CN113015718A - 螯合剂的无定形形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了螯合剂的无定形形式，特别是其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1‑羟基乙烷1,1‑二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。本发明提供了一种制备螯合剂的无定形形式的方法，其包括以下步骤：a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；b)任选地，纯化溶液；c)分离螯合剂的无定形形式；d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。

Description

螯合剂的无定形形式及其制备方法
技术领域
本发明一般涉及螯合剂的新的稳定的无定形形式、组合物和其用途，并涉及一种制备稳定的无定形的螯合剂、特别是其颗粒的方法。更具体地说，本发明涉及一种制备无定形的螯合剂的方法，该方法是将螯合剂溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中，任选地，纯化溶液，并通过除去溶剂、优选地通过喷雾干燥，分离基本上无定形的螯合剂的颗粒。此外，根据本发明的方法制备的无定形颗粒在粒度批次之间的一致性和溶解性方面具有有利的特性。这些试剂可以应用于例如药物领域，特别是在组合物中具有这些赋形剂的新型配制物中。
背景技术
螯合剂是其结构允许其两个或更多个供电子原子(或位点)同时连接到单个金属离子的化合物(Flora等，2015)。这些分子也称为螯合掩蔽剂(chelants)、螯合剂(chelators)或多价螯合剂(sequestering agents)。
螯合剂的一些实例是乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、二亚乙基三胺五乙酸钙三钠(3NaCa-DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)壳聚糖、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸、植酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸或麦芽酚。一些最常用的螯合剂是EDTA、2Na-EDTA、2NaCa-EDTA和DTPA。结构式如下所示：
Figure BDA0003005084760000021
螯合剂不仅用于工业和农业应用，例如化学水处理、肥料、纸和纺织品生产、清洁和洗衣作业、防止/抑制微生物生长、土壤修复、废物和废水处理、金属电镀和其他表面处理、鞣制过程(tanning processes)、水泥外加剂、摄影、食品和化妆品。它们还用于多种医学应用，例如螯合疗法以使有毒金属试剂解毒，将它们转化成惰性形式，作为MRI(核磁共振成像)扫描中的造影剂，作为放射性同位素螯合剂和作为赋形剂或加工助剂用于药物中。
在制药工业中，可以将螯合剂加入配制物中以防止自氧化；它们通过与重金属离子形成络合物而起作用，所述重金属离子通常需要引发氧化反应(Loftsson.2014)以及螯合来自用于制造、储存和递送治疗剂的组分和材料的金属可浸出物(Zhou等人，2010)。
螯合性质在生物药物中具有重要的意义。与小分子相比，由于蛋白质的物理化学性质对其结构和构象的强依赖性，自然界中的蛋白质表现出显著的低稳定性。这种和它们通常较大的尺寸提供了与可浸出物(如金属离子)潜在相互作用的多个位点，增加了降解和活性损失的风险。金属螯合剂EDTA二钠(2Na-EDTA)已经普遍用于肠胃外配制物中。DTPA也已经用于几种经批准的肠胃外产品(Zhou等人，2010；FDA非活性成分数据库)。
螯合剂如EDTA和DTPA仅在室温下的较高pH(约8)下才可溶于水，这是可影响蛋白质的结构和构象的条件。
有几种用于制备无定形形式或无定形固体分散体的技术，即，但不限于，冷冻干燥、沉淀、熔融挤出和喷雾干燥。
喷雾干燥是一种成熟的生产技术，其可以是递送水溶性差的药物的有效策略(Singh和Mooter，2015)。
典型的喷雾干燥设备包括干燥室、用于将进入干燥室的含溶剂的进料雾化的雾化构件、流入干燥室以从含雾化的溶剂的进料和产物中除去溶剂的加热的干燥气体源。
螯合剂的喷雾干燥公开于：
U5958866，其中将螯合剂和碱土金属硫酸盐的悬浮液喷雾干燥。然而，在这种情况下，是将螯合剂与金属的络合物喷雾干燥。
US4636336，其描述了一种用于减少含有有机胺螯合剂的液体废物的体积的方法，其中液体废物的细雾化喷雾与温度超过螯合剂的热分解温度的气流接触。该方法的目的是减少所产生的放射性废料的体积，并且干燥温度必须高于螯合剂的热分解温度，即高于200℃(更精确地为250℃-400℃)，远高于本发明中限定的温度(其为50℃-100℃)。
WO9929656 A1，其描述了一种制备乙二胺四乙酸的四钠盐(4Na-EDTA)的高纯度晶体的方法。在本发明中，产生了结晶形式，并且可以通过喷雾干燥、消耗有机溶剂来回收那些晶体。
文章Solid dispersions of the penta-ethyl ester prodrug ofdiethylenetriaminepentaacetic acid(DTPA)描述了通过喷雾干燥将DTPA的前药掺入基质(无定形固体分散体)。然而，这是DTPA的前药，并且使用聚合物基质使其稳定(Yang等，2014)。
现有技术中没有描述稳定形式的无定形的螯合剂如EDTA(及其盐)或DTPA(及其盐)，也没有描述在不使用添加剂或载体基质(固体分散体)的情况下获得无定形形式的方法。
目前，螯合剂在水中的低溶解度的解决方案是形成盐。例如，EDTA四钠(4Na-EDTA)在水中是高度可溶的，而EDTA二钠(2Na-EDTA)在水中是缓慢可溶的。去质子化水平越高(取代的羧基越多)，溶解度越高。然而，较高的去质子化导致溶液中较高的pH，例如溶液中2Na-EDTA的pH范围为4-6，4Na-EDTA的pH范围为10-11。pH对于蛋白质稳定性是关键的，并且应当理想地控制在最佳值(pH范围6-7)(Challener，2015)。因此，从配制物的观点看，非常需要具有更多和更快溶解的较少质子化的盐。
附图说明
图1示出了所使用的喷雾干燥装置；
图2示出了无定形DTPA的喷雾干燥颗粒的SEM图像；
图3示出了通过喷雾干燥获得的DTPA的XRPD衍射图；
图4表示喷雾干燥的无定形EDTA颗粒的SEM图像；
图5示出了通过喷雾干燥获得的EDTA的XRPD衍射图；图6表示喷雾干燥的无定形EDTA二铵颗粒的SEM图像；
图7示出了通过喷雾干燥获得的EDTA二铵的XRPD衍射图；
图8表示喷雾干燥的无定形2Na-EDTA颗粒的SEM图像；
图9示出了通过喷雾干燥获得的2Na-EDTA的XRPD衍射图；
图10表示结晶2Na-EDTA的溶解速率图；
图11表示无定形2Na-EDTA的溶解速率图。
具体实施方式
本发明提供螯合剂例如EDTA和DTPA的新的无定形固体形式，以及制备这些无定形形式的方法。出人意料的是，我们发现无定形螯合剂可通过简单的工业方法获得，其包括例如喷雾干燥螯合剂的溶液。由于使用喷雾干燥技术，这些无定形形式也具有可控的粒度分布。
在本发明的一个方面，提供了无定形螯合剂，其适用于人和兽药应用中。在本发明的另一个方面，提供了无定形螯合剂，其适用于生物药物配制物以及药物配制物中。
发明人现已发现，具有可控粒度的颗粒形式的螯合剂的稳定无定形形式由于其改进的溶解度曲线(solubility profile)将提供有利的溶液。然而，从未报道螯合剂分离成稳定的无定形形式，所述螯合剂例如但不限于乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺-五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸及其盐。
根据本发明的一个方面，提供了螯合剂的无定形形式。无定形形式是稳定的，并且可以以“纯”状态提供，而不需要任何其他化合物来提供稳定性。
优选地，螯合剂的无定形形式以颗粒形式提供。
优选地，螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)或其盐，或二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)或其盐，但我们发现其他螯合剂也可以以无定形形式提供。
优选地，无定形形式通过喷雾干燥获得，但也可使用其他合适的技术。因此，本发明提供了螯合剂的喷雾干燥的无定形形式。特别优选乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)或其盐的喷雾干燥的无定形形式，或二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)或其盐的喷雾干燥的无定形形式。
合适地，螯合剂可包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。我们发现这些化合物可以以无定形形式提供。优选地，它们是喷雾干燥的。
在一个方面，螯合剂的无定形形式是水合物、无水物或溶剂化物的形式。
在本发明的另一方面，本发明提供的螯合剂的无定形形式不含添加剂，例如不含金属或含金属的化合物。我们已经非常出人意料地发现，本发明的螯合剂可以在不需要任何另外的化合物或添加剂来稳定无定形形式的情况下提供，并且它们是稳定的。因此，本发明提供了螯合剂的分离的无定形形式，其不含添加剂。本发明还提供螯合剂的分离的无定形形式，其不含金属或含金属的化合物，例如金属离子或金属盐。
在本发明的另一方面，本发明提供的螯合剂的无定形形式不含载体基质，例如聚合物基质。我们还非常惊奇地发现，本发明的螯合剂可以在不需要任何支持基质来稳定无定形形式的情况下提供，并且它们是稳定的。因此，本发明提供螯合剂的分离的无定形形式，其不含载体基质，例如聚合物基质。优选地，本发明提供的螯合剂的每种无定形形式都不含添加剂，并且也不含载体基质，例如聚合物基质。
在本发明的一个优选方面，提供了螯合剂的无定形形式，其中螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、喷替酸五钠或喷替酸钙钠(calcium trisodium pentetate)，或两种或更多种任何上述酸或盐的混合物。
本发明还提供了如上所述的螯合剂的无定形形式，其中无定形形式在水中的溶解度高于相应的结晶形式在水中的溶解度。这将在以下实施例中进一步说明，并且是本发明提供的无定形螯合剂的特别优点。本文提供的无定形的螯合剂通常在水介质如水中也具有较高的溶解速率，这是另一个优点。
在另一方面，本发明提供一种制备螯合剂的无定形形式的方法，该方法包括以下步骤：
a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；
b)任选地，纯化溶液；
c)分离螯合剂的无定形形式；
d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。
在本发明的方法中，可以使用任何合适的螯合剂，但特别合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。
在该方法的一个方面，螯合剂的无定形形式是水合物、无水物或溶剂化物的形式。
与化合物本身一样，在本发明的方法中，所制备的无定形形式优选不含添加剂或载体基质如聚合物基质。
本发明的方法尤其可用于提供螯合剂的无定形形式，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、喷替酸五钠、喷替酸钙钠，或两种或更多种任何上述酸或盐的混合物。
因此，本发明提供一种制备无定形的螯合剂的方法，其包括以下步骤：
a)在合适的溶剂中制备螯合剂的溶液；
b)分离螯合剂的无定形形式。
在步骤a)中制备螯合剂的溶液包括将结晶螯合剂加入到合适的溶剂中。螯合剂的结晶形式可以容易地获得，这对于本领域技术人员是清楚的。
用于制备螯合剂的溶液的溶剂温度适宜地为约20℃至约60℃。螯合剂可以溶解在任何合适的溶剂中，合适的溶剂包括对化合物没有不利影响并且可以将原材料溶解到有效程度的任何溶剂。这种溶剂的实例包括但不限于：水、氢氧化钠水溶液、氨水溶液或两种或更多种此类溶剂的混合物。作为另外一种选择或除此之外，溶剂可以是有机溶剂，并且可以包含例如甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮或两种或更多种此类溶剂的混合物。
可以使用任何合适的螯合剂浓度，直至溶解度极限。然而，优选溶液浓度为约0.05％至约10％w/w，理想地在0.5％和5.0％w/w之间，其中“％w/w”是指螯合剂的质量占总溶液质量的百分比。所用的浓度通常受螯合剂在溶剂中的溶解度的限制。
步骤a)可以任选地包括使用例如树脂、活性炭、过滤或其他合适的方法纯化化合物的步骤。
步骤b)包括从步骤a)中获得的溶液中分离螯合剂的无定形形式。分离螯合剂的无定形形式包括通过任何已知的技术，如冷冻干燥、真空干燥或喷雾干燥、优选地通过喷雾干燥除去溶剂。
在步骤b)之后，任选地，可以进行后干燥或调理步骤。
喷雾干燥可以使用任何合适的或可商购的设备进行。
根据所选择的设备，可以使用各种雾化方法。例如，我们发现1.4mm的气动喷雾嘴孔口是合适的，但可以使用替代的雾化方法，例如双流体或三流体、旋转、压力和超声喷嘴。
优选的雾化气体流量以升/小时的形式可以根据所用的设备进行调节，并且可以使用任何合适的雾化气体流量。通常，对于小型设备来说，优选150-300毫升/小时。在工业规模中，可以使用不同的流量。在优选的实施方案中，在喷雾干燥期间可以用合适的流体冷却喷嘴组件以使产物降解最小化。
可以使用任何合适的干燥温度。在本发明的一个方面，出口温度范围可以是约20℃至约220℃，优选约40℃至约80℃，更优选约50℃至约70℃。
可以理解，可以调节入口温度以获得期望的出口温度。
可以使用任何合适的溶液流速。对于小型单元，对于1.4mm喷嘴，溶液流速可优选为约1-约20ml/min，更优选为2-15ml/min。对于工业规模，可以根据所选择的喷嘴调节溶液流速。
对于小型喷雾干燥器，干燥气体流速可以适当地为约20kg/h至约120kg/h，优选约40kg/h至约80kg/h，最优选约40kg/h。对于较大喷雾干燥器，干燥气体流速可以例如大于约120kg/h，优选约360kg/h至约1250kg/h，例如约650kg/h或约1250kg/h。
出口温度、雾化流速、溶液浓度和溶液流速以及其他测试参数可以组合和调节以获得具有合适质量的化合物。
使用本发明的方法获得的化合物是无定形固体，其显示出随时间的稳定性。
在一个优选的方面，实施本发明的方法，以便控制无定形螯合剂的粒度分布。通过使用喷雾干燥技术用于溶剂蒸发，我们可以调节液滴尺寸和溶液浓度以获得所需的粒度。通常为这种类型的干燥技术限定的范围是平均粒度分布低于约25μm且高于1μm。例如，可以使用1-20μm，或2-18μm，或3-15μm的平均粒度分布范围。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的发明的无定形的螯合剂在工业、农业或家庭领域中的方法或组合物中的用途。
例如，在工业、农业或家庭领域的方法或组合物中的这种用途可以包括：纸浆漂白、食品和饮料防腐、工业清洁、洗涤剂、水泥、个人护理和化妆品、肥料、水处理，或织物中金属离子的去除和减活。
本发明的无定形螯合剂可以以与使用常规螯合剂的方式类似的方式以常规方式用于药物和生物制药领域。因此，在另一方面，本发明还提供了药物或生物药物组合物，其包含：
a)活性药物成分(API)，和
b)如本文所公开的无定形的螯合剂。
参照以下的实施例将更详细地描述本发明的某些具体方面和实施方案。实施例1、2、3和4是为了说明和帮助理解本发明而提出的，但并不旨在且不应被认为是以任何方式限制本发明的范围。所报告的实验使用BUCHI B-290型高级喷雾干燥器进行。
实施例1：通过喷雾干燥法制备无定形DTPA
螯合剂(DTPA)溶液的制备：
将质量比例为0.5％(w/w)的DTPA溶解在40℃的水中，并且搅拌直至得到澄清溶液。
螯合剂(DTPA)无定形颗粒的分离：
使用配备有两个流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器(Büchi，型号B-290)来雾化和干燥溶液。在雾化后使用并流氮气促进干燥。喷雾干燥单元以开放循环模式操作(即，无干燥气体的再循环)。图1示意性地示出了所用的喷雾干燥装置。
在将溶液进料至喷嘴之前，用氮气稳定喷雾干燥单元以确保稳定的入口温度(T_in)和出口温度(T_out)。稳定后，通过蠕动泵将溶液进料到喷嘴，并在喷嘴的尖端雾化。然后在喷雾干燥室中通过流动氮气干燥液滴。将含有干燥颗粒的料流导入旋风分离器中并在底部收集。喷雾干燥过程中的主要操作参数总结在表1中。
表1–主要操作条件的总结
Figure BDA0003005084760000101
使用本发明的方法获得的化合物是无定形固体，与相应的结晶形式相比，其具有更高的溶解度和溶解速率(在水性介质中)。一些试验，例如x-射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)证实了其无定形形式。
雾化材料的外观通过扫描电子显微镜(SEM)表征。图2示出了所得颗粒的代表性图像。
根据本文公开的方法通过喷雾干燥获得的DTPA的X-射线粉末衍射图示于图3中。下表中给出了用于分析样品的XRPD方法设置：
Figure BDA0003005084760000102
Figure BDA0003005084760000111
欧洲药典(Ph.Eur.)第5.11章Characters section in monographs阐述了溶解度法和分类。这用于下面的测试。
根据欧洲药典(Ph.Eur.)的溶解度测试的结果在表2中给出，显示了，与结晶DTPA相比，无定形DTPA具有更高的溶解度。
表2-在22℃下，根据Ph.Eur.的DTPA溶解度
Figure BDA0003005084760000112
使用上述欧洲药典方法评价溶解度，其中向100mg粉末中加入增加量的水直到其完全溶解(或其他)。根据该方法，如果100mg不溶解于30ml中，则认为该材料是不溶的。然而，在这种情况下，在30ml之后加入增加量的水，以便确定材料的实际溶解度。
实施例2：通过喷雾干燥制备无定形EDTA
螯合剂(EDTA)溶液的制备：
将质量比例为0.05％(w/w)的EDTA溶解在60℃的水中，并且搅拌直至得到澄清溶液。
螯合剂(EDTA)无定形颗粒的分离：
使用配备有两个流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器(Büchi，型号B-290)来雾化和干燥溶液。在雾化后使用并流氮气促进干燥。喷雾干燥单元以开放循环模式操作(即，无干燥气体的再循环)。图1示意性地示出了所使用的喷雾干燥装置。
在将溶液进料至喷嘴之前，用氮气稳定喷雾干燥单元以确保稳定的入口温度(T_in)和出口温度(T_out)。稳定后，通过蠕动泵将溶液进料到喷嘴，并在喷嘴的尖端雾化。然后在喷雾干燥室中通过并流氮气干燥液滴。将含有干燥颗粒的料流导入旋风分离器中并在底部收集。喷雾干燥过程中的主要操作参数总结在表3中。
表3-主要操作条件的总结
Figure BDA0003005084760000121
使用本发明的方法获得的化合物是无定形固体，与相应的结晶形式相比，其具有更高的溶解度和溶解速率。一些试验，例如x-射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)证实了其无定形形式。
雾化材料的外观通过扫描电子显微镜(SEM)表征。图4示出了获得的颗粒的代表性图像。
根据本文公开的方法通过喷雾干燥获得的EDTA的X射线粉末衍射图示于图5中。用于分析样品的方法如实施例1中所述。
欧洲药典(Ph.Eur.)第5.11章Characters section in monographs阐述了溶解度法和分类。
根据欧洲药典(Ph.Eur.)的溶解度测试结果在表4中给出，显示了，与结晶EDTA相比，无定形EDTA具有更高的溶解度。
表4-在22℃下，根据Ph.Eur.的EDTA溶解度
体积(ml) 试剂级结晶 医药级无定形 Ph.Eur.分类
0.1 否 否 极易溶解
1.0 否 否 易溶
3.0 否 否 可溶
10.0 否 否 略溶
20.0 否 否 微溶
50.0 否 否 极微溶解
100.0 否 否 不溶
200.0 否 否 不溶
250.0 否 是 不溶
300.0 否 -- 不溶
500.0 否* -- 不溶
*根据文献在水中的溶解度：1-500
根据实施例1中描述的欧洲药典测试来测试溶解度(用100mg粉末)。
实施例3：通过喷雾干燥法制备无定形EDTA二铵
螯合剂(2NH4-EDTA)溶液的制备：
在22℃下将质量比例为0.5％(w/w)的EDTA溶于含有0.4％氢氧化铵的水中，并搅拌直至获得澄清溶液。
螯合剂(2NH4-EDTA)无定形颗粒的分离：
使用配备有两个流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器(Büchi，型号B-290)来雾化和干燥溶液。在雾化后使用并流氮气促进干燥。喷雾干燥单元以开放循环模式操作(即，无干燥气体的再循环)。图1示意性地示出了所使用的喷雾干燥装置。
在将溶液进料至喷嘴之前，用氮气稳定喷雾干燥单元以确保稳定的入口温度(T_in)和出口温度(T_out)。稳定后，通过蠕动泵将溶液进料到喷嘴，并在喷嘴的尖端雾化。然后在喷雾干燥室中通过并流氮气干燥液滴。将含有干燥颗粒的料流导入旋风分离器中并在底部收集。喷雾干燥过程中的主要操作参数总结在表5中。
表5–主要操作条件的总结
Figure BDA0003005084760000141
使用本发明的方法获得的化合物是无定形固体，与相应的结晶形式相比，其具有更高的溶解度和溶解速率。一些试验，例如x-射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)证实了其无定形形式。
雾化材料的外观通过扫描电子显微镜(SEM)表征。图6示出了获得的颗粒的代表性图像。
根据本文公开的方法通过喷雾干燥获得的EDTA二铵的X射线粉末衍射图示于图7中。用于分析样品的方法如实施例1中所述。
欧洲药典(Ph.Eur.)第5.11章Characters section in monographs阐述了溶解度法和分类。
根据欧洲药典(Ph.Eur.)的溶解度测试结果在表6中给出，显示了，与结晶EDTA相比，无定形EDTA具有更高的溶解度。
表6-在22℃下，根据Ph.Eur.的EDTA溶解度
体积(ml) 试剂级结晶 医药级无定形 Ph.Eur.分类
0.1 否 否 极易溶解
1.0 否 否 易溶
3.0 否 否 可溶解
10.0 否 是 略溶
20.0 否 -- 微溶
30.0 否 -- 极微溶解
40.0 否 -- 不溶
50.0 否 -- 不溶
60.0 否 -- 不溶
70.0 否 -- 不溶
80.0 否 -- 不溶
90.0 否 -- 不溶
100.0 否* -- 不溶
*根据文献在水中的溶解度：1-500
根据实施例1中描述的欧洲药典测试来测试溶解度(用100mg粉末)。
实施例4：通过喷雾干燥制备无定形2Na-EDTA
螯合剂(2Na-EDTA)溶液的制备：
将质量比例为0.7％(w/w)的2Na-EDTA溶解在22℃的水中，并搅拌直至得到澄清溶液。
螯合剂(2Na-EDTA)无定形颗粒的分离：
使用配备有两个流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器(Büchi，型号B-290)来雾化和干燥溶液。在雾化后使用并流氮气促进干燥。喷雾干燥单元以开放循环模式操作(即，无干燥气体的再循环)。图1示意性示出了所用的喷雾干燥装置。
在将溶液进料至喷嘴之前，用氮气稳定喷雾干燥单元以确保稳定的入口温度(T_in)和出口温度(T_out)。稳定后，通过蠕动泵将溶液进料到喷嘴，并在喷嘴的尖端雾化。然后在喷雾干燥室中通过并流氮气干燥液滴。将含有干燥颗粒的料流导入旋风分离器中并在底部收集。喷雾干燥过程中的主要操作参数总结在表7中。
表7–主要操作条件的总结
Figure BDA0003005084760000151
使用本发明的方法获得的化合物是无定形固体，与相应的结晶形式相比，其具有更高的溶解度和溶解速率。一些试验，例如x-射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)证实了其无定形形式。
雾化材料的外观通过扫描电子显微镜(SEM)表征。图8示出了获得的颗粒的代表性图像。
根据本文公开的方法通过喷雾干燥获得的2Na-EDTA的X射线粉末衍射图示于图9中。用于分析样品的方法如实施例1中所述。
欧洲药典(Ph.Eur.)第5.11章Characters section in monographs阐述了溶解度法和分类。
根据欧洲药典(Ph.Eur.)的溶解度测试结果在表8中给出，显示了无定形Na-EDTA和结晶Na-EDTA的溶解度。
表8-在22℃下，根据Ph.Eur.的2Na-EDTA的溶解度
体积(ml) 试剂级结晶 医药级无定形 Ph.Eur.分类
0.1 否 否 极易溶解
1.0 否 否 易溶
3.0 是 是 可溶解
由于两种形态形式都是可溶的，所以测试了溶解速率。评价了将250mg溶解于5ml每种形态中的溶解时间，结果示于表9中。使用
Figure BDA0003005084760000161
设备进行测试。该设备读取液体的透射率：100％的透射率意味着存在一种溶液，并且粉末完全溶解。将该粉末加入设备中的装有水(0.5％w/w浓度)的容器中，并测量达到100％透射率的时间。结晶和无定形形式的结果分别示于图10和11中。
表9-在25℃下，2Na-EDTA的溶解速率
Figure BDA0003005084760000162
参考文献：
FLORA,Govinder,MITTAL,Megha,FLORA,Swaran,Medical Countermeasures—Chelation Therapy,Handbook of Arsenic Toxicology,2015.
LOFTSSON,Thorstein,Degradation Pathways,Drug stability forpharmaceutical scientists,2014.
ZHOU,Shuxia,Lewis Lavinia,Singh Satish,Metal Leachables intherapeutic biologic products:Origin,Impact and Detection,2010.
SINGH A,MOOTER Van den,Spray drying formulation of amorphous soliddispersions,2016.
YANG,Yu-Tsai,DI Pasqua Anthony,Zhang Yong,Sued Katsihiko,Jay Michael,Solid dispersions of the penta-ethyl ester prodrug ofdiethylenetriaminepentaacetic acid(DTPA):formulation design and optimizationstudies,2014.
CHALLENER,Cynthia A.,Excipient selection for protein stabilization:The complex task of stabilizing proteins is made more challenging due to thelimited number of approved excipients,2015.。

Claims (21)

1.螯合剂的无定形形式。
2.根据权利要求1所述的无定形形式，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的无定形形式，其中所述无定形形式为水合物、无水物或溶剂化物的形式。
4.根据权利要求1、2或3所述的无定形形式，其中所述无定形形式不含添加剂或载体基质。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的无定形形式，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、喷替酸五钠或喷替酸钙钠，或两种或更多种任何上述酸或盐的混合物。
6.根据前述权利要求任一项所述的螯合剂的无定形形式，其中在水中的溶解度高于相应的结晶形式在水中的溶解度。
7.用于制备螯合剂的无定形形式的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；
b)任选地，纯化溶液；
c)分离螯合剂的无定形形式；
d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。
9.根据权利要求7或8所述的无定形形式，其中所述无定形形式为水合物、无水物或溶剂化物的形式。
10.根据权利要求7、8或9所述的无定形形式，其中所述无定形形式不含添加剂或载体基质。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、喷替酸五钠、喷替酸钙钠，或两种或更多种任何上述酸或盐的混合物。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中使用一种或多种树脂、活性炭或通过过滤来纯化所述溶液。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂是：水、氢氧化钠水溶液、氨水溶液，或两种或更多种这些溶剂的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中可以添加有机溶剂，任选地，其中添加的溶剂是醇或丙酮。
15.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中分离螯合剂的无定形形式通过溶剂去除来进行。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的方法，其中使用溶剂去除技术，例如冷冻干燥、真空干燥或喷雾干燥。
17.根据权利要求7至16中任一项所述的方法，其中进行后干燥或调理步骤。
18.根据权利要求7至17中任一项所述的方法，其中控制所述无定形螯合剂的粒度分布。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的无定形螯合剂在工业、农业或家庭领域中的方法或组合物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述领域包括：纸浆漂白、食品和饮料防腐、工业清洁、洗涤剂、水泥、个人护理和化妆品、肥料、水处理，或织物中金属离子的去除和减活。
21.药物或生物药物组合物，其包含：
a)活性药物成分，和
b)根据权利要求1至6中任一项所述的无定形螯合剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114053859A (zh) * 2021-11-17 2022-02-18 重庆科技学院 一种硫化氢脱除剂及其制备方法
CN116063121A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 沈阳化工研究院有限公司 一种环境友好型螯合元素复合肥料及其制备方法
WO2023245463A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 L'oreal A stabilized composition comprising a thiopyridinone compound and chelating agent

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636336A (en) * 1984-11-02 1987-01-13 Rockwell International Corporation Process for drying a chelating agent
US4978763A (en) * 1988-09-27 1990-12-18 Salutar, Inc. Novel manganese(II) DTPA chelate
SU797224A1 (ru) * 1979-04-12 1998-02-20 Институт химической кинетики и горения Сибирского отделения АН СССР Способ получения винилидендифосфоновой кислоты или ее натриевых солей
CN1426998A (zh) * 2001-12-19 2003-07-02 钟林 乙二胺四乙酸络合金属盐的生产方法
US20090312551A1 (en) * 2005-06-13 2009-12-17 Satish Chandra Pandey Process for producing biphosphonic acids and forms thereof
WO2010092446A1 (en) * 2009-01-19 2010-08-19 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising cilastatin, a chelating agent and opt. a penem antibiotic
CN102229620A (zh) * 2011-04-27 2011-11-02 河南清水源科技股份有限公司 一种高纯度固体羟基亚乙基二膦酸四钠盐及其生产工艺
CN102875400A (zh) * 2012-09-21 2013-01-16 烟台万华聚氨酯股份有限公司 一种制备二乙烯三胺五乙酸的方法
CN103108643A (zh) * 2010-01-22 2013-05-15 希普罗特克有限公司 包含过氧化物、醇和螯合剂的抗菌剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100249323B1 (ko) 1997-12-09 2000-03-15 이상현 고순도 에틸렌디아민4아세트산4나트륨염의 제조방법
AU2003230270A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Becton, Dickinson And Company Collection assembly
EP2743254A1 (en) * 2010-05-21 2014-06-18 Dow Global Technologies LLC Method for preparing an aminocarboxylate chelant containing low level of nitrilotriacetic acid
CN102311358A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 一种依地酸钙钠无菌原料药及其生产工艺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797224A1 (ru) * 1979-04-12 1998-02-20 Институт химической кинетики и горения Сибирского отделения АН СССР Способ получения винилидендифосфоновой кислоты или ее натриевых солей
US4636336A (en) * 1984-11-02 1987-01-13 Rockwell International Corporation Process for drying a chelating agent
US4978763A (en) * 1988-09-27 1990-12-18 Salutar, Inc. Novel manganese(II) DTPA chelate
CN1426998A (zh) * 2001-12-19 2003-07-02 钟林 乙二胺四乙酸络合金属盐的生产方法
US20090312551A1 (en) * 2005-06-13 2009-12-17 Satish Chandra Pandey Process for producing biphosphonic acids and forms thereof
WO2010092446A1 (en) * 2009-01-19 2010-08-19 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising cilastatin, a chelating agent and opt. a penem antibiotic
CN103108643A (zh) * 2010-01-22 2013-05-15 希普罗特克有限公司 包含过氧化物、醇和螯合剂的抗菌剂
CN102229620A (zh) * 2011-04-27 2011-11-02 河南清水源科技股份有限公司 一种高纯度固体羟基亚乙基二膦酸四钠盐及其生产工艺
CN102875400A (zh) * 2012-09-21 2013-01-16 烟台万华聚氨酯股份有限公司 一种制备二乙烯三胺五乙酸的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. F. MIKHAILOV: "Amorphous and crystalline aerosol particles interacting with water vapor: Conceptual framework and experimental evidence for restructuring, phase transitions and kinetic limitations", 《ATMOSPHERIC CHEMISTRY AND PHYSICS》 *
E. F. MIKHAILOV: "Amorphous and crystalline aerosol particles interacting with water vapor: Conceptual framework and experimental evidence for restructuring, phase transitions and kinetic limitations", 《ATMOSPHERIC CHEMISTRY AND PHYSICS》, vol. 9, no. 24, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 9491, XP055651154 *
H. SAITOH ET AL.: "Metal oxide powder synthesized with amorphous metal chelates", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE》, vol. 37, 30 October 2002 (2002-10-30), pages 4315, XP001130438, DOI: 10.1023/A:1020696301394 *
H. SAITOH ET AL.: "Metal oxide powder synthesized with amorphous metal chelates", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE》, vol. 37, pages 4315 - 82 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116063121A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 沈阳化工研究院有限公司 一种环境友好型螯合元素复合肥料及其制备方法
CN114053859A (zh) * 2021-11-17 2022-02-18 重庆科技学院 一种硫化氢脱除剂及其制备方法
CN114053859B (zh) * 2021-11-17 2023-08-18 重庆科技学院 一种硫化氢脱除剂及其制备方法
WO2023245463A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 L'oreal A stabilized composition comprising a thiopyridinone compound and chelating agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA3114278A1 (en) 2020-04-09
AU2019354251A1 (en) 2021-04-15
IL281892A (en) 2021-05-31
KR20210078503A (ko) 2021-06-28
PT115056A (pt) 2020-07-24
EP3860973A1 (en) 2021-08-11
JP2022503804A (ja) 2022-01-12
PT115056B (pt) 2021-12-10
WO2020070508A1 (en) 2020-04-09
US20220002226A1 (en) 2022-01-06

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