JP2020508666A - 認知障害を治療または予防するためのヒト化抗体、その製造プロセス、及びそれを用いた認知障害を治療または予防するための薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月27日に出願された日本出願特願2017−035594の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書に明示的に援用する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に援用する。2018年2月27日に作成された前記ASCIIコピーは、名称が063785−06−5002−WO−SeqLstg−_ST25.txtであり、サイズが323,584バイトである。
本開示は、認知障害の治療的または予防的処置において使用するためのヒト化抗体、そのヒト化抗体の製造プロセス、その抗体を使用する認知障害治療薬または予防薬、ならびに本明細書に開示する治療薬を用いた認知障害の治療方法または予防方法に関する。より詳細には、本開示は、認知機能の改善に優れた効果を有する新規ヒト化抗リン酸化タウ抗体、そのヒト化抗体の製造プロセス、そのヒト化抗体を含有する認知障害治療薬もしくは予防薬、およびヒト化抗リン酸化タウ抗体を用いた認知障害の治療方法または予防方法に関する。
認知障害、すなわち認知症は、発達した知能が何らかの後天的原因により悪化し、その結果、社会的適応に支障をきたす病態である。認知障害は、神経変性疾患、血管性認知疾患、プリオン病、感染症、代謝性/内分泌疾患、精神的外傷及び脳外科疾患、中毒性疾患に分類される(Toshifumi Kishimoto & Shigeki Takahashi(Edit.),“STEP Series Seishinka”(Japanese document),2th Edition,Kaibashobo,2008,pp.103−104参照)。2010年の時点で日本には約210万人の認知症患者がおり、罹患率は約8〜10%、または65歳超の高齢者の間で10%超である。世界的な高齢化社会における深刻な問題として認識されている(Takashi Asada,“Igaku no Ayumi”(Japanese document),supplementary volume,“Cognitive disorders”,Ishiyaku Publishing,2011,pp.5−10)。認知障害の基礎疾患に関するデータは、大多数がアルツハイマー病(AD)及び前頭側頭葉変性症(FTLD)などの神経変性疾患であり、約35%がADであり、約15%がADと脳血管疾患の併発であり、5%がFTLD(同上)であることを示す。神経変性疾患に関連する認知障害は、少なくとも6ヶ月以上の期間にわたって進行する記憶障害及び/または人格の変化の潜行性の発症を特徴とする。神経変性プロセスは、認知機能の障害の程度と高度に相関し、そしてそれに含まれる一貫した特徴は、神経原線維変化(NFT)の存在である(Alistair Burns et al.(Edit.),Dementia,3rd Edition,2005,CRC Press,pp.408−464)。
この背景に対して、本発明者らは、アルツハイマー病の状態において異常なリン酸化を受け得るタウタンパク質中の多数のリン酸化部位のうち、413位のセリン残基のリン酸化部位(Ser413)に注目し、Ser413リン酸化タウに特異的なポリクローナルウサギ抗体及びモノクローナルマウス抗体の作製に成功した。本発明者らはまた、リン酸化タウタンパク質の異常発現を示した認知障害のモデルマウスにモノクローナルマウス抗体を投与し、認知機能の改善が観察されたことを確認した(WO2013/180238A)。
本発明は、添付の図面と併せて通読する場合に、以下の詳細な説明から最もよく理解され得る。図面には以下の図が含まれる。
A.概説
本開示は、セリン残基413でリン酸化されているタウタンパク質(pSer413−タウ)に特異的に結合する抗原結合部分を含む抗体を提供する。そのタンパク質をコードする核酸、及びそのような核酸を含む細胞もまた提供する。いくつかの実施形態では、提供する方法及び組成物を、タウオパチー(例えば、アルツハイマー病)の治療に使用する。
本明細書中で使用する場合、以下の用語のそれぞれは、本節においてその用語に関連付ける意味を有するものとする。
表1.ヒトタウタンパク質のアイソフォーム
本発明は、413位でリン酸化されたヒトタウタンパク質に結合する抗体及び抗原結合断片に関する。
いくつかの実施形態では、本明細書の抗体は、異なる種由来の混合物に由来するもの、例えば、キメラ抗体及び/またはヒト化抗体であり得る。一般的に、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」はいずれも、複数の種由来の領域を組み合わせた抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は、伝統的にマウス(またはいくつかの場合ではラット)由来の可変領域(複数可)とヒト由来の定常領域(複数可)を含む。「ヒト化抗体」は、一般的に、可変ドメインフレームワーク領域をヒト抗体に見出される配列と交換した非ヒト抗体を指す。一般的に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされているか、またはそのCDR内を除いてそのような抗体と同一である。その一部または全部が非ヒト生物由来の核酸によってコードされているCDRを、ヒト抗体可変領域のβシートフレームワークに移植して抗体を作製する(その特異性は移植されたCDRによって決定される)。そのような抗体の作製は、例えば、WO92/11018,Jones,1986,Nature 321:522−525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534−1536に記載されており、これらはいずれも全体を参照により本明細書に援用する。初期の移植構築物において失われる親和性を取り戻すために、選択したアクセプターフレームワーク残基の対応するドナー残基への「逆突然変異」が多くの場合に必要とされる(US5530101;US5585089;US5693761;US5693762;US6180370;US5859205;US5821337;US6054297;US6407213、いずれもその全体を参照により本明細書に援用する)。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、一般的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含み、したがって一般的にはヒトFc領域を含む。ヒト化抗体はまた、遺伝子改変した免疫系を有するマウスを用いて作製することもできる。Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639−654、その全体を参照により援用する。非ヒト抗体をヒト化及び再形成するための様々な技術及び方法が当技術分野において周知である(いずれも全体を参照により本明細書に援用するTsurushita & Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533−545,Elsevier Science(USA)、及び前記文献中に引用されている参考文献参照)。ヒト化方法として、いずれも全体を参照により援用するJones et al.,1986,Nature 321:522−525;Riechmann et al.,1988;Nature 332:323−329;Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534−1536;Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029−33;He et al.,1998,J.Immunol.160:1029−1035;Carter et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285−9,Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593−9;Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181−4185;O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321−8に記載されている方法が挙げられるが、これらに限定されない。非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低下させるヒト化または他の方法として、例えば、全体を参照により援用するRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969−973に記載されているような表面再構成法が挙げられ得る。
本発明は、「抗原−抗体反応」において、Ser413でリン酸化された(pSer413)ヒトタウタンパク質に結合する多くの異なる抗原結合ドメイン(通常、抗体に組み込まれる)を提供する。
本発明は、本明細書中に記載するように、Ser413でリン酸化されていないタウタンパク質への結合よりもヒトpSer413タウタンパク質に優先的に結合する抗原結合ドメインを提供する。
本発明は、以下のような一対の配列、すなわち重鎖及び軽鎖を含む多くの特異的抗体を提供する:
413位でリン酸化された(pSer413)ヒトタウタンパク質に結合する抗原結合ドメイン及びそれらを含む抗体に加えて、本発明は、本明細書中に記載の抗体と結合について競合する抗体を提供する。
本発明の抗pSer413タウ抗体をコードする核酸組成物、ならびにその核酸を含む発現ベクター及びその核酸で形質転換した宿主細胞及び/または発現ベクター組成物も提供する。当業者には理解されるように、本明細書中に示すタンパク質配列を、遺伝暗号の縮重により、任意の数の可能な核酸配列によってコードすることができる。
本発明の抗pSer413タウ抗体を、その有効性についていくつかの方法でアッセイすることができる。予備的事項として、ELISA技術(例えば実施例2(1)参照)、Octet、BiacoreまたはFACSなどの当技術分野で公知の技術を使用して、S413位でリン酸化されているヒトタウタンパク質またはペプチドへの結合について、抗体を試験することができ、その場合、本明細書に概説するように、リン酸化ペプチド(例えば配列番号8)への結合と非リン酸化ペプチド(例えば配列番号69)への結合とを比較する。
本発明に従って使用する抗体の製剤は、所望の純度の抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保存用に調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980]において一般的に概説されているように)。
A.実施例1:抗体の産生
1.マウス抗体(親抗体)
キメラ抗体及びヒト化抗体の親抗体としてマウス抗体Ta1505を使用した。マウス抗体Ta1505の詳細は、国際公開第WO2013/180238A号の実施例に記載されている。マウス抗体Ta1505の軽鎖(L鎖)のアミノ酸配列は配列番号44に定義され、それをコードするヌクレオチド配列は配列番号45に定義される。マウス抗体Ta1505の重鎖(H鎖)のアミノ酸配列は配列番号46に定義され、それをコードするヌクレオチド配列は配列番号47に定義される。
マウス抗体Ta1505の軽鎖(L鎖)及び重鎖(H鎖)の可変領域を、それぞれヒト免疫グロブリン(Ig)G1(κ)のL鎖及びH鎖の定常領域と組み合わせることにより、キメラ抗体を産生した。キメラ抗体の軽鎖(L鎖)のアミノ酸配列は配列番号48に定義され、それをコードするヌクレオチド配列は配列番号49に定義される。キメラ抗体の重鎖(H鎖)のアミノ酸配列は配列番号50に定義され、それをコードするヌクレオチド配列は配列番号51に定義される。本明細書を通して、このキメラ抗体は、「キメラ抗体」または「キメラ抗体Ta1505」と呼ばれる。
a.VL及びVHの設計
ヒト生殖系列から高い相同性を有する一次配列を選択し、相補性決定領域(CDR)の移植によってヒト化を実施し、様々なヒト化抗体を設計した。
表2A:軽鎖可変領域(VL)
上記の手順によって設計したVL及びVHを任意に組み合わせ、各組み合わせの免疫原性スコア(DRB1スコア)をin vitroアッセイソフトウェアEpibase(Lonza)によって計算した。以降の実験で使用するVLとVHの組み合わせは、免疫原性スコアが所定値以下(DRB1スコア:1500)の低免疫原性を示す組み合わせから選択した。選択したVLとVHの組み合わせを表3Aに示し、これらの組み合わせの免疫原性スコア(DRB1スコア)を表3Bに示す。
表3A:選択したVLとVHの組み合わせ
上記の手順によって選択したVL及びVHの各組み合わせについて、VL及びVHのアミノ酸配列をコードする遺伝子を調製した。VL遺伝子をヒト免疫グロブリンκL鎖定常領域(CL)遺伝子にインフレームで融合させ(そのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号52及び配列番号53に定義される)、VH遺伝子をヒト免疫グロブリンγ−1H鎖定常領域(CH)遺伝子にインフレームで融合させ(そのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列は、配列番号54及び配列番号55に定義される)、それにより、各結合部位に突然変異または欠失は生じないはずである。VL遺伝子及びVH遺伝子の5’末端を、それぞれヒト免疫グロブリンκL鎖遺伝子由来のシグナル配列(そのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号56及び配列番号57に定義される)及びヒト免疫グロブリンγ−1H鎖遺伝子由来のシグナル配列(そのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号58及び配列番号59に定義される)にインフレームで融合させ、それにより、各結合部位に突然変異または欠失は生じないはずである。
1.抗原ペプチドに対する結合親和性のELISA分析
表3Aに示すVLとVHの組み合わせを有するいくつかのヒト化抗体を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって抗原ペプチドに対する結合親和性について分析した。
表4A:リン酸化ペプチドPD17Pとの反応性のELISA分析
表3Aに示すVL及びVHの組み合わせを有するヒト化抗体のいくつかを、キメラ抗体Ta1505を参照抗体として用いて、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって、抗タウヒト化抗体のリン酸化タウペプチドに対する選択的結合親和性について分析した。
表3Aに示すVLとVHの組み合わせを有するヒト化抗体を、様々なリン酸化ペプチドを用いたELISAにより、タンパク質の主要リン酸化部位のうちSer413リン酸化部位に選択的に結合する能力について、それぞれ分析した。
表5:タウタンパク質Ser413リン酸化部位への特異的結合を分析するためのペプチド
+:十分な反応性(1.0≦OD値)、
±:非常にわずかな反応性(0.5≦OD値<1.0)、及び
−:反応性なし(OD値<0.5)。
表6:様々なリン酸化タウペプチドとの反応性のELISA分析の結果
表3Aに示すVLとVHの組み合わせを有するいくつかのヒト化抗体を、ELISAにより、抗原タンパク質に対する結合親和性について分析した。
+:十分な反応性(0.6≦OD比)、
±:非常にわずかな反応性(0.15<OD比<0.6)、及び
−:反応性なし(OD比≦0.15)。
表7A:高リン酸化タウタンパク質hpTauとの反応性のELISA分析の結果
表3Aに示すVLとVHの組み合わせを有するいくつかのヒト化抗体を、参照抗体としてキメラ抗体Ta1505を用いて、表面プラズモン共鳴(SPR)による結合親和性分析に供した。
表8:SPRに使用する抗原ペプチド
表9A:リン酸化タウタンパク質(hpTau)に対するヒト化抗体の結合活性(1:1結合モデル)
参照抗体としてマウス抗体Ta1505及びキメラ抗体を用いて、表3Aに示すVL及びVHの組み合わせを有するヒト化抗体のうち、L15H11、L46H11、及びL47H65を、液相中のアルツハイマー病(AD)患者臨床試料由来のSer413リン酸化タウタンパク質(pSer413−タウ)への結合親和性について評価した。
5つの初期ヒト化抗体変異体を、正常マウスにおけるその薬物動態について、市販の抗体ハーセプチン(Genentech,south San Francisco,CA)及びキメラTa1505抗体と比較して試験した。各ヒト化抗体変異体の軽鎖及び重鎖を以下の表10にまとめる。
血漿中薬物動態を向上させたヒト化変異体の脳内濃度を分析する試験を実施した。
VL46のCDR1配列にさらなる変異を導入し、脱アミド化ホットスポットを除去し、及び/またはCDR配列を親マウス配列に戻した。表11は、VL46 CDR1に導入した変異をまとめたものである。
表11.VL46 CDR1に導入した変異
表12.特異的抗体の軽鎖及び重鎖
新たに生成されたヒト化抗体変異体の結合親和性を、Biacore(商標)T200及び4000のバイオセンサー(GE Healthcare、Chicago、IL)を用いて測定した。以下のランニング緩衝液:10mM HEPES(GE Healthcare、BR100671)、150mM NaCl(GE Healthcare、BR100671)、0.05%v/v界面活性剤P20(GE Healthcare、BR100671)、2mM DTT(Sigma、10708984001、St.Louis,MO)、及び1mM EDTA(GE Healthcare、28995043)を、以下に特に記載のない限り、固定化、試料希釈及びデータ収集に使用した。
表13.リン酸化タウタンパク質またはペプチドに対する抗体のKD(nM)値
親マウス抗体、キメラ抗体、及び新たに生成されたヒト化抗体変異体の、リン酸化ペプチド(PRHLSNVS(pS)TGSIDMVD、配列番号79)及び対応する非リン酸化ペプチド(PRHLSNVSTGSIDMVD、配列番号80)への結合をELISAによって分析した。
親マウス抗体、キメラ抗体、及び選択したヒト化抗体変異体を、液相中のアルツハイマー病(AD)患者臨床試料由来のSer413リン酸化タウタンパク質(pSer413−タウ)へのそれらの結合力について評価した。
ナノDSFを介して融解温度(Tml)及び凝集温度(Tagg)を測定することによって、様々な抗体の安定性を決定した。各抗体の純度は、SEC及び非還元キャピラリーSDS(NR−cSDS)によって測定した。
様々な抗体の軽鎖CDR1中のアミノ酸N33の脱アミド化レベルを測定した。50℃またはpH10でのインキュベーションなどのストレス条件を試験した。対照として4℃でのインキュベーションを行った。
表15.様々な条件下での軽鎖CDR1中のN33の脱アミド化割合(%)
Claims (16)
- a)配列番号116及び配列番号117から選択される重鎖可変ドメイン;及び
b)配列番号114、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113及び配列番号103から選択される軽鎖可変ドメイン、を含む抗pSer413タウ抗体。 - a)配列番号116及び配列番号117から選択される重鎖可変ドメイン;及び
b)配列番号114、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113及び配列番号103から選択される軽鎖可変ドメインを含む抗pSer413タウ抗体であって、配列番号8のリン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性の、配列番号69の非リン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性に対する比が少なくとも約40である、前記抗pSer413タウ抗体。 - 前記抗体が、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142及び配列番号144から選択される重鎖定常ドメインを含む、先行請求項のいずれかに記載の抗pSer413タウ抗体。
- 前記抗体が、配列番号79及び配列番号80から選択される軽鎖定常ドメインを含む、先行請求項のいずれかに記載の抗pSer413タウ抗体。
- 前記可変軽鎖ドメインが配列番号114を有し、前記可変重鎖ドメインが配列番号116を有する、先行請求項のいずれかに記載の抗pSer413タウ抗体。
- 前記抗体の軽鎖が配列番号184を有し、前記抗体の重鎖が配列番号144を有する、請求項5に記載の抗pSer413タウ抗体。
- 前記軽鎖が配列番号184を有し、前記抗体の重鎖が配列番号152を有する、請求項5に記載の抗pSer413タウ抗体。
- 前記重鎖及び前記軽鎖が、LC配列番号184及びHC配列番号144;LC配列番号184及びHC配列番号145;LC配列番号184及びHC配列番号146;LC配列番号184及びHC配列番号147;LC配列番号184及びHC配列番号148;LC配列番号184及びHC配列番号149;LC配列番号184及びHC配列番号150;LC配列番号184及びHC配列番号151;LC配列番号184及びHC配列番号152;LC配列番号184及びHC配列番号153;LC配列番号184及びHC配列番号154;LC配列番号184及びHC配列番号155;LC配列番号184及びHC配列番号156;LC配列番号184及びHC配列番号157;LC配列番号184及びHC配列番号158;LC配列番号184及びHC配列番号159;LC配列番号184及びHC配列番号160;LC配列番号184及びHC配列番号161;LC配列番号185及びHC配列番号144;LC配列番号185及びHC配列番号145;LC配列番号185及びHC配列番号146;LC配列番号185及びHC配列番号147;LC配列番号185及びHC配列番号148;LC配列番号185及びHC配列番号149;LC配列番号185及びHC配列番号150;LC配列番号185及びHC配列番号151;LC配列番号185及びHC配列番号152;LC配列番号185及びHC配列番号153;LC配列番号185及びHC配列番号154;LC配列番号185及びHC配列番号155;LC配列番号185及びHC配列番号156;LC配列番号185及びHC配列番号157;LC配列番号185及びHC配列番号158;LC配列番号185及びHC配列番号159;LC配列番号185及びHC配列番号160、ならびにLC配列番号185及びHC配列番号161のペアから選択される、先行請求項のいずれかに記載の抗pSer413タウ抗体。
- a)配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、及び配列番号185から選択される軽鎖をコードする第1の核酸;ならびに
b)配列番号144、配列番号145;配列番号146;配列番号147;配列番号148;配列番号149;配列番号150;配列番号151;配列番号152;配列番号153;配列番号154;配列番号155;配列番号156;配列番号157;配列番号158;配列番号159;配列番号160及び配列番号161から選択される重鎖をコードする第2の核酸を含む、核酸組成物。 - 前記第1の核酸が第1の発現ベクターに含まれ、前記第2の核酸が第2の発現ベクターに含まれる、請求項9に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物。
- 前記第1の核酸及び前記第2の核酸が発現ベクターに含まれる、請求項9に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物。
- 請求項10または11に記載の発現ベクター組成物を含む宿主細胞。
- 前記抗体を発現させ、前記抗体を回収する条件下で請求項12に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗pSer413タウ抗体の作製方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗pSer413タウ抗体を対象に投与することを含む、前記対象におけるタウオパチーの治療方法。
- a)配列番号86を有するvhCDR1、配列番号115を有するvhCDR2、及び配列番号88を有するvhCDR3を含む重鎖可変ドメイン;ならびに
b)
i)配列番号102を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
ii)配列番号91を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
iii)配列番号92を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
iv)配列番号93を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
v)配列番号94を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
vi)配列番号95を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
vii)配列番号96を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
viii)配列番号97を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
ix)配列番号98を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
x)配列番号99を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
xi)配列番号100を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;ならびに
xii)配列番号101を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3
からなる群から選択される一組のvlCDRを含む軽鎖可変ドメイン、を含む抗pSer413タウ抗体。 - a)配列番号86を有するvhCDR1、配列番号115を有するvhCDR2、及び配列番号88を有するvhCDR3を含む重鎖可変ドメイン;ならびに
b)
i)配列番号102を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
ii)配列番号91を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
iii)配列番号92を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
iv)配列番号93を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
v)配列番号94を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
vi)配列番号95を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
vii)配列番号96を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
viii)配列番号97を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
ix)配列番号98を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
x)配列番号99を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;
xi)配列番号100を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3;ならびに
xii)配列番号101を有するvlCDR1、配列番号82を有するvlCDR2、及び配列番号83を有するvlCDR3
からなる群から選択される一組のvlCDRを含む軽鎖可変ドメイン、を含む抗pSer413タウ抗体であって、
配列番号8のリン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性の、配列番号69の非リン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性に対する比が少なくとも約40である、前記抗pSer413タウ抗体。
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