CN104854079A - 谷氨酸n,n-二乙酸的盐的结晶颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以100:0-50:50(L:D)包含L-GLDA-YmHn/D-GLDA-YmHn的式GLDA-YmHn的谷氨酸-N,N-二乙酸(GLDA)的盐，其中m等于或大于0.5且小于或等于2.5，n+m＝4且其中Y为不是质子的单价阳离子，其特征在于该盐为结晶的，涉及制备该结晶盐的方法以及该盐的用途，尤其如在洗涤剂组合物中的用途。

Description

谷氨酸N,N-二乙酸的盐的结晶颗粒
本发明涉及谷氨酸N,N-二乙酸(缩写为GLDA)的盐—其酸具有式COOH-CH(-CH2-CH2-COOH)-N-(CH2-COOH)2(下文也称为GLDA-H4)的螯合剂的晶体，生产所述晶体的方法以及该类晶体的用途。
洗涤剂市场现在正发生重大变化。由于生态学和法规原因，在洗涤剂配制剂中使用高浓度的磷酸盐将被彻底禁止或者必须至少大幅降低。洗涤剂产品的配制商不得不寻求替代磷酸盐化合物的替代物，而最有前景的替代物是可生物降解螯合剂如GLDA或其盐。该类螯合剂以5-60％的浓度使用。许多洗涤剂配制剂含有共助洗剂(co-builder)，其通常为聚合物或膦酸盐以及磷酸盐、硅酸盐和沸石。这些共助洗剂以1-50％的浓度存在于配制剂中。
在粉末或片状洗涤剂配制剂中，配制商要求固体原料。例如，在自动洗碟(ADW)应用中，原料必须呈颗粒形式以改善该配制剂的压片和固体处理。这些颗粒通常具有的尺寸为100-3,000微米。其中谷氨酸N,N-二乙酸(GLDA)及其盐可以使用的常规形式是活性物含量为35-60％的溶液。在干燥之后，粉末或颗粒在以无定形状态得到时显示出广泛吸湿性能，这对ADW配制商是不可接受的。无论是呈粉末还是颗粒形式，无定形螯合剂GLDA及其盐显示出吸湿性能，使得该物质呈粘性且因此引起储存、处置和制造问题。颗粒的流动性能在许多方式中是重要的。在颗粒本身的制造过程中，它们必须相互平滑流动。额外地，它们随后必须成功运送至储存和运输容器中。最后，它们必须再次由储存处运送并供入粉末或片剂制造设备。因几个因素而出现流动问题。在无定形H4GLDA及其盐的情况下，吸湿引起不良流动，导致将形成团块的湿粘产品。
GLDA及其盐肯定会流入ADW市场并且可能流入许多其中需要强的绿色螯合物的其他领域。术语“绿色”在这里表示具有高度可再生碳含量的材料、可持续的环境友好生产方法和正面的生物降解性评价。尽管用于洗涤剂配制剂中的现有技术助洗剂，如三聚磷酸钠(STPP)和次氮基三乙酸(NTA)，可以作为干燥颗粒分离，但固体无定形GLDA的吸湿、多尘和发粘性能是不利的且使得共造粒或涂敷成为必要，因此高度希望改善GLDA及其盐的非吸湿性能。WO2011/076769例如公开了涂敷无定形GLDA-H4或其盐之一的颗粒以改善吸湿性能。
US20120046491公开了一种粉末的制备，该粉末包含结晶度≥30％的谷氨酰胺-N,N-二乙酸或甘氨酸-N,N-二乙酸的一种或多种衍生物，该方法包括浓缩水溶液而得到晶体淤浆，其中一个浓度范围基于该晶体淤浆的总重量为20-60重量％(原料)，并在糊储槽中和随后在薄膜接触干燥器中熟化该晶体淤浆，其中在该糊储槽(晶种：总重量的至多50％的细粉)和在该薄膜接触干燥器中的停留时间总共≥15分钟且在具有以相对于蒸发器内壁的距离≤蒸发器直径的1％设置的旋转内件的蒸发器(在内壁上的液膜中剪切速率高)中进行浓缩。第一工艺步骤的温度范围为50-140℃，优选80-110℃，且压力范围为0.1-4巴，优选0.8-1.2巴。熟化进行至少15分钟且至多3小时以及薄膜处理在60-140℃下进行0.5-20分钟。得到的粉末主要具有MGDA(甲基甘氨酸N,N-二乙酸)一水合物或二水合物的晶型。该复杂的方法似乎特地为MGDA设计且对GLDA或其盐不可再现，尤其是因为该方法的温度范围对GLDA或其盐的结晶而言太高。
US20120149936公开了一种通过作为晶种引入一种结晶化合物并进行喷雾造粒而制备具有足够低吸湿性的甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的结晶固体的方法，喷雾造粒之后可以进行热处理步骤以提高结晶度。在该文献中仅提到甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物且再一次地，温度对GLDA的结晶而言太高。
EP 845 456公开了制备甘氨酸N-N-二乙酸衍生物的结晶固体。在实施例中，使用晶种作为结晶引发剂使MGDA(甲基甘氨酸N,N-二乙酸)的三钠盐的浓溶液结晶。然而，该方法对GLDA及其盐不可再现，因为它们不结晶。GLDA以及尤其是其盐在高浓度下变得极为粘稠且不发生结晶。
DE 42 11 713公开了一种制备螯合剂GLDA和ASDA(天冬氨酸N,N-二乙酸)的方法。尽管通常建议可以通过几种方法—其中之一为结晶—分离这些物质，但所有实施例涉及以无定形沉积ASDA。
EP 1004571公开了一种制备GLDA的水溶液并结晶其铁铵盐的方法。与金属离子未被螯合的螯合剂相比，该专利利用金属螯合物的完全改变性能。对于本领域熟练技术人员而言，已知金属GLDA配合物与空配体相比具有降低的溶解度。
JP2002356464公开了一种制备螯合剂的高度纯(无盐)溶液的方法且建议将它们以酸性形式结晶并随后将它们溶于水溶液中。然而，高度纯GLDA溶液的制备通过使用离子交换树脂将GLDA的溶液转化成酸性形式并随后通过加入胺将pH调节至正确值而进行。没有公开或例举固体材料。
几篇文献似乎公开了制备GLDA，EP-A-0 591 934在合成实施例2中且EP-A-0 884 381在合成实施例1中。日本专利申请JP 11 043689公开了与EP-A-0 884 381相同的GLDA合成。然而，在EP-A-0 591 934的实施例中，pH高到足以制备GLDA盐，而在EP-A-0 884 381中，pH如此的低以至于若得到什么的话，它将是其中n大于3.5的GLDA-Hn固体。此外，发现来自EP-A-0 591 934和EP-A-0 884 381的程序在再现时不能得到任何GLDA晶体。
几篇文献公开了螯合剂(也常常称为氨基多羧酸)的结晶。因此，JP2002088037，JP 07242607，JP 2004359700提到或公开了许多氨基酸二乙酸的结晶。这些文献均不涉及GLDA，也不涉及GLDA的盐的结晶。
JP 1998/077253A公开了通过在pH约为2的溶液中结晶并加入甲醇而制备氨基二羧酸N,N-二乙酸。当该方法对GLDA重复时，该文献论及固体GLDA而不是结晶GLDA且没有示出(例如以XRD或DSC结果的形式)所产生的物质是结晶的公开或证据。
现有技术的缺点是对MGDA和其他螯合剂所公开的方法除了复杂之外对GLDA不起作用或者产生仍为无定形的固体物质。现有技术没有公开生产GLDA的结晶盐的方法。
如上所述，固体无定形GLDA(作为市售产品可得)具有吸湿的缺点。
因此，需要显示出改进的储存、处置、运输和流动性能的较少吸湿GLDA螯合剂。
此外，由于螯合剂频繁用于很大程度上呈中性或碱性的洗涤剂中，需要具有不太酸性pH的GLDA螯合剂。在GLDA的部分盐—若需要的话—情况下，仅需加入有限量的碱性产品(如碳酸氢盐或碳酸钠)以将pH提高到6或更高，而不太多地提高总体积。
非常惊人的是，已经发现可以以晶体形式分离式GLDA-YmHn的GLDA的盐，其中m平均等于或大于0.5且小于或等于2.5，n+m＝4，Y为不是质子的单价阳离子。
这意义重大，因为已经发现当应用通常已知的技术如反溶剂结晶和盐析方法时制备GLDA的盐(其中GLDA呈四阴离子形式，看一下式COOX-CH(-CH2-CH2-COOX)-N-(CH2-COOX)2，其中不是每个X都为氢原子，而是为阳离子，优选碱金属)的结晶颗粒决不是简单的过程。
因此，本发明提供了式GLDA-YmHn的谷氨酸-N,N-二乙酸(GLDA)的盐，其中m平均等于或大于0.5且小于或等于2.5，n+m＝4，Y为不是质子的单价阳离子，以100:0-50:50(L:D)包含L-GLDA-YmHn/D-GLDA-YmHn，其中该盐是结晶的。这些结晶盐与等价的无定形颗粒相比显示出降低的吸湿行为且可生物降解。
根据本发明，固体化合物在具有三维周期性结构时是结晶的(晶体)。三维周期性结构与无定形结构的不同在于它在单色X射线衍射中显示出满足Bragg方程(2d sinθ＝nλ)的干涉，而无定形物质产生宽的背景信号(图1)。与式GLDA-YmHn的GLDA的无定形盐相比，本发明的结晶盐进一步显示出降低的吸湿性。
在优选实施方案中，阳离子Y为碱金属。在另一优选实施方案中，m为0.5-1.5且n为2.5-3.5，更优选m为约1且n为约3。在甚至更优选的实施方案中，GLDA的结晶盐为GLDA-NaH3或GLDA-KH3或GLDA-LiH3。
本发明的可生物降解结晶盐包含在100:0-50:50(L:D)范围内的L-GLDA-YmHn/D-GLDA-YmHn，即发现为了能够得到晶体，GLDA需要至少部分外消旋化。该盐优选包含75:25-50:50的L-GLDA-YmHn:D-GLDA-YmHn，甚至更优选作为等量的两种对映体L-GLDA-YmHn和D-GLDA-YmHn的(约)50:50混合物包含L-GLDA-YmHn/D-GLDA-YmHn，即该产物为(或多或少)等量的GLDA的两种对映体的外消旋混合物，其中(部分)外消旋产物作为光学纯(L-)产物容易生物降解。每种对映体使平面偏振光的偏振面旋转通过特征角，但由于每种组分的旋转效果正好抵消另一组分的旋转效果，该50:50外消旋混合物是光学非活性的。
本发明的结晶颗粒在一个实施方案中具有的粒度为20-3,000微米(μm)，优选500-2,000微米，最优选50-300微米。
太小的颗粒的缺点是所得产品例如多尘，这降低了可管理性且还观察到更易结块。太大的颗粒的缺点例如是这些颗粒需要更长时间溶解，这使得它们不太适合洗涤剂应用，如ADW应用。
此外，本发明提供了一种制备式GLDA-YmHn的GLDA盐的方法，其中m等于或大于0.5且小于或等于2.5，n+m＝4且其中Y为单价阳离子，其中该盐为结晶的，该方法包括在第一步中提供含有GLDA盐或其前体的水溶液，在第二步中确保该水溶液的pH等于或大于1.8且小于5并以任意顺序陆续地或者同时进行外消旋化步骤，并且在第三步中允许该水溶液结晶。
该方法的第二步包括外消旋化步骤，因为发现不可能分离其中存在至少0.5当量阳离子Y的光学纯L-GLDA-YmHn的晶体。该外消旋化步骤用于将纯L-GLDA-YmHn至少部分外消旋化成D-GLDA-YmHn和L-GLDA-YmHn的混合物。该外消旋化步骤在本发明方法的优选实施方案中是温度处理步骤。根据本发明的温度处理步骤是依赖于温度和时间的处理，其可以包括使该溶液在室温下放置延长的时间(数月，容易地高达6个月以上)。该温度处理步骤优选可以包括将该水溶液加热至90-140℃，优选98-137℃，并保持更短时间(数小时)。在一些实施方案中，该温度处理步骤可能包括升高的压力。
发现若在pH大于5下尝试上述结晶过程，则GLDA不会结晶。同时，发现若该过程在等于或大于1.8且小于5的pH下进行，则结晶非常可能。令我们惊讶的是，例如可以分离GLDA单钠晶体，对其他众所周知的螯合剂如EDTA、NTA、HEDTA或DTPA并非如此，它们不适合许多其中不希望(太)酸性pH的应用，其中最突出的应用是在洗涤剂配制剂中。额外发现与无定形GLDA盐相比，GLDA晶体(尤其是GLDA-NaH3和GLDA-KH3)明显不太吸湿。
此外，应认识到酸化螯合剂是昂贵的，产品越酸化，它将变得越昂贵，这使得基于GLDA酸化物质的衍生物也更昂贵，从经济角度看是不希望的。因此，当提供更适合其中太酸性pH不必要或者甚至要避免的某些应用的产品时，本发明就降低吸湿性、选择对结晶过程正确的pH范围和避免不必要的成本而言代表了最佳平衡。
第一步的水溶液可以是GLDA盐和/或其前体之一的水溶液，尤其是GLDA-H4的水溶液。
第一步的水溶液例如可以通过将GLDA盐溶于水中或由已经溶解的GLDA酸开始或将其溶于水中并加入苛性碱，优选NaOH和/或KOH和/或LiOH，直到达到所需pH而提供。
在其中起始溶液具有不同pH的实施方案中第二步涉及pH调节步骤，其中将pH调节为1.8-5。优选第二步的pH为1.8-4.8。
在第二步中由在第一步中提供的GLDA盐或其前体的水溶液开始，等于或大于1.8且小于5的pH还可以通过按如下方式酸化而确保：使用电解膜，例如双极膜(BPM)酸化方法，例如如EP-A-1004571或WO2008/065109中所述，使用离子交换剂和/或向该水溶液中加入无机酸直到该水溶液的pH等于或大于1.8且小于5。若使用离子交换剂，则该水溶液可以进一步过筛以除去任何离子交换树脂残余物。
在本发明方法第二步中的pH是在30℃的温度下对5重量％水溶液测量时该溶液的pH。当然，这并不意味着第二步的溶液应含有5重量％GLDA；如下面所解释的，它优选更浓。
该方法的第二步还可以由GLDA酸，即其pH在5重量％和30℃下测量时小于1.8的溶液开始，并通过向该水溶液中加入苛性碱，优选NaOH和/或KOH和/或LiOH，而提高pH。
第二步可以进一步包括任选的浓缩步骤。
浓缩步骤可以进行直到达到该水溶液的临界浓度，即过饱和。该方法的浓缩步骤可以进行直到该水溶液具有的GLDA-YmHn浓度基于该水溶液的重量大于10重量％，优选等于或大于15重量％，甚至更优选大于20重量％直到或等于80重量％。当更浓溶液如此粘稠以至于有效结晶变得更困难时，熟练技术人员知道可能需要降低其粘度，例如通过加热该溶液而降低其粘度。
在另一实施方案中，该水溶液可以在浓缩步骤中借助蒸发(任选在升高的温度下)而浓缩。
在优选实施方案中，在允许结晶的水溶液中GLDA-YmHn的量基于整个溶液为至少15重量％。更优选GLDA-YmHn的量基于整个溶液为至少20重量％。
在另一优选实施方案中，在该允许结晶的水溶液中整个有机化合物的至少75重量％为GLDA-YmHn。有机化合物定义为烃基化合物(含有至少一个共价氢-碳键的化合物)且包括可以被认为是在GLDA的制备过程中形成的杂质的化合物，如甲醛、次氮基三乙酸、谷氨酸、羟基乙酸、甲酸或谷氨酸N-单乙酸(＝GLMA，其既可以为线性的也可以为环状的)。更优选基于该溶液中有机化合物的总重量至少85重量％，最优选至少90重量％为GLDA-YmHn。
在再一优选实施方案中，在该允许结晶的溶液中GLDA-YmHn基于该溶液中全部无机化合物的重量，即GLDA-YmHn:无机化合物的重量比，大于1:1，更优选大于2:1，最优选大于3:1，其中无机化合物为不是如上所定义的有机化合物且不是水的化合物。无机盐是无机化合物的最重要实例。发现盐析GLDA-YmHn晶体是非常复杂的且仅提高盐负荷对有机GLDA-YmHn化合物的结晶具有抑制效果。
在其中允许该溶液结晶的该方法的第三步中，在一些实施方案中允许该溶液放置延长的时间，进行冷却和/或加晶种步骤。
冷却可以是分批控制(batch controlled)的冷却结晶，例如使用预定温度分布。
当在第三步中进行加晶种步骤时，该加晶种例如可以包括加入粉尘和/或玻璃颗粒、相应结晶盐的晶体。加晶种可以借助大晶种或微晶种、温度骤变、振动和/或提供适合粘附的表面而进行。加晶种可以在升高的温度下和/或逐步进行。
该方法的第三步可以进一步通过将第三步的水溶液喷雾于种晶上而进行。
为了得到良好产率，该方法的第三步优选在等于或低于35℃，优选30℃的温度下进行。优选在该结晶方法过程中将GLDA-YmHn盐的溶液冷却至等于或低于25℃的温度。在更优选的实施方案中，该温度至少为0℃。
在另一实施方案中，本发明方法可以进一步包括任选的分离步骤，其中将第三步的结晶产物与母液(在结晶之后留下的那部分水溶液)分离。
本发明方法可以任选包括在其中干燥式GLDA-YmHn的GLDA的结晶盐的干燥步骤。干燥可以在升高的温度和/或减压，优选真空下进行。
本发明方法可以作为连续方法进行，例如通过将所得产物在第三步中作为晶种使用。结晶也可以在分离的母液中重复诱发。
在另一实施方案中，可以将碳酸盐/碳酸氢盐和/或硅酸盐加入第三步的所得产物中，从而使所得产物的水溶液的pH高于6。在一个实施方案中，将晶体与足够量的碳酸盐和/或硅酸盐混合、共造粒或用其涂敷。最优选碳酸盐和/或硅酸盐是基于钠的。
本发明还提供了本发明GLDA-YmHn的结晶盐在如下方面的用途：在洗涤剂中，在农业中，在油田应用、原料应用(feedstock application)、药物应用中，在水处理中，以及在要求本发明所提供的益处，即多价螯合否则可能导致沉淀的金属离子、低吸湿性、抑制或溶解结垢生长(scale growth)和pH，或由本发明所提供的益处获益的其他应用中。本发明的一个优选实施方案是该颗粒在自动洗碟配制剂中的用途。本发明的另一优选实施方案是该颗粒在油井完井和生产操作中的用途。
GLDA-YmHn的结晶盐是生产金属-GLDA产物的优异原料，因为其在溶解之后的足够低pH允许与金属氧化物/金属氢氧化物以足够的速度在温和条件下反应，从而避免需要更昂贵的金属盐，同时具有它们仅将有限量的含阳离子Y的盐如钠或钾盐引入金属-GLDA水溶液的额外优点。
本发明额外涉及含有本发明GLDA-YmHn的结晶盐且进一步包含至少一种选自清洁添加剂、防垢添加剂、助洗剂、保护性胶体、螯合剂、表面活性剂、腐蚀抑制剂以及无机或有机酸的组分的洗涤剂组合物。
本发明额外涉及含有GLDA-YmHn的结晶盐并进一步包含可药用载体，优选乳糖衍生物和/或纤维素衍生物的药物制剂。
实施例
所用材料为：
Dissolvine GL-47-S(L-GLDA四钠盐在水中的47重量％溶液)，购自AkzoNobel Functional Chemicals LLC，Chicago IL，USA。
氢氧化钾，45％溶液，购自Avantor
氢氧化钠，50％溶液，购自Avantor
XRD方法和用于分析的设备
本发明结晶GLDA盐的衍射图使用利用Ni过滤Cu-Kα射线的Bruker-AXS D8反射-衍射仪记录。发电机设置为40kV，40mA。使用具有发散和防散射狭缝V20(变量20mm)的石墨单色器，检测器狭缝0.6mm。测量范围为2θ＝2.0-70.0°，步进尺寸0.02°，每步进的时间6.5秒。
对衍射图使用来自Bruker的Topas软件包。
在本文中NMR是1H NMR。
CZE表示毛细管区带电泳。
实施例1：GLDA溶液的酸化
为了降低GLDA-Na4溶液，Dissolvine GL-47-S的pH，使用双极膜(BPM)方法进行酸化。在该BPM方法中，如WO 2008/065109所述使用双极膜电渗析堆叠体。该单元由双极膜和阳离子交换膜构成。钠阳离子通过该阳离子交换膜除去，同时经由电化学反应将氢气加入产物料流中。这样在不存在残留钠阳离子下逐渐酸化该溶液。这意味着发生“无盐”酸化。
试验设置由三个将流体再循环通过EPM单元的容器构成。温度通过对夹套反应器加热/冷却而控制。该酸反应器为1L搅拌玻璃反应器且该碱(base)和电解质回路均使用没有搅拌的1.5L玻璃反应器。使氮气经由气体分布器通过电解质溶液以将在阴极处产生的氢气稀释至远低于爆炸限。
向反应器中加入约42重量％GLDA-Na4溶液并开启反应器内容物在BPM堆叠体上再循环。一旦将GLDA溶液加热至40℃，施加电流。将在该堆叠体上的电压(V)限制为25V并手动控制电流(I)至最大为15A。当达到所需pH时，使到BPM的电流最小化并收集反应器和BPM二者的内容物。确定酸化的GLDA溶液为44重量％GLDA溶液，pH约2.5。
实施例2：制备D,L-GLDA-NaH 3
在约100℃下对实施例1的所得具有pH 2.5的44.1重量％L-GLDA水溶液(对应于含有约1当量钠阳离子/GLDA阴离子的溶液)进行热处理174小时以提供外消旋化。在旋转蒸发器中在水浴温度70℃和减压(20毫巴)下将所得D,L-GLDA-NaH3溶液浓缩成50.2重量％(50:50)L,D-GLDA-NaH3水溶液。
将1,852g上述溶液加入提供有锚式搅拌器的3L夹套玻璃反应器中。将该水溶液加热至98℃以完全溶解。在搅拌的同时用GLDA-NaH3晶体对该透明溶液加晶种并在15小时内冷却至30℃。
将晶体淤浆在卧式Rousselet转鼓离心机中离心以将母液与结晶产物分离。
在分离之后，得到1,198g浓度为29.3％的母液(借助Fe-TSV—总铁螯合值确定)和598.6g湿滤饼。将该湿滤饼用少量水洗涤两次并在40℃下真空干燥，得到～450g干燥晶体。
图2示出了所得晶体的XRD，其显示满足Bragg方程的干涉。
实施例3：制备D,L-GLDA-KH 3
使用上述BPM方法将3L Dissolvine GL-47-S水溶液酸化而得到pH为1.25的44重量％GLDA溶液，但比实施例1运行更长。
在玻璃容器中将870g pH为1.25的44重量％L-GLDA水溶液—在室温下为饱和溶液—加热至80℃直到过饱和。使该水溶液在该容器中于80℃下在烘箱中放置63天，使该浓缩水溶液外消旋化并结晶。将母液中的沉淀研磨并使用G3玻璃过滤器将所得淤浆过滤。然后将湿滤饼用冰水洗涤并在环境温度下真空干燥。在干燥之后得到191.3g D,L-GLDA-H4晶体。
将78.0g D,L-GLDA-H4晶体分散于62g软水中。
向搅拌淤浆中加入37g KOH-45％水溶液，溶解该晶体并达到照原样为2.34的pH。
向所得轻微浑浊溶液中加入另外的KOH-45％水溶液，得到2.50的pH(如同在水中1％)。使用具有0.45μm过滤器的注射器过滤该溶液。
将该透明溶液加热至95℃，冷却至50℃并搅拌过夜。
使用G3玻璃过滤器分离所得白色沉淀。将湿滤饼用少量冷水洗涤两次并在25℃下真空干燥。
图3示出了所得晶体的XRD，其显示满足Bragg方程的干涉。
实施例4：吸湿性测试
GLDA-NaH 3 晶体
在两步法中通过首先使用离子交换树脂Duolite C-476，Rohm&Haas，3,000升且随后使用离子交换树脂Lewatit CNP-80，Bayer，5,500升的离子交换将Dissolvine GL-47-S酸化。在大气压力下在约12小时内在约105℃的初始沸腾温度下将所得GLDA-NaH3水溶液(pH照原样为3.2)浓缩，在浓度提高时温度变为115℃。
向40L反应器中预先加入29.5kg pH照原样为3.2的所得40.4重量％溶液。
将反应器内容物在100℃下搅拌14小时并浓缩而得到60.4重量％D,L-GLDA-NaH3溶液。
将该GLDA-NaH3水溶液冷却至40℃并在该温度下保持24小时，以允许D,L-GLDA-NaH3结晶。
使用G3玻璃过滤器将18.99kg所得淤浆过滤，得到7.34kg湿滤饼和11.65kg母液(Fe-TSV＝55.9％)。
然后将湿滤饼在40℃下真空干燥并研磨，得到结晶GLDA-NaH3粉末。将该结晶粉末与无定形产品在吸湿性测试中比较。
无定形GLDA-NaH 3
使用上述BPM方法将Dissolvine GL-47-S酸化至pH为3.0。
使用NIRO A/S MOBILE MINORtm喷雾干燥器在220℃的入口温度、115℃的出口温度和1巴的喷雾压力喷嘴(间隔＝1mm)下将溶液喷雾干燥。
使用吸湿性测试将所得无定形GLDA-NaH3粉末的吸湿性能与GLDA-NaH3晶体对比。
称入3.498g GLDA-NaH3晶体和6.114g喷雾干燥的(无定形)GLDA-NaH3。将这两种固体在16℃和60％相对湿度下储存。
在52小时后发现重量对结晶GLDA-NaH3为3.509g，而对无定形GLDA-NaH3为6.871g。
喷雾干燥的无定形GLDA-NaH3显示出大于～12重量％的重量增加。结晶GLDA-NaH3的重量增加仅为0.3重量％且保持稳定(无进一步吸湿)。
无定形GLDA-NaH3和结晶GLDA-NaH3的吸湿性随时间变化之间的对比示于图4中。这显示出结晶产物具有显著降低的吸湿性能。
实施例5：结晶D,L-GLDA-NaH 3 的具有温度和压力处理步骤的制备
通过用1.5L L-GLDA-NaH3溶液对提供有Ruston涡轮搅拌器的2L-ss夹套高压釜预加料而将实施例1的所得具有pH 2.5的44.1重量％L-GLDA水溶液(对应于含有约1当量钠阳离子/GLDA阴离子的溶液)进行热和压力处理。在用氮气将该体系惰性化之后，将该溶液加热至135℃。在搅拌的同时将温度维持为135℃，同时将压力由2.5巴表压提高到2.7巴表压。3小时后通过监测旋光度确定向完全外消旋混合物的转化完成。在冷却至70℃之后将D,L-GLDA-NaH3溶液收集在容器中。
在旋转蒸发器中在水浴温度70℃和减压(20毫巴)下将所得D,L-GLDA-NaH3溶液浓缩成50重量％(50:50)L,D-GLDA-NaH3水溶液。
将该浓缩溶液加入提供有锚式搅拌器的3L夹套玻璃反应器中。将该水溶液加热至98℃以完全溶解。在搅拌的同时用GLDA-NaH3晶体对该透明溶液加晶种并在15小时内冷却至30℃。
将晶体淤浆在卧式Rousselet转鼓离心机中离心以将母液与结晶产物分离。
在分离出母液之后，将该湿滤饼洗涤并在40℃下真空干燥，得到由XRD确定为结晶的干燥物质。
对比例6—再现EP-0591934A1实施例2
制备GLDA-Na 4
向反应器中加入80.0g谷氨酸单钠(购自Ajinomoto)、400g软水和36.0gNaHCO3(购自J.T.Baker)。将溶于400ml软水中的104g一氯乙酸(MCA)用92.4g NaHCO3小心中和。在搅拌的同时将MCA钠溶液与反应器内容物合并。将反应混合物加热至74℃。通过投料30重量％NaOH水溶液将pH保持在9-10。在投料192g 30％NaOH水溶液之后达到的pH为9.8并将反应混合物再搅拌1小时。
通过毛细管区带电泳分析反应混合物的杂质。杂质水平合理地低(见下表1)。
在将反应器内容物在15℃的水浴中冷却的同时，投料浓H2SO4溶液直到pH照原样为2(pH 1％溶液2.5)。在将硫酸投料到反应混合物中的过程中，观察到强烈放出CO2气体(CO2来自碳酸盐)。
总共收集1,340g混合物，以GLDA-NaH3表达的Fe-TSV为6.76重量％。基于该pH可以得出的结论是该产物含有约1当量钠/GLDA且实际上为GLDA的单钠盐。为简单起见，在其余部分将它称为GLDA-NaH3或简称GLDA。
基于谷氨酸单钠引入的产率为80.6％GLDA-NaH3。
表1：GLDA-Na4溶液的组成
组分 重量％
IDA-Na2 <0.05
HO-CH2-COONa 1.4
GLMA 2
HCOONa 0.1
GLDA-Na4 8.3
GLDA-NaH 3 的固化
将酸化的反应混合物分成两份。一份在环境温度下储存。另一份(670g)真空浓缩直到达到一半体积，将该溶液结晶并由CZE分析(见下表2)。进一步浓缩滤液，直到留下糊。将少量丙酮加入该糊中并将该样品在冰箱中于4℃储存1个月。在该时间之后该样品的外观看起来未变化。通过滗析除去丙酮。在85℃下于真空烘箱中干燥残余物之后，产物体积增加并转变成泡沫状固体。使用掺混机将该材料研磨，然后通过NMR、XRD、CZE、HPLC和对TSV用FeCl3滴定进行分析。
测得Fe-TSV以GLDA-H4表达为17.9重量％。
通过HPLC分析测得GLDA-NaH3含量为15.8±1.5％。
表2：允许结晶的溶液组成的CZE分析
组分 重量％
GLDA-NaH3 12.4
IDA-H2 <0.1
羟基乙酸 2.2
GLMA 3.2
甲酸 0.2
Na2SO4 24.0
NaCl 8.4
％GLDA，基于总有机级分 69
GLDA:无机盐 ～1:2.6
为了证明在干燥固体中存在GLDA-NaH3，将该产物通过NMR分析并证实该样品仍含有许多盐和其他有机物质，如下表3所显示的那样。
表3：通过NMR分析所得固体的有机物化学组成
化合物 重量％
GLDA-NaH3 13.8
GLMA 7.35
羟基乙酸 0.10
最后，对固体物质进行XRD分析。也对D,L-GLDA-NaH3(如上面在实施例2和5中制备)采集XRD衍射图。比较这些衍射图必然得出该样品不含结晶GLDA这一结论。可以确定该产物中的主组分是结晶度为37％的NaCl。
再现专利EP591934A1合成实施例2表明可以基于谷氨酸单钠盐引入以74.4％的产率制备GLDA溶液。然而，在加入硫酸之后，再也不能类似于该专利中所述程序进行操作。例如，没有形成白色粉末。得到的产物的分析表明没有形成GLDA钠盐的晶体。这证实GLDA钠仅在引起该化合物至少部分外消旋化的外消旋化步骤之后结晶。再有，大量的盐将对有机GLDA材料的结晶具有抑制效果。

Claims (16)

1.式GLDA-YmHn的谷氨酸-N,N-二乙酸(GLDA)的盐，其中m等于或大于0.5且小于或等于2.5，n+m＝4且其中Y为不是质子的单价阳离子，包含100:0-50:50(L:D)的L-GLDA-YmHn/D-GLDA-YmHn，其特征在于盐为结晶的。
2.根据权利要求1的式GLDA-YmHn的盐，其中Y为碱金属。
3.根据权利要求1或2的式GLDA-YmHn的盐，其中m为约1且n为约3。
4.根据权利要求1-3中任一项的式GLDA-YmHn的盐，其中盐包含75:25-50:50(L:D)的L-GLDA-YmHn:D-GLDA-YmHn。
5.制备根据权利要求1-4中任一项的式GLDA-YmHn的盐的方法，包括：
-提供包含GLDA的盐或其前体的水溶液的第一步，
-确保水溶液的pH等于或大于1.8且小于5并以任意顺序陆续地或者同时进行外消旋化步骤的第二步，以及
-允许水溶液结晶的第三步。
6.根据权利要求5的方法，其中第二步的pH为1.8-4.8。
7.根据权利要求5或6的方法，其中第二步包括浓缩步骤。
8.根据权利要求7的方法，其中浓缩步骤进行至溶液具有的GLDA-YmHn浓度基于水溶液的重量等于或大于15重量％直到或等于80重量％。
9.根据权利要求5-8中任一项的方法，其中第三步包括通过使溶液放置延长的时间和/或冷却和/或加晶种而结晶。
10.根据权利要求5-9中任一项的方法，其中第三步包括将第二步的水溶液喷雾于种晶上。
11.根据权利要求5-10中任一项的方法，其中第三步在等于或低于30℃的温度下进行。
12.根据权利要求5-11中任一项的方法，其中所述方法为连续方法。
13.根据权利要求5-12中任一项的方法，包括其中将碳酸盐和/或硅酸盐加入第三步的所得产物中，从而使所得产物的水溶液的pH大于6的额外步骤。
14.根据权利要求1-4中任一项的式GLDA-YmHn的盐在洗涤剂、农业、油田应用、原料应用、药物应用、水处理中的用途。
15.洗涤剂组合物，其含有根据权利要求1-4中任一项的式GLDA-YmHn的盐且进一步包含至少一种选自清洁添加剂、防垢添加剂、助洗剂、保护性胶体、螯合剂、表面活性剂、腐蚀抑制剂和无机或有机酸的组分。
16.药物制剂，其含有根据权利要求1-4中任一项的式GLDA-YmHn的盐且进一步包含可药用载体，优选乳糖衍生物和/或纤维素衍生物。
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