na-EDTA), 디소듐 에데테이트(2Na-EDTA), 디포타슘 에데테이트(2K-EDTA), 칼슘 디소듐 에데테이트(2NaCa-EDTA), 트리소듐 에데테이트(3Na-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 펜타소듐 펜테테이트, 칼슘 트리소듐 펜테테이트, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 무정형 킬레이트화제의 제조방법을 제공한다:
a) 적합한 용매 중의 킬레이트화제의 용액을 제조하는 단계;
b) 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 단계;
단계 a)에서 킬레이트화제의 용액을 제조하는 단계는 결정형 킬레이트화제를 적합한 용매에 첨가하는 것을 포함한다. 결정형 형태의 킬레이트화제는 쉽게 얻을 수 있으며, 이는 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.
킬레이트화제의 용액을 제조하기 위하여 사용되는 용매 온도는 적합하게는 약 20℃ 내지 약 60℃이다. 킬레이트화제는 임의의 적합한 용매에 용해될 수 있으며, 적합한 용매는 화합물에 부정적인 영향을 미치지 않고 출발 물질을 유용한 정도로 용해시킬 수 있는 임의의 용매를 포함한다. 이러한 용매의 예는 물, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액, 또는 2종 이상의 상기 용매의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 선택적으로 또는 추가적으로, 상기 용매는 유기 용매일 수 있으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤 또는 2종 이상의 이러한 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
임의의 적절한 킬레이트화제 농도가 용해도 한계까지 사용될 수 있다. 그러나, 약 0.05 내지 약 10 %w/w, 이상적으로는 0.5 내지 5.0 %w/w의 용액 농도가 바람직하며, 여기서 "%w/w"는 총 용액의 질량의 백분율로서의 킬레이트화제의 질량을 나타낸다. 사용되는 농도는 일반적으로 용매에서 킬레이트화제의 용해도에 의해 제한되게 된다.
단계 a)는 예를 들어 수지, 활성탄, 여과 또는 다른 적절한 방법을 사용하는 화합물의 정제 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.
단계 b)는 단계 a)에서 얻어진 용액으로부터 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 것을 포함한다. 상기 킬레이트화제의 무정형 형태의 단리는 동결 건조, 진공 건조, 분무 건조와 같은 공지의 기술, 바람직하게는 분무 건조에 의한 용매의 제거를 포함한다.
단계 b) 후에, 선택적으로, 후건조 또는 컨디셔닝하는 단계가 수행될 수 있다.
분무 건조는 임의의 적합하거나 상업적으로 이용가능한 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
선택한 장치에 따라, 다양한 분사 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2- 또는 3-유체, 회전, 압력 및 초음파 노즐과 같은 대체 분사 방법이 사용될 수 있으나, 본 발명자들은 1.4 mm의 공압 스프레이 노즐 오리피스가 적합하다는 것을 발견하였다.
시간당 리터 단위의 우선적(preferential) 분사 가스 흐름은 사용 중인 장치에 맞게 조정될 수 있으며, 적합한 분사 가스 흐름이 사용될 수 있다. 전형적으로는, 소규모 단위의 경우 시간당 150 내지 300 밀리리터가 바람직하다. 산업적 규모에서는, 다른 흐름이 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 노즐 어셈블리(assembly)는 생성물 분해를 최소화하기 위하여 분무 건조 동안 적절한 유체로 냉각될 수 있다.
임의의 적합한 건조 온도가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 출구 온도 범위는 약 20℃ 내지 약 220℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 80℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃일 수 있다.
이해되는 바와 같이, 입구 온도는 원하는 출구 온도를 얻기 위해 조정될 수있다.
임의의 적합한 용액 유속이 사용될 수 있다. 소규모 단위의 경우, 용액 유속은 1.4 mm 노즐에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 약 20 ml/min, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 ml/min일 수 있다. 산업적 규모의 경우, 용액 유속은 선택된 노즐에 따라 조정될 수 있다.
소규모 분무 건조기에 대한 건조 가스 유속은 적합하게는 약 20 kg/h 내지 약 120 kg/h, 바람직하게는 약 40 kg/h 내지 약 80 kg/h, 가장 바람직하게는 약 40 kg/h일 수 있다. 더 큰 분무 건조기에 대한 건조 가스 유속은 예를 들어 약 120 kg/h 이상, 바람직하게는 약 360 kg/h 내지 약 1250 kg/h, 예를 들어 약 650 kg/h 또는 약 1250 kg/h일 수 있다
다른 시험된 파라미터 중, 출구 온도, 분사 유속, 용액 농도 및 용액 유속은, 적합한 품질의 화합물을 얻기 위하여, 조합 및 조정될 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물은 경시 안정성(stability over time)을 나타내는 무정형 고체이다.
바람직한 태양에서, 본 발명의 방법은 무정형 킬레이트화제 입자 크기 분포가 제어되도록 수행된다. 용매 증발을 위한 분무 건조 기술을 사용하여, 원하는 입자 크기를 얻기 위하여 액적 크기 및 용액 농도를 조정할 수 있다. 이러한 유형의 건조 기술에 대하여 일반적으로 정의된 범위는 약 25 μm 미만 및 1 μm 이상의 평균 입자 크기 분포이다. 예를 들어, 1-20 μm, 2-18 μm, 또는 3-15 μm의 평균 입자 크기 분포 범위가 사용될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 산업, 농업 또는 가정 분야의 제조방법 또는 조성물에 있어서의 본원에 기재된 본 발명에 따른 무정형 킬레이트화제의 용도를 제공한다.
예를 들어, 산업, 농업 또는 가정 분야의 제조방법 또는 조성물에 있어서의 이러한 용도는 펄프 표백, 식음료 보존, 산업적 세정, 세제, 시멘트, 개인 위생용품(personal care) 및 화장품, 비료, 수처리 또는 직물에서 금속 이온의 제거 및 비활성화를 포함할 수 있다.
본 발명의 무정형 킬레이트화제는 통상적인 킬레이트화제가 사용되는 방식과 유사한 방식으로, 약학 및 생물약학 분야에서 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 따라서, 또다른 태양에서, 본 발명은 또한 a) 활성 약학 성분(API) 및 b) 본원에서 개시된 바와 같은 무정형 킬레이트화제를 포함하는 약학 또는 생물약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정의 구체적인 태양 및 구현예는 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명된다. 실시예 1, 2, 3 및 4는 본 발명을 설명하고 이해하는데 도움을 주기 위해 제시된 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도된 것이 아니며 고려되어서도 안된다. 보고된 실험은 BUCHI 모델 B-290 어드밴스드 분무 건조기(BUCHI model B-290 advanced spray dryer)를 사용하여 수행되었다.
실시예 1 : 분무 건조에 의한 무정형 DTPA 제조
킬레이트화제(DTPA) 용액 제조:
질량비 0.5 %(w/w)의 DTPA를 40℃에서 물에 용해시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
킬레이트화제(DTPA) 무정형 입자의 단리 :
두개의 유체 노즐이 장착된 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi, 모델 B-290)를 사용하여 용액을 분사하고 건조하였다. 분사 후 건조를 촉진하기 위하여, 병류(co-current) 질소를 사용하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드(즉, 건조 가스의 재순환 없이)로 작동시켰다. 도 1은 사용된 분무 건조 셋업을 개략적으로 나타낸다.
용액을 노즐에 공급하기 전에 안정한 입구 온도(T_in) 및 출구 온도(T_out)를 확보하기 위하여 분무 건조 유닛을 질소로 안정화시켰다. 안정화 후, 연동 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 용액을 노즐에 공급하고, 노즐 끝에서 분사하였다. 이 후, 액적을 흐름 질소에 의해 분무 건조 챔버에서 건조시켰다. 건조된 입자를 포함하는 스트림은 사이클론으로 향하고 바닥에서 수집하였다. 분무 건조 공정 과정의 주요 작동 파라미터는 표 1에 요약되어 있다.
주요 작동 조건의 요약
DTPA 용액
DTPA 2.8 g
물 550 ml
분무 건조 파라미터
T_in 97 ℃
T_out 60 ℃
F_건조 (N2) 40 kg/h
로타미터 수준(Rotameter level) 40 mm
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물은 대응하는 결정형 형태에 비해 더 높은 용해도 및 용해 속도(수성 매질에서)를 갖는 무정형 고체이다. X선 분말 회절(XRPD) 또는 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 여러 시험은 무정형 형태임을 확인해 준다.
분사된 물질의 외관은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 특징분석하였다. 얻어진 입자의 대표적인 이미지를 도 2에 나타낸다. 본원에 개시된 방법에 따라 분무 건조에 의해 얻어진 DTPA의 X-선 분말 회절 패턴을 도 3에 나타낸다. 샘플 분석에 적용되는 XRPD 방법 설정을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00002
용해도 방법 및 분류는 유럽 약전(Ph. Eur.), chapter 5.11. Characters section in monographs에 기술되어 있다. 이것은 아래 시험에서 사용되었다. 표 2에 나타낸 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따른 용해도 시험 결과는, 결정형 DTPA와 비교할 때, 무정형 DTPA의 더 높은 용해도를 보여준다.
22℃에서 Ph. Eur.에 따른 DTPA 용해도
부피
(ml) 		결정형
산업적 등급 		결정형
제약 등급 		무정형
제약 등급 		Ph. Eur.
분류
0.1 안녹음 안녹음 안녹음 썩 잘녹는다(Very soluble)
1.0 안녹음 안녹음 안녹음 잘녹는다(Freely soluble)
3.0 안녹음 안녹음 안녹음 녹는다(Soluble)
10.0 안녹음 안녹음 안녹음 조금 녹는다(Sparingly soluble)
20.0 안녹음 안녹음 안녹음 녹기 어렵다(Slightly soluble)
30.0 안녹음 안녹음 녹음 매우 녹기 어렵다(Very slightly soluble)
40.0 안녹음 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
50.0 안녹음 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
60.0 안녹음 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
70.0 안녹음 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
80.0 녹음 녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
질량 100 mg --
용해도는 상기에서 언급한 유럽 약전 방법을 사용하여 평가하였으며, 여기서 완전히 용해될 때까지 분말 100 mg에 물의 증가된 양을 첨가하였다(또는 다른 방법으로). 이 방법에 따라, 100 mg이 30 ml에 용해되지 않으면 물질은 안녹는 것으로 간주된다. 그럼에도 불구하고, 이 경우 물질의 실제 용해도를 확인하기 위하여, 30 ml 후에 증가된 양의 물을 첨가하였다.
실시예 2 : 분무 건조에 의한 무정형 EDTA 제조
킬레이트화제(EDTA) 용액 제조:
질량비 0.5 %(w/w)의 EDTA를 60℃에서 물에 용해시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
킬레이트화제(EDTA) 무정형 입자의 단리 :
두개의 유체 노즐이 장착된 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi, 모델 B-290)를 사용하여 용액을 분사하고 건조하였다. 분사 후 건조를 촉진하기 위하여, 병류 질소를 사용하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드(즉, 건조 가스의 재순환 없이)로 작동시켰다. 도 1은 사용된 분무 건조 셋업을 개략적으로 나타낸다.
용액을 노즐에 공급하기 전에 안정한 입구 온도(T_in) 및 출구 온도(T_out)를 확보하기 위하여 분무 건조 유닛을 질소로 안정화시켰다. 안정화 후, 연동 펌프를 사용하여 용액을 노즐에 공급하고, 노즐 끝에서 분사하였다. 이 후, 액적을 병류 질소에 의해 분무 건조 챔버에서 건조시켰다. 건조된 입자를 포함하는 스트림은 사이클론으로 향하고 바닥에서 수집하였다. 분무 건조 공정 과정의 주요 작동 파라미터는 표 3에 요약되어 있다.
주요 작동 조건의 요약
EDTA 용액
EDTA 2.3 g
물 5000 ml
분무 건조 파라미터
T_in 188 ℃
T_out 80 ℃
로타미터 수준(Rotameter level) 50 mm
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물은 대응하는 결정형 형태에 비해 더 높은 용해도 및 용해 속도를 갖는 무정형 고체이다. X선 분말 회절(XRPD) 또는 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 여러 시험은 무정형 형태임을 확인해 준다.
분사된 물질의 외관은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 특징분석하였다. 얻어진 입자의 대표적인 이미지를 도 4에 나타낸다. 본원에 개시된 방법에 따라 분무 건조에 의해 얻어진 EDTA의 X-선 분말 회절 패턴을 도 5에 나타낸다. 샘플 분석을 위해 사용된 방법은 실시예 1에 기술된 바와 같다.
용해도 방법 및 분류는 유럽 약전(Ph. Eur.), chapter 5.11. Characters section in monographs에 기술되어 있다. 표 4에 나타낸 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따른 용해도 시험 결과는, 결정형 EDTA와 비교할 때, 무정형 EDTA의 더 높은 용해도를 보여준다.
22℃에서 Ph. Eur.에 따른 EDTA 용해도
부피
(ml) 		결정형
시약 등급 		무정형
제약 등급 		Ph. Eur.
분류
0.1 안녹음 안녹음 썩 잘녹는다(Very soluble)
1.0 안녹음 안녹음 잘녹는다(Freely soluble)
3.0 안녹음 안녹음 녹는다(Soluble)
10.0 안녹음 안녹음 조금 녹는다(Sparingly soluble)
20.0 안녹음 안녹음 녹기 어렵다(Slightly soluble)
50.0 안녹음 안녹음 매우 녹기 어렵다(Very slightly soluble)
100.0 안녹음 안녹음 안녹는다(Insoluble)
200.0 안녹음 안녹음 안녹는다(Insoluble)
250.0 안녹음 녹음 안녹는다(Insoluble)
300.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
500.0 안녹음* -- 안녹는다(Insoluble)
* 참고 문헌(bibliography)에 따른 물에 대한 용해도 : 1 내지 500
용해도는 실시예 1에 기술된 바와 같이 유럽 약전 시험법에 따라 시험하였다 (분말 100 mg 사용).
실시예 3 : 분무 건조에 의한 무정형 디암모늄 EDTA 제조
킬레이트화제(2NH4-EDTA) 용액 제조:
질량비 0.5 %(w/w)의 EDTA를 22℃에서 0.4% 수산화암모늄과 함께 물에 용해시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
킬레이트화제(2NH4-EDTA) 무정형 입자의 단리 :
두개의 유체 노즐이 장착된 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi, 모델 B-290)를 사용하여 용액을 분사하고 건조하였다. 분사 후 건조를 촉진하기 위하여, 병류 질소를 사용하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드(즉, 건조 가스의 재순환 없이)로 작동시켰다. 도 1은 사용된 분무 건조 셋업을 개략적으로 나타낸다.
용액을 노즐에 공급하기 전에 안정한 입구 온도(T_in) 및 출구 온도(T_out)를 확보하기 위하여 분무 건조 유닛을 질소로 안정화시켰다. 안정화 후, 연동 펌프를 사용하여 용액을 노즐에 공급하고, 노즐 끝에서 분사하였다. 이 후, 액적을 병류 질소에 의해 분무 건조 챔버에서 건조시켰다. 건조된 입자를 포함하는 스트림은 사이클론으로 향하고 바닥에서 수집하였다. 분무 건조 공정 과정의 주요 작동 파라미터는 표 5에 요약되어 있다.
주요 작동 조건의 요약
EDTA 용액
EDTA 2.8 g
물 550 ml
수산화암모늄(30 %w/v) 2.2 ml
분무 건조 파라미터
T_in 97 ℃
T_out 60 ℃
F_건조 (N2) 40 kg/h
로타미터 수준(Rotameter level) 40 mm
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물은 대응하는 결정형 형태에 비해 더 높은 용해도 및 용해 속도를 갖는 무정형 고체이다. X선 분말 회절(XRPD) 또는 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 여러 시험은 무정형 형태임을 확인해 준다.
분사된 물질의 외관은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 특징분석하였다. 얻어진 입자의 대표적인 이미지를 도 6에 나타낸다.
본원에 개시된 방법에 따라 분무 건조에 의해 얻어진 디암모늄 EDTA의 X-선 분말 회절 패턴을 도 7에 나타낸다. 샘플 분석을 위해 사용된 방법은 실시예 1에 기술된 바와 같다.
용해도 방법 및 분류는 유럽 약전(Ph. Eur.), chapter 5.11. Characters section in monographs에 기술되어 있다.
표 6에 나타낸 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따른 용해도 시험 결과는, 결정형 EDTA와 비교할 때, 얻어진 무정형 EDTA의 더 높은 용해도를 보여준다.
22℃에서 Ph. Eur.에 따른 EDTA 용해도
부피
(ml) 		결정형
시약 등급 		무정형
제약 등급 		Ph. Eur.
분류
0.1 안녹음 안녹음 썩 잘녹는다(Very soluble)
1.0 안녹음 안녹음 잘녹는다(Freely soluble)
3.0 안녹음 안녹음 녹는다(Soluble)
10.0 안녹음 녹음 조금 녹는다(Sparingly soluble)
20.0 안녹음 -- 녹기 어렵다(Slightly soluble)
30.0 안녹음 -- 매우 녹기 어렵다(Very slightly soluble)
40.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
50.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
60.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
70.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
80.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
90.0 안녹음 -- 안녹는다(Insoluble)
100.0 안녹음* -- 안녹는다(Insoluble)
* 참고 문헌(bibliography)에 따른 물에 대한 용해도 : 1 내지 500
용해도는 실시예 1에 기술된 바와 같이 유럽 약전 시험법에 따라 시험하였다 (분말 100 mg 사용).
실시예 4 : 분무 건조에 의한 무정형 2Na-EDTA 제조
킬레이트화제(2Na-EDTA) 용액 제조:
질량비 0.7 %(w/w)의 2Na-EDTA를 22℃에서 물에 용해시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
킬레이트화제(2Na-EDTA) 무정형 입자의 단리 :
두개의 유체 노즐이 장착된 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi, 모델 B-290)를 사용하여 용액을 분사하고 건조하였다. 분사 후 건조를 촉진하기 위하여, 병류 질소를 사용하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드(즉, 건조 가스의 재순환 없이)로 작동시켰다. 도 1은 사용된 분무 건조 셋업을 개략적으로 나타낸다.
용액을 노즐에 공급하기 전에 안정한 입구 온도(T_in) 및 출구 온도(T_out)를 확보하기 위하여 분무 건조 유닛을 질소로 안정화시켰다. 안정화 후, 연동 펌프를 사용하여 용액을 노즐에 공급하고, 노즐 끝에서 분사하였다. 이 후, 액적을 병류 질소에 의해 분무 건조 챔버에서 건조시켰다. 건조된 입자를 포함하는 스트림은 사이클론으로 향하고 바닥에서 수집하였다. 분무 건조 공정 과정의 주요 작동 파라미터는 표 7에 요약되어 있다.
주요 작동 조건의 요약
2Na-EDTA 용액
EDTA-2Na 2.8 g
물 400 ml
분무 건조 파라미터
T_in 101 ℃
T_out 70 ℃
F_건조 (N2) 40 kg/h
로타미터 수준(Rotameter level) 48 mm
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물은 대응하는 결정형 형태에 비해 더 높은 용해도 및 용해 속도를 갖는 무정형 고체이다. X선 분말 회절(XRPD) 또는 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 여러 시험은 무정형 형태임을 확인해 준다.
분사된 물질의 외관은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 특징분석하였다. 얻어진 입자의 대표적인 이미지를 도 8에 나타낸다. 본원에 개시된 방법에 따라 분무 건조에 의해 얻어진 2Na-EDTA의 X-선 분말 회절 패턴을 도 9에 나타낸다. 샘플 분석을 위해 사용된 방법은 실시예 1에 기술된 바와 같다.
용해도 방법 및 분류는 유럽 약전(Ph. Eur.), chapter 5.11. Characters section in monographs에 기술되어 있다.
표 8에 나타낸 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따른 용해도 시험 결과는, 무정형 2Na-EDTA 및 결정형 2Na-EDTA의 용해도를 보여준다.
22℃에서 Ph. Eur.에 따른 2Na-EDTA 용해도
부피
(ml) 		결정형
시약 등급 		무정형
제약 등급 		Ph. Eur.
분류
0.1 안녹음 안녹음 썩 잘녹는다(Very soluble)
1.0 안녹음 안녹음 잘녹는다(Freely soluble)
3.0 녹음 녹음 녹는다(Soluble)
두 가지 형태(morphologic forms)가 모두 용해되기 때문에, 용해 속도를 시험하였다. 5 ml에 각 형태의 250 mg을 용해시키기 위한 용해 시간을 평가하고, 그 결과를 표 9에 나타낸다. 시험은 Crystalline® 장치를 사용하여 수행하였다. 이 장치는 액체의 투과도를 판독하며, 100 %의 투과도는 용액이 존재하고 분말이 완전히 용해되었음을 의미한다. 상기 장치에서 물이 채워진 용기에 분말을 넣고(0.5 %w/w 농도), 100 %의 투과도에 도달하는 시간을 측정하였다. 결정형 및 무정형 형태의 결과를 각각 도 10 및 11에 나타낸다.
25℃에서 2Na-EDTA 용해 속도
용해 속도(Dissolution rate)
2Na-EDTA
결정형 시약 등급		 3 분
2Na-EDTA
무정형 제약 등급		 1 분
참고문헌:
FLORA, Govinder, MITTAL, Megha, FLORA, Swaran, Medical Countermeasures-Chelation Therapy, Handbook of Arsenic Toxicology, 2015.
LOFTSSON, Thorstein, Degradation Pathways, Drug stability for pharmaceutical scientists, 2014.
ZHOU, Shuxia, Lewis Lavinia, Singh Satish, Metal Leachables in therapeutic biologic products: Origin, Impact and Detection, 2010.
SINGH A, MOOTER Van den, Spray drying formulation of amorphous solid dispersions, 2016.
YANG, Yu-Tsai, DI Pasqua Anthony, Zhang Yong, Sued Katsihiko, Jay Michael, Solid dispersions of the penta-ethyl ester prodrug of diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA): formulation design and optimization studies, 2014.
CHALLENER, Cynthia A., Excipient selection for protein stabilization: The complex task of stabilizing proteins is made more challenging due to the limited number of approved excipients, 2015.

Claims (21)

  1. 킬레이트화제의 무정형 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS), 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 또는 피트산, 또는 하나 이상의 상기 산의 염, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 무정형 형태가 수화물, 무수물 또는 용매화물의 형태인 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무정형 형태가 첨가제 또는 지지체 매트릭스가 없는 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 소듐 에데테이트(Na-EDTA), 디소듐 에데테이트(2Na-EDTA), 디포타슘 에데테이트(2K-EDTA), 칼슘 디소듐 에데테이트(2NaCa-EDTA), 트리소듐 에데테이트(3Na-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 펜타소듐 펜테테이트, 또는 칼슘 트리소듐 펜테테이트, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 대한 용해도가 대응되는 결정형 형태의 물에 대한 용해도보다 높은 것을 특징으로 하는 킬레이트화제의 무정형 형태.
  7. 하기 단계를 포함하는 킬레이트화제의 무정형 형태의 제조방법:
    a) 킬레이트화제를 적합한 용매에 용해하는 단계;
    b) 선택적으로, 상기 용액을 정제하는 단계;
    c) 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 단계;
    d) 선택적으로, 상기 킬레이트화제의 무정형 형태를 후건조 또는 컨디셔닝하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 아미노트리스(메틸렌포스폰산)(ATMP), 에틸렌디아민 테트라메틸렌 포스폰산(EDTMP), 1-히드록시에탄 1,1-디포스폰산(HEDP), 에틸렌디아민디숙신산(EDDS), 이미노디숙신산(IDS), 히드록삼산, 옥살산, 갈락타르산, 메타인산, 또는 피트산, 또는 하나 이상의 상기 산의 염, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 무정형 형태가 수화물, 무수물 또는 용매화물의 형태인 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무정형 형태가 첨가제 또는 지지체 매트릭스가 없는 것을 특징으로 하는 무정형 형태.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산/에데트산(EDTA), 소듐 에데테이트(Na-EDTA), 디소듐 에데테이트(2Na-EDTA), 디포타슘 에데테이트(2K-EDTA), 칼슘 디소듐 에데테이트(2NaCa-EDTA), 트리소듐 에데테이트(3Na-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산/펜테트산(DTPA), 펜타소듐 펜테테이트, 칼슘 트리소듐 펜테테이트, 또는 2종 이상의 상기 산 또는 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 하나 이상의 수지, 활성탄을 사용하여 정제되거나 또는 여과에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 물, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액, 또는 2종 이상의 상기 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매가 첨가될 수 있고, 선택적으로 상기 첨가용매가 알코올 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화제의 무정형 형태를 단리하는 단계가 용매 제거에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조, 진공 건조, 또는 분무 건조와 같은 용매 제거 기술이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 후건조 또는 컨디셔닝하는 단계가 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제7항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무정형 킬레이트화제 입자 크기 분포가 제어되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 산업, 농업 또는 가정 분야의 제조방법 또는 조성물에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 무정형 킬레이트화제의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 분야가 펄프 표백, 식음료 보존, 산업적 세정, 세제, 시멘트, 개인 위생용품 및 화장품, 비료, 수처리, 또는 직물에서 금속 이온의 제거 및 비활성화를 포함하는 용도.
  21. a) 활성 약학 성분, 및
    b) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 무정형 킬레이트화제
    를 포함하는 약학 또는 생물약학 조성물.
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