KR20190122674A - 인지 장애를 치료 또는 예방하기 위한 인간화된 항체, 이것을 생산하는 공정, 및 이것을 사용하여 인지 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제제 - Google Patents
인지 장애를 치료 또는 예방하기 위한 인간화된 항체, 이것을 생산하는 공정, 및 이것을 사용하여 인지 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 413 위치의 세린에서 인산화된 타우 단백질에 결합하는 인간화된 항체의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.
Description
I. 관련출원에 대한 교차 참조
본원은 2017년 2월 27일 출원된 일본 출원 번호 2017-035594의 이점을 주장하고, 그 내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 명시적으로 편입된다.
II. 서열목록
본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 전체적으로 참고로 본 명세서에 통합된 서열목록을 함유한다. 상기 ASCII 사본은 2018년 2월 27일 만들어졌으며, 063785-06-5002-WO-SeqLstg-_ST25.txt로 명명되고 크기는 323,584 바이트이다.
III. 기술분야
본 개시내용은 인지 장애의 치료적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한 인간화된 항체, 상기 인간화된 항체를 생산하는 공정, 상기 항체를 사용하는 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제, 및 본 명세서에 개시된 치료제를 사용한 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 개시내용은 인지 기능을 개선하는 탁월한 효과를 갖는 신규한 인간화된 항-인산화된 타우 항체, 상기 인간화된 항체를 생산하는 방법, 상기 인간화된 항체를 함유하는 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제, 및 상기 인간화된 항-인산화된 타우 항체를 사용한 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
Ⅳ. 본 발명의 배경 기술
인지 장애, 또는 치매는 일부 후천적 원인으로 인해 발달된 지능이 악화되어, 사회적 적응에 장애를 초래하는 병태이다. 인지 장애는 신경 퇴행성 질환, 혈관 인지 질환, 프리온 병, 감염성 질환, 대사/내분비 질환, 트라우마 및 뇌 외과적 질환, 및 독성 질환으로 분류된다 (Toshifumi Kishimoto & Shigeki Takahashi (Edit.), "STEP Series Seishinka" (일본 문서), 2th Edition, Kaibashobo, 2008, pp.103-104 참고). 2010년 현재 일본에 약 210만 명의 치매 환자가 있으며, 65세 이상의 노인 가운데 약 8 내지 10%, 또는 더욱이는 10% 초과의 이환율 유병률을 가지고, 이는 전세계적인 노령화 사회에서 심각한 문제로 인식되고 있다 (Takashi Asada, "Igaku no Ayumi" (일본문서), 보충권, "인지 장애", Ishiyaku Publishing, 2011, pp.5-10). 인지 장애의 기저 질환에 대한 데이터는 다수가 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병 (AD) 및 전두측두엽 퇴행 (FTLD)을 포함하여, 약 35%는 AD이고, 약 15%는 AD 및 뇌혈관 질환의 조합이고, 그리고 5%는 FTLD (Id.)인 것을 나타낸다. 신경퇴행성 질환과 연관된 인지 장애는 적어도 6개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 진행되는 기억 손상 및/또는 성격 변화의 서서히 퍼지는 발병을 특징으로 한다. 신경퇴행성 과정은 인지 기능의 손상의 정도와 매우 상관관계가 있으며, 신경섬유 엉킴 (NFT)의 존재가 여기에 관여된 일관된 특성이다 (Alistair Burns et al. (Edit.), Dementia, 3rd Edition, 2005, CRC Press, pp.408-464).
타우 단백질은 인간 게놈에서 염색체 17 (17q21)에 위치한 MAPT 유전자에 의해 인코딩된 단백질이다. 타우 단백질은 중추 신경계에서 풍부하게 발현된 미세소관-결합 단백질 중 하나이다. 타우는 가장 두드러진 신경퇴행성 질환 중 하나인, AD에서 NFT를 형성하는 쌍으로 된 나선 필라멘트 및 직선형 필라멘트에서 주요한 구성성분 단백질인 것으로 밝혀졌으며, 그것의 세포내 축적은 다양한 신경병리 상태에서 실증되었다.
타우는 일차로 파킨슨증이 있는 MAPT 유전자에서 돌연변이와 염색체 17-연결된 전두측두 치매 (FTDP-17)에서 타우의 축적 사이의 관계이 기초한 신경퇴행성 질환에 연루된다. MAPT 유전자에서 40가지 초과의 유전자 돌연변이가 FTDP-17에 관계있다고 보고되었다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (일본 문서), Vol.72, 특집 호, (Suppl.6), 2010, pp.46-51). 이들 유전자 돌연변이는 타우 동형체의 비율을 변경하거나 구조를 변경하고 돌연변이체 타우와 미세소관 사이의 상호작용을 변화시키고, 따라서 병리학의 전개에 기여하는 것으로 제시된다. 그러나, 가족성 신경퇴행성 질환과 달리, MAPT에서의 돌연변이는 산발적 신경퇴행성 질환 예컨대 AD에서는 거의 관측되지 않았다. 또한, 신경퇴행성 질환에서 축적된 타우는 인산화를 통해 고도로 변형되는 것을 특징으로 한다. 또한, 경미한 인지 손상 (MCI)을 보이는 환자에서, 척수액 내 인산화된 타우의 수준과 뇌하수체 위축증의 정도 사이에 상관관계가 관측되어, 타우병증이 있는 환자에서 신경퇴행에 대한 고도로 신뢰할 수 있는 바이오마커로서의 인산화된 타우를 시사한다 (Wendy Noble et al., Expert Opinion on Drug Discovery, 2011, Vol.6, No.8, pp.797-810). 이들 발견이 기초하여, 인산화에 관여하는 효소인 키나제, 특히 GSK-3 베타에 대한 억제제를 사용하여, 타우의 과도한 인산화 (Id)를 억제하는 치료를 개발하기 위한 시도가 이루어졌다. 그러나 GSK-3 베타와 같은 키나제는 병리상태에서뿐만 아니라 정상적인 생리적 과정에서의 기능 조절에도 연루되어 있기 때문에 가능한 부작용에 대한 우려가 있다. 사실상, 타우가 GSK-3 베타에 의해 인산화되는 부위의 일부는 태아 및 정상 인간 뇌에서 볼 수 있는 타우 인산화의 부위와 일치하여 (Burnes, et. al., (상동)) 이 전략은 정상적인 타우 기능에 영향을 줄 수 있는 가능성을 시사한다.
비록 세포외 타우는 세포사의 결과로서 퇴행 신경 세포로부터의 누출에서 유래한다고 믿어지지만, 최근의 연구는 과도한 세포내 인산화에 이어서, 타우가 처리되고 그 다음 세포 밖으로 활동적으로 분비된다는 것을 제안했다. 세포로부터 분비된 인산화된 타우는 특정 인산화 부위에서 탈인산화되고 후속으로 주위 세포의 무스카린 수용체 M1 및 M3에 작용하고, 따라서 다양한 효과 예컨대 세포내 타우 인산화를 촉진하는 것과 세포사에 기여하는 효과를 초래하는 것으로 생각된다 (Miguel Diaz-Hernandes et al., Journal of Biological Chemistry, 2010, Vol.285, No.42, pp.32539-32548 and Venessa Plouffe et al., PLoS ONE, 2012, Vol.7, p.36873). 타우 단백질을 표적으로 사용하는 타우병증에 대한 면역요법에 관한 실험은 타우에 대한 특이적 작용을 수행하는 것을 목적으로 한 시도로서 보고되었다 (Noble(상동), Kishimoto(상동), Asada(상동) 및 Burns(상동) 참고).
인간 인지 장애에서 주요 증상은 기억 손상 및 인지 기능 손상으로, 이는 기억-기반 판단, 소통 및 수행성에서 인지 기능의 역할을 고려할 때 특히 중요하다. 다른 한편으로, 운동 기능은 파킨슨증이 있는 염색체 17-연결된 전두측두 치매 (FTDP-17) 및 말기 알츠하이머병에서 발견되는 증상인 반면, 반드시 인지 장애에서 나타나는 주요한 증상은 아니다. 따라서, 인지 장애를 치료하는데 고려되는 주요 사안은 인지 기능의 개선이다. 그러나, 인지 장애를 치료하기 위한 치료적 또는 예방적 제제의 확인을 허용하는 타우병증-연관된 인지 기능 손상을 시험하기 위한 현재 적합한 동물 모델이 있다. 또한, 인지 장애에 대하여 특이적이고 우월한 효과를 나타내는 그러한 제제는 존재하지 않는다.
인간 대상체에서 인지 장애에 대한 치료적 및 예방적 적용의 관점에서, 인산화된 타우에 대해 높은 결합 친화도를 가질 뿐만 아니라 인체에 대해 감소된 항원성을 나타내는 인간화된 항-인산화된 타우 항체에 대한 요구가 있다.
Ⅴ. 본 발명의 개요
이 배경 기술에 대하여, 알츠하이머병의 질환에서 비정상적인 인산화가 이루어질 수 있는 타우 단백질의 다수의 인산화된 부위 중에서, 본 발명자들은 위치 413의 세린 잔기(Ser413)의 인산화된 부위에 포커스를 맞추고, Ser413-인산화된 타우에 대해 특이적인 다클론 토끼 항체 및 단일 클론 마우스 항체의 생산을 계속하였다. 본 발명자들은 또한 인산화된 타우 단백질의 비정상적인 발현을 나타내는 인지 질환의 모델 마우스에 대해 단일 클론 마우스 항체를 투여하고, 인지 기능에서의 개선이 관찰되는 것을 확인하였다 (WO2013/180238A).
일부 구현예에서, 본원의 기재 사항은 세린 잔기에서 인산화된 타우 단백질 413 (pSer413-타우)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질, 예컨대 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 기재 사항은 상기 단백질을 암호화하는 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 기재 사항은 상기 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 기재 사항은 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 단백질, 핵산, 또는 세포를 투여함으로서, 타우병증 (예를 들어, 알츠하이머병)을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 일부 측면에서 본 발명은 적어도 서열번호 1의 Ser413에 해당하는 아미노산 잔기에 대해 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩티드와 항원-항체 반응을 유발하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 제공한다. 일부 경우에, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 타우 단백질 또는 타우 펩티드에 대해 1.86×10-8 M 이하의 평형 해리 상수를 갖는다.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 비-인산화된 타우 단백질 (또는 타우 펩티드, 예를 들어 서열번호 69)에 비해, 인산화된 타우 단백질 (또는 타우 펩티드, 예를 들어 서열번호 8)에 대한 선택적인 친화도가 개선되었다.
추가적인 측면에서, 본원에 기재된 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 혈액에 투여될 때 뇌로 도입되는 능력이 개선되었다.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하와 같은 CDR을 포함한다: CDR-H1 서열로서, 서열 1M과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; CDR-H2 서열로서, 서열 2M 또는 2H1과 84% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; CDR-H3 서열로서, 서열 3M과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; CDR-L1 서열로서, 서열 4L1 또는 4M과 87% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; CDR-L2 서열로서, 서열 5M과 85% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및 CDR-L3 서열로서, 서열 6M과 77% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하와 같은 CDR을 갖는다: CDR-H1 서열로서, 서열 1M의 아미노산 서열; CDR-H2 서열로서, 서열 2H1의 아미노산 서열, 또는 위치 15에서의 Ala이 Asp로 치환된 점에서 서열 2H1과 상이한 아미노산 서열; CDR-H3 서열로서, 서열 3M의 아미노산 서열; CDR-L1 서열로서, 서열 4L1의 아미노산 서열, 또는 위치 5에서 Ser이 Asn로 치환된 점에서 서열 4L1과 상이한 아미노산 서열; CDR-L2 서열로서, 서열 5M의 아미노산 서열; 및 CDR-L3 서열, 서열 6M의 아미노산 서열.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하와 같은 CDR을 갖는다: (1) CDR-H1 서열로서, 1M의 아미노산 서열; CDR-H2 서열로서, 2H1의 아미노산 서열; CDR-H3 서열로서, 3M의 아미노산 서열; CDR-L1 서열로서, 4L1의 아미노산 서열; CDR-L2 서열로서, 5M의 아미노산 서열; 및 CDR-L3 서열로서, 6M의 아미노산 서열, 또는 (2) CDR-H1 서열로서, 1M의 아미노산 서열; CDR-H2 서열로서, 2H1의 아미노산 서열; CDR-H3 서열로서, 3M의 아미노산 서열; CDR-L1 서열로서, 4M의 아미노산 서열; CDR-L2 서열로서, 5M의 아미노산 서열; 및 CDR-L3 서열로서, 6M의 아미노산 서열, 또는 (3) CDR-H1 서열로서, 1M의 아미노산 서열; CDR-H2 서열로서, 2M의 아미노산 서열; CDR-H3 서열로서, 3M의 아미노산 서열; CDR-L1 서열로서, 4M의 아미노산 서열; CDR-L2 서열로서, 5M의 아미노산 서열; 및 CDR-L3 서열, 6M의 아미노산 서열.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하의 것들을 포함한다: 중쇄 가변 영역으로서, 서열 VH11, VH12, VH47, VH61, VH62, VH64, 및 VH65로부터 선택된 서열과 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및 경쇄 가변 영역으로서, 서열 VL15, VL36, VL46, VL47, VL48, 및 VL50로부터 선택된 서열과 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하의 것들을 포함한다: 중쇄 가변 영역으로서, 서열 VH65의 아미노산 서열, 또는 위치 28에서 Ala가 Thr으로 치환된 치환체 (카밧 계수: H28), 위치 30에서 Asn이 Ser로 치환된 치환체 (카밧 계수: H30), 위치 49에서 Val이 Gly로 치환된 치환체 (카밧 계수: H49), 위치 64에서 Ala이 Asp로 치환된 치환체 (카밧 계수: H61), 및 위치 78에서 Gln이 Lys로 치환된 치환체 (카밧 계수: H75)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 점에서 서열 VH65와 상이한 아미노산 서열; 및 경쇄 가변 영역으로서, 서열 VL47의 아미노산 서열, 또는 위치 17에서 Asp가 Glu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L17), 위치 28에서 Ser가 Asn로 치환된 치환체 (카밧 계수: L27A), 위치 42에서 Gln가 Leu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L37), 위치 50에서 Gln가 Arg로 치환된 치환체 (카밧 계수: L45), 및 위치 51에서 Arg가 Leu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L46)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 점에서 서열 VL47와 상이한 아미노산 서열.
추가적인 측면에서, 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 이하의 서열 조합들 중 어느 것을 포함한다: (a) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL15; (b) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL36; (c) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL46; (d) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL47; (e) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48; (f) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL50; (g) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH12, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48; (h) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH47, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48; (i) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH61, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48; (j) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH62, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48; (k) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH64, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL47; (l) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH64, 및 서열 VL48, 및 (m) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH65, 및 서열 VL47.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 포함하는, 치매의 치료 또는 예방용 제제를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 치매 또는 타우병증의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 제제를 제공하는데, 이는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 피질기저퇴화(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피크병(Pick's disease), 은친화성 입자 치매(argyrophilic grain dementia) (은친화성 입자 질병), 치매를 수반한 다계통 타우병증 (multiple system tauopathy with presenile dementia, MSTD), 파킨슨증을 수반한 염색체 17-연결된 전두측두 치매 (frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17), 신경섬유 엉킴 치매(dementia with neurofibrillary tangles), 석회화를 수반한 확산 신경미세섬유 엉킴 (diffuse neurofibrillary tangle with calcification, DNTC), 구상 신경교 내포물을 수반한 백질 타우병증 (white matter tauopathy with globular glial inclusions, WMT-GGI) 또는 타우 병증을 수반한 전두 측두엽 퇴행 (frontotemporal lobar degeneration with tau pathology, FTLD-타우)을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 이하의 것들을 포함하는 항-pSer413 타우 항체를 제공한다: a) 서열번호 86를 포함하는 vhCDR1, 서열번호 115를 포함하는 vhCDR2 및 서열번호 88를 포함하는 vhCDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 b) i) 서열번호 102을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; ii) 서열번호 91을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; iii) 서열번호 92을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; iv) 서열번호 93을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; v) 서열번호 94을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; vi) 서열번호 95를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; vii) 서열번호 96를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; viii) 서열번호 97을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; ix) 서열번호 98을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; x) 서열번호 99을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; xi) 서열번호 100을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; 및 xii) 서열번호 101을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3로 이루어진 군으로부터 선택된 vlCDR의 셋트를 포함하는 경쇄 가변 도메인. 일부 경우에, 항체는 서열번호 8의 인산화된 펩티드에 대한 항체 결합, 대 서열번호 69의 비-인산화된 펩티드에 대한 항체 결합의 비가 적어도 약 40이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 a) 서열번호 116 및 서열번호 117로부터 선택된 중쇄 가변 도메인; 및 b) 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 114로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-pSer413 타우 항체를 제공한다. 일부 경우에, 항체는 서열번호 8의 인산화된 펩티드에 대한 항체 결합, 대 서열번호 69의 비-인산화된 펩티드에 대한 항체 결합의 비가 적어도 약 40이다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 135, 서열번호 136, 서열번호 137, 서열번호 138, 서열번호 139, 서열번호 140, 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 144로부터 선택된 중쇄 불변 도메인을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 79 및 서열번호 80로부터 선택된 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 116 및 서열번호 117로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 114로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가적인 측면에서, 항체는 LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 144; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 145; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 146; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 147; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 148; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 149; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 150; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 151; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 152; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 153; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 154; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 155; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 156; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 157; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 158; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 159; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 160; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 161; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 144; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 145; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 146; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 147; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 148; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 149; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 150; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 151; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 152; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 153; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 154; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 155; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 156; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 157; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 158; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 159; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 160, 및 LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 161의 한 쌍으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 184를 포함하거나 또는 이로서 이루어지는 경쇄, 및 서열번호 144를 포함하거나 또는 이로서 이루어지는 중쇄를 갖는다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 항체는 서열번호 184를 포함하거나 또는 이로서 이루어지는 경쇄, 및 서열번호 152를 포함하거나 또는 이로서 이루어지는 중쇄를 갖는다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 a) 서열번호 162, 서열번호 163, 서열번호 164, 서열번호 165, 서열번호 166, 서열번호 167, 서열번호 168, 서열번호 169, 서열번호 170, 서열번호 171, 서열번호 172, 서열번호 173, 서열번호 174, 서열번호 175, 서열번호 176, 서열번호 177, 서열번호 178, 서열번호 179, 서열번호 180, 서열번호 181, 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185로부터 선택된 경쇄를 암호화하는 제1 핵산; 및 b) 서열번호 144; 서열번호 145; 서열번호 146; 서열번호 147; 서열번호 148; 서열번호 149; 서열번호 150; 서열번호 151; 서열번호 152; 서열번호 153; 서열번호 154; 서열번호 155; 서열번호 156; 서열번호 157; 서열번호 158; 서열번호 159; 서열번호 160 및 서열번호 161로부터 선택된 중쇄를 암호화하는 제2 핵산을 포함하는 핵산 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 제1 핵산 및 제2 핵산을 포함하는 발현 벡터 조성물을 제공하되, 상기 제1 핵산은 제1 발현 벡터 내에 포함되고, 제2 핵산은 제2 발현 벡터 내에 포함된다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 제1 핵산 및 제2 핵산이 단일 발현 벡터 내에 포함되는 발현 벡터 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포, 상기 항체가 발현되는 조건 하에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단게, 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항-pSer413 타우 항체의 제조 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법을 제공한다.
Ⅵ. 도면의 간단한 설명
본 발명은 첨부된 도면과 함께 판독될 때 이하의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해될 수 있다. 이하의 설명이 도면 중에 포함된다.
도 1a 및 도 1b는 ClustalW를 사용하여 제조된, 타우 단백질의 다양한 인간 동형체들의 정렬을 집합적으로 나타낸다.
도 2a는 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 구현예의 항-pS413-타우 결합 단백질의 경쇄 가변 영역 서열들의 정렬을 나타내며, 카밧 계수 시스템에 따라 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 강조하였다.
도 2b는 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 구현예의 항-pS413-타우 결합 단백질의 중쇄 가변 영역 서열들의 정렬을 나타내며, 카밧 계수 시스템에 따라 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 강조하였다.
도 3은 비-인산화된 펩티드 PD17 대비, 본원의 구현예에 따른 몇몇 항-pS413-타우 항체의 인산화된 펩티드 PD17P에 대한 선택적인 결합 친화도를 도시한것이다.
도 4는 알츠하이머 환자 유래의 뇌 균질물에서, 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 항-pS413-타우 항체의 인산화된 타우에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 마우스 혈장 중의 인간화된 항체 변이체의 시간의 경과에 따른 약동학을 나타낸다. 도 5a는 5개의 초기 인간화된 항체 변이체 2, 5, 6, 9, 및 10이 마우스 혈장으로부터 신속히 제거되었다는 것을 입증한다. 도 5b는 이후 발생된 3개의 인간화된 항체 변이체 L15H11, L46H11, 및 L47H65가 키메라 항체에 필적할만한 약동학 프로파일을 나타냄을 입증한다.
도 6a 및 도 6b는 상이한 인간화된 항체 변이체가 상이한 뇌내 이동을 하였다는 것을 나타낸다. 도 6a는 뇌 균질물 내의 다양한 인간화된 항체의 농도를 나타낸다. 도 6b는 뇌 내의 대표적인 인간화된 항체의 수준 대 혈장 중의 해당 항체의 수준의 비율을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 대표적인 인간화된 항체 변이체와 친계 마우스 항체의, 경쇄 가변 영역 (도 7a) 및 중쇄 가변 영역 (도 7b)의 아미노산 서열의 정렬을 나타낸다.
도 8a 내지 도 8d은 친계 마우스 항체 (도 8a 및 8b) 및 키메라 항체 (도 8c 및 8d)가 인산화된 펩티드 (도 8a 및 8c)에 결합하나, 비-인산화된 대응물 (도 8b 및 8d)에는 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 9a 내지 도 9c는 대표적인 인간화된 항체 변이체의 pS413 펩티드에 대한 결합을 나타낸다.
도 10a 내지 도 10e은 알츠하이머병 환자 유래의 뇌 균질물에서, 친계 마우스 항체 (도 10a), 키메라 항체 (도 10b), 및 선택된 인간화된 항체 변이체 (도 10c-10e)의 S413-인산화된 타우 단백질에 대한 필적할만한 결합 특성을 보여준다.
도 11a 내지 도 11e는 본 발명의 일부 항-pSer413 타우 단백질 인간화된 항체의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 나타낸다.
도 12는 항-pSer413 타우 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄와 조합하여 사용되는, 다수의 상이한 인간 IgG 불변 도메인을 나타낸다. "인간_IgG1_"는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_L234A_L235A"는 효과기 기능을 감소/제거하는 2개의 아미노산 치환체, L234A 및 L235A (때때로, "LALA" 돌연변이라고도 지칭함)를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_ _L234A_L235A_D265S"는 효과기 기능을 감소/제거하는, 3개의 아미노산 치환체, L234A, L235A 및 D265S를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_YTE_" 또는 "인간 IgG1_YTE (M252Y_S254T_T256E)"는 혈청 중 항체의 반감기를 증가시키는, 3개의 아미노산 치환체, M252Y, S254T, T256E를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_N297A_"는 아미노산 치환체 N297A를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이며, 이는 당화 부위가 제거되고, 효과기 기능이 감소/제거되었다. "인간_IgG1_N297Q_"는 아미노산 치환체 N297Q를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)으로, 당화 부위를 제거하고, 효과기 기능을 감소/제거한다. "_인간_IgG2"는 인간 야생형 IgG2의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "_인간_IgG4"는 인간 야생형 IgG4의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG4_S228P_"은 아암 전환을 방지하기 위해 아미노산 치환체 S228P을 갖는 인간 야생형 IgG4의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다.
도 13는 도 12의 골격과 함께 H11 및 H65 불변 영역을 위한 전장 중쇄를 나타낸다. "슬래쉬" ("/")는 가변 및 불변 도메인의 연결부를 나타내며, CDR은 밑줄 처리되었다.
도 14는 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인 중 하나를 갖는 12개의 상이한 경쇄 가변 도메인의 전장 경쇄를 나타낸다. "슬래쉬" ("/")는 가변 및 불변 도메인의 연결부를 나타내며, CDR은 밑줄 처리되었다.
도 15는 본 발명의 중쇄 및 경쇄의 가능한 조합의 메트릭스를 도시한다. 박스 내의 "A"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_"이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "B"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_L234A_L235A"이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "C"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_ _L234A_L235A_D265S" 이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "D"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_YTE_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "E"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_N297A_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "F"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_N297Q_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "G"는 중쇄 불변 도메인 "_인간_IgG2"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "H"는 중쇄 불변 도메인 "_인간_IgG4"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "I"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG4_S228P_"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "J"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 치환체를 갖는 인간 IgG1 불변 도메인이 사용된 것을 의미한다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 판독될 때 이하의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해될 수 있다. 이하의 설명이 도면 중에 포함된다.
도 1a 및 도 1b는 ClustalW를 사용하여 제조된, 타우 단백질의 다양한 인간 동형체들의 정렬을 집합적으로 나타낸다.
도 2a는 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 구현예의 항-pS413-타우 결합 단백질의 경쇄 가변 영역 서열들의 정렬을 나타내며, 카밧 계수 시스템에 따라 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 강조하였다.
도 2b는 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 구현예의 항-pS413-타우 결합 단백질의 중쇄 가변 영역 서열들의 정렬을 나타내며, 카밧 계수 시스템에 따라 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 강조하였다.
도 3은 비-인산화된 펩티드 PD17 대비, 본원의 구현예에 따른 몇몇 항-pS413-타우 항체의 인산화된 펩티드 PD17P에 대한 선택적인 결합 친화도를 도시한것이다.
도 4는 알츠하이머 환자 유래의 뇌 균질물에서, 본원의 기재 내용에 따른 몇몇 항-pS413-타우 항체의 인산화된 타우에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 마우스 혈장 중의 인간화된 항체 변이체의 시간의 경과에 따른 약동학을 나타낸다. 도 5a는 5개의 초기 인간화된 항체 변이체 2, 5, 6, 9, 및 10이 마우스 혈장으로부터 신속히 제거되었다는 것을 입증한다. 도 5b는 이후 발생된 3개의 인간화된 항체 변이체 L15H11, L46H11, 및 L47H65가 키메라 항체에 필적할만한 약동학 프로파일을 나타냄을 입증한다.
도 6a 및 도 6b는 상이한 인간화된 항체 변이체가 상이한 뇌내 이동을 하였다는 것을 나타낸다. 도 6a는 뇌 균질물 내의 다양한 인간화된 항체의 농도를 나타낸다. 도 6b는 뇌 내의 대표적인 인간화된 항체의 수준 대 혈장 중의 해당 항체의 수준의 비율을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 대표적인 인간화된 항체 변이체와 친계 마우스 항체의, 경쇄 가변 영역 (도 7a) 및 중쇄 가변 영역 (도 7b)의 아미노산 서열의 정렬을 나타낸다.
도 8a 내지 도 8d은 친계 마우스 항체 (도 8a 및 8b) 및 키메라 항체 (도 8c 및 8d)가 인산화된 펩티드 (도 8a 및 8c)에 결합하나, 비-인산화된 대응물 (도 8b 및 8d)에는 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 9a 내지 도 9c는 대표적인 인간화된 항체 변이체의 pS413 펩티드에 대한 결합을 나타낸다.
도 10a 내지 도 10e은 알츠하이머병 환자 유래의 뇌 균질물에서, 친계 마우스 항체 (도 10a), 키메라 항체 (도 10b), 및 선택된 인간화된 항체 변이체 (도 10c-10e)의 S413-인산화된 타우 단백질에 대한 필적할만한 결합 특성을 보여준다.
도 11a 내지 도 11e는 본 발명의 일부 항-pSer413 타우 단백질 인간화된 항체의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 나타낸다.
도 12는 항-pSer413 타우 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄와 조합하여 사용되는, 다수의 상이한 인간 IgG 불변 도메인을 나타낸다. "인간_IgG1_"는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_L234A_L235A"는 효과기 기능을 감소/제거하는 2개의 아미노산 치환체, L234A 및 L235A (때때로, "LALA" 돌연변이라고도 지칭함)를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_ _L234A_L235A_D265S"는 효과기 기능을 감소/제거하는, 3개의 아미노산 치환체, L234A, L235A 및 D265S를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_YTE_" 또는 "인간 IgG1_YTE (M252Y_S254T_T256E)"는 혈청 중 항체의 반감기를 증가시키는, 3개의 아미노산 치환체, M252Y, S254T, T256E를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG1_N297A_"는 아미노산 치환체 N297A를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이며, 이는 당화 부위가 제거되고, 효과기 기능이 감소/제거되었다. "인간_IgG1_N297Q_"는 아미노산 치환체 N297Q를 갖는 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)으로, 당화 부위를 제거하고, 효과기 기능을 감소/제거한다. "_인간_IgG2"는 인간 야생형 IgG2의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "_인간_IgG4"는 인간 야생형 IgG4의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다. "인간_IgG4_S228P_"은 아암 전환을 방지하기 위해 아미노산 치환체 S228P을 갖는 인간 야생형 IgG4의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)이다.
도 13는 도 12의 골격과 함께 H11 및 H65 불변 영역을 위한 전장 중쇄를 나타낸다. "슬래쉬" ("/")는 가변 및 불변 도메인의 연결부를 나타내며, CDR은 밑줄 처리되었다.
도 14는 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인 중 하나를 갖는 12개의 상이한 경쇄 가변 도메인의 전장 경쇄를 나타낸다. "슬래쉬" ("/")는 가변 및 불변 도메인의 연결부를 나타내며, CDR은 밑줄 처리되었다.
도 15는 본 발명의 중쇄 및 경쇄의 가능한 조합의 메트릭스를 도시한다. 박스 내의 "A"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_"이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "B"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_L234A_L235A"이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "C"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_ _L234A_L235A_D265S" 이 사용된 것을 나타낸다. 박스 내의 "D"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_YTE_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "E"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_N297A_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "F"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG1_N297Q_ "이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "G"는 중쇄 불변 도메인 "_인간_IgG2"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "H"는 중쇄 불변 도메인 "_인간_IgG4"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "I"는 중쇄 불변 도메인 "인간_IgG4_S228P_"이 사용된 것을 의미한다. 박스 내의 "J"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 치환체를 갖는 인간 IgG1 불변 도메인이 사용된 것을 의미한다.
Ⅶ. 상세한 설명
A. 개요
본 개시내용은 세린 잔기 413 (pSer413-타우)에서 인산화되는 타우 단백질에 특이적으로 결합하는 항원 결합부를 포함하는 항체를 제공한다. 또한, 단백질을 인코딩하는 핵산 및 이러한 핵산을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 제공된 방법 및 조성물은 타우병증 (예를 들어, 알츠하이머병)의 치료에 사용된다.
타우를 인코딩하는 MAPT 유전자는 대안적인 스플라이싱을 통해 다수의 상이한 단백질 동형체로 발현될 수 있는, 게놈 상에 배치된 13개 엑손으로 구성되는 것으로 확인되었다 (Arai(상동) 참고). 타우 단백질은 엑손 2 및 엑손 3 (N0-N2)의 대안적인 스플라이싱에 의존하여 29개 아미노산의 0-2 반복 서열 (N)을 함유하는 N-말단 산성 도메인, 프롤린이 풍부한 중간 도메인 및 미세소관 결합에 기여하는 3 (3R) 또는 4 (4R) 반복 서열 (R)을 함유하는 C-말단 미세소관-결합 도메인 (엑손 9 내지 12에 의해 인코딩됨)을 포함한다 (Burns(상동) 및 Arai(상동)). 따라서, 인간 타우는 이것이 함유하는 29개 아미노산 반복 서열 (N) 및 미세소관-결합 반복 서열 (R)의 수에 의존하여 6개의 대표적인 동형체: 3R0N (352개 아미노산), 3R1N (381개 아미노산), 3R2N (410개 아미노산), 4R0N (383개 아미노산), 4R1N (412개 아미노산), 및 4R2N (441개 아미노산)을 갖는다. 이들 동형체 중, 단지 3R0N 만이 배아 뇌에 존재하고, 반면에 모든 6개의 동형체는, 4R이 가장 풍부하게, 성인 인간 뇌에 존재한다 (Burns(상동)). 3R과 4R 동형체 사이의 차이는 엑손 10이 대안적인 스플라이싱을 통해 제거되었는지 (3R) 또는 존재하는지 (4R) 여부로부터의 결과이다. 임의의 이들 타우 동형체에서 아미노산 잔기의 위치를 명백하게 확인하기 위해, 가장 긴 동형체, 즉, 4R2N (서열번호:1에 정의됨)의 아미노산 가 (1 내지 441)가 기준으로 사용된다. 예를 들어, "Ser413"은 4R1N (서열번호:2에 정의됨)에서 384번째, 4R0N (서열번호:3에 정의됨)에서 355번째, 3R2N (서열번호:4에 정의됨)에서 382번째, 3R1N (서열번호:5에 정의됨)에서 353번째, 및 3R0N (서열번호:6에 정의됨)에서 324번째에서 세린에 상응하는, 4R2N (서열번호:1에 정의됨)에서 413번째 아미노산 위치에서 세린 잔기를 지칭한다.
타우는 AD에서 구체적으로 인산화된 부위인 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 위치 413에서 세린 잔기 (Ser413, 인산화될 때 이것은 본 명세서에서 일명 "pSer413")에 상응하는 위치에서 인산화된 아미노산 잔기를 갖는다 (그리고 따라서 Ser413에서 인산화된 타우 단백질은 "pSer413 타우" 또는 "pSer413-타우"이다). WO 2013/180238에서 이미 나타난 바와 같이, 성장하는 동안 인지 기능 손상을 전개하는 형질전환 마우스에 PSer413-타우와 함께 특이적 항원-항체 반응에 참여하는 항체의 투여는 대조군 그룹의 것과 거의 동일한 수준으로 인지 기능의 회복을 초래한다. 흥미롭게도, 상기 항체와 동등한 항원에 대해 보다 강한 친화성을 갖는 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 Ser396에 상응하는 위치에서 인산화된 아미노산 잔기를 갖는 타우 단백질에 대한 단클론성 항체의 유사한 농도의 투여는 인지 기능에서 충분한 개선을 초래하지 않았다. 타우의 구조 및 기능에 관계하여 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 Ser413에 상응하는 위치에서 아미노산 잔기를 포함하는 영역에 대한 특이적 정보가 없기 때문에, 이 영역과 결합하는 항체가 인지 기능을 개선하는 그와 같은 강한 효과를 가졌다는 것은 전적으로 예기치 못한 결과였다
따라서, 본 발명은 인간 대상체에서 인지 장애 예컨대 타우병증을 치료하기 위한 치료적 또는 예방적 제제로서 유용한 인간화된 및 최적화된 항-pSer413 타우 항체에 대한 것이다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 인체에 대해 상당히 감소된 항원성을 가지면서 인산화된 타우에 높은 결합 친화도를 나타내고 인간 대상체에서 인지 장애 예컨대 타우병증에 대한 치료적 또는 예방적 제제로서 효과적으로 사용될 수 있다. 추가로, 쥣과 CDR에 비교할 때 CDR 내의 아미노산 변형은 탈아미드화를 감소시켜 증가된 안정성을 초래한다; 실시예 8, 9 및 10 참고.
B. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 각각의 하기 용어들은 이 부문에서 이와 연관된 의미를 갖는다.
관사 "a" 및 "an"은 본 명세서에서 물품의 문법적 목적물 중 하나 또는 그 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
측정가능한 값 예컨대 양, 일시적 기간, 및 동종의 것을 지칭할 때 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱더 바람직하게는 ±1%, 그리고 더욱더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의미되는데, 이는 그러한 변동이 개시된 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다.
본 명세서에서 "절제"는 활성의 감소 또는 제거를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "FcγR 결합을 제거하는"은 특이적 변이체를 함유하지 않는 Fc 영역과 비교하여 Fc 영역 아미노산 변이체가 50% 미만의 개시 결합을 가진다는 것을 의미하며, 70-80-90-95-98% 미만의 활성의 손실이 바람직하고, 그리고 일반적으로 활성은 Biacore 검정에서 검출가능한 결합의 수준보다 낮게 된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포-매개된 세포 독성"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포 독성 세포가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 용해를 일으키는 세포-매개된 반응을 의미한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관관계가 있다; FcγRIIIa에 대한 증가 된 결합은 ADCC 활성의 증가를 유발시킨다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 많은 구현예들은 ADCC 활성을 전적으로 제거한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포-매개된 식균작용은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포 독성 세포가 표적 세포상의 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 식균 작용을 일으키는 세포-매개된 반응을 의미한다.
본 명세서에서 "항원 결합 도메인"또는 "ABD"는 폴리펩타이드 서열의 일부로서 존재할 때, 본 명세서에서 논의된 바와 같은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 6개의 상보적 결정 영역 (CDR)의 세트를 의미한다. 따라서, "항원 결합 도메인"은 본 명세서에서 설명된 바와 같은 표적 항원에 결합한다. 당 업계에서 알려진 바와 같이, 이들 CDR은 일반적으로 제1 세트의 가변성 무거운 CDR들 (vhCDR 또는 VHCDR 또는 CDR-HC) 및 제2 세트의 가변성 가벼운 CDR들 (vlCDR 또는 VLCDR 또는 CDR-LC)로 존재하고, 각각은 중쇄에 대한 3개의 CDR들인: vhCDR1, vhCDR2, vhCDR3 및 경쇄에 대한 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함한다. CDR들은 각각 가변성 무거운 및 가변성 가벼운 도메인에 존재하고, 그리고 함께 Fv 영역을 형성한다. 따라서, 일부 경우에, 항원 결합 도메인의 6개의 CDR들은 가변성 중쇄 및 가변성 경쇄에 기여된다. "Fab" 형식에서, 6개 CDR들의 세트는, 중쇄의 CH1 도메인의 N-말단에 부착되는 vh 도메인의 C-말단 및 일정한 가벼운 도메인 (및 따라서 경쇄를 형성함)의 N-말단에 부착되는 vl 도메인의 C-말단을 갖는, 2개의 상이한 폴리펩타이드 서열인, 중쇄 가변 도메인 (vh 또는 VH; vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 함유함) 및 경쇄 가변 도메인 (vl 또는 VL; vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 함유함)에 의해 기여된다. scFv 형식에서, vh 및 vl 도메인은 일반적으로, 사용된 형식에 의존하여 각각의 면 상에 (선택적인 도메인을 포함한 일반적으로 바람직한 링커인 전자로, (N-말단으로부터 개시하는) vh-링커-vl 또는 vl-링커-vh 중 어느 하나일 수 있는, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 링커의 사용을 통해, 단일 폴리펩타이드 서열 안으로 공유결합된다. 당업계에서 이해되어 지는 바와 같이, CDR들은 각각의 가변성 무거운 및 가변성 가벼운 도메인에서 프레임워크 영역에 의해 분리되는데: 가벼운 가변 도메인의 경우, 이들은 FR1-vlCDR1-FR2-vlCDR2-FR3-vlCDR3-FR4이고, 그리고 무거운 가변 도메인의 경우, 이들은 FR1-vhCDR1-FR2-vhCDR2-FR3-vhCDR3-FR4이고, 상기 프레임워크 영역은 인간 생식계열 서열에 대해 높은 상동성을 나타낸다. 본 발명의 항원 결합 도메인은 Fab, Fv 및 scFv를 포함한다.
본 명세서에서의 "변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 대한 변경을 의미한다. 예를 들어, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 본 명세서에서 "아미노산 변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명백하게 하기 위해, 달리 지적되지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 코딩된 아미노산, 예를 들어, DNA와 RNA에 코돈을 가지고 있는 20개의 아미노산에 대한 것이다.
본 명세서에서의 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 모체 폴리펩타이드 서열 내의 특정 위치에서 아미노산의 상이한 아미노산으로의 대체를 의미한다. 특히, 일부 구현예에서, 치환은 유기체 내에서 자연적으로 발생하지 않거나 또는 임의의 유기체 내인, 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 M252Y는 변이체 폴리펩타이드로, 이 경우에 252 위치에서의 메티오닌이 티로신으로 대체된 Fc 변이체를 지칭한다. 명백하게 하기 위해, 핵산 코딩 서열을 변화시키지만 개시 아미노산을 변화시키지 않도록 (예를 들어, 숙주유기체발현수준을 증가시키기 위해 CGG (아르기닌을 코딩함)를 CGA (여전히 아르기닌을 코딩함)로 교환함) 조작된 단백질은 "아미노산 치환"이 아니다; 즉, 동일한 단백질을 인코딩하는 신규한 유전자의 창출에도 불구하고, 단백질이 그것이 개시되는 특정한 위치에서 동일한 아미노산을 갖는다면, 이것은 아미노산 치환이 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체", 또는 "변이체"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 단백질의 것과 다른 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 단백질 그 자체, 단백질을 포함하는 조성물, 또는 그것을 인코딩하는 아미노 서열을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 모 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어, 모 단백질에 비교해 약 1 내지 약 70개의 아미노산 변형, 그리고 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 변형을 갖는다. 아래에 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 모 폴리펩티드, 예를 들어 Fc 모체 폴리펩티드는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터의 Fc 영역과 같은 인간 야생형 서열이다. 본 명세서에서의 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 모체 단백질 서열과 적어도 약 80% 상동성, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 상동성, 더 바람직하게는 적어도 약 95%-98%-99% 상동성을 갖는다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 그 자체, 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 그것을 인코딩하는 DNA 서열을 지칭할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "항체 변이체" 또는 "변이체 항체"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해서 모체 항체와 다른 항체를 의미한다, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "IgG 변이체" 또는 "변이체 IgG"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해서 모체 IgG (다시, 많은 사례에서는, 인간 IgG 서열로부터의 것)와 다른 항체를 의미하고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이체 면역글로불린"은 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 면역글로불린 서열의 것과 다른 면역글로불린 서열을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 Fc 변이체는 그것을 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어 M252Y 또는 252Y는 모 Fc 폴리펩타이드에 비하여 252번 위치에 치환 티로신을 갖는 Fc 변이체이고, 여기서 상기 넘버링은 EU 지수에 따른 것이다. 마찬가지로, M252Y/S254T/T256E는 모 Fc 폴리펩타이드에 비하여 치환 M252Y, S254T 및 T256E를 갖는 Fc 변이체를 정의한다. WT 아미노산의 상동성은 불특정될 수 있고, 이 경우에 상기 언급된 변이체는 252Y/254T/256E로 지칭된다. 치환이 제공되는 순서는 임의의 순서로 되는데, 즉 이것은 예를 들어, 252Y/254T/256E는 254T/252Y/256E와 동일한 Fc 변이체이고, 등등 같다고 언급된다는 것이 인지된다. 달리 지적되지 않는 한, 항체에 관련한 본 발명에서 논의된 모든 위치에 대해, 아미노산 위치 넘버링은 가변 도메인 넘버링에 대한 Kabat에 따르며, Fc 도메인을 포함하는 불변 도메인에 대한 EU 지수에 따른다. EU 지수 또는 Kabat 또는 EU 넘버링 체계에서와 같은 EU 지수는 EU 항체의 넘버링을 지칭한다 (Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85, 이는 이로써 전적으로 참고로 편입됨). 변형은 첨가, 결실, 또는 치환일 수 있다. 치환은 자연 발생 아미노산 및, 일부 경우에, 합성 아미노산을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 "단백질"은 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드를 포함하는, 적어도 2개의 공유결합된 아미노산을 의미한다. 펩티딜 기는 자연 발생 아미노산 및 펩타이드 결합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL, 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. Fab는 이 영역을 단리하여, 또는 이 영역을 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질의 맥락에서 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "Fv" 또는"Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 단일 항원 결합 도메인 (ABD)의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 당해 기술의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 이들은 일반적으로 2개의 사슬로 구성되거나, 또는 scFv를 형성하기 위해 (일반적으로 본 명세서에서 논의된 바와 같은 링커로) 조합될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "아미노산" 및 "아미노산 상동성"은 DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개의 자연 발생 아미노산 중 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "효과기 기능"은 Fc 수용체 또는 리간드와 항체 Fc 영역의 상호작용으로부터 발생하는 생화학적 사건을 의미한다. 효과기 기능은 비제한적으로 ADCC, ADCP, 및 CDC를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "Fc감마R"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 인코딩된 단백질 계열의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서 이 계열은 비제한적으로 동형체 FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc를 포함한 FcγRI (CD64); 동형체 FcγRIIa (동종이인자형 H131 및 R131을 포함함), FcγRIIb (FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함함), 및 FcγRIIc를 포함한 FcγRII (CD32); 및 동형체 FcγRIIIa (동종이인자형 V158 및 F158을 포함함) 및 FcγRIIIb (동종이인자형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함함)를 포함한 FcγRIII (CD16) (Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65, 이는 전적으로 참고로 편입됨)뿐만아니라 임의의 발견되지 않은 인간 FcγR들 또는 FcγR 동형체 또는 동종이인자형을 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, FcγR 수용체 중 하나 이상에 결합하는 것이 감소되거나 또는 제거된다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 결합을 감소하는 것은 ADCC를 감소시키고, 일부 경우에, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 결합을 감소하는 것이 요구된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용체"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcRn 유전자에 의해 적어도 부분적으로 인코딩된 단백질을 의미한다. FcRn은 비제한적으로 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 및 원숭이를 포함한 임의의 유기체로부터의 것일 수 있다. 당업계에서 알려진 바와 같이, 기능적 FcRn 단백질은, 종종 중쇄 및 경쇄로 지칭되는, 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 인코딩된다. 본 명세서에서 달리 지적되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 베타-2-마이크로글로불린과 FcRn 중쇄의 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "모체 폴리펩타이드"는 후속으로 변형되어 변이체를 생성하는 개시 폴리펩타이드를 의미한다. 본 모체 폴리펩타이드는 자연발생 폴리펩타이드, 또는 자연발생 폴리펩타이드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다. 모체 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 자체, 모체 폴리펩타이드를 포함하는 조성물 또는 이것을 인코딩하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "모체 면역글로불린"은 변형되어 변이체를 생성하는 비변형된 면역글로불린 폴리펩타이드를 의미하고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "모체 항체"는 변형되어 변이체 항체를 생성하는 비변형된 항체를 의미한다. "모체 항체"는 아래에서 요약한 바와 같이 알려진 상업적인, 재조합으로 생산된 항체를 포함하는 것에 유의해야 한다.
본 명세서에서 "무거운 불변 영역"은 일반적으로 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 항체의 CH1-힌지-CH2-CH3 부분을 의미한다
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "표적 항원"은 주어진 항체의 가변 영역에 의해 구체적으로 결합된 분자를 의미한다. 본 경우에 있어서, 표적 항원은 위치 Ser413에서 인산화된 타우 단백질 ("pSer413-타우")이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "표적 세포"는 표적 항원을 발현하는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "가변 영역"은 각각 카파, 람다, 및 중쇄 면역글로불린 유전적 유전자좌를 구성하는 임의의 V.카파, V.람다, 및/또는 VH 유전자에 의해 실질적으로 인코딩된 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역을 의미한다.
본 명세서에서 "야생형 또는 WT"는 대립유전자 변이를 포함하여, 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "타우 단백질"은 서열번호:1 내지 6에서 정의되는 아미노산 서열을 갖는 인간 타우 단백질의 6개 동형체 중 임의의 하나, 즉 4R2N (서열번호:1에 정의됨), 4R1N (서열번호:2에 정의됨), 4R0N (서열번호:3에 정의됨), 3R2N (서열번호:4에 정의됨), 3R1N (서열번호:5에 정의됨), 및 3R0N (서열번호:6에 정의됨)뿐만아니라 이들의 유전자 변이체를 의미한다. 상기 발명의 배경기술 부문에서 설명된 바와 같이, 40 초과의 돌연변이가 인지 장애에 관한 가족성 신경퇴행성 질환인 FTDP-17과 연루되어 있다. 그러나, 타우 단백질에서 돌연변이의 부위는 FTDP-17과 연루된 것들에 제한되지 않아야 한다. 서열번호:1 내지 6의 아미노산 서열 안으로 도입된 아미노산 돌연변이의 수는 제한되지 않아야 하지만, 1 내지 50, 특히 1 내지 30, 더 상세하게는 1 내지 10일 수 있다. 그러나, 서열번호:1의 위치 413에서의 세린 잔기 (Ser413)에서 정의된 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 잔기는 바람직하게는 보존되어야만 한다. 본 발명에 따른 타우 단백질은 또한 (NCBI에 의해 제공된 PBLAST의 디폴트 조건으로) BLAST 방법에 따라 서열번호:1에 정의된 인간 타우 단백질의 아미노산 서열에 80% 또는 그 초과의 유사성 또는 상동성을 갖는 단백질 및 그것의 동형체를 포괄한다. 그와 같은 타우 단백질은 비-인간 종 예컨대 침팬지, 마카크, 말, 돼지, 개, 마우스, 토끼, 및 랫트로부터 유래된 타우를 포함한다. 표적 동물의 인지 기능을 개선할 목적으로 그와 같은 비-인간 동물로부터 유래된 타우에 대해 표적화된 치료적 또는 예방적 제제를 생산하는 것이 가능하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "타우 펩타이드"는 타우 단백질의 아미노산 서열 중 일부를 포함하는 펩타이드를 의미한다. 타우 단백질로부터 유래된 타우 펩타이드의 아미노산 서열의 위치 및 길이는 제한되지 않아야 하지만, 바람직하게는, 예를 들어, 적어도 Ser413에 상응하는 아미노산을 포함하여, 서열번호:1의 아미노산 가 410 내지 421에 상응하는 아미노산 잔기로부터 유래된, 일련의 적어도 3개의 연속적인 아미노산, 특히 적어도 5개의 연속적인 아미노산, 더 상세하게는 적어도 8개의 연속적인 아미노산을 함유하여야 한다. 타우 펩타이드의 길이도 또한 제한되지 않아야 하지만, 바람직하게는 4개 이상, 특히 6개 이상, 더 상세하게는 8개 또는 그 초과의 아미노산 길이를 가져야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "타우"는 집합적으로 타우 단백질 또는 타우 펩타이드를 의미한다.
용어 "항-pSer413 타우 단백질"은 위치 413에서 세린에서 인산화되지 않은 타우 단백질의 결합에 비교할 때 위치 413에서 세린에서 인산화된 타우 단백질에 우선적으로 결합하는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항체를 의미한다. Ser413에서 인산화된 타우 단백질은 인간 및/또는 쥣과일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "위치"는 단백질의 서열에서의 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로, 또는 확립된 형식, 예를 들어 항체 넘버링에 대한 EU 지수에 따라 넘버링될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "잔기"는 단백질에서의 위치 및 그것의 연관된 아미노산 상동성을 의미한다. 예를 들어, 아스파라긴 297 (또한 일명 Asn297 또는 N297)는 인간 항체 IgG1에서 위치 297에서의 잔기이다.
본 발명의 맥락에서, 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에서 아미노산 잔기의 위치는 명확화를 위해 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열에 기반하여 확인된 아미노산 가에 의해 표시된다. 예를 들어, 서열번호:1의 Ser413에 상응하는 아미노산 잔기는 서열번호:1(4R2N)의 위치 413, 서열번호:2(4R1N)의 위치 384, 서열번호:3(4R0N)의 위치 355, 서열번호:4(3R2N)의 위치 382, 서열번호:5(3R1N)의 위치 353, 또는 서열번호:6(3R0N)의 위치 324에서의 세린 잔기를 의미한다. 타우 동형체 간의 아미노산 잔기의 위치의 관련성은 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1은 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 위치 410 내지 421에 상응하는 이들 동형체의 아미노산 잔기의 위치를 도시하지만, 다른 영역에서의 아미노산 잔기의 위치의 관련성은, 예를 들어, 도 1A 및 1B에 기반하여 쉽게 인식될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 쌍 서열 정렬 예컨대 Needleman-Wunsch 방법 또는 Smith-Waterman 방법, 또는 다중 서열 정렬 예컨대 ClustalW 방법 또는 PRRP 방법을 사용하여 동형체 또는 동족체에서 아미노산의 상응하는 위치를 결정할 수 있을 것이다. 상응하는 위치의 분석의 예로서, 도 1A 및 1B는 ClustalW에 기반하여 6개 인간 동형체 (하나의 문자 암호로 표시됨)의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. 이들 도면은 서열번호:1로 정의된 아미노산 서열의 Ser413에 상응하는 아미노산 잔기를 둘러싸는 구조가 6개 동형체 중에서 보존되어 있음을 나타낸다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리되거나 재조합된다. 본 명세서에서 개시된 다양한 폴리펩타이드를 기술하기 위해 사용될 때, "단리된"은 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 통상적으로, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. "재조합"은 항체가 외래성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기술을 사용하여 생성됨을 의미한다.
단백질 서열에 관하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 상동성"은 최대 퍼센트 서열 상동성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고, 필요하면 갭을 도입한 후, 그리고 서열 상동성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않은, 특이적 (친계) 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 상동성을 결정할 목적을 위한 정렬은, 예를 들어 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여, 당 업계에서의 기술 내인 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하나의 특정 프로그램은, 이로써 참고로 편입된 미국 공개번호 20160244525의 단락 [0279] 내지 [0280]에서 설명된 ALIGN-2 프로그램이다. 핵산 서열에 대한 또 다른 근사치 정렬은 문헌 [Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics, 2:482-489 (1981)]의 국소 상동성 알고리즘에 의해 제공된다. 이 알고리즘은 문헌 [Dayhoff, Atlas of Protein Sequences and Structure, M.O. Dayhoff ed., 5 suppl. 3:353-358, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C., USA]에 의해 개발되고, 문헌 [Gribskov, Nucl . Acids Res . 14(6):6745-6763 (1986)]에 의해 정규화된 평점 매트릭스를 사용함에 의해 아미노산 서열에 적용될 수 있다.
서열의 상동성 퍼센트를 결정하기 위해 이 알고리즘의 실행의 예는 "BestFit" 유용성 응용에서 Genetics Computer Group (위스콘신 주 매디슨 소재)에 의해 제공된다. 이 방법에 대한 디폴트 파라미터는 위스콘신 서열 분석 패키지 프로그램 매뉴얼, 버전 8 (1995) (위스콘신 주 매디슨 소재의 Genetics Computer Group으로부터 이용가능함)에 기재되어 있다. 본 발명의 맥락에서 상동성 퍼센트를 확립하는 또 다른 방법은 John F. Collins 및 Shane S. Sturrok에 의해 개발되고 IntelliGenetics, Inc. (캘리포니아 주 마운틴 뷰 소재)에 의해 배포된, 에든버러 대학에 저작권이 있는 프로그램의 MPSRCH 패키지를 사용하는 것이다. 이 패키지 모음으로부터, 디폴트 파라미터가 평점표 (예를 들어, 12의 갭 오픈 패널티, 1의 갭 연장 패널티, 및 6의 갭)에 대해 사용되는 경우 Smith-Waterman 알고리즘이 이용될 수 있다. 생성된 데이터로부터 "일치" 값은 "서열 상동성"을 반영한다. 서열 간의 상동성 또는 유사성 퍼센트를 계산하기 위한 다른 적합한 프로그램은 당 업계에서 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어, 또 다른 정렬 프로그램은 디폴트 파라미터로 사용되는 BLAST이다. 예를 들어, BLASTN 및 BLASTP는 하기 디폴트 파라미터를 사용하여 사용될 수 있다: 유전자 암호 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 모두; 컷오프 = 60; 예상 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50 서열; 분류 기준 = 높은 점수; 데이터베이스 = 중복-없음, 유전자은행 + EMBL + DDBJ + PDB + 유전자은행 CDS 번역 + 스위스 단백질 + Spupdate + PIR. 이들 프로그램의 세부사항은 blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi의 앞에 http://를 위치시킴에 의해 위치된 인터넷 주소에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 아미노산 서열 ("발명 서열")과 친계 아미노산 서열 사이의 상동성의 정도는 2개의 서열의 정렬에서 정확한 일치의 수를 "발명 서열"의 길이, 또는 모체 서열의 길이 중 가장 짧은 것으로 나누어 계산된다. 결과는 상동성 퍼센트로 표현된다.
일부 구현예에서, 2개 또는 그 초과의 아미노산 서열은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 동일하다. 일부 구현예에서, 2개 또는 그 초과의 아미노산 서열은 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 더욱이 100% 동일하다.
특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은 비-특이적 상호작용과는 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합에 비교하여 분자의 결합을 결정함에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적에 대해 유사한 대조군 분자와 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하는 것으로 의도되고, 반면에 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "KD"는 Kd 대 Ka의 비 (즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰농도 (M)로 표현된 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. 항체에 대한 KD 값은 당 업계에서 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 KD를 결정하기 위한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 것, 예를 들어, 바이오센서 시스템 예컨대 BIACORE® 시스템을 사용하는 것이다. 특정 구현예에서, KD 값은 인산화된 타우 단백질로 측정된다. 일부 구현예에서, KD 값은 인산화된 펩타이드로 측정된다. 일부 구현예에서, KD 값은 고정된 항원 (예를 들어, 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 펩타이드)으로 측정된다. 다른 구현예에서, KD 값은 고정된 항체 (예를 들어, 모체 마우스 항체, 키메라 항체, 또는 인간화된 항체 변이체)로 측정된다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로서 인산화된 타우 단백질로 측정된다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로서 인산화된 펩타이드로 측정된다. 특정 구현예에서, KD 값은 2가 결합 방식에서 측정된다. 다른 구현예에서, KD 값은 1가 결합 방식에서 측정된다.
"질환"은 인간을 포함하는 동물의 건강 상태를 포함하며, 여기서 본 동물은 항상성을 유지할 수 없으며, 만일 질환이 개선되지 않으면 동물의 건강은 계속 악화된다.
그에 반해서, 인간을 포함한 동물에서의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만, 동물의 건강 상태가 그 동물이 장애의 부재에 있을 때보다 덜 양호한 건강 상태를 포함한다. 치료를 하지 않고 방치하면, 장애는 반드시 동물의 건강 상태에서의 추가의 감소를 야기하지 않는다.
용어들 "치료", "치료하는", "치료한다", 및 동종의 것은 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 본 효과는 예방적 관점에서 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하거나 또는 질환 또는 이의 증상의 가능성을 감소하는 것일 수 있고 및/또는 치료적 관점에서 질환 및/또는 질환에 기인하는 역효과에 대한 부분적인 또는 완전한 치료일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포괄하며, 그리고: (a) 질환에 취약할 수 있지만, 여전히 질환을 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환의 발달 또는 진행의 저지; 및 (c) 질환을 완화하는 것, 즉, 질환의 퇴행을 야기하는 것 및/또는 하나 이상의 질환 증상을 완화하는 것을 포함한다. "치료"는 또한 질환 또는 병태의 부재에서도, 약리적 효과를 제공하기 위해 제제의 전달을 포괄하는 것으로 의미된다. 예를 들어, "치료"는 질환 상태의 부재에서, 예를 들어, 백신의 경우에 있어서 면역 반응을 유도하거나 면역력을 부여할 수 있는 조성물의 전달을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 설치류 목의 포유동물, 예컨대 마우스 및 햄스터, 및 중치류 목의 포유동물, 예컨대 토끼를 포함한 임의의 포유동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 고양이과 (고양이) 및 갯과 (개)를 포함한 육식동물 목으로부터의 것이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 소과 (소) 및 돼지과 (돼지)를 포함하는 우제 목 또는 말과 (말)를 포함하는 기제 목으로부터의 것이다. 포유동물은 영장류 목, 세보이드 또는 시모이드 (원숭이) 또는 유인원 목 (인간 및 유인원)인 것이 가장 바람직하다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "퇴행" 및 그로부터 나오는 단어는 반드시 100% 또는 완전한 퇴행을 의미하지는 않는다. 오히려, 당해 분야의 숙련가가 잠재적인 이점 또는 치료적 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 퇴행의 정도가 있다. 이런 점에서, 개시된 방법은 포유동물에서 타우병증의 임의의 수준의 퇴행의 임의의 양을 제공할 수 있다. 게다가, 본 발명 방법에 의해 제공된 퇴행은 질환, 예를 들어, 타우병증의 하나 이상의 병태 또는 증상의 퇴행을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서의 목적을 위해, "퇴행"은 질환의 개시를 지연하는 것, 증상의 개시를 지연하는 것 및/또는 이들의 병태의 개시를 지연하는 것을 포괄할 수 있다. 진행성 질환 및 장애와 관련하여, "퇴행"은 질환 또는 장애의 진행을 늦추는 것, 질환 또는 장애의 증상의 진행을 늦추는 것 및/또는 이들의 병태의 진행을 늦추는 것을 포괄할 수 있다.
조성물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본 조성물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 그 조성물의 양을 포함한다. 전달 비히클의 "유효량"은 조성물을 효과적으로 결합하거나 전달하기에 충분한 양을 포함한다.
"개체" 또는 "숙주" 또는 "대상체" 또는 "환자"는 진단, 치료 또는 요법이 요구되는 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 의미한다. 다른 대상체는 소, 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 랫트, 마우스, 말, 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "조합하여"는, 예를 들어, 제1 요법이 제2 요법의 전체 투여 과정 중에 투여되는 사용; 제1 요법이 제2 요법의 투여와 중첩되는 기간 동안 투여되는 사용, 예를 들어, 제1 요법의 투여가 제2 요법의 투여 전에 시작되고 제1 요법의 투여가 제2 요법의 투여가 끝나기 전에 종료되는 사용; 제2 요법의 투여가 제1 요법의 투여 전에 시작되고 제2 요법의 투여가 제1 요법의 투여가 끝나기 전에 종료되는 사용; 제1 요법의 투여가 제2 요법의 투여가 시작되기 전에 시작되고 제2 요법의 투여가 제1 요법의 투여가 끝나기 전에 종료되는 사용; 제2 요법의 투여가 제1 요법의 투여가 시작되기 전에 시작되고 제1 요법의 투여가 제2 요법의 투여가 끝나기 전에 종료되는 사용을 지칭한다. 이와 같이, "조합하여"는 또한 둘 또는 그 초과의 요법의 투여를 포함하는 레지멘을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "조합하여"는 또한 동일 또는 상이한 제형으로, 동일 또는 상이한 경로에 의해, 동일 또는 상이한 투약 형태 유형으로 투여될 수 있는 둘 또는 그 초과의 요법의 투여를 지칭한다.
"인코딩하는 것"은 정의된 뉴클레오타이드 서열 (즉, rRNA, tRNA 및 mRNA) 또는 정의된 아미노산 서열 중 어느 하나를 갖는 생물학적 과정에서 다른 폴리머 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서 작용하는 유전자, cDNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오타이드에서 뉴클레오타이드의 특이적 서열의 고유한 특성 및 이들로부터 유래되는 생물학적 특성을 포함한다. 따라서, 유전자는, 예를 들어, 그 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산한다면 단백질을 인코딩한다. 코딩 가닥, 그의 뉴클레오타이드 서열 양자는 mRNA 서열과 동일하고 일반적으로 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용된 서열목록, 및 비-코딩 가닥에 제공되며, 그 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
용어 "핵산"은 단일-가닥, 이중-가닥, 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한 임의의 형태로 1 초과의 뉴클레오타이드를 갖는 RNA 또는 DNA 분자를 포함한다. 용어 "뉴클레오타이드 서열"은 핵산의 단일-가닥에서 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에서 뉴클레오타이드의 서열화를 포함한다.
"핵산 작제물"은 자연에서 함께 발견되지 않는 하나 이상의 작용 단위를 포함하도록 구성된 핵산 서열을 의미한다. 그 예는 원형, 선형, 이중-가닥, 염색체외 DNA 분자 (플라스미드), 코스미드 (람다 파아지로부터의 COS 서열을 함유하는 플라스미드), 비-천연 핵산 서열을 포함하는 바이러스 게놈 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "작동가능하게 연결된"은 제2 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 2개의 폴리뉴클레오타이드 중 적어도 하나가 다른 것으로 특성규명되어 지는 생리적 효과를 발휘할 수 있는 방식으로 핵산 모이어티 내에 배열된 2개의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단일-가닥 또는 이중-가닥 핵산 모이어티와 기능적 관계인 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 예로써, 유전자의 코딩 영역에 작동가능하게 연결된 프로모터는 코딩 영역의 전사를 촉진시킬 수 있다. 작동가능하게 연결을 나타내는 경우 명시된 순서는 중요하지 않다. 예를 들어, 어구: "프로모터가 뉴클레오타이드 서열에 작동가능하게 연결되어 있다" 및 "뉴클레오타이드 서열이 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있다"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 동등한 것으로 간주된다. 일부 경우에, 원하는 단백질을 인코딩하는 핵산이 프로모터/조절 서열을 추가로 포함하는 경우, 본 프로모터/조절 서열은 이것이 세포에서 원하는 단백질의 발현을 유도하도록 원하는 단백질 코딩 서열의 5' 말단에 배치된다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된 용어들 "올리고뉴클레오타이드", "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산 분자"는 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 중 어느 하나의 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭한다. 따라서, 이 용어는, 비제한적으로, 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 다른천연, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연, 또는 유도된 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 폴리머를 포함한다. 폴리뉴클레오타이드의 백본은 당류 및 포스페이트 그룹 (전형적으로 RNA 또는 DNA에서 발견될 수 있음), 또는 변형된 또는 치환된 당 또는 포스페이트 그룹을 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드에 적용된 것으로 용어 "재조합"은 폴리뉴클레오타이드가 클로닝, 제한 또는 결찰 단계의 다양한 조합 및 자연에서 발견된 폴리뉴클레오타이드와 구별된 및/또는 상이한 작제물을 초래하는 다른 절차의 생성물이다는 것을 의미한다. 본 용어들은 각각 최초 폴리뉴클레오타이드 작제물의 복제물 및 최초 바이러스 작제물의 자손을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "프로모터"는 원하는 분자를 인코딩하는 핵산 서열과 같이 전사되어 지는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 DNA 서열을 포함한다. 프로모터는 일반적으로 전사되어 지는 핵산 서열에 업스트림에 배치되고 RNA 중합효소 및 다른 전사 인자에 의한 특이적 결합에 대한 부위를 제공한다.
"벡터"는 유전자 서열을 표적-세포로 전달할 수 있다. 전형적으로, "벡터 작 제물", "발현 벡터" 및 "유전자 전달 벡터"는 관심 유전자의 발현을 지시할 수 있고 유전자 서열을 표적-세포로 전달할 수 있고, 벡터의 전부 또는 일부의 게놈 통합, 또는 염색체외 요소로서의 벡터의 일시적 또는 상속되는 유지가 달성될 수 있는 임의의 핵산 작제물을 의미한다. 따라서, 본 용어는 벡터를 통합하는 것뿐만 아니라 클로닝 및 발현 비히클을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "조절 인자"는 핵산 서열의 발현의 일부 양태를 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 조절 인자의 예는 실례로 향상제, 내부 리보솜 유입 부위 (IRES), 인트론, 복제의 기원, 폴리아데닐화 신호 (pA), 프로모터, 향상제, 전사 종결 서열, 및 업스트림 조절 도메인을 포함하며, 이들은 핵산 서열의 복제, 전사, 및/또는 후-전사 과정에 기여한다. 사례로, 조절 인자는 또한 시스-조절 DNA 인자뿐만 아니라 전이 인자 (TE)를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 일상적인 실험 과정 이상을 함이 없이 발현 작제물에 이들 및 다른 조절 인자를 선택하고 사용할 수 있다. 발현 작제물은 유전적 재조합 접근법을 사용하거나 또는 합성으로 잘-알려진 방법론을 사용하여 생성될 수 있다.
"조절 요소" 또는 "조절 서열"은 폴리뉴클레오타이드의 복제, 중복, 전사, 스플라이싱, 번역, 또는 분해를 포함하여, 폴리뉴클레오타이드의 기능적 조절에 기여하는 분자의 상호작용에 관여된 뉴클레오타이드 서열이다. 조절은 과정의 빈도, 속도, 또는 특이성에 영향을 줄 수 있고, 특성을 향상시키거나 또는 억제할 수 있다. 당 업계에서 알려진 조절 요소는, 예를 들어, 전사 조절 서열 예컨대 프로모터 및 향상제를 포함한다. 프로모터는 특정 조건하에서 RNA 중합효소에 결합할 수 있고 프로모터로부터 일반적으로 다운스트림에 (3' 방향에) 위치한 코딩 영역의 전사를 개시할 수 있는 DNA 영역이다.
본 명세서에서 사용된 아미노산 잔기가 "인산화된다"는 서술은 포스페이트 기가 아미노산 잔기의 측쇄에 에스테르-연결된다는 것을 의미한다. 인산화될 수 있는 전형적인 아미노산 잔기는 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 및 티로신 (Tyr)을 포함한다.
Ⅷ. 항체
본 발명은 위치 413에서 인산화된 인간 타우 단백질에 결합하는 항체 및 항원 결합 단편에 대한 것이다.
전통적 항체 구조 단위는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 전형적으로 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 사슬로 구성되고, 각각의 쌍은 하나의 "가벼운" (전형적으로 약 25 kDa의 분자량을 가짐) 및 하나의 "무거운" 사슬 (전형적으로 약 50-70 kDa의 분자량을 가짐)을 갖는다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 본 발명은 일반적으로 IgG 부류에 기반한 항체에 대한 것으로, 비제한적으로 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하여 몇 개의 서브클래스를 갖는다. 일반적으로, IgG1, IgG2 및 IgG4가 IgG3보다 더 자주 사용된다. IgG1은 356 (D 또는 E) 및 358 (L 또는 M)에서 다형성을 갖는 상이한 동종이인자형을 가진다는 것에 유의해야 한다. 본 명세서에서 묘사된 서열은 356D/358L 동종이인자형을 사용하지만, 그러나 다른 동종이인자형도 본 명세서에 포함된다. 즉, 본 명세서에 포함된 IgG1 Fc 도메인을 포괄하는 임의의 서열은 356D/358L 동종이인자형을 대체하여 356E/358M을 가질 수 있다.
당해 기술의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, CDR의 정확한 넘버링 및 배치는 상이한 넘버링 시스템에서는 상이할 수 있다. 그러나, 가변성 무거운 및/또는 가변성 가벼운 서열의 개시는 연관된 (고유한) CDR의 개시를 포함한다는 것을 이해해야한다. 따라서, 각각의 가변성 무거운 영역의 개시는 vhCDR (예를 들어 vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3)의 개시이고 각각의 가변성 가벼운 영역의 개시는 vlCDR (예를 들어 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3)의 개시이다.
항체의 각각의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3의 서열을 동정하는 방법은 하기를 포함한다: Kabat 방법 (Kabat et al., The Journal of Immunology, 1991, Vol.147, No.5, pp.1709-1719) 및 Chothia 방법 (Al-Lazikani et al., Journal of Molecular Biology, 1997, Vol.273, No.4, pp.927-948). 이들 방법은 당해 분야의 숙련가에게 기술적 일반 지식 내에 있고 이들의 요약은 예를 들어, Dr. Andrew C.R. Martin's 그룹의 웹사이트 (http://www.bioinf.org.uk/abs/)에서 이용가능하다.
CDR 넘버링의 유용한 비교는 아래와 같고, 문헌 [Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)]을 참고한다:
본 명세서 전반에 걸쳐, 가변 도메인에서의 잔기 (대략, 경쇄 가변 영역의 잔기 1-107 및 중쇄 가변 영역의 잔기 1-113)를 언급할 때 카밧 넘버링 시스템이 일반적으로 사용되고 그리고 불변 영역 예컨대 Fc 영역에 대해서는 EU 넘버링 시스템을 사용한다 (예를 들어, Kabat et al.(상동) (1991)).
본 발명은 수많은 상이한 CDR 세트를 제공한다. 이 경우에, "전체 CDR 세트"는 3개의 가변성 가벼운 및 3개의 가변성 무거운 CDR들, 예를 들어 vlCDR1, vlCDR2, vlCDR3, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함한다. 이들은 각각 더 큰 가변성 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 중 일부일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 보다 완전하게 설명된 바와 같이, 가변성 무거운 및 가변성 가벼운 도메인은, 중쇄 및 경쇄가 사용될 때 (예를 들어 Fab가 사용될 때), 별개의 폴리펩타이드 사슬 상에 또는 scFv 서열의 경우에는 단일 폴리펩타이드 사슬 상에 있을 수 있다.
CDR은 항원-결합, 또는 더 구체적으로는 항체의 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정 인자를 지칭한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹화이며 일반적으로 특정한 전하 특성뿐만 아니라 특정한 구조적 특성을 갖는다. 단일 항원은 1 초과의 에피토프를 가질 수 있다.
본 경우에, 에피토프는 본 발명의 항체의 결합에 직접적으로 관여되는 아미노산 잔기뿐만 아니라 Ser413에서의 인산화를 포함한다.
각각의 사슬의 카복시-말단부는 효과기 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 한정한다. Kabat 등은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 수많은 일차 서열을 수집하였다. 서열의 보존 정도에 기초하여, 그들은 개별 일차 서열을 CDR 및 프레임워크로 분류하고 그의 목록을 만들었다 (전적으로 참고로 편입된 문헌 [SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th edition, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Kabat et al.]참고).
면역글로불린의 IgG 서브 클래스에는 중쇄에 몇 개의 면역글로블린 도메인이있다. 본 명세서에서 "면역글로불린 (Ig) 도메인"은 뚜렷한 삼차 구조를 갖는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 본 발명에서 관심의 대상은, 일정한 무거운 (CH) 도메인 및 힌지 도메인을 포함하는 중쇄 도메인이다. IgG 항체의 맥락에서, IgG 이소타입 각각은 3개의 CH 영역을 갖는다. 따라서 IgG의 맥락에서 "CH" 도메인은 아래와 같다: "CH1"은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 118-220 위치를 지칭한다. "CH2"는 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 237-340 위치를 지칭하고, "CH3"은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 341-447 위치를 지칭한다.
중쇄의 Ig 도메인의 또 다른 유형은 힌지 영역이다. 본 명세서에서 "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역" 또는 "면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 제1과 제2 불변 도메인 사이에 아미노산을 포함하는 가요성 폴리펩타이드를 의미한다. 구조적으로, IgG CH1 도메인은 EU 위치 220에서 종료하고, IgG CH2 도메인은 EU 위치 237에서 시작한다. 따라서 IgG에 대해 항체 힌지는 본 명세서에서 위치 221 (IgG1에서 D221) 내지 236 (IgG1에서 G236)을 포함하는 것으로 정의되고, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따른다. 일부 구현예에서, 예를 들어 Fc 영역의 맥락에서, 하부 힌지는 위치 226 또는 230을 일반적으로 지칭하는 "하부 힌지"로 포함된다. 본 명세서에서 언급된 바와 같이, pI 변이체는 또한 힌지 영역에서 만들어 질 수 있다.
경쇄는 일반적으로 2개의 도메인인, 경쇄 가변 도메인 (경쇄 CDR을 함유하고 중쇄 가변 도메인과 함께 Fv 영역을 형성함), 및 불변 경쇄 영역 (종종 CL 또는 Cκ로 칭함)을 포함한다.
아래 설명된, 추가의 치환에 대해 관심 있는 또 다른 영역은 Fc 영역이다.
따라서, 본 발명은 상이한 항체 도메인을 제공한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이 그리고 당 업계에서 알려진 바와 같이, 본 발명의 항체는 또한 중첩할 수 있는, 중쇄 및 경쇄 내에 상이한 도메인을 포함한다. 이들 도메인은, 비제한적으로, Fc 도메인, CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 힌지 도메인, 무거운 불변 도메인 (CH1-힌지-Fc 도메인 또는 CH1-힌지-CH2-CH3), 가변성 무거운 도메인, 가변성 가벼운 도메인, 가벼운 불변 도메인, Fab 도메인 및 scFv 도메인을 포함한다.
따라서, "Fc 도메인"은 -CH2-CH3 도메인, 및 선택적으로 힌지 도메인을 포함한다. 중쇄는 CH2-CH3을 포함하는 CH1-힌지-Fc 도메인을 포함하는, 가변성 무거운 도메인 및 불변 도메인을 포함한다. 경쇄는 가변성 경쇄 및 가벼운 불변 도메인을 포함한다. scFv는 가변 중쇄, scFv 링커, 및 가변성 가벼운 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들은 자연 발생이 아니면서, 일반적으로 scFv 링커에 함께 연결된 가변성 무거운 도메인 및 가변성 가벼운 도메인을 포함하는, 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, scFv 도메인은 일반적으로 vh-scFv 링커-vl과 같이 N-으로부터 C-말단 배향되지만, 이것은 vl-scFv 링커-vh로 임의의 scFv 도메인 (또는 Fab로부터 vh 및 vl 서열을 사용하여 구축된 것들)에 대해 역전될 수 있다.
본 명세서에서 나타낸 바와 같이, 재조합 기술에 의해 생성된, 전통적 펩타이드 결합을 포함하여, 사용될 수 있는 수많은 적합한 scFv 링커가 있다. 링커 펩타이드는 우세하게 하기 아미노산 잔기: Gly, Ser, Ala, 또는 Thr을 포함한다. 링커 펩타이드는 이들이 원하는 활성을 보유하도록 서로에 대해 정확한 형태를 취하는 방식으로 두 분자를 연결하기에 적당한 길이를 가져야 한다. 일 구현예에서, 링커는 약 1 내지 50개 길이의 아미노산, 바람직하게는 약 1 내지 30개 길이의 아미노산이다. 일 구현예에서, 1 내지 20개 길이의 아미노산의 링커가 사용될 수 있고, 약 5 내지 약 10 아미노산 발견으로의 사용이 일부 구현예에 있다. 유용한 링커는, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n, 및 (GGGS)n을 포함한 글리신-세린 폴리머, 글리신-알라닌 폴리머, 알라닌-세린 폴리머, 및 다른 가요성 링커를 포함하고, 여기서 n은 적어도 일 (그리고 일반적으로 3 내지 4)의 정수이다. 대안적으로, 비제한적으로 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜의 공중합체를 포함한 다양한 비단백질성 폴리머가 링커로서 사용을 발견할 수 있고, 즉 링커로 사용할 수 있다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 잔기; 예를 들어 CL/CH1 도메인의 제1 5-12 아미노산 잔기가 아닌 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열을 포함할 수 있다. 링커는 면역글로불린 경쇄, 예를 들어 Cκ 또는 Cλ로부터 유래될 수 있다. 링커는, 예를 들어 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε, 및 Cμ를 포함하는 임의의 이소타입의 면역글로불린 중쇄로부터 유래될 수 있다. 링커 서열은 또한 다른 단백질 예컨대 Ig-유사 단백질 (예를 들어 TCR, FcR, KIR), 힌지 영역-유래된 서열, 및 다른 단백질로부터의 다른 천연 서열로부터 유래될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 본 명세서에서 함께 설명된 바와 같이 임의의 두 도메인을 연결하기 위해 사용된 "도메인 링커"이다. 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있지만, 많은 구현예는 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n, 및 (GGGS)n을 포함한 글리신-세린 폴리머뿐만 아니라 각각의 도메인이 그것의 생물학적 기능을 보유하도록 하는 충분한 길이 및 가요성을 갖는 두 도메인의 재조합 부착을 허용하는 임의의 펩타이드 서열을 이용하고, 여기서 n은 적어도 일 (그리고 일반적으로 3 내지 4 내지 5)의 정수이다.
A. 키메라 및 인간화된 항체
일부 구현예에서, 본 명세서에서 항체는 상이한 종, 예를 들어 키메라 항체 및/또는 인간화된 항체로부터의 혼합물로부터 유래될 수 있다. 일반적으로, "키메라 항체" 및 "인간화된 항체" 둘 모두는 1 초과의 종으로부터의 영역을 조합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, "키메라 항체"는 전통적으로 마우스 (또는 일부 경우에는 랫트)로부터의 가변 영역(들) 및 인간으로부터의 불변 영역(들)을 포함한다. "인간화된 항체"는 일반적으로 인간 항체에서 발견되는 서열에 대해 교환된 가변성-도메인 프레임워크 영역을 갖는 비-인간 항체를 지칭한다. 일반적으로, 인간화된 항체에서, CDR을 제외한 전체 항체는 인간 기원의 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩되거나 그것의 CDR 내에서를 제외하고 그와 같은 항체와 동일하다. 이들의 일부 또는 모두가 비-인간 유기체에서 유래된 핵산에 의해 인코딩된 CDR들은 항체를 만들기 위해 인간 항체 가변 영역의 베타-시트 프레임워크에 그라프팅되며, 그 특이성은 접목된 CDR들에 의해 결정된다. 이러한 항체의 창출은, 예를 들어, WO 92/11018, Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536에 기재되어 있고, 이들 모두는 전적으로 참고로 편입된다. 상응하는 공여체 잔기에 대해 선택된 수용체 프레임워크 잔기의 "복귀돌연변이"는 종종 초기 그라프팅된 작제물에서 손실된 친화성을 회복하기 위해 요구된다 (US 5530101; US 5585089; US 5693761; US 5693762; US 6180370; US 5859205; US 5821337; US 6054297; US 6407213, 이들 모두는 전적으로 참고로 편입된다). 최적으로 인간화된 항체는 또한 적어도 일부분의 면역글로불린 불변 영역, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이고 따라서 전형적으로 인간 Fc 영역을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 또한 유전자적으로 조작된 면역계를 갖는 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654, 이는 전적으로 참고로 편입된다. 비-인간 항체를 인간화하고 재형상화하기 위한 다양한 기술 및 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있다 (문헌 [Tsurushita & Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA)] 및 본 명세서에서 인용된 참조문헌을 참고하고, 이들 모두는 전적으로 참고로 편입된다). 인간화 방법은 비제한적으로 문헌 [Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al., 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al., 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9, Presta et al., 1997, Cancer Res. 57(20):4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O'Connor et al., 1998, Protein Eng 11:321-8]에 기재된 방법을 포함하고, 이들 모두는 전적으로 참고로 편입된다. 인간화 또는 비인간 항체 가변 영역의 면역원성을 감소시키는 다른 방법은, 예를 들어, 전적으로 참고로 편입된 문헌 [Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973]에서 기재된 바와 같은 재표면화 방법을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 특정 생식계열 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 생식계열 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 이러한 항체는 특정 생식계열 서열"의 생성물"이거나 또는 "이로부터 유래된" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간 항체를 포함할 수 있거나 이들로 구성될 수 있다. 인간 생식계열 면역글로불린 서열"의 생성물"이거나 또는 "이로부터 유래된" 인간 항체는 인간생식계열면역글로불린의 아미노산 서열에 인간 항체의 아미노산 서열을 비교하고, 인간 항체의 서열에 서열이 가장 가까운 (즉, 최고 % 상동성) 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 선택함에 의해 확인될 수 있다. 특정 인간 생식계열 면역글로불린 서열"의 생성물"이거나 또는 "이로부터 유래된" 인간 항체는, 예를 들어, 자연 발생 체세포돌연변이 또는 부위지향적 돌연변이의 의도적인 도입에 기인하여, 생식계열 서열에 비교될 때 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 인간화된 항체는 전형적으로 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열이 적어도 80% 동일하고, 다른 종의 생식계열 면역글로불린 아미노산 서열 (예를 들어, 쥣과 생식계열 서열)에 비교된 경우 인간 서열로부터 유래된 것으로 항체를 동정하는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간화된 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열이 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99%, 또는 더욱이는 적어도 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정 인간 생식계열 서열로부터 유래된 인간화된 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 10-20 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 경우에, 인간화된 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 5 이하,또는 더욱이는 4, 3, 2, 또는 1 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 모항체는 당해 기술에 공지되어 있는 바와 같이 친화성 성숙된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,657,380에서 기재된 바와 같은, 인간화 및 친화성 성숙에 대한 구조-기반 방법이 이용될 수 있다. 인간화하고 및/또는, 비제한적으로, 이들 모두가 전적으로 참고로 편입되는 문헌 [Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759]에 기재된 방법을 포함한 친화성 성숙한 항체 가변 영역에 대해 선택 기반 방법이 이용될 수 있다. 다른 인간화 방법은, 비제한적으로, 이들 모두가 전적으로 참고로 편입되는 문헌 [Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084]에 기재된 방법을 포함한, CDR들 중 단지 일부의 그라프팅을 포함할 수 있다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 예를 들어 온전한 면역글로불린 또는 항원 결합부를 포함한다. 항원 결합부는 재조합 DNA 기법에 의해 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 따라서 용어 항체는 Fv, Fab 및 scFv와 같은 항원 결합 단편뿐만 아니라 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 전통적인 사량체 항체를 포함한다. 일부 경우에, 본 발명은 본 명세서에 설명된 바와 같이 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항체를 제공한다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 바람직하게는 개선된 혈장 동력학을 나타내야 한다. 본 명세서에서 인간화된 항체의 혈장 동력학에서의 개선은 혈장에서의 인간화 항체의 동력학을 나타내는 파라미터가 인간화된 항체에 상응하는 비-인간화된 항체와 비교하여 변경된다는 것을 의미한다. 혈장 동력학을 나타내는 파라미터의 예는 혈장 반감기, 혈장 내 평균 체류 시간 및 혈장 청소능을 포함한다. 그와 같은 "변경된" 파라미터는 파라미터가 증가 또는 감소되었음을 의미한다. 인간화된 항체에 "상응하는" 비-인간화된 항체는 인간화된 항체, 예를 들어 마우스 항체 또는 키메라 항체를 생성하기 위한 기초로서 사용되는 비-인간화된 항체를 의미한다.
용어 "키메라 항체"는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 지칭한다. "CDR 이식된 항체"는 특정 종 또는 이소타입의 항체로부터 유래된 하나 이상의 CDR들 및 동일 또는 상이한 종 또는 이소타입의 또 다른 항체의 프레임워크를 포함하는 항체이다.
Ⅸ. 조성물
본 발명은 "항원-항체 반응"에서 Ser413에서 인산화된 (pSer413) 인간 타우 단백질에 결합하는 수많은 상이한 항원 결합 도메인 (일반적으로 항체 안으로 편입됨)을 제공한다.
"항원-항체 반응"은 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 대한 항체의 친화도, 즉, 평형 해리 상수 (KD)에 의해 측정된다. 특정 구현예에서, KD 값은 인산화된 타우 단백질로 측정된다. 일부 구현예에서, KD 값은 인산화된 타우 펩타이드로 측정된다. 일 구현예에서, 인산화된 타우 펩타이드는 단지 하나의 잔기 (예를 들어, 서열번호:75)에서 인산화된다. 또 다른 구현예에서, 인산화된 펩타이드는 다중 잔기 (예를 들어, 서열번호:76 또는 서열번호:78)에서 인산화된다. 일부 구현예에서, KD 값은 고정화된 항원 (예를 들어, 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드)으로 측정되며, 이 경우에 친화성 측정은 결합능 성분, 즉 2가 결합 방식을 포함한다. 다른 구현예에서, KD 값은 고정된 항체 (예를 들어, 마우스 모체 항체, 키메라 항체, 또는 인간화된 항체 변이체)로 측정되며, 이 경우에 친화성 측정은 결합능 성분, 즉 1가 결합 방식을 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로서 인산화된 타우 단백질 및 고정된 항체로 측정된다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로서 인산화된 펩타이드 및 고정된 항체로 측정된다. 특정 구현예에서, KD 값은 2가 결합 방식으로 측정된다. 다른 구현예에서, KD 값은 1가 결합 방식으로 측정된다.
따라서, 특정 구현예에서, KD 값은 5×10-8M 또는 그 미만이다; 일부 구현예에서, KD 값은 5×10-9M 또는 그 미만이다; 다른 구현예에서, KD 값은 5×10-10M 또는 그 미만이다; 또 다른 구현예에서, KD 값은 1.86×10-8M 또는 그 미만이다; 또 다른 구현예에서, KD 값은 2×10-9M 또는 그 미만이다; 또 다른 구현예에서, KD 값은 2×10-10M 또는 그 미만이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체는 피분석물로서 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드 및 고정된 항체로 측정된, 5×10-8M 또는 그 미만의 KD로 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체는 피분석물로서 항체 및 고정된 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드로 측정된, 5×10-9M 또는 그 미만의 KD로 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체는 피분석물로서 항체 및 고정된 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드로 측정된, 2×10-9M 또는 그 미만의 KD로 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 결합한다. 하나의 다른 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체는 피분석물로서 항체 및 고정된 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드로 측정된, 5×10-10M 또는 그 미만의 KD로 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체는 피분석물로서 항체 및 고정된 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드로 측정된, 2×10-10M 또는 그 미만의 KD로 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드에 결합한다.
추가로, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 항체는 위치 413에서 포스페이트를 함유하지 않는 단백질 또는 펩타이드보다 위치 S413에서 인산화된 타우 펩타이드 또는 단백질에 우선적으로 결합한다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 본 발명에 따른 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드와 항원-항체 반응을 야기할 수 있는 항체이다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체와 항원-항체 반응을 야기할 수 있는 인산화된 타우 단백질 및 타우 펩타이드는 구체적으로 신경퇴행성 질환 예컨대 AD에서 인산화된 아미노산 잔기에서 인산화된 것들이다. 구체적으로, 이러한 타우 단백질 및 타우 펩타이드는 적어도 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 위치 413에서의 세린 잔기 (Ser413)에서 인산화되고, 또한 아미노산 가 410 내지 421에 상응하는 아미노산 잔기 중 하나 이상, 즉, 서열번호:1에 정의된 아미노산 서열의 위치 412에서의 세린 잔기 (Ser412), 위치 414에서의 트레오닌 잔기 (Thr414), 및 위치 416에서의 세린 잔기 (Ser416)에 상응하는 아미노산 잔기 중 하나 이상에서 인산화될 수 있다. 전형적인 이러한 인산화된 펩타이드는, 비록 제한되지는 않지만: 서열번호:7에서 정의된 아미노산 서열을 갖는 pSer412/pSer413(Cys-); 서열번호:8에서 정의된 아미노산 서열을 갖는 pSer413(Cys-), 및 서열번호:9에서 정의된 아미노산 서열을 갖는 pSer409/pSer412/pSer413(Cys-)을 포함한다.
본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드는 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체의 생산에 사용될 수 있거나, 반응성을 연구하기 위한 항원으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드는 적절한 합성 방법 또는 유전 공학 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 생산될 수 있다. 합성을 통한 인산화된 펩타이드를 생산하기 위한 방법의 예는 Boc 방법 (Wakamiya T., Chemistry Letters, Vol.22, p.1401, 1993), Fmoc 방법 (Perich, J. W., International Journal of Peptide and Protein Research, Vol.40, pp.134-140, 1992), 및 JP3587390B 및 WO2013/180238을 포함하지만, 당해 분야의 숙련가는 임의의 다른 방법을 적절하게 이용할 수 있다. 유전 공학을 통한 인산화된 펩타이드를 생산하기 위한 방법의 예는 생산되는 펩타이드 또는 그것의 전구체를 인코딩하는 핵산 서열을 갖는 유전 물질 (DNA 또는 RNA)을 제조하고, 선택적인 단계 예컨대 발현 벡터 안으로 도입 및 프로모터 서열의 첨가 후, 발현을 위한 적합한 숙주 내로 도입하거나 무세포 단백질 합성 시스템을 거치는 방법을 포함한다. 이 경우에, 펩타이드는 숙주에 고유하거나 또는 유전 공학을 통해 발현되도록 야기될 수 있는 효소 예컨대 키나제의 수단에 의해 숙주에서 인산화 반응을 야기함에 의해, 또는 숙주로부터 표적 펩타이드를 회수하고 그 다음 효소 예컨대 키나제를 사용하여 인산화 반응을 야기함에 의해 원하는 부위에서 인산화될 수 있다. 후자의 경우에, 인산화 반응은 글리코겐 합성효소 키나제 3 (GSK3) 또는 사이클린-의존적 단백질 키나제 5 (CDK5)와 같이, 타우의 인산화 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 효소에 표적 펩타이드를 처리함에 의해 시험관내에서 야기될 수 있다. 상기 방법에 따라 숙주 또는 시험관내에서 인산화된 펩타이드 중에서, 원하는 아미노산 잔기에서 인산화된 펩타이드는, 예를 들어, 항체-항원 반응을 통해 상기 언급된 항-인산화된 타우 항체에 특이적으로 결합하는 것을 선택함으로써 회수될 수 있다.
본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드는 원하는 목적에 적합한 다른 기능을 갖는 서브스턴스로 그것의 N-말단 서열 및/또는 C-말단 서열에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드는, 예를 들어, 메티오닌 잔기, 아세틸기 또는 파이로글루탐산이 그것의 N-말단 서열 및/또는 C-말단에 첨가될 수 있거나, 또는, 예를 들어, 형광물질로 그것의 N-말단 서열 및/또는 C-말단에서 변형될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단은, 예를 들어, 펩타이드 또는 단백질로 변형될 수 있다. 그와 같은 변형을 위해 사용가능한 펩타이드의 예는 적합한 태그 서열 (전형적으로 히스티딘 태그 또는 FLAG 태그), T-세포 수용체 (TCR) 또는 주 조직적합성 복합체 (MHC)에 의해 인식될 수 있는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 바이러스 또는 박테리아로부터 유래된 단백질 또는 이러한 단백질로부터 유래된 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 인산화된 타우 펩타이드는 임의의 다른 화합물 또는 펩타이드로 변형된 N-말단 및 C-말단 잔기 이외의 아미노산 잔기 중 적어도 하나를 갖는 것을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 문헌 [Hermanson et al., "Bioconjugate Techniques", (US), Academic Press, 1996]에 기재된 것과 같은 임의의 공지된 방법을 사용하여 인산화된 타우 펩타이드에 대한 그와 같은 변형을 수행할 수 있을 것이다.
당해 분야의 숙련가는 고상 또는 액상의 시스템에서 적절한 결합 검정을 선택함에 의해 항원-항체 반응의 측정을 수행할 수 있을 것이다. 그러한 검정의 예는, 여기에 제한되는 것은 아니지만: 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 효소 면역검정 (EIA), 표면 플라즈몬 공명(SPR), 형광 공명 에너지 전달 (FRET), 및 발광 공명 에너지 전달 (LRET)을 포함한다. 항원-항체 결합 친화도의 측정은, 예를 들어, 항체 및/또는 항원을, 예를 들어, 효소, 형광 물질, 발광성 물질, 또는 방사성 동위원소로 표지하고, 사용된 표지에 대해 특징적인 물리적 및/또는 화학적 특성을 측정하기에 적합한 방법을 사용하여 항원-항체 반응을 검출함에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 바람직하게는 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 그것의 결합 친화도보다 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 개선된 선택적 결합 친화도를 가져야 한다. 이 문맥에서 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 항체의 선택적 결합 친화도에서의 개선은 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 항체의 결합 친화도 대 상응하는 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 그것의 결합 친화도의 비가 증가된다는 것을 의미한다. 그와 같은 선택적 결합 친화도는, 예를 들어, 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드가 고정된 플레이트 및 상응하는 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드가 고정된 플레이트를 사용하여, 예를 들어, (예를 들어, 방출 파장의 흡광도 OD 값으로) ELISA의 수단에 의해 각각의 이들 단백질 또는 펩타이드에 대한 항체의 결합 친화도를 측정하고, 그리고 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대해 수득된 결합 친화도의 값 (예를 들어, 흡광도 OD 값)을 상응하는 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대해 수득된 값으로 나눔에 의해 분석될 수 있다. ELISA에 대한 특이적 조건은 하기 실시예 섹션에서 기재된 것들일 수 있다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는, 선택적 결합 친화도가 하기 실시예 2에서 기재된 방법에 따라 수득된 경우를 제외하고, 바람직하게는 적어도 약 40 이상, 특히 적어도 약 50 이상, 더 상세하게는 적어도 약 60 이상의 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 선택적 결합 친화도 대 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩타이드에 대한 결합 친화도의 비를 가져야 한다. 일 구현예에서, 상기 비는 서열번호:8과 같이 인산화된 펩타이드에 대한 항-pSer413 타우 항체의 결합 친화도를 서열번호:69의 비-인산화된 펩타이드에 대한 결합 친화도를 비교함에 의해 계산된다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 바람직하게는 혈액 안으로 투여될 때 뇌로 들어가는 개선된 능력을 나타내어야 한다. 이 문맥에서 혈액 안으로 투여될 때 뇌로 들어가는 항체의 능력에서의 개선은 항체가 인간 또는 임의의 다른 포유동물 (예를 들어, 마우스 또는 랫트)의 혈액 안으로 투여될 때 혈장에서의 항체 농도에 대해 뇌에서의 항체 농도의 비가 증가된다는 것을 의미한다. 뇌로 들어가는 항체의 능력은, 예를 들어, 혈액을 통해 동물 (예를 들어, 마우스 또는 랫트)에 항체를 투여하고, 사전 결정된 기간 (예를 들어, 1주) 후, 혈액을 채취하고, 뇌 균질물을 준비하고, 알려진 방법 (예를 들어, 항-인간 다클론성 항체룰 사용하는 샌드위치 ELISA)을 사용하여 수득된 혈장 샘플 및 수득된 뇌 균질물 샘플 각각에서 항체 농도를 측정하고, 그리고 뇌에서의 항체 농도를 혈장에서의 항체 농도로 나눔에 의해 분석될 수 있다. ELISA에 대한 특이적 조건은 하기 실시예 섹션에서 기재된 것들일 수 있다. 뇌로 들어가는 항체의 농도는 일반적으로 혈장에서의 것의 약 0.1 내지 0.3%인 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체는, 비가 하기 실시예의 "[7] 실시예 7: 뇌내 이동의 분석" 부문에 기재된 방법에 따라 수득된 경우를 제외하고, 바람직하게는 0.30% 이상, 특히 0.35% 이상, 더 상세하게는 0.40% 이상, 더욱 더 상세하게는 0.45% 이상의 혈장에서의 항체 농도에 대한 뇌에서의 항체 농도의 비를 가져야 한다.
A. 본 발명의 항원 결합 도메인
본 발명은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 Ser413에서 인산화되지 않은 타우 단백질에 대해 결합하는 것보다 우선적으로 인간 pSer413 타우 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 91을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 92을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다 .
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 93을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 94을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 95을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 96을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 97을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 98을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 99을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 100을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 101을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 서열번호 102을 갖는 vlCDR1, 서열번호 82을 갖는 vlCDR2; 서열번호 83을 갖는 vlCDR3; 서열번호 86를 갖는 vhCDR1; 서열번호 115를 갖는 vhCDR2; 및 서열번호 88를 갖는 vhCDR3을 포함하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
본 발명은 인간 pSer413 타우 단백질에 대한 항원 결합 도메인을 제공한다. 실시예에서 나타난 바와 같이, 다수의 인간화된 가변 중쇄 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 제공되는데, 이들은 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 인간 IgG 불변 도메인에 임의의 조합으로 부가될 수 있다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46 (서열번호 84)는 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)와 조합되어, pSer413 타우에 결합하는 Fv 도메인을 형성한다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46 (서열번호 84)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL47 (서열번호 104)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL47 (서열번호 104)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34A (서열번호 105)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34A (서열번호 105)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34S (서열번호 106)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34S (서열번호 106)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34T (서열번호 107)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34T (서열번호 107)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33Q (서열번호 108)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33Q (서열번호 108)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33Q_G34A (서열번호 109)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33Q_G34A (서열번호 109) 은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33D (서열번호 110)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33D (서열번호 110)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33S (서열번호 111)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33S (서열번호 111)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33T (서열번호 112)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_N33T (서열번호 112)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_S28N (서열번호 113)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_S28N (서열번호 113)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34A_S28N (서열번호 114)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH11 (서열번호 116)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경쇄 가변 도메인 Ta1505-VL46_G34A_S28N (서열번호 114)은 중쇄 가변 도메인 Ta1505-VH65 (서열번호 117)과 조합된다. 이 구현예에서, 인간 중쇄 불변 도메인은 서열번호 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 및 126로부터 선택되고, 그리고 인간 경쇄 카파 불변 도메인은 서열번호 52로부터 선택된다.
본 발명에 의한 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 또한 바람직하게는 구체적으로 이하에 언급된 바와 같은 특이적인 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 가져야 한다.
중쇄 불변 영역으로서, 본 발명의 항체는 바람직하게는 서열 VH11 (서열번호 18로 정의됨), 서열 VH12 (서열번호 20로 정의됨), 서열 VH47 (서열번호 22로 정의됨), 서열 VH61 (서열번호 24로 정의됨), 서열 VH62 (서열번호 26로 정의됨), 서열 VH64 (서열번호 28로 정의됨), 및 서열 VH65 (서열번호 30로 정의됨)로부터 선택된 서열과 80% 이상의, 특히 85% 이상의, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱더 바람직하게는 95% 이상의, 더욱더 바람직하게는 100%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함해야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 중쇄 가변 영역으로서, 서열 VH65의 아미노산 서열, 또는 위치 28에서 Ala (카밧 No.: H28) 이 Thr로 치환된 치환체; 위치 30에서 Asn (카밧 No.: H30) 이 Ser로 치환된 치환체; 위치 49에서 Val (카밧 No.: H49)이 Gly로 치환된 치환체; 위치 64에서 Ala (카밧 No.: H61)이 Asp로 치환된 치환체; 및 위치 78에서 Gln (카밧 No. H75)이 Lys로 치환된 치환체로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 서열 VH65로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
경쇄 가변 영역으로서, 본 발명의 항체는 바람직하게는 서열 VL15 (서열번호 32로 정의됨), 서열 VL36 (서열번호 34로 정의됨), 서열 VL46 (서열번호 36로 정의됨), 서열 VL47 (서열번호 38로 정의됨), 서열 VL48 (서열번호 40로 정의됨), 및 서열 VL50 (서열번호 42로 정의됨)로부터 선택된 서열과 80% 이상의, 특히 85% 이상의, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상의, 더욱 더 바람직하게는 100%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하여야 한다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체는 경쇄 가변 영역으로서, 서열 VL47의 아미노산 서열, 또는 위치 17에서 Asp (카밧 No.: L17)가 Glu로 치환된 치환체; 위치 28에서 Ser (카밧 No.: L27A)이 Asn로 치환된 치환체; 위치 42에서 Gln (카밧 No.: L37)이 Leu로 치환된 치환체; 위치 50에서 Gln (카밧 No.: L45)이 Arg로 치환된 치환체; 및 위치 51에서 Arg (카밧 No.: L46)이 Leu로 치환된 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 서열 VL47로부터 유래한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 의한 인간화된 항-인산화된 타우 항체는 이하의 것들로부터 선택된 어느 조합을 포함할 수 있다:
(1) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL15 (서열번호 32);
(2) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL36 (서열번호 34);
(3) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL46 (서열번호 36);
(4) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL47 (서열번호 38);
(5) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40);
(6) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH11 (서열번호 116) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL50 (서열번호 42);
(7) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH12 (서열번호 20) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40);
(8) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH47 (서열번호 22) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40_);
(9) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH61 (서열번호 24) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40);
(10) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH62 (서열번호 26) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40);
(11) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH64 (서열번호 28) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL47 (서열번호 38);
(12) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH64 (서열번호 28) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL48 (서열번호 40);
(13) 중쇄 가변 영역으로서의 서열 VH65 (서열번호 117) 및 경쇄 가변 영역으로서의 서열 VL47 (서열번호 37);
상기 언급된 중쇄 및 경쇄의 CDR 및/또한 가변 영역의 아미노산 서열을 선택하고, 적절한 경우 이들을 인간 항체의 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 영역 및/또한 가변 부위의 아미노산 서열과 조합함으로서, 당업계의 숙련자들은 본 발명에 의한 인간화된 항-인산화된 타우 항체를 고안할 수 있다. 인간 항체의 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 영역 및/또한 가변 부위의 아미노산 서열은 예를 들어, 인간 IgG, IgA, IgM, IgE, 및 IgD 하위 유형 또는 이들의 변이체로부터 선택될 수 있다.
B. 특이적인 항-pSer413 타우 항체
본 발명은 이하와 같은 한 쌍의 서열인 중쇄 및 경쇄를 포함하는 다수의 특이적인 항체를 제공한다:
mAb-aPT1: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 144
mAb-aPT2: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 145
mAb-aPT3: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 146
mAb-aPT4: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 147
mAb-aPT5: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 148
mAb-aPT6: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 149
mAb-aPT7: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 150
mAb-aPT8: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 151
mAb-aPT9: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 152
mAb-aPT10: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 153
mAb-aPT11: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 154
mAb-aPT12: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 155
mAb-aPT13: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 156
mAb-aPT14: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 157
mAb-aPT15: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 158
mAb-aPT16: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 159
mAb-aPT17: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 160
mAb-aPT18: LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 161
mAb-aPT19: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 144
mAb-aPT20: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 145
mAb-aPT21: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 146
mAb-aPT22: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 147
mAb-aPT23: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 148
mAb-aPT24: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 149
mAb-aPT25: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 150
mAb-aPT26: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 151
mAb-aPT27: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 152
mAb-aPT28: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 153
mAb-aPT29: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 154
mAb-aPT30: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 155
mAb-aPT31: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 156
mAb-aPT32: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 157
mAb-aPT33: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 158
mAb-aPT34: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 159
mAb-aPT35: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 160
mAb-aPT36: LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 161
C. 결합에 대해 경쟁하는 항체
위치 413에서 인산화된 (pSer413) 인간 타우 단백질에 결합하는 것들을 함유하는 항원 결합 도메인 및 항체에 부가하여, 본 발명은 본 명세서에서 인용된 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체를 제공한다
본발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체와 pSer413 타우에 대해 경쟁적 결합을 야기하는 인간화된 항체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "경쟁적 결합"은 항원과 함께 둘 또는 그 초과의 단클론성 항체가 존재할 때 항체 중 하나의 항원에 대한 결합이 항원에 대한 다른 항체의 결합에 의해 억제된다는 것을 의미한다. 경쟁적 결합은 일반적으로, 예를 들어, 일정한 양 (농도)의 단클론성 항체에, 변화하는 이들의 양 (농도)으로 또 다른 단클론성 항체를 부가하고, 일정한 양으로 현존하는 전자 단클론성 항체의 결합 양이 줄어들 때에서의 후자 단클론성 항체의 양 (농도)을 결정함으로써 측정될 수 있다. 그의 억제 정도는 IC50 또는 Ki의 단위로 표시될 수 있다. 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체와 경쟁적 결합을 야기하는 인간화된 항체는 10nM에서 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체를 사용하여 항원-항체 결합을 측정할 때 1μM 또는 그 미만, 특히 100nM 또는 그 미만, 더 상세하게는 10nM 또는 그 미만의 IC50을 갖는 항체를 의미한다.
경쟁적 결합 연구는 당 업계에서 알려진 바와 같이, 일반적으로 SPR/Biacore® 또는 Octet® 결합 검정뿐만 아니라 ELISA 및 세포 기반 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 경쟁적 결합 항체의 가변성 무거운 및 가변성 기벼운 도메인은 본 명세서에서 설명된 가변 영역 중 적어도 하나에 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 상동성을 가지고, 불변 도메인에서는, 도 13에서 설명된 인간 IgG 서열에 대해 적어도 99 또는 100% 상동성을 가진다.
D. 아미노산 치환
본 명세서에서 설명된 서열에 부가하여, 본 발명은 모체의 시작 서열에 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 가질 수 있는 것들을 함유하는 항원 결합 도메인 및 항체를 제공한다.
따라서 예를 들어, 본 명세서에서 열거된 모든 가변성 무거운 및 가벼운 도메인의 경우, 추가로 변이체가 제조될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 일부 구현예에서 6개 CDR들의 세트는 (특정 용도를 발견하는 아미노산 치환을 갖는) 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 변형을 가질 수 있다. 이들 구현예에서, 일반적으로 단일 CDR은 1 또는 2 이하의 아미노산 치환을 가지고, 돌연변이된 서열은 pSer413 타우 단백질에 대한 결합을 보유한다. 그러나, 아미노산 변이체가 본 명세서에서 설명된 서열의 CDR들에 대해 이루어질 때, 얻어지는 CDR들은 PCT/JP13/65090에서 설명된 쥣과 CDR들에 대한 것이 아니고 서열번호:81, 82 및 83 (가변성 가벼운 CDR들) 및 서열번호:86, 87 및 88 (가변성 무거운 CDR들)에 도시되어 있다.
일부 경우에, 가변성 무거운 및/또는 가벼운 도메인의 프레임워크 영역(들)에서의 변화가 이루어질 수 있다. 이 구현예에서, 프레임워크 영역 (예를 들어 CDR들을 배제함)에서의 바람직한 변이체는 인간 생식계열 서열에 적어도 약 80, 85, 90 또는 95% 상동성을 보유한다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 동일한 CDR들은 프레임워크 영역이 인간 생식계열 서열에 적어도 약 80, 85, 90 또는 95% 상동성을 보유하는 한, 인간 생식계열 서열로부터 상이한 프레임워크 서열과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 설명된 인간화된 경쇄의 경우, 가장 밀접한 인간 경쇄 생식계열은 본 명세서에서의 서열에 81% 상동성을 갖는 IGKV2-30이다. 따라서 추가의 변이체는 상동성이 IGKV2-30에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 상동성인 한, 가벼운 프레임워크 영역에서 이루어질 수 있다.
본 명세서에서의 인간화된 무거운 사슬의 경우, 중쇄에 대한 가장 밀접한 인간 생식계열은 본 명세서에서의 서열에 85% 상동성을 갖는 IGHV3-73이다. 따라서 추가의 변이체는 상동성이 IGHV3-73에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 상동성인 한, 가벼운 프레임워크 영역에서 이루어질 수 있다.
대안적으로, CDR들은 프레임워크 영역이 인간 생식계열 서열에 대해 적어도 80, 85 또는 90% 상동성을 보유하는 한, 프레임워크 영역 변화를 가질 뿐만 아니라 아미노산 변형 (예를 들어 CDR들의 세트에서 1, 2, 3, 4 또는 5 아미노산 변형 (즉, CDR들은 CDR들의 세트에서 변화의 총수가 6개 미만 아미노산 변형인 한, 임의의 조합의 CDR들이 변화됨으로, 변형될 수 있다; 예를 들어 vlCDR1에서 하나의 변화, vhCDR2에서 2개의 변화, vhCDR3에서는 변화가 없는 것, 등이 있을 수 있다))을 가질 수 있고, 얻어지는 CDR들은 PCT/JP13/65090에서 설명된 쥣과 CDR들에 대한 것이 아니고 서열번호:81, 82 및 83 (가변성 가벼운 CDR들) 및 서열번호:86, 87 및 88 (가변성 무거운 CDR들)에 도시되어 있다.
일반적으로, 항-pSer413 타우 항체들 간의 비교에 대한 상동성 백분율은 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%이고, 적어도 약 95, 96, 97, 98 또는 99% 상동성 퍼센트가 바람직하다. 상동성 백분율은 전체의 아미노산 서열, 예를 들어 전체 중쇄 또는 경쇄를 따라 또는 사슬의 일부분을 따라 될 수 있다. 예를 들어, 전체 가변 영역을 따라 (예를 들어, 상동성이 가변 영역을 따라 95 또는 98% 동일한 경우), 또는 전체 불변 영역을 따라 상동성을 공유하는 것들은 본 발명의 항-pSer413 타우 항체의 정의 내에 포함된다.
X. 본 발명의 핵산
본 발명의 항-pSer413 타우 항체를 인코딩하는 핵산 조성물뿐만 아니라 핵산을 함유하는 발현 벡터 및 핵산 및/또는 발현 벡터 조성물로 전환된 숙주 세포가 또한 제공된다. 당해 기술의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 본 명세서에서 묘사된 단백질 서열은 유전자 암호의 축퇴에 기인한 임의의 수의 가능한 핵산 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
따라서, 본 발명은 항원 결합 도메인을 인코딩하는 핵산 조성물 및 이들을 함유하는 항체를 추가로 제공한다. 당해 기술의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 항원 결합 도메인의 경우에 있어서, 핵산 조성물은 일반적으로 가변성 무거운 도메인을 인코딩하는 제1 핵산 및 가변성 가벼운 도메인을 인코딩하는 제2 핵산을 포함한다. scFv의 경우에 있어서, 단백질성 링커에 의해 분리된, 가변성 무거운 및 가변성 가벼운 도메인을 인코딩하는 단일 핵산이 만들어질 수 있다. 전통적 항체의 경우에 있어서, 핵산 조성물은 일반적으로 중쇄를 인코딩하는 제1 핵산 및 경쇄를 인코딩하는 제2 핵산을 포함하여, 이들은 세포에서 발현시에, 2개의 중쇄와 2개의 경쇄의 "전통적" 사량체 형식으로 자발적으로 조립될 것이다.
당 업계에서 알려진 바와 같이, 본 발명의 성분을 인코딩하는 핵산은 당 업계에서 알려진 바와 같이 발현 벡터 안으로 편입될 수 있고, 그리고 숙주 세포에 의존하여, 본 발명의 헤테로 이량체성 항체를 생성하기 위한 사용될 수 있다. 당해 기술의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 이들 두 핵산은 단일 발현 벡터 안으로 또는 2개의 상이한 발현 벡터 안으로 편입될 수 있다. 일반적으로, 핵산은 임의의 수의 조절 인자 (프로모터, 복제의 기원, 선별 마커, 리보솜 결합 부위, 유발제, 등)에 작동가능하게 연결된다. 발현 벡터는 추가의-염색체 또는 통합 벡터일 수 있다.
본 발명의 핵산 및/또는 발현 벡터는 그런 다음, 많은 구현예에서 용도가 발견되는 포유동물 세포 (예를 들어 CHO 세포)와 함께, 포유동물, 박테리아, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 포함하여, 당해 분야에서 잘 알려진 바와 같이 임의의 수의 상이한 유형의 숙주 세포 안으로 전환된다.
본 발명의 항체는 당해 분야에 잘 알려진 바와 같이 발현 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 배양함에 의해 제조된다. 일단 생산되면, 전통적 항체 정제 단계가 수행된다.
XI. 생물학적 및 생화학적 검정
본 발명의 항-pSer413 타우 항체는 몇 개의 방법으로 효능에 대해 분석될 수 있다. 예비적 문제로서, 항체는 당 업계에서 알려진 기술 예컨대 ELISA 기술 (예를 들어 실시예 2(1) 참고), Octet, Biacore 또는 FACS를 사용하여 위치 S413에서 인산화된 인간 타우 단백질 또는 펩타이드에 대한 결합에 대해 시험될 수 있고, 여기서 인산화된 펩타이드 (예를 들어 서열번호:8)에 대한 결합은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 비-인산화된 펩타이드 (예를 들어 서열번호:69)에 대한 결합과 비교된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 항체의 결합 효능은 Biacore 검정에 의해 측정된다. 특정 구현예에서, KD 값은 인산화된 타우 단백질로 측정된다. 일부 구현예에서, KD 값은 인산화된 타우 펩타이드 측정된다. 일 구현예에서, 인산화된 타우 펩타이드는 단 하나의 잔기 (예를 들어, 서열번호:75)에서 인산화된다. 또 다른 구현예에서, 인산화된 펩타이드는 다중 잔기 (예를 들어, 서열번호:76 또는 서열번호:78)에서 인산화된다. 일부 구현예에서, KD 값은 고정된 항원 (예를 들어, 인산화된 타우 단백질 또는 인산화된 타우 펩타이드)로 측정되고, 이 경우에 친화성 측정은 결합능 성분을 포함하는, 즉, 2가 결합 방식이다. 다른 구현예에서, KD 값은 고정된 항체 (예를 들어, 마우스 모체 항체, 키메라 항체, 또는 인간화된 항체 변이체)로 측정되고, 이 경우에 친화성 측정은 결합능 성분을 포함하지 않는, 즉, 1가 결합 방식이다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로 인산화된 타우 단백질과 고정된 항체로 측정된다. 또 다른 구현예에서, KD 값은 피분석물로 인산화된 펩타이드와 고정된 항체로 측정된다. 특정 구현예에서, KD 값은 2가 결합 방식에서 측정된다. 다른구현예에서, KD 값은 1가 결합 방식에서 측정된다.
또한, 본 발명의 항-pSer413 타우 항체는 인간 AD 뇌 균질물에서 결합 친화성에 대해 분석될 수 있을 뿐만 아니라 HEC293 타우 P301L 응집 검정에서 AD-유래된 au 씨드의 중화 연구에서 및/또는 미세유체 챔버에서 인간 iPSC 뉴런을 사용한 AD-유래된 타우 씨딩 및 확산 모델에서 분석될 수 있다.
추가로, 본 발명의 항-pSer413 타우 항체는 또한 AD 환자 뇌 샘플의 면역조직화학 검정에 사용될 수 있다
추가로, 본 발명의 항-pSer413 타우 항체는 알츠하이머 질환 (AD)을 포함하는 인지 장애의 동물 모델에서 효능에 대해 분석될 수 있다. 본 발명의 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제에 대한 연구를 위한 동물은 인지 장애에 대한 동물 모델, 구체적으로 타우병증의 동물 모델을 포함한다. 타우병증에 대한 동물 모델은 정상-유형 또는 돌연변이체 타우를 뇌에서 발현하는 동물, 특히 인지 기능의 손상을 나타내는 동물 모델이다. 뇌에서 정상-유형 또는 돌연변이체 타우를 발현하는 그와 같은 동물은 유전 공학에 의해 제조될 수 있으며, 전형적인 예는 형질전환 마우스 (Tg 마우스)이다. 돌연변이체 타우를 발현하는 동물 모델 예컨대 Tg 마우스는 유전적 가족성 타우병증의 모델로서 유용하지만, 그러나 인간 중에서 다수의 사례를 구성하는 산발적 타우병증에 대한 치료제 또는 예방적 제제의 효과의 시험에 대해, 바람직하게는 효과는 정상-유형 타우를 발현하는 Tg 마우스에서 나타난다. 정상-유형 타우를 발현하는 Tg 마우스로서 가장 적합한 것은 본 발명의 생산 실시예에서 제조된 마우스이지만, Kambe 등 (Neurobiology of Disease, Vol.42, P.404-414, 2011) 및 Kimura 등 (The EMBO J. vol.26. P.5143-5152, 2007)에 의해 보고된 Tg 마우스가 또한 사용될 수 있고, 이 둘 모두는 형질전환 마우스의 창출 및 사용을 위해 전체적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참고로 편입된다. 그러나, 비록 인지 기능 손상이 Kambe 등 및 Kimura 등의 마우스에서 관찰되지만, 이것은 각각 14 월령 및 20 월령 후에 나타났고, 따라서 개시는 노화로 잘 되고 에이징 효과 또한 기여 인자가 될 수 있는 반면 장기간 교배의 효과와 노동이 또한 문제이다.
동물 모델에서 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료제 또는 예방적 제제의 효과를 시험하는 바람직한 방법은 인지 기능, 예컨대 메모리 학습 테스트를 시험하는 방법이다. 그와 같은 방법은 Morris 수중 미로 시험, 단계별 학습 시험 또는 새로운 물체 인식 시험일 수 있지만, 바람직하게는 행동 양 및 동물 불안의 상태를 고려하기 위해, 행동 측정 시험 예컨대 노지 테스트의 조합이다.
본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료제 또는 예방적 제제의 효과를 시험하기 위한 방법으로서, 인지 장애의 동물 모델에 투여하는 동안, 뇌 조직에서 타우 단백질 또는 인산화된 타우의 수준을 조사하는 방법을 사용하는 것이 가능하다. AD 및 다른 신경퇴행성 질환에서, 타우 단백질 또는 증가된 비정상 인산화된 타우의 발현 수준은 병리학과 연관되어 있다 (Khalid Iqbal et al., Curr. Alzheimer Res., Vol.7, p654-664, 2010). 일부 병리적 모델 동물에서 타우 발현 및 비정상 인산화된 타우 수준을 감소시키는 것은 인지 기능 및 운동 기능에서 개선을 유발시킨다는 것이 또한 잘 알려져 있다 (K. Santa Cruz et al., Science, 30, Vol.9, p.476-481, 2005; Sylvie Le Corre et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Vol.103, p.9673-9678, 2006). 타우 단백질 또는 인산화된 타우에서의 변화를 시험하는 방법으로서, 이것은 실시예에서 기재된 바와 같이, 뇌 조직 균질물을 사용한 웨스턴 블랏팅과 같은 방법에 의해 달성될 수 있지만, 그러나 당해 분야의 숙련가는 또 다른 적절한 방법 예컨대 ELISA (Xiyun Chai et al., J. Biol. Chem., Vol.286, p.34457-34467, 2011) 또는 면역조직화학 방법 (David J. Irwin et al., BRAIN, Vol.135, p.807-818, 2012)을 선택할 수 있다.
XII. 제형
본 발명에 따라 사용된 항체의 제형은 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로, 선택적인 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]]에서 일반적으로 설명된 바와 같음)와 원하는 정도의 순도를 갖는 항체를 혼합함에 의해 저장을 위해 제조된다.
본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제는 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체에 부가하여, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 다른 부형제를 함유하는 약제학적 조성물의 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 다른 부형제를 사용한 제형은, 예를 들어, 문헌 [University of the Sciences in Philadelphia, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th EDITION", Lippincott Williams & Wilkins, 2000]에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 그와 같은 치료적 또는 예방적 제제는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 안으로 성분을 용해, 현탁 또는 유화함에 의해 제조된 액체 제형으로, 또는 이들의 동결건조된 제형으로 제공될 수 있다. 그와 같은 제형을 제조하기 위한 매질 또는 용매는 수성 매질일 수 있으며, 그 예는 주사 및 생리적 염수 용액용 증류수를 포함하며, 선택적으로 삼투조절 제제 (예를 들어, D-글루코스, D-소르비톨, D-만니톨, 및 염화나트륨)의 첨가로, 및/또는 적합한 용해 조제 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 50)와 조합하여 사용될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 유성 내질 또는 용매로 제조될 수 있으며, 그 예는 참께 오일 및 대두 오일을 포함하고, 선택적으로 용해 조제 예컨대 벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올과 함께 사용될 수 있다. 그와 같은 액체 약물은 종종 적절한 첨가제 예컨대 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제 및 아세테이트 완충제), 진정제 (예를 들어, 벤즈알코늄 염화물 및 프로카인 하이드로클로라이드), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 및 폴리에틸렌 글리콜), 보존제 (예를 들어, 아스코르브산, 에리소르브산, 및 그것의 염), 착색제 (예를 들어, 구리 클로로필 β-카로텐, 레드 #2 및 블루 #1), 방부제제 (예를 들어, 파라옥시벤조산에스테르, 페놀, 벤즈에토늄 염화물 및 벤즈알코늄 염화물), 증점제 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 및 그것의 염), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 만니톨 및 소르비톨), 및 악취 교정제 (예를 들어, 멘톨 및 사이트루스 아로마)를 사용하여 제조될 수 있다. 상이한 형태의 치료적 또는 예방적 제제는 고형 제형 예컨대 분말, 정제,과립, 캡슐, 알약, 좌약, 및 로젠지를 포함한다. 경구 형태로 투여되는 고형 제형에 대하여, 첨가제 예컨대 부형제 (예를 들어, 결정성 셀룰로스, 락토스 및 전분), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘 및 탈크), 결합제 (하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 매크로골 및 기타 동종의 것), 및 붕해제 (예를 들어, 전분 및 카복시메틸 셀룰로스 칼슘)가 사용될 수 있다. 필요하면, 첨가제 예컨대 방부제제 (예를 들어, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트), 산화방지제, 착색제, 감미제 및 기타 동종의 것이 사용될 수 있다. 다른 대안적인 형태는 점막 상에 적용하기 위한 치료제 또는 예방적 제제를 포함하고, 이러한 제형은 종종 첨가제 예컨대 압력감응 접착제, 압력감응 향상제, 점도 조절제, 증점제 및 기타 동종의 것 (예를 들어, 뮤신, 한천, 젤라틴, 펙틴, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 로커스트 빈 검, 크산탄 검, 트라가칸쓰 검, 아라비아 검, 키토산, 풀루란, 왁스성 전분, 수크랄페이트, 셀룰로스 및 그것의 유도체 (예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스), 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 아크릴산-알킬(메트)아크릴레이트 공중합체, 또는 이들의 염 및 폴리글리세롤 지방산 에스테르)을, 주로 점막 흡착 또는 체류 특성을 부여할 목적으로 함유한다. 그러나, 신체에 투여되는 치료제 또는 예방적 제제에 대한 형태, 용매 및 첨가제는 이들에 제한되지 않고, 당해 분야의 숙련가에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제는 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체에 부가하여, 인지 장애를 치료 또는 예방하는 효과를 가진 다른 알려진 약물, 및 특히 인지 장애의 진행을 억제하는 효과를 갖는 약물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체를 함유하는 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제는 키트의 형태로 제조되도록, 인지 장애를 치료 또는 예방하는 효과를 가진 알려진 약물, 및 특히 인지 장애의 진행을 억제하는 효과를 갖는 약물을 함유하는 또 다른 치료적 또는 예방적 제제와 조합될 수 있다. 인지 장애의 진행을 억제하는 효과를 갖는 성분은, 비제한적으로, 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 및 리바스티그민을 포함한다. 인지 장애의 진행을 억제하는 효과를 갖는 성분의 투약량과 인지 장애의 진행을 억제하는 효과를 갖는 성분을 함유하는 치료적 또는 예방적 제제의 투약량은 정상 요법에 대해 사용된 투약량의 범위이내일 수 있지만, 증상에 따라 증가되거나 또는 줄어들 수 있다.
본 발명자들은 복강내 투여에 의해 주변에 투여될 때에도 항체가 혈액-뇌 장벽을 통해 뇌에 작용함에 의해 약물 효과를 나타내는 것을 입증하는 WO2013/180238A (특허문서 4)에 실험 결과를 나타냈지만, 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제에 함유된 본 발명에 따른 인간화된 항-인산화된 타우 항체를 뇌 조직에 효율적으로 공급하는 제형을 제조하는 것이 또한 가능하다. 그와 같은 제형은 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제에 또한 포괄된다. 혈액-뇌 장벽을 통해 뇌 조직에 항체 또는 펩타이드를 효율적으로 제공하는 방법은 알려져 있고, 예컨대 서브스턴스를 표적화하는 것을 보조하는 방법 또는 리포좀 또는 나노입자에 캡슐화하는 방법이 있다. 표적화를 위해 사용되는 서브스턴스는 특이적 수용체 또는 수송체와 결합하는 특성을 갖는 항체, 또는 펩타이드, 단백질 또는 다른 화합물과 결합하는 전하 특성에서 총 또는 부분적인 변화를 거친 것들을 포함한다. 특이적 수용체 또는 막 단백질과 결합하는 특성을 갖는 펩타이드, 단백질 또는 다른 화합물의 예는 수용체 리간드 또는 막 단백질에 결합하는 리간드, 및 그것의 유사체, 및 수용체 리간드 또는 막 단백질에 결합하는 항체, 효능제 화합물/길항제 화합물/알로스테릭 조절제, 및 그것의 유사체 화합물을 포함한다. 특이적 수용체 또는 수송체에 결합하는 특성을 갖는 펩타이드, 단백질 또는 다른 화합물에 대한 표적으로서 수용체 리간드 또는 막 단백질의 예는 트랜스페린 수용체 (TfR), 인슐린 수용체 (IR), 인슐린-유사 성장인자 수용체 (IGFR), LDL 수용체-관련된 단백질 (LRP) 및 디프테리아 독소 수용체 (HB-EGF)를 포함하고, 이들에 특히 제한되지 않는다 (Angela R. Jones et al., Pharm. Res., 2007, Vol.24, No.9, pp.1759-1771). 표적화하기 위한 서브스턴스는 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제에 대해 사용되어 지는 항체에 화학적으로 첨가될 수 있으며, 본 방법은 알려진 방법 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Hermanson et al., Bioconjugate techniques, USA, Academic Press, 1996]에 기재된 방법과 관련하여 당해 분야의 숙련가에 의해 적절하게 수행될 수 있는 것이다. 표적화하기 위한 서브스턴스는 또한 항체 또는 펩타이드를 캡슐화한 리포좀 또는 나노입자에 결합될 수 있다 (Sonu Bhaskar et al., Particle and Fibre Toxicology, 2010, 7:3). 또한, 표적화하기 위한 서브스턴스 펩타이드 또는 단백질일 때, 이것은 펩타이드 화학적 합성에 의해 융합 펩타이드를 생산하거나, 또는 펩타이드 또는 단백질의 아미노산 서열에 대해 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 사용되는 항체 또는 펩타이드에 대한 아미노산 서열에 대해 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산과 배합시킴에 의해, 유전 공학 기술을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 적절한 융합 단백질로서 생산될 수 있다.
본 발명에 따른 치료적 또는 예방적 제제는 증상을 개선할 목적을 위해 그것이 필요한 환자에게 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 투약 형태 예컨대 과립, 분말, 정제, 캡슐, 액체 약물, 시럽, 에멀션, 현탁화제 또는 엘릭시르가 선택될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 경비제제가 제조될 수 있고, 액체 약물, 현탁액 또는 고형 제형이 선택될 수 있다. 주사는 비경구 투여의 상이한 형태로 제조될 수 있고, 상기 주사는 피하 주사, 정맥내 주사, 주입, 근육내 주사, 뇌심실내 주사 또는 복강내 주사로 선택된다. 비경구 투여를 위해 사용된 다른 제형은 좌약, 설하제제, 경피제제 및 경비제제 이외의 경점막 투여 제제를 포함한다. 또한, 스텐트 또는 혈관내 폐색기에의 첨가 또는 코팅의 방식에 의해 혈관내 국소 투여가 가능하다.
본 발명에 따른 치료 또는 예방을 위한 제제에 대한 용량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 증상, 치료 효과, 투여 방법, 치료 시간 또는 의료 조성물에서 활성 성분의 유형에 의존하여 달라질 것이지만, 정상적으로 성인에 대한 투여당 0.1 mg 내지 1 g의 범위, 바람직하게는 0.5 mg 내지 200 mg의 범위의 활성 화합물로 투여될 수 있다. 그러나, 용량은 다양한 조건에 따라 달라질 것이므로, 상기에서 언급된 것보다 더 낮은 용량으로 충분할 수 있고 또는 이들 범위를 초과하는 용량이 필요할 수도 있다. 본 발명에 따른 치료 또는 예방을 위한 제제는 짧은 투여 기간 내에 효과를 나타낼 수 있다.
XIII. 항체의 투여
일단 만들어지면, 본 발명의 항체는 인지 장애 예컨대 타우병증의 치료에 사용된다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 타우 단백질의 세포내 축적은 다양한 신경병리 상태에서 실증되었다. 이러한 타우의 세포내 축적에 의해 야기되는 질환은 집합적으로 "타우병증"으로 지칭된다 (Arai(상동), 이로써 전체적으로 참고로 편입되고 거기에서 설명된 장애 참고). 타우병증은 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병 (AD), 피질기저 퇴행증 (CBD) 또는 피질기저 증후군 (CBS), 진행성 핵상 마비, 피크병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 치매를 수반한 다계통 타우병증 (MSTD), 파킨슨증을 수반한 염색체 17-연결된 전두측두 치매 (FTDP-17), 신경섬유 엉킴 치매, 석회화를 수반한 확산 신경미세섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 내포물을 수반한 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우 병증을 수반한 전두 측두엽 퇴행 (FTLD-타우)을 포함한다. 타우병증은 또한 감염성 질환 예컨대 에코노모 뇌염 후유증 및 아급성 경화범뇌염; 및 트라우마-유도된 병태 예컨대 복서의 뇌병증을 포함한 비-신경퇴행성 질환을 포함한다.
인지 장애는 일단 발달되거나 또는 획득된 지적 기능이 쇠퇴하는 상태를 포함하는 지능 손상의 유형으로 정의되지만 ("New Psychiatry (Nankodo's Essential Well-Advanced Series)" (Japanese book), edited by Kunitoshi Kamijima and Shin-ichi Niwa, Nankodo Co., Ltd., 2008, pp.69-70), 넓은 의미에서 지능 손상 및/또는 기억 손상을 나타내는 질환인 것으로 간주된다. 신경퇴행성 질환 예컨대 AD의 진단에서, 증상이 "신경퇴행성"인지의 여부는, 예를 들어, 사망 후 조직학적 분석을 통해 신경섬유 엉킴 (NFT)이 존재하는지 여부에 대해 분석함에 의해 결정되는, 반면 다양한 수단, 예를 들어: 질문을 통한 심경심리적 시험 예컨대 개정된 (HDS-R) 및 미니-정신상태 시험 (MMSE)에 대한 하세가와의 치매 척도; 관찰을 통한 심경심리적 시험 예컨대 임상 치매 등급 (CDR) 또는 기능적 평가 스테이징 (FAST); 예를들어, 타우 및 인산화된 타우의 수준 증가 또는 뇌척수액에서 Aβ의 수준 증가에 기초한 생화학적 시험; 및 예를 들어, 헤드 CT, 헤드 MRI, SPECT, 또는 PET를 통해 수득된 정보에 기초한 이미지 검사를 사용함에 의해, 의사는 인지 장애, 특히 신경퇴행성 질환으로 진단한다. 본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제는 신경퇴행성 질환에 대한 진단 지수 중 적어도 하나에 기반하여, 의사가 인지 장애를 앓고 있는 것으로 진단하고, 그리고 투여 전 상태에 비교하여 환자의 상태를 개선하거나, 투여를 통해 상태의 진행을 조절하거나 또는 투여 전 상태로 병태를 유지하거나 또는 병태를 회복하는 효과가 있는 환자에게 투여된다.
본 발명에 따른 인지 장애에 대한 치료적 또는 예방적 제제는 또한 인간 또는 비-인간 동물에 있어서 인지 기능을 개선하거나, 또는 인지 기능에서의 감퇴를 억제하거나 또는 인지 기능을 유지하는 효과를 가질 수 있다. 그와 같은 비-인간 동물의 예는 바람직하게는 인간 타우와 높은 상동성을 갖는 타우를 발현하는 것들이어야 하고, 여기에 제한되지는 않지만: 침팬지, 마카크, 말, 돼지, 개, 마우스, 토끼, 랫트, 및 고양이를 포함한다.
XIV.
실시예
A. 실시예 1: 항체의 생산
1. 마우스 항체 (모체 항체)
마우스 항체 Ta1505가 키메라 항체 및 인간화된 항체의 모체 항체로 사용되었다. 마우스 항체 Ta1505의 세부사항은 국제 공개 번호 WO2013/180238A의 실시예에 기재되어 있다. 마우스 항체 Ta1505의 경쇄 (L 사슬)의 아미노산 서열은 서열번호:44에 정의되고, 이것을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호:45에 정의되어 있다. 마우스 항체 Ta1505의 중쇄 (H 사슬)의 아미노산 서열은 서열번호:46에 정의되고, 이것을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호:47에 정의되어 있다.
2. 키메라 항체
키메라 항체는 마우스 항체 Ta1505의 경쇄 (L 사슬) 및 중쇄 (H 사슬)의 가변 영역을 각각 인간 면역글로불린 (Ig) G1(κ)의 L 사슬 및 H 사슬의 불변 영역과 배합시킴에 의해 생산되었다. 키메라 항체의 경쇄 (L 사슬)의 아미노산 서열은 서열번호:48에 정의되고, 이것을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호:49에 정의되어 있다. 키메라 항체의 중쇄 (H 사슬)의 아미노산 서열은 서열번호:50에 정의되고, 이것을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호:51에 정의되어 있다. 명세서 전반에 걸쳐, 이 키메라 항체는 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 Ta1505"로 지칭된다.
3. 인간화된 항체
a. VL 및 VH의 설계
높은 상동성을 갖는 일차 서열이 인간 생식계열로부터 선택되었고, 인간화는 다양한 인간화된 항체를 설계하기 위해 상보성 결정 영역 (CDR)을 그라프팅함에 의해 수행되었다.
상세히, 높은 상동성을 갖는 인간 프레임워크가 데이터베이스로부터 선택되었고; 마우스 항체 Ta1505의 CDR 영역이 각각의 프레임워크 안으로 삽입되었고; 그리고, 예를 들어, 활성을 유지하면서 면역원성을 감소시키기 위해 아미노산 치환이 수행되었다. 다양한 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH)의 아미노산 서열이 그것에 의해 설계되었다. VL의 아미노산 서열의 서열번호와 이들을 인코딩하는 유전자의 뉴클레오타이드 서열의 서열번호가 표 2A에 도시되어 있고, VH의 아미노산 서열과 이들을 인코딩하는 유전자의 뉴클레오타이드 서열의 서열번호가 표 2B에 도시되어 있다. VL 및 VH의 아미노산 서열의 정렬은 각각 도 2A 및 도 2B에 도시되어 있다.
b. 면역원성 점수에 기반한 VL 및 VH의 조합의 선택
상기-기재된 절차에 의해 설계된 VL 및 VH는 임의로 조합되고, 각각의 조합에 대한 면역원성 점수 (DRB1 점수)가 시험관내 검정 소프트웨어 Epibase (Lonza)에 의해 계산되었다. 후속적인 실험에 사용되는 VL 및 VH의 조합은 사전결정된 값 (DRB1 점수: 1500) 이하의 면역원성 점수로 낮은 면역원성을 나타내는 조합으로부터 선택되었다. VL 및 VH의 선택된 조합은 표 3A에 나타나 있고, 및 이들 조합의 면역원성 점수 (DRB1 점수)는 표 3B에 나타나 있다.
c. 인간화된 항체의 발현 배양 및 정제
상기-기재된 절차에 의해 선택된 VL 및 VH의 각각의 조합에 대해, VL 및 VH의 아미노산 서열을 인코딩하는 유전자가 제조되었다. VL 유전자는 인간 면역글로불린 카파 L-사슬 불변 영역 (CL) 유전자 (이들의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:52 및 서열번호:53에 정의됨)에 인프레임 융합되었고, VH 유전자는 인간 면역글로불린 감마-1 H-사슬 불변 영역 (CH) 유전자 (이들의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:54 및 서열번호:55에 정의됨)에 인프레임 융합되어, 각각의 결합 부위에서 돌연변이 또는 결함이 발생하지 않도록 했다. VL 유전자 및 VH 유전자의 5'-단부는 각각 인간 면역글로불린 카파 L-사슬 유전자로부터 유래된 신호 서열 (이들의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:56 및 서열번호:57에 정의됨) 및 인간 면역글로불린 감마-1 H-사슬유전자로부터 유래된 신호 서열 (이들의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:58 및 서열번호:59에 정의됨)에 인프레임 융합되어, 각각의 결합 부위에서 돌연변이 또는 결함이 발생하지 않도록 했다.
상기-기재된 절차에 의해 설계된 신호 서열-융합된 L 및 H 사슬 각각을 인코딩하는 핵산 작제물은 각각 동물 세포 발현을 위한 발현 벡터 안으로 편입되었고, 그 다음 항체를 발현하기 위한 표준 프로토콜에 따라 (Thermo Fisher Scientific K.K.에 의해 제조된) ExpiCHO를 사용하여 배양되었다. 각각의 배양물은 원심분리에 의해 정화되고, 수득한 배양물 상청액은 단백질 A 친화성 칼럼에 적용하여 인간화된 항체를 정제하였다. 2.8 내지 3.5의 pH를 갖는 산성 용액으로 용출된 분획을 빠르게 중화하고, 농축하고, 겔 여과 칼럼에 적용하여 응집체를 제거하였다. 완충액을 포스페이트 완충 식염수 (PBS)로 교체하여 주요 분획을 수집하고, 이것을 적절한 농도로 용매로 희석하고 그 다음 하기 시험에 사용했다.
하기 설명에서, 상기-기재된 절차에 의해 생산된 각각의 인간화된 항체는 그것의 VL 및 VH의 코드 명칭의 조합을 사용하여 단축될 수 있다. 예를 들어, VL로 L15 및 VH로 H11을 사용하여 생산된 인간화된 항체는 L15H11로 지칭된다.
하기 시험에서, 달리 명시되지 않으면 3% BSA/PBS가 항체의 농도를 조정하기 위한 용매로 사용되었다.
B. 실시예 2: 항원 펩타이드 결합 친화도의 ELISA 분석
1. 항원 펩타이드에 대한 결합 친화도의 ELISA 분석
표 3A에 나타낸 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체의 일부를 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 항원 펩타이드에 대한 결합 친화도에 대해 분석하였다.
비-인산화된 타우 펩타이드 PD17(Ser413) 및, Ser413이 인산화된, 인산화된 타우 펩타이드 PD17P(pSer413) 각각을 냉각된 PBS로 1 ㎍/mL로 희석하고, 수득한 용액을 각각 플레이트에 50 μL/웰로 분배하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거하고, 차단 완충액 (3% 소과 혈청 알부민 (BSA)-PBS)을 270 μL/웰로 분배하고 플레이트를 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거한 후, 항체 용액을 3% BSA-PBS로 단계적 방식으로 희석하고 그런 다음 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 실온에서 90분 동안 반응시켰다. 비-인산화된 타우 펩타이드 PD17(Ser413) 및 인산화된 타우 펩타이드 PD17P(pSer413)의 아미노산 서열은 각각 서열번호:60 및 서열번호:8에 정의되어 있다.
각각의 웰은, 0.05%의 Tween 20을 함유하는, Tween 20을 수반한 트리스-완충 식염수 (TBS-T)으로 세정하였다. 희석 완충액 (3% BSA-PBS)으로 2000-배 희석된 염소 항-인간 IgG-알칼리성 포스파타제 표지 (Sigma-Aldrich Co. LLC.에 의해 제조됨)를 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 실온에서 60분 동안 반응시켰다. TBS-T로 세정한 후, 발색 용액 (1 mg/mL p-니트로페닐포스페이트 (pNPP) 용액)을 40분 동안 색상 전개를 위해 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 흡광도 (광학 밀도 (OD) 값)는 405 nm의 파장에서 측정하였다.
반응성은 0.25 nM 키메라 항체의 OD 값에 대한 각각의 항체의 OD 값의 비를 측정하고, 수득한 비를 하기 3-점 척도로 등급화하여 평가하였다:
+: 충분한 반응성 (0.6 ≤ OD 비),
±: 아주 약간의 반응성 (0.15 < OD 비 < 0.6), 및
-: 반응성 없음 (OD 비 ≤ 0.15).
표 4A는 인산화된 타우 펩타이드 PD17P와 항체의 반응성의 평가 결과를 나타낸다. 표 4B는 비-인산화된 타우 펩타이드 PD17와 항체의 반응성의 평가 결과를 나타낸다. 키메라 항체에 비교하여, 모든 인간화된 항체는 인산화된 타우 펩타이드 PD17P와 더 높은 반응성을 나타냈지만, 비-인산화된 타우 펩타이드 PD17와는 더 낮은 반응성을 나타냈다. 이들 결과는 인간화된 항체가 인산화된 타우 펩타이드와 선택적 반응성을 갖는다는 것을 입증한다.
2. 인산화된 타우 펩타이드에 대한 선택적 결합 친화도의 ELISA 분석
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체의 일부를, 기준 항체로서 키메라항체 Ta1505를 사용하여, 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 인산화된 타우 펩타이드에 대한 항-타우 인간화된 항체의 선택적 결합 친화도에 대해 분석하였다.
1 ㎍/mL의 비-인산화된 펩타이드 PD17 또는 인산화된 펩타이드 PD17P를 함유하는 용액을 플레이트에 50 μL/웰로 분배하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거하고, 차단 완충액 (3% 소과 혈청 알부민 (BSA)-PBS)을 270 μL/웰로 분배하고 플레이트를 4℃에서 밤새 정치하여, 그것에 의해 비-인산화된 펩타이드 PD17 또는 인산화된 펩타이드 PD17P가 각각의 웰 상에 고정되어 있는 플레이트를 생성하였다.
일련의 5개 농도의 각각의 항체를 0.6 ㎍/mL (4 nM)의 초기 농도로부터 시작하여 4-배 연속 희석에 의해 제조하였다. 각각의 용액을 50 μL/웰로 플레이트의 웰에 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 세정하는 공정 후, 염소 항-인간 IgG-알칼리성 포스파타제 표지 (Sigma-Aldrich Co. LLC.에 의해 제조됨)을 2000-배로 희석하고, 그 다음 각 웰에 50 μL/웰로 첨가하여 1시간 동안 추가로 반응시켰다.
세정하는 공정 후, 1 mg/mL p-니트로페닐포스페이트 (pNPP) 용액을 각 웰에 100 μL/웰로 첨가하여 20분 동안 반응시켰다. 흡광도 (OD)는 405 nm의 파장에서 측정하였다.
각각의 제조된 항체의 각각의 농도에서 흡광도 OD의 데이터는 SoftMax Pro 소프트웨어 Ver.6.5 (Molecular Devices Corporation)로 분석하여 하기 수치 A 내지 D를 결정하여, 아래에 나타난 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 곡선에 배정하였다:
여기서
x는 항체의 농도를 나타내고, 그리고
y는 흡광도 (OD 값)를 나타낸다.
1 nM의 농도에서 비-인산화된 펩타이드 PD17의 흡광도 OD 값은 식에 입력하여 OD 값에 상응하는 각각의 항체의 농도 x를 계산하였다. PD17의 농도가 1 nM이므로, 각각의 펩타이드에 대한 PD17에 대한 결합 친화도에 기반한 인산화된 타우 펩타이드 PD17P에 대한 결합 친화도의 척도 인자를 1/x로 계산하고, 인산화된 타우 펩타이드에 대한 선택적 결합 친화도의 지표로 사용하였다.
결과는 도 3의 그래프에 나타나 있다. 인산화된 타우 펩타이드 PD17P에 대한 키메라 항체 Ta1505의 결합 친화도는 비-인산화된 펩타이드 PD17의 것보다 30배 강하였다. 그에 반해서, 인간화된 항체에서의 선택적 결합 친화도는 40 내지 210배의 척도 인자로 높은 선택성을 나타냈다. 결과는 인간화된 항체가 인산화된 펩타이드에 특이적 결합 친화도를 갖는다는 것을 입증한다.
3. 인산화된 타우 펩타이드를 사용하여 Ser413 인산화 부위에 대한 선택적 결합 친화도의 ELISA 분석
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체는 다양한 인산화된 펩타이드를 사용하여 ELISA의 수단에 의해, 단백질의 주요 인산화 부위들 중 Ser413 인산화 부위에 선택적으로 결합하는 그것의 능력에 대해 각각 분석되었다.
표 5에 나타낸 바와 같이 12개의 인산화된 펩타이드를 사용하였다. "에피토프"로 명명된 칼럼은 4R2N-형 타우 단백질의 인산화된 부위(들)를 나타내지만 (예를 들어, 펩타이드 번호 1에서의 "pS46"은 Ser46의 부위가 인산화된 에피토프이다는 것을 나타내고, 다중 에피토프의 설명은 하나의 펩타이드가 2개 또는 3개의 인산화된 부위를 갖는다는 것을 나타낸다), 단, 펩타이드 번호 12는 Ser413 부위를 포함하는 에피토프를 가지지만 인산화되지 않았다 (PD17).
표 5에 나타난 12개의 펩타이드, 즉, 펩타이드 번호 1 내지 12, 또는 소과 혈청 알부민 (BSA) 또는 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌 (KLH)과 이들 펩타이드의 콘주게이트 각각을 4℃로 냉각된 PBS로 1 ㎍/mL로 희석하고, 수득한 용액을 플레이트에 50 μL/웰로 분배하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거하고, 차단 완충액 (3% BSA-PBS)을 그런 다음 270 μL/웰로 분배하고 플레이트를 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거한 후, 정제된 항체를 3% BSA-PBS로 150 ng/mL로 희석하고 그런 다음 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 실온에서 90분 동안 반응시켰다. 각각의 웰을 0.05% Tween 20을 함유하는 트리스-완충 식염수 (TBS-T)로 세정하였다. 희석 완충액 (3% BSA-PBS)으로 2000-배로 희석된 염소 항-인간 IgG (H+L)-알칼리성 포스파타제 표지 (Sigma-Aldrich Co. LLC.에 의해 제조됨)를 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 60분 동안 실온에서 반응시켰다. TBS-T로 세정한 후, 40분 동안 색상을 전개하기 위해 발색 용액 (1 mg/mL pNPP 용액)을 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 흡광도 (OD)는 405 nm의 측정 파장과 550 nm의 기준 파장에서 측정하였다.
반응성은 하기 3-점 척도로 평가하였다:
+: 충분한 반응성 (1.0 ≤ OD 값),
±: 아주 약간의 반응성 (0.5 ≤ OD 값 < 1.0), 및
-: 반응성 없음 (OD 값 < 0.5).
결과는 표 6에 나타나 있다. 모든 인간화된 항체는 단지 펩타이드 번호 9 (pSer412/pSer413: PRHLSNV(pS)(pS)TGSIDMVD), 펩타이드 번호 10 (pSer413: PRHLSNVS(pS)TGSIDMVD), 및 펩타이드 번호 11 (pSer409/pSer412/pSer413: PRHL(pS)NV(pS)(pS)TGSIDMVD)에 대해서만 강한 결합 친화도를 나타냈지만, 타우 단백질의 Ser413에 상응하는 부위가 인산화되지 않은 다른 펩타이드에는 결합하지 않았다. 결합의 패턴 및 강도는 키메라 (키메라 항체 Ta1505)의 것과 실질적으로 동일하였다. 이들 결과는 인간화된 항체가 인산화된 Ser413 부위를 갖는 타우 단백질에 대해 특이적인 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다.
C. 실시예 3: 항원 단백질에 대한 결합 친화도의 ELISA 분석
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체의 일부가 ELISA에 의해 항원 단백질에 대한 결합 친화도에 대해 분석되었다.
인산화된 타우 단백질인 p타우를 제조하기 위해, 배큘로바이러스 시스템을 사용하여 타우 단백질 4R2N을 곤충 세포에서 발현시켰다. 또한, 하이퍼인산화된 타우 단백질인 hp타우를 제조하기 위해, 타우 단백질과 GSK3β를 동시에 발현할 수 있는 재조합 배큘로바이러스가 생산되었다.
재조합 배큘로바이러스의 생산에서, pFastBac1 및 pFastBac 이중 벡터가 사용되었다. 인산화된 타우 단백질인 p타우의 경우, His-태그된 C-말단을 갖는 타우 단백질 4R2N을 인코딩하는 cDNA가 pFastBac1 안으로 삽입되었다. 하이퍼인산화된 타우 단백질인 hp타우의 경우, His-태그된 C-말단을 갖는 타우 단백질 4R2N을 인코딩하는 cDNA 및 GSK3β를 인코딩하는 cDNA가 pFastBac Dual 안으로 삽입되었다. His-태그된 타우 단백질 4R2N의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:70 및 71에 정의되어 있다. GSK3β의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열번호:72 및 73에 정의되어 있다.
수득한 벡터 각각을 리포펙션에 의해 세포주 Sf9 안으로 도입하고 본 세포를 배양하여 재조합 배큘로바이러스를 제조하였다. 수득한 재조합 배큘로바이러스를 그 다음 사용하여 세포주 Sf9 또는 Tn5를 감염시키고, 그것에 의해 인산화된 타우 단백질 (p타우) 및 하이퍼인산화된 타우 단백질 (hp타우)을 발현하였다.
원하는 단백질을 발현하는 세포를 수집하고, 초음파처리 및 원심분리를 거쳐 세포 용해물을 수득하고, 이것을 그 다음 Ni-NTA 칼럼에 적용하여 타우 단백질을 정제하였다. 정제된 타우 단백질의 농도는 표준 샘플로 소과 혈청 알부민 (BSA)을 사용하여 비시코닌산 (BCA) 검정에 의해 결정하였다.
수득한 하이퍼인산화된 타우 단백질 (hp타우) 및 인산화된 타우 단백질 (p타우)을 냉각된 PBS로 1 ㎍/mL로 희석하고, 희석된 용액을 플레이트에 50 μL/웰로 분배하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 용액을 제거하고, 차단 완충액 (3% BSA-PBS)을 그런 다음 270 μL/웰로 분배하고 플레이트를 4℃에서 밤새 정치하였다. 완충 용액의 제거 후, 3% BSA-PBS로 연속 희석을 통해 제조된 일련의 항체 용액을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 실온에서 90분 동안 반응시켰다.
웰들을 0.05% Tween 20을 함유하는 트리스-완충 식염수 (TBS-T)로 세정하였다. 희석 완충액 (3% BSA-PBS)으로 2000-배로 희석된 염소 항-인간 IgG-알칼리성 포스파타제 표지 (Sigma-Aldrich Co. LLC.에 의해 제조됨)를 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 60분 동안 실온에서 반응시켰다. TBS-T로 세정한 후, 40분 동안 색상을 전개하기 위해 발색 용액 (1 mg/mL pNPP 용액)을 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 흡광도 (OD 값)는 405 nm의 측정 파장에서 측정하였다.
반응성은 0.25 nM 키메라 항체의 OD 값에 대한 각각의 항체의 OD 값의 비를 측정하고, 수득한 비를 하기 3-점 척도로 등급화하여 평가하였다:
+: 충분한 반응성 (0.6 ≤ OD 비),
±: 아주 약간의 반응성 (0.15 < OD 비 < 0.6), 및
-: 반응성 없음 (OD 비 ≤ 0.15).
표 7A는 하이퍼인산화된 타우 단백질 hp타우와 인간화된 항체의 평가된 반응성의 결과를 나타낸다. 표 7B는 인산화된 타우 단백질 p타우와 인간화된 항체의 평가된 반응성의 결과를 나타낸다. 본 결과는 모든 인간화된 항체가 키메라 항체의 것에 비교하여 하이퍼인산화된 타우 단백질 hp타우 및 인산화된 타우 단백질 p타우 둘 모두와 높은 반응성을 가진다는 것을 입증한다.
D. 실시예 4: SPR에 의한 결합 친화도의 분석
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체의 일부를 기준 항체로서 키메라 항체 Ta1505를 사용하여 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 결합 친화도 분석을 하였다.
하이퍼인산화된 타우 단백질 4R2N (hp타우: 실시예 3 참조)을 항원 단백질로 사용하였고, 에스케리치아 콜라이에 의해 생산된 비-인산화된 타우 단백질 (타우: His-태그된 비-인산화된 타우 단백질 4R0N: ATGen Co. Ltd., Cat. No.: ATGP0795)을 음성 대조군으로 사용하였다. 사용된 항원 펩타이드는 단지 Ser413만 인산화된, 모노인산화된 타우 펩타이드 (1×P), 및 Ser413에 부가하여 Ser409 및 Ser412가 추가로 인산화된 트리인산화된 타우 펩타이드 (3×P)였다. 이들 펩타이드의 아미노산 서열은 표 8에 나타나 있다. 사용된 음성 대조군 펩타이드는 비-인산화된 타우 펩타이드 (비-P)로, 그것의 아미노산 서열 또한 표 8에 나타나 있다. His-태그된 비-인산화된 타우 단백질 4R0N의 아미노산 서열은 서열번호:74에 정의되어 있다. 모노인산화된 타우 펩타이드 1×P, 트리인산화된 타우 펩타이드 3×P, 및 비-인산화된 타우 펩타이드 비-P에 대한 아미노산 서열은 각각 서열번호:75, 76, 및 77에 정의되어 있다.
각각의 항체와 하이퍼인산화된 타우 단백질 4R2N (hp타우), 비-인산화된 타우 단백질 4R0N, 모노인산화된 타우 펩타이드 1×P, 트리인산화된 타우 펩타이드 3×P, 및 비-인산화된 타우 펩타이드 비-P의 결합 친화성은 시스템에 부착된 평가에 대한 지침 매뉴얼에 따라 SPR 시스템 Biacore T200 (GE Healthcare Japan)으로 측정되었다.
결합 친화도는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 측정되었다: NTA 센서 칩을 제조하는 단계 (니트릴로트리아세트산 (NTA)이 미리 고정된 카복시메틸 덱스트란 층: 코드 번호 BR-1005-32을 포함함); His-태그와 융합된 각각의 상기-언급된 펩타이드와 표 8에 나타난 각각의 항원 펩타이드를 아민 커플링 키트 (GE Healthcare Japan, 코드 번호 BR-1006-33)를 사용하여 아민 커플링 반응을 통한 공유 결합에 의해 상기 센서 칩 상에 고정시키는 단계; 및 상기 고정된 단백질 및 펩타이드에 대한 항체의 결합 동력학을 측정하는 단계.
His-태그된 hp타우 또는 타우 단백질은 각각 고정화 반응 용액으로 HBS-N 완충액 (코드 번호 BR-1003-69)을 사용하고 NTA에 Ni을 결합하기 위한 NTA 센서 칩과 염화 니켈 용액이 반응하도록 하여 센서 칩 상에 고정된다. 후속으로, 센서 칩은 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드: EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)의 혼합된 용액으로 활성화된다. 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 (HEPES) 완충액 (0.01 M HEPES, 150 mM KCl, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, pH 7.2)으로 100 내지 500 ng/mL의 농도로 조정된 각각의 His-태그된 단백질의 용액을 센서칩에 적용하고, 그것에 의하여 본 단백질은 Ni-NTA로 공유 결합을 통해 센서 칩 상에 고정된다. 나머지 활성 NHS는 에탄올아민으로 차단되고, Ni 이온은 EDTA 용액 (Ni-친화성 아민 커플링: 국제 공개 번호 WO2005/022156 참고)으로 제거되었다. 항원 펩타이드 (1×P, 3×P, 및 비-P) 각각은 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDC) 하이드로클로라이드 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)의 혼합된 용액으로 NTA 센서 칩을 활성화시키고, 그 다음 상기 센서 칩에 1 내지 10 μM로 10 mM 아세트산나트륨 완충액 (pH: 4 내지 4.5)으로 희석된 항원 펩타이드의 용액을 적용함에 의해 센서 칩 상에 고정되고, 그것에 의하여 펩타이드는 센서 칩에 공유결합된다. 나머지 활성 NHS는 에탄올아민으로 차단된다. 따라서, 상기 언급된 단백질 및 펩타이드가 각각 고정된 센서 칩이 생산되었다.
CAPS 완충액 (pH 10.5)을 37℃에서 이들 센서 칩에 적용하여 센서 칩의 단백질- 또는 펩타이드-고정된 표면을 안정화시켰다. 특이적 결합 반응 용액으로서 HEPES 완충액 (pH 7.2)으로 제조된 각각의 항체의 용액은 반응을 위해 150초 동안 (동일한 평가에서 균일) 0.2 내지 1 nM의 범위인 농도 (대략 추정된 결합 해리 상수 [KD])에서 센서 칩 표면에 적용되고, 결합 동력학이 측정되었다. 수득한 데이터는 Biacore 분석소프트웨어 (Biacore T200 평가 소프트웨어, 버전 3.0)를 사용하여 분석되었다.
각각의 항체의 결합 동력학은 센서 칩에 대한 항원 단백질 4R2N (hp타우)의 결합 동력학으로부터 음성 대조군으로서 센서 칩에 대한 비-인산화된 단백질 4R0N의 결합 동력학을 차감에 의해 보정하였다. 각각의 항원 펩타이드의 결합 동력학은 항원 펩타이드 1×P 및 3×P 각각의 결합 동력학으로부터 음성 대조군으로서 센서 칩에 대한 비-인산화된 펩타이드 비-P의 결합 동력학을 차감에 의해 보정하였다.비-인산화된 타우 단백질 4R0N 또는 비-인산화된펩타이드 비-P에 대한 각각의 항체의 결합은 측정 대상인 샘플 농도의 범위 내에서 관측되지 않았다.
표 9A는 인산화된 타우 단백질 4R2N (hp타우)에 대한 인간화된 항체의 결합 활성을 나타낸다. 표 9B는 모노인산화된 타우 펩타이드 1×P 및 트리인산화된 타우 펩타이드 3×P에 대한 인간화된 항체의 결합 활성을 나타낸다. 결과는 각각의 인간화된 항체가 모든 하이퍼인산화된 타우 단백질 hp타우, 모노인산화된 타우 펩타이드 1×P, 및 트리인산화된 타우 펩타이드 3×P에 대해 높은 결합 활성을 나타냈다는 것을 입증한다.
E. 실시예 5: AD 환자 뇌 균질물에서 pSer413-타우의 결합 친화도 분석
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체 중에서, L15H11, L46H11, 및 L47H65를 참조 항체로 키메라 항체와 마우스 항체 Ta1505를 사용하여, 액상에서 알츠하이머병 (AD) 환자 임상 샘플로부터 유래된 Ser413 인산화된 타우 단백질 (pSer413-타우)에 대한 결합 친화도에 대해 평가하였다.
인간화된 항체, 마우스 항체, 및 키메라 항체 각각을 N-하이드록시석신이미드-LC-바이오틴 (NHS-LC-바이오틴) (Thermo Fisher Scientific K.K.)을 사용하여 바이오티닐화하고, 이어서 PBS로 투석하였다.
Braak 스테이지 V/VI에서 AD 환자의 뇌로부터 냉동된 해마 조직(160 mg)을 0.8 mL의 TBS-I (트리스-완충 식염수, 프로테아제 억제제 칵테일, 포스파타제 억제제 칵테일)에 첨가하고 빙수에서 초음파처리하였다. 초음파처리된 용액을 3000×g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하고 그리고 100000×g에서 4℃에서 15분 동안 추가로 초원심분리하여 뇌 균질물을 얻었다. Innotest p타우 (pT181) 키트 (Fijirebio Inc.)를 Ser413 인산화된 타우 단백질 (pSer413-타우)의 ELISA 시스템으로 사용하였으나, 키트 내에 포함된 바이오티닐화된 항체 (CONJ1로 표지됨)를 상기에서 생산된 바이오티닐화된 항체로 대체하였다.
상기에서 생산된 바이오티닐화된 항체 각각은 0.1 nM의 농도로 용액으로 제조하였고, 1000-배 희석의 뇌 균질물과 함께 HT7 항체 고정된 MT 플레이트 (키트에 포함됨)에 첨가하였다. 수득한 샘플은 혼합하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 세정하고, 그리고 HRP-표지된 스트렙타비딘 (CONJ2로 키트에 포함됨)을 플레이트에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척한 후, 발색 시약 TMB를 첨가하고, 이어서 차광하에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 반응을 반응 종결자 용액 (멈춤 용액으로 키트에 포함됨)으로 중단하고, 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
결과는 도 4에 도시되어 있다. 도 4의 그래프에서 나타낸 바와 같이, 인간화된 항체 L15H11, L46H11, 및 L47H65는 모두 AD 환자 임상 샘플로부터 유래된 Ser413 인산화된 타우 단백질 (pSer413-타우)에 대해 높은 결합 친화도를 나타냈다.
F. 실시예 6: 혈액에서 동력학에 대한 시험
5개의 초기 인간화된 항체 변이체를 상업적으로 입수가능한 항체 헤르셉틴 (Genentech, 캘리포니아 주 사우스샌프란시스코 소재) 및 키메라 Ta1505 항체와 비교하여 정상 마우스에서 약동학에 대해 시험하였다. 각각의 인간화된 항체 변이체의 경쇄 및 중쇄는 아래 표 10에 요약되어 있다.
항체는 11-주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.)에 10 mg/kg의 용량으로 복강내로 주사되었다. 혈장은 투여 1, 3, 8, 24, 및 72시간 후 수집된 혈액으로부터 수득되었다. 샘플 크기는 항체당 2마리 동물이었다.
혈장 항체 농도를 측정하기 위해 항-인간 IgG 다클론성 항체로 샌드위치 ELISA를 사용하였다. 보정 곡선은 마우스 혈장으로 각각의 항체의 연속 희석에 의해 플롯팅되었다.
혈장은 1,000 배 희석하여 항체 농도를 측정하였다.
염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체의 1 μg/mL PBS 용액을 96-웰 플레이트 (MaxSorp (NUNC))로 피펫팅하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 그런 다음, 3% BSA/PBS로 차단을 달성하여 고정된 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체를 갖는 플레이트를 제조하였다. 마우스 혈장을 사용하여 항체를 연속으로 희석하고 표준 물질을 얻었다. 혈장 및 표준 물질을 3% BSA/PBS로 희석하고 고정된 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체를 갖는 플레이트 안으로 50 μL/웰로 피펫팅하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 플레이트는 그런 다음 TBS-T (TBS, 0.05% Tween 20)로 세정하였다. 그런 다음, 3% BSA/PBS로 2000 배로 알칼리성 포스파타제-표지된 항-인간 IgG (H+L) 다클론성 항체 (Southern Biotech, Cat #2087-04)를 희석함에 의해 제조된 용액을 50 μL/웰로 피펫팅하고, 반응이 1시간 동안 실온에서 진행되도록하였다. 다음으로, 플레이트를 TBS-T로 세정하고, 발색 시약을 100 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후에, 플레이트 리더를 사용하여 405 nm 및 550 nm에서 흡광도를 측정하였다.
보정 곡선을 표준 물질로 플롯팅하고 혈장 항체 농도를 계산하는데 사용하였다. 결과는 도 5a에 도시되어 있다.
시험된 초기 인간화된 변이체 (변이체 2, 5, 6, 9, 및 10)는, 주사 후 최대 3일까지 높고 안정하게 유지하는 헤르셉틴 및 키메라 항체의 수준에 비교하여, 투여 후 8시간에서 혈장 농도의 급속한 감소를 나타냈다. 이들 초기 인간화된 항체는 키메라 항체와 비교하여 더 짧은 반감기 및 불량한 PK 프로파일을 나타내었으며, 이는 이들 변이체의 높은 pI 값에 기인한 것 같다. 키메라 항체의 PK에 도달하기 위해서는 추가의 개선이 요구되었다.
표 3A에 나타난 VL 및 VH의 조합을 갖는 인간화된 항체 중에서, L15H11, L46H11, 및 L47H65를 혈액에서 동력학에 대해 시험하였다. 사용된 참조 항체는 키메라 항체 Ta1505 및 AD 치료를 위한 임상 시험 연구에서 사용된 알려진 인간화된 항체로, 이들은 특허 정보 또는 데이터베이스 정보에서 개시된 아미노산 서열 정보에 기반한 재조합 발현에 의해 생산되었다. 구체적으로, 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템 (등록 상표) (IMGT) (http://www.imgt.org)의 데이터베이스는 솔라네주맙 (항-A 항체, Eli Lilly and Company)에 대해 언급되어 있으며; WO2014/200921 A1에 개시된 VH2Vk3의 아미노산 서열은 IPN007 (항-타우 N-말단 항체, Bristol-Myers Squibb iPierian)에 대해 사용되었고; 그리고 WO2015/091656A1에 개시된 VH32VL21의 아미노산 서열은 MAb3221 (항-타우-pS422 항체, Roche Diagnostics K.K.)에 대해 사용되었다.
각각의 항체는 11-주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.)에 각각 10 mg/kg의 농도로 복강내로 투여되었다. 혈액은 투여 후 1, 3, 8, 및 24 시간에, 그리고 후속으로 3일차 및 7일차에 채취되어 혈장을 수집하였다. 각각의 항체는 3중으로 (N = 3) 시험되었다.
혈장 내 항체의 농도는 항-인간 다클론성 항체를 사용하여 샌드위치 ELISA에 의하여 측정되었다. 구체적으로, 1 ㎍/mL 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체 (Southern Biotech)를 함유하는 PBS 용액을 96-웰 플레이트 (Max Sorp (NUNC))에 첨가하여 4℃에서 밤새 고정화시키고, 이어서 3% BSA-PBS로 차단하고 그것에 의해 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체-고정된 플레이트를 생성하였다.
별도로, 알려진 농도의 일련의 표준 항체 샘플을 항체가 투여되지 않은 마우스로부터 채취된 혈장으로 각각의 항체의 연속 희석에 의해 제조하고, 보정 곡선의 제조를 위해 측정하였다.
측정되는 혈장 샘플 및 표준 샘플 각각을 10000-배로 희석하고, 50 μL/웰로 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체-고정된 플레이트에 첨가하여 실온에서 1시간 30분 동안 반응시키고 플레이트를 그런 다음 TBS-T (트리스-완충 식염수, 0.05% Tween 20)로 세정하였다. 후속으로, 3% BSA-PBS로 2000-배로 희석된 알칼리성 포스파타제-표지된 항-인간 IgG (H+L) 다클론성 항체 (Southern Biotech)의 용액을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. TBS-T로 세정한 후, 발색 용액 (1 mg/mL pNPP 용액)을 플레이트에 100 μL/웰로 첨가하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 흡광도는 그런 다음 플레이트 리더로 405 nm의 측정 파장 및 550 nm의 참조 파장에서 측정하였다. 보정 곡선은 표준 샘플의 측정 결과에 기반하여 제조되었고, 및 각각의 혈장 샘플에서의 항체 농도는 보정 곡선을 사용하여 계산되었다.
도 5b는 혈장에서 항체의 농도 변화를 경시적으로 도시하는 그래프이다. 그래프로부터 명백한 바와 같이, 인간화된 항체 L15H11 (LC 서열번호:32 HC 서열번호:18), L46H11 (LC 서열번호:36, HC 서열번호:18), 및 L47H65 (LC 서열번호:38, HC 서열번호:30) (모두 인간 IgG1 (서열번호:135) 및 인간 카파 (서열번호:79)를 사용함)는 키메라 항체 Ta1505의 것과 혈액에서 실질적으로 동일한 동력학을 나타냈다. 혈액에서의 이들 인간화된 항체 L15H11, L46H11, 및 L47H65의 동력학은 알려진 인간화된 항체 IPN007 및 MAb3221의 것에 비교할만하였고, 그리고 알려진 인간화된 항체 솔라네주맙의 것보다 상당히 우월하였다.
G. 실시예 7: 뇌내 이동의 분석
개선된 혈장 약동학을 갖는 인간화된 변이체의 뇌 농도를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
혈액은 모체 마우스 항체, 키메라 항체, 또는 인간화된 항체 변이체 (L15H11, L36H11, L46H11, L48H12, L48H47, L48H64, L47H65, 또는 L48H11)가 주사된 마우스로부터 항체의 주사 1주 후에 수집하였다. 다음으로, 동물을 3-마취제 칵테일로 마취시키고, 복강내로 절제하고 복부 대동맥을 통해 삼출시켰다. 그런 다음 뇌 조직을 수집했다. 이 수집된 뇌 조직은 좌반구 및 우반구로 나누어 드라이아이스/에탄올 상에서 냉동시키고 -80℃에서 저장하였다. 각각의 냉동된 반구를 칭량하고 2 mL 튜브로 옮겼다. 그런 다음, 0.8 mL의 TBS-I (트리스 완충 식염수, 프로테아제 억제제 칵테일 및 포스파타제 억제제 칵테일)을 첨가하고, 혼합물을 빙수에서 초음파처리하였다. 초음파처리된 혼합물을 3000×g 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 상청액은 100,000×g 및 4℃에서 15분 동안 추가로 원심분리하여 뇌 균질물을 얻었다.
염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체의 10 μg/mL PBS 용액을 96-웰 플레이트 (MaxSorp (NUNC))로 피펫팅하고 4℃에서 밤새 정치하였다. 그런 다음 3% BSA/PBS로 차단을 달성하여 고정된 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체를 갖는 플레이트를 제조하였다. 항체가 주사되지 않은 마우스로부터 수득된 뇌 균질물을 사용하여 항체를 연속으로 희석하여 표준 물질을 얻었다.
뇌 균질물 및 표준 물질을 10 배로 희석하고 고정된 염소 항-인간 IgG (Fc) 다클론성 항체를 갖는 플레이트 안으로 50 μL/웰로 피펫팅하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 플레이트는 그런 다음 TBS-T (TBS, 0.025% Tween 20)로 세정하였다. 그런 다음, 3% BSA/PBS로 2000 배로 알칼리성 포스파타제-표지된 항-인간 IgG (H+L) 다클론성 항체 (Sigma, Cat #SAB3701337-1MG)를 희석함에 의해 제조된 용액을 50 μL/웰로 피펫팅하고, 반응이 1시간 동안 실온에서 진행되도록하였다. 다음으로, 플레이트를 TBS-T로 세정하고, 발색 시약 pNPP (Sigma, Cat #P7998)을 100 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후에, 플레이트 리더를 사용하여 405 nm 및 550 nm에서 흡광도를 측정하였다.
보정 곡선을 표준 물질로 플롯팅하여 뇌 균질물에서의 항체 농도를 계산하기 위해 사용하였다. 뇌 중량 (뇌 전체 용적) 당 항체 농도가 결정되었고 혈장 농도에 대한 비가 계산되었다.
도 6a는 양호한 약동학을 갖는 인간화된 항체 변이체 (예를 들어, 도 5B에 따른 L15H11, L46H11, 및 L47H65)가 뇌에서 개선된 농도를 갖는다는 것을 입증한다.
인간화된 항체 L15H11, L46H11, 및 L47H65 각각의 뇌내 이동은 참조 항체로서, 키메라 항체 Ta1505와, AD 치료에 대한 임상 시험 연구에 사용되었던 알려진 인간화된 항체 솔라네주맙, IPN007, 및 MAb3221을 사용하여 분석되었다.
실시예 6에서의 각각의 항체의 투여 1주 후, 혈액을 마우스로부터 취하고, 그런 다음 마우스는 3가지 유형의 혼합된 마취제에 의해 마취하에서 개복술을 거쳤다. 복부 대정맥으로부터 방혈로 사망한 후 뇌 조직을 수집했다. 수집된 뇌 조직은 우반구 및 좌반구로 나누어 드라이아이스 에탄올에서 냉동시키고 -80℃에서 저장하였다. 각각의 냉동된 반구를 칭량하고 2-mL 튜브로 옮기고, 여기에 0.8 mL의 TBS-I (트리스-완충 식염수, 프로테아제 억제제 칵테일 및 포스파타제 억제제 칵테일)을 첨가했다. 각각의 반구를 그런 다음 빙수에서 초음파처리하였다. 초음파처리된 용액을 3000×g 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하고, 그리고 100000×g 및 4℃에서 15분 동안 추가로 초원심분리하여 뇌 균질물을 얻었다.
뇌 균질물 내 항체 수준은 항-인간 다클론성 항체를 사용하여 항원 ELISA에 의하여 측정하였다. 구체적으로, 10 μg/mL의 염소 항-인간 IgG Fc를 함유하는 PBS 용액을 96-웰 플레이트 (Max Sorp (NUNC))에 첨가하고 4℃에서 밤새 고정화하고, 이어서 3% BSA/PBS로 차단하여 그것에 의해 고정된 플레이트를 생성하였다.
별도로, 알려진 농도의 일련의 항체 표준 샘플을 항체가 투여되지 않은 마우스로부터 취해진 뇌 균질물로 각각의 항체의 연속 희석에 의해 제조하고, 보정 곡선의 제조를 위해 측정되었다.
측정되어 지는 뇌 균질물 및 표준 물질을 각각 0.1% 탈지유-3% BSA-PBS로 10-배로 희석하고, PD17(P)-고정된 플레이트로 50 μL/웰로 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 플레이트는 그런 다음 TBS-T (TBS, 0.05% Tween 20)로 세정하였다. 후속으로, 0.1% 탈지유-3% BSA-PBS로 2000-배 희석된 알칼리성 포스파타제-표지된 항-인간 IgG (H+L) 다클론성 항체 (Sigma-Aldrich Co. LLC., Cat No. SAB3701337: 1 mg)의 용액을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. TBS-T로 플레이트의 세정 후, pNPP (Sigma-Aldrich Co. LLC., Cat No. P7998: 100 mL)를 발색 기질로 100 μL/웰로 첨가하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그런 다음 플레이트 리더로 405 nm의 측정 파장 및 550 nm의 참조 파장에서 흡광도를 측정하였다. 보정 곡선을 표준 샘플의 측정 결과에 기반하여 제작하고, 각각의 뇌 균질물 샘플에서의 항체 수준은 보정 곡선을 사용하여 결정하고, 뇌에서의 항체 수준으로 평가하였다.
또한, 혈장에서의 항체 수준은 실시예 6에서와 동일한 방식으로 개복술 전에 수집된 혈액을 사용하여 결정되었고 뇌에서의 항체 수준 대 혈장에서의 항체 수준의 비가 계산되었다.
도 6b는 뇌에서의 각각의 항체의 수준 대 혈장에서의 상응하는 항체의 수준의 비를 도시하는 그래프이다. 인간화된 항체 L15H11, L46H11, 및 L47H65의 뇌에서의 항체 농도 대 혈장에서의 항체 농도의 비는 키메라 항체 Ta1505 및 알려진 인간화된 항체 IPN007, MAb3221, 및 솔라네주맙의 것에 비교하여 높았다. 본 결과는 이들 인간화된 항체가 뇌로 높은 이동을 한다는 것을 나타낸다.
실시예
8: 선택적 인간화된 항체의 추가의 발달
탈아미드화 핫스팟을 제거하고 및/또는 CDR 서열을 모체 마우스 서열로 되돌로기 위해 추가의 돌연변이를 VL46의 CDR1 서열에 도입하였다. 표 11은 VL46 CDR1에 도입된 돌연변이를 요약한다.
또한, S228P 돌연변이를 갖는 IgG1 및 IgG4를 포함하는 상이한 IgG 이소타입이 새로 생성된 인간화된 항체 변이체에서 시험되었다. 표 12는 모체 마우스 항체 및 키메라 항체와 함께 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 경쇄 및 중쇄를 요약한다.
표 12: 특이적인 항체의 경쇄 및 중쇄
H. 실시예 9: 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 Biacore™ 결합 분석
새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 결합 친화성은 Biacore™ T200 및 4000 바이오센서 (GE Healthcare, 일리노이 주 시카고 소재)를 사용하여 측정하였다. 하기 작동 완충제: 10 mM HEPES (GE Healthcare, BR100671), 150 mM NaCl (GE Healthcare, BR100671), 0.05% v/v 계면활성제 P20 (GE Healthcare, BR100671), 2 mM DTT (Sigma, 10708984001, 미주리 주 세인트 루이스 소재), 및 1 mM EDTA (GE Healthcare, 28995043)을, 아래에서 달리 지적되지 않는 한, 고정화, 샘플 희석 및 데이터 수집을 위해 사용하였다.
고정된 단백질은 칩 상에 고정된 재조합 인간 인산화된 타우 단백질을 지칭한다; 고정된 1xP 펩타이드는 칩 상에 고정된 인산화된 펩타이드 (TSPRHLSNVS(pS)TGSIDMVDSPC, 서열번호:75)를 지칭한다. 이들 방법의 둘 모두는 친화성 측정에 대한 결합능 성분을 갖는다. 4xP 펩타이드 피분석물은 용액에서 칩 및 4x 인산화된 펩타이드 (GAEIVYK(pS)PVVSGDT(pS)PRHLSNVS(pS)TGSIDMVD(pS)PQLATLADEVSASLAKQGL, 서열번호:78) 상에 포착된 항체를 갖는다.
고정된, 인산화된 타우 단백질에 결합하는 항체는 시리즈 S 센서 칩 NTA (GE Healthcare, BR100034)를 사용하여 측정되었다. 고정화를 위한 작동 완충제는 10 mM HEPES, 150 mM NaCl2, 0.05% v/v 계면활성제 P20, pH 7.4 (GE Healthcare, BR100671)였고 유량은 10 μL/분였다. 350 mM EDTA가 1분 동안 주입되어 칩을 세정하고, 이어서 0.5 mM NiCl2 (GE Healthcare, NTA 시약 키트)을 2분 주사하여 his-태그된 단백질을 포착하는 칩을 제조하였다. 본 칩은 아민 커플링 키트 (GE Healthcare, BR100633)를 사용하여 제조자의 지침에 따라 활성화하고, 그런 다음 원하는 양의 단백질이 고정될 때까지 300 nM 인산화된 타우 단백질 (80AWB)을 주입하였다. 칩을 아민 커플링 키트로부터 에탄올아민으로 차단하였다. 각각의 실험은 다중 수준의 고정된 인산화된 타우 단백질을 사용하였다. 최저 수준은 54 공명 단위 (RU)로부터 452 RU로 다변하였고, 최고 수준은 463 RU로부터 1020 RU로 다변하였다. 고정된 인산화된 타우 단백질에 결합하는 Ta1505 항체의 친화성을 측정하기 위해, 0.37 nM 내지 30 nM의 농도를 초래하는, 각각의 항체의 5-원, 3-배 희석 시리즈를 제조하였다. 각각의 농도 및 몇 개의 완충액 블랭크를 3분 동안 45 μl/분의 유속으로 주입하였다. 항체의 해리는 15분 동안 모니터링되었고, 그런 다음 표면은 100 mM CAPS (Sigma, C6070), 1 M KCl (Sigma, P9541), 1 mM EDTA, 2 mM DTT, pH 10.5의 30초 내지 1분 주입으로 재생되었다.
고정된, 인산화된 타우 펩타이드에 결합하는 항체는 시리즈 S 센서 칩 CM3 (GE Healthcare, BR100536)을 사용하여 측정되었다. 본 칩은 아민 커플링 키트를 사용하여 활성화되고, 그런 다음 51 RU가 고정될 때까지 10 mM 아세트산 나트륨, pH 5.0에서 30 μg/mL 인산화된 타우 펩타이드 (서열번호:75)가 주입되었다. 본 칩은 에탄올아민으로 차단되었다. 음성 대조군 참조 표면은 비-인산화된 타우 펩타이드 (TSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPC, 서열번호:77)를 사용하여 유사하게 제조하였다. 고정된 인산화된 타우 펩타이드에 결합하는 Ta1505 항체의 친화성을 측정하기 위해, 0.37 nM 내지 30 nM의 농도를 초래하는, 각각의 항체의 5-원, 3-배 희석 시리즈를 제조하였다. 각각의 농도 및 몇 개의 완충액 블랭크를 3분 동안 45 μL/분의 유속으로 주입하였다. 항체의 해리는 15분 동안 모니터링되었다. 표면은 100 mM 염산 (Fisher Scientific, SA56-1, 매사추세츠 주 월샘 소재)의 30초 주입으로 재생되었다.
고정된 항체에 결합하는 인산화된 타우 펩타이드는 시리즈 S 센서칩 CM5 (GE Healthcare, 29149603)를 사용하여 측정되었다. 본 칩은 아민 커플링 키트를 사용하여 활성화되고, 그런 다음 280 내지 9100 RU의 항체가 고정될 때까지 10 mM 아세트산나트륨, pH 5.0 (GE Healthcare, BR100351)에서 1 내지 3 μg/ml 항체가 주입되었다. 본 칩은 에탄올아민으로 차단되었다. 고정된 Ta1505 항체에 결합하는 인산화된 타우 펩타이드 (서열번호:78)의 친화성을 측정하기 위해, 5.1 nM 내지 500 nM의 농도를 초래하는, 펩타이드의 6-원, 2.5-배 희석 시리즈를 제조하였다. 샘플 및 몇 개의 완충액 블랭크를 3분 동안 30 내지 50 μL/분으로 주입하였고, 해리는 15분 동안 모니터링되었다. 표면은 조정되지 않거나, 또는 염산으로 3.5로 pH 조정되어, 20 mM 아세트산 나트륨, pH 4.5의 30초 주입으로 재생되었다.
데이터는 Biacore™ T200 평가 소프트웨어 버전 2.0 또는 Biacore™ 4000 평가 소프트웨어 버전 1.1 (GE Healthcare)을 사용하여 가공하고 적합화하였다. 데이터는 음성 대조군 플로우셀로부터의 반응을 차감하고 완충액 주입으로부터의 반응 또는 2회의 완충액 주입으로부터의 평균 반응을 차감함에 의해 "이중 참조"되었다. 그 다음 데이터는 결합 속도 상수 ka (M-1s-1, 여기서 "M"을 몰이고 "s"는 초임) 및 해리 속도 상수, kd (s-1)를 결정하기 위해 "1:1 결합" 모델로 적합화되었다. 이들 속도 상수를 사용하여 평형 해리 상수, KD (M) = kd/ka를 계산하였다. 표 13은 모체 마우스 항체 및 키메라 항체의 것과 비교하여 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 KD 값을 요약한다.
I. 실시예 10: 모체 마우스 항체, 키메라 항체, 및 일부 인간화된 항체 변이체의 ELISA 결합 분석
인산화된 펩타이드 (PRHLSNVS(pS)TGSIDMVD, 서열번호:79) 및 상응하는 비-인산화된 펩타이드 (PRHLSNVSTGSIDMVD, 서열번호:80)에 대한 모체 마우스 항체, 키메라 항체, 및 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 결합을 ELISA에 의해 분석하였다.
50 마이크로리터의 PBS 내 1 μg/ml 인산화된 또는 비-인산화된 펩타이드를 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하고 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 3회 세정하고 4℃에서 밤새 200 μL의 슈퍼블록으로 차단했다. 셋째 날에, 플레이트를 3회 세정했다. 그런 다음 10 μg/mL에서 시작하는 ELISA 완충액에서 1:3 연속 희석으로 항체 50 μL을 플레이트의 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 그 다음 3회 세정하였다. 모체 마우스 항체를 측정하기 위해 50 마이크로리터의 1:3000 희석의 염소 항-마우스-HRP (Southern Biotech, 1030-05)을 첨가하였다. 키메라 항체 및 인간화된 항체를 측정하기 위해 50 마이크로리터의 1:3000 희석의 염소 항-인간-HRP (Jackson Immunologics, 109-036-098)을 첨가하였다. ELISA 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하고, 3회 세정하고, 그 다음 ABTS로 실온에서 5분 동안 현상하였다. 그 후에, 플레이트 리더를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 8A 및 8B는 하이브리도마 또는 재조합 방법에 의해 생성된 모 항체가 인산화된 펩타이드에 결합하였지만 (도 8A) 비-인산화된 펩타이드에는 결합하지 않았다 (도 8B)는 것을 도시한다. 유사하게, (IgG1 또는 IgG4 백본 중 어느 하나를 갖는) 키메라 항체는 인산화된 펩타이드에 결합하였지만 (도 8C) 비-인산화된 펩타이드에는 결합하지 않았다 (도 8D).
도 9A-9C는 대부분의 새로 생성된 인간화된 항체 변이체가 키메라 IgG4 항체에 비교할만한 친화성으로 인산화된 펩타이드에 결합하는 반면에 소수의 변이체가 인산화된 펩타이드에 대한 결합 친화도를 상실한다는 것을 입증한다. 특히, 도 9B에서, D로 아미노산 N33의 전체 탈아미드화를 모방하는 huVL46/VH11_N33D_IgG4 변이체는 인산화된 펩타이드에 대해 크게 감소된 결합을 가져, 이는 완전하게 탈아미드화된 항체가 인산화된 타우 단백질에 대한 그것의 결합 친화도를 극적으로 상실할 것이라는 것을 시사한다. 따라서, 인간화된 항체 변이체에서 N33에서의 탈아미드화의 감소는 필수적이다.
XV. 실시예 11: 알츠하이머병 환자의 뇌 균질물에서 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 항원 결합 분석
모체 마우스 항체, 키메라 항체, 및 선택된 인간화된 항체 변이체를 액상에서 알츠하이머병 (AD) 환자 임상 샘플로부터 유래된 Ser413 인산화된 타우 단백질 (pSer413-타우)에 대한 그것의 결합 효력에 대해 평가하였다.
도 10A-10E에 기재된 바와 같이, pSer413-타우 상의 항체 점유를 각각 대조군 인간 IgG (Sigma, Cat# I2511)와 선택된 항체 변이체의 증가하는 농도로 AD 뇌 샘플의 인큐베이션 후 마우스 바이오티닐화된-Ta1505 IgG2a 항체를 사용하여 검출된 전체와 유리 항원 결합 간의 차이에 의해 결정하였다.
동일한 마우스 바이오티닐화된-Ta1505 IgG2a 항체로의 검출은 항체 변이체 사이의 결합 효력의 직접적인 비교를 허용한다. 마우스 Ta1505 IgG2a 항체는 N-하이드록시석신이미드-LC-바이오틴 (NHS-LC-바이오틴) (Thermo Fisher Scientific K.K.)을 사용하여 바이오티닐화하고, 이어서 PBS 투석하였다.
AD 환자의 뇌로부터 냉동된 전-전두엽 피질 조직(100 mg)을 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (Thermo Fisher Scientific, Cat# 1861281)을 함유하는 1 mL의 TBS-I (트리스-완충식염수, Cat# BP2471-1, Thermo Fisher Scientific)에 첨가하고 Qiagen Tissue Lyzer II를 사용하여 빙수 상에서 용해하였다. 균질화된 샘플을 Beckman Coulter Optima Max-XP 초원심분리기에서 27,000g (TLA-55 회전자)에서 4℃에서 20분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하여 Beckman Coulter Optima Max-XP 초원심분리기에서 150,000×g (TLA-55 회전자)에서 4℃에서 20분 동안 추가로 원심분리하여 P2 분획으로 불리는 펠릿을 얻었다. 본 P2 분획을 초음파처리에 의하여 균질화 완충액 TBS-I에 재-현탁시켰다. 본 P2 분획의 단백질 농도를 Pierce™ BCA 단백질 검정 키트 (Thermo Fisher Scientific, Cat#23225)를 사용하여 제조자의 지침에 따라 결정하였다. 단백질 농도는 4 μg/mL로 조정하였다.
INNOTEST® p타우 (pT181) 키트 (Fijirebio Inc., Cat#81581)를 Ser413 인산화된 타우 단백질 (pSer413-타우)에 대한 ELISA 시스템으로 사용하였지만, 키트 내에 포함된 바이오티닐화된 항체 (CONJ1로 표지됨)는 상기에서 생산된 바와 같은 바이오티닐화된 마우스 Ta1505 IgG2a 항체로 대체하였다.
모체 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체 변이체, 또는 대조군 인간 IgG를 (INNOTEST® 키트에 의해 제공된) 샘플 희석제 완충액에서 모액으로부터 200 nM로 희석하였다. 항체 용액을 그 다음 연속으로 희석하고, 그리고 검정 플레이트에서 1/1000로 미리 희석된 AD 뇌 P2 분획과 함께 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 항체-항원 혼합물을 그 다음 희석된 바이오티닐화된 항체 마우스 Ta1505 IgG2a (INNOTEST® 키트에 의해 제공된, CONJ DIL 1 내 1/10)와 함께 HT7 항체 고정된 MT 플레이트 (키트 내에 포함됨)에 첨가하였다. 수득한 샘플을 혼합하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 세정하고, 그리고 HRP-표지된 스트렙타비딘 (CONJ2로 키트 내에 포함됨)을 플레이트에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세정한 후, 발색 시약 TMB를 첨가하고, 이어서 차광하에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 반응을 반응 종결자 용액 (멈춤 용액으로 키트 내에 포함됨)로 중단시키고, 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
도 10A-10E에서 예시된 농도-반응 곡선의 비-선형 분석은 AD 뇌 균질물에서 타우 pSer413의 50% 점유를 위해 필요한 각각의 항체의 농도뿐만 아니라 각각의 항체에 대한 최대 점유 수준의 백분율의 결정을 할 수 있게 한다. 도 10A-10E는 AD 환자의 뇌 균질물에서 모체 마우스 항체, 키메라 항체, 및 선택된 인간화된 항체 변이체에 대한 pSer413 타우 항원의 점유 및 최대 결합의 시험관내 수준을 포함하여, 비교할만한 결합 특성을 입증한다.
XVI. 실시예 12: 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 안정성 및 순도 분석
다양한 항체의 안정성은 나노-DSF를 통한 용융 온도 (Tm1) 및 응집 온도 (Tagg)를 측정함에 의해 결정되었다. 각각의 항체의 순도는 SEC 및 비-환원 모세관 SDS (NR-cSDS)에 의해 측정되었다.
Tm 및 Tagg 의 결정: Tm 및 Tagg는 PR.ThermControl v2.0.4 소프트웨어에 의해 제어된 Prometheus NT.48 시차 주사 형광계 (Nanotemper Technologies)를 사용하여 나노-DSF에 의해 결정되었다. 여기력은 40%였고 온도는 1℃/분의 속도로 20℃에서 95℃로 증가되었다. Tm 및 Tagg는 자동으로 측정된다. 샘플은 20 mM 아세트산 나트륨, pH 5.5, 완충액에서 1 mg/mL로 희석하여 제조하였고 Prometheus 유리 모세관 (PR-L002) 안으로 모세관 작용에 의해 취해졌다.
SEC 에 의한 순도의 결정: SEC는 ACQUITY UPLC H-Class 시스템상에서 수행되었다. 사용된 칼럼은 Waters (매사추세츠 주 밀포드 소재)로부터의 ACQUITY UPLC 단백질 BEH SEC 칼럼 (부품 번호 186005225, 1.7 ㎛, 200A, 4.6 mm x 150 mm)이었다. 칼럼 온도는 25℃였고 1 mg/mL에서 10 μL 샘플을 0.5 mL/분의 시스템 유량을 사용하여 주입하였다. 이동상은 100 mM 인산 나트륨, 200 mM 염화 나트륨, 및 0.02% 아지드화 나트륨, pH 7.0였다. 데이터는 214 및 280 nm 둘 모두에서 정량화되었고 Empower 3 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. Waters (매사추세츠 주 밀포드 소재)로부터의 BEH200 SEC 단백질 표준 믹스 (부품 번호 186006518)를 10 ㎍으로 주입하고 USP 분할, 이론적 플레이트, 및 테일링이 측정되었다.
NR - cSDS 에 의한 순도의 결정: NR-cSDS에 의한 순도를 측정하기 위해, 1 mg/mL에서의 각각의 샘플 5 μL를 50 mM 아이오도아세트아미드를 함유하는 35 μL의 장입 완충액 (HT 단백질 발현 샘플 완충액 (Perkin Elmer))과 함께 96 웰 플레이트에서 혼합하였다. 본 플레이트는 70℃에서 20분 동안 인큐베이션하고 75 μL의 물을 각 웰에 첨가하였다. 각각의 샘플은 HT 단백질 발현 칩 (Perkin Elmer)을 사용하여 LabChip GXII 시스템 (Perkin Elmer) 상에서 분석하였다. 경시적으로 샘플의 형광을 측정하여 일렉트로페로그램을 수집하고 LabChip GX 소프트웨어 V4.1.1619.0 SP1 (Perkin Elmer)을 사용하여 적분하였다.
표 14는 시험된 항체의 안정성 및 순도를 요약한다.
새로 생성된 인간화된 항체 변이체 전부는 모체 마우스 항체 또는 키메라 항체에 비교하여 안정성 및 순도를 유지하거나 또는 개선했다. 최초 인간화된 변이체 huVL47/VH65 _IgG1 중 하나는 Tm1/Tagg에 의해 측정될 때 감소된 안정성을 갖는 것으로 나타났다.
XVII. 실시예 13: 새로 생성된 인간화된 항체 변이체의 탈아미드화 분석
다양한 항체의 경쇄 CDR1 내 아미노산 N33의 탈아미드화 수준을 결정하였다. 스트레스 상태, 예컨대 50℃ 또는 pH 10 인큐베이션을 시험하였다. 4℃ 인큐베이션은 대조군으로 수행하였다.
4℃ 및 50℃ 인큐베이션: 2 mg/ml로 20 mM 아세트산 나트륨, pH 5.5에서 제형화된 샘플을 온도 조절된 안정성 챔버에서 1주일 동안 50℃로 유지하였다. 샘플을 비교하기 위한 4℃ 대조군에 대해서는 4℃에서 유지하였다.
pH 10 인큐베이션 : 2 mg/mL로 20 mM 아세트산 나트륨, pH 5.5에서 제형화된 샘플을 0.5 M NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하고 온도 조절된 안정성 챔버에서 1주일 동안 25℃로 유지하였다. 나중에, 샘플은 그 다음 Zeba Spin 탈염 칼럼 (7K MWCO, Thermo Fisher 2 mL, 89890)을 사용하여 20 mM 아세트산 나트륨, pH 5.5, 완충액으로 교환되었다.
펩타이드 맵핑에 의한 탈아미드화 분석: 질량 분광분석법에 의한 펩타이드 맵핑을 위해, 100 μg의 각각의 샘플을 30 μL의 8 M 구아니딘/1 M 트리스 하이드로클로라이드 용액 (15:1)으로 변성시키고, 2 μL의 1 M DTT로 60℃에서 30분 동안 환원시키고 그리고 45분 동안 어두운 곳에서 5 μL의 1 M 아이오도아세트아미드로 알킬화시켰다. 소화 전, 샘플을 7 킬로 달톤 분자량 컷오프 ZEBA 카트리지를 사용하여 50 mM 중탄산암모늄으로 완충액 교환되었다. 샘플을 다른 튜브로 분할하고 2 μg의 트립신 및 키모트립신과 함께 37℃에서 2시간 동안 소화시켰다. 소화는 각 시료에 3 μL의 5 M 하이드로클로라이드를 첨가하여 급냉시켰다. 2 μL의 샘플을 40℃로 유지된 펩타이드 BEH-C18 - 1x50 mm Waters UPLC 칼럼 (부품 # 186005592)에 주입하였다. 데이터는 0.1% 포름산에서 2%로부터 36% 아세토니트릴로 50분에 걸친 선형 구배를 사용하여 Dionex/QE 플러스 MS에서 획득하였다. 샘플은 데이터베이스 검색을 위해 PEAKS DB (Bioinformatics Solutions Inc.)뿐만 아니라 퍼센트 변화 평가를 위해 PepFinder (Thermo Fisher Scientific) 및 매뉴얼 입증을 사용하여 분석되었다. 표 15는 시험된 항체의 경쇄 CDR1에서 아미노산 N33의 탈아미드화 백분율을 요약한다.
표 15. 다양한 조건 하에서의 경쇄 CDR1 중의 N33의 탈아미드화 백분율
모체 마우스 항체 및 최초 인간화된 변이체 (VL46 / VH11) IgG1 또는 IgG4 항체에 비교하여, 새로 생성된 인간화된 항체 변이체는 경쇄 CDR1에서 N33의 탈아미드화 수준에서 상당한 감소를 나타냈다.
SEQUENCE LISTING
<110> EGUCHI, Hiroshi
MURAKAMI, Takashi
NAMIKI, Naoko
TANOKURA, Akira
BAKER, Jeanne E.
PARMENTIER BATTEUR, Sophie
JABLONSKI, Angela Marie
MALASHOCK, Daniel Stephen
MIECZKOWSKI, Carl
RAGHUNATHAN, Gopalan (Raghu)
<120> HUMANIZED ANTIBODY FOR TREATING OR PREVENTING COGNITIVE
DISORDERS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND AGENT FOR TREATING OR PREVENTING COGNITIVE DISORDERS USING THE SAME
<130> 063785-06-5002-WO and 5002-US
<140> Filed Herewith
<141> 2018-02-27
<150> JP 2017-035594
<151> 2017-02-27
<160> 185
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1 [4R2N Tau] [amino acid]
<211> 441
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<210> 2 [4R1N Tau] [amino acid]
<211> 412
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly
65 70 75 80
Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala
85 90 95
Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala
115 120 125
Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala
130 135 140
Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro
145 150 155 160
Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr
165 170 175
Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg
180 185 190
Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
195 200 205
Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu
210 215 220
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
225 230 235 240
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
245 250 255
Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro
260 265 270
Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
275 280 285
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
290 295 300
Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg
305 310 315 320
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly
325 330 335
Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn
340 345 350
Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
355 360 365
Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser
370 375 380
Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala
385 390 395 400
Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
405 410
<210> 3 [4R0N Tau] [amino acid]
<211> 383
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala
35 40 45
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val
50 55 60
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp
65 70 75 80
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro
85 90 95
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
100 105 110
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
115 120 125
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
145 150 155 160
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
165 170 175
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met
180 185 190
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
195 200 205
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
210 215 220
Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
225 230 235 240
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
245 250 255
Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
260 265 270
Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe
275 280 285
Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
290 295 300
Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
305 310 315 320
Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
325 330 335
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn
340 345 350
Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala
355 360 365
Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
370 375 380
<210> 4 [3R2N Tau] [amino acid]
<211> 410
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln
305 310 315 320
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly
325 330 335
Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys
340 345 350
Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
355 360 365
Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly
370 375 380
Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu
385 390 395 400
Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
405 410
<210> 5 [3R1N Tau] [amino acid]
<211> 381
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly
65 70 75 80
Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala
85 90 95
Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala
115 120 125
Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala
130 135 140
Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro
145 150 155 160
Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr
165 170 175
Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg
180 185 190
Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
195 200 205
Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu
210 215 220
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
225 230 235 240
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
245 250 255
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
260 265 270
Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp
275 280 285
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
290 295 300
Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu
305 310 315 320
Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
325 330 335
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser
340 345 350
Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu
355 360 365
Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
370 375 380
<210> 6 [3R0N Tau] [amino acid]
<211> 352
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala
35 40 45
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val
50 55 60
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp
65 70 75 80
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro
85 90 95
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
100 105 110
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
115 120 125
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
145 150 155 160
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
165 170 175
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met
180 185 190
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
195 200 205
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
210 215 220
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
225 230 235 240
His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp
245 250 255
Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
260 265 270
His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr
275 280 285
Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
290 295 300
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser
305 310 315 320
Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu
325 330 335
Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
340 345 350
<210> 7 [pS412/pS413] [amino acid]
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
Tau peptide pS412/pS413
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 7
Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val
1 5 10 15
Asp
<210> 8 [pS413] [amino acid]
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
Tau peptide pS413
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 8
Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val
1 5 10 15
Asp
<210> 9 [pS409/pS412/pS413] [amino acid]
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
Tau peptide pS408/pS412/pS413
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 9
Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val
1 5 10 15
Asp
<210> 10 [CDR-H1: 1M] [amino acid]
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 10
Ser Phe Ala Leu Asn
1 5
<210> 11 [CDR-H2: 2M] [amino acid]
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 12 [CDR-H2: 2H1] [amino acid]
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial CDR-H2: 2H1
<400> 12
His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 13 [CDR-H3: 3M] [amino acid]
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 14 [CDR-L1: 4L1] [amino acid]
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial CDR-L1: 4L1
<400> 14
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 15 [CDR-L1: 4M] [amino acid]
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 16 [CDR-L2: 5M] [amino acid]
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 17 [CDR-L3: 6M] [amino acid]
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 17
Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 18 [VH11] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH11 variable
region
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19 [VH11] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH11 variable region
<400> 19
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cacattttcc agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtgggccat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg cttctgtgaa ggacaggttc accgtgtcca gggacgatag ccagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 20 [VH12] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH12 variable
region
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21 [VH12] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH12 variable region
<400> 21
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cgcttttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtgggccat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg actctgtgaa ggataggttc accgtgtcca gggacgatag caagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 22 [VH47] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH47 variable
region
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23 [VH47] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH47 variable region
<400> 23
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cgcttttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtgggccat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg cttctgtgaa ggacaggttc accgtgtcca gggacgatag ccagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 24 [VH61] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH61 variable
region
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25 [VH61] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH61 variable region
<400> 25
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cacatttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtggtgcat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg actctgtgaa ggataggttc accgtgtcca gggacgatag caagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 26 [VH62] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH62 variable
region
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27 [VH62] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH62 variable region
<400> 27
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cgcttttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtggtgcat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg actctgtgaa ggataggttc accgtgtcca gggacgatag caagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 28 [VH64] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VH64 variable
region
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29 [VH64] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH64 variable region
<400> 29
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cacatttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtggtgcat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg cttctgtgaa ggacaggttc accgtgtcca gggacgatag ccagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 30 [VH65] [amino acid]
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial H65 variable
region
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31 [VH65] [DNA]
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VH65 variable region
<400> 31
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggagga ctggtgcagc caggaggctc cctgcgcctg 60
agctgcgccg cttctggctt cgcttttaat agctttgccc tgaactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gactggagtg ggtggtgcat atccggagca agaccaacaa ttacgctaca 180
ttctatgccg cttctgtgaa ggacaggttc accgtgtcca gggacgatag ccagaacaca 240
gcctacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ctacatacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gggattcctg gttcggctat tggggccagg gtaccctggt gacagtgtct 360
tcc 363
<210> 32 [VL15] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL15 variable
region
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 33 [VL15] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL15 variable region
<400> 33
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcctgtga cactgggaga gccagcctct 60
atcagctgcc ggagcagcca gagcatcgtg cactccaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatcagcaga agccaggaca gagcccccgg ctgctgatct acacagtgtc taaccggttc 180
agcggcgtgc ctgacagatt ttccggctct ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tcccgggtgg aggcagagga tctgggcgtg tactattgtt tccagggctc tcacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 34 [VL36] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL36 variable
region
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35 [VL36] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL36 variable region
<400> 35
gatatcgtga tgacacagtc tccactgtcc ctgccagtga ccctgggaga tccagcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gagcatcgtg cattctaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatcagcaga agcctggcca gtccccacag ctgctgatct acacagtgtc caacaggttc 180
agcggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga cctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 36 [VL46] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL46 variable
region
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37 [VL46] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL46 variable region
<400> 37
gatatcgtga tgacacagtc tccactgtcc ctgccagtga ccctgggaga accagcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gagcatcgtg cattctaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatctgcaga agcctggcca gtccccacag ctgctgatct acacagtgtc caacaggttc 180
agcggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga cctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 38 [VL47] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL47 variable
region
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 39 [VL47] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL47 variable region
<400> 39
gatatcgtga tgacacagtc tccactgtcc ctgccagtga ccctgggaga tccagcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gagcatcgtg cattctaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatcagcaga agcctggcca gtccccacag cggctgatct acacagtgtc caacaggttc 180
agcggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga cctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 40 [VL48] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL48 variable
region
<400> 40
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 41 [VL48] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL48 variable region
<400> 41
gatatcgtga tgacacagtc tccactgtcc ctgccagtga ccctgggaga tccagcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gaacatcgtg cattctaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatcagcaga agcctggcca gtccccacag ctgctgatct acacagtgtc caacaggttc 180
agcggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga cctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 42 [VL50] [amino acid]
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial VL50 variable
region
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 43 [VL50] [DNA]
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial VL50 variable region
<400> 43
gatatcgtga tgacacagtc tccactgtcc ctgccagtga ccctgggaga tccagcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gaacatcgtg cattctaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatcagcaga agcctggcca gtccccaagg ctgctgatct acacagtgtc caacaggttc 180
agcggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga cctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggtac caaggtggag atcaag 336
<210> 44 [Ta1505: Light chain] [amino acid]
<211> 238
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly
165 170 175
Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp
195 200 205
Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr
210 215 220
Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 45 [Ta1505: Light chain] [DNA]
<211> 717
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 45
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgggtc cagcagtgat 60
attttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagaa cattgttcat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaaggtc ctgatataca cagtttccaa ccgattttct 240
ggggtccccg acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc agggttcaca tcttccgctc 360
acgttcggtg gtgggaccaa gctggagctg aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 480
aacaacttct accccaaaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 540
aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 600
agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 660
actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgttag 717
<210> 46 [Ta1505: Heavy chain] [amino acid]
<211> 474
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 46
Met Thr Leu Asn Arg Leu Leu Gly Leu Lys Trp Val Phe Phe Val Val
1 5 10 15
Phe Tyr Gln Gly Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
35 40 45
Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
100 105 110
Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp
115 120 125
Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135 140
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
145 150 155 160
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
195 200 205
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
210 215 220
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
225 230 235 240
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
245 250 255
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
260 265 270
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
290 295 300
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
305 310 315 320
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
325 330 335
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
340 345 350
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
355 360 365
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
370 375 380
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
385 390 395 400
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
405 410 415
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
420 425 430
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
435 440 445
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
450 455 460
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
465 470
<210> 47 [Ta1505: Heavy chain] [DNA]
<211> 1425
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 47
atgacattga acaggctgtt ggggctgaag tgggttttct ttgttgtttt ttatcaaggt 60
gtgcattgtg aggtgcagct tgttgagtct ggtggaggat tggtgcagcc taaagggtca 120
ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc gccttcaatt ccttcgccct gaactgggtc 180
cgccaggctc caggaaagtc tttggagtgg gttgttcaca taagaagtaa aactaataat 240
tatgcaacgt tttatgccga ttcagtgaaa gacagattca ccgtctccag agatgattca 300
caaagcatgg tctatctgca aatgaacaac ttgaaaactg aagacacagg catatattac 360
tgtgtgagac ggggaccacg agattcctgg tttggttact ggggccaagg gactctggtc 420
actgtctctg cagccaaaac aacagcccca tcggtctatc cactggcccc tgtgtgtgga 480
gatacaactg gctcctcggt gactctagga tgcctggtca agggttattt ccctgagcca 540
gtgaccttga cctggaactc tggatccctg tccagtggtg tgcacacctt cccagctgtc 600
ctgcagtctg acctctacac cctcagcagc tcagtgactg taacctcgag cacctggccc 660
agccagtcca tcacctgcaa tgtggcccac ccggcaagca gcaccaaggt ggacaagaaa 720
attgagccca gagggcccac aatcaagccc tgtcctccat gcaaatgccc agcacctaac 780
ctcttgggtg gaccatccgt cttcatcttc cctccaaaga tcaaggatgt actcatgatc 840
tccctgagcc ccatagtcac atgtgtggtg gtggatgtga gcgaggatga cccagatgtc 900
cagatcagct ggtttgtgaa caacgtggaa gtacacacag ctcagacaca aacccataga 960
gaggattaca acagtactct ccgggtggtc agtgccctcc ccatccagca ccaggactgg 1020
atgagtggca aggagttcaa atgcaaggtc aacaacaaag acctcccagc gcccatcgag 1080
agaaccatct caaaacccaa agggtcagta agagctccac aggtatatgt cttgcctcca 1140
ccagaagaag agatgactaa gaaacaggtc actctgacct gcatggtcac agacttcatg 1200
cctgaagaca tttacgtgga gtggaccaac aacgggaaaa cagagctaaa ctacaagaac 1260
actgaaccag tcctggactc tgatggttct tacttcatgt acagcaagct gagagtggaa 1320
aagaagaact gggtggaaag aaatagctac tcctgttcag tggtccacga gggtctgcac 1380
aatcaccaca cgactaagag cttctcccgg actccgggta aatga 1425
<210> 48 [Chimeric: Light chain] [amino acid]
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of the light chain of
artificial mouse/human chimeric antibody
<400> 48
Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Val Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 49 [Chimeric: Light chain] [DNA]
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of the light chain of artificial
mouse/human chimeric antibody
<400> 49
gatatcctga tgacccagac accactgtct ctgcccgtgt ccctgggcga ccaggcttcc 60
atcagctgcc gctccagcca gaacatcgtg cattccaacg gcaataccta cctggagtgg 120
tatctgcaga agcctggcca gagcccaaag gtgctgatct acacagtgag caataggttc 180
tctggcgtgc ccgaccggtt ttctggctcc ggcagcggca ccgatttcac actgaagatc 240
tctagggtgg aggccgagga tctgggcgtg tactattgct tccagggctc ccacctgcca 300
ctgacctttg gcggcggcac aaagctggag ctgaagagga ccgtggctgc tcctagcgtg 360
ttcatctttc ccccttctga cgagcagctg aagtccggca cagcctccgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccaag agaggccaag gtgcagtgga aggtggataa cgctctgcag 480
tctggcaatt cccaggagag cgtgaccgag caggactcta aggattccac atatagcctg 540
tcttccaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta tgcttgcgag 600
gtgacccatc agggcctgag ctctcccgtg acaaagtctt ttaaccgcgg cgagtgttga 660
<210> 50 [Chimeric: Heavy chain] [amino acid]
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of the heavy chain of
artificial mouse/human chimeric antibody
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 51 [Chimeric: Heavy chain] [DNA]
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of the heavy chain of artificial
mouse/human chimeric antibody
<400> 51
gaagtccagc tggtcgagtc cggggggggc ctggtgcagc ccaagggctc cctgaagctg 60
agctgcgccg cttctggctt cgcctttaac agcttcgctc tgaattgggt gaggcaggcc 120
cctggcaagt ctctggagtg ggtggtgcac atccggtcca agaccaacaa ttacgccaca 180
ttctatgctg acagcgtgaa ggataggttc accgtgtcca gggacgattc ccagagcatg 240
gtgtacctgc agatgaacaa tctgaagacc gaggacacag gcatctacta ttgcgtgagg 300
cggggcccta gagattcttg gttcggctat tggggacagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
gccgcctcca ccaagggacc atccgtgttt ccactggctc cctccagcaa gtctacctcc 420
ggaggcacag ccgctctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgacagtg 480
tcttggaact ccggcgccct gacctccgga gtgcatacat ttccagctgt gctgcagtct 540
tccggcctgt acagcctgag ctctgtggtg accgtgccct ccagctctct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcca tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
cccaagagct gtgataagac ccatacatgc cccccttgtc ctgctccaga gctgctggga 720
ggaccatccg tgttcctgtt tccacccaag cctaaggaca ccctgatgat ctctcgcacc 780
cccgaggtga catgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagtttaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gctaagacca agccaaggga ggagcagtac 900
aactccacct atcgggtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gagcaataag gccctgcccg ctcctatcga gaagaccatc 1020
tctaaggcca agggccagcc tagagagcca caggtgtaca cactgcctcc aagccgcgac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtctctgaca tgtctggtga agggcttcta tccttccgat 1140
atcgctgtgg agtgggagag caatggccag ccagagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc tttctttctg tattctaagc tgaccgtgga taagtccagg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgttct gtgatgcacg aagccctgca caatcattac 1320
acccagaaga gcctgagcct gtcacctggt tga 1353
<210> 52 [Human Ig kappa: CL] [amino acid]
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 53 [Human Ig kappa: CL] [DNA]
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
cggaccgtgg ccgctccttc cgtgttcatc tttcccccta gcgacgagca gctgaagtct 60
ggcacagcta gcgtcgtgtg cctgctgaac aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag 120
tggaaggtgg acaatgccct gcagagcggc aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac 180
agcaaggact ccacctacag cctgagcagc accctgacac tgagcaaggc cgactacgag 240
aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag 300
agcttcaacc ggggcgagtg c 321
<210> 54 [Human Ig gamma1: CH] [amino acid]
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 55 [Human Ig gamma1: CH] [DNA]
<211> 987
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
gctagcacca agggcccatc cgtgtttcca ctggctccca gctctaagag cacctctgga 60
ggcacagccg ctctgggatg tctggtgaag gattacttcc cagagcccgt gacagtgtct 120
tggaactccg gcgccctgac ctccggagtg cacacatttc cagctgtgct gcagtccagc 180
ggcctgtaca gcctgtcttc cgtggtgacc gtgcccagct cttccctggg cacccagaca 240
tatatctgca acgtgaatca caagccatcc aatacaaagg tggacaagaa ggtggagccc 300
aagagctgtg ataagaccca tacatgcccc ccttgtcctg ctccagagct gctgggagga 360
ccaagcgtgt tcctgtttcc acccaagcct aaggacaccc tgatgatctc tcggaccccc 420
gaggtgacat gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ccgaggtgaa gtttaactgg 480
tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgct aagaccaagc caagggagga gcagtacaat 540
tccacctatc gggtggtgag cgtgctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 600
gagtataagt gcaaggtgag caataaggcc ctgcccgctc ctatcgagaa gaccatctct 660
aaggccaagg gccagcctag agagccacag gtgtacacac tgcctccatc ccgcgacgag 720
ctgaccaaga accaggtgag cctgacatgt ctggtgaagg gcttctatcc tagcgatatc 780
gctgtggagt gggagtctaa tggccagcca gagaacaatt acaagaccac accccctgtg 840
ctggacagcg atggctcttt ctttctgtat tctaagctga ccgtggataa gtccaggtgg 900
cagcagggca acgtgttttc ctgtagcgtg atgcatgagg ctctgcacaa tcattacaca 960
cagaagtctc tgtccctgag ccctggc 987
<210> 56 [Human Ig kappa: signal peptide] [amino acid]
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Ala Arg Cys
20
<210> 57 [Human Ig kappa: signal peptide] [DNA]
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct ctcaggtgcc 60
agatgt 66
<210> 58 [Human Ig gamma1: signal peptide] [amino acid]
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 59 [Human Ig gamma1: signal peptide] [DNA]
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
atggagttgg gactgagctg gattttcctt ttggctattt taaaaggtgt ccagtgt 57
<210> 60 [S413, Non P] [amino acid]
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial peptide S413
<400> 60
Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val
1 5 10 15
Asp
<210> 61 [pS46] [amino acid]
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pS46
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 61
Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu Gln Thr
1 5
<210> 62 [pS199] [amino acid]
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pS199
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 62
Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Cys
1 5 10
<210> 63 [pS202] [amino acid]
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pS202
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 63
Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Cys
1 5 10
<210> 64 [pT212/pS214] [amino acid]
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pT212/pS214
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 64
Gly Cys Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser
1 5 10 15
Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
20 25
<210> 65 [pT217] [amino acid]
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pT217
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 65
Gly Cys Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr
1 5 10 15
Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val
20 25
<210> 66 [pT231] [amino acid]
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pT231
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 66
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
1 5 10
<210> 67 [pS396/pS400/pS404] [amino acid]
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pS396/pS400/pS404
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 67
Gly Cys Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile
1 5 10 15
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu
20 25 30
<210> 68 [pS412] [amino acid]
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phosphorylated
peptide pS412
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 68
Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Cys
1 5
<210> 69 [S413] [amino acid]
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial peptide S413
<400> 69
Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val
1 5 10 15
Asp
<210> 70 [4R2N Tau-His6] [amino acid]
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial peptide 4R2N
Tau-His6
<400> 70
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu His His His His His His
435 440 445
<210> 71 [4R2N Tau-His6] [DNA]
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of DNA sequence of artificial DNA 4R2N Tau-His6
<400> 71
atggctgagc cccgccagga gttcgaagtg atggaagatc acgctgggac gtacgggttg 60
ggggacagga aagatcaggg gggctacacc atgcaccaag accaagaggg tgacacggac 120
gctggcctga aagaatctcc cctgcagacc cccactgagg acggatctga ggaaccgggc 180
tctgaaacct ctgatgctaa gagcactcca acagcggaag atgtgacagc acccttagtg 240
gatgagggag ctcccggcaa gcaggctgcc gcgcagcccc acacggagat cccagaagga 300
accacagctg aagaagcagg cattggagac acccccagcc tggaagacga agctgctggt 360
cacgtgaccc aagctcgcat ggtcagtaaa agcaaagacg ggactggaag cgatgacaaa 420
aaagccaagg gggctgatgg taaaacgaag atcgccacac cgcggggagc agcccctcca 480
ggccagaagg gccaggccaa cgccaccagg attccagcaa aaaccccgcc cgctccaaag 540
acaccaccca gctctggtga acctccaaaa tcaggggatc gcagcggcta cagcagcccc 600
ggctccccag gcactcccgg cagccgctcc cgcaccccgt cccttccaac cccacccacc 660
cgggagccca agaaggtggc agtggtccgt actccaccca agtcgccgtc ttccgccaag 720
agccgcctgc agacagcccc cgtgcccatg ccagacctga agaatgtcaa gtccaagatc 780
ggctccactg agaacctgaa gcaccagccg ggaggcggga aggtgcagat aattaataag 840
aagctggatc ttagcaacgt ccagtccaag tgtggctcaa aggataatat caaacacgtc 900
ccgggaggcg gcagtgtgca aatagtctac aaaccagttg acctgagcaa ggtgacctcc 960
aagtgtggct cattaggcaa catccatcat aaaccaggag gtggccaggt ggaagtaaaa 1020
tctgagaagc ttgacttcaa ggacagagtc cagtcgaaga ttgggtccct ggacaatatc 1080
acccacgtcc ctggcggagg aaataaaaag attgaaaccc acaagctgac cttccgcgag 1140
aacgccaaag ccaagacaga ccacggggcg gagatcgtgt acaagtcgcc agtggtgtct 1200
ggggacacgt ctccacggca tctcagcaat gtctcctcca ccggcagcat cgacatggta 1260
gactcgcccc agctcgccac gctagctgac gaggtgtctg cctccctggc caagcagggt 1320
ttgcatcacc accaccacca ctga 1344
<210> 72 [GSK3 beta] [amino acid]
<211> 433
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Met Ser Gly Arg Pro Arg Thr Thr Ser Phe Ala Glu Ser Cys Lys Pro
1 5 10 15
Val Gln Gln Pro Ser Ala Phe Gly Ser Met Lys Val Ser Arg Asp Lys
20 25 30
Asp Gly Ser Lys Val Thr Thr Val Val Ala Thr Pro Gly Gln Gly Pro
35 40 45
Asp Arg Pro Gln Glu Val Ser Tyr Thr Asp Thr Lys Val Ile Gly Asn
50 55 60
Gly Ser Phe Gly Val Val Tyr Gln Ala Lys Leu Cys Asp Ser Gly Glu
65 70 75 80
Leu Val Ala Ile Lys Lys Val Leu Gln Asp Lys Arg Phe Lys Asn Arg
85 90 95
Glu Leu Gln Ile Met Arg Lys Leu Asp His Cys Asn Ile Val Arg Leu
100 105 110
Arg Tyr Phe Phe Tyr Ser Ser Gly Glu Lys Lys Asp Glu Val Tyr Leu
115 120 125
Asn Leu Val Leu Asp Tyr Val Pro Glu Thr Val Tyr Arg Val Ala Arg
130 135 140
His Tyr Ser Arg Ala Lys Gln Thr Leu Pro Val Ile Tyr Val Lys Leu
145 150 155 160
Tyr Met Tyr Gln Leu Phe Arg Ser Leu Ala Tyr Ile His Ser Phe Gly
165 170 175
Ile Cys His Arg Asp Ile Lys Pro Gln Asn Leu Leu Leu Asp Pro Asp
180 185 190
Thr Ala Val Leu Lys Leu Cys Asp Phe Gly Ser Ala Lys Gln Leu Val
195 200 205
Arg Gly Glu Pro Asn Val Ser Tyr Ile Cys Ser Arg Tyr Tyr Arg Ala
210 215 220
Pro Glu Leu Ile Phe Gly Ala Thr Asp Tyr Thr Ser Ser Ile Asp Val
225 230 235 240
Trp Ser Ala Gly Cys Val Leu Ala Glu Leu Leu Leu Gly Gln Pro Ile
245 250 255
Phe Pro Gly Asp Ser Gly Val Asp Gln Leu Val Glu Ile Ile Lys Val
260 265 270
Leu Gly Thr Pro Thr Arg Glu Gln Ile Arg Glu Met Asn Pro Asn Tyr
275 280 285
Thr Glu Phe Lys Phe Pro Gln Ile Lys Ala His Pro Trp Thr Lys Asp
290 295 300
Ser Ser Gly Thr Gly His Phe Thr Ser Gly Val Arg Val Phe Arg Pro
305 310 315 320
Arg Thr Pro Pro Glu Ala Ile Ala Leu Cys Ser Arg Leu Leu Glu Tyr
325 330 335
Thr Pro Thr Ala Arg Leu Thr Pro Leu Glu Ala Cys Ala His Ser Phe
340 345 350
Phe Asp Glu Leu Arg Asp Pro Asn Val Lys Leu Pro Asn Gly Arg Asp
355 360 365
Thr Pro Ala Leu Phe Asn Phe Thr Thr Gln Glu Leu Ser Ser Asn Pro
370 375 380
Pro Leu Ala Thr Ile Leu Ile Pro Pro His Ala Arg Ile Gln Ala Ala
385 390 395 400
Ala Ser Thr Pro Thr Asn Ala Thr Ala Ala Ser Asp Ala Asn Thr Gly
405 410 415
Asp Arg Gly Gln Thr Asn Asn Ala Ala Ser Ala Ser Ala Ser Asn Ser
420 425 430
Thr
<210> 73 [GSK3 beta] [DNA]
<211> 1302
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
atgtcagggc ggcccagaac cacctccttt gcggagagct gcaagccggt gcagcagcct 60
tcagcttttg gcagcatgaa agttagcaga gacaaggacg gcagcaaggt gacaacagtg 120
gtggcaactc ctgggcaggg tccagacagg ccacaagaag tcagctatac agacactaaa 180
gtgattggaa atggatcatt tggtgtggta tatcaagcca aactttgtga ttcaggagaa 240
ctggtcgcca tcaagaaagt attgcaggac aagagattta agaatcgaga gctccagatc 300
atgagaaagc tagatcactg taacatagtc cgattgcgtt atttcttcta ctccagtggt 360
gagaagaaag atgaggtcta tcttaatctg gtgctggact atgttccgga aacagtatac 420
agagttgcca gacactatag tcgagccaaa cagacgctcc ctgtgattta tgtcaagttg 480
tatatgtatc agctgttccg aagtttagcc tatatccatt cctttggaat ctgccatcgg 540
gatattaaac cgcagaacct cttgttggat cctgatactg ctgtattaaa actctgtgac 600
tttggaagtg caaagcagct ggtccgagga gaacccaatg tttcgtatat ctgttctcgg 660
tactataggg caccagagtt gatctttgga gccactgatt atacctctag tatagatgta 720
tggtctgctg gctgtgtgtt ggctgagctg ttactaggac aaccaatatt tccaggggat 780
agtggtgtgg atcagttggt agaaataatc aaggtcctgg gaactccaac aagggagcaa 840
atcagagaaa tgaacccaaa ctacacagaa tttaaattcc ctcaaattaa ggcacatcct 900
tggactaagg attcgtcagg aacaggacat ttcacctcag gagtgcgggt cttccgaccc 960
cgaactccac cggaggcaat tgcactgtgt agccgtctgc tggagtatac accaactgcc 1020
cgactaacac cactggaagc ttgtgcacat tcattttttg atgaattacg ggacccaaat 1080
gtcaaactac caaatgggcg agacacacct gcactcttca acttcaccac tcaagaactg 1140
tcaagtaatc cacctctggc taccatcctt attcctcctc atgctcggat tcaagcagct 1200
gcttcaaccc ccacaaatgc cacagcagcg tcagatgcta atactggaga ccgtggacag 1260
accaataatg ctgcttctgc atcagcttcc aactccacct ga 1302
<210> 74 [His6-Tau 4R0N] [amino acid]
<211> 403
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial Tau peptide 4R0N
<400> 74
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser His Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu
20 25 30
Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly
35 40 45
Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys
50 55 60
Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala
65 70 75 80
Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly
85 90 95
Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys
100 105 110
Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala
115 120 125
Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro
130 135 140
Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser
145 150 155 160
Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser
165 170 175
Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg
180 185 190
Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala
195 200 205
Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser
210 215 220
Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
225 230 235 240
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys
245 250 255
Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
260 265 270
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
275 280 285
Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu
290 295 300
Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
305 310 315 320
Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His
325 330 335
Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
340 345 350
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg
355 360 365
His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser
370 375 380
Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys
385 390 395 400
Gln Gly Leu
<210> 75 [1xP] [amino acid]
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phasphorylated
peptide 1xP
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 75
Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp
1 5 10 15
Met Val Asp Ser Pro Cys
20
<210> 76 [3xP] [amino acid]
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial phasphorylated
peptide 3xP
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 76
Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp
1 5 10 15
Met Val Asp Ser Pro Cys
20
<210> 77 [Non P] [amino acid]
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of amino acid sequence of artificial peptide Non P
<400> 77
Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp
1 5 10 15
Met Val Asp Ser Pro Cys
20
<210> 78
<211> 57
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4x phosphorylated peptide
<400> 78
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5 10 15
Pro Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Pro Ser Thr Gly Ser Ile
20 25 30
Asp Met Val Asp Pro Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
35 40 45
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
50 55
<210> 79
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human kappa light constant domain
<400> 79
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 80
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human lambda light constant domain
<400> 80
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ta1505-VL00-Mouse, VL-CDR1
<400> 81
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ta1505-VL00-Mouse, VL-CDR2
<400> 82
Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ta1505-VL00-Mouse, VL-CDR3
<400> 83
Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 84
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ta1505-VL00-Mouse, VL
<400> 84
Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Val Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 85
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ta1505-VL00-Mouse, light chain
<400> 85
Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Val Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
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Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr
1 5 10
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<220>
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1 5 10 15
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
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Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
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130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
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305 310 315 320
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355 360 365
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
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Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
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35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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Gln Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
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<213> Artificial Sequence
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
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50 55 60
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85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 114
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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85 90 95
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<210> 115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
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115 120
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<212> PRT
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<220>
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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325 330
<210> 119
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human_IgG1_P01857_L234A_L235A, backbone
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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260 265 270
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
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225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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165 170 175
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245 250 255
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<220>
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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145 150 155 160
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165 170 175
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Human_IgG4_P01861_S228P, backbone
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
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260 265 270
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290 295 300
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305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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195 200 205
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 128
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65 70 75 80
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
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225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
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420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
450
<210> 129
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu VL46 / VH11 G34A S28N IgG4-S228P, heavy chain
<400> 129
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 130
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized variant light chain, L1
<400> 130
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
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195 200 205
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210 215
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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130 135 140
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 219
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized variant light chain, L3
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ser His Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 451
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized variant heavy chain, H1
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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355 360 365
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized variant heavy chain, H2
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
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260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Human IgG1 wt heavy constant domain
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130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human_IgG1_YTE heavy constant domain
<400> 138
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 140
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human_IgG1_N297Q heavy constant domain
<400> 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 141
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human heavy constant chain wild type IgG2
<400> 141
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 142
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 wild type heavy constant chain
<400> 142
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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225 230 235 240
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245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 143
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 S228P heavy constant domain
<400> 143
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 144
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 HC IgG1
<400> 144
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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130 135 140
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145 150 155 160
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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260 265 270
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275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 145
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG1_L234A_L235A
<400> 145
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
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450
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG1_ L234A_L235A_D265S
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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340 345 350
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405 410 415
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG1_YTE_(M252Y_S254T_T256E)
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
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Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
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370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG1_N297A
<400> 148
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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420 425 430
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450
<210> 149
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG1_N297Q_
<400> 149
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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100 105 110
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130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
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Gly Lys
450
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H11 Human_IgG2
<400> 150
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Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
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20 25 30
Asn Thr Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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180 185 190
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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<211> 219
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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180 185 190
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195 200 205
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210 215
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<211> 218
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL46_N33S lambda
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
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195 200 205
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210 215
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<213> Artificial Sequence
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<223> VL46_N33T kappa
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 181
<211> 218
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL46_N33T lambda
<400> 181
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
145 150 155 160
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
165 170 175
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
180 185 190
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
195 200 205
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 182
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL46_S28N kappa
<400> 182
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 183
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL46_S28N lambda
<400> 183
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
145 150 155 160
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
165 170 175
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195 200 205
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 184
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> *VL46_G34A_S28N kappa
<400> 184
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
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35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 185
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL46_G34A_S28N lambda
<400> 185
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
145 150 155 160
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
165 170 175
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
180 185 190
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
195 200 205
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
Claims (36)
- 이하의 것들을 포함하는 항-pSer413 타우 항체:
a) 서열번호 116 및 서열번호 117로부터 선택된 중쇄 가변 도메인; 및
b) 서열번호 114, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 103로부터 선택된 경쇄 가변 도메인. - 이하의 것들을 포함하는 항-pSer413 타우 항체로서:
a) 서열번호 116 및 서열번호 117로부터 선택된 중쇄 가변 도메인; 및
b) 서열번호 114, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 103로부터 선택된 경쇄 가변 도메인
서열번호 8의 인산화된 펩티드에 대한 상기 항체의 결합 친화도 대 서열 번호 69의 비-인산화된 펩티드에 대한 상기 항체의 결합 친화도의 비가 적어도 약 40인, 항-pSer413 타우 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 135, 서열번호 136, 서열번호 137, 서열번호 138, 서열번호 139, 서열번호 140, 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143로부터 선택된 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 항-pSer413 타우 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 79 및 서열번호 80로부터 선택된 경쇄 불변 도메인을 포함하는, 항-pSer413 타우 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 114를 갖고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열번호 116을 갖는, 항-pSer413 타우 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체의 경쇄는 서열번호 184를 갖고, 상기 항체의 중쇄는 서열번호 144를 갖는, 항-pSer413 타우 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 경쇄는 서열번호 184를 갖고, 상기 항체의 중쇄는 서열번호 152를 갖는, 항-pSer413 타우 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 및 상기 경쇄는 서열번호 184 및 HC 서열번호 144; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 145; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 146; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 147; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 148; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 149; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 150; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 151; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 152; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 153; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 154; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 155; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 156; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 157; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 158; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 159; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 160; LC 서열번호 184 및 HC 서열번호 161; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 144; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 145; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 146; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 147; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 148; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 149; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 150; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 151; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 152; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 153; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 154; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 155; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 156; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 157; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 158; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 159; LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 160; 및 LC 서열번호 185 및 HC 서열번호 161의 한 쌍으로부터 선택되는, 항-pSer413 타우 항체.
- 이하의 것들을 포함하는 핵산 조성물:
a) 서열번호 162, 서열번호 163, 서열번호 164, 서열번호 165, 서열번호 166, 서열번호 167, 서열번호 168, 서열번호 169, 서열번호 170, 서열번호 171, 서열번호 172, 서열번호 173, 서열번호 174, 서열번호 175, 서열번호 176, 서열번호 177, 서열번호 178, 서열번호 179, 서열번호 180, 서열번호 181, 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185로부터 선택된 경쇄를 암호화하는 제1 핵산; 및
b) 서열번호 144; 서열번호 145; 서열번호 146; 서열번호 147; 서열번호 148; 서열번호 149; 서열번호 150; 서열번호 151; 서열번호 152; 서열번호 153; 서열번호 154; 서열번호 155; 서열번호 156; 서열번호 157; 서열번호 158; 서열번호 159; 서열번호 160 및 서열번호 161로부터 선택된 중쇄를 암호화하는 제2 핵산. - 제9항에 의한 핵산 조성물을 포함하는 발현 벡터 조성물로서, 상기 제1 핵산은 제1 발현 벡터 내에 포함되고, 상기 제2 핵산은 제2 발현 벡터 내에 포함되는, 발현 벡터 조성물.
- 제9항에 의한 핵산 조성물을 포함하는 발현 벡터 조성물로서, 상기 제1 핵산 및 상기 제2 핵산은 하나의 발현 벡터 내에 포함되는, 발현 벡터 조성물.
- 제10항 또는 제11항의 발현 벡터 조성물을 포함하는, 숙주 세포.
- 항-pSer413 타우 항체의 제조 방법으로서, 상기 항체가 발현되는 조건 하에서 제12항의 상기 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
- 피험체에서 타우병증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항-pSer413 타우 항체를 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 이하의 것들을 포함하는 항-pSer413 타우 항체로서:
a) 서열번호 86를 포함하는 vhCDR1, 서열번호 115를 포함하는 vhCDR2 및 서열번호 88를 포함하는 vhCDR3를 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 b) 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 vlCDR의 세트를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
i) 서열번호 102를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
ii) 서열번호 91을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
iii) 서열번호 92를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
iv) 서열번호 93를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
v) 서열번호 94를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
vi) 서열번호 95를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
vii) 서열번호 96를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
viii) 서열번호 97를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
ix) 서열번호 98를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
x) 서열번호 99를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
xi) 서열번호 100를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; 및
xii) 서열번호 101를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3. - 이하의 것들을 포함하는 항-pSer413 타우 항체로서:
a) 서열번호 86를 포함하는 vhCDR1, 서열번호 115를 포함하는 vhCDR2 및 서열번호 88를 포함하는 vhCDR3를 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 b) 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 vlCDR의 세트를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
i) 서열번호 102를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
ii) 서열번호 91을 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
iii) 서열번호 92를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
iv) 서열번호 93를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
v) 서열번호 94를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
vi) 서열번호 95를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
vii) 서열번호 96를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
viii) 서열번호 97를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
ix) 서열번호 98를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
x) 서열번호 99를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
xi) 서열번호 100를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3; 및
xii) 서열번호 101를 포함하는 vlCDR1, 서열번호 82을 포함하는 vlCDR2, 및 서열번호 83을 포함하는 vlCDR3;
여기에서, 서열번호 8의 인산화된 펩티드에 대한 상기 항체의 결합 친화도 대 서열번호 69의 비-인산화된 펩티드에 대한 상기 항체의 결합 친화도의 비가 적어도 약 40인, 항-pSer413 타우 항체. - 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체로서, 적어도 서열번호 1의 Ser413에 해당하는 아미노산 잔기 상에서 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩티드와 항원-항체 반응을 유발하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체.
- 제17항에 있어서, 상기 타우 단백질 또는 상기 타우 펩티드에 대해 1.86×10-8 M 이하의 평형 해리 상수를 갖는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체.
- 제17항에 있어서, 상기 인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩티드에 대한 선택적인 친화도가, 비-인산화된 타우 단백질 또는 타우 펩티드에 비해 개선된, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액에 투여된 경우 뇌로 도입되는 능력이 개선된, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
가변 중쇄 상보성 결정 영역 (vhCDR) vhCDR1 서열로서, 서열 1M(서열번호 10)과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; vhCDR2 서열로서, 서열 2M (서열 번호 11) 또는 2H1 (서열 번호 12)과 84% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; vhCDR3 서열로서, 서열 3M (서열 번호 13)과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; vlCDR1 서열로서, 서열 4L1 (서열 번호 14) 또는 4M (서열 번호 15)과 87% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; vlCDR2 서열로서, 서열 5M (서열 번호 16)과 85% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및 vlCDR3 서열로서, 서열 6M (서열 번호 17)과 77% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체. - 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
vhCDR1 서열로서, 서열 1M (서열번호 10)의 아미노산 서열; vhCDR2 서열로서, 서열 2H1 (서열번호 12)의 아미노산 서열, 또는 위치 15에서 Ala가 Asp로 치환된 점에서 서열 2H1 (서열번호 12)와 상이한 아미노산; vhCDR3 서열로서, 서열 3M (서열번호 13)의 아미노산 서열; vlCDR1 서열로서, 서열 4L1 (서열번호 14)의 아미노산 서열 또는 위치 5에서 Ser이 Asn으로 치환된 점에서 서열 4L1 (서열번호 14)과 상이한 아미노산; vlCDR2 서열로서, 서열 5M (서열번호 16)의 아미노산 서열; 및 vlCDR3 서열로서, 서열 6M (서열번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체. - 제21항 또는 제22항에 있어서, 이하의 것들을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체:
(a) vhCDR1 서열로서, 1M의 아미노산 서열 (서열 번호 10);
vhCDR2 서열로서, 2H1의 아미노산 서열 (서열 번호 12);
vhCDR3 서열로서, 3M의 아미노산 서열 (서열 번호 13);
vlCDR1 서열로서, 4L1의 아미노산 서열 (서열 번호 14);
vlCDR2 서열로서, 5M의 아미노산 서열 (서열 번호 16); 및
vlCDR3 서열로서, 6M의 아미노산 서열 (서열 번호 17); 또는
(b) vhCDR1 서열로서, 1M의 아미노산 서열 (서열 번호 10);
vhCDR2 서열로서, 2H1의 아미노산 서열 (서열 번호 12);
vhCDR3 서열로서, 3M의 아미노산 서열 (서열 번호 13);
vlCDR1 서열로서, 4M의 아미노산 서열 (서열 번호 15);
vlCDR2 서열로서, 5M의 아미노산 서열 (서열 번호 16); 및
vlCDR3 서열로서, 6M의 아미노산 서열 (서열 번호 17); 또는
(c) vhCDR1 서열로서, 1M의 아미노산 서열 (서열 번호 10);
vhCDR2 서열로서, 2M의 아미노산 서열 (서열 번호 11);
vhCDR3 서열로서, 3M의 아미노산 서열 (서열 번호 13);
vlCDR1 서열로서, 4M의 아미노산 서열 (서열 번호 15);
vlCDR2 서열로서, 5M의 아미노산 서열 (서열 번호 16); 및
vlCDR3 서열로서, 6M의 아미노산 서열 (서열 번호 17). - 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 것들을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체:
중쇄 가변 영역으로서, 서열 VH11, VH12, VH47, VH61, VH62, VH64 및 VH65로부터 선택된 서열과 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및
경쇄 가변 영역으로서, 서열 VL15, VL36, VL46, VL47, VL48 및 VL50으로부터 선택된 서열과 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열. - 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 것들을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체:
중쇄 가변 영역으로서, 서열 VH65의 아미노산 서열, 또는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 점에서 서열 VH65과 상이한 아미노산 서열:
위치 28에서 Ala이 Thr로 치환된 치환체 (카밧 계수: H28),
위치 30에서 Asn이 Ser로 치환된 치환체 (카밧 계수: H30),
위치 49에서 Val이 Gly으로 치환된 치환체 (카밧 계수: H49),
위치 64에서 Ala이 Asp으로 치환된 치환체 (카밧 계수: H61), 및
위치 78에서 Gln이 Lys으로 치환된 치환체 (카밧 계수: H75),
경쇄 가변 영역으로서, 서열 VL47의 아미노산 서열, 또는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 점에서 서열 VL47과 상이한 아미노산 서열:
위치 17에서 Asp가 Glu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L17),
위치 28에서 Ser이 Asn로 치환된 치환체 (카밧 계수: L27A),
위치 42에서 Gln이 Leu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L37),
위치 50에서 Gln이 Arg으로 치환된 치환체 (카밧 계수: L45), 및
위치 51에서 Arg이 Leu로 치환된 치환체 (카밧 계수: L46). - 제24항 또는 제25항에 있어서, 이하의 서열 조합들 중 어느 것을 포함하는, 인간화된 항체 또는 이의 단편 및 유도체:
(a) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL15,
(b) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL36,
(c) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL46,
(d) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL47,
(e) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(f) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH11, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL50,
(g) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH12, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(h) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH47, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(i) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH61, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(j) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH62, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(k) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH64, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL47,
(l) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH64, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL48,
(m) 중쇄 가변 영역으로서 서열 VH65, 및 경쇄 가변 영역으로서 서열 VL47. - 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항의 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 포함하는, 치매의 치료 또는 예방용 제제.
- 제27항에 있어서, 상기 치매는 타우 병증인, 치매의 치료 또는 예방용 제제.
- 제27항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머병, 피질기저 퇴화증(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피크병(Pick's disease), 은친화성 입자 치매(argyrophilic grain dementia) (은친화성 입자 질병), 치매를 수반한 다계통 타우병증 (multiple system tauopathy with presenile dementia, MSTD), 파킨슨증을 수반한 염색체 17-연결된 전두측두 치매 (frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17), 신경섬유 엉킴 치매(dementia with neurofibrillary tangles), 석회화를 수반한 확산 신경미세섬유 엉킴 (diffuse neurofibrillary tangle with calcification, DNTC), 구상 신경교 내포물을 수반한 백질 타우병증 (white matter tauopathy with globular glial inclusions, WMT-GGI) 또는 타우 병증을 수반한 전두 측두엽 퇴행 (frontotemporal lobar degeneration with tau pathology, FTLD-tau)인, 치매의 치료 또는 예방용 제제.
- 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체의 단백질을 암호화하는, 핵산 분자.
- 제31항에 의한 핵산 분자를 포함하는, 벡터 또는 플라스미드.
- 제31항에 의한 핵산 분자 또는 제32항에 의한 벡터 또는 플라스미드로 형질전환된, 숙주 세포.
- 제33항에 있어서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포, 또는 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포 및 식물 세포로부터 선택된 진핵 세포인, 숙주 세포.
- 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 제조하는 방법으로서, 제33항 또는 제34항에 따른 숙주 세포를 상기 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 생산하기에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 숙주 세포로부터 상기 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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