KR20190110090A - 폐렴구균 표면 단백질 a의 선택된 알파 나선 도메인 및 프롤린 풍부 도메인을 조합한 폐렴구균 백신 - Google Patents
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Abstract
본 실시양태는 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA)의 프롤린 풍부 영역(PRD) 및 알파 나선 도메인(aHD)의 특정 부분을 포함하는, 신규한 재조합 단백질 면역원에 관련된 조성물 및 방법을 제공하는데, 상기 부분은 연결되어 aHD-PRD 구성체를 제공한다. aHD-PRD 구성체를 구성하는 aHD 및 PRD 단백질은 교차 반응성을 최대화하고, 광범위한 폐렴구균 혈청형에 대한 보호를 제공하기 위해 선택된다. 또한, 백신을 포함하는, 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 면역원성 조성물은 연결되지 않은 aHD 부분을 포함할 수 있다. 또한, aHD-PRD 구성체를 코딩하는 재조합 핵산 분자, 그러한 분자를 함유하는 벡터 및 재조합 숙주 세포, aHD-PRD 발현 생성물, 재조합 기법에 의해 aHD-PRD 구성체를 발현시키기 위한 그러한 핵산 분자의 용도, 및 적합한 숙주에서 폐렴구균 질병에 대한 면역 또는 보호성 반응을 유발하기 위한 발현 생성물의 용도가 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은, 2016년 12월 3일에 출원되고 그 내용 전체가 본 출원에 전적으로 참고로 인용된 미국 가출원 번호 62/429,782를 우선권 주장의 기초로 한다.
정부 실시 권한
본 발명은 NIH/NIAID에 의해 수여된, 승인 번호 R01AI118805 및 2R56AI021548 하의 정부 지원에 의해 이루어진 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 동시에 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 전적으로 본 명세서의 일부로서 포함된다.
분야
본 실시양태는 재조합 폐렴구균 단백질, 이들을 발현하는 재조합 유전자 구성체, 및 이들 단백질을 포함하는 항원, 면역원, 및 백신에 관한 것이다.
뉴모코커스로도 알려진 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)는 세계적으로 세균성 폐렴 사망의 주요한 원인이다. 또한, 이는 뇌수막염 및 세균성 혈액 감염(패혈증), 즉 침습성 폐구균성 질환(IPD)으로 분류된 상태의 주요 원인이다. 그의 피해자들은 주요 어린 아이들 및 노인들이다. 현재 광범위한 백신 사용에도 불구하고, 약 50,000 케이스의 폐렴구균성 균혈증 및 5,000 케이스의 뇌수막염이 매년 미국에서 발생한다. 이들 환자 중 25% 이상이 사망하고, 뇌수막염의 생존자들은 통상 영구적인 장애를 입고, 매년 120,000명 이상의 미국인이 패혈증은 확인되지 않는 폐렴구균성 폐렴으로 입원한다. 또한, 뉴모코커스는 어린이들의 중이염의 주 원인이다.
현재 승인된 백신은 단백질 담체에 컨쥬게이트(접합)되거나(폐렴구균성 컨쥬게이트(접합) 백신: PCV) 또는 컨쥬게이트되지 않은(폐렴구균성 다당류 백신: PPSV) 몇몇 폐렴구균성 표면 다당류(협막 항원으로도 공지됨)를 포함한다. 80개를 넘는 폐렴구균성 혈청형이 존재하는데, 각각은 협막 항원을 특징으로 하고; 따라서 현재 PVC가 몇몇 혈청형에 대해 유효함에도 불구하고, 이들은 일반적으로 질병에 대한 광범위한 보호를 제공하지 않는데, 그 이유는 대다수의 협막 항원은 백신 내에 간단히 포함되지 않기 때문이다. 몇몇 국가의 데이터는 PCV의 도입 후, IPD의 발병률은 PCV 이전 시대 레벨(pre-PCV-era level)의 10% 미만으로 현저히 감소하는 것으로 나타내지만; IPD 비율은 최근 유아에서 PCV 이전 시대 레벨의 절반을 넘었고, 노인에서는 PCV 이전 시대 레벨을 넘어섰다. 이러한 증가는 거의 전적으로 PCV에 의해 커버되지 않는(non-PCV-covered) 폐렴구균 혈청형에 기인한다. 따라서, 현재 제공된 백신에 비해 폐렴구균성 질병에 대한 더 넓은 커버리지를 보유하는 백신에 대한 상당한 요구가 증가하고 있다. 최종적으로, PPSV와 관련하여, 이들 백신은 백신 내에 포함된 23개의 협막 항원에 대해 아이들에게는 보호성 면역 반응을 유도하지 않고, 노인에게는 단지 약하거나 중간 정도의 반응만을 유도한다.
개요
본 실시양태는 광범위한 폐렴구균 혈청형에 대한 보호를 제공하고 교차 반응성을 최대화하는 신규한 단백질 면역원을 제공한다. 더 구체적으로, 본 출원에 기재된 재조합 구성체는 에스. 뉴모니애에 의해 유발된 폐렴, 뇌수막염, 및 패혈증을 포함하는 폐렴구균성 질병에 대한 광범위한 보호를 제공할 수 있는 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA)의 선택되고, 연결된 부분을 제공한다. 특히, 이들 실시양태는 알파 나선 도메인(aHD), 또는 이의 부분, 및 프롤린 풍부 도메인(PRD), 또는 이의 부분을 포함하는 신규한 재조합 항원성 및 면역원성 단백질을 제공하는데, 각각의 도메인은 상이한 폐렴구균 균주의 PspA로부터 유도되고; 상기 재조합 단백질은 본 출원에서 aHD-PRD 구성체로 언급된다. 또한, 본 실시양태는 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 백신을 제공한다. 백신은 PRD 폴리펩티드에 연결되지 않은 재조합 aHD 단백질을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 백신에서, 각각의 구성체의 각각의 PRD 부분은 1개, 2개, 또는 3개의 상이한 PRD 군으로부터 선택될 수 있는데, 상기 군은 이전에 특성규명되지 않은 것이다. 또한, 본 실시양태는 aHD-PRD 구성체를 구성하는 아미노산을 코딩하는 핵산 분자(예를 들어, DNA); 그러한 핵산 분자를 포함하는 벡터; 그러한 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포; 그러한 핵산 분자의 발현 생성물; 재조합 기법에 의해 aHD-PRD 구성체를 발현시키기 위한 그러한 핵산 분자의 용도; 및 적합한 숙주에서 폐렴구균성 질병에 대한 면역 또는 보호성 반응을 유발하기 위한 발현 생성물의 용도를 제공한다.
본 실시양태의 한 관점은 항원성 aHD 단백질 및 항원성 PRD 폴리펩티드의 조합으로 구성되는 인공적인 키메라 단백질, 즉 aHD-PRD 구성체를 제공한다. 달리 표현하면, 특정 실시양태는 PspA의 프롤린 풍부 도메인(PRD) 또는 이의 부분과 연결된 PspA의 알파 나선 도메인(aHD) 또는 이의 부분(즉, 융합 또는 키메라 단백질, 이하 aHD-PRD 구성체라 함)을 제공하는데, 이는 폐렴구균성 질병에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, aHD는 직접, 말단 대 말단 펩티드 결합에 의해 PRD에 연결되고; 즉, aHD의 C 말단은 PRD의 N-말단에 직접 펩티드 결합에 의해 연결된다. 몇몇 실시양태에서, aHD 및 PRD는 펩티드 "링커"를 통해 연결된다. 다른 실시양태에서, aHD 및 PRD는 화학적 모이어티에 의해 연결 또는 컨쥬게이트된다. 몇몇 실시양태에서, 면역원성 aHD-PRD 구성체, 또는 aHD-PRD 구성체의 조합은, 백신의 성분으로서 사용되는 경우, 폐렴구균성 질병에 대한 보호성 면역을 제공한다. 다른 실시양태에서, aHD-PRD 구성체 및 연결되지 않은 aHD의 조합은, 백신의 성분으로 사용되는 경우, 폐렴구균성 질병에 대한 보호성 면역을 제공한다.
다른 관점은 복수의 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위한 aHD 및 PRD를 선택하기 위한 방법을 제공하는데, 선택 방법은 병원성 폐렴구균에 대한 보호성 교차 반응성의 가능성을 최대화한다. 특히 3개의 상이한 PRD 군을 포함하는 aHD-PRD 구성체는 이들 PRD를 군으로 특성화하는 아미노산 서열의 패턴에 기초하여 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 제1 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위한 폐렴구균 혈청형의 제1 패밀리 내의 제1 클레드(clade)로부터 제1 aHD를 선택하고, 제1 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위한 PRD의 제1 군으로부터 제1 PRD를 선택하는 단계; 및 (b) 제2 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위한 폐렴구균 혈청형의 제1 또는 제2 패밀리 내의 제2 클레드로부터 제2 aHD를 선택하고, 제2 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위한 PRD의 제2 군으로부터 제2 PRD를 선택하는 단계를 포함한다. 이 방법은 복수의 aHD-PRD 구성체를 디자인 하기 위한 aHD 및 PRD의 추가의 상이한 쌍의 선택을 위해 반복될 수 있다.
추가의 실시양태는 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 조성물을 보충하기 위해 적어도 하나의 추가의 aHD를 선택하는 방법이 제공되는데, 이때 aHD는 PRD에 연결되지 않고, 이때 연결되지 않은 aHD는 폐렴구균 균주의 확장된 커버리지에 대한 면역원성 교차 반응성을 증가시키는 방식으로 선택된다. 예를 들어, 보충 aHD는 aHD-PRD 구성체 내에 제시되지 않은 패밀리 또는 클레드로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태는 복수의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 항원성 조성물, 면역원성 조성물, 또는 백신을 제공하는데, 이때 aHD 및 PRD는 본 출원에 기재된 방법에 따라 선택된다. 추가의 특정 실시양태는 3개의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신을 제공하는데, 이때 aHD 및 PRD는 본 출원에 기재된 방법에 따라 선택된다.
적어도 하나의 실시양태는 본 출원에 기재된 단백질 또는 구성체의 적어도 하나, 예를 들어 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체, 및 적어도 하나의 면역증강제를 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신을 제공한다. 백신은 적어도 하나의 보충적인 연결되지 않은 aHD를 추가로 포함할 수 있다.
본 실시양태의 다른 관점은 본 출원에 기재된 바와 같은 백신을 위한 제제 및 전달 방법, 예를 들어 투여에 적합한 제제 및 그러한 백신 제제를 투여하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 본 출원에 기재된 백신, 즉 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하고, 근육내(IM) 주사를 위해 제형화된 백신을 제공한다. 다른 실시양태는 점막 투여를 위해 제형화된 본 출원에 기재된 바와 같은 백신을 제공하고; 특정 실시양태는 비강내(IN), 경구(예를 들어, 설하[SL]), 또는 폐 기관지 내로의 분무에 의해 투여될 수 있는 제제를 제공한다. 특정 실시양태는 점막 표면 투여를 위한 나노겔 내에 포착된(entrapped) 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 백신을 제공한다. 예를 들어, 나노겔은 양이온성 콜레스테릴-기-보유 풀루란(cCHP)을 포함할 수 있다.
본 실시양태의 추가의 관점은 다른 항원을 포함하는 항원성 또는 면역원성 조합(물)에 관한 것이다. 적어도 하나의 실시양태는 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체 및 적어도 하나의 다른 항원을 포함하는 백신 또는 면역원성 조성물을 제공하는데, 이때 다른 항원은 에스. 뉴모니애에 대한 면역 반응을 증강시킨다. 특정 실시양태는 에스. 뉴모니애에 대한 백신을 제공하는데, 이 백신은 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체 및 적어도 하나의 다른 에스. 뉴모니애 항원, 예를 들어 뉴모라이신 또는 뉴라미니다아제를 포함한다.
본 실시양태의 다른 관점은 유전적으로 변형된 미생물을 포함하는, 유전적으로 변형된 세포를 이용하여 aHD-PRD 구성체를 발현시키는 방법을 제공한다. 따라서, 한 실시양태는 항원성 또는 면역원성 aHD-PRD 구성체를 코딩하는 재조합 핵산(폴리뉴클레오티드)(예를 들어, DNA 분자)을 제공한다. 한 실시양태는 본 출원에 기재된 aHD-PRD 구성체를 코딩하는 단리된 합성 DNA 분자 또는 재조합 DNA 분자(cDNA 및 반합성 cDNA 포함)를 제공한다.
본 출원에 기재된 재조합 aHD-PRD 구성체는 폐렴구균성 질병, 예를 들어 에스. 뉴모니애에 의해 유발된 폐렴, 뇌수막염, 및 패혈증에 대한 광범위한 면역성을 제공할 수 있는 PspA의 선택된 부분을 제공한다. 특히, 이들 실시양태는 PspA의 프롤린 풍부 도메인(PRD) 및 알파 나선 도메인(aHD)을 포함하는 항원 및 면역원; aHD-PRD 구성체를 구성하는 아미노산 서열을 코딩하는 유전자 또는 유전자의 부분, 재조합 기법에 의해 aHD-PRD 구성체를 발현시키기 위한 이들의 용도, 및 백신에서 그들의 용도를 제공한다. 또한, 본 실시양태는 aHD-PRD 면역원성 구성체의 하나 이상을 포함하는 백신에 관한 것이다.
도 1은 PspA의 구조 및 폐렴구균 박테리아 표면에 대한 PspA의 모식적인 관계를 도시하고, aHD, PRD, 및 콜린 결합 영역의 위치 및 상대적인 크기, 및 에스. 뉴모니애의 표면 구조에 대한 PspA의 관계를 예시한다.
도 2a는 그들의 PspA 단백질의 aHD 내의 클레드 규정 영역(CDR)의 아미노산 상동성에 따라 분석되고 그룹화된 136개의 폐렴구균 균주를 지도화하는 수형도의 한 실시양태이다. 또한, 패밀리 군도 나타낸다. 수형도는 임의의 2개의 균주(또는 임의의 2개의 클레드의 평균)를 연결하는 수직선의 길이의 합이 CDR 서열을 따라 임의의 위치에서 아미노산 치환의 가능성에 비례하도록, 즉 CDR 상동성에서 차이의 정도에 비례하도록 구성된다. 중심 막대(key bar)의 길이는 136개의 분석된 종 중 임의의 종 사이에서 수직 분리의 동일한 길이에 대해 부위당 0.2 단일쌍 아미노산 치환의 평균에 상응한다. 실시예 2 참조. 화살표는 aHD-PRD 구성체의 4개의 예시적인 실시양태에서 사용된 aHD/CDR 펩티드가 유래하는 균주를 나타낸다. 도 2b는 도 2a의 분해도이며, 그들의 PspA 단백질 내의 군 1 PRD(밝은 회색 서체)를 보유하는 균주(참조: 도 3a 내지 도 3d)를 나타내고; 도 2c는 군 2 PRD(흑색 서체)를 보유하는 균주를 나타내며; 및 도 2d는 군 3 PRD(회색 서체)를 보유하는 균주를 나타낸다.
도 3은 그들의 PspA 단백질의 PRD 중의 아미노산 상동성에 따라 그룹화된 136개의 폐렴구균 균주(도 2a에서와 동일한 균주)의 신규한 수형도의 실시양태이다. 본 발명자들의 지식에 따르면, PRD가 이러한 방식으로 특성규명된 것은 최초의 일이다. 군 1: 진한 이탤릭 서체; 군 2: 진한 서체; 군 3: 보통 서체; 화살표는 나타낸 바와 같이, aHD-PRD 구성체의 4개의 실시양태의 PRD 성분을 제공한 균주를 나타낸다. 도 3b는 도 3a의 분해도인데, PRD 군 1의 멤버를 나타내고; 도 3c는 PRD 군 2의 멤버를 나타내며; 도 3d는 PRD 군 3의 멤버를 나타낸다. 도 3a에서 서체는 PRD 중의 다양성이 어떻게 그룹화될 수 있는지 입증하고; 이 정보는 적어도 그 군 내에서 교차 반응성을 제공하고, 각각의 군을 커버하는 백신 성분을 디자인하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 PRD 군들 내의 다수의 반복 모티프뿐만 아니라 PRD 길이의 변화때문에, 균주들/군들을 연결하는 수직선들의 적산 길이는, 도 2의 CDR에 대한 가능성과 같이, 종들/군들 사이에 부위 특이적인 단일쌍 아미노산 치환의 가능성을 확실하게 추산하지 못한다.
도 4는 재조합 aHD-PRD 융합 단백질의 예시적인 실시양태를 생성하도록 유전적으로 조작된 숙주 박테리아 유래의 3개의 발현 생성물의 고순도 분석(LDS-PAGE)을 예시한다. M 레인: 단백질 표준; 1 레인: 1 ㎍/레인; 2 레인: ㎍/레인; 3 레인: 10 ㎍/레인.
도 5는 구성체당 항원 특이적인 혈청의 농도에 의해 특성 규명된 교차 반응성을 나타낸다. 혈청 항원 특이적 IgG ELISA 역가(역(reciprocal) log2)는 단일 aHD-PRD 구성체로 래빗을 면역화함으로써(구성체당 2마리의 래빗, 각각은 구성체 및 접미사 "R1" 또는 "R2"에 의해 지정됨) 3개의 aHD-PRD 구성체(PspA 01.1, PspA 02, 또는 pspA 03) 각각에 대해 측정되었다. 비면역화 구성체에 대해 생성된 역가는 상이한 PspA 항원에 대한 교차 반응성의 정도를 나타낸다. 실시예 4 참조.
도 6a 및 도 6b는 개별적인 예시적인 aHD-PRD 구성체를 이용하는 일차(백색) 및 부스트(흑색) IM 면역화(군당 n=5, 막대는 표준 편차를 나타내고, 3개의 수용체 각각에 대해 2개의 투여량 레벨[도 6a: 3 μg/투여량, 도 6b: 10 μg/투여량]) 후 마우스(군당 n=5)에서 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다. y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타낸다. 이들 데이터는 강한 항원 특이적인 전신성 IgG 반응을 유발할 수 있는 IM 면역화의 능력을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 개개의 예시적인 cCHP-aHD-PRD 구성체를 이용하는 일차(백색) 및 부스트(흑색) IM 면역화(비강 투여된 나노겔 제제) 후 마우스(군당 n=5)에서 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다. 나노겔 복합체(즉, cCHP-aHD-PRD)는 2개의 상이한 온도(도 7a: 40℃; 도 7b: 50℃)에서 열 처리에 의해 제형화된다. y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타내고; 항원 면역화에 따름. 이들 데이터는 강한 항원 특이적인 전신성 IgG 반응을 유발할 수 있는 비강 투여된 나노겔-제형화된 항원의 능력을 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 함께 투여된 예시적인 aHD-PRD 구성체를 이용하는 IM(도 8a) 또는 IN(도 8b) 면역화(부스트 포함) 후 마우스에서의 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다(군당 n=60, IM 투여량은 백반과 함께 제형화되고, IN 투여량은 나노겔과 함께 제형화됨). y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타내고; IM 또는 IN 군에서 항원을 면역화에 따름. 이들 데이터는, aHD-PRD 항원의 병용 투여는 전신성 항원 특이적인 IgG 반응을 유발하고, IN-나노겔 투여에 의해 형성된 반응은 IM 투여에 의해 생성된 것과 균등함을 나타낸다.
도 9는 대조군 마우스(면역화되지 않음) 및 3개의 예시적인 aHD-PRD 구성체의 혼합물에 대해 면역화된 마우스에서 5종의 폐렴구균 균주로 비강내 챌린지한 후(IM 또는 IN; 군당 n=10)의 생존률 곡선을 나타낸다. y축: 생존률(%); x축: 하기 종의 마우스당 콜로니 형성 유닛(CFU)으로 비강내 감염한 후의 일수: 종 BG8838: 1 x 108 CFU; A66.1: 1 x 105 CFU; BG12730: 1 x 108 CFU; 3JYP2670: 1 x 106 CFU; ATCC6303 1 x 107 CFU. ○ 대조군; ▲ IN; ■ IM; * PCV13 및 PPSV23에 의해 불량하게 커버됨; ** PPSV23에 의해 커버되지 않음. 이들 데이터는 3개의 aHD-PRD 구성체를 이용하는 IM 또는 IN-나노겔 면역화는 폐렴구균성 질병에 대한 보호를 제공하는 것을 시사한다. 보호는 심지어 백신 항원에서 나타나지 않은 PspA aHD 클레드를 가진 균주에 대해서 그리고 현존하는 백신에 의해 커버되지 않는 협막 유형에 대해서도 확장된다.
도 2a는 그들의 PspA 단백질의 aHD 내의 클레드 규정 영역(CDR)의 아미노산 상동성에 따라 분석되고 그룹화된 136개의 폐렴구균 균주를 지도화하는 수형도의 한 실시양태이다. 또한, 패밀리 군도 나타낸다. 수형도는 임의의 2개의 균주(또는 임의의 2개의 클레드의 평균)를 연결하는 수직선의 길이의 합이 CDR 서열을 따라 임의의 위치에서 아미노산 치환의 가능성에 비례하도록, 즉 CDR 상동성에서 차이의 정도에 비례하도록 구성된다. 중심 막대(key bar)의 길이는 136개의 분석된 종 중 임의의 종 사이에서 수직 분리의 동일한 길이에 대해 부위당 0.2 단일쌍 아미노산 치환의 평균에 상응한다. 실시예 2 참조. 화살표는 aHD-PRD 구성체의 4개의 예시적인 실시양태에서 사용된 aHD/CDR 펩티드가 유래하는 균주를 나타낸다. 도 2b는 도 2a의 분해도이며, 그들의 PspA 단백질 내의 군 1 PRD(밝은 회색 서체)를 보유하는 균주(참조: 도 3a 내지 도 3d)를 나타내고; 도 2c는 군 2 PRD(흑색 서체)를 보유하는 균주를 나타내며; 및 도 2d는 군 3 PRD(회색 서체)를 보유하는 균주를 나타낸다.
도 3은 그들의 PspA 단백질의 PRD 중의 아미노산 상동성에 따라 그룹화된 136개의 폐렴구균 균주(도 2a에서와 동일한 균주)의 신규한 수형도의 실시양태이다. 본 발명자들의 지식에 따르면, PRD가 이러한 방식으로 특성규명된 것은 최초의 일이다. 군 1: 진한 이탤릭 서체; 군 2: 진한 서체; 군 3: 보통 서체; 화살표는 나타낸 바와 같이, aHD-PRD 구성체의 4개의 실시양태의 PRD 성분을 제공한 균주를 나타낸다. 도 3b는 도 3a의 분해도인데, PRD 군 1의 멤버를 나타내고; 도 3c는 PRD 군 2의 멤버를 나타내며; 도 3d는 PRD 군 3의 멤버를 나타낸다. 도 3a에서 서체는 PRD 중의 다양성이 어떻게 그룹화될 수 있는지 입증하고; 이 정보는 적어도 그 군 내에서 교차 반응성을 제공하고, 각각의 군을 커버하는 백신 성분을 디자인하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 PRD 군들 내의 다수의 반복 모티프뿐만 아니라 PRD 길이의 변화때문에, 균주들/군들을 연결하는 수직선들의 적산 길이는, 도 2의 CDR에 대한 가능성과 같이, 종들/군들 사이에 부위 특이적인 단일쌍 아미노산 치환의 가능성을 확실하게 추산하지 못한다.
도 4는 재조합 aHD-PRD 융합 단백질의 예시적인 실시양태를 생성하도록 유전적으로 조작된 숙주 박테리아 유래의 3개의 발현 생성물의 고순도 분석(LDS-PAGE)을 예시한다. M 레인: 단백질 표준; 1 레인: 1 ㎍/레인; 2 레인: ㎍/레인; 3 레인: 10 ㎍/레인.
도 5는 구성체당 항원 특이적인 혈청의 농도에 의해 특성 규명된 교차 반응성을 나타낸다. 혈청 항원 특이적 IgG ELISA 역가(역(reciprocal) log2)는 단일 aHD-PRD 구성체로 래빗을 면역화함으로써(구성체당 2마리의 래빗, 각각은 구성체 및 접미사 "R1" 또는 "R2"에 의해 지정됨) 3개의 aHD-PRD 구성체(PspA 01.1, PspA 02, 또는 pspA 03) 각각에 대해 측정되었다. 비면역화 구성체에 대해 생성된 역가는 상이한 PspA 항원에 대한 교차 반응성의 정도를 나타낸다. 실시예 4 참조.
도 6a 및 도 6b는 개별적인 예시적인 aHD-PRD 구성체를 이용하는 일차(백색) 및 부스트(흑색) IM 면역화(군당 n=5, 막대는 표준 편차를 나타내고, 3개의 수용체 각각에 대해 2개의 투여량 레벨[도 6a: 3 μg/투여량, 도 6b: 10 μg/투여량]) 후 마우스(군당 n=5)에서 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다. y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타낸다. 이들 데이터는 강한 항원 특이적인 전신성 IgG 반응을 유발할 수 있는 IM 면역화의 능력을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 개개의 예시적인 cCHP-aHD-PRD 구성체를 이용하는 일차(백색) 및 부스트(흑색) IM 면역화(비강 투여된 나노겔 제제) 후 마우스(군당 n=5)에서 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다. 나노겔 복합체(즉, cCHP-aHD-PRD)는 2개의 상이한 온도(도 7a: 40℃; 도 7b: 50℃)에서 열 처리에 의해 제형화된다. y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타내고; 항원 면역화에 따름. 이들 데이터는 강한 항원 특이적인 전신성 IgG 반응을 유발할 수 있는 비강 투여된 나노겔-제형화된 항원의 능력을 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 함께 투여된 예시적인 aHD-PRD 구성체를 이용하는 IM(도 8a) 또는 IN(도 8b) 면역화(부스트 포함) 후 마우스에서의 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 나타낸다(군당 n=60, IM 투여량은 백반과 함께 제형화되고, IN 투여량은 나노겔과 함께 제형화됨). y축: 역 log2 ELISA 역가; 막대는 표준 편차를 나타내고; IM 또는 IN 군에서 항원을 면역화에 따름. 이들 데이터는, aHD-PRD 항원의 병용 투여는 전신성 항원 특이적인 IgG 반응을 유발하고, IN-나노겔 투여에 의해 형성된 반응은 IM 투여에 의해 생성된 것과 균등함을 나타낸다.
도 9는 대조군 마우스(면역화되지 않음) 및 3개의 예시적인 aHD-PRD 구성체의 혼합물에 대해 면역화된 마우스에서 5종의 폐렴구균 균주로 비강내 챌린지한 후(IM 또는 IN; 군당 n=10)의 생존률 곡선을 나타낸다. y축: 생존률(%); x축: 하기 종의 마우스당 콜로니 형성 유닛(CFU)으로 비강내 감염한 후의 일수: 종 BG8838: 1 x 108 CFU; A66.1: 1 x 105 CFU; BG12730: 1 x 108 CFU; 3JYP2670: 1 x 106 CFU; ATCC6303 1 x 107 CFU. ○ 대조군; ▲ IN; ■ IM; * PCV13 및 PPSV23에 의해 불량하게 커버됨; ** PPSV23에 의해 커버되지 않음. 이들 데이터는 3개의 aHD-PRD 구성체를 이용하는 IM 또는 IN-나노겔 면역화는 폐렴구균성 질병에 대한 보호를 제공하는 것을 시사한다. 보호는 심지어 백신 항원에서 나타나지 않은 PspA aHD 클레드를 가진 균주에 대해서 그리고 현존하는 백신에 의해 커버되지 않는 협막 유형에 대해서도 확장된다.
상세한 설명
본 발명은 본 출원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 및 시약 등으로 제한되지 않고, 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 목적으로 사용된 것이고, 전적으로 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
모든 특허 및 확인된 다른 간행물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물 내에 기재된 방법론을 기재 및 개시할 목적으로 참고로 인용된 것이지만, 본 출원에 제시된 것과 일치하지 않는 용어의 정의를 제공하지 않는다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시에 대해 전적으로 제공된다. 이와 관련하여 본 발명자들에게 이전 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시에 선행하는 권리가 부여되지 않은 허가로서 해석되어야 하는 것은 없다. 일자에 관한 모든 기재 또는 이들 문서의 내용에 관한 표현은 본 출원인에게 가용한 정보에 기초하고, 이들 문서의 일자 또는 내용의 정확성에 대한 임의의 허가를 구성하지 않는다.
특허청구범위를 포함하여 본 출원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는, 문맥상 명백하게 달리 적시하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서 전체적으로, 달리 언급하지 않으면, "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 배타적이라기 보다는 오히려 포함적으로 사용되어 기재된 정수 또는 정수의 군은 하나 이상의 다른 기재되지 않은 정수 또는 정수의 군을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은, 예를 들어 "어느 하나(either)"에 의해 변형되지 않으면 포함하는 의미이다. 따라서, 문맥상 달리 언급하지 않으면, 단어 "또는"은 특정 리스트의 임의의 하나의 멤버를 의미하고, 또한 그 리스트의 멤버들의 임의의 조합도 포함한다.
모든 수치는 항원에 대한 담체 분자(예를 들어, 나노겔) 또는 면역증강제(예를 들어, 백반)의 비율, 이들 담체 분자, 면역증강제 및 항원의 정확한 조성에서, 및 제형화 방법에서의 일부 변동이 존재하므로 대략적인 값이다. 따라서, 실시예 이외에, 또는 달리 언급하는 부분에서, 본 출원에 사용된 양 또는 반응 조건을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 반대로 기재하지 않는 한 용어 "약"에 의해 변경되는 것으로 이해되어야 하고; "약"은 일반적으로 지정된 값의 ±1%를 의미하나, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 의해 관련 문맥에서 허용되는 바와 같이 지정된 값의 ±5% 또는 ±10%를 허용할 수 있다.
재조합 DNA 기법은 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 표준 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 참조: 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: Lab. Manual(2nd Ed., Cold Spring Harbor Lab. Press, NY, 1989); Ausubel et al., Current Protocols Molec. Biol.(1994 and updates); DNA Cloning: Practical Approach, Vols. 1-4(Glover & Hames, Eds., IRL Press 1995, 1996), Croy, Plant Molec. Biol. Labfax(BIOS Sci. Pub. Ltd. & Blackwell Sci. Pub., UK, 1993); WO 2015089587.
제목은 단지 편의를 위해 제공되고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 달리 정의하지 않으면, 본 출원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 보유한다. 본 출원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 목적이며, 특허청구범위에 의해 전적으로 규정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명을 더 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어가 정의되고; 추가의 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 기재된다.
항원은 면역 반응의 생성물에 의해 인식되는 물질이다. 적합한 조건 하에서, 항원은 면역원으로서 작용할 수 있고: 신체 내에서 특정 면역 반응을 유도할 수 있으며; 따라서, 항원은 그 면역 반응의 생성물(들)과 반응할 수 있다. 일반적으로 말하면, 특이적인 면역 반응 생성물은 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 항원에 반응하도록 감작된 T-림프구일 수 있다. 항원은 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 다른 미생물의 단백질 또는 이의 부분(폴리펩티드 또는 펩티드), 핵산 또는 다당류와 같은 외래 물질을 포함한다.
교차 반응성은 일반적으로 특정 항원에 대한 면역 반응이 다른 항원을 커버하는 정도를 의미한다. 대부분의 보호성 반응을 유발하는 항원 또는 병원체는 종종 구조가 변이성인 경향이 있다. 감염성 미생물에 대한 보호성 반응을 생성하기 위해 유도된 백신의 경우, 교차 반응성은 백신 내의 특정 항원에 대한 면역 반응이 전형적으로 면역화 항원뿐만 아니라 병원성 유기체의 상이한 균주에서 동일한 항원의 더 넓은 어레이의 변이체와 반응하는 항체를 생성하는 정도를 의미한다. 종종 그러한 항원의 모든 변이를 포함하는 백신을 상업적으로 생성하는 것은 실행 불가능하기 때문에, 제한된 수의 균주로부터 높은 교차 반응성의 항원의 다수의 변이체의 선택은 항원의 다수의 상이한 변이체를 가진 균주에 대해 반응하는 항체를 유도할 수 있다. 폐렴구균의 경우, 협막 다당류 항원(즉, 현재 백신 내의 항원)은 낮은 교차 반응성을 보유한다. 몇몇 단백질 항원, 특히 PspA는 높은 교차 반응성을 보유한다.
면역반응(면역원성 반응)은 면역계의 요소에 의해 이루어진, 항원에 대한 숙주 반응이다. 면역계의 요소 중에서, 면역 반응에 가장 흔히 관련되는 것은 호중구, 호염기구, 호산구, 단핵구 및 그들의 후대를 포함하는 백혈구(leukocyte 또는 white cell) 및 림프구이다. 림프구는 차례로 자연 살해 세포; 항체를 생성하는 B 세포 및 T 세포로 분류될 수 있는데, 면역 반응의 여러 가지 국면을 조절하거나 증강시키는 여러 가지 유형이 존재한다. 대부분의 백신은 "외래(foreign)"로서 백신 항원의 확인과 관련되는 적응 면역 반응을 유발하고, 이어서 이들 항원과 반응하는 T 세포 또는 항체 분자를 생성하도록 디자인된다. 효과적인 항체 및 T 세포 반응은 이들 항원을 나타내는 병원체의 파괴를 유도할 수 있다. 또한, 효과적인 항체 반응은 병원체의 표면 상에 존재하거나, 또는 병원체에 의해 방출되는 독성 분자의 기능을 방해할 수 있다.
면역원은 면역 반응을 생성할 수 있는 물질, 전형적으로 항원이다. 더 구체적으로, 면역원은 유기체의 면역계에 의해 면역 반응을 유발할 수 있는 분자인 반면, 항원은 그 면역 반응의 생성물에 반응할 수 있는 분자(합텐)를 의미한다. 따라서, 면역원은 전형적으로 항원이지만, 항원은 필요적으로 면역원이 아닐 수 있다. 따라서, 면역원성은 체액성 또는 세포 매개된 면역 반응을 유도할 수 있는 능력이다. 예를 들어, B 세포가 면역원에 의해 활성화되는 경우, 그는 항원과 결합하는 항체를 생성하는 혈장 B 세포로 분화된다. 폐렴구균 백신의 맥락에서, 협막 다당류는 항원이지만, 단백질 담체에 컨쥬게이트되지 않으면 유아에서 면역원으로서 작용하지 않는다.
백신은 면역 반응을 유도하기 위해, 일반적으로 특정 질병의 심각한 형태를 유발하지 않으면서 그 질병에 대해 특이적인 및 보호적인 면역성을 제공하기 위해 사용된 조성물이다. 감염성 질병에 대한 백신의 경우, 백신은 전형적으로 질병 유발 병원체의 항원(들)과 비슷한 제제를 함유한다. 때때로, 이 제제는 약화된(감쇠된) 또는 사멸된 형태의 병원체, 그의 톡소이드(독소의 비독성 형태), 또는 그의 표면 단백질 또는 표면 다당류 중 하나이다. 상기 제제는 병원성 면역원을 모방하고, 신체의 면역계를 자극하여 외래(즉, 항원)로서 병원체를 인식하고, 그것을 파괴하거나, 또는 병원체를 함유하는 세포를 파괴한다. 이상적으로, 백신은 또한 면역계로 하여금 면역원 및 그 면역원이 유도된 병원체를 "기억"하도록 하여, 면역계가 장래에 병원체의 항원을 더 용이하게 인식하여 중화하도록 할 것이다. 백신 조성물은 임의의 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 희석제 또는 담체와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 부형제는 전형적으로 투여 시 본 실시양태의 면역원에 의해 유발된 효과에 기여하지 않지만; 본 실시양태의 면역원성 구성체의 효과에 기여하거나, 또는 그 효과를 조절하는 성분 또는 화합물이 고안된다: 구체적으로, 면역증강제. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 널리 알려지고, 인간 및 동물 백신의 경우, FDA 승인된 그러한 적합한 부형제를 결정할 수 있다. 백신은 주사, 섭취, 피부에의 적용, 또는 점막 표면에의 적용에 의해 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 실시양태는 신규한 항원, 면역원 및, 전세계적으로 세균성 폐렴 사망의 주요 원인, IPD의 주요 원인, 및 아동 중이염의 주요 원인인 에스. 뉴모니애에 대한 백신을 제공한다.
거의 100개의 폐렴구균 혈청형은 박테리아 세포벽을 커버하는 항원성 협막 다당류에 기초하여 확인되어 왔다, 현재의 폐렴구균 백신은 수 개의 협막 다당류의 혼합물을 함유한다. 초기 승인된 폐렴구균 다당류 백신(PPSV14 또는 뉴모백스® 백신으로 공지되고, 1977년에 FDA 승인)은 14개의 통상적으로 확인된 폐렴구균 혈청형 유래의 협막 다당류를 함유한다. 이들 항원은 컨쥬게이트되지 않았으며, 다당류라는 의미는 면역계 공동 자극제로서 기능하는 단백질에 부착(컨쥬게이트)되지 않았다는 것이다. 후에, 추가의 9개의 컨쥬게이트되지 않은 다당류 협막 항원을 함유하는 PPSV23 백신(뉴모백스®23 백신, 1983년 FDA 승인)이 도입되었다. 그러나 2세 이하의 영아는 일반적으로 이들 백신 내의 컨쥬게이트되지 않는 협막 항원에 반응하지 않는다[참조: Wald, 40 Clin. Pediatr. 601 (2001)]. 추가로, 보호는 기존의 의학적 상태를 보유하는 더 나이든 아이들에서 낮다. 65세 이상의 나이든 성인에서, PPSV23은 약 45%까지 패혈증과 관련된 폐렴 발생의 위험을 감소시키지만, 폐렴의 전체적인 위험을 감소시키지 않고, 아마도 백신 접종 3년 내에 전체적인 사망의 위험을 감소시키지 않는다[Jackson et al., 348 N. Engl. J. Med. (2003); Ladhani et al., 58 Clin. Infect. Dis. 517 (2014)].
더 최근의 백신은 면역계를 공동 자극하는 단백질 분자에 컨쥬게이트된 협막 다당류를 함유한다. 이들 폐렴구균 컨쥬게이트 백신(PCV)은 T 세포 면역 반응 및 항체 생성 B 세포(체액성) 반응 둘 다를 활성화한다. PCV는 유아에서 95% 이상까지 커버된 혈청형에 기인하여 IPD의 위험을 감소시킨다. 66세 이상 성인에서의 대규모 연구는, PCV 면역화가 백신 커버된 혈청형에 의해 야기된 패혈증 관련 폐렴의 위험을 75%까지 감소시켰음을 나타낸 한편, 커버된 혈청으로 인해 패혈증 없이 폐렴의 위험을 약 45%까지 감소시켰다[참조: Bonten et al., 372 N. Engl. J. Med. 1114 (2015)].
첫 번째 PCV 백신(PCV7 또는 프리베나® 백신, 2000년에 FDA 승인) 내의 7개의 혈청형은 그때 가장 공통적이고 독성이었던 혈청형을 커버하기 위해 선택되었음에도 불구하고, 커버되지 않은 혈청형에 기인한 질병의 발생율은 백신 증강된 집단 면역에서 곧 증가하기 시작했는데, 이러한 현상은 혈청형 치환(serotype replacement)이라 한다. 이에 대응하여, 6개의 추가 혈청형이 추가되어 PCV13(프리베나13® 백신, 2010년에 FDA 승인)을 제조하였는데, 이는 대부분의 선진국에서 치료 표준으로서 PCV7을 대체하였다. 새롭게 커버된 6개의 혈청형에 기인한 질병의 감소에도 불구하고, 혈청형 치환은 계속되어 조금도 수그러들지 않는데, 질병률은 PCV13에 의해 커버되는 13개 이외의 다른 혈청형 때문에 증가할 수 있다. 더 구체적으로, 7개 국가로부터의 데이터는, IPD의 발병률은 PCV7의 도입 후 현저하게 감소하였는데-PCV 이전 시대의 발병률의 10% 미만-이들 발병률은 최근 유아에서 PCV 이전 백신 시대 수준의 절반을 넘었고, 노인에서는 PCV 이전 시대 수준을 초과한 것으로 나타난다. 이러한 증가는 거의 전적으로 비-PCV-13-커버된 혈청형에 기인한다[참조: CDC, Pink Book 13th Ed. (2015); Leputre et al., 33 Vaccine 359 (2015); Public Health England (Mar. 4, 2016)].
따라서, PCV13보다 넓은 커버리지를 보유하는 폐렴구균 백신에 대한 크고 증가하는 요구가 존재한다. PCV13에 다수의 추가 협막 다당류 항원을 단순히 첨가하는 것은 장기적으로 실패할 수 있는데, 그 이유는 (1) 다당류 항원을 컨쥬게이트하는 공정은 기술적으로 복잡하고; (2) 더 많은 항원이 추가되었기 때문에, 기존의 13개의 협막 항원 각각에 대한 면역 반응이 감소할 가능성, 즉 항원 경쟁으로 알려진 현상이 발생할 가능성이 있기 때문이다[참조: Paton & Bosiego, Protein Vaccines 421 (Siber, ed., ASM Press, 2008); Andrews et al., 14 Lancet Infect. Dis. 839 (2014))].
폐렴구균 단백질은 종래의 PPSV 및 PCV 백신에 대한 면역원성 대안을 제공할 수 있다. 폐렴구균 표면 근처의 몇몇 항원성 단백질이 확인되어 왔다(참조: 도 1). 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA)는 항원성, 표면 노출, 면역원성, 그의 여러 가지 균주 중에서의 교차 반응성, 및 백신으로서의 몇몇 개발이 이미 이루어진 정도의 관점에서 가장 유망하다[참조: 미국 특허 6,592,876(Briles et al., 2003) 및 5,997,882(Briles et al., 1999); Ginsberg et al., 11 Expert Rev. Vaccines 279 (2012); Moreno et al., 17 Clin. Vaccine Immunol. 439 (2010); Daniels et al., 40 Microbial Path. 228 (2006)]. 그의 천연 상태에서, PspA는 폐렴구균 유도된 보체 활성화를 감소시키는 기능을 하고, 따라서 감염된 숙주에서 폐렴구균 생존 및 독성의 주요 인자이다. 폐렴구균 표면으로부터 PspA의 가장 원위 연장부(즉, PspA의 N-말단 영역)은 알파 나선 도메인(aHD)으로 공지된 280개 내지 380개의 아미노산으로 구성된다(참조: 도 1). PspA의 모든 영역 중에서, aHD는 백신 항원으로서의 안전성 및 유효성의 관점에서 가장 연구가 이루어져 왔다[참조: 미국 특허6,592,876, 6,638,516(Briles et al., 2003); Briles et al., 18 Vaccine 1707 (2000a); Hollingshead et al., 68 Infect. Immun. 5889 (2000); Nabors et al., 18 Vaccine 1743 (2000)].
더 최근에, aHD의 근위 C-말단으로부터 박테리아 막까지 연장하는 PspA의 프롤린 풍부 도메인(PRD)도 면역원성인 것으로 확인되어 왔다[참조: 미국 특허 8,808,704 (Hollingshead & Briles, 2014); Daniels et al., 78 Infect. Immun. 2163 (2010)]. 그러나, 이전 연구는 본 출원에 기재된 바와 같이 PRD의 다양성을 완전히 인식하거나 또는 특성 규명하지 않았고, PRD 교차 반응성을 조사하지 않았으며, PRD를 면역원성 aHD-PRD 구성체 기초한 백신 내로 혼입하려고 시도하지 않았다.
효과적인 PspA 백신의 개발과 관련된 챌린지는 병원성 폐렴구균 상에서 확인된 PspA의 대부분의 형태에 대한 강한 교차 반응성을 유도하는 것이고, 한편 항원 경쟁을 회피하고, 제조가 용이한 백신을 제공하기 위해, 상대적으로 소수의 상이한 PspA 단백질의 항원 영역을 이용하는 것이다. 이들 디자인 챌린지는 PspA 기초한 백신에 독특한 것은 아니지만, 대부분의 백신의 디자인 및 제조를 위해 과제로 남아있다.
aHD의 근위(C-말단) 30%는 그의 가장 면역원성 영역인 것으로 보고되어 왔다(참조: Hollingshead et al., 2000). aHD의 이 부분은 PspA의 클레드 규정 영역(clade defining region; CDR)으로 공지되어 있다. 그들의 클레드 규정 영역(CDR)의 아미노산 서열에 기초하여, aHD는 함께 공지된 병원성 서브타입의 약 98%를 설명하는 2개의 메인 패밀리로 그룹화될 수 있다. 이들 패밀리는 그들의 아미노산 서열에 기초하여 차례로 5개의 클레드(클레드 1 및 클레드 2는 패밀리 1을 구성하고; 클레드 3, 4 및 5는 패밀리 2를 구성한다)로 그룹화된다. 제3 패밀리는 단지 클레드 6으로만 구성되고, 환자로부터 단리된 에스. 뉴모니애의 약 2.2%만[참조: Hollingshead et al., 2000; Vela Coral et al., 7 Emerging Infect. Dis. 823 (2001); Hotomi et al., PloS one 8:e58124 (2013)] 및 및 PspA 유전자 서열이 본 출원에 특성 규명된 136개의 독특한 에스. 뉴모니애 균주 중 단지 3개만을 설명한다(참조: 실시예 2). 동일한 클레드 유래의 aHD는 유사한 아미노산 서열을 공유하는 한편, 상이한 패밀리의 클레드 유래의 aHD는 적어도 상동성을 공유한다(참조: Hollingshead & Briles, 2000). 도 2는 본 발명자들이 분석한 PspA 유전자 서열을 가진 136개의 폐렴구균 균주의 수형도이다. 이는 그들의 CDR을 구성하는 아미노산 사이의 상동성에 따라 지도화된 균주를 나타낸다. 이는 3개의 패밀리(그 중 2개는 임상적으로 중요하다) 및 6개의 클레드(그 중 5개는 임상적으로 중요하다)로의 CDR 클러스터링에 대한 초기 연구를 확인해 준다.
예상과는 달리, 상기 연구는 또한 동일한 클레드 내 다수의 균주의 CDR은 동일하고, 훨씬 더 많은 수가 동일하다는 것을 나타낸다. 이는 다수의 임상적으로 중요한 균주들 사이에서 공유되는 CDR을 함유하는 aHD는 백신 항원을 위한 중요한 후보가 될 수 있음을 나타낸다. 또한, 도 2는 임의의 폐렴구균 패밀리, 클레드, 또는 특성 규명된 균주의 CDR 사이의 상동성의 정도를 대략적으로 정량할 수 있도록 한다(참조: 실시예 2). 따라서, 도 2a 내지 도 2d의 수형도 및 본 출원의 상세한 도면은 선택된 aHD와 백신 내에 포함되지 않은 폐렴구균 균주의 aHD 사이의 교차 반응성을 최대화하기 위한 백신 항원으로서 포함하기 위한 제한된 수의 aHD(및 그들의 고도로 항원성인 CDR)의 전략적인 선택을 위한 신규하고, 이로운 지침을 제공한다.
낮은 면역 교차 반응성을 보유하는 다당류 협막 항원과는 달리, 특정 aHD에 대한 노출에 의해 촉발된 항체는 일반적으로 동일한 PspA 클레드 유래의 폐렴구균뿐만 아니라, 동일한 패밀리 내의 상이한 클레드 유래의 폐렴구균에 대해 교차 반응성을 나타내고[참조: 미국 특허 6,638,516; McDaniel et al., 59 Infect. Immun. 222 (1991); Nabors et al., 2000; Vela Coral et al., 2001, Darrieux et al., 75 Infect. Immun. 5930 (2007)], 및 심지어 몇몇 면역화 aHD의 경우, 상이한 PspA 패밀리 유래의 폐렴구균에 대해 교차 반응성을 나타낸다[참조: Roche et al., 71 Infect. Immun. 1033 (2003), Darrieux et al., 57 J. Med. Micro. 273 (2008), Moreno et al., 2010, Fukuyama et al., 2015]. 상이한 aHD를 갖는 폐렴구균에 대한 이러한 교차 반응성은 도 2로부터의 신규한 지침을 이용하여 넓은 범위의 병원성 폐렴구균에 대한 보호를 제공할 수 있는 백신의 성분으로서 상대적으로 소수의 aHD를 선택하는 본 발명의 전략을 지지한다.
중요하게도 또한 예상과는 상당히 다르게, 다수의 폐렴구균 균주들 사이에서 PRD의 아미노산 서열 분석은, PRD가 PRD를 포함하는 아미노산의 서열에 기초하여 3개의 구별되는 군 중 하나로 특성규명될 수 있음을 나타냈다(도 3a 내지 도 3d). 이들 각각의 군 내에서는 서열 상동성이 높을 뿐아니라 반복된 아미노산 서열의 특징적인 모티프도 빈번하게 나타난다(표 1 내지 표 4). 예상과는 달리, 각 군 내의 상이한 폐렴구균 균주 유래의 다수의 PRD는 동일하고, 이는 좁은 범위의 가능한 PRD 항원이 백신 내에 포함되도록 하는데 도움을 준다. 이들 PRD(또는 이의 부분)의 적어도 일부는 항원성이다(하기 실시예 4 내지 6)(또한, 참조: 미국 특허 8,808,704; Daniels et al., 2010). PRD 군 내에서 반복된 모티프 내의 높은 유사성 때문에, PRD 군 내의 교차 반응성은 높은 것으로 입증될 수 있다. 따라서, 3개의 군 각각으로부터 유래하는 적어도 하나의 PRD를 함유하는 백신은 다수의 병원성 폐렴구균 균주를 커버하는 면역 반응을 유발하는 더 높은 가능성을 보유한다. 도 3a 내지 도 3d는 본 발명자들이 분석한 PRD를 보유하는 136개의 폐렴구균 균주에 대한 신규한 수형도 및 이의 상세를 제공한다. 따라서, 도 3a 내지 도 3d의 수형도는 백신 항원으로서 포함하여 결과적으로 선택된 aHD와 백신 내에 포함되지 않은 폐렴구균 균주의 aHD 사이의 교차 반응성을 최대화하는 제한된 수의 aHD(및 그들의 고도로 항원성인 CDR)의 전략적인 선택을 위한 신규하고, 이로운 지침을 제공한다.
또한, 본 실시양태는 특정 PRD 특성이 면역원성을 증강시키거나 또는 감소시키는지 여부를 확인할 수 있도록 해준다. 예를 들어, PRD 군 2 폴리펩티드의 긴 PKPAPA(서열번호: 7) 반복부 특성은 군 1 및 3에서 확인된 더 변이된 모티프, 특히 군 3을 특성규명하는 비프롤린 블록(NPB)보다 덜 면역원성일 수 있다(참조: Daniels, 2010). 언급한 바와 같이, 또한, PRD의 선택은, 특정 PRD 군 내에서, 동일한 군 내에서 다른 PRD에 대해 상동성으로 상대적으로 근접한 특정 PRD를 백신 후보로서 어떻게 선택하는지를 제안하는 신규한 접근법을 제공하는 도 3에 의해 유도될 수 있다. 다른 요인들(예를 들어, 길이)은 동일한데, 이는 적어도 다른 동일-군 PRD와 광범위한 교차 반응성의 가능성을 최대화할 수 있다.
단일 백신을 제공하기 위해 aHD 패밀리 각각으로부터 고도로 면역원성이고 교차 반응성인 aHD(또는 이의 일부)의 선택 및 3개의 PRD 군 각각으로부터 PRD(또는 이의 부분)의 선택을 조합함으로써, 본 발명자들은 거의 모든 폐렴구균 균주에 대한 보호를 제공하는, 강한, 과잉의, 교차 반응성 면역성을 생성할 수 있다.
이러한 이유로 인해, 적어도 하나의 실시양태는 개별적으로 고도의 면역원성이고 및 교차 반응성인 단일 aHD 및 단일 PRD(또는 이의 부분들)를 조합한 재조합 단백질 구성체를 제공한다(실시예 4 및 5, 도 6 내지 도 7). 아울러, 적어도 하나의 실시양태는 하나의 백신 절차에서 다수의 aHD-PRD 구성체의 조합을 제공한다: 실험실 동물에서, 상대적으로 소수의 aHD-PRD 구성체, 예를 들어 3개의 aHD-PRD 구성체, 넓은 범위의 챌린지 균주에 대해 보호된 테스트 개체, 본 출원에 기재된 나노겔 제제를 이용하여 전신적으로(예를 들어, IM), 또는 비강 내로(IN) 투여할 것인지 여부. 보호성 챌린지에 사용된 균주는 상이한 PspA 클레드 및 PRD 군을 나타낼뿐만 아니라, 상이한 협막 다당류 균주를 나타낸다. 구체적으로, 예를 들어 본 실시양태는 PCV13 또는 PPCV23에 의해 잘 커버되지 않는 균주에 대해 보호하는 백신을 제공한다(실시예 6). 따라서, 대략적으로 3개의 다양한 aHD-PRD 구성체의 혼합물을 이용하는 면역화는 대부분의 병원성 폐렴구균에 대해 보호할 수 있다.
또한, 각각의 백신 구성체 내의 aHD 및 PRD는 동일한 폐렴구균 균주로부터 유래할 필요는 없지만, 최적으로 교차 보호를 위해 더 광범위하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 가장 항원성인 aHD-PRD 구성체의 몇몇은 상이한 PspA 클레드의 균주 유래의, 또는 종종 상이한 PspA 패밀리 유래의 aHD 및 PRD를 조합한다.
폐렴구균 백신은 PspA에서와 같이 자연 발생하는 PRD와 함께 aHD를 포함할 수 있는 것으로 제안되었음에도 불구하고(참조: 특허 공개 US20150320851; Piao et al., 32 Vaccine 5607 (2014); Darrieux et al., 2007), 이들 간행물은 3개의 구별되는 PRD 군 중 가능한 한 다수로부터 PRD를 선택하는 것 또는 구별되는 PRD 군을 특성규명하는 개념을 타당하게 언급하고 있지 않다. 실제로, 본 발명자들의 지식에 따르면, PDR 상동성은 도 3a에 제공된 바와 같이 이전에 특성규명되거나 또는 지도화되지 않았다. 이들 간행물은 본 발명의 aHD-PRD 구성체의 키메라 융합 단백질을 교시하거나 제안하고 있지 않다. 이들 간행물은 상대적으로 단순하고 제조가 용이한 백신에 대해 언급하고 있지 않다: 항원 경쟁의 위험을 최소화하기도 하는 상대적으로 소수의 키메라 단백질을 포함하는 조성물. 요컨대, 이들 간행물은 겨우 3개의 제조가 용이한 재조합 aHD-PRD 구성체(이들 각각은 크기가 60 킬로달톤(kDa) 이하임) 유래의 효과적인(및 보편적인) 폐렴구균 백신을 생성하는 것은 교시하거나 제한하고 있지 않다.
본 출원에 기재된 백신 실시양태는 전신적으로(즉, 대부분의 백신의 경우에서와 같이 근육 내로(IM)) 주사되는 경우뿐만 아니라 비강 및 구강 점막 표면에 적용되는 경우에 보호를 유도한다. 이전의 연구는, aHD가 IM 투여된 인간은, 그렇지 않았다면 치명적인 폐렴구균 챌린지에 대해 마우스를 보호한 항체를 생성하였음을 나타냈다[참조: Briles et al., 182 J. Infect. Dis. 1694 (2000b)]. 또한, 면역증강제로서 Al(OH)3를 이용하는 aHD의 IM 제제는 인간에서 안전한 것으로 나타났다(참조: Briles et al., 2000a; Nabors et al., 2000).
IN 면역화와 관련하여, 본 실시양태의 IN 점막 제제는 전달 물질로서 소수성 콜레스테롤 측쇄가 추가된 친수성 다당류를 포함한다. 또한, 그러한 전달 분자의 실시양태는 그의 표면 상 또는 근처에 양이온성 아미노기와 같은 양으로 하전된 작용기를 포함한다. 이는 항원-전달 분자 복합체가 음으로 하전된 비강 점막 표면에 더 오래 유지되도록 할 수 있다. 이러한 전달 분자의 추가의 실시양태는 친수성 다당류 풀루란, 즉 말토트리오스 단위의 폴리머를 포함한다. 풀루란은 화장품 및 약학 코팅에서 항산화제로서, 식품 첨가제 및 보존제로서, 및 리스테린® 구강 청결제 또는 리스테린 포켓팩® 구강용 스트립과 같은 구강 청결제에서 사용되어 왔다. 따라서, 비강 전달 분자의 구체적인 실시양태는 양이온성 콜레스테릴-기-보유 풀루란(cCHP 또는 나노겔)을 포함한다[참조: 미국 특허 8,961,983 (Akiyoshi et al., 2015); WO 2015/122518 (Kiyono et al., 2015)]. cCHP 실시양태의 제조는 실시예 5에 기재된다.
이전 보고는, cCHP 분자 내에 포착된 단일 aHD 항원을 포함하는 비강 제제가 마우스 및 비인간 영장류에서 강력한 보호성 면역 반응을 유발하였음을 나타낸다[참조: Kong et al., 81 Infect. Immun. 1625 (2013); Fukuyama et al., 8 Mucosal Immun. 1144 (2015)]. 또한, 치명적인 챌린지에 대한 보호 이외에, IN 면역화는 전체적이고, 장기간의 면역성에 기여하고, 마우스의 비강 내에서 박테리아 콜로니화를 예방하는 T 세포 면역 반응을 유발하였다. cCHP 기초한 IN 면역화의 성공은 나노겔이 명백하게 단백질 면역원을 보호하고, 비강 점막 표면 상에서의 그의 존재를 장기화함으로써 점막 내로 그의 점진적인 흡수 및 점막 기저막에서 수지상 세포에 의한 흡수를 가능하게 하기 때문일 수 있다[참조: Nochi et al., 9 Nat. Mats. 572 (2010); Kong et al., 2013; Fukuyama et al., 2015]. 이러한 특징은 cCHP 내에서 제거된 항원이 aHD-PRD 구성체 또는 연결되지 않은 aHD인지 여부에 적용된다. 비인간 영장류에 대한 이러한 IN 제제의 투여는 임의의 부작용과 관련되지 않는다. 특히, 나노겔 또는 항원의 후신경구 또는 중추신경계의 다른 부분으로의 투과는 관찰된바 없었다(참조: Fukuyama et al, 2015).
본 출원에 기재된 aHD-PRD 구성체는, 재조합 숙주에서 생성되는 경우, 안정하다. aHD-PRD 구성체는 무세포 발현 시스템 또는 재조합 숙주 세포, 예를 들어 박테리아(예를 들어, 에스케리치아 콜리(Escherichia coli) B 균주, 이. 콜라이 K12 균주, 코리네박테리움 암모니아게네스(Corynebacterium ammoniagenes), 씨. 글루타미컴(C. glutamicum), 세라티아 리쿠에파시엔스(Serratia liquefaciens), 스트렙토마에세스 리비단스(Streptomyces lividans), 및 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida); 바쿨로바이러스(Baculovirus); 진균, 예를 들어 페니실리움 카멤베르티(Penicillium camembertii), 아크레모니움 크리소게넘(Acremonium chrysogenum), 또는 효모(예를 들어, 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris); 중국 햄스터 난소 세포(CHO) 또는 다른 포유류 발현 시스템; 식물 발현 시스템; 및 당해 기술분야에 공지된 다른 재조합 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 그러한 발현에 필요한 유전공학 기법은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 박테리아 발현 시스템의 경우, 박테리아는 원하는 aHD-PRD 구성체를 코딩하는 벡터(플라스미드)를 함유하도록 유전적으로 조작된다(참조: 실시예 3). 고순도 및 고수율로 얻어진 재조합 박테리아에서 발현된 특정 aHD-PRD 구성체의 4가지 실시양태가 본 출원에 개시된다(참조: 예를 들어, 도 4). 재조합 발현 시스템에서의 생성 이외에, 본 실시양태의 면역원은 완전 합성 수단에 의해, 또는 재조합 기법과 화학 합성 기법의 조합에 의해 생성될 수 있다.
도 2a 내지 도 3e를 참조하고, 본 출원에 제공된 아미노산 서열 및 유전 코드 지식에 기초한 재조합 숙주에서의 발현에 의한 구성체 생성의 경우, 당해 기술분야의 통상의 기술자는, 경우에 따라 원하는 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화된, 그러한 융합 단백질을 코딩하는 핵산 분자(예를 들어, DNA)를 디자인할 수 있다. 예를 들어, PspA01.1을 코딩하는 유전자는 드 노보 합성에 의해 얻을 수 있다: 서열번호: 1의 아미노산 서열을 참고함으로써, 통상의 기술자는 선택된 서열을 핵산 서열로 역번역할 수 있고, 따라서 상기 분자를 합성할 수 있다. 또한, 통상의 기술자는 선택된 아미노산 서열 또는 상응하는 핵산 서열에 대한 삽입, 치환 및 결실을 포함하는 하나 이상의 돌연변이를 도입할 수 있다. 역 번역의 경우, 통상의 기술자는 전형적으로 발현을 위해 의도된 숙주 시스템의 코돈 빈도를 반영하는 핵산 코돈을 이용할 수 있다. "코돈 최적화된(codon-optimized)"는 당해 기술분야에서 잘 이해되어 있다: 코돈 최적화된 핵산(폴리뉴클레오티드)은, 하나 이상의 숙주 종에서 코돈 용법에 적응된다는 관점에서, 서열이 유래하는 유기체 내의 핵산 서열과 비교하여 변형된다. 전형적으로, 폴리뉴클레오티드, 특히 코딩 영역은 적어도 하나의 코돈을 계획된 숙주 유기체의 유전자에서 더 빈번하게 사용되는 적어도 하나의 코돈으로 대체함으로써 주어진 유기체(예를 들어, 박테리아 균주)에서의 발현에 적응된다.
또한, 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 참조는, 본 출원에서 논의된 특정 뉴클레오티드의 변이체 또는 유도체를 포함하는데, 이의 예로는 폴리뉴클레오티드의 이종상동체, 유사체(paralog) 또는 다른 상동체, 또는 이의 변이체 또는 유도체를 들 수 있다. 핵산 변이체 또는 유도체는 적어도 하나의 뉴클레오티드 치환, 추가, 또는 결실에 의해 주어진 참조 폴리뉴클레오티드와 상이하다. 그러한 변이체는 예를 들어 혼합된 올리고뉴클레오티드 프라이머 기초한 DNA의 증폭, 즉 aHD 단백질 또는 PRD 폴리펩티드의 보존된 도메인에 대한 축퇴성 프라이머를 이용하는 기법과 같은 PCR 기초한 기법에 의해 얻을 수 있다. 참조 폴리뉴클레오티드가 항원성 또는 면역원성 단백질, 특히 키메라 aHD-PRD 구성체 또는 이의 부분을 코딩하는 경우, 코딩된 폴리뉴클레오티드의 항원 특성은 변이체 또는 유도체 폴리뉴클레오티드 내에서 보존되어, 변이체 핵산이 본 출원에서 논의된 바와 같은 항원성 또는 면역원성 특성을 보유하는 폴리펩티드를 코딩하도록 하여야 한다. 본 실시양태의 폴리펩티드의 보존된 도메인은 본 출원에 상세히 논의되고, 그들의 핵산 또는 아미노산 서열의 서열 비교에 의해, 특히 교차 반응성 면역원성 도메인의 선택에 대한 참조로서 도 2 및 도 3을 이용하여 확인될 수 있다.
또한, 변이체 또는 유도체는 전형적으로 엄격한 하이브리드화 조건 하에서 본 출원에 기재된 특정 핵산 분자에 하이브리드할 수 있는 핵산 분자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 보완물(complement)을 포함한다. 엄격한 조건은 널리 알려져 있고, 통상의 기술자는 상기 참고로 기재한 것과 같은 표준 교과서를 참조하여 하이브리드화 조건을 어떻게 결정하는지 알고 있다.
또한, 변이체는 서열 목록에 나타낸 핵산과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 이들 사이의 임의의 % 동일한 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 또는 허용 가능한 항원성 또는 면역원성이 유지된다는 경고와 함께 서열 목록에 제공된 아미노산 서열로부터 얻을 수 있다. 유사하게, 본 출원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 단백질의 기능적 상동체는 본 출원에 기재된 폴리펩티드 또는 단백질과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 이들 사이의 임의의 % 동일할 수 있다. 이들 동일성 퍼센트 값은 전형적으로 전체 단백질 또는 핵산 분자에 걸쳐 계산된다. 여러 가지 알고리즘을 이용하는 다수의 컴퓨터 프로그램은 상이한 핵산 또는 폴리펩티드의 서열을 비교하기 위해 당해 기술분야의 통상의 기술자가 이용할 수 있다.
또한, 다른 폴리펩티드의 서열에서 아미노산의 발생과는 관련 없이 단백질, 예를 들어 서열번호: 1 내지 서열번호: 4로 선택된 단백질의 아미노산을 치환하는 것은 후술하는 내용이 적용되는데, 이때 문자는 통상적인 약어를 이용하는 L-아미노산을 나타낸다(우선 순위로 일반적으로 목록화된 치환): A는 S, 또는 C, G, T, 또는 V에 의해 치환될 수 있고; C는 A에 의해 치환될 수 있고; D는 E, 또는 N, Q, 또는 S에 의해 치환될 수 있고; E는 D 또는 Q에 의해 또는 K, H, N, R, 또는 S에 의해 치환될 수 있고; F는 Y에 의해, 또는 W, I, L, 또는 M에 의해 치환될 수 있고; G는 A, N, 또는 S에 의해 치환될 수 있고; H는 Y에 의해, 또는 N, E, Q, 또는 R에 의해 치환될 수 있고; I는 V 또는 L에 의해, 또는 M 또는 F에 의해 치환될 수 있고; K는 R에 의해, 또는 E, Q, N, 또는 S에 의해 치환될 수 있고; L은 I 또는 M에 의해, 또는 V 또는 F에 의해 치환될 수 있고; M은 L에 의해, 또는 I, V, F, 또는 Q에 의해 치환될 수 있고; N은 D, H, S, E, G, K, Q, R, 또는 T에 의해 치환될 수 있고; Q는 E에 의해, 또는 K, R, D, H, M, N, 또는 S에 의해 치환될 수 있고; R은 K에 의해, 또는 Q, E, H, 또는 N에 의해 치환될 수 있고; S는 A, N, T, D, E, G, K, 또는 Q에 의해 치환될 수 있고; T는 S, A, N, 또는 V에 의해 치환될 수 있고; V는 I에 의해, 또는 L, M, A, 또는 T에 의해 치환될 수 있고; W는 Y 또는 F에 의해 치환될 수 있고; Y는 F, H, 또는 W에 의해 치환될 수 있다. 그러나, 그러한 치환이 도입된 임의의 폴리펩티드 또는 단백질에 중요한 본 출원에 기재된 단백질 구성체의 항원성 또는 면역원성 특성은 유지되는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 그러한 치환 전략은 도 2a 내지 도 3d에 나타낸 바와 같은 본 출원에 제시된 공통 모티프 또는 패턴을 참조하면 유익할 것이다. 따라서, 본 실시양태의 단백질은 면역원성을 증강시키는 아미노산 치환, 결실 또는 첨가를 포함할 수 있다.
재조합 숙주에서 발현을 위해, 관심 있는 특정 단백질, 예를 들어 aHD-PRD 구성체를 코딩하는 핵산 분자 및 적합한 조절성 조절 영역(예를 들어, 프로모터, 종결자)을 포함하는 발현 카세트가 파지, 플라스미드, 또는 바이러스 벡터, 또는 인공 염색체, 예를 들어 박테리아 또는 효모 인공 염색체일 수 있는 벡터 내에 포함된다. 달리 표현하면, 본 실시양태의 벡터는 숙주 세포에서 발현을 가능하게 하는, 발현 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 관심 있는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터(발현 카세트) 또는 이의 단리된 분획일 수 있다. 또한, 벡터는 전형적으로 클로닝 벡터로서, 즉 미생물 시스템 내에서 복제 가능한 것이 적합한데; 클로닝 벡터가 한 숙주에서의 복제를 위해 디자인되는 경우에도 한편 발현 카세트는 상이한 숙주에서의 발현을 위해 디자인된다. 본 실시양태의 단백질 및 폴리펩티드를 포함하는 벡터는 추가로 번식 또는 숙주 세포에서의 선택을 위해 선택 가능한 마커를 추가로 포함할 수 있다. 벡터는 통상적인 형질전환 또는 형질감염 기법에 의해 원핵 세포 또는 진핵 세포 내로 도입될 수 있다.
aHD-PRD 구성체의 몇몇 실시양태는 동물에서 테스트되었고(도 6 내지 도 10), 인간 백신 내에 포함시키기 위한 면역원성 후보이다. 특정 구성체의 후술하는 논의에서, 그들의 지정자, aHD 클레드 및 PRD 군 기원 및 아미노산 서열은 다음과 같다(PRD 군은 굵은 서체. 각각의 구성체에서 aHD 서열은 PRD가 출발하는 곳에서 종결된다):
PspA01.1 (클레드 2[패밀리 1] 유래의 aHD, 군 2 유래의 PRD), 길이: 384 아미노산, 중량: 41 kDa:
PspA01.2(클레드 2 (패밀리 1) 유래의 aHD, 군 2 유래의 PRD), 길이: 356 aa, 중량: 39 kDa:
PspA01.3(클레드 2(패밀리 1) 유래의 aHD, 군 3 유래의 PRD(부분)), 길이: 302 aa, 중량: 33 kDa:
PspA02 (클레드 3(패밀리 2) 유래의 aHD, 군 1 유래의 PRD), 길이: 495 aa, 중량: 55 kDa:
PspA03(클레드 4 (패밀리 2) 유래의 aHD, 군 3 유래의 PRD) 길이: 430 aa, 중량: 48 kDa:
발현 절차 및 항원 수율에 관한 상세는 실시예 3에서 논의된다. 다른 aHD(클레드 1 (패밀리 1) 및 클레드 5 (패밀리 2) 유래의 aHD 포함) 및 다른 aHD를 포함하는 추가의 aHD-PRD 구성체는 aHD-PRD 구성체 내에 포함시키기 위해 적합하다.
항원 특이적인 혈청 IgG 반응에 의해 나타낸 바와 같이, aHD-PRD 구성체의 3개의 개별적인 실시양태를 이용하는 래빗을 면역화하는 것은 강력한 면역원성을 유도하였다. 또한, 패밀리 2 aHD를 보유하는 2개의 구성체는, 상기 구성체가 상이한 aHD로부터 유래하는 경우에도, 서로 잘 교차 반응하는 항체를 유발하였다(도 5).
당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 이용하여, 본 발명자들은 면역증강제로서 알루미늄 화합물을 이용하는 IM 투여를 위한 제제를 제조하였다. 더 구체적으로, 그러한 제제는 전형적으로 수산화알루미늄(Al(OH)3) 또는 인산알루미늄(AlPO4)과 같은 알루미늄 겔 상에서 aHD-PRD 구성체의 흡수, 또는 인산칼륨알루미늄(AlK(SO4)2) 상에서 aHD-PRD 구성체의 침전과 관련된다(참조: 예를 들어, Lindblad, 2004). 본 출원에 기재되고 AlK(SO4)2 또는 Al(OH)3와 함께 제형화된 개별적인 aHD-PRD 구성체는 부스터 투여량의 투여 후 지속되는 강력한 기억 반응을 포함하는, 마우스에서 강력한 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 유발하였다(도 6; 실시예 4; 실시예 6).
본 출원에 기재된 예시적인 aHD-PRD 구성체는 다른 곳(참조: Nochi et al., 2010; Kong et al., 2013; Fukuyama et al., 2015)에 기재된 절차 및 실시예 5에 개략적으로 설명한 절차를 이용하여 비강내 전달을 위해 추가로 제형화되었다. 각각의 제제는 양이온성 콜레스테릴-기-보유 풀루란(cCHP 또는 나노겔)의 가교된 구조 내에 포착된 aHD-PRD 구성체의 실시양태를 포함하였다. 상기 제제는 제제를 마우스 또는 다른 실험 동물의 코 내로 상기 제제를 드립함으로써 투여되는 백신으로서 사용되었다. 이러한 IN 전달 제제는 부스터 투여량을 이용하는 백신화 후 지속되는 강력한 기억 반응을 포함하는, 마우스에서 강력한 항원 특이적인 혈청 IgG 반응을 유발하였다(도 7; 실시예 5 및 6).
지금까지, cCHP 나노겔 제제에 대한 유의적인 유해 반응을 나타낸 실험 동물을 이용하는 연구는 없었다. 특히, 비인간 영장류에게 IN 투여된 방사능 표지된 cCHP-aHD의 PET 연구는 후 신경구 및 다른 CNS 구조 내로 흡수되지 않음을 나타냈다(참조: Fukuyama et al., 2015). 이는 IN 투여가 과거에 지적된 CNS 염증 유형의 위험이 없다는 확증을 제공한다: 열에 불안정한 엔테로톡신과 같은 면역증강제를 함유하는 백신이 인간에게 IN 투여되는 경우[참조: Mutsch et al., 350 N. Engl. J. Med. 896 (2004)], 또는 콜레라 독소 면역증강제를 이용하는 항원은 마우스에게 IN 투여되었다[참조: van Ginkel et al., 165 J. Immunol. 4778 (2000)].
본 출원에 기재된 aHD-PRD 구성체에 의해 유도된 면역 반응은 면역화 aHD-PRD 구성체의 aHD 또는 PRD와 동일한 aHD 또는 PRD를 보유하는 에스. 뉴모니애의 균주뿐만 아니라, 상이한 aHD 또는 PRD를 보유하는 챌린지 균주에 대해 IM 제제 및 IN 제제 둘 다에서 보호성이다. 달리 표현하면, 본 발명자들은 aHD-PRD 구성체가 교차 반응성 보호성 면역성을 생성함을 확인하였다(실시예 6). 더구나, 이러한 면역성은 현존하는 백신에 의해 커버되지 않는 폐렴구균 균주에 확장된다.
실시예
본 출원에 개시된 방법을 실시하기 위해 후술하는 성분, 제제, 공정 및 절차는 상기한 것과 상응한다. 다른 실시양태 및 용도는 본 발명의 관점에서 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 후술하는 실시예는 단지 여러 가지 실시양태를 예시하기 위해 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
실시예 1: 3개의 PRD 군의 특성 규명 및 PRD 항원 선택
PRD는 일반적으로 길이가 60개 내지 100개의 아미노산인 상대적으로 짧은 폴리펩티드이다. PRD는 aHD의 단부, 즉 PRD 내에서 및 중에서 반복되는 몇몇 모티프를 형성하는 다른 아미노산과 함께 배치된 연속된 프롤린의 제1 프롤린에서 출발하고, PRD는 전형적으로(그러나 전적으로 그런 것은 아님) 아미노산 잔기 PKT로 끝나는 것으로 생각된다(참조: 도 1). 본 발명자들은 미국 국립의학도서관에 의해 온라인으로 제공되는 BLAST 서버에서 포스팅된 208개의 완전한 PspA 서열 중 124개의 독특한 PspA 서열을 확인하고 분석하였다. 이들 PspA 서열은 공용 데이터베이스 상에서 이용할 수 있는 가장 독특한 PspA 게놈 서열을 설명한다. 이들 124개의 폴리펩티드 서열에, 본 발명자들은 이전에 분석되었지만(참조: Hollingshead et al., 2000), 온라인 BLAST 서버의 국립도서관으로부터 얻은 것에 포함되지 않은 12개의 PspA 폴리펩티드 서열을 추가하였다. 본 발명자들은 136개의 전체 PspA 아미노산 서열로부터 PRD 서열을 추출하고, 이들을 Blosum30 아미노산 매트릭스를 이용하는 지니어스(Geneious) v7.1.7에서 정렬하였다. 이어서, 본 발명자들은 이웃 결합(NJ) 방법을 이용하여 계통수를 구성하였다.
예상과는 달리, 본 방법은 도 3a 내지 도 3d 및 표 1 내지 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 3개의 구별되는 PRD "군"을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 짧은 반복 모티프를 확인하였는데, 각각은 길이가 약 6~8개의 아미노산이고, 22개 아미노산의 비프롤린 블록(NPB)과 함께 대부분의 각각의 PRD 폴리펩티드를 특정화한다. 5개의 짧은 반복 모티프는 PKPEQP(서열번호: 5), QPAPAP(서열번호: 6), PKPAPA(서열번호: 7), EKPAPAP(서열번호: 8), 및 PEKPAE(서열번호: 9)이고, 이들 모티프는 표 1 내지 표 4에 나타낸다. NPB는 일반적으로 QQAEEDYARRSEEEYNRLPQQQ(서열번호: 10) 또는 QQAEEDYARRSEEEYNRLTQQQ(서열번호: 11)이다. 또한, NPB는 고도로 보존된 인접 영역이고, 일반적으로 PRD 내의 어느 측면 상에서 4개의 아미노산으로 구성된다.
3개의 PRD 군 각각은 이들 모티프의 뚜렷한 패턴을 보유한다. 이는 각각 군 1, 군 2, 및 군 3의 PRD를 위한 아미노산 서열 및 모티프를 제공하는 표 1, 표 2, 및 표 3으로부터 확인할 수 있다. 이들 서열의 대부분은 이전에 확인되지 않았고; 공지된 아미노산 서열은 단지 신규한 재조합 aHD-PRD 구성체 내에 그들이 포함되거나, 그들이 신규한 면역원성 펩티드를 제공하는 정도로만 본 출원의 실시양태에 의해 포함된다. 표 1은 상이한 반복되는 모티프가 상이한 서체에 의해 표시되는, 다수의 군 1 PRD 폴리펩티드의 아미노산 서열을 나타낸다:
표 1로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 군 1 내의 50개의 서열 각각은 2개의 모티프의 특징적인 반복부를 나타낸다: 서로 인접하고 일반적으로 중첩되는 PKPEQP(서열번호: 5) 및 QPAPAP(서열번호: 6)를 나타낸다(참조: 또한, 표 4).
PRD 군 2 폴리펩티드(표 2) 내의 21개의 아미노산 서열은 EKPAPAP(서열번호: 8)의 다수의 반복부를 대신 특징으로 하는 2개의 서열을 제외하고 PKPAPA(서열번호: 7)의 특징적인 다수의 반복부를 나타낸다. 다른 19개의 군 2 폴리펩티드의 아미노산 서열에서, PKPAPA(서열번호: 7)는 일반적으로 선형 직렬 반복부로 발현됨으로써 모티프인 KPAPAP(서열번호: 8의 잔기 2-7) - 다른 군 2 서열의 직렬 반복부 특성을 반복하게 한다. 이는 EKPAPAP(서열번호: 8) 또는 PKPAPA(서열번호: 7) 반복부를 특징으로 하는 서열이 어떻게 단일 군에 속하는 것으로 용이하게 간주될 수 있는지를 설명한다(참조: 또한 표 4). PRD 군 2 폴리펩티드 및 나타낸 모티프는 표 2에서 확인된다:
PRD 군 3 내의 65개의 서열(표 3)은 가장 다양한 모티프를 보유하고; 그 중에 아무것도 직렬로 반복되지 않는다. 또한, 군 3 서열의 각각은 단일 NPB를 함유하고, NPB는 군 3 폴리펩티드 내에서만 확인된다:
표 4는 3개의 PRD 군 각각에서 각각의 PRD 내의 공통 모티프 및 그들의 존재 빈도(적어도 1회)를 요약한다; 따라서 표 4는 각각의 PRD 군에서 폴리펩티드 각각에서 적어도 1회 나타나는 각각의 모티프의 가능성을 나타낸다:
NPB 폴리펩티드가 고도로 면역원성이라는 경향이 있는 것은 이전에 보고되었다(참조: 미국 특허 8,808,704). 또한, 군 1 PRD에서 빈번하게 확인되는 PKPEQP(서열번호: 5) 모티프에 대한 모노클로날 항체가 폐렴구균 챌린지에 대해 마우스를 보호하였음이 보고되었다(참조: Daniels et al., 2010). 본 출원, 특히 실시예 4-6에 제시된 정보는 부분적인 및 완전한 PRD 폴리펩티드의 다른 부분의 면역원성의 증거를 제공한다. 본 실시양태는 여러 가지 모티프, 모티프의 조합, 및 완전한 폴리펩티드의 면역원성을 특성 규명하기 위한 추가의 진행중인 연구를 지원한다.
PRD의 3개의 군으로의 분명한 분리 및 각 군에서 공통 모티프의 빈도는 각 군 유래의 하나의 PRD를 혼입하는 백신이 대부분의 폐렴구균 균주에 대한 교차 보호성 면역성을 생성할 수 있음을 제안한다. 그 이유는 특정 군 유래의 PRD는 동일한 군 유래의 다른 PRD를 가진, 달리 표현하면 백신 PRD와 동일한 다수의 모티프를 공유하는 PRD를 가진 폐렴구균에 대해 교차 보호성 면역성을 생성할 수 있기 때문이다. 따라서, 본 출원에 정의된 바와 같이 각 군 유래의 PRD를 포함하는 백신은 거의 모든 PRD에 대한 교차 반응성 면역성을 생성하여야 한다. 이는 각각의 PRD 군 유래의 적어도 하나의 PRD 항원을 조합하는 백신을 생성하는 본 발명의 전략, 구체적으로 PRD가 각각의 PRD 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 3개의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 백신을 개발하는 전략의 기초를 이룬다.
PRD 항원에 대한 다른 선택 전략은 표 1-3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 및 도 3에서 몇몇 균주를 연결하는 수평선에 의해 나타나는 바와 같이, 몇몇 PRD의 완전하거나, 또는 거의 동일한 상동성에 의해 제안된다. 따라서, 몇 개의 임상적으로 관련성이 있는 균주들 사이에서 공유되는 PRD를 백신 항원으로서 선택하는 것은 이들 균주 모두에 대한 보호성 면역 반응의 가능성을 증가시킨다. 예를 들어, DBL1은 군 3 PRD 항원(PspA03 내에 혼입됨)의 실시양태를 나타낸다. 이 PRD는 6개의 다른 분석된 균주의 PRD와 동일하다.
예를 들어, aHD-PRD 구성체의 실시양태, 즉 균주 GA47439 유래의 군 2 PRD를 포함하는 PspA01.1(참조: 서열번호: 1)은 동물 모델에서 보호성 면역원성 반응을 자극하였고; PRD는 이 반응의 교차 반응성을 확장시켰다(실시예 4-6). 이 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
aHD-PRD 구성체의 다른 실시양태, 즉 균주 ND6012 유래의 군 2 PRD를 포함하는 PspA01.2(참조: 서열번호: 2)는 보호성 면역원성 반응을 자극하였고; 이 PRD는 그의 반응을 확장시켰다. 이 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
유사하게, aHD-PRD 구성체의 다른 실시양태, 즉 하기 군 3 PRD 균주에 공통되는 PRD 단편을 포함하는 PspA01.3(참조: 서열번호: 158)은 보호성 면역원성 반응을 자극하였다: GA47597, SPN072838, GA19101, 70585, R6, RX1/D39, GA16242, GA17545, NP112, GA13856, 2071247, GA17971, SP18-BS74, GA13224 및 GA60132. 이 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
aHD-PRD 구성체의 다른 실시양태, 즉 군 1 균주 EF3296 유래의 PRD를 포함하는 PspA02(참조: 서열번호: 3)는 동물 모델에서 보호성 면역원성 반응을 자극하였다(실시예 4-6). PRD는 이 반응의 교차 반응성을 확장시켰다. 이 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
6개의 다른 균주 GA19923, SPN034183, GA47628, GA18523, GA16833, 및 GA18068의 PRD는 서로 동일하고, EF3296 PRD(APAPKPEQ만이 결여됨)(예를 들어, 서열번호: 14의 잔기 19-26)와 높은 상동성을 공유한다. 따라서, 모두 7개의 이들 군 1 균주 유래의 PRD는 PspA 기초한 폐렴구균 백신 내에 포함시키기 위한 강력한 항원 후보가 될 가능성이 있다. 이들 6개 균주의 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
aHD-PRD 구성체의 다른 실시양태, 즉 균주 DBL1 유래의 군 3 PRD를 포함하는 PspA03(참조: 서열번호: 4)은 동물 모델에서 보호성 면역원성 반응을 자극하였다. 또한, 이 PRD는 PspA03에 대한 면역 반응의 교차 반응성을 확장시켰다. 6개의 폐렴구균 균주는 DBL1: EU-NP04, gamPNI0373, P1031, PNI0153, GA11304 및 PCS70012와 정확하게 동일한 PRD를 보유한다(참조: 또한, 표 3). 이 PRD의 아미노산 서열은 다음과 같다:
본 출원에 제공된 데이터는 이 서열의 면역원성이 부분적으로 이 서열 내의 비프롤린 블록(NPB)의 면역원성에 기인할 수 있음을 제안한다:
또한, 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 분석된 PspA를 보유하는 14개의 다른 폐렴구균 균주는 이 NPB(서열번호: 10)를 함유한다. 이들 균주는 다음과 같다: 670-6B, GA47373, Hungary19A-6, GA47210, GA05245, GA41301, SPAR95, GA49138, ATCC6303, SP14-BS69, G54, GA17484, CCRI_1974, 및 GA41538. 이들 균주의 PRD는 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 PspA 기초한 백신 내에 포함시키기 위한 강력한 후보이다. 이들 14개의 균주 각각에 대한 PRD 아미노산 서열은 서열번호: 17 내지 서열번호: 24에 나타낸다.
또한, aHD-PRD 구성체의 다른 실시양태, 즉 15개의 군 3 PRD에 공통되는 단편을 포함하는 PspA01.3(참조: 서열번호: 158)은 동물 모델에서 보호성 면역원성 반응을 자극하였다(참조: Fukuyama et al., 2015). 이 PRD 단편의 아미노산 서열은 PEKPAPAPETPAPE(서열번호: 157)이다. 이 PRD 단편을 함유하는 분석된 PspA를 가진 15개의 폐렴구균 균주는 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, GA47597, SPN072838, GA19101, 70585, R6, RX1/D39, GA16242, GA17545, NP112, GA13856, 2071247, GA17971, SP18-BS74, GA13224 및 GA60132이다. 따라서, 또한 이 단편의 포함은 그들의 PRD에서 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 보유하는 균주에 대한 교차 반응성을 증강시킬 수 있다.
특정 PRD 군과 특정 PspA aHD 클레드 사이의 명확한 관련성은 없었지만, 관련성(도 2), 즉 관련성이 있는 포인트에서 높은 정도의 비무작위성이 존재하였다(참조: 실시예 2).
실시예 2: aHD 클레드 규정 영역의 5개의 주요 군 및 aHD 항원 선택
일반적으로 aHD 내에서 대략 최종 100개의 아미노산으로 구성되는 클레드 규정 영역(CDR) 은 aHD 내에서 가장 항원성 도메인으로 생각되었다[참조: McDaniel et al., 17 Microb. Pathog. 323 (1994); Roche et al., 2003; Vadesilho et al., 21 Clin. Vaccine Immunol. 940 (2014)]. 실시예 1에 기재된 바와 같이 확인된 124개의 독특한 PspA 게놈 서열을 이용하여, 본 발명자들은 각각의 서열로부터 aHD를 추출하였다. 이 정보에 본 발명자들은 이전에 분석된(참조: Hollingshead et al., 2000) 12개의 aHD 서열의 aHD를 추가하였다. 본 발명자들은 부분적으로 지니어스 얼라인먼트(블로섬62 매트릭스를 이용하는 글로벌 얼라인먼트)를 이용하는 지니어스 소프트웨어 플랫폼(v7.1.7, 뉴질랜드 소재의 바이오매터스 리미티드)에서 136개의 독특한 aHD의 CDR을 정렬하였고; 이어서 본 발명자들은 지니어스 트리 빌더 플러그인(도 2에서와 같은 트리 구조)을 이용하여 계통도를 생성하였다. 계통도는 쥬크스 캔터 유전자 거리 모델(Jukes Cantor genetic distance model )과 함께 이웃 결합(NJ) 방법을 이용하여 제작하였다.
이는 자동화되거나 간단한 공정은 아니었다. 종종 특징적인 아미노산 서열은 CDR의 시작을 표지하지만(예를 들어, 클레드 1 및 클레드 2 CDR의 약 70%는 LKEID(예를 들어, 서열번호: 25의 잔기 1-5) 및 LKEIG(서열번호: 86)로 시작되고, 대부분의 클레드 3 CDR은 LAKKQ(예를 들어, 서열번호: 32의 잔기 1-5)로 시작되며, 및 대부분의 클레드 4 CDR은 LEK로 시작됨), 많은 CDR은 특징적인 서열로 시작되지 않는다. 대신에, CDR의 출발은 각각의 클레드에 대해 특징적인 아미노산 상동성 패턴의 개시에 의해 표지된다. 종종 상동성은 CDR 이전에 동일한 클레드 균주 사이에서 나타난다. 그러나, 그러한 경우, 상동성의 균주간 패턴은 일반적으로 CDR의 개시에서 스위칭된다. 따라서, aHD의 CDR전 영역으로부터 CDR 후 영역으로의 전이는 종종 상동성 패턴의 전이에 의해 표지된다. 각각의 CDR의 시작을 결정하는 위해서는 비상한 기술과 판단이 요구되었다. 주 기준은 다른 균주 유래의 유사하게 위치된 영역과 높은 상동성을 나타내는 영역의 시작을 PspA의 가장 큰 백분율에 대해 최소한으로 자의적인 방식으로 선택하는 것이었다.
생성된 신규한 수형도(도 2)는 개별적인 폐렴구균 균주, 클레드, 및 패밀리 사이의 상대적인 CDR 서열 상동성에 대한 평가를 가능하게 한다. 수형도는, 임의의 2개의 균주를 연결하는 수직선의 길이의 합(또는 임의의 2개의 클레드의 평균)이 CDR 서열을 따르는 임의의 위치에서 아미노산 치환의 가능성에 비례하는데, 즉 CDR 상동성 차이의 정도에 비례한다. 또한, 이러한 가능성은 수직적인 분리의 이러한 길이에 대해 부위당 0.2 단일 쌍 아미노산 치환에 상응하는, 도 2에 나타낸 수직 키 막대의 길이와 이 길이를 비교함으로써 추산될 수 있다.
따라서, 예를 들어 평균 클레드 4 균주 및 평균 클레드 5 균주를 연결하는 수직선의 합쳐진 길이와 이 키 막대의 길이를 비교하는 것은, 클레드 4 균주의 CDR 내의 임의의 아미노산이 클레드 5 균주 내의 유사하게 위치된 아미노산으로부터의 하나의 특정 아미노산 치환 이외에 상이할 가능성은 약 3.5이다. 1.0을 넘는 값이 허용되는데, 그 이유는 가능성은 단일 쌍 치환에 대한 것이기 때문이다. 예를 들어, 동일한 CDR 위치에서 동일한 클레드 내의 몇몇 균주는 루신(L)을 보유하고, 몇몇 균주는 글리신(G) 을 보유하며, 및 다른 균주는 티로신(Y)을 보유하는 경우, 이 부위는 동일한 클레드 내에서 평균 균주 사이를 비교하는 경우 2개의 단일 쌍 치환을 보유하는 것으로 간주된다. 부위당 다수의 단일 쌍 치환의 가능성은, 상이한 클레드 내의 균주 사이를 비교하는 경우 증가되고, 상이한 패밀리 내의 균주 사이를 비교하는 경우 훨씬 더 증가된다.
도 2a는 CDR의(및 결과적으로 전체적인 aHD의 항원 유사성의) 3개의 패밀리로의 명확한 분리를 나타낸다. 2개의 주 패밀리 1 및 2는 각각 2개 및 3개의 클레드로 구성된다. 패밀리 1 내에서, 클레드 1 및 2는 패밀리 2 내의 클레드 3, 4, 및 5보다 약한 더 큰 상동성을 공유한다. 패밀리 3은 단지 1개의 클레드, 즉 136개의 분석된 서열 균주 중 단지 3개만을 함유하는 클레드 6을 보유한다. 지금까지 전 세계적인 연구는 패밀리 3 PspA를 보유하는 폐렴구균에 의해 야기된 질병은 드물다는 것은 나타낸다(참조: Hollingshead et al., 2000; Vela Coral et al., 2001; Hotomi et al., 2013). 본 분석의 예상치 못한 결과는 각각의 클레드에 할당된 다수의 균주 사이의 높은 정도의 CDR 상동성이다. 도 2a에서, 개별적인 균주를 연결하는 수평 직선은 그들의 CDR 사이의 완전한 상동성을 의미한다.
따라서, 도 2a 내지 도 2d의 CDR 수형도는 aHD-PRD 백신 항원 구성체 내에 포함하기 위한 aHD를 선택하기 위한 전략을 제안한다. 예를 들어, 수형도는 클레드 1 또는 2 유래의 aHD를 선택하는 것은 PspA의 대부분의 패밀리 1 폐렴구균 서브타입에 대한 교차 반응성을 유발할 가능성이 있음을 제안한다. 또한, 패밀리 2 내의 다소 더 큰 다양성은 적어도 2개의 aHD 항원이 대형 클레드 3 유래의 것 및 클레드 4 또는 5 유래의 것과 같은 상이한 패밀리 2 클레드로부터 선택될 수 있음을 제안한다. 이들 전략은 aHD-PRD 면역원성 구성체의 3개의 예시적인 실시양태를 제공하기 위해 본 발명자들이 PRD와 재조합적으로 결합한 aHD의 선택을 유도하였다: 각각의 클레드 2, 3 및 4 유래의 aHD(참조: 실시예 3).
동물 데이터는, PspA01.1, PspA01.2, PspA02, 및 PspA03의 aHD가 면역원성임을 나타냈다(참조: 실시예 4-6). 몇몇 aHD 항원의 교차 반응성이 높다는 추가 증거도 존재한다(참조: Nabors et al., 2000; Darrieux et al., 2007 & 2008; Moreno et al., 2010, Fukuyama et al., 2015).
PspA01.1(서열번호: 1), PspA01.2(서열번호: 2), 및 PspA01.3(서열번호: 158)의 경우, 이는 균주 D39로부터 유래한 클레드 2 CDR이 면역원성이라는 것을 의미한다. 변이성이 이 균주, 즉 Rx1은 다당류 협막이 결여되지만, 동일한 PspA를 보유한다. 이 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같다:
D39/Rx1 aHD의 완전한 아미노산 서열은 서열번호: 159에 제공된다.
그러나, 대안적인 클레드 2 항원으로서, 하기 균주 중 하나로부터 aHD를 선택할 수 있다: DBL5, CGSP14, GA47439, 이들은 하기 CDR 서열을 공유하거나:
또는, 하기의 거의 상동성인 CDR 서열을 보유하는 균주 ND6012로부터 선택할 수 있다:
이들 4개의 균주의 CDR은 다른 분석된 클레드 2 CDR 서열에 가까운 상동성을 공유한다(참조: 도 2). 더구나, 이들은 모두 군 2 PRD를 보유한다. 이 CDR에 대해 면역원성을 유발하는 것은 PRD 군 2 항원을 이용하는 면역화에 의해 충분히 커버될 수 없는 균주에 대한 추가적인 커버리지를 제공한다. DBL5, CGSP14, GA47439 및 ND6012의 완전한 aHD 아미노산 서열은 서열번호: 28 내지 서열번호: 31에 제공된다.
본 발명자들의 동물 데이터는 클레드 3 균주로부터 유도된 PspA02(참조: 서열번호: 3) 내의 aHD의 CDR을 나타내고, 또한, EF3296은 면역원성이고; 이 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같다:
26개의 클레드 3 폐렴구균 균주, 즉 GA47628, GA17301, GA54644, 2070531, CDC1873-00, GA02270, GA02714, 2070109, GA47283, EF3296, GA18068, GA19923, 3063-00, 7533-05, GA16833, SP9-BS68, GA08780, GA17570, SPAR55, GA47751, CDC1087-00, NP141, GA16531, GA13637, GA49447, 및 GA40028(본 출원에서 분석된 46개의 클레드 3 균주의 절반 이상)은 이 CDR과 실질적인 동일성을 공유한다. 따라서, 이 CDR을 포함하는 aHD는 다수의 폐렴구균 균주에 대한 직접적인 면역성을 제공하여야 한다. 이들 26개 균주의 완전한 aHD 아미노산 서열은 서열번호: 33 내지 서열번호: 58에 제공된다.
또한, 동물 모델은 클레드 4 균주 EF5668로부터 유도된 구성체 PspA03(참조: 서열번호: 4) 내의 aHD의 CDR의 면역원성을 나타낸다. 이 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같고:
및 그의 완전한 EF5668 aHD의 아미노산 서열은 서열번호: 60으로 나타낸다.
대안적인 클레드 4 aHD 항원으로서, 서로 훨씬 더 상동성인 CDR을 가진 aHD는 가능한 한 다수의 임상적으로 중요한 균주와의 강력한 교차 반응성의 가능성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 세 가지 실시예는 균주 CDC0288-04, Netherlands15B-37, 및 GA47522이고, 이들은 모두 하기 아미노산 서열을 가진 CDR을 보유한다:
따라서, aHD 단백질에 대한 대안적인 균주는 서열번호: 62에 나타낸 완전한 aHD 아미노산 서열을 보유하는 CDC0288-04일 수 있다.
또한, 클레드 4 균주 G54, GA17484, CCRI_1974, SP14-BS69, SP19-BS75, 및 GA41538는 동일한 아미노산 서열을 가진 CDR을 보유한다:
따라서, 서열번호: 64에 나타낸 완전한 아미노산 서열을 보유하는 G54의 aHD는 클레드 4 aHD 항원에 대한 다른 대안적인 소스를 제공한다.
도 2는 PRD에 컨쥬게이트될 수 없는 추가의 aHD 항원을 선택하는 다른 지침을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 예를 들어 백신 조성물은 3개의 aHD-PRD 구성체 이외에 적어도 하나, 예를 들어 1개 또는 2개의 컨쥬게이트되지 않은 aHD를 포함한다. 도 2에 나타낸 상동성 차이를 가진 특정 aHD-PRD 구성체 내의 aHD를 고려하고, 특정 임상적 중요성의 관점에서 컨쥬게이트되지 않은 aHD는 클레드 1 유래의 1개의 컨쥬게이트되지 않은 aHD 및 클레드 5 유래의 1개의 컨쥬게이트되지 않은 aHD와 같은 클레드 1 및 클레드 5로부터 선택될 수 있다.
클레드 1 균주에 관해 말하면, 다른 실시양태는 하기 폐렴구균 균주로부터 선택된 적어도 하나의 컨쥬게이트되지 않은 클레드 1 aHD를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다: BG8743, NP070, 2061376, SP23-BS72, 2080913, GA58981, GA56348, GA14688, GA44128, 또는 2071004. 이들 균주는 모두 동일한 CDR 서열을 보유한다:
이 영역(서열번호: 65)은 다른 분석된 클레드 1 영역의 CDR에 가까운 상동성을 공유하고, 따라서 다른 클레드 1 PspA에 대한 강력한 교차 반응성을 유발할 수 있다.
추가로, 앞의 클레드 1 균주 모두는 군 2 PRD를 보유한다. 함께, 이들은 모든 클레드에 분포된 군 2 PRD를 보유하는 모든 분석된 균주의 거의 절반을 구성한다. PspA01.1 및 PspA01.2 내의 군 2 PRD 항원이 군 2 PRD를 보유하는 폐렴구균 균주에 대해 불충분한 교차 반응성을 제공하는 경우, 상기 CDR(서열번호: 65)을 가진 추가의 aHD는 그러한 균주에 대한 보호를 제공할 수 있다. 균주 BG8743, NP070, 2061376, SP23-BS72, 2080913, GA58981, GA56348, GA14688, GA44128, 및 2071004의 완전한 aHD 아미노산 서열은 각각 서열번호: 66 내지 서열번호: 75에 나타낸다.
다른 클레드 1 CDR에 가까운 상동성을 갖는 CDR을 보유하는 대안적인 클레드 1 aHD 항원은 균주 SP18-BS74, GA47597, SPN072838, GA19101, GA13224, GA16242, GA17545, NP112, GA13856, GA17971, 또는 2071247 유래의 것을 포함하는데; 이들은 하기 아미노산 서열을 보유하는 CDR에서 실질적인 동일성을 공유한다:
다른 대안적인 클레드 1 aHD 항원은 균주 670-6B, EU-NP04, gamPNI0373, P1031, PNI0153, GA11304, 또는 PCS70012로부터 유도된 것을 포함하는데, 이들은 또한 하기 아미노산 서열을 보유하는 공통 CDR을 공유한다:
따라서, 균주 NP112 및 670-6B의 aHD는 클레드 1 aHD 항원의 2개의 특이적이고 대안적인 실시양태를 제공한다: 상기 CDR 군 각각으로부터 유래한 것. 그들의 완전한 아미노산 서열은 각각 서열번호: 78 및 서열번호: 79로서 나타낸다.
적어도 하나의 실시양태에서, 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하는 조성물 내에 포함될 수 있는 가능한 클레드 5 컨쥬게이트되지 않은(연결되지 않은) aHD와 관련하여, 이는 폐렴구균 균주 GA47373, GA05245, GA41301, GA47210, 또는 Hungary19A-6으로부터 선택될 수 있다. 이들 균주는 대부분의 분석된 클레드 5 균주를 구성하고, 그들의 CDR은 거의 완전히 상동성이다. 예를 들어, GA47373의 CDR을 하기한다(GA47373의 완전한 aHD 아미노산 서열은 서열번호: 81에 나타낸다):
실시예 3: 이. 콜라이 발현 시스템을 이용하는 순수하고 안정한 aHD-PRD 구성체의 생성
재조합 aHD-PRD 구성체의 아미노산 서열은 실시예 1 및 2에 기재된 실시양태에 따라 디자인하였다. 3개의 특정 aHD-PRD 구성체는 발현을 위해 선택되었다: 클레드 1 또는 2 유래의 패밀리 1의 aHD를 포함하는 1개의 구성체; 패밀리 2 유래의 aHD를 포함하는 2개의 구성체로서, 그 중 하나는 클레드 3 유래였고, 나머지 aHD는 클레드 4 또는 5 유래일 수 있다.
한 실시양태는 보고에 따르면 고도로 면역원성인 클레드 2 aHD(균주 D39 유래)를 포함하였다(참조: Fukuyama et al., 2015). 다른 실시양태는 보고에 따르면 PspA에 대한 인간 항체와 반응성인 클레드 3 aHD(균주 EF3296 유래)를 포함하였다(Nabors et al., 2000; Roche et al., 2003). 추가의 실시양태는 이전 연구가 마우스에서 고도로 면역원성으로 나타난 균주 EF5668 유래의 클레드 4 aHD를 포함하였다.
aHD-PRD 구성체를 완성하기 위해, 3개의 상이한 완전한 PRD의 서열 또는 이의 단편은 3개의 최초로 선택된 aHD의 각각의 C 말단의 각각에 첨가되었다. 첨가된 PRD(또는 이의 단편)는 aHD가 유래하는 자연 발생하는 폐렴구균 균주에서 확인된 것과 동일할 수 있거나, 또는 aHD-PRD 구성체가 인공적인 융합 단백질인 경우에 상이한 폐렴구균 균주 유래일 수 있다. 한 실시양태에서, PRD(또는 이의 단편) 각각은 상이한 PRD 군 유래였다(3개의 PRD 군 각각으로부터 유래한 것). 다른 실시양태에서, PRD(또는 이의 단편) 중 2개 또는 심지어 3개는 동일한 PRD 군 유래였다(참조: 실시예 7).
추가의 aHD-PRD 백신 항원 구성체는 높은 면역원성 및 교차 반응성을 나타내는 군에서 선택된 PRD를 포함할 수 있거나, 또는 높은 면역원성 및 교차 반응성을 나타내는 특정 모티프(또는 이의 조합)를 함유할 수 있다.
실시예 2에 나타낸 바와 같이, 백신의 실시양태는 단지 3개의 aHD-PRD 구성체만을 포함할 수 있고, 추가로 임의의 PRD에 연결되지 않은 적어도 하나의 aHD를 포함할 수 있다. 이들 aHD는 3개의 주된 aHD-PRD 구성체에서 나타나지 않는 클레드 중에서 선택될 수 있다. 또한, 백신의 다른 실시양태는 단지 2개의 aHD-PRD 구성체 및 임의의 PRD에 연결되지 않은 적어도 하나의 aHD를 포함할 수 있는데, 그 이유는 이들 단독은 대부분의 병원성 폐렴구균 균주에 대해 보호하기 위해 충분한 교차 반응성을 제공할 수 있기 때문이다(참조: 실시예 7). 실제로, 백신의 다른 실시양태는 단지 하나의 aHD-PRD 구성체 및 임의의 PRD에 연결되지 않은 2개 이상의 aHD를 포함할 수 있다.
초기 aHD-PRD 구성체의 아미노산 서열은 본 출원에 나타낸다. 이들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 유전공학 기법을 이용하여 박테리아 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 한 예로서, PspA01.1, PspA01.2, PspA01.3, PspA02, 및 PspA03을 코딩하는 DNA 분자는 이. 콜라이 발현 시스템을 위해 최적화된 번역 코돈을 이용하는 바이러스 플라스미드 DNA 분자로서 별도로 합성될 수 있다.
PspA01.1(서열번호: 1)을 코딩할 수 있는 핵산 분자(구체적으로, DNA)의 예는 서열번호: 82에 나타낸다. PspA01.2(서열번호: 2)를 코딩하는 DNA 분자의 예는 서열번호: 83에 나타낸다. PspA01.03(서열번호: 158)을 코딩하는 DNA 분자의 예는 서열번호: 160에 나타낸다. PspA02(서열번호: 3)를 코딩하는 DNA 분자의 예는 서열번호: 84에 나타낸다. 마지막으로, PspA03(서열번호: 4)을 코딩하는 DNA 분자의 예는 서열번호: 85에 나타낸다.
이들 플라스미드 DNA는 HindIII와 EcoRI 부위 사이에 pET17b 내로 별도로 클로닝되었다. 이어서, 플라스미드는 이. 콜라이 BL21(DE3) 세포 내로 별도로 형질감염되었다. 형질감염된 이. 콜라이를 배양한 후, 초음파처리한 세포 상등액은 DEAE- 및 SP-세파로즈 이온 교환 크로마토그래피 컬럼 내로 로딩되었다. 이어서, 세파크릴 S-200 컬럼 상에서 겔 여과하고, 마지막으로 발현된 단백질 각각에 대해 별도로 활성 분획을 수집하였다. 도 5는 리튬 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동을 이용하는 발현 생성물의 순도를 나타낸다. aHD-PRD 구성체에 대한 개별적인 폴리클로날 항체를 이용하는 웨스턴 블럿은, 각각의 구성체 상의 독특한 에피토프에 결합된 모노클로날 항체와 같이, 그들의 정체를 확인하였다.
실시예 4: IM 제제에서 단일 구성체를 이용하는 면역원성 연구
개별적인 aHD-PRD 구성체를 포함하는 근육내(IM) 투여를 위한 제제는 백반 면역증강제와 함께 제조되었다. 이 백반 제제는 기재된 바와 같은 수산화알루미늄(Al(OH)3) 겔 상에서 실시예 3에 기재된 개별적인 aHD-PRD 구성체를 흡수함으로써 제조되었다. 문헌[Lindblad, 82 Immuno. Cell Biol. 497 (2004)] 참조.
3개의 aHD-PRD 구성체(PspA01.1, PspA02, 및 PPspA03) 각각은 직접적인 및 교차 반응 면역성을 평가하기 위해 개별적으로, 즉 2마리의 래빗에서 각각의 구성체가 테스트되었다. 각각의 래빗은 투여되는 항원에 따라 PspA_R1 또는 PspA_R2로 지정하였다. 예를 들어, PspA_R1 및 PspA_R2는 PspA01.1로 면역화된 2마리의 래빗이었다. 0일에, 각각의 래빗은 완전 프레운트 면역증강제와 함께 지정된 항원 100 μg으로 IM 면역화되었다. 2주 후, 각각의 래빗은 불완전 프레운트 면역증강제와 함께 지정된 항원 100 μg으로 IM 부스트되었다. 추가로 2주 후, 개개의 래빗 유래의 혈청은 개별적인 aHD-PRD 구성체로 플레이팅된 웰 내에서 간접 ELISA를 이용하여 테스트되었다(각각의 구성체를 위한 별도의 웰). 도 5는 3개의 항원 구성체 각각에 특이적으로 결합하는 혈청 IgG의 역가(역 log2 ELISA 역가)를 나타낸다. 종말점 역가는 음성 대조군보다 0.1 더 큰 OD450을 부여하는 최종 희석의 역 log2로서 나타냈다. 면역화 구성체에 대해 생성된 각각의 래빗의 높은 항체 역가가 예상되었다. 그러나, 분명하게 2개의 비면역화 구성체 각각에 대해 생성된 래빗의 역가는 상이한 항원에 대한 교차 반응성의 정도를 나타냈다. 이전에 언급한 바와 같이, PspA01.1은 패밀리 1, 클레드 2 aHD를 포함하고; 한편, PspA02 및 PspA03는 각각 패밀리 2, 클레드 3 및 4 aHD를 포함한다. 따라서, 패밀리 내이지만, 클레드 사이의 교차 반응성이 패밀리 사이의 교차 반응성보다 더 높은 것은 놀랍지 않다.
더 많은 수의 마우스를 이용하는 하기 연구는 면역원성을 입증하였고, 챌린지 연구를 지지하였다.
하기 절차를 이용하여, 본 발명자들은 IM 제제가 단일 일차 IM 면역화 및 7.5주에 단일 부스터 주사 후 마우스에서 강력한 PspA 특이적인 혈청 IgG 반응을 유발하는 것을 확인하였다: 30마리의 7주령 BALB/c 암컷 마우스는 10마리씩 3개의 군으로 나누고, 각각의 군을 면역증강제로서 백반과 함께 제형화된 단일 aHD-PRD 구성체로 면역화하였다-마우스의 3개의 군 각각에 대해 3개의 구성체, 즉 PspA01.1, PspA02 또는 PspA03 하나씩. 각 군의 5마리의 마우스에게는 3 μg 투여량을 투여하였고, 5 마리에게는 10 μg 투여량을 투여하였다. 군 둘 다의 마우스에게는 뒷다리 상부 근육 내로 0.02 mL의 주사 부피를 투여하였다. 7.5주에 모든 마우스는 동일한 투여량 및 동일한 근육 내로의 동일한 부피로 및 동일한 항원의 단일 주사로 부스트하였지만, 이 부스터 투여량은 백반 또는 임의의 다른 면역증강제와 함께 제형화되지 않았다.
ELISA 분석은 각각의 마우스를 면역화한 특이적인 구성체에 반응하는 IgG 항체의 개별적인 혈청 역가를 측정하기 위해 사용되었다. 평판(96웰)은 인산염 완충 염수(PBS) 내의 구성체 1 μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅되었다. PBS-트윈 내의 1% BSA로 블로킹한 후, 샘플의 2배의 연속 희석액을 첨가하고, 실온(RT)에서 2시간 동안 항온처리하였다. 샘플을 세척한 후, 본 발명자들은 1:1000으로 희석된 호스 래디쉬 퍼옥시다아제(HRP) -컨쥬게이트된 염소 항-마우스 IgG를 첨가하고, 샘플을 RT에서 2 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 색은 3,3',5,5'-테트라메틸-벤지딘(TMB) 마이크로웰 퍼옥시다아제 기질 시스템(XPL)을 이용하여 현상되었다. 종말점 역가는 음성 대조군보다 적어도 0.1 더 큰 OD450을 부여하는 최종 희석의 역 log2 역가로서 나타냈다. 증가된 혈청 IgG 레벨은 부스터 주사 후 8주 이상 계속되었는데, 이는 지속된 기억 반응을 나타냈다(도 6).
실시예 5: IN 제제에서 단일 구성체를 이용하는 면역원성 연구
IN 제제를 위한 전달 비히클은 양이온성 콜레스테릴-기-보유 풀루란(cCHP 또는 나노겔)을 포함하였다. 풀루란은 말토트리오스의 중합체이다. cCHP의 제조는 도처에 공지되고 제공된다(참조: 예를 들어, Ayame et al., 19 Bioconj. Chem. 882 (2008); Nochi et al., 2010). 단계들은 풀루란을 제조하기 위해 효모 발현 시스템을 이용하는 것, 원료 분자를 50 kD 내지 100 kD의 중량으로 분해시키는 것, 콜레스테릴기를 공유적으로 부착시키는 것(100 글루코오스 단위당 ~1.1-1.6), 및 양이온성 아미노기를 공유적으로 추가하는 것(100 글루코오스 단위당 ~20)을 포함한다.
한 제조 방법의 개요는 다음과 같다: 12개 내지 50개의 탄소 원자를 보유하는 히드록실기-함유-탄화수소 또는 스테롤은 먼저 OCN-R1 NCO(이때, R1은 1개 내지 50개의 탄소 원자를 보유하는 탄화수소기를 나타냄)에 의해 나타내는 디-이소시아네이트와 반응시켜 한 분자의 히드록실-기-함유-탄화수소(또는 스테롤)를 함유하는 이소시아네이트-기-함유 소수성 화합물을 생성하였다. 생성되는 이소시아네이트-기-함유 소수성 화합물은 다당류와 반응시켜 12개 내지 50개의 탄소 원자를 보유하는 탄화수소 또는 스테릴기를 함유하는 소수성-기-함유 다당류를 생성하였다. 다음으로, 생성물은 케톤계 용매로 정제하여 고순도의 소수성-기-함유 다당류를 생성하였다.
적합한 다당류는 예를 들어, 풀루란(pullulan), 아밀로펙틴, 아밀로오스, 덱스트란, 히드록시에틸 덱스트란, 만난, 레반, 이눌린, 키틴, 키토산, 크실로글루탄, 또는 수용성 셀룰로오스일 수 있다. 적어도 하나의 실시양태에서, 다당류는 풀루란이다.
IN 백신을 위해 적합한 나노겔의 예는 콜레스테롤 소수성-기-함유 다당류(CHP) 및 양이온성 CHP 유도체(cCHP)를 포함한다. CHP는 분자량 30,000 내지 200,000의 분자량을 보유하는 풀루란의 100 글루코오스 단위당 1 내지 10, 예를 들어 1 내지 2의 콜레스테롤 분자가 치환에 의해 추가되는 구조를 보유한다. 풀루란 분자량의 예시적인 범위는 70,000 kD 내지 100,000 kD이다.
100 글루코오스 단위당 콜레스테롤 치환의 정도는 항원의 소수성의 정도 및 크기에 기초하여 선택될 수 있다. CHP의 소수성의 정도를 추가로 변경시키기 위해, 각각 10개 내지 30개(예를 들어, 약 12개 내지 20개)의 탄소 원자를 보유하는 하나 이상의 알킬기가 추가될 수 있다. 그러한 CHP 나노겔은 암 백신의 인간 임상 시험에서 사용되어 왔는데, 이때 CHP 나노겔은 암 항원을 위한 전달 비히클로서 기능한다.
다른 실시양태는 양으로 하전된 작용기, 예를 들어 양이온성 아미노기를 혼입하는 cCHP 나노겔을 제공한다. 이는 나노겔-항원 복합체가 음으로 하전된 비강 점막 표면 상에서 더 오래 유지되는 것을 가능하게 한다. 양이온성 아미노기에 대한 최적 포함 비율은 항원에 따라 달라진다. PspA를 포함하는 대부분의 항원에 대한 최적 범위는 cCHP의 100 글루코오스 단위당 18 내지 22(예를 들어, 20)이다.
후술하는 내용은 CHP 나노겔과 아미노기를 조합하기 위한 예시적인 방법을 기재한다: 동결건조된 CHP(약 0.15 g)는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 15 mL 내에 용해되었고, 거기에 1-1'-카르보닐디이미다졸(약 75 mg)이 질소 스트림 하에서 첨가되었다. 반응은 RT에서 수 시간(예를 들어, 약 1시간) 동안 진행되었다. 양이온성 아민, 예를 들어 에틸렌디아민(예를 들어, 약 300 mg)은 반응 용액에 점진적으로 첨가되었고, 혼합물은 수 시간 내지 1일 이상(예를 들어, 약 24시간) 동안 교반되었다. 생성되는 반응 용액은 증류수에 대해 수일 동안 투석되었다. 투석 후, 반응 용액은 동결건조되어 오팔색의 고체가 수득되었다. 에틸렌디아민 치환의 정도는 예를 들어 H-NMR를 이용하는 원속 분석에 의해 평가될 수 있다.
나노겔을 제조한 후, 3개의 aHD-PRD 구성체, PspA01.1, PspA02, 및 PspA03 각각의 나노겔 제제는 보고된 절차를 이용하여 생성되었다(참조: 미국 특허 8,961,983; Nochi et al., 2010; Kong et al., 2013; Fukuyama et al., 2015). 이들 절차는 2% cCHP 용액과 aHD-PRD 구성체를 함유하는 용액을 40℃ 또는 50℃에서 1시간 동안 대략 1:1 분자비로 혼합하는 단계, 이어서 인산염 완충 염수(PBS) 용액과 혼합하는 단계, 이어서 0.22 μm 막 필터를 통해 통과시키는 단계를 포함한다.
cCHP는 PBS보다 우레아 중에서 더 용이하게 용해되기 때문에, (PBS 중에 용해시키는 것과는 달리) 초음파 장비를 필요로 하지 않고, 더 대규모 제제에 적합한 하나 이상의 대안적인 절차도 사용되었다. 이는 대략 4℃ 내지 8℃에서 (PBS보다는 오히려) 6M 우레아 용액과 혼합하고, 이어서 PBS에 대해 투석하고, 이어서 0.22 μm 막 필터를 통해 통과시키는 단계를 포함한다. 생성되는 제제는 cCHP(나노겔) 분자의 가교된 구조 내에 포착된 단일 aHD-PRD 구성체로 구성되었다. 이는 FITC-컨쥬게이트된 aHD-PRD 및 TRITC-컨쥬게이트된 cCHP 나노겔을 이용하는 형광 반응 에너지 전이(FRET)에 의해 확인되었다. 또한, 동적 광 분산(DLS)은 직경 약 40 nm의 균일한 입자 크기를 확인하였다.
30마리의 7주령 BALB/c 암컷 마우스는 10마리씩 3개의 군으로 나누고, 각각의 군을 10 μg의 cCHP-aHD-PRD 복합체로 면역화하였다: 3개의 마우스 군 각각에 대해 3개의 복합체 -- cCHP-PspA01.1, cCHP-PspA02, 또는 cCHP-PspA03 - 하나씩으로. 각 군의 5마리의 마우스에게는 PBS와 함께 40℃에서 제형화된 복합체를 투여한 반면, 각 군의 5마리의 마우스에게는 PBS와 함께 50℃에서 제형화된 복합체를 투여하였다. 각각의 경우에, 항원 복합체는 0.006 mL(6 μL) 용액 내에 함유되었고, 하나의 콧구멍 내로 드립되었다.
동일한 드립 투여 방법은 래빗 또는 개와 같은 더 큰 동물을 위해 사용될 수 있다. 인간의 경우, 적절한 양의 cCHP-aHD-PRD 복합체(또는 복합체의 혼합물)를 함유하는 용액은 분할 투여량으로 벡톤 디킨슨 아큐스프레이®와 같은 주사기 스프레이 장치를 이용하여 각각의 콧구멍 내로 드립하거나 분무되는 것과 같은 임의의 적합한 방법으로 전달될 수 있다. 이러한 장치는 영장류 비강 통로 내로 플루미스트® 인플루엔자 백신을 효과적으로 전달하기 위해 사용되어 왔다.
초기(프라이밍) 면역화 시리즈는 각각 1주일 간격으로 3회의 투여로 구성된다. 후속 실험은 1주일 간격으로 투여된 2회의 투여, 또는 심지어 단일 투여가 강력한 항원-특이적인 IgG 반응을 생성하는 것을 나타냈다. 모든 마우스는 7.5주에 단일 비강 투여(동일한 항원 복합체, 투여량, 부피, 및 제제 온도)로 부스트되었다.
실시예 4에 기재된 동일한 ELISA 분석은 개별적인 마우스의 혈청 내의 면역화-항원-특이적인 IgG 항체의 역가를 측정하기 위해 사용되었다. 또한, 이들 ELISA 분석은 부스터 투여 후 8주 초과 동안 한결같이 강력한 기억 반응이 지속됨을 나타냈다(도 7).
실시예 6: 다수의 구성체를 이용하는 면역원성 및 챌린지 연구
3개의 aHD-PRD 구성체를 이용하는 마우스의 면역화는 개별적인 성분 구성체 각각에 대해 강력한 혈청 IgG 반응을 유발하였고, 또한 면역화 구성체의 aHD와는 상이한 aHD를 보유하는 에스. 뉴모니애 균주에 대한 보호성 교차 반응성을 유발하였다. 이는 IM 및 IN(나노겔) 투여 둘 다 후에 획득되었다.
IM 면역화 절차는 다음과 같았다: 3개의 aHD-PRD 구성체(PspA01.1, PspA02, 및 PspA03) 각각 10 μg을 포함하는 혼합물은 백반, 즉 Al(OH)3와 함께 제형화하였다. 60마리의 7주령 암컷 BALB/c 마우스는 0일에 상부 뒷다리 근육에 교대로 연속 주사함으로써 이 제제로 면역화되었다. 7주에, 마우스는 동일한 혼합물(즉, 3개의 aHD-PRD 구성체 각각 10 μg)을 상부 뒷다리 근육에 교대로 연속 주사함으로써 부스트되었지만, 백반은 사용하지 않았다.
IN 면역화 절차는 다음과 같았다: 개별적인 cCHP-aHD-PRD 복합체는 3개의 예시적인 aHD-PRD 구성체, 즉 PspA01.1, PspA02, 및 PspA03 각각에 대해 제조되었다. 개별적인 복합체를 제형화하는 방법은 실시예 5의 초반에 기재된다. 모든 복합체는 40℃에서 제형화되었다. 0일에, 60마리의 7주령 암컷 BALB/c 마우스는 10 μg의 cCHP-PspA01.1 복합체로 면역화되었다. 이는 cCHP-PspA01.1 복합체(10μg의 PspA01.1을 포함함)를 함유하는 용액 0.006 mL(6 μL)를 각 마우스의 하나의 콧구멍 내로 드립함으로써 수행되었다. 1일에, cCHP-PspA02 복합체(10 μg의 PspA02를 포함함)를 포함하는 용액 6 μL를 이용하여 동일한 절차를 수행하였다. 2일에, cCHP-PspA03 복합체(10 μg의 PspA03을 포함함)를 이용하여 동일한 절차를 수행하였다. 이 과정은 5일 후(0일 후 1주일) 반복되었고, 다시 0일 후 2주에 다시 수행되었다. 따라서, 16일까지, 모든 60마리의 마우스는 3개의 예시적인 aHD-PRD 구성체 PspA01.1, PspA02, 및 PspA03 각각 10 μg으로 3회 비강으로 면역화되었고, 마우스는 각 마우스의 하나의 콧구멍 내로 cCHP-PspA01.1(10 μg의 각각의 aHD-PRD 구성체)을 함유하는 용액 6 μL를 드립함으로써 aHD-PRD 구성체 각각 10 μg으로 부스트되었다. 이 과정은 cCHP-PspA02에 대해 다음날 및 cCHP-PspA03에 대해 다음날 반복되었다. 달리 표현하면, 각각의 마우스에게는 3일의 과정에 걸쳐 3개의 나노겔 제형화된 항원 각각의 비강 부스터 투여량을 투여하였다.
후속 실험은, 2회 또는 심지어 단지 1회의 투여가 프라이밍 투여량으로 충분하였음을 나타냈다. 또한, 상이한 항원을 이용하여 연속 일에 마우스를 면역화하는 것보다는 모두 3개의 cCHP-aHD-PRD 구성체의 혼합물을 제형화할 수 있다. 수일에 걸쳐 다수의 투여가 요구되는 경우, 모두 3개의 항원 복합체의 혼합물이 투여된다. 백신이 인간에게 투여되는 경우, 또한 cCHP와 복합체를 형성한 개별적인 항원의 혼합물로서 투여될 수도 있다-액적보다는 오히려 스프레이에 의해 투여될 수 있음에도 불구하고. 도 8의 간략하게 설명한 절차는 cCHP-PspA 복합체의 혼합물을 투여하는 이러한 방법의 개요를 설명한다.
부스터 투여 2주 후, 3개의 항원 각각에 대한 혈청 IgG의 역가는 ELISA에 의해 측정되었다. 혈청 항원-특이적인 IgG 역가는 IM 및 IN 면역화된 마우스에서 유사하였다. 도 6 및 7을 비교하고, 또한 도 8을 참조할 것. 또한, 각각의 개별적인 항원에 대한 역가는 마우스가 그 항원으로만 면역화되었는지(도 6 및 도 7(부스터 투여))로 면역화되거나, 또는 3개의 항원으로 함께 면역되었는지(도 8) 여부에 상관없이 유사하였다. 이 결과는 (a) 각각의 항원에 대한 면역 반응을 감소시키는 항원 경쟁은 거의 없거나 없고, 또는 (b) 어떤 항원 경쟁이 발생하든 교차 반응성, 예를 들어 다른 구성체에도 결합한 하나의 aHD-PRD 구성체에 대해 증가된 항체에 의해 균형이 맞춰졌다,
에스. 뉴모니애의 5개의 균주는 챌린지 균주로서 선택되었다: BG8838, A66.1, BG12730, 3JYP2670, 및 ATCC 6303, 이들은 각각 여러 가지 상이한 aHD 클레드 1 내지 5; 그뿐만 아니라 PPSV23 및 PCV13에 의해 잘 커버되는 및 불량하게 커버되는 다당류 협막 혈청형을 나타낸다. 예를 들어, A66.1, 3JYP2670, 및 ATCC6303은, PPSV23 및 PCV13에 포함되어 있지만, 이들 백신에 의해 잘 커버되지 않는 다당류 협막 항원 3을 나타낸다(참조: Andrews et al., 2014). BG12730은 PPCV23에 의해 커버되지 않는 협막 혈청형 6A를 나타낸다. 따라서, 이들 균주는 본 발명자들에게 오늘날 공공위생에 관련된 폐렴구균 균주에 대해 보호하는 aHD-PRD 백신 구성체의 3가지 실시양태의 능력을 평가할 수 있도록 해 주었다.
이들 균주 각각의 챌린지 투여량을 결정하기 위해, 비면역화된 마우스는 5일 내에 80%의 사망으로 귀결되는 콜로니 형성 유닛의 수(CFU, 즉 변이성 에스. 뉴모니애 박테리아의 수)를 확인하기 위한 투여량 증가 연구에서 챌린지되었다. 이는 각 마우스의 단일 콧구멍 내로 105, 106, 107 또는 108 CFU를 함유하는 용액 0.05 mL를 드립함으로써 수행되었다. 각각의 균주 및 각각의 CFU 레벨에 대해, 5마리의 마우스는 비강내로 챌린지되었다. 이 연구에 기초하여, 후술하는 80% 치사량은 후술하는 5개의 챌린지 균주에 대해 최초로 결정되었다: BG8838: 1x108 CFU; A66.1: 1x105 CFU; BG12730: 1x108; 3JYP2670: 1x106; 및 ATCC 6303: 1x107 CFU.
챌린지 연구는 다음과 같이 진행되었다: 최초 부스트 투여 5주 후 및 최초 면역화 12주 후, 50마리의 IM-면역화된 마우스, 50마리의 IN-면역화된 마우스, 및 50마리의 천연 대조군은 상기한 바와 같은 CFU 강도로 5마리의 균주로 비강내로 챌린지되었다. 각각의 균주의 경우에, 적합한 수의 CFU를 함유하는 용액 0.05 mL는 10마리의 IM 면역화된 마우스, 10 마리의 IN 면역화된 마우스, 및 10마리의 비면역화된 대조군 마우스의 하나의 콧구멍 내로 드립되었다. 원래의 프로토콜은 7일 동안 지켜봐야 하는 마우스에게 요구되고, 이는 A66.1 및 3JYP2670로 챌린지된 마우스에 대해 추적한 절차였다. 챌린지 투여량(연구 범위의 투여량)을 결정하기 위한 연구는 다른 3개의 균주에 대해 다시 수행되었는데, 그 이유는 모든 군에 대해 초기 생존율은 매우 높거나 또는 매우 낮았다. 새로운 투여량 범위결정 연구 후, 상기 프로토콜은 10일 동안 마우스를 추적하기 위해 변경되었다. 따라서, BG8838, BG12730 및 ATCC6303에 대한 생존율 데이터는 챌린지 후 10일 동안 마우스를 추적하였다.
도 9의 생존율 데이터는 IM 및 나노겔-IN 제제 둘 다가 치명적인 챌린지로부터 마우스를 보호하였음을 나타낸다. 균주 A66.1, 3JYP2670, 및 ATCC6303은 협막 다당류 혈청형 3을 보유하고, 이는 그렇지 않으면 PPSV23 및 PCV13 백신에 의해 불량하게 커버된다. A66.1, 3JYP2670, 및 ATCC6303을 이용하는 챌린지에 대한 생존율 곡선은 예시적인 백신 조성물이 PPSV23 및 PCV13 백신에 의해 불량하게 커버된 균주에 대한 보호에서 이롭다는 것을 나타낸다. 챌린지 균주 BG8838(클레드 1 PspA를 보유함) 및 ATCC6303(클레드 5 PspA를 보유함)에 대한 결과는 백신 조성물이 클레드 둘 다에 대해 교차 반응성을 유발하였음을 나타낸다. 이들 균주 둘 다는 군 3 PRD를 보유하는데, 따라서 교차 보호는 PspA03 구성체 내에 포함된 PRD 군 3에 대해 증가된 면역성에 의해 제거될 수 있다. 폐렴구균 균주 BG12730은 PCV13 백신에 의해 커버되나, PPSV23 백신에 의해 커버되지 않는 협막 다당류 혈청형 6A를 보유한다. 균주 BG12730을 이용하는 챌린지에 대한 생존률 곡선은 aHD-PRD 구성체가 PPSV23에 의해 커버되지 않는 협막 다당류 혈청형 6A를 보유한다. 균주 BG12730를 이용하는 챌린지에 대한 생존율 곡선은 aHD-PRD 구성체가 PPSV23 에 의해 커버되지 않는 균주에 대해 보호됨을 나타낸다(도 9).
실시예 7: 짧은 PRD를 보유하는 aHD-PRD 구성체의 면역원성.
추가의 실험은 군 2 PRD 서열을 PRD 군 1 또는 3 유래의 짧은 PRD 서열, 또는 심지어 전혀 PRD 서열이 없는 서열로 치환하는 것은 더 양호한 면역원성 반응으로 귀착될 수 있음을 제한하였다. 15개의 군 3 PRD의 첫 번째 14개 아미노산 잔기-PEKPAPAPETPAPE(서열번호: 157)-사이의 상동성을 고려하면(참조: 실시예 1 및 표 3에서의 논의), 폐렴구균 균주 D39의 aHD를 구성하는 aHD-PRD 구성체는 이 PRD 단편을 이용하여 구성하였다. 이 구성체는 PspA01.3(참조: 서열번호: 158)으로 나타냈다. 이는 동물 모델에서 보호성 면역성을 유도할 수 있는, 폐렴구균의 자연 발생하는 D39 균주내의 PspA 단백질의 단편을 포함한다(참조: Fukuyama et al., 2015).
PspA01.1, PspA01.2, 및 PspA01.3에 의해 생성된 항원 특이적인 혈청 IgG를 비교하는 교차 반응성 분석은, PspA01.3이 다른 2개의 항원 중 어느 것보다 아마도 더 항원성임을 나타냈다. 15마리의 마우스, PspA01.1을 이용하여 다섯 마리, PspA01.2를 이용하여 다섯 마리 및 PspA01.3을 이용하여 다섯 마리를 면역화하고,
그들의 항원 특이적인 혈청 IgG 항체의 역가를 분석한 경우, 각 군은 PspA01.1 및 PspA01.2로 면역화한 마우스에서도 PspA01.3에 대해 최고로 반응하였다. 예를 들어, PspA01.1로 면역화한 마우스의 혈청 중에서, PspA01.3에 대한 역 log2 역가는 15.6이었던 한편, PspA01.1 및 PspA01.2에 대해서는 단지 15.0이었다. PspA01.2로 면역화한 마우스의 혈청 중에서, PspA01.3에 대한 평균 역 log2 역가는 15.8이었던 한편, PspA01.1 및 PspA01.2에 대해서는 각각 단지 14.4 및 14.8이었다.
추가로, PspA01.3으로 면역화된 마우스의 혈청은 이들 항원에 대해 특이적으로 면역화된 마우스의 혈청보다 PspA01.1 및 PspA01.2에 대해 더 양호하게 반응하였다. 예를 들어, PspA01.3으로 면역화된 마우스의 혈청에서 PspA01.1에 대한 평균 역 log2 역가는 16.6이었던 한편, PspA01.1 및 PspA01.2로 면역화한 마우스의 혈청에서는 각각 단지 15.0 및 14.4였다. PspA01.3으로 면역화된 마우스의 혈청에서 PspA01.2에 대한 평균 역 log2 역가는 17.4이었지만, PspA01.1 및 PspA01.2로 면역화된 마우스의 혈청에서 각각 단지 15.0 및 14.8이었다.
SEQUENCE LISTING
<110> The University of Tokyo
The UAB Research Foundation
<120> Pneumococcal vaccine combining selected alpha helical domains and
proline rich domains of pneumococcal surface protein A
<130> 87571.0001\PCT
<140> 62/429,782
<141> 2016-12-03
<160> 160
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aHD-PRD construct, a recombinant fusion protein, designated
PspA01.1
<400> 1
Glu Glu Ser Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Lys Lys Asp Ala Lys Asn Ala Lys Lys Ala Val Glu Asp Ala
20 25 30
Gln Lys Ala Leu Asp Asp Ala Lys Ala Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu
35 40 45
Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu Lys Ala Ala Leu Glu Lys Ala Ala Ser
50 55 60
Glu Glu Met Asp Lys Ala Val Ala Ala Val Gln Gln Ala Tyr Leu Ala
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Ala Thr Asp Lys Ala Ala Lys Asp Ala Ala Asp Lys Met
85 90 95
Ile Asp Glu Ala Lys Lys Arg Glu Glu Glu Ala Lys Thr Lys Phe Asn
100 105 110
Thr Val Arg Ala Met Val Val Pro Glu Pro Glu Gln Leu Ala Glu Thr
115 120 125
Lys Lys Lys Ser Glu Glu Ala Lys Gln Lys Ala Pro Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Lys Leu Glu Glu Ala Lys Ala Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Lys Ala
145 150 155 160
Thr Glu Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu Glu Val Ala Pro Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln Val His Arg Leu Glu Gln Glu Leu
180 185 190
Lys Glu Ile Asp Glu Ser Glu Ser Glu Asp Tyr Ala Lys Glu Gly Phe
195 200 205
Arg Ala Pro Leu Gln Ser Lys Leu Asp Ala Lys Lys Ala Lys Leu Ser
210 215 220
Lys Leu Glu Glu Leu Ser Asp Lys Ile Asp Glu Leu Asp Ala Glu Ile
225 230 235 240
Ala Lys Leu Glu Asp Gln Leu Lys Ala Ala Glu Glu Asn Asn Asn Val
245 250 255
Glu Asp Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Ile Ala Ala Lys Lys
260 265 270
Ala Glu Leu Glu Lys Thr Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asn Glu
275 280 285
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
290 295 300
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
305 310 315 320
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
325 330 335
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
340 345 350
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys
355 360 365
Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
370 375 380
<210> 2
<211> 356
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aHD-PRD construct, a recombinant fusion protein, designated
PspA01.2
<400> 2
Glu Glu Ser Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Lys Lys Asp Ala Lys Asn Ala Lys Lys Ala Val Glu Asp Ala
20 25 30
Gln Lys Ala Leu Asp Asp Ala Lys Ala Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu
35 40 45
Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu Lys Ala Ala Leu Glu Lys Ala Ala Ser
50 55 60
Glu Glu Met Asp Lys Ala Val Ala Ala Val Gln Gln Ala Tyr Leu Ala
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Ala Thr Asp Lys Ala Ala Lys Asp Ala Ala Asp Lys Met
85 90 95
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115 120 125
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165 170 175
Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln Val His Arg Leu Glu Gln Glu Leu
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
340 345 350
Thr Pro Lys Thr
355
<210> 3
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aHD-PRD construct, a recombinant fusion protein, designated
PspA02
<400> 3
Glu Glu Ser Pro Gln Val Val Glu Lys Ser Ser Leu Glu Lys Lys Tyr
1 5 10 15
Glu Glu Ala Lys Ala Lys Ala Asp Thr Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Thr
20 25 30
Ala Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Glu Asp Asp Gln
35 40 45
Lys Arg Thr Glu Glu Lys Ala Arg Lys Glu Ala Glu Ala Ser Gln Lys
50 55 60
Leu Asn Asp Val Ala Leu Val Val Gln Asn Ala Tyr Lys Glu Tyr Arg
65 70 75 80
Glu Val Gln Asn Gln Arg Ser Lys Tyr Lys Ser Asp Ala Glu Tyr Gln
85 90 95
Lys Lys Leu Thr Glu Val Asp Ser Lys Ile Glu Lys Ala Arg Lys Glu
100 105 110
Gln Gln Asp Leu Gln Asn Lys Phe Asn Glu Val Arg Ala Val Val Val
115 120 125
Pro Glu Pro Asn Ala Leu Ala Glu Thr Lys Lys Lys Ala Glu Glu Ala
130 135 140
Lys Ala Glu Glu Lys Val Ala Lys Arg Lys Tyr Asp Tyr Ala Thr Leu
145 150 155 160
Lys Val Ala Leu Ala Lys Lys Glu Val Glu Ala Lys Glu Leu Glu Ile
165 170 175
Glu Lys Leu Gln Tyr Glu Ile Ser Thr Leu Glu Gln Glu Val Ala Thr
180 185 190
Ala Gln His Gln Val Asp Asn Leu Lys Lys Leu Leu Ala Gly Ala Asp
195 200 205
Pro Asp Asp Gly Thr Glu Val Ile Glu Ala Lys Leu Lys Lys Gly Glu
210 215 220
Ala Glu Leu Asn Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu
225 230 235 240
Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp
245 250 255
Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala Asp
260 265 270
Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn Leu
275 280 285
Glu Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Pro Glu Asp Asp Thr Ala Ala Leu
290 295 300
Gln Asn Lys Leu Ala Ala Lys Lys Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr
305 310 315 320
Glu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln
325 330 335
Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala
340 345 350
Asp Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn
355 360 365
Leu Glu Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Ser Glu Asp Asp Thr Ala Ala
370 375 380
Leu Gln Asn Lys Leu Ala Thr Lys Lys Ala Glu Leu Glu Lys Thr Gln
385 390 395 400
Lys Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly Pro Asp Gly Asp Glu
405 410 415
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420 425 430
Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
435 440 445
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln
450 455 460
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Lys Pro Glu Lys Pro
465 470 475 480
Ala Glu Glu Pro Thr Gln Pro Glu Lys Pro Ala Thr Pro Lys Thr
485 490 495
<210> 4
<211> 430
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aHD-PRD construct, a recombinant fusion protein, designated
PspA03
<400> 4
Glu Glu Ala Pro Val Ala Asn Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Thr Ala
20 25 30
Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys
35 40 45
Lys Thr Glu Ala Lys Ala Glu Lys Glu Arg Lys Ala Ser Glu Lys Ile
50 55 60
Ala Glu Ala Thr Lys Glu Val Gln Gln Ala Tyr Leu Ala Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Ala Ser Asn Glu Ser Gln Arg Lys Glu Ala Asp Lys Lys Ile Lys Glu
85 90 95
Ala Thr Gln Arg Lys Asp Glu Ala Glu Ala Ala Phe Ala Thr Ile Arg
100 105 110
Thr Thr Ile Val Val Pro Glu Pro Ser Glu Leu Ala Glu Thr Lys Lys
115 120 125
Lys Ala Glu Glu Ala Thr Lys Glu Ala Glu Val Ala Lys Lys Lys Ser
130 135 140
Glu Glu Ala Ala Lys Glu Val Glu Val Glu Lys Asn Lys Ile Leu Glu
145 150 155 160
Gln Asp Ala Glu Asn Glu Lys Lys Ile Asp Val Leu Gln Asn Lys Val
165 170 175
Ala Asp Leu Glu Lys Gly Ile Ala Pro Tyr Gln Asn Glu Val Ala Glu
180 185 190
Leu Asn Lys Glu Ile Ala Arg Leu Gln Ser Asp Leu Lys Asp Ala Glu
195 200 205
Glu Asn Asn Val Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly Leu Glu Gln Ala Ile
210 215 220
Thr Asn Lys Lys Ala Glu Leu Ala Thr Thr Gln Gln Asn Ile Asp Lys
225 230 235 240
Thr Gln Lys Asp Leu Glu Asp Ala Glu Leu Glu Leu Glu Lys Val Leu
245 250 255
Ala Thr Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp Glu Leu Asp Lys Glu
260 265 270
Ala Ala Glu Ala Glu Leu Asn Glu Lys Val Glu Ala Leu Gln Asn Gln
275 280 285
Val Ala Glu Leu Glu Glu Glu Leu Ser Lys Leu Glu Asp Asn Leu Lys
290 295 300
Asp Ala Glu Thr Asn Asn Val Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly Leu Glu
305 310 315 320
Glu Ala Ile Ala Thr Lys Lys Ala Glu Leu Glu Lys Thr Gln Lys Glu
325 330 335
Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu
340 345 350
Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys
355 360 365
Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr
370 375 380
Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu
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Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala
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Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val Pro Ala Pro Lys Thr
420 425 430
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 5
Pro Lys Pro Glu Gln Pro
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 6
Gln Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 7
Pro Lys Pro Ala Pro Ala
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 8
Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 9
Pro Glu Lys Pro Ala Glu
1 5
<210> 10
<211> 22
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 10
Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Pro Gln Gln Gln
20
<210> 11
<211> 22
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 11
Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Thr Gln Gln Gln
20
<210> 12
<211> 96
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 12
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
50 55 60
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys
65 70 75 80
Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
85 90 95
<210> 13
<211> 68
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 13
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
50 55 60
Thr Pro Lys Thr
65
<210> 14
<211> 84
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified PspA PRD of strain EF3296
<400> 14
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
50 55 60
Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Pro Thr Gln Pro Glu Lys Pro Ala
65 70 75 80
Thr Pro Lys Thr
<210> 15
<211> 75
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 15
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Pro
50 55 60
Thr Gln Pro Glu Lys Pro Ala Thr Pro Lys Thr
65 70 75
<210> 16
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 16
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 17
<211> 94
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 17
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val Pro Ala Pro Lys Thr
85 90
<210> 18
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 18
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 19
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 19
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val
65 70 75 80
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85
<210> 20
<211> 87
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 20
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln
65 70 75 80
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 21
<211> 77
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 21
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys
20 25 30
Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu
35 40 45
Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro
50 55 60
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val Pro Ala Pro
65 70 75
<210> 22
<211> 97
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 22
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
35 40 45
Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser
50 55 60
Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu
65 70 75 80
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val Pro Ala Pro Lys
85 90 95
Thr
<210> 23
<211> 84
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 23
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala
35 40 45
Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln Pro Pro
50 55 60
Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Val Pro
65 70 75 80
Ala Pro Lys Thr
<210> 24
<211> 86
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 24
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Thr Asp Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp
35 40 45
Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Pro Gln Gln Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro
65 70 75 80
Val Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 25
<211> 97
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 25
Leu Lys Glu Ile Asp Glu Ser Glu Ser Glu Asp Tyr Ala Lys Glu Gly
1 5 10 15
Phe Arg Ala Pro Leu Gln Ser Lys Leu Asp Ala Arg Lys Ala Lys Leu
20 25 30
Ser Lys Leu Glu Glu Leu Ser Asp Lys Ile Asp Glu Leu Asp Ala Glu
35 40 45
Ile Ala Lys Leu Glu Asp Gln Leu Lys Ala Ala Glu Glu Asn Asn Asn
50 55 60
Val Glu Asp Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Ile Ala Ala Lys
65 70 75 80
Lys Ala Glu Leu Glu Lys Thr Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asn
85 90 95
Glu
<210> 26
<211> 97
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 26
Leu Lys Asp Ile Asn Glu Ser Asp Ser Glu Asp Tyr Val Lys Glu Gly
1 5 10 15
Leu Arg Ala Pro Leu Gln Ser Glu Leu Asp Thr Lys Lys Ala Lys Leu
20 25 30
Leu Lys Leu Glu Glu Leu Ser Gly Lys Ile Glu Glu Leu Asp Ala Glu
35 40 45
Ile Ala Glu Leu Glu Val Gln Leu Lys Asp Ala Glu Gly Asn Asn Asn
50 55 60
Val Glu Ala Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Thr Ala Glu Lys
65 70 75 80
Lys Ala Glu Leu Glu Lys Ala Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asp
85 90 95
Glu
<210> 27
<211> 97
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 27
Leu Lys Glu Ile Asp Glu Ser Asp Ser Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly
1 5 10 15
Phe Arg Ala Pro Leu Gln Ser Glu Leu Asp Thr Lys Lys Ala Lys Leu
20 25 30
Leu Lys Leu Glu Glu Leu Ser Gly Lys Ile Glu Glu Leu Asp Ala Glu
35 40 45
Ile Ala Glu Leu Glu Val Gln Leu Lys Asp Ala Glu Gly Asn Asn Asn
50 55 60
Val Glu Ala Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Thr Ala Glu Lys
65 70 75 80
Lys Ala Glu Leu Glu Lys Ala Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asp
85 90 95
Glu
<210> 28
<211> 280
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 28
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Met Glu Lys Tyr Lys Ala Ala Glu Glu Asp Leu Glu Lys Ala
20 25 30
Glu Ala Ala Gln Arg Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys Lys Ser Glu Glu
35 40 45
Asn Glu Lys Glu Thr Glu Glu Ala Ser Glu Arg Gln Gln Ala Ala Thr
50 55 60
Leu Lys Tyr Gln Leu Lys Leu Arg Glu Tyr Leu Lys Tyr Ile Gln Glu
65 70 75 80
Lys Asn Lys Glu Lys Ile Ala Lys Ala Glu Lys Glu Met Asn Glu Ala
85 90 95
Lys Gln Glu Glu Asp Lys Glu Lys Ala Asn Leu Asn Lys Val Leu Ala
100 105 110
Lys Val Ile Pro Ser Asp Arg Glu Leu Glu Lys Thr Arg Gln Glu Ala
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<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 29
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Met Glu Lys Tyr Lys Ala Ala Glu Glu Asp Leu Lys Lys Ala
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Glu Ala Ala Gln Arg Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu
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Lys Ala Lys Glu Thr Glu Glu Ala Ser Lys Arg Gln Gln Ala Ala Asn
50 55 60
Leu Lys Tyr Gln Leu Lys Leu Arg Glu Tyr Leu Lys Tyr Ile Gln Glu
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Lys Gln Glu Glu Asp Lys Glu Lys Ala Asn Leu Asn Lys Val Leu Ala
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Lys Val Ile Pro Ser Asp Arg Glu Leu Glu Lys Thr Arg Gln Glu Ala
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Glu Lys Ala Lys Lys Asn Ile Pro Glu Leu Lys Lys Lys Val Glu Glu
130 135 140
Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu His
145 150 155 160
Ala Lys Glu Val Ala Pro Gln Ala Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln
165 170 175
Val His Arg Leu Glu Gln Asp Leu Lys Asp Ile Asn Glu Ser Asp Ser
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Glu Asp Tyr Val Lys Glu Gly Leu Arg Ala Pro Leu Gln Ser Glu Leu
195 200 205
Asp Thr Lys Lys Ala Lys Leu Leu Lys Leu Glu Glu Leu Ser Gly Lys
210 215 220
Ile Glu Glu Leu Asp Ala Glu Ile Ala Glu Leu Glu Val Gln Leu Lys
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Asp Leu Lys Lys Ala Val Asp Glu
275 280
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<211> 280
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 30
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Met Glu Lys Tyr Lys Ala Ala Glu Glu Asp Leu Lys Lys Ala
20 25 30
Glu Ala Ala Gln Arg Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu
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Lys Ala Lys Glu Thr Glu Glu Ala Ser Lys Arg Gln Gln Ala Ala Asn
50 55 60
Leu Lys Tyr Gln Leu Lys Leu Arg Glu Tyr Leu Lys Tyr Ile Gln Glu
65 70 75 80
Lys Asn Lys Glu Lys Ile Ala Lys Ala Glu Lys Glu Met Asn Glu Ala
85 90 95
Lys Gln Glu Glu Asp Lys Glu Lys Ala Asn Leu Asn Lys Val Leu Ala
100 105 110
Lys Val Ile Pro Ser Asp Arg Glu Leu Glu Lys Thr Arg Gln Glu Ala
115 120 125
Glu Lys Ala Lys Lys Asn Ile Pro Glu Leu Lys Lys Lys Val Glu Glu
130 135 140
Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu His
145 150 155 160
Ala Lys Glu Val Ala Pro Gln Ala Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln
165 170 175
Val His Arg Leu Glu Gln Asp Leu Lys Asp Ile Asn Glu Ser Asp Ser
180 185 190
Glu Asp Tyr Val Lys Glu Gly Leu Arg Ala Pro Leu Gln Ser Glu Leu
195 200 205
Asp Thr Lys Lys Ala Lys Leu Leu Lys Leu Glu Glu Leu Ser Gly Lys
210 215 220
Ile Glu Glu Leu Asp Ala Glu Ile Ala Glu Leu Glu Val Gln Leu Lys
225 230 235 240
Asp Ala Glu Gly Asn Asn Asn Val Glu Ala Tyr Phe Lys Glu Gly Leu
245 250 255
Glu Lys Thr Thr Ala Glu Lys Lys Ala Glu Leu Glu Lys Ala Glu Ala
260 265 270
Asp Leu Lys Lys Ala Val Asp Glu
275 280
<210> 31
<211> 302
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 31
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys His Tyr Glu Glu Val
20 25 30
Lys Ala Lys Phe Glu Ala Ala Lys Lys Glu Tyr Glu Asp Gly Lys Ala
35 40 45
Ala Gln Lys Lys Tyr Glu Asp Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu Lys Ala
50 55 60
Glu Glu Glu Arg Lys Ala Ser Glu Glu Glu Gln Ala Ala Asn Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Ala Val Leu Lys Tyr Ile Lys Glu Thr Asp Pro Gln Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ala Gln Lys Val Met Asp Glu Ala Gln Lys Glu His Thr
100 105 110
Arg Thr Lys Glu Lys Phe Asp Glu Val Arg Ala Lys Val Ile Pro Ser
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Glu Glu Glu Leu Lys Lys Thr Arg Gln Lys Ala Glu Glu Ala Lys Leu
130 135 140
Lys Glu Ala Glu Val Ala Lys Lys Val Glu Glu Thr Lys Lys Gln Glu
145 150 155 160
Glu Glu Ala Lys Ala Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Lys Ala Thr Glu
165 170 175
Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu Glu Val Ala Pro Gln Ala Lys Ile
180 185 190
Ala Glu Leu Glu Asn Gln Val His Arg Leu Glu Gln Glu Leu Lys Glu
195 200 205
Ile Asp Glu Ser Asp Ser Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly Phe Arg Ala
210 215 220
Pro Leu Gln Ser Glu Leu Asp Thr Lys Lys Ala Lys Leu Leu Lys Leu
225 230 235 240
Glu Glu Leu Ser Gly Lys Ile Glu Glu Leu Asp Ala Glu Ile Ala Glu
245 250 255
Leu Glu Val Gln Leu Lys Asp Ala Glu Gly Asn Asn Asn Val Glu Ala
260 265 270
Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Thr Ala Glu Lys Lys Ala Glu
275 280 285
Leu Glu Lys Ala Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asp Glu
290 295 300
<210> 32
<211> 97
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 32
Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp
1 5 10 15
Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala
20 25 30
Glu Leu Asp Lys Lys Ala Asp Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu
35 40 45
Glu Lys Glu Ile Ser Asn Leu Glu Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Ser
50 55 60
Glu Asp Asp Thr Ala Ala Leu Gln Asn Lys Leu Ala Thr Lys Lys Ala
65 70 75 80
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Lys Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu
85 90 95
Gly
<210> 33
<211> 319
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 33
Glu Glu Ser Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys His Tyr Glu Glu Ala
20 25 30
Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys
35 40 45
Lys Thr Glu Ala Lys Ala Glu Lys Glu Arg Lys Ala Ser Glu Lys Ile
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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180 185 190
Leu Ala Gly Ala Asp Pro Asp Asp Gly Thr Glu Val Ile Glu Ala Lys
195 200 205
Leu Lys Lys Gly Glu Ala Glu Leu Asn Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala
210 215 220
Lys Lys Gln Thr Glu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Lys Thr Gln Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu
245 250 255
Asp Lys Lys Ala Asp Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys
260 265 270
Glu Ile Ser Asn Leu Glu Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Ser Glu Asp
275 280 285
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Glu Lys Thr Gln Lys Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 34
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys His Tyr Glu Glu Val
20 25 30
Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Gly Gln Lys
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Glu Lys Thr Gln Lys Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
305 310 315
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<211> 319
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 35
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys His Tyr Glu Glu Val
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Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Gly Gln Lys
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 36
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
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Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys His Tyr Glu Glu Val
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 37
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Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
210 215
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<211> 329
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 38
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Glu Ala
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325
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 39
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Glu Ala
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Glu Leu Asn Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu Leu
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Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
325
<210> 40
<211> 329
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 40
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Glu Ala
20 25 30
Lys Lys Lys Ala Lys Glu Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Glu Gln Lys
35 40 45
Lys Thr Glu Glu Lys Ala Lys Lys Glu Lys Glu Ala Ala Lys Lys Val
50 55 60
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Val Leu Phe Ser Arg Asn Ser Tyr Lys Tyr Lys Ser Asp Tyr Asp Lys
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Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
325
<210> 41
<211> 329
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 41
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Glu Ala
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<211> 411
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 42
Glu Glu Ser Pro Gln Val Val Glu Lys Ser Ser Leu Glu Lys Lys Tyr
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275 280 285
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<211> 411
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 43
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
Ala Gln His Gln Val Asp Asn Leu Lys Lys Leu Leu Ala Gly Ala Asp
195 200 205
Pro Asp Asp Gly Thr Glu Val Ile Glu Ala Lys Leu Lys Lys Gly Glu
210 215 220
Ala Glu Leu Asn Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu
225 230 235 240
Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp
245 250 255
Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala Asp
260 265 270
Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn Leu
275 280 285
Glu Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Pro Glu Asp Asp Thr Ala Ala Leu
290 295 300
Gln Asn Lys Leu Ala Ala Lys Lys Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr
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Glu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln
325 330 335
Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala
340 345 350
Asp Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn
355 360 365
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<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 44
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 53
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Gln His Gln Val Asp Asn Leu Lys Lys Leu Leu Ala Gly Ala Asp Pro
195 200 205
Asp Asp Gly Thr Glu Val Ile Glu Ala Lys Leu Lys Lys Gly Glu Ala
210 215 220
Glu Leu Asn Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu Leu
225 230 235 240
Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp Glu
245 250 255
Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala Asp Glu
260 265 270
Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn Leu Glu
275 280 285
Ile Leu Leu Gly Gly Ala Asp Pro Glu Asp Asp Thr Ala Ala Leu Gln
290 295 300
Asn Lys Leu Ala Ala Lys Gln Ala Glu Leu Ala Lys Lys Gln Thr Glu
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Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ser Leu Asp Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp
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Glu Leu Asp Lys Glu Ala Glu Glu Ala Glu Leu Asp Lys Lys Ala Asp
340 345 350
Glu Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Lys Glu Ile Ser Asn Leu
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Glu Leu Asp Ala Ala Leu Asn Glu Leu Gly
405 410
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<211> 410
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 54
Glu Glu Ala Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Glu Ala
20 25 30
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210 215 220
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 55
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 60
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 61
Leu Glu Lys Ala Glu Ala Glu Leu Glu Asn Leu Leu Ser Thr Leu Asp
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<210> 62
<211> 364
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 62
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<211> 101
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 63
Leu Glu Lys Ala Glu Ala Glu Leu Glu Asn Leu Leu Ser Thr Leu Asp
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<210> 64
<211> 357
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 64
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Leu Ala Ala Ala Glu Lys Asp Leu Val Ala Lys Lys Ala Glu Leu Ala
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Glu Glu Glu Leu Ser Lys Leu Glu Asp Asn Leu Lys Asp Ala Glu Thr
305 310 315 320
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Thr Lys Lys Ala Glu Leu Glu Lys Thr Gln Lys Glu Leu Asp Ala Ala
340 345 350
Leu Asn Glu Leu Gly
355
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<211> 98
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 65
Leu Lys Glu Ile Asp Glu Ser Asp Ser Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly
1 5 10 15
Leu Arg Ala Pro Leu Gln Ser Lys Leu Asp Ala Lys Lys Ala Lys Leu
20 25 30
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<211> 302
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 66
Glu Glu Ala Pro Val Ala Lys Gln Ser Gln Ala Glu Arg Asp Tyr Asp
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 80
Leu Glu Asp Ala Glu Leu Glu Leu Glu Lys Val Leu Ala Thr Leu Asp
1 5 10 15
Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Ala Glu Asp
20 25 30
Ala Asn Ile Glu Ala Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Asn Lys
35 40 45
Val Ala Glu Leu Asp Lys Glu Val Thr Arg Leu Gln Ser Asp Leu Lys
50 55 60
Asp Ala Glu Glu Asn Asn Val Glu Asp Tyr Val Lys Glu Gly Leu Asp
65 70 75 80
Lys Ala Leu Thr Asp Lys Lys Val Glu Leu Asn Asn Thr Gln Lys Ala
85 90 95
Leu Asp Thr Ala Gln Lys Ala Leu Asp Thr Ala Leu Asn Glu Leu Gly
100 105 110
<210> 81
<211> 368
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 81
Glu Glu Ala Pro Val Ala Asn Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Val Lys Lys Ser Glu Ala Ala Lys Lys Asp Tyr Glu Thr Ala
20 25 30
Lys Lys Lys Ala Glu Asp Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu Asp Gln Lys
35 40 45
Lys Thr Glu Glu Lys Ala Glu Leu Val Arg Lys Ala Asp Glu Lys Arg
50 55 60
Gln Lys Ala Asn Leu Ala Val Gln Glu Ala Tyr Val Lys Phe Gln Glu
65 70 75 80
Ala Gln Arg Glu Phe Asn Glu Ser Pro Ser Arg Lys Lys Ser Asp Ala
85 90 95
Lys Lys Lys Leu Asp Asp Ala Ser Ala His Ile Glu Glu Val Lys Leu
100 105 110
Lys Gln Lys Glu Ala Asp Ala Asn Phe Asn Lys Glu Gln Ala Lys Val
115 120 125
Ile Pro Glu Ala Ser Asp Leu Ala Val Thr Lys Gln Lys Ala Glu Glu
130 135 140
Ala Lys Lys Glu Ala Glu Val Ala Lys Glu Lys Tyr Asp Lys Ala Val
145 150 155 160
Gln Glu Val Glu Val Glu Lys Asn Lys Ile Leu Glu Gln Asp Ala Glu
165 170 175
Asn Glu Lys Lys Ile Asp Val Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu
180 185 190
Lys Gly Ile Ala Pro Tyr Gln Asn Lys Val Ala Glu Leu Asn Lys Glu
195 200 205
Ile Ala Arg Leu Gln Ser Asp Leu Lys Asp Ala Glu Glu Asn Asn Val
210 215 220
Glu Asp Tyr Ile Lys Glu Gly Leu Glu Gln Ala Ile Ala Asp Lys Lys
225 230 235 240
Ala Glu Leu Ala Thr Thr Gln Gln Asn Ile Asp Lys Thr Gln Lys Asp
245 250 255
Leu Glu Asp Ala Glu Leu Glu Leu Glu Lys Val Leu Ala Thr Leu Asp
260 265 270
Pro Glu Gly Lys Thr Gln Asp Glu Leu Asp Lys Glu Ala Ala Glu Asp
275 280 285
Ala Asn Ile Glu Ala Leu Gln Asn Lys Val Ala Asp Leu Glu Asn Lys
290 295 300
Val Ala Glu Leu Asp Lys Glu Val Thr Arg Leu Gln Ser Asp Leu Lys
305 310 315 320
Asp Ala Glu Glu Asn Asn Val Glu Asp Tyr Val Lys Glu Gly Leu Asp
325 330 335
Lys Ala Leu Thr Asp Lys Lys Val Glu Leu Asn Asn Thr Gln Lys Ala
340 345 350
Leu Asp Thr Ala Gln Lys Ala Leu Asp Thr Ala Leu Asn Glu Leu Gly
355 360 365
<210> 82
<211> 1074
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA coding for PspA01.1 [SEQ ID NO:1]. The ATG coding for
methionine has been added at the beginning as an initiator and
TGA has been added at the end as a stop codon
<400> 82
atggaagaaa gcccggtggc gagccagagc aaagcggaaa aagattatga tgcggcgaaa 60
aaagatgcga aaaacgcgaa aaaagcggtg gaagatgcgc agaaagcgct ggatgatgcg 120
aaagcggcgc agaaaaaata cgatgaagac cagaaaaaaa ccgaagaaaa agcggcgctg 180
gaaaaagcgg cgagcgaaga aatggataaa gcggtggcgg cggtgcagca ggcgtatctg 240
gcgtatcagc aggcgaccga taaagcggcg aaagatgcgg cggataaaat gattgatgaa 300
gcgaaaaaac gcgaagaaga agcgaaaacc aaatttaaca ccgtgcgcgc gatggtggtt 360
ccggaaccgg aacagctggc ggaaaccaaa aagaaaagcg aagaagcgaa acagaaagcg 420
ccggaactga ccaaaaaact ggaagaagcg aaagcgaaac tggaagaagc cgagaaaaaa 480
gcgaccgaag ccaaacaaaa ggttgatgcg gaagaagtgg cgccgcaggc gaaaattgcg 540
gaactggaaa accaggtgca tcgcctggaa caggaactga aagaaattga tgaaagcgaa 600
agcgaagatt atgcgaaaga aggctttcgc gcgccgctgc agagcaaact ggatgcgaaa 660
aaagccaagc tgagcaaact ggaagaactg agcgataaaa ttgatgaact ggatgcggaa 720
attgcgaaac tggaagatca gctgaaagcg gcggaagaaa acaacaacgt ggaagattat 780
tttaaagaag gcctggaaaa aaccattgcg gcgaaaaaag cggaacttga aaaaaccgaa 840
gcggatctga aaaaagcggt taatgaaccg gaaaccccgg caccggcgcc ggcaccggcg 900
ccggccccgg ccccggcccc agcgcccgcg ccggccccga agccagcccc ggctcccaaa 960
ccggcaccgg ccccgaaacc ggcccctgcg cccgcccccg cgcccgcgcc gaaaccggaa 1020
aaaccggcag aaaaaccggc tccggcacct aaaccagaga ccccgaaaac ctga 1074
<210> 83
<211> 1158
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA coding for PspA01.2 [SEQ ID NO:2]. The ATG coding for
methionine has been added at the beginning as an initiator and
TGA has been added at the end as a stop codon
<400> 83
atggaagaaa gcccggtggc gagccagagc aaagcggaaa aagattatga tgcggcgaaa 60
aaagatgcga aaaacgcgaa aaaagcggtg gaagatgcgc agaaagcgct ggatgatgcg 120
aaagcggcgc agaaaaaata cgatgaagac cagaaaaaaa ccgaagaaaa agcggcgctg 180
gaaaaagcgg cgagcgaaga aatggataaa gcggtggcgg cggtgcagca ggcgtatctg 240
gcgtatcagc aggcgaccga taaagcggcg aaagatgcgg cggataaaat gattgatgaa 300
gcgaaaaaac gcgaagaaga agcgaaaacc aaatttaaca ccgtgcgcgc gatggtggtt 360
ccggaaccgg aacagctggc ggaaaccaaa aagaaaagcg aagaagcgaa acagaaagcg 420
ccggaactga ccaaaaaact ggaagaagcg aaagcgaaac tggaagaagc cgagaaaaaa 480
gcgaccgaag ccaaacaaaa ggttgatgcg gaagaagtgg cgccgcaggc gaaaattgcg 540
gaactggaaa accaggtgca tcgcctggaa caggaactga aagaaattga tgaaagcgaa 600
agcgaagatt atgcgaaaga aggctttcgc gcgccgctgc agagcaaact ggatgcgaaa 660
aaagccaagc tgagcaaact ggaagaactg agcgataaaa ttgatgaact ggatgcggaa 720
attgcgaaac tggaagatca gctgaaagcg gcggaagaaa acaacaacgt ggaagattat 780
tttaaagaag gcctggaaaa aaccattgcg gcgaaaaaag cggaacttga aaaaaccgaa 840
gcggatctga aaaaagcggt taatgaaccg gaaaccccgg caccggcgcc ggcaccggcg 900
ccggccccgg ccccggcccc agcgcccaaa ccggcaccgg ccccgaaacc ggcccctgca 960
ccaaaaccgg cgccggctcc taaacccgcg ccggccccga agccagcccc ggctcccgcc 1020
cccgcgcccg cgccgaaacc ggcgccggcc cctaagccgg caccggctcc agccccggcg 1080
ccggcccctg cgccgaagcc cgaaaaaccg gcagaaaaac cggctccggc acctaaacca 1140
gagaccccga aaacctga 1158
<210> 84
<211> 1491
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA coding for PspA02 [SEQ ID NO:3]. The ATG coding for
methionine has been added at the beginning as an initiator and
TGA has been added at the end as a stop codon
<400> 84
atggaagaaa gcccgcaggt ggtggaaaaa agcagcctgg aaaaaaaata tgaagaagcg 60
aaagcgaaag cggataccgc gaaaaaagat tatgaaaccg cgaaaaagaa agcggaagat 120
gcgcagaaaa aatacgaaga cgatcagaaa cgcaccgaag aaaaagcgcg caaagaagcg 180
gaagcgagcc agaaactgaa cgatgtggcg ctggtggtgc agaacgcgta taaagaatat 240
cgcgaagtgc agaaccagcg cagcaaatat aaaagcgatg cggaatatca gaaaaaactg 300
accgaagtgg atagcaaaat tgaaaaagcg cgtaaggagc agcaggatct gcagaacaaa 360
tttaacgaag tgcgtgcggt ggtggttccg gaaccgaatg cgctggcgga aaccaaaaaa 420
aaagccgaag aggccaaagc agaggaaaaa gtggcgaaac gcaaatatga ttatgcgacc 480
ctgaaagtgg cgctggcgaa aaaagaagtg gaagcgaaag aactggaaat tgaaaaactg 540
cagtatgaaa ttagcaccct ggaacaggaa gtggcgaccg cgcagcatca ggtggataac 600
ctgaaaaaac tgctggcggg cgcggatccg gatgatggca ccgaagtgat tgaagcgaaa 660
ctgaaaaaag gcgaagcgga actgaacgcg aaacaggcgg aactggcgaa aaaacagacc 720
gaactggaaa aactgctgga tagcctggat ccggaaggca aaacccagga tgaactggat 780
aaagaagccg aagaagccga gctggacaaa aaagcagatg aactgcagaa caaagtggcg 840
gatctggaaa aagaaattag caatttggag attctgctgg gcggtgcaga cccggaagac 900
gataccgcag cgctgcaaaa taaactggcc gcgaaaaaag cggaactggc gaaaaaacaa 960
accgaactgg agaagctgct tgattcgctg gatccggagg gtaaaacgca agatgaactg 1020
gataaagaag cggaagaagc ggagctggat aaaaaagcgg acgaactgca gaataaggtg 1080
gccgacctgg agaaagaaat cagcaatctc gagatcctgc tgggtggcgc cgacagcgaa 1140
gatgatacgg ccgcgctgca gaataaactc gccaccaaaa aagccgagct cgagaagacc 1200
cagaaagaac tggatgcggc gctgaacgaa ctgggcccgg atggtgatga agaagaaacc 1260
ccggcaccgg caccgcaacc ggaacaaccg gcgccggccc ccaagccgga acagccggca 1320
ccggccccaa agccggagca gccggccccg gcccccaaac cggaacaacc ggcgcctgca 1380
ccgaagccag aacagccggc gccagcgcct aaaccggaac agccagcgaa accggagaag 1440
ccagcggaag aaccgaccca gccggagaaa ccggcaaccc cgaaaacctg a 1491
<210> 85
<211> 1296
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA coding for PspA03 [SEQ ID NO:4]. The ATG coding for
methionine has been added at the beginning as an initiator and
TGA has been added at the end as a stop codon
<400> 85
atggaagaag cgccggtggc gaaccagagc aaagcggaaa aagattatga tgcggcggtg 60
aaaaaaagcg aagcggcgaa aaaagattac gagaccgcga aaaagaaagc ggaagatgcg 120
cagaaaaaat atgatgaaga tcagaaaaaa accgaagcga aagcggaaaa agaacgcaaa 180
gcgagcgaaa aaattgcgga agcgaccaaa gaagtgcagc aggcgtatct ggcgtatctg 240
caggcgagca acgaaagcca gcgcaaagaa gcggataaaa aaattaaaga agcgacccag 300
cgcaaagatg aagcggaagc ggcgtttgcg accattcgca ccaccattgt ggtgccggaa 360
ccgagcgaac tggcggaaac caaaaaaaaa gccgaagaag caacgaaaga ggccgaagtg 420
gcgaaaaaga aaagcgaaga agcggcgaaa gaagtggaag tggaaaaaaa caaaattctg 480
gaacaggatg cggaaaacga aaagaaaatt gatgtgctgc agaacaaagt ggcggatctg 540
gaaaaaggca ttgcgccgta tcagaatgaa gtcgccgagc tcaacaaaga aattgcgcgt 600
ttgcaaagcg atctgaaaga tgcggaagaa aacaacgtgg aagattacat taaagaaggc 660
ctggaacagg cgattaccaa caaaaaagcg gaactggcga ccacccagca gaacattgat 720
aaaacccaga aagatctgga agacgcggag ctggaactgg aaaaagtgct ggcgaccctg 780
gatccggaag gcaaaaccca ggatgaactg gataaagaag cggcggaagc ggaactgaac 840
gaaaaagtgg aagcgctgca gaaccaggtg gcggaactgg aagaagaact gagcaaactg 900
gaagataacc tgaaagacgc cgagaccaac aatgttgaag attacattaa agagggtctg 960
gaggaagcga ttgcgaccaa aaaagccgag ctcgaaaaaa cgcaaaaaga gttagatgcg 1020
gcgctgaacg aactgggccc ggaaaaaccg gcagaagaaa ccccggcacc ggcgccgaaa 1080
ccggaacagc cggccgagca gccgaaaccg gcaccggcac cgcaaccggc cccggcgcca 1140
aagccagaga agaccgatga tcagcaggcg gaagaagatt atgcgcgccg cagcgaagaa 1200
gaatataacc gcctgccgca gcagcagccg ccgaaagcag aaaaaccggc gccggccccg 1260
aaaccagaac aaccagttcc ggcaccgaaa acctga 1296
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 86
Leu Lys Glu Ile Gly
1 5
<210> 87
<211> 98
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 87
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Thr Pro Glu Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
50 55 60
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
65 70 75 80
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro
85 90 95
Lys Thr
<210> 88
<211> 108
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 88
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
50 55 60
Ala Pro Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
85 90 95
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
100 105
<210> 89
<211> 84
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 89
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
50 55 60
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
65 70 75 80
Thr Pro Lys Thr
<210> 90
<211> 74
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 90
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala
50 55 60
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
65 70
<210> 91
<211> 82
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 91
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
35 40 45
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
50 55 60
Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro
65 70 75 80
Lys Thr
<210> 92
<211> 76
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 92
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
50 55 60
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
65 70 75
<210> 93
<211> 75
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 93
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro
50 55 60
Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
65 70 75
<210> 94
<211> 65
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 94
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
50 55 60
Pro
65
<210> 95
<211> 86
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 95
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala
35 40 45
Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro
50 55 60
Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro
65 70 75 80
Ala Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 96
<211> 101
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 96
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala
50 55 60
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
65 70 75 80
Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
85 90 95
Glu Thr Pro Lys Thr
100
<210> 97
<211> 83
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 97
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Glu Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys
50 55 60
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr
65 70 75 80
Pro Lys Thr
<210> 98
<211> 83
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 98
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys
50 55 60
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr
65 70 75 80
Pro Lys Thr
<210> 99
<211> 81
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 99
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Thr Pro
1 5 10 15
Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
50 55 60
Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys
65 70 75 80
Thr
<210> 100
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 100
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
50 55 60
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro
65 70 75 80
Ala Pro Lys Pro Glu
85
<210> 101
<211> 56
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 101
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
50 55
<210> 102
<211> 64
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 102
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Lys Thr
50 55 60
<210> 103
<211> 103
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 103
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys
1 5 10 15
Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu
50 55 60
Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro
65 70 75 80
Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro
85 90 95
Thr Pro Glu Thr Pro Lys Thr
100
<210> 104
<211> 76
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 104
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys
1 5 10 15
Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro
20 25 30
Ala Pro Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Glu Lys Pro Ala Glu Glu
35 40 45
Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Lys Pro Ala Pro Thr Pro
50 55 60
Glu Lys Pro Ala Pro Thr Pro Glu Thr Pro Lys Thr
65 70 75
<210> 105
<211> 78
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 105
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Leu Pro Ala Arg Ala Leu Gln Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Thr Pro Ala Pro Lys
20 25 30
Pro Glu Gln Pro Thr Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
50 55 60
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Thr Pro Ala Pro Lys Thr
65 70 75
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<211> 78
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<213> Streptococcus pneumoniae
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<210> 146
<211> 86
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 146
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Lys
20 25 30
Pro Ala Glu Glu Pro Glu Asn Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Lys
35 40 45
Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu
50 55 60
Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro
65 70 75 80
Ala Pro Ala Pro Gln Pro
85
<210> 147
<211> 88
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 147
Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Thr Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp
35 40 45
Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
65 70 75 80
Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 148
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 148
Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Pro Glu Asn Pro Ala Pro Ala Pro Lys
1 5 10 15
Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg
35 40 45
Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys
50 55 60
Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Val Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Ser
85
<210> 149
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 149
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Glu Ala Pro Ala Glu
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg
35 40 45
Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys
50 55 60
Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 150
<211> 84
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 150
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Glu Ala Pro Ala Glu
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg
35 40 45
Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys
50 55 60
Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys
<210> 151
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 151
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Pro Pro Glu Ala Pro Ala Glu
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg
35 40 45
Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys
50 55 60
Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Ser
85
<210> 152
<211> 118
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 152
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Glu Ala Pro Ala Glu
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg
35 40 45
Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys
50 55 60
Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu Gln
85 90 95
Pro Ala Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Glu Pro Thr Gln Pro Glu Lys
100 105 110
Pro Ala Thr Pro Lys Thr
115
<210> 153
<211> 80
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 153
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu
1 5 10 15
Lys Pro Ala Glu Glu Pro Glu Asn Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro Glu
20 25 30
Lys Ser Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys
50 55 60
Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Ile
65 70 75 80
<210> 154
<211> 85
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 154
Pro Asp Gly Asp Glu Glu Glu Thr Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Lys Pro Ala Glu
20 25 30
Gln Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Asp Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr
35 40 45
Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Glu Gln Pro Ala
65 70 75 80
Pro Ala Pro Lys Thr
85
<210> 155
<211> 92
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 155
Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Ala Pro Glu Ala Pro
1 5 10 15
Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Gln Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Asp
35 40 45
Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn
50 55 60
Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala
65 70 75 80
Pro Gln Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala Pro Lys Thr
85 90
<210> 156
<211> 89
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 156
Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Ala Pro Glu Ala Pro
1 5 10 15
Ala Glu Gln Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Ala Pro Ala Pro
20 25 30
Lys Pro Glu Lys Pro Ala Glu Gln Pro Lys Ala Glu Lys Thr Asp Asp
35 40 45
Gln Gln Ala Glu Glu Asp Tyr Ala Arg Arg Ser Glu Glu Glu Tyr Asn
50 55 60
Arg Leu Thr Gln Gln Gln Pro Pro Lys Ala Glu Lys Pro Ala Pro Ala
65 70 75 80
Pro Lys Pro Glu Gln Pro Ala Pro Ala
85
<210> 157
<211> 14
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 157
Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Ala Pro Glu
1 5 10
<210> 158
<211> 302
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aHD-PRD construct designated PspA01.3
<400> 158
Glu Glu Ser Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Lys Lys Asp Ala Lys Asn Ala Lys Lys Ala Val Glu Asp Ala
20 25 30
Gln Lys Ala Leu Asp Asp Ala Lys Ala Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu
35 40 45
Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu Lys Ala Ala Leu Glu Lys Ala Ala Ser
50 55 60
Glu Glu Met Asp Lys Ala Val Ala Ala Val Gln Gln Ala Tyr Leu Ala
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Ala Thr Asp Lys Ala Ala Lys Asp Ala Ala Asp Lys Met
85 90 95
Ile Asp Glu Ala Lys Lys Arg Glu Glu Glu Ala Lys Thr Lys Phe Asn
100 105 110
Thr Val Arg Ala Met Val Val Pro Glu Pro Glu Gln Leu Ala Glu Thr
115 120 125
Lys Lys Lys Ser Glu Glu Ala Lys Gln Lys Ala Pro Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Lys Leu Glu Glu Ala Lys Ala Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Lys Ala
145 150 155 160
Thr Glu Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu Glu Val Ala Pro Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln Val His Arg Leu Glu Gln Glu Leu
180 185 190
Lys Glu Ile Asp Glu Ser Glu Ser Glu Asp Tyr Ala Lys Glu Gly Phe
195 200 205
Arg Ala Pro Leu Gln Ser Lys Leu Asp Ala Lys Lys Ala Lys Leu Ser
210 215 220
Lys Leu Glu Glu Leu Ser Asp Lys Ile Asp Glu Leu Asp Ala Glu Ile
225 230 235 240
Ala Lys Leu Glu Asp Gln Leu Lys Ala Ala Glu Glu Asn Asn Asn Val
245 250 255
Glu Asp Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Ile Ala Ala Lys Lys
260 265 270
Ala Glu Leu Glu Lys Thr Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asn Glu
275 280 285
Pro Glu Lys Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Ala Pro Glu
290 295 300
<210> 159
<211> 288
<212> PRT
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 159
Glu Glu Ser Pro Val Ala Ser Gln Ser Lys Ala Glu Lys Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Ala Lys Lys Asp Ala Lys Asn Ala Lys Lys Ala Val Glu Asp Ala
20 25 30
Gln Lys Ala Leu Asp Asp Ala Lys Ala Ala Gln Lys Lys Tyr Asp Glu
35 40 45
Asp Gln Lys Lys Thr Glu Glu Lys Ala Ala Leu Glu Lys Ala Ala Ser
50 55 60
Glu Glu Met Asp Lys Ala Val Ala Ala Val Gln Gln Ala Tyr Leu Ala
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Ala Thr Asp Lys Ala Ala Lys Asp Ala Ala Asp Lys Met
85 90 95
Ile Asp Glu Ala Lys Lys Arg Glu Glu Glu Ala Lys Thr Lys Phe Asn
100 105 110
Thr Val Arg Ala Met Val Val Pro Glu Pro Glu Gln Leu Ala Glu Thr
115 120 125
Lys Lys Lys Ser Glu Glu Ala Lys Gln Lys Ala Pro Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Lys Leu Glu Glu Ala Lys Ala Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Lys Ala
145 150 155 160
Thr Glu Ala Lys Gln Lys Val Asp Ala Glu Glu Val Ala Pro Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Ala Glu Leu Glu Asn Gln Val His Arg Leu Glu Gln Glu Leu
180 185 190
Lys Glu Ile Asp Glu Ser Glu Ser Glu Asp Tyr Ala Lys Glu Gly Phe
195 200 205
Arg Ala Pro Leu Gln Ser Lys Leu Asp Ala Lys Lys Ala Lys Leu Ser
210 215 220
Lys Leu Glu Glu Leu Ser Asp Lys Ile Asp Glu Leu Asp Ala Glu Ile
225 230 235 240
Ala Lys Leu Glu Asp Gln Leu Lys Ala Ala Glu Glu Asn Asn Asn Val
245 250 255
Glu Asp Tyr Phe Lys Glu Gly Leu Glu Lys Thr Ile Ala Ala Lys Lys
260 265 270
Ala Glu Leu Glu Lys Thr Glu Ala Asp Leu Lys Lys Ala Val Asn Glu
275 280 285
<210> 160
<211> 912
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA coding for PspA01.3 [SEQ ID NO:158]. The ATG coding for
methionine has been added at the beginning as an initiator and
TGA has been added at the end as a stop codon
<400> 160
atggaagaaa gcccggtggc gagccagagc aaagcggaaa aagattatga tgcggcgaaa 60
aaagatgcga aaaacgcgaa aaaagcggtg gaagatgcgc agaaagcgct ggatgatgcg 120
aaagcggcgc agaaaaaata tgatgaagat cagaaaaaaa ccgaagaaaa agcggcgctg 180
gaaaaagcgg cgagcgaaga aatggataaa gcggtggcgg cggtgcagca ggcgtatctg 240
gcgtatcagc aggcgaccga taaagcggcg aaagatgcgg cggataaaat gattgatgaa 300
gcgaaaaaac gcgaagaaga agcgaaaacc aaatttaaca ccgtgcgcgc gatggtggtg 360
ccggaaccgg aacagctggc ggaaaccaaa aaaaaaagcg aagaagcgaa acagaaagcg 420
ccggaactga ccaaaaaact ggaagaagcg aaagcgaaac tggaagaagc ggaaaaaaaa 480
gcgaccgaag cgaaacagaa agtggatgcg gaagaagtgg cgccgcaggc gaaaattgcg 540
gaactggaaa accaggtgca tcgcctggaa caggaactga aagaaattga tgaaagcgaa 600
agcgaagatt atgcgaaaga aggctttcgc gcgccgctgc agagcaaact ggatgcgaaa 660
aaagcgaaac tgagcaaact ggaagaactg agcgataaaa ttgatgaact ggatgcggaa 720
attgcgaaac tggaagatca gctgaaagcg gcggaagaaa acaacaacgt ggaagattat 780
tttaaagaag gcctggaaaa aaccattgcg gcgaaaaaag cggaactgga aaaaaccgaa 840
gcggatctga aaaaagcggt gaacgaaccg gaaaaaccgg cgccggcgcc ggaaaccccg 900
gcgccggaat ga 912
Claims (48)
- 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA) 단백질의 프롤린 풍부 도메인(PRD)의 적어도 한 부분을 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 부분이 서열번호: 12 내지 서열번호: 27 또는 서열번호: 87 내지 서열번호: 157로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 상기 부분이 서열번호: 12 내지 서열번호: 27 또는 서열번호: 87 내지 서열번호: 157 중 하나와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 것인 면역원성 조성물.
- 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae) PspA 단백질의 알파 나선 도메인(aHD)의 적어도 한 부분을 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 부분이 서열번호: 28 내지 서열번호: 31, 서열번호: 33 내지 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66 내지 서열번호: 75, 서열번호: 78, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 또는 서열번호: 159로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되거나; 또는 상기 부분이 서열번호: 28 내지 서열번호: 31, 서열번호 33 내지 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66 내지 서열번호: 75, 서열번호: 78, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 또는 서열번호: 159로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 것인 면역원성 조성물.
- 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA)의 프롤린 풍부 도메인(PRD) 또는 이의 부분에 연결된, PspA의 알파 나선 도메인(aHD) 또는 이의 부분을 포함하는, aHD-PRD 구성체로 지정된 재조합 단백질로서, 상기 재조합 단백질은 항원성 또는 면역원성이고, 상기 구성체는 자연적으로 발생하지 않는 것인 재조합 단백질.
- 제3항에 있어서, aHD는 그의 N-말단에서 PRD의 C-말단에 연결되거나, 또는 PRD는 그의 N-말단에서 aHD의 C-말단에 연결되는 것인 재조합 단백질.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, PRD는 제1항의 PRD 중에서 선택되는 것인 재조합 단백질.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, aHD는 제2항의 aHD 중에서 선택되는 것인 재조합 단백질.
- 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, C-말단에서 하나의 PRD에 연결된 하나의 aHD를 포함하고, 재조합 단백질은 단일 aHD-PRD 구성체인 재조합 단백질.
- 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, N-말단에서 하나의 PRD에 연결된 하나의 aHD를 포함하고, 재조합 단백질은 단일 aHD-PRD 구성체인 재조합 단백질.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, aHD 및 PRD는 에스. 뉴모니애의 동일한 균주로부터 유래하고, aHD-PRD 구성체는 자연적으로 발생하지 않는 것인 재조합 단백질.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, aHD 및 PRD는 에스. 뉴모니애의 상이한 균주로부터 유래하는 것인 재조합 단백질.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, aHD, PRD, 또는 둘 다는 임의의 자연적으로 발생하는 aHD 단백질 또는 PRD 또는 폴리펩티드와 동일하지 않으나, 면역원성을 증강시키는 아미노산 치환, 결실, 또는 추가를 포함하는 것인 재조합 단백질.
- 제3항에 있어서, 상기 재조합 단백질의 아미노산 서열은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 또는 서열번호: 158에 나타낸 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 1, 서열번호: 2, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 또는 서열번호: 158에 나타낸 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 것인 재조합 단백질.
- 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 복수의 재조합 단백질을 포함하는 조성물.
- 제13항에 있어서, 3개의 상이한 재조합 aHD-PRD 구성체를 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 서열번호: 1, 서열번호: 3, 및 서열번호: 4의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 1, 서열번호: 3, 및 서열번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 단백질인 3개의 재조합 단백질을 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 서열번호: 2, 서열번호: 3, 및 서열번호: 4의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 2, 서열번호: 3, 및 서열번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 단백질인 3개의 재조합 단백질을 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 및 서열번호: 158의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 3, 서열번호: 4, 및 서열번호: 158의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 단백질인 3개의 재조합 단백질을 포함하는 조성물.
- 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 재조합 단백질 또는 조성물을 포함하는 면역원성 조성물.
- 제18항에 있어서, 적어도 하나의 연결되지 않은 재조합 aHD 단백질을 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제18항에 있어서, 2개의 aHD-PRD 구성체 및 하나의 연결되지 않은 aHD 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
- 제20항에 있어서, 2개의 aHD-PRD 구성체는 아미노산 서열 서열번호: 3, 서열번호: 4, 또는 서열번호: 158로 구성되는 구성체; 또는 서열번호: 3, 서열번호: 4, 또는 서열번호: 158과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 구성체로부터 선택되는 것인 면역원성 조성물.
- 제21항에 있어서, 2개의 aHD-PRD 구성체는 아미노산 서열 서열번호: 3 및 서열번호: 4로 구성되거나; 또는 서열번호: 3 및 서열번호: 4와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되고; 연결되지 않은 aHD 단백질은 PspA 패밀리 1 폐렴구균 뉴모니애 균주의 aHD로부터 선택되는 것인 면역원성 조성물.
- 제22항에 있어서, 연결되지 않은 aHD 단백질은 서열번호: 159의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 159와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 것인 면역원성 조성물.
- 제18항에 있어서, 1개의 aHD-PRD 구성체 및 2개의 연결되지 않은 aHD 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
- 제24항에 있어서, aHD-PRD 구성체는 PspA 패밀리 1 균주 유래의 aHD로 구성되는 것인 면역원성 조성물.
- 제25항에 있어서, aHD-PRD 구성체는 서열번호: 158의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 158과 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 단백질인 면역원성 조성물.
- 제25항에 있어서, 2개의 연결되지 않은 aHD 단백질은 클레드(clade) 3 PspA, 클레드 4 PspA, 또는 클레드 5 PspA의 aHD 단백질로부터 선택되고; 추가로 각각의 선택된 aHD 단백질은 상이한 클레드로부터 유래하는 것인 면역원성 조성물.
- 제24항에 있어서, 연결되지 않은 aHD 단백질의 하나는 PspA 패밀리 1 폐렴구균 균주의 aHD이고, 연결되지 않은 aHD 단백질의 하나는 PspA 패밀리 2 폐렴구균 균주의 aHD인 면역원성 조성물.
- 제28항에 있어서, 연결되지 않은 aHD 단백질의 하나는 서열번호: 159의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 159와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 것인 면역원성 조성물.
- 제28항에 있어서, aHD-PRD 구성체는 서열번호: 3 또는 서열번호: 4에 나타낸 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 서열번호: 3 또는 서열번호: 4와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 구성되는 단백질인 면역원성 조성물.
- 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 면역원성 조성물을 포함하는 백신.
- 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 면역원성 조성물을 포함하고, 면역증강제(adjuvant)를 추가로 포함하는 백신.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 근육내 투여를 위해 제형화된 백신.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 점막 투여를 위해 제형화되고, 점막 투여는 비강내, 경구, 또는 기관지 투여인 백신.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 점막 투여를 위해 친수성 다당류 내에 포착된 적어도 하나의 aHD-PRD 구성체를 포함하고, 친수성 다당류는 양이온성 콜레스테릴-기-보유 풀루란(cCHP)을 포함하는 나노겔인 백신.
- 재조합 면역원성 aHD-PRD 단백질 구성체 내에 포함시키기 위한 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA) 알파 나선 도메인(aHD) 및 PspA 프롤린 풍부 도메인(PRD)의 선택 방법으로서,
(a) PspA의 제1 패밀리 내의 제1 클레드로부터 제1 aHD를 선택하고, 제1 PRD 군으로부터 제1 PRD를 선택하는 단계; 및 경우에 따라
(b) PspA의 제1 또는 제2 패밀리 내의 제2 클레드로부터 제2 aHD를 선택하고, 제2 PRD 군으로부터 제2 PRD를 선택하는 단계; 및 경우에 따라
(c) 단계 (a) 또는 (b)에서 선택된 클레드 또는 패밀리와는 상이한 클레드 또는 패밀리로부터 제3 aHD를 선택하고, 제3 PRD 군으로부터 제3 PRD를 선택하는 단계
를 포함하는 선택 방법. - 제36항에 있어서, 적어도 하나의 aHD는 PspA 패밀리 1의 클레드 1 또는 2로부터 선택되고; 경우에 따라, 적어도 하나의 aHD는 PspA 패밀리 2의 클레드 3, 4 또는 5로부터 선택되는 것인 선택 방법.
- 제24항에 있어서, 적어도 하나의 aHD는 PspA 패밀리 1의 클레드 1 또는 2로부터 선택되고, 적어도 하나의 aHD는 PspA 패밀리 2의 제1 클레드로부터 선택되고, 적어도 하나의 aHD는 PspA 패밀리 2의 제2 클레드로부터 선택되는 것인 선택 방법.
- 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항의 재조합 단백질을 코딩하는 재조합 핵산 분자.
- 제39항에 있어서, 서열번호: 82, 서열번호: 83, 서열번호: 84, 서열번호: 85, 또는 서열번호: 160과 적어도 90% 동일한 뉴클레오티드 서열로 구성되는 재조합 핵산 분자.
- 제39항 또는 제40항의 핵산 분자를 포함하는 발현 카세트.
- 제39항 또는 제40항의 핵산 분자 또는 제41항의 발현 카세트를 포함하는 벡터.
- 제42항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제43항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 재조합 단백질을 추가로 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 재조합 단백질의 발현 방법으로서, 유전적으로 변형된 미생물 또는 다른 생물학적 발현 시스템에서 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 발현시키는 단계를 포함하는 발현 방법.
- 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물을 포함하는 백신으로서, 에스. 뉴모니애에 대한 보호성 면역 반응을 증강시키는 적어도 하나의 추가 항원을 추가로 포함하는 백신.
- 제46항에 있어서, 추가 항원은 뉴모라이신 또는 뉴라미니다아제 중 적어도 하나인 백신.
- 제18항의 면역원성 조성물을 포함하고, 적어도 하나의 다른 항원을 추가로 포함하는 백신으로서, 제18항의 면역원성 조성물은 다른 항원에 대한 면역원성 반응을 증강시키는 것인 백신.
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