JP2007535899A - ビルレンス関連付着因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細菌性付着因子の分野にある。特に、本発明は、Haemophilus influenzae、Escherichia coliおよび他の生物に由来するビルレンス関連付着因子抗原に関する。
グラム陰性Haemophilus属としては、H.influenzae、H.aegyptius(H.influenzae aegytius生物群とも呼ばれる)、H.decreyiおよびH.somnusが挙げられる。これらの細菌は、結膜炎、軟性下疳、紫斑病の熱(purpuric fever)、髄膜炎、肺炎および喉頭蓋炎を含む疾患を引き起こし得る。H.influenzaeは、この属のなかで最も一般的に見られる病原体であり、そして、類型可能な株(被包性)および類型できない株(非被包性;「NTHi」)の両方を含む。
付着因子に関与するビルレンス関連抗原は、いくつかの細菌および他の生物において同定され、そしてこれらの抗原は、細菌感染(特に、有毒株によって引き起こされる細菌感染)の診断、予防および処置のために有用である。特に、抗原は、以下:Haemophilus influenzae aegyptius生物群(配列番号1);Escherichia coli K1(配列番号2および3)およびEHEC EDL933株;Actinobacillus actinomycetemcomitans(配列番号4);Haemophilus somnus(配列番号5);Haemophilus ducreyi(配列番号6);EPEC E.coli E2348/69株(配列番号7);EPEC(配列番号18);EAEC E.coli O42株(配列番号8および9);尿路病原体(uropathogenic)E.coli(配列番号10);Shigella flexneri(配列番号11);Brucella melitensis(配列番号12);Brucella suis(配列番号13);Ralstonia solanacearum(配列番号14);Sinorhizobium meliloti(配列番号15);Bradorhizobium japonicum(配列番号16);ならびにBurkholderia fungorum(配列番号17)において、同定されている。
・リーダーペプチド
・球状ヘッド
・コイルドコイル領域
・膜貫通アンカー領域
を共有することを示す。
を含むポリペプチドを提供する。これらのポリペプチドは、配列番号1〜18、51および54の改変体(例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルトログ、パラログ、変異体など)を含む。
−Xは、上に規定されたように:(a)配列番号1〜18、51および54のうちの1つ以上に対して少なくともm%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18、51および54のうちの1つ以上の少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントであるアミノ酸配列を含み;
−Lは、任意のリンカーアミノ酸配列であり;
−Aは、任意のN末端アミノ酸配列であり;
−Bは、任意のC末端アミノ酸配列であり;そして
−xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18である(好ましくは、x=2である)。
−A−W1−W2−W3−W4−B−
を含むポリペプチドを提供し、ここで:
−Aは、上に規定されるような任意の配列であり(好ましくは、上記ペプチドのN末端にある);
−Bは、上に規定されるような任意の配列であり(好ましくは、上記ペプチドのC末端にある);
−W1は:(a)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上のリーダーペプチドに対して少なくともm%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51うちの1つ以上のリーダーペプチドの少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
−W2は:(a)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上の球状ヘッドドメインに対して少なくともm%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上の球状ヘッドドメインの少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
−W3は:(a)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上のコイルドコイルドメインに対して少なくともm%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上のコイルドコイルドメインの少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
−W4は:(a)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上の膜貫通アンカー領域に対して少なくともm%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51のうちの1つ以上の膜貫通アンカー領域の少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
ただし、W1、W2、W3またはW4のうちの少なくとも1つが存在する。
本発明はまた、本発明のポリペプチドに結合する抗体を提供する。
本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードする核酸を提供する。さらに、本発明は、好ましくは「高ストリンジェントな」条件下(例えば、0.1×SSC、0.5% SDS溶液中で、65℃)でこの核酸にハイブリダイズし得る核酸を提供する。
NadA(これは、優れた抗−髄膜炎菌性免疫原である{1})(毒力との関連を含む)に対する構造上の類似点および機能上の類似点に基づき、本発明のポリペプチドは、免疫化の目的に対しても有用であるはずである。
本発明の組成物は、代表的には、上記成分に加えて、1種以上の「薬学的に受容可能なキャリア」を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアとしては、上記組成物を受け取る個体にとって有害な抗体の産生をそれ自体が誘導しない任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的には、大きな、緩徐に代謝される高分子(例えば、タンパク質、ポリサッカライド、ポリ酪酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸(polymeric amino acid)、アミノ酸コポリマーおよび脂質凝集体(例えば、油滴もしくはリポソーム))である。このようなキャリアは、当業者に周知である。このワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど)を含有し得る。さらに、補助物質(auxiliary substance)(例えば、湿潤剤もしくは乳化剤)、pH緩衝物質などが存在し得る。薬学的に受容可能な賦形剤についての全体の考察が、参考文献22において入手できる。
本発明のポリペプチドを含有するのみならず、本発明の組成物はまた、1種以上の更なる抗原を含有し得る。封入のためのさらなる抗原は、例えば:
− N.meningitidis血清群A、血清群C、血清群W135、および/または血清群Y由来のサッカライド抗原(例えば、参考文献39に開示されている血清群C由来のオリゴサッカライド(参考文献40もまた参照のこと)または参考文献41のオリゴサッカライド)。
− Helicobacter pylori由来の抗原(例えば、CagA{42〜45}、VacA{46、47}、NAP{48、49、50}、HopX{例えば、51}、HopY{例えば、51}および/または尿素分解酵素)。
− Streptococcus pneumoniae由来のサッカライド抗原{例えば、52、53、54}。
− Streptococcus pneumoniae由来のタンパク質抗原{例えば、55}。
− A型肝炎ウイルス(例えば、不活化ウイルス)由来の抗原{例えば、56、57}。
− B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面の抗原および/またはコア抗原){例えば、57、58}。
− C型肝炎ウイルス由来の抗原{例えば、59}。
− ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド{例えば、参考文献60の第3章})(例えば、CRM197変異体){例えば、61}。
− 破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド){例えば、参考文献60の第4章}。
− Bordetella pertussis由来の抗原(例えば、B.pertussis由来の百日咳ホロトキシン(PT)および糸状構造ヘマグルチニン(FHA)、これらはまた、必要に応じて、パータクチン(pertactin)および/または凝集原2および凝集原3{例えば、参考文献62および63}と組み合わせられる);細胞全体の百日咳抗原もまた使用され得る。
− Haemophilus influenzae B{例えば、40}由来のサッカライド抗原。
− ポリオ抗原{例えば、64、65}(例えば、OPVまたは、好ましくは、IPV)。
− N.meningitidis血清群B{例えば、参考文献66〜77}由来のタンパク質抗原(例えば、NadA)。
− N.meningitidis血清群B(例えば、参考文献78、79、80、81などに開示されるもの)由来の外側膜小胞(OMV)調製物。
− Chlamydia pneumoniae由来の抗原{例えば、参考文献82〜88}。
− Chlamydia trachomatis由来の抗原{例えば、89}。
− Porphyromonas gingivalis由来の抗原{例えば、90}。
− 狂犬病抗原{例えば、91}(例えば、凍結乾燥された不活化ウイルス{例えば、92、RabAvertTM}。
− 麻疹、耳下腺炎および/または風疹の抗原{例えば、参考文献60の第9章、第10章および第11章}。
− インフルエンザ抗原{例えば、参考文献60の第19章}(例えば、ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質)。
− N.gonorrhoeae由来の抗原{例えば、93、94、95、96}。
−呼吸器合胞体ウイルス(RSV{97、98})および/またはパラインフルエンザウイルス(PIV3{99})のようなパラミクソウイルス由来の抗原
−UspA1および/またはUspA2のような、Moraxella catarrhalis{例えば、100}由来の抗原
−Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌){例えば、101、102、103}由来の抗原
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌){例えば、104}由来の抗原
−Staphylococcus aureus{例えば、105}由来の抗原
−Bacillus anthracis{例えば、106、107、108}由来の抗原
−フラビウイルス科(フラビウイルス属)に属するウイルス由来(例えば、黄熱病ウイルス由来、日本脳炎ウイルス由来、デング熱ウイルスの4つの血清群由来、ダニ媒介性脳炎ウイルス由来、西ナイルウイルス由来)の抗原
−Pseudomonas由来の抗原
−HIV(例えば、HIV−1またはHIV−2)由来の抗原
−ロタウイルス由来の抗原
−ペスチウイルス抗原(例えば、古典的ブタ熱ウイルス由来、ウシウイルス性下痢ウイルス由来および/またはボーダー病ウイルス由来)
−パルボウイルス抗原(例えば、パルボウイルスB19由来)
−コロナウイルス抗原(例えば、SARSコロナウイルス由来)
−癌抗原(例えば、参考文献109の表1、または参考文献110の表3および表4に列挙される抗原)。
である。
本発明はまた、本発明のポリペプチドを生成するためのプロセスを提供し、このプロセスは、本発明の核酸によって形質転換された宿主細胞を、ポリペプチド発現を誘導する条件下で培養する工程を包含する。
本発明は、宿主細胞(例えば、ヒト細胞)に対する細菌細胞の付着を阻害するための方法を提供する。上記細胞は、インビトロ(例えば、細胞培養物中)またはインビボであり得る。上記細胞は、最も好ましくはヒト細胞である。上記宿主細胞は代表的に、上皮細胞または内皮細胞である。
用語「含有する(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「なる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含有する」組成物は、もっぱらXからなり得るか、または付加的なもの(例えば、X+Y)を含み得る。
(Neisseria meningitidis NadAタンパク質)
Neisseria meningitidis血清群Bゲノム{75}内において、外膜タンパク質(NadA)が同定された{1}。これは、Yersinia enterocolitica付着因子YadAに対して、およびMoraxella catarrhalis表面タンパク質UspA2{154}に対して弱い相同性を示す。nadA遺伝子は、高病原性N.meningitidis株のサブグループ中に存在し、そしてそれは、低GC含有量によって特徴付けられ、このことは水平移行による遺伝子の起こりうる獲得現象を示唆する。
ポリペプチドは、腸管病原性(EPEC)株、腸管凝集性(EAEC)株、腸管出血性(EHEC)株および尿路疾患性(UPEC)株を含むE.coliの病原性株において見出された。さらに、EHEC株およびEPEC株のポリペプチドとほとんど一致するポリペプチドは、新生児髄膜炎を引き起こす、カプセル化されたE.coli株であるK1株において見出された。K1配列はNadAと、以下の通りにアラインメントする。
不完全なNadAホモログを、ブラジル出血熱(BPF)Haemophilus influenzae単離体{156}において発見した。このポリペプチドは、HadAと名付けられている。NadAおよびHadAのアライメントは、以下:
本調査において同定されたさらなるNadAホモログは、以下:
NadAの「ファミリー」のメンバーの、多重配列アライメントは、以下:
上記されたように、HadA配列(配列番号1)を、当初は不完全な形態で発見した。完全なHadA遺伝子座を、フォワードオリゴヌクレオチドプライマーHOM F(配列番号40)、リバースプライマーHOM R2(配列番号41)およびHOM R2よりさらに下流の代替リバースプライマーHOM R3(配列番号42)を使用して増幅した。7個のプライマー(フォワード:配列番号43〜46;リバース:配列番号47〜49)を、完全な遺伝子座の配列決定のために使用した。
HadAの構造および機能を研究するために、図24に示されるように、E.coliにおける発現のための種々の構築物:(1)全長のタンパク質を発現するための構築物(ネイティブHadA、すなわち「HadA/na」);(2)NadAリーダーペプチドの制御下にあるHadAタンパク質を発現するための構築物(「HadA/LNadA/na」);(3)C末端ヒスチジン融合タンパク質を発現するための構築物(「HadA−his」)、を調製した。全ての構築物を、pET21b発現ベクターにおいて作製し、そしてE.coli BL21(DE3)を、発現宿主として使用した。
精製したHadAを、Chang上皮細胞に結合する能力について試験した。その実験は、FACS解析により、HadA−hisがその細胞に用量依存的な様式で結合することを示した(図27)。
Claims (13)
- (a)配列番号51、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18および54からなる群より選択される、アミノ酸配列;
(b)(a)に規定されるような配列に対して少なくとも70%の同一性を有する、アミノ酸配列;ならびに/または
(c)(a)に規定されるような配列の少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントを含む、アミノ酸配列
のうちの1つ以上を含む、ポリペプチド。 - 請求項1に記載のポリペプチドであって、前記(c)のフラグメントは、前記(a)の配列の4つのドメインのうちの1つ以上を含まない、ポリペプチド。
- 請求項1に記載のポリペプチドであって、前記(c)のフラグメントは、前記(a)の配列の少なくとも1つの完全なドメインを含む、ポリペプチド。
- オリゴマー形態にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 式NH2−A−{−X−L−}x−B−COOHのポリペプチドであって、ここで:
Xは:(a)配列番号1〜18、51および54の1つ以上に対して少なくとも70%の同一性を有する、アミノ酸配列;ならびに/または
(b)配列番号1〜18、51または54の1つ以上の少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、アミノ酸配列、を含み;Lは、任意のリンカーアミノ酸配列であり;Aは、任意のN末端アミノ酸配列であり;Bは、任意のC末端アミノ酸配列であり;そしてxは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である、
ポリペプチド。 - アミノ酸配列−A−W1−W2−W3−W4−B−を含むポリペプチドであって:
Aは、任意のN末端配列であり;
Bは、任意のC末端配列であり;
W1は:(a)配列番号1〜18および51の1つ以上のリーダーペプチドに対して少なくとも70%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51の1つ以上のリーダーペプチドの少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
W2は:(a)配列番号1〜18および51の1つ以上の球状ヘッドに対して少なくとも70%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51の1つ以上のリーダーペプチドの少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
W3は:(a)配列番号1〜18および51の1つ以上のコイルドコイルドメインに対して少なくとも70%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51の1つ以上のリーダーペプチドの少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
W4は:(a)配列番号1〜18および51の1つ以上の膜貫通アンカー領域に対して少なくとも70%の同一性を有する、任意のアミノ酸配列;ならびに/または(b)配列番号1〜18および51の1つ以上のリーダーペプチドの少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、任意のアミノ酸配列であり;
ただし、W1、W2、W3またはW4のうちの少なくとも1つが存在する、ポリペプチド。 - Haemophilus aegyptius由来の付着因子であって、ここで、該付着因子は:
(a)配列番号52のアミノ酸配列;(b)配列番号52に対して少なくとも70%の同一性を有する、アミノ酸配列;および/または(c)配列番号52の少なくとも8個の連続するアミノ酸のフラグメントである、アミノ酸配列
を含む、付着因子。 - 請求項1に記載のポリペプチドに結合する抗体。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項8に記載の抗体をコードする、核酸。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチドおよび/または核酸および/または抗体を含有する、薬学的組成物。
- 薬物としての使用のための、請求項10に記載の組成物。
- 哺乳動物において免疫応答を上昇させるための医薬の製造における、請求項1に記載のポリペプチドの使用。
- 哺乳動物において免疫応答を上昇させるための方法であって、該方法は、有効量の請求項10に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
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