KR20190077616A - 항-ｈｅｒ２ 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법 - Google Patents

항-ｈｅｒ２ 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법 Download PDF

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레안 베리
게일 루이스 필립스
마크 엑스. 슬리우코우스키
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제넨테크, 인크.
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Abstract

항체-약물 접합체 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제 (그의 입체 이성체, 기하 이성체, 호변체, 용매화물, 대사물 및 제약상 허용되는 염 포함)의 병용물은 종양 세포 성장을 억제하고, HER2 및 KDR (VEGFR 수용체 1)에 의해 매개된 암과 같은 장애를 치료하는 데에 유용하다. 이러한 병용물을 포유류 세포에서 상기 장애, 또는 관련 병적 상태를 시험관내, 계내, 및 생체내 진단, 예방 또는 치료하는 데 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

항-ＨＥＲ２ 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법 {Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use}
관련 출원에 관한 참고
37 CFR §1.53(b) 하에 출원된 본 비-가출원은 35 USC §119(e) 하에 미국 가출원 제61/037,410호 (2008년 3월 18일자로 출원됨) (그의 전문이 본원에 참고로 도입된다)의 이점을 청구하고 있다.
본 발명은 일반적으로, 암과 같은 과증식성 장애에 대항하여 활성을 나타내는 화합물의 제약 병용물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 포유류 세포 또는 관련 병적 상태를 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료하기 위하여, 상기 화합물의 병용물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
HER2 (ErbB2) 수용체 티로신은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열의 막관통 (transmembrane) 수용체의 한 구성원이다. HER2의 과발현이 대략 20％의 인간 유방암에서 관찰되고 있고, 이는 이러한 종양과 연관된 침습성이 강한 성장과 불량한 임상 결과에 밀접한 영향을 끼친다 [참고: Slamon et al (1987) Science 235:177-182].
트라스투주마브 (Trastuzumab; CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, 공급처: Genentech)는 세포에 의거한 검정에서 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질인 HER2 (ErbB2)의 세포외 도메인과 고 친화도로 선택적으로 결합하는 (Kd = 5 nM) 뮤린 HER2 항체의 재조합 DNA-유래 인간화, IgG1 카파 모노클로날 항체 버전이다 [참고: US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792]. 트라스투주마브는 HER2와 결합하는 뮤린 항체 (4D5)의 상보성 결정 영역을 수반한 인간 골격 영역을 함유한다. 트라스투주마브는 HER2 항원과 결합하므로, 암성 세포의 성장을 억제한다. 트라스투주마브는 시험관내 검정과 동물 둘 다에서, HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제시키는 것으로 밝혀졌다 [참고: Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831]. 트라스투주마브는 항체-의존성 세포성 세포독성 ADCC의 매개 인자이다 [참고: Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137].
HERCEPTIN®은 기존에 광범위한 항암 요법을 받아 온 ErbB2-과발현성 전이성 유방암 환자를 치료하는 것으로 1998년에 승인되었고 [참고: Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744], 그 이후로 300,000명이 넘는 환자에게 사용되어 왔다 [참고: Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, et al. [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52]. 2006년에는, FDA가 HER2-양성, 림프절-양성 유방암 환자를 보조 치료하기 위한 독소루비신 (doxorubicin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide) 및 파클리탁셀 (paclitaxel) 함유 치료 섭생의 일부로서 HERCEPTIN® (트라스투주마브, 공급처: Genentech Inc.)를 승인하였다. HERCEPTIN®의 개발로 인해, HER2-양성 종양 환자에게서 화학요법 단독의 경우 보다 현저하게 우수한 성과가 나타나긴 하였지만, 거의 모든 HER2-양성 전이성 유방암 (MBC) 환자는 현재 이용 가능한 모든 요법에도 불구하고 병이 진행될 것이다. MBC 환자에 대한 성과를 개선시킬 기회는 여전히 남아 있다. 트라스투주마브의 각종 작용 기전에도 불구하고, 트라스투주마브로 치료받은 수 많은 환자들은 치료 이득 기간이 지난 후에는 전혀 반응하지 않았거나 반응을 중단하였다. 몇몇 HER2+ (HER2 양성) 종양은 HERCEPTIN®에 반응하지 못하였고, 종양이 반응한 대다수의 환자들도 결국에는 병이 진행되었다. HERCEPTIN® 치료에 전혀 반응하지 않거나 불량한 수준으로 반응하는, HER2-과발현성 종양 또는 HER2 발현과 연관된 기타 질병 환자에 대한 추가의 HER2-유도 암 요법을 개발하는 것이 임상적으로 상당히 요구되고 있다.
항체-표적화 요법에 대한 또 다른 접근 방식은 세포독성 약물을 항원-발현성 암 세포에 특이적으로 전달하기 위한 항체를 활용하는 것이다. 항유사분열제 약물 마이탄신 (maytansine)의 유도체인 마이탄시노이드는 빈카 알카로이드 약물과 유사한 방식으로 미소관과 결합한다 [참고: Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9]. 트라스투주마브와 연결된 마이탄시노이드 DM1로 구성된 항체-약물 접합체 (ADC)는 HER2-과발현성 트라스투주마브-민감성 및 트라스투주마브-내성 종양 세포주, 및 이종이식편 인간 유방암 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타낸다. MCC 링커를 통하여 항-HER2 뮤린 유방암 항체 TA.1과 연결된 마이탄시노이드 접합체는 디설파이드 링커를 수반한 상응하는 접합체 보다 200배 정도 덜 강력하였다 [참고: Chari et al (1992) Cancer Res. 127-133]. 트라스투주마브와 연결된 마이탄시노이드 DM1로 구성된 항체-약물 접합체 (ADC)는 HER2-과발현성 트라스투주마브-민감성 및 트라스투주마브-내성 종양 세포주, 및 이종이식편 인간 암 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타낸다. 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)은 HER2-유도 요법에 대해 난치성인 질병 환자를 대상으로 한 제II상 임상 시험에서 현재 그 평가가 진행되고 있다 [참고: Beeram et al (2007) "A phase I study of trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1), a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (BC)", American Society of Clinical Oncology 43rd: June 02 (Abs 1042; Krop et al, European Cancer Conference ECCO, Poster 2118, September 23-27, 2007, Barcelona; US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993].
두 가지 이상의 약물을 몇몇 투여 섭생 또는 투여 형태로 함께 사용하는 병용 요법은 전형적으로, (i) 최소한의 교차-내성을 지닌 약물을 병용함으로써 후천적 내성이 야기될 빈도를 줄여야 하거나, (ii) 부작용을 적게 하면서 효능을 달성하도록, 즉 치료 지수를 증가시키도록 비-중복 독성 및 유사한 치료 프로파일을 지닌 약물의 용량을 감소시켜야 하거나, (iii) 또 다른 약물의 사용을 통하여 한 가지 약물의 작용에 대해 세포를 감작시켜야 하거나, 예를 들어 세포-주기 단계 또는 성장 특성을 변경시켜야 하거나, (iv) 두 가지 약물의 생물학적 활성에 있어서 부가 효과 (additivity) 또는 부가 효과 보다 더 큰 효과를 활용함으로써 효력 증강을 달성해야 한다 [참고: Pegram, M., et al (1999) Oncogene 18:2241-2251; Konecny, G., et al (2001) Breast Cancer Res. and Treatment 67:223-233; Pegram, M., et al (2004) J. of the Nat. Cancer Inst. 96(10):739-749; Fitzgerald et al (2006) Nature Chem. Biol. 2(9):458-466; Borisy et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci 100(13):7977-7982].
로웨 (Loewe) 부가 효과 [참고: Chou, T.C. and Talalay, P. (1977) J. Biol. Chem. 252:6438-6442; Chou, T.C. and Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55; Berenbaum, M.C. (1989) Pharmacol. Rev. 41:93-141] 및 블리스 (Bliss) 비의존성/상승 효과 [참고: Bliss, C.I. (1956) Bacteriol. Rev. 20:243-258; Greco et al (1995) Pharmacol. Rev. 47:331-385]는 50％ 표적 억제를 달성하는 데 필요한 약물 용량인 IC50 (가장 간단한 경우에는 Ki와 동등하다)과 같은 파라미터를 기준으로 하여 단일제 요법과 비교하여 병용 요법에 대해 예상되는 용량-반응 관계를 계산하기 위해 사용되고 있는 방법이다.
HER2 이량체화 억제제 항체와 EGFR 억제제가 암에 대항한 병용 요법에 사용되는 것으로 보고되었다 [참고: US 2007/0020261]. 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 페르투주마브 (pertuzumab)는 개별적으로, MBC 환자에게서 활성을 나타내는 것으로 입증되었고, 페르투주마브와 트라스투주마브의 병용물이 HER-양성 MBC 환자에게서 활성인 것으로 밝혀졌다 [참고: Baselga J, et al. "A Phase II trial of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during trastuzumab therapy: full response data", European Society of Medical Oncology, Stockholm, Sweden, September 12-16, 2008].
<발명의 요약>
본 발명은 일반적으로, 암 세포의 성장을 억제하기 위하여 한 가지 이상의 화학요법제와 병용해서 투여된 항-HER2 항체-약물 접합체인 트라스투주마브-MCC-DM1에 관한 것이다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제의 특정 병용물은 시험관내 및 생체 내에서 암 세포의 성장을 억제하는 데 있어서 상승적 효과를 나타낸다. 본 발명의 병용물 및 방법은 암과 같은 과증식성 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이러한 병용물은 포유류에서 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
한 국면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 트라스투주마브-MCC-DM1과, HER2 이량체화 억제제 항체, 항-VEGF 항체, 5-FU, 카보플라틴 (carboplatin), 라파티니브 (lapatinib), ABT-869, 도세탁셀 (docetaxel), GDC-0941 및 GNE-390 중에서 선택된 치료상 유효량의 화학요법제를 포함하는 치료적 병용물을 복합 제형으로서 또는 교대로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 장애의 치료 방법을 포함한다.
치료상 유효량의 트라스투주마브-MCC-DM1과 치료상 유효량의 화학요법제는 복합 제형으로서 또는 교대로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한, 포유류 세포, 유기체, 또는 관련 병적 상태를 시험관내, 계내 및 생체 내에서 진단 또는 치료하기 위하여 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당해 치료적 병용물의 투여로 인해 상승적 효과가 야기되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 트라스투주마브-MCC-DM1; HER2 이량체화 억제제 항체, 항-VEGF 항체, 5-FU, 카보플라틴, 라파티니브, ABT-869, 도세탁셀, GDC-0941 및 GNE-390 중에서 선택된 화학요법제; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 과증식성 질병 또는 장애를 치료할 필요가 있는 포유류에게 유효량의 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제는 제약 제형으로서 병용 투여하도록 공동-제형화할 수 있거나 또는 이들을 치료적 병용물로서 교대로 별개로 투여할 수 있다 (교대로, 순차적 투여). 한 양태에서는, T-DM1을 주입에 의해 전달하고, 화학요법제를 경구 전달한다.
본 발명의 또 다른 국면은 생체내 효능에 유효한 약물 병용물을 예측하는 방법을 제공하는데, 이러한 병용물은 트라스투주마브-MCC-DM1과 항암 (주의 기준) 화학요법제를 포함한다. 시험관내 세포 증식 및 생체내 종양 이종이식편 실험으로부터의 효능 데이터를 정성적 및 정량적으로 분석한다. 정량적 분석 방법은 상승 효과, 길항 작용 또는 부가 효과를 나타내는 병용 지수 (CI) 값을 생성시키는 아이소볼로그램 (isobologram) 및 초우 앤 탈라레이 (Chou & Talalay) 중앙값 효과를 기준으로 하거나 또는 블리스 비의존성 리본 그래프 편향을 기준으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 포유류에서 HER2 또는 KDR9 (VEGF 수용체 1)에 의해 조정되는 질환을 포함한, 암과 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 본 발명의 치료적 병용물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은 포유류에서 HER2 또는 KDR9 (VEGF 수용체 1)에 의해 조정되는 질환을 포함한, 암과 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하는 데에 있어서의, 본 발명의 치료적 병용물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 국면은 트라스투주마브-MCC-DM1, 화학요법제, 용기, 및 임의로 치료를 표시하는 패키지 삽입물 또는 표지를 포함하는 제조품 또는 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 국면은 a) 트라스투주마브-MCC-DM1과, HER2 이량체화 억제제 항체, 항-VEGF 항체, 5-FU, 카보플라틴, 라파티니브, ABT-869, 도세탁셀, GDC-0941 및 GNE-390 중에서 선택된 화학요법제의 치료적 병용물을 시험관내 종양 세포주에게 투여하는 단계; 및 b) 상승적 또는 비-상승적 효과를 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위해 병용해서 사용될 화합물을 결정하는 방법을 포함한다.
본 발명의 부가의 이점과 신규 특징은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 다음 명세서의 조사시 당업자에게 명백할 것이거나 본 발명의 실시에 의해 알게 될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 특허청구범위에서 특별히 지적한 수단, 병용물, 조성물 및 방법을 통하여 실현되고 수득할 수 있다.
도 1은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 트라스투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 트라스투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 2는 3일째 BT-474 EEI 시험관내 세포 생육도 대 트라스투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 트라스투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 3은 5일째 MDA-MB-175 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 페르투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 3a은 5일째 MDA-MB-175 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 페르투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 4는 5일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)의 용량 반응과 조합한 각종 고정 용량의 페르투주마브, 및 각종 용량의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다.
도 5는 5일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브의 용량 반응과 조합한 각종 고정 용량의 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 각종 용량의 페르투주마브 단독의 플롯을 도시한 것이다.
도 6은 5일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 페르투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 7은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (4.5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다.
도 7a는 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 T-DM1, 라파티니브, 및 T-DM1과 라파티니브의 고정 용량 비 병용물의 플롯을 도시한 것이다.
도 8a는 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 T-DM1, 라파티니브, 및 T-DM1과 라파티니브의 고정 용량 비 병용물의 플롯을 도시한 것이다.
도 8은 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (1.5 nM, 4.5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다.
도 9는 3일째 BT-474-EEI 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (14 nM, 41 nM, 123 nM, 370 nM, 1111 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다.
도 10은 (1) ADC 완충제, (2) 페르투주마브 15 mg/kg, (3) T-DM1 0.3 mg/kg, (4) T-DM1 1 mg/kg, (5) T-DM1 3 mg/kg, (6) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 0.3 mg, (7) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 1 mg/kg, (8) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg를 투여한 후, SCID 베이지 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 KPL-4 종양 (마우스당 매트리겔 내의 3백만개 세포)에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. ADC 완충제와 T-DM1은 0일째에 1회 투여하였다. 페르투주마브는 0일, 7일 및 14일째에 투여하였다.
도 11은 (1) ADC 완충제, (2) 5-FU 100 mg/kg, (3) 페르투주마브 40 mg/kg [첫 번째 페르투주마브 용량 (5, 7, 및 9군)은 2x 부하 용량이었다], (4) B20-4.1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 5 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 5 mg, (7) 페르투주마브 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (9) B20-4.1, 5 mg/kg + 페르투주마브, 40 mg/kg를 투여한 후, SCID 베이지 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 KPL-4 종양 (마우스당 매트리겔 내의 3백만개 세포)에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. ADC 완충제와 T-DM1은 0일째에 단일 정맥내 (iv) 주사에 의해 1회 투여하였다. 페르투주마브는 0일, 7일, 14일 및 21일째에 투여하였다 (qwk x4). 5-FU는 0일, 7일 및 14일째에 투여하였다 (qwk x3). B20-4.1은 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21 및 24일째에 투여하였다 (2X/wk 총 x8).
도 12는 (1) 비히클 (ADC 완충제), (2) B20-4.1, 5 mg/kg, (3) T-DM1, 3 mg/kg, (4) T-DM1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 10 mg/kg, (6) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg, (7) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-HER2 Fo5 트랜스제닉 (transgenic) 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. ADC 완충제와 T-DM1은 0일 및 21일째에 투여하였다. B20-4.1은 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21 및 24일째에 투여하였다 (2X/wk x4 총 8회).
도 13은 (1) 비히클 (ADC 완충제), (2) T-DM1 10 mg/kg, (3) 5-FU 100 mg/kg, (4) 젬시타빈 (gemcitabine) 120 mg/kg, (5) 카보플라틴 100 mg/kg, (6) 5-FU 100 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg, (7) 젬시타빈 120 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg, (8) 카보플라틴 100 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-HER2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. ADC 완충제, T-DM1 및 카보플라틴은 0일째에 투여하였다 (단일 주사). 5-FU는 0일, 7일 및 14일째에 투여하였다 (qwk x3). 젬시타빈은 0일, 3일, 6일 및 9일째에 투여하였다 (q3d x4).
도 14는 (1) 비히클 (PBS 완충제) iv, qwk x4, (2) 라파티니브 101 mg/kg, po, bid x21, (3) 페르투주마브 40 mg/kg, iv, qwk x4, (4) B20-4.1 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4, (5) T-DM1 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (6) 라파티니브 101 mg/kg, po, bid x21 + T-DM1 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (7) 페르투주마브 40 mg/kg, iv, qwk x4 + T-DM1 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (8) B20-4.1 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4 + T-DM1 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk 투여한 후, 하를란 (Harlan) 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 15는 (1) 비히클 (PBS 완충제) po, bid x21 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, qd x1 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 (4) ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (5) ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (6) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (7) T-DM1 7.5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (8) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (9) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21를 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 16은 (1) 비히클, iv, qwk x3 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (5) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 + 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3을 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 17은 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2, (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21, (5) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 + 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21을 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 18은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 5-FU, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 5-FU와 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 19는 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 5-FU, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 5-FU와 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 20은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 젬시타빈, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 젬시타빈과 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 21은 3일째 MDA-MD-361 시험관내 세포 생육도 대 젬시타빈, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 젬시타빈과 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다.
도 22는 0.25x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 1:10 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 23은 0.0625x 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (1.25 내지 80 ng/ml)과 GDC-0941 (31.25 nM 내지 2 μM)의 1:25 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 24는 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, HERCEPTIN® 내성, PIK3CA (H1047R) 돌연변이체, KPL-4 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 25는 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1과 GDC-0941의 고정 용량 비 병용물 (T-DM1 농도 160 ng/ml 이하)로 처리한 후 24시간째에 KPL4 카스파제 (Caspase) 3/7 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 26은 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1과 GDC-0941의 고정 용량 비 병용물 (T-DM1 농도 0 내지 200 ng/ml)로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 27은 0.125x 내지 8x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 50 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 1:20 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 MDA-MB-361 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 28은 0.125x 내지 8x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 2 μM)의 1:20 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 MDA-MB-361 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 29는 0.125x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (31.25 nM 내지 1 μM)의 1:10 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 BT-474 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 30은 0.25x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (6.25 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 1:10 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 BT-474 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다.
도 31은 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, 비-PI3K 돌연변이체, AU565 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 32는 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, PIK3CA (C420R) 돌연변이체, EFM192A 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 33은 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 Her2 증폭된, HERCEPTIN® 내성, PIK3CA (H1047R) 돌연변이체, HCC1954 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다.
도 34는 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (3) 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2, (4) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 35는 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1, (3) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x3, (5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1 + GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (6) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1 + GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x3을 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 36은 (1) 비히클, po, qd x21 (2) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21, (3) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (5) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (6) T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (7) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (8) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (9) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (10) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (11) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (12) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1을 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MDA-MB-361.1 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
도 37은 (1) 비히클 [MCT (0.5％ 메틸셀룰로스/0.2％ TWEEN 80™) + 석시네이트 완충제 (100 mM 나트륨 석시네이트, 100 mg/ml 트레할로스, 0.1％ TWEEN 80, pH 5.0)], po + IV, qd x21 및 qd (2) GNE-390, 1.0 mg/kg, po, qd x21, (3) GNE-390, 2.5 mg/kg, po, qd x21, (4) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (5) GNE-390, 1.0 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (6) GNE-390, 2.5 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd을 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MDA-MB-361.1 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
<예시 양태의 상세한 설명>
본 발명의 특정 양태에 관한 언급이 다음에 상세히 이루어질 것인데, 그의 예들은 수반되는 구조 및 식으로 예시된다. 본 발명이 예시된 양태와 연계해서 기재되긴 하였지만, 본 발명이 이들 양태로 제한되지 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 이와는 달리, 본 발명은 특허청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가 양태를 포괄한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 바와 유사하거나 등가의 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명이 본원에 기재된 방법 및 물질로만 제한되지 않는다. 삽입된 문헌, 특허 및 유사한 물질 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 (이에는 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등이 포함되지만 그에 제한되지 않는다), 본 출원이 우선한다.
<정의>
본 명세서와 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용된 단어 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는" 및 "함유"란, 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하는 것이지만, 한 가지 이상의 기타 특징, 정수, 성분, 단계 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 그 목적이 바람직하지 못한 생리학적 변화 또는 장애, 예를 들어 암과 같은 과증식성 질환의 성장, 발생 또는 확산을 예방하거나 느리게 하는 (저하) 것인 치료적 처치 및 예방적 조치 둘 다를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유리하거나 바람직한 임상 결과에는 탐지 가능하든지 아니면 탐지 가능하지 않든 간에, 증상 완화, 질병 정도 경감, 질병의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 서서히 진행됨, 질병 상태의 완화 또는 고통완화, 및 (부분적 또는 전체적) 차도가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "치료 (처치)"는 또한, 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존율과 비교해서 생존율이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체에는 이미 해당 질환 또는 장애가 있는 대상체 뿐만 아니라 이러한 질환 또는 장애를 가지기 쉬운 대상체 또는 상기 질환 또는 장애를 예방시켜야 하는 대상체가 포함된다.
"치료상 유효량"은 (i) 특별한 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특별한 질병, 질환 또는 장애의 한 가지 이상 증상을 약화, 회복 또는 제거시키거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특별한 질병, 질환 또는 장애의 한 가지 이상 증상 발병을 예방 또는 지연시켜 주는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료상 유효량은 암 세포 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 암 세포가 말초 기관 내로 침윤되는 것을 억제 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 중지시킨다)시키고/시키거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 중지시킨다)시키고/시키거나; 종양 성장을 어느 정도 억제시키고/시키거나; 암과 연관된 한 가지 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지시키고/시키거나 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지는 이러한 약물이 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우에는, 예를 들어 병세 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도 (RR)를 결정함으로써 효능을 측정할 수 있다.
"과증식성 장애"는 종양, 암 및 종양성 조직으로써 표시되고, 이에는 전악성 및 비종양성 병기가 포함되고, 또한 건선, 자궁내막증, 폴립 및 섬유선종이 포함된다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에게서의 생리적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프계 악성 종양이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예에는 편평 세포 암 (예: 상피 편평 세포 암), 폐암, 예를 들어 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막암, 간세포암, 위암 (위장암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
"화학요법제"는 그 작용 기전에 상관없이 암을 치료하는 데 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류에는 알킬화제, 항대사제, 방추체 독 식물 알카로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나제 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 화학요법제에는 "표적화 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용된 화합물이 포함된다. 화학요법제의 예에는 에를로티니브 (erlotinib) (TARCEVA®, 공급처: Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, 공급처: Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈 (GEMZAR®, 공급처: Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, 공급처: Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민,디클로로플라티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴 (CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀 (paclitaxel) (TAXOL®, 공급처: Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주마브 (HERCEPTIN®, 공급처: Genentech), 테모졸로미드 (temozolomide) (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카복스아미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, 공급처: Schering Plough), 타목시펜 (tamoxifen) ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신 (doxorubicin) (ADRIAMYCIN®), 악티 (Akti)-1/2, HPPD, 및 라파마이신 (rapamycin)이 포함된다.
화학요법제의 보다 더 많은 예에는 옥살리플라틴 (oxaliplatin) (ELOXATIN®, 공급처: Sanofi), 보르테조미브 (bortezomib) (VELCADE®, 공급처: Millennium Pharm.), 수텐트 (sutent) (SUNITINIB®, SU11248, 공급처: Pfizer), 레트로졸 (letrozole) (FEMARA®, 공급처: Novartis), 이마티니브 메실레이트 (imatinib mesylate) (GLEEVEC®, 공급처: Novartis), XL-518 (MEK 억제제, 공급처: Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 공급처: Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, 공급처: Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, 공급처: Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, 공급처: Exelixis), PTK787/ZK 222584 (공급처: Novartis), 풀베스트란트 (fulvestrant) (FASLODEX®, 공급처: AstraZeneca), 류코보린 (leucovorin) (폴린산), 라파마이신 [시롤리무스 (sirolimus), RAPAMUNE®, 공급처: Wyeth], 라파티니브 (TYKERB®, GSK572016, 공급처: Glaxo Smith Kline), 로나파르니브 (lonafarnib) (SARASAR™, SCH 66336, 공급처: Schering Plough), 소라페니브 (sorafenib) (NEXAVAR®, BAY43-9006, 공급처: Bayer Labs), 제피티니브 (gefitinib) (IRESSA®, 공급처: AstraZeneca), 이리노테칸 (irinotecan) (CAMPTOS AR®, CPT-11, 공급처: Pfizer), 티피파르니브 (tipifarnib) (ZARNESTRA™, 공급처: Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (크레모포어-무함유), 파클리탁셀의 알부민-공학 처리시킨 나노입자 제형 (공급처: American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타니브 (vandetanib) (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 공급처: AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 공급처: Sugen), 템시롤리무스 (temsirolimus) (TORISEL®, 공급처: Wyeth), 파조파니브 (pazopanib) (공급처: GlaxoSmithKline), 칸포스파미드 (canfosfamide) (TELCYTA®, 공급처: Telik), 티오테파 (thiotepa) 및 시클로포스파미드 (CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성적으로 유사한 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예를 들어 엔디인 (enediyne) 항생제 [예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (참고: Angew, Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신, 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색단백질 엔디인 항생제 발색단], 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 (예: 미토마이신 C), 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사제, 예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예를 들어 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예를 들어 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (공급처: JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (Ara-C); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®, 공급처: Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 (예: 레티노산); 및 상기 언급된 제제의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
상기 "화학요법제"의 정의에는 또한, (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제시키는 작용을 하는 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용제 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; 공급처: Pfizer), 포르메스탄, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; 공급처: Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; 공급처: AstraZeneca); (iii) 항안드로겐제, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 MEK 억제제 [참고: WO 2007/044515]; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상한 세포 증식에 밀접한 영향을 미치는 신호 전달 경로에 있어 유전자, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras의 발현을 억제시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 오블리메르센 (oblimersen) (GENASENSE®; 공급처: Genta Inc.); (vii) 리보자임, 예를 들어 VEGF 발현 억제제 (예: ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예를 들어 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예를 들어 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항혈관형성제, 예를 들어 베바시주마브 (bevacizumab) (AVASTIN®; 공급처: Genentech); 및 이들 제제의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학요법제"의 정의에 포함되는 것은 치료적 항체, 예를 들어 알렘투주마브 (alemtuzumab) (공급처: Campath), 베바시주마브 (AVASTIN®, 공급처: Genentech); 세툭시마브 (cetuximab) (ERBITUX®, 공급처: Imclone); 파니투무마브 (panitumumab) (VECTIBIX®, 공급처: Amgen), 리툭시마브 (rituximab) (RITUXAN®, 공급처: Genentech/Biogen Idec), 페르투주마브 (OMNITARG™, 2C4, 공급처: Genentech), 트라스투주마브 (HERCEPTIN®, 공급처: Genentech), 토시투모마브 (tositumomab) (Bexxar, 공급처: Corixia), 및 항체-약물 접합체인 젬투주마브 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®, 공급처: Wyeth)이다.
트라스투주마브-MCC-DM1과 병용해서 화학요법제로서 치료적 잠재력을 지닌 인간화 모노클로날 항체에는 알렘투주마브, 아폴리주마브 (apolizumab), 아셀리주마브 (aselizumab), 아틀리주마브 (atlizumab), 바피네우주마브 (bapineuzumab), 베바시주마브, 비바투주마브 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주마브 (cantuzumab) 메르탄신, 세델리주마브 (cedelizumab), 세르톨리주마브 페골 (certolizumab pegol), 시드푸시투주마브 (cidfusituzumab), 시드투주마브 (cidtuzumab), 다클리주마브 (daclizumab), 에쿨리주마브 (eculizumab), 에팔리주마브 (efalizumab), 에프라투주마브 (epratuzumab), 에를리주마브 (erlizumab), 펠비주마브 (felvizumab), 폰톨리주마브 (fontolizumab), 젬투주마브 (gemtuzumab) 오조가미신, 이노투주마브 (inotuzumab) 오조가미신, 이필리무마브 (ipilimumab), 라베투주마브 (labetuzumab), 린투주마브 (lintuzumab), 마투주마브 (matuzumab), 메폴리주마브 (mepolizumab), 모타비주마브 (motavizumab), 모토비주마브 (motovizumab), 나탈리주마브 (natalizumab), 니모투주마브 (nimotuzumab), 놀로비주마브 (nolovizumab), 누마비주마브 (numavizumab), 오크렐리주마브 (ocrelizumab), 오말리주마브 (omalizumab), 팔리비주마브 (palivizumab), 파스콜리주마브 (pascolizumab), 펙푸시투주마브 (pecfusituzumab), 펙투주마브 (pectuzumab), 페르투주마브 (pertuzumab), 펙셀리주마브 (pexelizumab), 랄리비주마브 (ralivizumab), 라니비주마브 (ranibizumab), 레슬리비주마브 (reslivizumab), 레슬리주마브 (reslizumab), 레시비주마브 (resyvizumab), 로벨리주마브 (rovelizumab), 루플리주마브 (ruplizumab), 시브로투주마브 (sibrotuzumab), 시플리주마브 (siplizumab), 손투주마브 (sontuzumab), 타카투주마브 테트락세탄 (tacatuzumab tetraxetan), 타도시주마브 (tadocizumab), 탈리주마브 (talizumab), 테피바주마브 (tefibazumab), 토실리주마브 (tocilizumab), 토랄리주마브 (toralizumab), 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨 (tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주마브 (tucusituzumab), 우마비주마브 (umavizumab), 우르톡사주마브 (urtoxazumab), 및 비실리주마브 (visilizumab)가 포함된다.
"대사물"은 명시된 화합물 또는 그의 염의 신체내 기전을 통하여 생성된 산물이다. 특정 화합물의 대사물은 당해 분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정하였다. 이러한 산물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터의 결과일 수 있다. 따라서, 본 발명에는 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 산출시키기에 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물의 대사물이 포함된다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 활용, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 치료 제품의 사용과 관련한 경고에 관한 정보를 함유하고 있는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 지시사항을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시되는 염에는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예를 들어 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 기타 반대이온의 봉입을 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 모든 유기 또는 무기 부분일 수 있다. 더우기, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 전하를 띤 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는, 다수 개의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 당해 분야에서 이용 가능한 적합한 모든 방법, 예를 들어 자유 염기를 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등으로 처리하거나 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예를 들면 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들면 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용하거나 허용되는 염을 형성시키는 데에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어 다음 문헌에 논의되어 있다 [참고: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. (이들의 웹사이트)] (이들 문헌은 본원에 참고로 도입된다).
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 적합한 모든 방법, 예를 들어 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들면 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"제약상 허용되는"이란 해당 물질 또는 조성물이 특정 제형에 포함되는 기타 성분들, 및/또는 이들로 치료하고자 하는 포유류와 화학적 및/또는 독성학적으로 화합성이어야만 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합물 또는 복합체를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 이러한 물리적 연합물은 다양한 정도의 이온성 및 공유 결합 (수소 결합 포함)을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자를 결정성 고체의 결정 격자에 혼입시킨 경우에 단리될 수 있을 것이다. 용매화물의 제조는 일반적으로, 예를 들어 문헌 [참고: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611 (2004)]에 공지되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법이 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 604 (2001)]. 전형적인 비제한적 공정은 본 발명의 화합물을 주위 온도 보다 고온에서 목적 량의 목적 용매 (유기 또는 물 또는 그의 혼합물)에 용해시키고, 이러한 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 다음 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 I.R. 분광법은 용매 (또는 물)가 결정 내에 용매화물 (또는 수화물)로서 존재한다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "상승적"은 둘 이상의 단일 작용제의 부가 효과 보다 더 유효한 치료적 병용을 지칭한다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 한 가지 이상의 화학요법제 간의 상승적 상호 작용의 결정은 본원에 기재된 검정들로부터 수득한 결과에 기초할 수 있다. 이들 검정 결과는 병용 지수 "CI"를 수득하기 위하여 CalcuSyn 소프트웨어를 이용한 용량-효과 분석 및 초우 앤 탈라레이 병용 방법을 이용하여 분석한다 [참고: Chou and Talalay (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55]. 본 발명에 의해 제공된 병용물은 몇 가지 검정 시스템에서 평가할 수 있었고, 그 데이터는 항암제들 간의 상승 효과, 부가 효과 및 길항 작용을 정량화하기 위한 표준 프로그램을 활용하여 분석할 수 있다. 바람직하게 활용되고 있는 프로그램은 문헌 [참고: Chou and Talalay, in "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy," Academic Press, 1987, Chapter 2]에 기재된 것이다. 병용 지수 (CI) 값이 0.8 미만이라는 것은 상승 효과를 나타내고, 1.2 초과 값은 길항 작용을 나타내며, 0.8 내지 1.2 값은 부가 효과를 나타낸다. 병용 요법은 "상승 효과"를 제공해줄 수 있고, "상승적"인 것으로 입증되었는데, 즉 활성 성분들을 함께 사용한 경우에 달성된 효과는 화합물을 개별적으로 사용하여 얻은 효과들의 합 보다 크다. 상승적 효과는 활성 성분들을 (1) 복합 단위 투여 제형으로 공동-제형화하고 동시에 투여 또는 전달하거나; (2) 별개의 제형으로서 교대로 전달하거나; 또는 (3) 몇몇 기타 섭생에 의할 경우에 획득할 수 있다. 교대 요법으로 전달한 경우에는, 화합물을, 예를 들어 별개의 주사기로 상이한 주사제에 의해 순차적으로 투여 또는 전달한 경우에 상승적 효과를 획득될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 각 활성 성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉 적당한 때에 일련으로 투여한다.
트라스투주마브-MCC-DM1
본 발명은 다음 구조를 지닌 항체-약물 접합체 (CAS Reg. No. 139504-50-0)인 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)을 포함하는 치료적 병용물을 포함한다:
Figure pat00001
상기 구조에서, Tr은 링커 부분 MCC를 통하여 마이탄시노이드 약물 부분 DM1과 연결된 트라스투주마브이다 [참고: US 5208020; US 6441163]. 약물 대 항체 비 또는 약물 부하비는 트라스투주마브-MCC-DM1의 상기 구조에서 p로써 나타내고, 1 내지 약 8의 정수 값이다. 약물 부하 값 p는 1 내지 8이다. 트라스투주마브-MCC-DM1에는 다양하게 부하되고 부착된 항체-약물 접합체의 모든 혼합물이 포함되는데, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8개 약물 부분이 항체 트라스투주마브에 공유적으로 부착된다 [참고: US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993]. 트라스투주마브-MCC-DM1은 실시예 1에 따라서 제조할 수 있다.
트라스투주마브는 포유류 세포 (중국산 햄스턴 난소, CHO) 현탁 배양에 의해 생성된다. HER2 (또는 c-erbB2) 원종양형성 유전자는 표피 성장 인자 수용체와 구조적으로 관계가 있는 185 kDa의 막관통 수용체 단백질을 암호화한다. HER2 단백질 과발현이 25％ 내지 30％의 원발성 유방암에서 관찰되고, 면역조직화학에 근거하여 고정 종양 블록을 평가함으로써 결정할 수 있다 [참고: Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70]. 트라스투주마브는 뮤린 4D5 항체 [ATCC CRL 10463; 1990년 5월 24일자로 부다페스트 조약 하에 American Type Culture Collection (12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852)에 기탁되었다]의 항원 결합성 잔기를 갖거나 또는 이러한 항체로부터 유래된 항원 결합성 잔기를 갖는 항체이다. 예시되는 인간화 4D5 항체에는 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®)가 포함된다 [참고: US 5821337].
제I상 연구에서, 3주 마다 IV 주입에 의해 투여된 T-DM1의 최대 내성 용량 (MTD)은 3.6 mg/kg였다. DLT (용량-제한성 독성)은 4.8 mg/kg으로 치료한 3명의 환자 중 2명에게서 등급 4 저혈소판증으로 이루어졌다. 3.6 mg/kg에서 관련 등급 ≥2 부작용은 좀처럼 없었고, 관리 가능한 수준이었다. 이러한 치료 스케줄은 기존에 보고된 바와 같이 널리 관용되고 있고 중요한 임상 활성과 연관이 있었다. 제II상 연구는 3주 마다 투여된 3.6 mg/kg 용량 수준에서 유사한 내용성 (tolerability)을 나타내었는데, 단지 소수의 환자에게서만 (112명 환자 중 3명) 용량 감소가 요구되었다. 따라서, 1) 3주 마다 투여된 3.6 mg/kg에서 T-DM1의 효능과 안전성이 입증되었고, 2) 본 환자 집단에 대한 3주 섭생이 편리하였기 때문에, 3주 마다 투여되는 3.6 mg/kg의 T-DM1 용량이 본 연구 시험을 위해 선택되었다.
화학요법제
특정의 화학요법제는 시험관내 및 생체 내에서 세포성 증식을 억제하는 데에 있어서 트라스투주마브-MCC-DM1과 병용하는 경우에 놀랍고도 예측하지 못한 특성을 나타내는 것으로 입증되었다. 이러한 화학요법제에는 HER2 이량체화 억제제 항체, 항-VEGF 항체, 5-FU, 카보플라틴, 라파티니브, ABT-869, 도세탁셀, GDC-0941 및 GNE-390이 포함된다.
페르투주마브 (CAS Reg. No. 380610-27-5, OMNITARG®, 2C4, 공급처: Genentech)는 HER2의 이량체화를 억제시키는 재조합 인간화 모노클로날 항체이다 [참고: US 6054297; US 6407213; US 6800738; US 6627196, US 6949245; US 7041292]. 페르투주마브 및 트라스투주마브는 HER-2 티로신 키나제 수용체의 상이한 세포외 영역을 표적으로 한다 [참고: Nahta et al (2004) Cancer Res. 64:2343-2346]. 2C4 (페르투주마브)를 발현하는 하이브리도마 세포주는 1999년 4월 18일자로 기탁기관 [American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA]에 ATCC HB-12697로서 기탁되었다. 페르투주마브는 기타 HER 수용체 계열 구성원, 즉 HER1/EGFR, HER3, 및 HER4와 협력할 수 있는 HER2 수용체의 능력을 차단시켜 준다 [참고: Agus et al (2002) Cancer Cell 2:127-37; Jackson et al (2004) Cancer Res 64:2601-9; Takai et al (2005) Cancer 104:2701-8; US 6949245]. 암 세포에서는, 기타 HER 계열 수용체와 협력할 수 있는 HER2의 능력을 방해하는 것이 세포 신호 전달을 차단시켜 주고, 이는 궁극적으로 암 세포 성장을 억제시켜 주며 암 세포의 사멸을 초래할 수 있다. HDI는 그의 독특한 작용 방식으로 인해, 광범위한 종양에 작용할 수 있는 잠재력을 지니고 있는데, 이러한 잠재력으로는 HER2를 과발현시키지 않는 능력이 있다 [참고: Mullen et al (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6:93-100].
페르투주마브는 인간 IgG1 (κ) 골격 서열에 기초한다. 이는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄로 이루어진다. 트라스투주마브와 마찬가지로, 페르투주마브는 HER2의 세포외 도메인에 대항하여 유도된다. 그러나, 경쇄 및 중쇄의 에피토프-결합성 영역에 있어서 트라스투주마브와 상이하다. 그 결과로서, 페르투주마브는 HER2의 서브-도메인 2로서 공지되어 있는 영역 내의 에피토프와 결합하는 반면, 트라스투주마브로부터의 에피토프는 서브-도메인 4에 국한된다 [참고: Cho et al. 2003; Franklin et al. 2004]. 페르투주마브는 HER2와 기타 HER 계열 구성원 [HER1 (표피 성장 인자 수용체; EGFR), HER3 및 HER4 포함]과의 연합을 차단시킴으로써 작용한다. 이와 같이 연합하기 위해서는, MAP-키나제 및 PI3-키나제를 통하여 리간드의 존재 하에 신호 전달해야 한다. 그 결과로서, 페르투주마브는 리간드-개시된 세포내 신호 전달을 억제시킨다. 이들 신호 전달 경로를 억제시키면, 각각 성장이 정지되고 세포자멸 (apoptosis)이 일어날 수 있다 [참고: Hanahan and Weinberg 2000]. 페르투주마브와 트라스투주마브는 HER2 수용체 상의 별개의 에피토프에서 결합하기 때문에, 리간드-활성화된 하류 신호 전달이 페르투주마브에 의해서는 차단되지만, 트라스투주마브에 의해서는 그렇치 않다. 따라서, 페르투주마브는 항종양제로서의 그의 활성을 발휘하기 위해 HER2 과발현을 요구하지 않을 수 있다. 또한, 페르투주마브와 T-DM1의 병용물은 서로 상보적 작용 방식을 갖고 있기 때문에, HER2-과발현성 질병에 있어서 잠재적 역할을 할 수도 있다.
페르투주마브는 각종 암 유형, 예를 들어 저 수준의 HER2를 발현하는 MBC, 비소세포 폐암, 호르몬-불응성 전립선암, 및 난소암에서 수행된 5가지 제II상 연구에서 단일 작용제로서 평가되어 왔다. 제II상 시험 결과, 페르투주마브가 정상적인 HER2 발현을 나타내는 전이성 유방암 (MBC) 환자의 2차 또는 3차 치료에 있어서 단일 작용제로서 평가되었다 [참고: Cortes et al. (2005) J. Clin. Oncol. 23:3068]. 페르투주마브는 트라스투주마브와 병용해서 2가지 제II상 연구로 평가하였다 [참고: Baselga J, et al. "A Phase II trial of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during trastuzumab therapy: full response data", European Society of Medical Oncology, Stockholm, Sweden, September 12-16, 2008; Gelmon et al (2008) J. Clin. Oncol. 26:1026]. 첫 번째 연구는 기존에 3번 정도 트라스투주마브-함유 섭생을 받은 적이 있는 HER2-양성 MBC 환자 11명을 대상으로 하였다 [참고: Portera et al. 2007].
베바시주마브 (CAS Reg. No. 216974-75-3, AVASTIN®, 공급처: Genentech)는 암을 치료하는 데 사용되고 있는, 혈관 내피 성장 인자에 대항한 항-VEGF 모노클로날 항체인데 [참고: US 7227004; US 6884879; US 7060269; US 7169901; US 7297334], 이는 새로운 혈관 형성을 차단시킴으로써 종양 성장을 억제시킨다. 베바시주마브는 미국에서 처음으로 임상적으로 이용 가능한 혈관형성 (angiogenesis) 억제제였으며, 이는 전이성 결장암과 대부분의 형태의 전이성 비소세포 폐암을 치료하는 데에 있어서 표준 화학요법과 병용해서 사용하도록 2004년에 FDA에 의해 승인되었다. 보조/비전이성 결장암, 전이성 유방암, 전이성 신세포 암종, 전이성 다형성 교모세포종, 전이성 난소암, 전이성 호르몬-불응성 전립선암, 및 전이성 또는 절제 불가능한 국소 진행성 췌장암 환자에 대한 그의 안전성과 유효성을 결정하기 위한 몇 가지 말기 임상 연구가 진행 중에 있다.
항-VEGF 항체는 통상적으로, 기타 VEGF 상동체, 예를 들어 VEGF-B 또는 VEGF-C와 결합하지 않을 뿐만 아니라 기타 성장 인자, 예를 들어 PlGF, PDGF 또는 bFGF와도 결합하지 않을 것이다. 바람직한 항-VEGF 항체에는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생성된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프와 결합하는 모노클로날 항체; 문헌 [참고: Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라서 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 모노클로날 항체 [이에는 베바시주마브가 포함되지만, 그에 제한되지 않는다]가 포함된다. 베바시주마브는 인간 VEGF가 그의 수용체와 결합하는 것을 차단시켜 주는 뮤린 항-hVEGF 모노클로날 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합성 상보성 결정 영역 및 돌연변이된 인간 IgG1 골격 영역을 포함한다. 대부분의 골격 영역을 포함한, 베바시주마브의 아미노산 서열의 대략 93％가 인간 IgG1로부터 유래되고, 상기 서열의 약 7％는 뮤린 항체 A4.6.1로부터 유래된다. 베바시주마브는 분자량이 약 149,000 달톤이고 글리코실화된다. 베바시주마브 및 기타 인간화 항-VEGF 항체는 US 6884879에 추가로 기재되어 있다. 부가의 항-VEGF 항체에는 WO2005/012359의 도 27 내지 29 중의 어느 하나에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예: G6-31, B20-4.1)가 포함된다. 한 양태에서, B20 시리즈 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, 및 C104를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프와 결합한다.
A 4.6.1 (ATCC HB 10709) 및 B 2.6.2 (ATCC HB 10710) 항-VEGF 발현성 하이브리도마 세포주는 기탁기관 [American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 USA]에 기탁되고 유지되었다. DNA29101-1276로서 확인된 ATCC 기탁물의 뉴클레오티드 서열 삽입물에 의해 암호화된 VEGF-E 폴리펩티드 [참고: US 6391311]를 발현하는 클론이 1998년 3월 5일자로 기탁기관 [American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA]에 ATCC 209653로서 기탁 및 유지되었다.
5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS Reg. No. 51-21-8)는 티미딜레이트 합성효소 억제제이고, 결장직장암 및 췌장암을 포함한 암을 치료하는 데에 있어서 수 십년 동안 사용되어 왔다 [참고: US 2802005, US 2885396; Barton et al (1972) Jour. Org. Chem. 37:329; Hansen, R.M. (1991) Cancer Invest. 9:637-642]. 5-FU는 5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온으로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00002
카보플라틴 (CAS Reg. No. 41575-94-4)은 난소 암종, 폐암 및 두경부암에 대항하여 사용되고 있는 화학요법 약물이다 [참고: US 4140707]. 카보플라틴은 아자니드, 시클로부탄-1,1-디카복실산 백금으로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00003
라파티니브 (CAS Reg. No. 388082-78-8, TYKERB®, GW572016, 공급처: Glaxo SmithKline)는 그의 종양이 HER2 (ErbB2)를 과발현하고, 안트라사이클린, 탁산 및 트라스투주마브를 포함한 기존의 요법을 받은 적이 있는 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 치료하기 위하여 카페시타빈 (XELODA®, 공급처: Roche)과 병용해서 사용하도록 승인되었다. 라파티니브는 EGFR/HER2 단백질 키나제 도메인의 ATP-결합성 포켓과 결합함으로써 수용체 자가 인산화 및 활성화를 억제시켜 주는 ATP-경쟁적 표피 성장 인자 (EGFR) 및 HER2/neu (ErbB-2) 이중 티로신 키나제 억제제이다 [참고: US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576]. 라파티니브는 N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-6-(5-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)푸란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00004
ABT-869 (공급처: Abbott 및 Genentech)는 암을 잠재적으로 경구 치료하기 위한, VEGF 및 PDGF 계열 수용체 티로신 키나제의 다중-표적화 억제제이다 [참고: US 7297709; US 2004/235892; US 2007/104780]. 비소세포 폐암 (NSCLC), 간세포성 암종 (HCC), 및 신세포 암종 (RCC)을 치료하는 임상 시험이 개시되었다. ABT-869는 1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아 (CAS No. 796967-16-3)로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00005
도세탁셀 (TAXOTERE®, 공급처; Sanofi-Aventis)은 유방, 난소 및 NSCLC 암을 치료하기 위해 사용되고 있다 [참고: US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561]. 도세탁셀은 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린, N-3급-부틸 에스테르, 5,20-에폭시-1,2,4,7,10,13-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 13-에스테르, 삼수화물로서 명명되고 [참고: US 4814470; EP 253738; CAS Reg. No. 114977-28-5], 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00006
GDC-0941 (공급처: Genentech Inc.)은 뛰어난 약동학적 및 제약 특성을 지닌 PI3K의 경구적으로 생체내 이용 가능한 선택적 티에노피리미딘 억제제이다 [참고: Folkes et al (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532; US 2008/0076768; US 2008/0207611; Belvin et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 15, Abstract 4004; Folkes et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-146; Friedman et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-110]. GDC-0941은 고형 종양 세포주에 대항하여 특정의 화학요법제와 병용해서 시험관내 및 생체 내에서 상승적 활성을 나타낸다 [참고: US Ser. No. 12/208,227, Belvin et al "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use", filed 10 Sept 2008]. GDC-0941은 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (CAS Reg. No. 957054-30-7)으로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00007
GNE-390 (공급처: Genentech Inc.)은 뛰어난 약동학적 및 제약 특성을 지닌 PI3K의 경구적으로 생체내 이용 가능한 선택적 티에노피리미딘 억제제이다 [참고: US 2008/0242665; WO 2008/070740]. GNE-390은 고형 종양 세포주에 대항하여 특정의 화학요법제와 병용해서 시험관내 및 생체 내에서 상승적 활성을 나타낸다 [참고: US Ser. No. 12/208,227, Belvin et al "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use", filed 10 Sept 2008]. GNE-390은 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온으로서 명명되고, 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00008
생물학적 평가
트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)을 상이한 화학요법제 또는 생물학적 표적화 작용제와 병용해서 사용하는 시험관내 세포 배양 연구를 수 많은 HER2-증폭된 세포주 상에서 수행하였다. 각 약물에 대한 IC50의 배수로 설정된, 각 병용물에 대한 병용 지수 (CI) 값을 결정해 주는 초우 앤 탈라레이 방법을 이용하여 데이터를 분석하였다. 0.7 미만의 CI 값은 상승 효과를 의미하고; 0.7 내지 1.3의 CI 값은 부가 효과를 의미하며; 1.3 초과의 CI 값은 길항 작용을 의미한다. 화학요법제와의 병용물의 경우에는, T-DM1을 도세탁셀 또는 5-FU와 병용하면 부가적 또는 상승적 항증식 활성이 나타난 반면, 젬시타빈 또는 카보플라틴과 병용하면 효과가 전혀 나타나지 않았거나 T-DM1과 길항 작용을 나타내었다. 마우스 이종이식편 연구 결과는 유사한 결과를 나타냈는데, T-DM1를 도세탁셀 또는 5-FU와 병용하면 개개의 작용제로 치료한 경우와 비교해서 훨씬 증강된 항종양 효능이 나타났다. T-DM1을 카보플라틴과 병용하면 약물을 단독으로 사용한 경우와 비교해서 증강된 효능이 나타난 반면, T-DM1을 젬시타빈과 병용하면 T-DM1 단독 보다 더 효능적이지 못하였다. T-DM1을 페르투주마브, 라파티니브 또는 GDC-0941과 병용하면, 개개의 작용제로 치료한 경우와 비교해서 세포 배양 실험에서 부가적 또는 상승적 항증식 활성이 나타났고, 생체내 항종양 효능이 상당히 증강되었다. 이와는 달리, 접합시키지 않은 트라스투주마브는 HER2 상의 동일한 에피토프의 결합으로 인해 T-DM1의 활성을 길항시켰다. T-DM1을 항혈관형성제, 예를 들어 항체 B20-4.1 또는 소분자 억제제 ABT-869와 병용해서 사용하는 생체내 연구에서는, 시험된 모든 병용물의 경우에 증강된 항종양 효능이 나타났는데, B20-4.1과 함께 제공된 가장 고 용량의 T-DM1 (10 또는 15 mg/kg)은 제외되었다.
트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 수 많은 항암 약물의 병용물은 HER2-과발현성 유방 종양 세포에서의 시험관내 항증식 활성과 유방암 이종이식편 모델에서의 생체내 항종양 효능 둘 다를 측정함으로써 연구하였다. 이들 연구에서는, 트라스투주마브-MCC-DM1을 세포독성 화학요법제, 항체 또는 소분자 키나제 억제제에 가하였다.
유방암 마우스 이종이식편 모델에서 항-VEGF 뮤린 항체 B20-4.1 [참고: Liang et al (2006) Jour. Biol. Chem. 281:951-961], 베바시주마브 대용물, 및 트라스투주마브-MCC-DM1을 병용하면, B20-4.1 단독 보다 강력한 항종양 활성이 나타났다. 이들 연구 결과는 상승적 효과의 예측 기준을 제공하고, HER2-양성 유방암에서 상이한 항종양 요법과 병용해서 트라스투주마브-MCC-DM1을 포함하는 치료 섭생에 관한 앞으로의 임상적 평가에 대한 이론적 근거를 제공해 준다.
HER2-표적화 작용제의 병용물, 예를 들어 트라스투주마브-DM1 + 라파티니브, 또는 트라스투주마브-DM1과 HER2 항체 페르투주마브 (HER2 이량체화 억제제)의 병용물을 이용한 경우에 상승적 약물 효과가 관찰되었다.
트라스투주마브-MCC-DM1을 카보플라틴 또는 5-FU와 병용하면, 개개의 작용제 단독으로 치료한 경우와 비교해서 증강된 활성이 나타난 반면, 젬시타빈과 병용 치료하면 항종양 활성이 증가하지 않았다.
p110 이소형의 소분자 키나제 팬 억제제인 GDC-0941 [참고: WO 2007/129161]을 이용하여 PI3 키나제 경로를 봉쇄시키면, 트라스투주마브-DM1의 활성이 증강되었다.
T-DM1을 PI3K 억제제 GDC-0941과 병용하면, 돌연변이된 PI3K를 수반한 HER2-증폭된 유방암 주: BT-474 (K111N), MDA-361.1 (E545K), 및 KPL4 (H1047R)에서 항종양 활성이 증강되었다. 시험관 내에서 병용 치료하면, 세포 증식이 부가적 또는 상승적으로 억제되었을 뿐만 아니라 세포자멸이 증가하였다. 유사하게, MDA-MB-361.1 및 Fo5 HER2-증폭된 이종이식편 모델에서 병용 약물 치료를 이용하면 단일 작용제의 활성과 비교해서 생체내 효능이 증대되었다. 각 작용제에 대한 바이오마커를 생화학적으로 분석한 결과, T-DM1과 GDC-0941 둘 다에 의해 포스포-Akt 및 포스포-ERK가 억제되었고, GDC-0941에 의해 Rb 및 PRAS40의 인산화가 저하되었으며, T-DM1로 치료한 후 유사분열 마커 포스포-히스톤 H3 및 사이클린 B1의 수준이 증가한 것으로 밝혀졌다. 또한, T-DM1 치료로 인해, 23 kDa PARP-절단 단편의 외관으로써 결정되는 바와 같이 이들 유방암 모델에서 세포자멸이 발생하였고, Bcl-XL의 수준이 감소하였을 뿐만 아니라 카스파제 3 및 7이 활성화되었다. GDC-0941을 T-DM1에 부가하면, 세포자멸 유도가 추가로 증강되었다. 이들 연구는 HER2-증폭된 유방암에 있어서 합리적 약물 병용물의 사용에 대한 명백한 증거를 제공해 주고, 트라스투주마브 또는 라파티니브에 의거한 요법 시에도 질병이 진행되는 환자에 대한 부가의 치료적 접근 방식을 제공해 준다.
시험관내 세포 증식 검정
트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제의 병용물의 시험관내 효력은 실시예 2의 세포 증식 검정인 셀티터-글로® (CellTiter-Glo®) 발광성 세포 생육도 검정 (시판처: Promega Corp., Madison, WI)에 의해 측정하였다. 이러한 균질한 검정 방법은 콜레오프테라 (Coleoptera) 루시퍼라제의 재조합 발현에 기초하고 있고 [참고: US 5583024; US 5674713; US 5700670], 대사적으로 활성인 세포의 지표인, 존재하는 ATP의 정량화에 근거하여 배양 중인 생존 세포의 수를 결정해준다 [참고: Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677]. 셀티터-글로® 검정은 96 또는 384 웰 포맷으로 수행하였는데, 이는 자동화 고-처리량 스크리닝 (HTS)을 받을 수 있게 해준다 [참고: Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404]. 상기 균질한 검정 과정은 단일 시약 (CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 부가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지 제거 및 다중 피펫팅 단계는 요구되지 않는다. 이러한 시스템은 시약을 부가하고 혼합한 후 10분 이내에 384-웰 포맷에서 웰당 15개 정도로 적은 수의 세포를 탐지한다.
균질한 "부가-혼합-측정" 포맷으로 세포 용해가 발생하고, 존재하는 ATP의 양에 비례해서 발광성 신호가 생성된다. ATP의 양은 배양시 존재하는 세포 수에 정비례한다. 셀티터-글로® 검정은 루시퍼라제 반응에 의해 생성된 "글로우 (glow)-유형" 발광성 신호를 생성시키는데, 이는 사용된 세포 유형 및 배지에 따라서 반감기가 일반적으로 5시간 초과이다. 생존 세포를 상대적 발광 단위 (RLU)로 반영한다. 기질인 딱정벌레 루시페린이 재조합 개똥벌레 루시퍼라제에 의해 산화적으로 탈카복시화되고, 이와 동시에 ATP가 AMP로 전환되며 광자가 생성된다. 반감기가 연장되면 시약 주사기를 이용할 필요가 없게 되고, 다중 판의 연속식 또는 배치식 공정에 대한 유연성이 제공된다. 이러한 세포 증식 검정을 각종 다중웰 포맷, 예를 들어 96 또는 384 웰 포맷과 함께 사용할 수 있다. 조도계 또는 CCD 카메라 영상화 장치에 의해 데이터를 기록할 수 있다. 발광 출력물은 상대적 광 단위 (RLU)로서 제시되는데, 이는 시간 경과에 따라 측정한다.
트라스투주마브-MCC-DM1의 항증식 효과 및 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제의 병용물의 항증식 효과는 도 1 내지 9 및 18 내지 33에서 종양 세포주에 대항한 셀티터-글로® 검정 (실시예 2)에 의해 측정하였다.
예시되는 양태에는 a) 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 화학요법제의 치료적 병용물을 시험관내 종양 세포주에게 투여하는 단계; 및 b) 상승적 또는 비-상승적 효과를 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위하여 병용해서 사용될 화합물을 결정하는 방법이 포함된다. 1.3 초과의 병용 지수 (CI) 값은 길항 작용을 의미하고; 0.7 내지 1.3의 CI 값은 부가 효과를 의미하며; 0.7 미만의 CI 값은 상승적 약물 상호 작용을 의미한다.
도 1은 트라스투주마브-민감성인 SK-BR-3 세포에서 개개의 IC50 값의 배수 (표 1)로 각종 농도 하에 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 병용한 트라스투주마브의 길항 효과를 도시한 것이다. 생존 세포 수를 IC50 배수 값에 대해 플롯하였다. 각 병용물에 대한 IC10 내지 IC90에 걸친 병용 지수 (CI)는 2 초과인데, 이는 시험관 내에서의 길항 작용을 표시한다. 그러나, T-DM1 + 트라스투주마브의 병용물은 생체 내에서 길항 효과를 나타내지 않는다.
Figure pat00009
도 2는 트라스투주마브-내성인 BT-474 EEI 세포에서 개개의 IC50 값의 배수 (표 2)로 각종 농도 하에 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 병용한 트라스투주마브의 길항 효과를 도시한 것이다. 생존 세포 수를 IC50 배수 값에 대해 플롯하였다. 각 병용물에 대한 IC10 내지 IC90에 걸친 병용 지수 (CI)는 2 초과인데, 이는 길항 작용을 표시한다.
Figure pat00010
도 3은 MDA-MB-175 세포에서 개개의 IC50 값의 배수 (표 3)로 각종 농도 하에 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 병용한 페르투주마브의 상승 효과를 도시한 것이다. 생존 세포 수를 IC50 배수 값에 대해 플롯하였다. 각 병용물에 대한 IC10 내지 IC90에 걸친 병용 지수 (CI)는 1 아래인데 (평균 CI = 0.387), 이는 상승 효과를 표시한다 (표 3).
Figure pat00011
도 3a은 5일째 MDA-MB-175 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 페르투주마브와 T-DM1의 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다. 생존 세포 수를 IC50 배수 값에 대해 플롯하였다. 각 병용물에 대한 IC10 내지 IC90에 걸친 병용 지수 (CI)는 1 아래인데 (평균 CI = 0.096), 이는 상승 효과를 표시한다 (표 3a).
<표 3a>
Figure pat00012
도 4는 5일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)의 용량 반응과 조합한 각종 고정 용량의 페르투주마브, 및 각종 용량의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다. 도 4는 각종 투여량의 페르투주마브와 병용한 고정 용량의 T-DM1의 효과를 도시한 것이다. 페르투주마브를 T-DM1에 부가하면 T-DM1 단독 보다 약간 더 큰 항증식 활성이 야기된다.
도 5는 5일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 페르투주마브의 용량 반응과 조합한 각종 고정 용량의 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 각종 용량의 페르투주마브 단독의 플롯을 도시한 것이다. 도 5는 BT-474 세포 증식에 대한, 각종 투여량의 T-DM1과 병용한 고정 용량의 페르투주마브의 효과를 도시한 것이다. T-DM1을 페르투주마브에 부가하면 페르투주마브 단독의 효과가 증강된다.
도 6은 BT-474 세포에서 개개의 IC50 값의 배수 (표 4)로 각종 농도 하에 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)과 병용한 페르투주마브의 상승 효과를 도시한 것이다. 생존 세포 수를 IC50 배수 값에 대해 플롯하였다. IC10 내지 IC90에 걸친 병용 지수 (CI) 값은 0.198 내지 1.328이다. 이러한 범위에 대한 평균 CI는 0.658인데, 이는 상승 효과를 표시한다.
Figure pat00013
도 7은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (4.5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다. 라파티니브를 T-DM1에 부가하면 T-DM1 단독 보다 약간 더 큰 항증식 활성이 야기된다.
도 7a는 표 7a에 제시된 바와 같이, 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 T-DM1, 라파티니브, 및 T-DM1과 라파티니브의 고정 용량 비 병용물의 플롯을 도시한 것이다. IC10 내지 IC90에 걸친 평균 CI 값은 0.793인데, 이는 부가 효과를 표시한다.
<표 7a>
Figure pat00014
도 8a는 표 8a에 제시된 바와 같이, 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 T-DM1, 라파티니브, 및 T-DM1과 라파티니브의 고정 용량 비 병용물의 플롯을 도시한 것이다. IC10 내지 IC90에 걸친 평균 CI 값은 0.403인데, 이는 상승 효과를 표시한다.
<표 8a>
Figure pat00015
도 8은 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (1.5 nM, 4.5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다. 라파티니브를 T-DM1에 부가하면 어느 한 약물 단독과 비교해서 보다 큰 항증식 활성이 야기된다.
도 9는 3일째 BT-474-EEI 시험관내 세포 생육도 대 고정 용량의 라파티니브 (14 nM, 41 nM, 123 nM, 370 nM, 1111 nM)과 병용한 각종 용량의 T-DM1, 및 각종 용량 (0 내지 1000 ng/ml)의 T-DM1 단독의 플롯을 도시한 것이다. 라파티니브를 T-DM1에 부가하면 어느 한 약물 단독과 비교해서 보다 큰 항증식 활성이 야기된다.
도 18은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 5-FU, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 5-FU와 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다 (표 18). 5-FU와 T-DM1의 병용물은 SK-BR-3 세포 상에서 부가적이고, IC10 내지 IC90에 걸친 평균 CI는 0.952이다.
Figure pat00016
도 19는 3일째 BT-474 시험관내 세포 생육도 대 5-FU, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 5-FU와 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다 (표 19). 5-FU와 T-DM1의 병용물은 BT-474 세포 상에서 상승적이고, 평균 CI 값은 0.623이다.
Figure pat00017
도 20은 3일째 SK-BR-3 시험관내 세포 생육도 대 젬시타빈, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 젬시타빈과 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다 (표 20). 젬시타빈을 T-DM1과 병용하면 길항적 약물 상호 작용이 발생하고, 시험된 모든 병용물에서 CI 값은 >1.3이다.
Figure pat00018
도 21은 3일째 MDA-MD-361 시험관내 세포 생육도 대 젬시타빈, 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1), 및 젬시타빈과 T-DM1의 고정 용량 비 병용물의 IC50 배수 농도의 플롯을 도시한 것이다 (표 21). 상기 약물 병용물은 길항 효과를 제공하고, 평균 CI는 1.706이다.
Figure pat00019
도 22는 0.25x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (6.25 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 표 22는 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 1.111이다.
블리스 부가 효과 예측이 도 22에 점선으로 플롯되어 있다. 블리스 비의존성 플롯은 2가지 단일 화합물의 병용물로부터의 계산된 부가 효과 반응을 도시한다.
Figure pat00020
도 23은 0.0625x 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (1.25 내지 80 ng/ml)과 GDC-0941 (31.25 nM 내지 2 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다. 표 23은 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 0.802이다. T-DM1과 GDC-0941의 병용물은 KPL4 세포주에서 부가적이다.
Figure pat00021
도 24는 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 Her2 증폭된, HERCEPTIN® 내성, PIK3CA (H1047R) 돌연변이체, KPL-4 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 표 24는 병용 지수 값을 나타낸다. 그 결과는 T-DM1과 GDC-0941 간의 적당한 수준의 시험관내 상승 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 0.5 내지 1이기 때문이며, T-DM1과 PI103 간의 부가 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 1 근처이기 때문이다.
Figure pat00022
PI3K 선택적 억제제인 PI103 [참고: Hayakawa et al (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:2438-2442; Raynaud et al (2007) Cancer Res. 67:5840-5850; Fan et al (2006) Cancer Cell 9:341-349; US 6608053]은 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00023
도 25는 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1과 GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 24시간째에 KPL4 카스파제 3/7 시험관내 세포 세포자멸 (프로그램된 세포 사멸)의 플롯을 도시한 것이다. T-DM1과 GDC-0941을 병용하면, 어느 한 작용제 단독과 비교해서 상당히 증강된 세포자멸이 발생한다.
도 26은 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1과 GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 KPL4 시험관내 세포 세포자멸 (프로그램된 세포 사멸)의 플롯을 도시한 것이다. T-DM1과 GDC-0941을 병용하면, 어느 한 작용제 단독과 비교해서 상당히 증강된 세포자멸이 발생한다.
도 27은 0.125x 내지 8x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 50 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 MDA-MB-361 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다. 표 27은 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 0.888이다. T-DM1을 GDC-0941과 병용하면 MDA-MB-361 세포에서 부가적 항증식 활성이 발생하고, 평균 CI는 0.889이다.
Figure pat00024
도 28은 0.125x 내지 8x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 2 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 MDA-MB-361 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다. 표 28은 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 0.813이다. T-DM1을 GDC-0941과 병용하면 MDA-MB-361 세포에서 부가적 항증식 활성이 발생하고, 평균 CI는 0.813이다.
Figure pat00025
도 29는 0.125x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (3.125 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (31.25 nM 내지 1 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 BT-474 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다. 표 29는 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 1.2122이다. GDC-0941과 T-DM1은 이들 용량 비를 사용해서는 BT-474에 대한 병용 효과를 나타내지 못한다.
Figure pat00026
도 30은 0.25x 내지 4x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, GDC-0941, 및 T-DM1 (6.25 내지 100 ng/ml)과 GDC-0941 (62.5 nM 내지 1 μM)의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 BT-474 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 블리스 부가 효과 예측이 점선으로 플롯되어 있다. 표 30은 10 내지 90％ 억제 범위의 효과를 나타내고, 계산된 CI 값 및 평균 CI는 0.997인데, 이는 부가 효과를 표시한다.
Figure pat00027
도 31은 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, 비-PI3K 돌연변이체, AU565 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 표 31은 병용 지수 값을 나타낸다. 그 결과는 T-DM1과 GDC-0941 간의 시험관내 길항 작용을 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 >1이기 때문이며, T-DM1과 PI103 간의 부가 효과 또는 약간의 길항 작용을 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 1 근처이거나 1 보다 약간 더 크기 때문이다.
Figure pat00028
도 32는 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, PIK3CA (C420R) 돌연변이체, EFM192A 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 표 32는 병용 지수 값을 나타낸다. 그 결과는 T-DM1과 GDC-0941 간의 적당한 수준의 시험관내 상승 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 0.5 내지 1이기 때문이며, T-DM1과 PI103 간의 상승 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 0.5 근처이기 때문이다.
Figure pat00029
도 33은 0 내지 16x의 IC50 배수 농도에서 T-DM1, PI103, GDC-0941, 및 T-DM1 + PI103 및 T-DM1 + GDC-0941의 고정 용량 비 병용물로 처리한 후 3일째에 Her2 증폭된, HERCEPTIN® 내성, PIK3CA (H1047R) 돌연변이체, HCC1954 세포 시험관내 세포 생육도 (증식)의 플롯을 도시한 것이다. 표 33은 병용 지수 값을 나타낸다. 그 결과는 T-DM1과 GDC-0941 간의 부가 효과 또는 약간의 시험관내 상승 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 1 근처이기 때문이며, T-DM1과 PI103 간의 약간의 상승 효과를 제안하고 있는데, 이는 CI 값이 <1이기 때문이다.
Figure pat00030
생체내 종양 이종이식편 효능
본 발명의 병용물의 효능은 암 세포의 동종이식편 또는 이종이식편을 설치류에 이식하고, 이 종양을 상기 병용물을 처치함으로써 생체 내에서 측정할 수 있다. 세포주, 종양 세포 내의 특정 돌연변이의 존재 또는 부재, 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제의 투여 순서, 투여 섭생 및 기타 요인들에 따라서 가변적인 결과가 예상되어야 한다. 대상 마우스를 약물(들) 또는 대조군 (비히클)로 처리하였고, 수 주 이상에 걸쳐 모니터링하여 종양이 배가되기까지의 시간, 로그 세포 사멸, 및 종양 억제를 측정하였다 (실시예 3). 도 10 내지 17 및 34 내지 37은 화학요법제와 병용한 트라스투주마브-MCC-DM1이 마우스에서 이종이식편 종양을 억제시키는 효능을 나타낸다고 도시하고 있다.
도 10은 (1) ADC 완충제, (2) 페르투주마브 15 mg/kg, (3) T-DM1 0.3 mg/kg, (4) T-DM1 1 mg/kg, (5) T-DM1 3 mg/kg, (6) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 0.3 mg, (7) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 1 mg/kg, (8) 페르투주마브 15 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg를 투여한 후, SCID 베이지 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 KPL-4 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. ADC 완충제 (1)를 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. 페르투주마브 15 mg/kg (2)를 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 0.3 mg/kg (3)을 단독으로 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 1 mg/kg (4)을 단독으로 투여한 동물은 1 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg (5)을 단독으로 투여한 동물은 7 PR 및 0 CR을 제공하였다. 페르투주마브 15 mg/kg와 T-DM1 0.3 mg/kg의 병용물 (6)을 투여한 동물은 5 PR 및 0 CR을 제공하였다. 페르투주마브 15 mg/kg와 T-DM1 1 mg/kg의 병용물 (7)을 투여한 동물은 8 PR 및 0 CR을 제공하였다. 페르투주마브 15 mg/kg와 T-DM1 3 mg/kg의 병용물 (8)을 투여한 동물은 8 PR 및 0 CR을 제공하였다. 페르투주마브와 T-DM1을 병용하면, 어느 한 작용제를 단독으로 사용한 경우 보다 KPL4 이종이식편에서 보다 큰 항종양 활성이 발생한다.
도 11은 (1) ADC 완충제, (2) 5-FU 100 mg/kg, (3) 페르투주마브 40 mg/kg, (4) B20-4.1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 5 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 5 mg, (7) 페르투주마브 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (9) B20-4.1, 5 mg/kg + 페르투주마브, 40 mg/kg를 투여한 후, SCID 베이지 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 KPL-4 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. 연구가 끝날 무렵, 50 ㎣ 미만 용적의 나머지 모든 종양을 조직학적으로 평가한 결과, 단일 작용제 (5) T-DM1, 5 mg/kg 중의 8개 샘플, 병용군 (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 5 mg 중의 5개 샘플, 및 병용군 (7) 페르투주마브, 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg 중의 8개 샘플에는 생존 종양 세포에 대한 명백한 증거가 없는 것으로 결정되었다.
도 12는 (1) 비히클 (ADC 완충제), (2) B20-4.1, 5 mg/kg, (3) T-DM1, 3 mg/kg, (4) T-DM1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 10 mg/kg, (6) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg, (7) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-HER2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. T-DM1과 B20-4.1을 병용하면, T-DM1 3 및 5 mg/kg을 이용한 경우에는 종양 성장 억제가 증강되었지만, 10 mg/kg을 이용한 경우에는 그렇치 못하였다.
도 13은 (1) 비히클 (ADC 완충제), (2) T-DM1, 10 mg/kg, (3) 5-FU, 100 mg/kg, (4) 젬시타빈, 120 mg/kg, (5) 카보플라틴, 100 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg, (7) 젬시타빈, 120 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg, (8) 카보플라틴, 100 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-HER2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. T-DM1을 5-FU, 카보플라틴 또는 젬시타빈 중의 어느 하나와 병용하면, 단일 작용제 처리와 비교해서 항종양 효능이 증강된다.
도 14는 (1) 비히클 (PBS 완충제) iv, qwk x4, (2) 라파티니브, 101 mg/kg, po, bid x21, (3) 페르투주마브, 40 mg/kg, iv, qwk x4, (4) B20-4.1, 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4, (5) T-DM1, 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (6) 라파티니브, 101 mg/kg, po, bid x21 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (7) 페르투주마브, 40 mg/kg, iv, qwk x4 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk, (8) B20-4.1, 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, 종료시까지 q3wk 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양 이종이식편에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
단일 작용제 T-DM1 15 mg/kg 용량 (5)은 T-DM1 15 mg/kg과 B20-4.1 5 mg/kg의 병용물 (8)과 상당히 상이하지 않다. 라파티니브와 페르투주마브는 본 연구에서 비히클과 상이하지 않다. B20-4.1은 비히클과 비교해서 그 효능이 증가되는 경향을 나타내었다. T-DM1은 단일 작용제로서 효능이 있었다 (p<0.01). T-DM1과 라파티니브의 병용물은 라파티니브 단독 보다 상당히 더 우수하였지만 (p<0.01), T-DM1 단독 보다는 상이하지 않았다. T-DM1과 페르투주마브의 병용물은 페르투주마브 단독 보다 상당히 우수하였지만 (p<0.01), T-DM1 단독 보다는 상이하지 않았다. T-DM1과 B20-4.1의 병용물은 B20-4.1 단독 보다 상당히 우수하였지만 (p<0.01), T-DM1 단독 보다는 상이하지 않았다.
도 15는 (1) 비히클 (PBS 완충제) po, bid x21 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, qd x1 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 (4) ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (5) ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (6) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (7) T-DM1 7.5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (8) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (9) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21를 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양 이종이식편에서 시간 경과에 따른 평균 종양 용적 변화에 의한 생체내 효능 플롯을 도시한 것이다.
T-DM1과 ABT-869, 5 mg/kg의 병용물 (8)은 2 부분 반응을 나타내었고, 단일 작용제 ABT-869, 5 mg/kg (4) 보다 상당히 더 효능있지 않았다. T-DM1과 ABT-869, 15 mg/kg의 병용물 (9)은 단일 작용제 ABT-869, 15 mg/kg (5) 보다 약간 더 효능이 있다. ABT-869 5 mg/kg 용량은 종말점 시간까지 비히클 보다 상당히 더 우수하였지만 (p<0.01), 종양 배가 시간까지는 비히클 보다 상이하지 않았다. ABT-869 15 mg/kg 용량 및 T-DM1 7.5 또는 15 mg/kg 용량은 종양 배가까지의 시간과 종양 종말점까지의 시간 둘 다까지 비히클 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). 7.5 mg/kg T-DM1과 5 mg/kg ABT-869의 병용물은 7.5 mg/kg T-DM1의 단일 작용제 보다 상이하지 않았다. 5 mg/kg ABT-869의 단일 작용제와 비교해서, 7.5 mg/kg T-DM1 + 5 mg/kg ABT-869의 병용물은 종양 배가 시간까지 상당히 더 우수하였지만 (p<0.01), 종말점 시간까지는 상이하지 않았다. 7.5 mg/kg T-DM1과 15 mg/kg ABT-869의 병용물은 어느 한 단일 작용제 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). 15 mg/kg T-DM1 + 5 mg/kg ABT-869의 병용물은 15 mg/kg T-DM1 단일 작용제 보다 상이하지 않았다. 5 mg/kg ABT-869 단일 작용제와 비교해서, 15 mg/kg T-DM1과 5 mg/kg ABT-869의 병용물은 종말점 시간까지 상이하지 않았지만, 종양 배가 시간까지는 상당히 상이하였다 (p<0.01). 15 mg/kg T-DM1 + 15 mg/kg ABT-869의 병용물은 종양 배가 시간까지 15 mg/kg ABT-869 단독 보다 상당히 더 우수하였고, 15 mg/kg T-DM1 단독 보다는 더 우수하였다 (p<0.01). 15 mg/kg T-DM1 및 15 mg/kg T-DM1 + 15 mg/kg ABT-869의 종말점 시간은 상이하지 않았다.
도 16은 (1) 비히클, iv, qwk x3 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (5) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 + 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + 도세탁셀, 30 mg/kg, iv, qwk x3을 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양 이종이식편에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
T-DM1 15 mg/kg (3) 단독을 투여한 동물은 6 부분 반응 (PR) 및 1 완전 반응 (CR)을 제공하였다. 도세탁셀 30 mg/kg (4) 단독을 투여한 동물은 2 PR을 제공하였다. T-DM1 7.5 mg/kg과 도세탁셀 30 mg/kg의 병용물 (5)을 투여한 동물은 10 PR을 제공하였다. T-DM1 15 mg/kg과 도세탁셀 30 mg/kg의 병용물 (6)을 투여한 동물은 7 PR 및 3 CR의 용량 반응을 나타내었다. 모든 단일 작용제 군은 비히클 군 보다 상당히 상이하였다 (p<0.01). 7.5 mg/kg T-DM1 + 도세탁셀의 병용물은 종양 배가 시간과 종말점 시간 둘 다까지 어느 한 단일제 작용제 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). 7.5 mg/kg T-DM1 군에서는 객관적 반응이 전혀 없었고, 도세탁셀 단일 작용제 군에서는 2 부분 반응 (PR)이 있었다. 7.5 mg/kg T-DM1과 도세탁셀의 병용물은 9 PR 및 1 완전 반응 (CR)을 나타내었다. 15 mg/kg T-DM1 + 도세탁셀의 병용물은 종양 배가 시간 및 종말점 시간까지 어느 한 단일 작용제 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). 단일 작용제 15 mg/kg T-DM1로 처리하면, 5 PR 및 2 CR이 나타났다. 15 mg/kg T-DM1 + 도세탁셀의 병용물은 객관적 반응 비율을 7 PR 및 3 CR로 증가시켜 주었다. 이러한 병용물 군의 모든 마우스는 처리에 대한 객관적 반응을 나타내었다.
도 17은 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2, (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21, (5) T-DM1, 7.5 mg/kg, iv, q3wk x2 + 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + 라파티니브, 100 mg/kg, po, bid x21을 투여한 후, 하를란 무흉선 누드 마우스의 유방 지방체 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
T-DM1 15 mg/kg (3)을 단독으로 투여한 동물은 6 부분 반응 (PR) 및 3 완전 반응 (CR)을 제공하였다. T-DM1 7.5 mg/kg과 라파티니브 100 mg/kg의 병용물 (5)을 투여한 동물은 4 PR 및 5 CR을 제공하였다. T-DM1 15 mg/kg과 라파티니브 100 mg/kg의 병용물 (6)을 투여한 동물은 8 CR의 용량 반응을 나타내었다. 모든 단일 작용제 군은 종양 배가 시간과 종말점 시간 둘 다까지 비히클과 상당히 상이하였다 (p<0.01). T-DM1을 라파티니브와 병용해서 7.5 mg/kg으로 투여하는 것이 단일 작용제로서 라파티니브 또는 T-DM1 7.5 mg/kg 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). T-DM1을 라파티니브와 병용해서 15 mg/kg으로 투여하는 것이 라파티니브 단일 작용제 보다 상당히 더 우수하였다 (p<0.01). 이러한 병용물은 단일 작용제로서 투여된 T-DM1 15 mg/kg 보다 상이하지 않았다.
종양 배가 시간은 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 통계적 분석에 의해 2 X Vo로서 측정하였다. 종양 배가 시간 및 생존 분석은 로그-랭크-p 값에 의해 정량화하였다. 병세 진행까지의 시간은 종양 용적이 1000 ㎣에 도달하는 데 필요한 경과시간으로서 측정하거나, 또는 1000 ㎣ 종양 용적에 도달하지 못한 경우에는 생존 시간으로서 측정한다. T-DM1을 라파티니브와 병용하면, 단일 작용제 처리와 비교해서 항종양 효능이 크기 증강되었다.
도 34는 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (3) 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2, (4)(5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. 비히클을 투여한 동물은 0 부분 반응 (PR) 및 0 완전 반응 (CR)을 제공하였다. T-DM1을 투여한 동물은 1 PR 및 0 CR을 제공하였다. 5-FU을 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1과 5-FU의 병용물을 투여한 동물은 42일 시점에 3 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1과 5-FU의 병용물로 처리하면, 어느 한 작용제를 단독으로 투여한 경우와 비교해서 항종양 활성이 증강되었다.
도 35는 (1) 비히클, po, qd x21 (2) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk, (3) GDC-0941, 100 mg/kg, po, bid x21, (4) GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x2, (5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + GDC-0941, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x2를 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다. T-DM1과 GDC-0941의 병용물로 처리하면, 단일 작용제 처리와 비교해서 항종양 활성이 증강되는 반면, T-DM1과 GDC-0152의 병용물은 T-DM1 단독 보다 더 효능적이지 못하였다.
GDC-0152는 세포자멸 단백질의 억제제인 카스파제의 억제제이다 [참고: Call et al (2008) The Lancet Oncology, 9(10):1002-1011; Deveraux et al (1999) J Clin Immunol 19:388-398].
도 36은 (1) 비히클, po, qd x21 (2) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21, (3) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (5) T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (6) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (7) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (8) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (9) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (10) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (11) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (12) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk을 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MDA-MB-361.1 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
비히클 (1)을 투여한 동물은 0 부분 반응 (PR) 및 0 완전 반응 (CR)을 제공하였다. GDC-0941 25 mg/kg (2) 단독을 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. GDC-0941 50 mg/kg (3) 단독을 투여한 동물은 1 PR 및 0 CR을 제공하였다. GDC-0941 100 mg/kg (4) 단독을 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg (5) 단독을 투여한 동물은 1 (PR) 및 1 (CR)을 제공하였다. T-DM1 10 mg/kg (6) 단독을 투여한 동물은 8 (PR) 및 1 (CR)을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg과 GDC-0941 25 mg/kg의 병용물 (7)을 투여한 동물은 5 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg과 GDC-0941 50 mg/kg의 병용물 (8)을 투여한 동물은 3 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg과 GDC-0941 100 mg/kg의 병용물 (9)을 투여한 동물은 3 PR 및 1 CR을 제공하였다. T-DM1 10 mg/kg과 GDC-0941 50 mg/kg의 병용물 (10)을 투여한 동물은 9 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 10 mg/kg과 GDC-0941 50 mg/kg의 병용물 (11)을 투여한 동물은 7 PR 및 2 CR을 제공하였다. T-DM1 10 mg/kg과 GDC-0941 100 mg/kg의 병용물 (12)을 투여한 동물은 9 PR 및 1 CR을 제공하였다.
도 37은 (1) 비히클 [MCT (0.5％ 메틸셀룰로스/0.2％ TWEEN 80) + 석시네이트 완충제 (100 mM 나트륨 석시네이트, 100 mg/ml 트레할로스, 0.1％ TWEEN 80, pH 5.0)], po + IV, qd x21 및 qd (2) GNE-390, 1.0 mg/kg, po, qd x21, (3) GNE-390, 2.5 mg/kg, po, qd x21, (4) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (5) GNE-390, 1.0 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (6) GNE-390, 2.5 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd을 투여한 후, CRL nu/nu 마우스 내로 접종된 MDA-MB-361.1 유방 종양에서 시간 경과에 따른 생체내 평균 종양 용적 변화 플롯을 도시한 것이다.
비히클 (1)을 투여한 동물은 0 부분 반응 (PR) 및 0 완전 반응 (CR)을 제공하였다. GNE-390 1.0 mg/kg (2) 단독을 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. GNE-390 2.5 mg/kg (3) 단독을 투여한 동물은 1 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg (5) 단독을 투여한 동물은 1 (PR) 및 1 (CR)을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg (4) 단독을 투여한 동물은 0 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg과 GNE-390 25 mg/kg의 병용물 (5)을 투여한 동물은 3 PR 및 0 CR을 제공하였다. T-DM1 3 mg/kg과 GNE-390 2.5 mg/kg의 병용물 (6)을 투여한 동물은 5 PR 및 1 CR을 제공하였다. GNE-390을 T-DM1과 병용하면, MDA-MB-361.1 유방암 이종이식편 모델에서 GNE-390 또는 T-DM1 단독과 비교해서 부분 및 완전 항종양 반응 수가 상당히 증가하였다.
제약 조성물
본 발명의 제약 조성물 또는 제형은 트라스투주마브-MCC-DM1, 화학요법제, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제의 조합물을 포함한다.
본 발명의 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제는 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제는 상이한 호변체성 (tautomeric) 형태로 존재할 수도 있고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 "호변체" 또는 "호변체성 형태"는 저 에너지 장벽을 통하여 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조적 이성체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변체 (양성자성 호변체로서 공지되기도 함)에는 양성자의 이동을 통한 상호 전환물, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성체화물이 포함된다. 원자가 호변체에는 몇몇 결합성 전자의 재구성에 의한 상호 전환물이 포함된다.
제약 조성물에는 트라스투주마브-MCC-DM1 및 본원에 기재된 부가 작용제 목록 중에서 선택된 화학요법제를 포함한 한 가지 초과 (예를 들어, 두 가지)의 제약상 활성 작용제가 모든 제약상 불활성 부형제, 희석제, 담체 또는 활택제와 함께 구성된, 벌크 조성물와 개별 투여 단위 둘 다가 포괄된다. 이러한 벌크 조성물과 각각의 개별 투여 단위는 고정 량의 전술된 제약상 활성 작용제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직까지 개별 투여 단위로 형성시키지 않았던 물질이다. 예시 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들어 정제, 환제, 캅셀제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본 발명의 방법은 또한, 벌크 조성물 및 개별 투여 단위를 투여하는 것을 포괄한다.
제약 조성물은 또한, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 사실이 없다면, 본원에서 인용된 바와 동일한 본 발명의 동위원소-표지시킨 화합물을 포괄한다. 명시된 바와 같은 특별한 모든 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 그의 용도가 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입시킬 수 있는 것으로 예시되는 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다. 본 발명의 특정의 동위원소-표지시킨 화합물 (예: 3H 및 14C로 표지시킨 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그들의 제조 용이성과 탐지 가능성 때문에 유용하다. 추가로, 보다 중량의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H)로 치환시키면, 대사 안정성이 보다 커짐에 따른 특정의 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, (예를 들어, 생체내 반감기가 증가되거나 또는 요구되는 투여량이 감소된다), 몇몇 상황 하에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출성 동위원소, 예를 들어 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지시킨 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지시킨 시약을 동위원소 표지시킨 시약으로 대체시킴으로써, 다음의 도식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조할 수 있다.
트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제는 인간을 포함한 포유류에서 과증식성 장애를 치료적으로 처치 (예방적 처치 포함)하기 위하여 치료적 병용물에 사용하기 위한 표준 제약 실시에 따라서 제형화할 수 있다. 본 발명은 트라스투주마브-MCC-DM1을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제와 연합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이에는 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등의 물질이 포함된다. 사용된 특별한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로, 포유류에게 투여되기에 안전한 (GRAS) 것으로 당업자에게 인식된 용매를 기준으로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예를 들어 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예: PEG 400, PEG 300) 등 및 그의 혼합물이 포함된다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 비투과성 작용제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 또는 제약 생성물 (즉, 약물)의 제조를 도와주기 위한 기타 공지된 부가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 [즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화 형태의 당해 화합물 (예: 시클로덱스트린 유도체 또는 기타 공지된 복합체 형성 작용제와의 복합체)]을 상기 언급된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 제약 투여 형태로 제형화시켜 용이하게 제어 가능한 약물 투여를 제공하고, 환자가 처방된 섭생에 순응할 수 있도록 한다.
적용하기 위한 제약 조성물 (또는 제형)은 해당 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라서 각종 방식으로 패키징할 수 있다. 일반적으로, 분배용 제품은 그 내부에 적당한 형태의 제약 제형이 침착된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이에는 병 (플라스틱 및 유리), 작은 봉지, 앰풀, 플라스틱 봉지, 금속 실린더 등의 물질이 포함된다. 용기는 또한, 패키지 내용물에 대한 부주의한 접근을 방지하기 위해 쉽게 조작할 수 없는 조립물을 포함할 수 있다. 또한, 용기는 그 위에 용기 내용물을 기재한 표지가 침착되었다. 표지는 적당한 경고를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제형은 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제를 이용하여, 동결건조된 제형, 분쇄된 분말 또는 수성 용액 형태로 각종 투여 경로 및 투여 유형을 위해 제조할 수 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA]. 제형화는 주위 온도, 적당한 pH 및 목적하는 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 수행할 수 있다. 제형의 pH는 주로, 화합물의 특별한 용도 및 농도에 좌우되지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다.
제약 제형은 바람직하게 멸균성이다. 특히 생체내 투여를 위해 사용될 제형은 멸균성이어야만 한다. 이러한 멸균은 멸균성 여과 막을 통하여 여과시킴으로써 용이하게 수행한다.
제약 제형은 통상적으로, 고형 조성물, 동결건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장할 수 있다.
본 발명의 제약 제형은 적정한 의료 행위에 일관된 방식으로, 즉 투여량, 투여 농도, 투여 스케줄, 투여 과정, 투여 비히클 및 투여 경로로 투여될 것이다. 이러한 맥락에서 고려되는 요인에는 치료하고자 하는 특별한 장애, 치료하고자 하는 특별한 포유류, 개개 환자의 임상 상태, 장애 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 개업의에게 공지된 기타 요인들이 포함된다. 투여될 화합물의 "치료상 유효량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 응고 인자 매개된 장애를 예방, 회복 또는 치료하는 데 필요한 최소 량이다. 이러한 양은 바람직하게, 숙주에게 독성이거나 숙주에게 출혈이 일어나기 훨씬 더 쉽게 하는 양 보다 적다.
일반적 명제로서, 1회분당 투여되는 트라스투주마브-MCC-DM1의 초기 제약상 유효량은 1일 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg, 즉 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg의 범위일 것이고, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 1일 0.3 내지 15 mg/kg이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이고, 이에는 완충제, 예를 들어 인산염, 시트레이트 및 기타 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 방부제 (예: 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸, 에탄올 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예를 들면 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10개 미만 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예를 들어 EDTA; 당, 예를 들어 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염 형성 반대-이온, 예를 들어 나트륨; 금속 착물 (예: Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 TWEEN™ (Tween 80 포함), PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (PEG400 포함)이 포함된다. 활성 제약 성분을, 예를 들어 액적형성 (coacervation) 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 미소캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 미소캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 미소캡슐; 콜로이드상 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노-캡슐); 또는 매크로에멀션 내에 포착시킬 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 기재되어 있다.
제약 제형에는 본원에 상세히 기재된 투여 경로에 적합한 것이 포함된다. 제형은 편리하게, 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 기술 및 제형화는 일반적으로, 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]. 이러한 방법은 활성 성분을 한 가지 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘 다와 균일하고도 친밀하게 연합시킨 다음, 경우에 따라 제품으로 성형시킴으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학요법제의 제형은 각각 예정량의 트라스투주마브-MCC-DM1 화합물 및/또는 화학요법제를 함유하는 별개의 단위, 예를 들어 환제, 경질 또는 연질의 젤라틴 캅셀제, 교갑, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀션, 시럽 또는 엘릭서제로서 제조할 수 있다. 이러한 제형은 제약 조성물을 제조하는 분야에 공지된 모든 방법에 따라서 제조할 수 있고, 이 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함한 한 가지 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 자유 유동성 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 만들 수 있다. 정제는 임의로, 피복 또는 스코어링할 수 있고, 이로부터 활성 성분의 방출을 느리게 하거나 제어하도록 임의로 제형화한다.
본 발명의 제약 제형의 정제 부형제에는 정제를 구성하는 분말형 약물의 벌크 용적을 증가시키기 위한 충전제 (또는 희석제); 정제를 섭취하였을 때, 이를 작은 단편, 이상적으로는 개별적 약물 입자로 와해시키는 것을 도와주어, 약물이 신속하게 용해 및 흡수되는 것을 증진시켜 주는 붕해제; 과립 및 정제를 요구되는 기계적 강도로 형성시켜, 이를 압축시킨 후에도 정제로 묶어 놓아, 패키징, 선적 및 통상적인 조작 동안에 해당 정제가 그의 성분 분말로 와해되지 않도록 해줄 수 있는 결합제; 생성 과정 동안에 정제를 구성하는 분말의 유동성을 개선시켜 주는 활택제; 정제 제작 동안에 정제화 분말이 정제를 압착시키기 위해 사용된 장비에 부착되지 않도록 해주는 윤활제 (이들은 압착기를 통하여 분말 혼합물의 유동성을 개선시켜 주고, 가공 처리된 정제가 상기 장비로부터 사출됨에 따른 마찰과 파손을 최소화시켜 준다); 정제를 구성하는 분말과, 제작 동안 정제의 외형을 찍기 위해 사용되는 기계 간의 부착을 저하시키는, 활택제와 유사한 기능을 지닌 항부착제; 보다 유쾌한 미각을 제공하거나 불유쾌한 미각을 은폐시키기 위해 정제 내로 혼입되는 향미제; 및 식별 및 환자 순응도를 도와주기 위한 착색제가 포함될 수 있다.
활성 성분을, 정제를 제조하는 데 적합한 무독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제는 허용 가능하다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들면 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분, 또는 알진산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복시키지 않을 수 있거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 해주는 미소피막화를 포함한 공지된 기술에 의해 피복시킬 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독을 이용하거나 이를 왁스와 혼합하여 이용할 수 있다.
안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제형은 바람직하게, 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 적용한다. 연고로 제형화하는 경우에는, 활성 성분을 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 이용할 수 있다. 또 다른 한편으론, 활성 성분을 유중수 크림 기제와 함께 크림으로 제형화할 수 있다.
경우에 따라, 크림 기제의 수성 상에는 다가 알코올, 예를 들어 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알코올, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함), 및 그의 혼합물이 포함될 수 있다. 국소 제형은 바람직하게, 활성 성분이 피부 또는 기타 병든 부위 내로 흡수 또는 침투되는 것을 증강시켜 주는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예에는 디메틸 설폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀션의 오일 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있는데, 이에는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일의 혼합물, 또는 하나 이상의 유화제와 지방 및 오일 둘 다의 혼합물이 포함된다. 바람직하게, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 취합하면, 안정화제(들)를 수반하거나 수반하지 않는 유화제(들)가 유화성 왁스를 구성하고, 오일과 지방을 수반한 왁스는 크림 제형의 오일상 분산 상을 형성하는 유화성 연고 기제를 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기 적합한 유화제 및 에멀션 안정화제에는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다.
본 발명의 제약 제형의 수성 현탁제는 활성 성분을, 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생적 포스파티드 (예: 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예: 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁제는 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 삭카린을 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 멸균성 주사용 제제, 예를 들어 멸균성 주사용 수성 또는 유지성 현탁제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균성 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 용제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용제 또는 동결건조된 분말로부터 제조된 용제일 수 있다. 특히, 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 통상적으로, 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이를 위하여, 모든 블랜드 고정유, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 이용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산을 주사제의 제조에 이용할 수도 있다.
단일 투여 형태를 생성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 숙주 및 특별한 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95％(중량:중량)로 다양할 수 있는 적당하고도 편리한 양의 담체 물질과 화합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수성 용제는 적합한 용적이 약 30 ml/hr의 속도로 주입될 수 있도록 하기 위해 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에는 해당 제형을 의도한 수용자의 혈액과 등장성으로 만들어 주는 용질, 항산화제, 완충제 및 정균제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균성 주사 용제; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균성 현탁제가 포함된다.
안구에 대한 국소 투여에 적합한 제형에는 또한, 활성 성분을 적합한 담체, 특히 이러한 활성 성분용 수성 용매에 용해 또는 현탁시킨 점안약이 포함된다. 활성 성분은 바람직하게, 상기 제형에 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들어 약 1.5％ w/w의 농도로 존재한다.
구강에 국소 투여하는 데 적합한 제형에는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸드 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 기제, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 포함하는 향정; 및 활성 성분을 적합한 액상 담체 중에 포함하는 구강 세척제가 포함된다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 수반한 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비내 투여에 적합한 제형은 입자 크기가, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크론 (예를 들어, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등으로 마이크론을 증가시킨 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기 포함) 범위인데, 이는 콧구멍을 통하여 신속하게 흡입되거나 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통하여 흡입됨으로써 투여된다. 적합한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 오일상 용제가 포함된다. 에어로솔 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있고, 기타 치료제, 예를 들어 다음에 기재된 바와 같은 장애를 치료 또는 예방하는 데에 지금까지 사용되어 온 화합물과 함께 전달할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에도 당해 분야에서 적당한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.
제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 패키징할 수 있고, 사용 직전에 주사하기 위해서는 멸균성 액상 담체 (예: 물)의 부가 만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조)된 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용제 및 현탁제는 앞서 기재된 종류의 멸균성 산제, 과립제 및 정제로부터 제조한다. 바람직한 단위 투여 제형은 상기 본원에서 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적당한 분획을 함유하는 제형이다.
본 발명은 추가로, 상기 정의된 바와 같은 한 가지 이상의 활성 성분을, 이에 대한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 이는 수의학 분야에서 허용 가능하거나 불활성인 고형, 액상 또는 기상 물질일 수 있고, 활성 성분과 화합성이다. 이들 수의학 조성물은, 비경구, 경구 또는 기타 모든 목적하는 경로로 투여할 수 있다.
병용 요법
트라스투주마브-MCC-DM1은 종양, 암 및 종양성 조직을 포함한 과증식성 질병 또는 장애를, 전악성 및 비종양성 또는 비악성 과증식성 장애와 함께 치료하기 위한 기타 화학요법제와 병용해서 이용할 수 있다. 특정 양태에서는, 트라스투주마브-MCC-DM1을 제약 병용 제형 또는 병용 요법으로서의 투여 섭생에서, 항과증식성 특성을 지니고 있거나 또는 과증식성 장애를 치료하는 데 유용한 제2 화합물과 병용한다. 제약 병용 제형 또는 투여 섭생의 제2 화합물은 바람직하게, 트라스투주마브-MCC-DM1에 대한 상보적 활성을 지니고 있으므로, 이들은 서로에게 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 유효한 양으로 병용해서 존재하는 것이 적합하다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 트라스투주마브-MCC-DM1을 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제와 병용해서 포함한다. 실시예 4 및 5는 T-DM1 + 페르투주마브, 및 T-DM1 + GDC-0941 각각에 대한 임상 프로토콜이다.
본 발명의 치료적 병용물에는 과증식성 장애를 치료하는 데에 있어서 별개로, 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, 트라스투주마브-MCC-DM1과, HER2 이량체화 억제제 항체, 항-VEGF 항체, 5-FU, 카보플라틴, 라파티니브, ABT-869, 및 도세탁셀 중에서 선택된 화학요법제의 투여를 포함하는 제형, 투여 섭생 또는 기타 치료 과정이 포함된다.
병용 요법은 동시 또는 순차적 섭생으로서 투여할 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 병용물은 2회 이상 투여로 투여할 수 있다. 병용 투여에는 별개의 제형 또는 단일 제약 제형을 사용하여 동시-투여하는 것과, 어느 한 순서로 순차적으로 투여하는 것 [바람직하게는, 2가지 (또는 모든) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 데에는 일정 시간이 소요된다]이 포함된다.
상기 공동 투여되는 작용제에 대한 적합한 투여량은 현재 사용되고 있는 양이고, 이는 새로이 확인된 작용제 및 기타 화학요법제 또는 치료의 병용 작용 (상승 효과)으로 인해 저하시킬 수 있다.
항암 요법의 특별한 양태에서는, 트라스투주마브-MCC-DM1을 화학요법제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 호르몬 또는 항체 작용제와 병용할 수 있을 뿐만 아니라 외과적 요법 및 방사선 요법과 병용할 수 있다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 기타 제약상 활성 화학요법제(들)의 양, 및 상대적 투여 시한은 목적하는 병용 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
제약 조성물의 투여
본 발명의 화합물은 치료하고자 하는 질환에 적당한 모든 경로에 의해 투여할 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 피내, 수막강내, 경막, 및 주입 기술 포함), 경피, 직장, 비내, 국소 (볼 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여가 포함된다. 국소 투여는 경피 패치 또는 이온삼투요법 장치와 같이 경피 투여를 이용하는 것을 포함할 수 있다. 약물의 제형화는 다음 문헌에 논의되어 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]. 약물 제형화의 기타 예는 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]. 국소 면역억제 치료하는 경우에는, 당해 화합물을 병변내 투여함으로써 투여할 수 있는데, 이는 이식하기 전에 이식편을 해당 억제제로 관류시키거나 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라서 다양할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우에는, 이를 제약상 허용되는 담체, 활택제 또는 부형제와 함께, 환제, 캅셀제, 정제 등으로서 제형화할 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우에는, 이를 제약상 허용되는 비경구 비히클 또는 희석제와 함께, 다음에 상세된 바와 같은 단위 투여 주사제 형태로 제형화할 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 트라스투주마브-MCC-DM1의 용량은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 범위일 수 있다. 트라스투주마브-MCC-DM1의 용량은 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함한 약동학적 (PK) 및 약력학적 (PD) 특성에 따라서, 6주마다 1회씩, 3주마다 1회씩, 매주, 또는 더 자주 투여할 수 있다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 병용해서 사용되는 화학요법제의 용량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 화학요법제는 6주마다 1회씩, 3주마다 1회씩, 매주, 또는 더 자주 투여할 수 있는데, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다. 또한, 독성 요인이 투여량과 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여하는 경우에는, 환제, 캅셀제 또는 정제를 명시된 시간 동안 매일 섭취하거나 덜 자주 섭취할 수 있다. 이러한 섭생을 요법 주기 수 동안 반복할 수 있다.
치료 방법
(1) 트라스투주마브-MCC-DM1과 (2) 화학요법제의 치료적 병용물은 HER2 경로의 활성화를 특징으로 하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질병, 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 국면은 HER2 또는 VEGFR 수용체 1을 표적화함으로써 치료할 수 있는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 포함한다. (1) 트라스투주마브-MCC-DM1과 (2) 화학요법제의 치료적 병용물은 종양, 암 및 종양성 조직을 포함한 과증식성 질병 또는 장애를, 전악성 및 비종양성 또는 비악성 과증식성 장애와 함께 치료하는 데에 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서 치료할 수 있는 암에는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 난포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 모발 세포암, 구강암 및 인두암 (경구), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨 (Hodgkin's)병 및 백혈병이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 국면은 본원에 기재된 질병 또는 질환으로 인해 고통받고 있는 포유류 (예: 인간)에게서 이러한 질병 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물 또는 치료적 병용물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 질병 및 질환으로 인해 고통받고 있는 온혈동물, 예를 들어 포유류 (예: 인간)에게서 이러한 질병 및 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하는 데 있어서의, 제약 조성물의 용도를 제공한다.
제조품
본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 언급된 질병 및 장애의 치료에 유용한 트라스투주마브-MCC-DM1을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 한 양태에서는, 이러한 키트가 트라스투주마브-MCC-DM1을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 상기 용기와 연합되거나 그 위에 표지 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 상업적 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지시 사항을 지칭할 수 있고, 이러한 치료 제품의 적응증, 활용, 투여량, 투여, 금기 사항 및/또는 사용에 관한 경고에 관한 정보를 함유하고 있다. 적합한 용기에는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 (blister pack) 등이 포함된다. 용기는 각종 재료, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로부터 형성할 수 있다. 용기는 해당 질환을 치료하는 데 유효한 트라스투주마브-MCC-DM1 또는 그의 제형을 보유할 수 있고, 멸균성 유입 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용제 봉지 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중의 적어도 한 가지 활성제는 트라스투주마브-MCC-DM1이다. 상기 표지 또는 패키지 삽입물은 해당 조성물이 선택된 질환, 예를 들어 암을 치료하는 데 사용된다는 것을 표시한다. 한 양태에서, 표지 또는 패키지 삽입물은 트라스투주마브-MCC-DM1을 포함하는 조성물을 사용하여 비정상적인 세포 성장으로부터 비롯되는 장애를 치료할 수 있다는 것을 표시한다. 표지 또는 패키지 삽입물은 또한, 상기 조성물을 사용하여 기타 장애를 치료할 수 있다는 것을 표시한다. 또 다른 한편, 또는 부가적으로, 본 발명의 제조품은 제약상 허용되는 완충제, 예를 들어 제균성 주사용 수 (BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 측면에서 바람직한 기타 재료, 예를 들어 기타 완충제, 희석제, 충진제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 트라스투주마브-MCC-DM1과, 존재하는 경우 제2 제약 제형을 투여하는 것에 관한 지시 사항을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 트라스투주마브-MCC-DM1을 포함하는 제1 조성물과 제2 제약 제형을 포함하는 경우, 이러한 키트는 제1 제약 조성물과 제2 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여하는 것에 관한 지시 사항을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 키트는 트라스투주마브-MCC-DM1의 고체 경구 형태, 예를 들어 정제 또는 캅셀제를 전달하는 데에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게, 수 많은 단위 투여를 포함한다. 이러한 키트는 그의 의도한 용도 순서로 배향된 투여 단위를 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 한 예가 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 널리 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태를 패키징하는 데 널리 사용되고 있다. 경우에 따라, 기억 보조를, 예를 들어 수, 문자 또는 기타 마킹 형태로 또는 칼렌더 삽입물과 함께 제공하여, 해당 투여 단위가 투여될 수 있는 치료 스케줄 일자를 지정할 수 있다.
한 양태에 따르면, 키트는 (a) 트라스투주마브-MCC-DM1을 내부에 함유하고 있는 제1 용기; 및 임의로, (b) 항과증식성 활성을 지닌 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 제형을 내부에 함유하고 있는 제2 용기를 포함할 수 있다. 또 다른 한편, 또는 부가적으로, 키트는 제약상 허용되는 완충제, 예를 들어 제균성 주사용 수 (BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 측면에서 바람직한 기타 재료, 예를 들어 기타 완충제, 희석제, 충진제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 트라스투주마브-MCC-DM1과 제2 치료제, 즉 화학요법제의 조성물을 포함하는 경우에는, 이러한 키트가 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예를 들어 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷 (foil packet)을 포함할 수 있지만, 별개의 조성물은 분리되지 않은 단일 용기 내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분 투여에 관한 지시 사항을 포함한다. 키트 형태는 별개의 조성물을 상이한 투여 형태로 투여하는 것이 (예: 경구 및 비경구) 바람직하거나, 상이한 투여 간격으로 투여하거나 또는 담당의가 병용물의 개별 성분들을 적정하기를 요망하는 경우에 특히 유리하다.
<실시예>
본 발명을 예시하기 위해, 다음 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하고 있다는 것을 인지해야 한다.
실시예 1: 트라스투주마브-MCC-DM1의 제조
트라스투주마브는 50 mM 인산칼륨/50 mM 염화나트륨/2 mM EDTA, pH 6.5 중에서 20 mg/ml로 완충제-교환시킴으로써 HERCEPTIN®로부터 정제하였고, 7.5 내지 10 몰 당량의 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC, 공급처: Pierce Biotechnology, Inc), 20 mM [DMSO 또는 DMA (디메틸아세트아미드) 중], 6.7 mg/ml로 처리하였다 [참고: US 2005/0169933; US 2005/0276812]. 주위 온도에서 아르곤 하에 2 내지 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 50 mM 인산칼륨/50 mM 염화나트륨/2 mM EDTA, pH 6.5로 평형시킨 세파덱스 (Sephadex) G25 칼럼을 통하여 여과시켰다. 또 다른 한편으론, 상기 반응 혼합물을 30 mM 시트레이트 및 150 mM 염화나트륨, pH 6으로 겔 여과시켰다. 항체 함유 분획을 풀링하고 검정하였다. 트라스투주마브-SMCC의 회수율은 88％였다.
약물-링커 중간체, 즉 상기로부터의 트라스투주마브-MCC를 50 mM 인산칼륨/50 mM 염화나트륨/2 mM EDTA, pH 6.5로 희석시켜 최종 농도가 10 mg/ml이 되도록 하고, 이를 디메틸아세트아미드 중의 DM1 10 mM 용액 (5 SMCC/트라스투주마브로 가정하면 1.7 당량, 7.37 mg/ml)과 반응시켰다. DM1을 안사미토신 (ansamitocin) 발효 생성물로부터 제조할 수 있고 [참고: US 6790954; US 7432088], 접합을 위해 유도체화할 수 있다 [참고: US 6333410; RE 39151]. 이 반응물을 아르곤 하에 주위 온도에서 4 내지 약 16시간 동안 교반시켰다. 접합 반응 혼합물을 1 x PBS, pH 6.5로 세파덱스 G25 겔 여과 칼럼 (1.5 x 4.9 cm) 내로 여과시켰다. 또 다른 한편으론, 반응 혼합물을 10 mM 석시네이트 및 150 mM 염화나트륨, pH 5으로 겔 여과시켰다. DM1/트라스투주마브 비 (p)는 252 nm 및 280 nm 하의 흡광도로써 측정한 바와 같이 3.1이었다. 약물 대 항체 비 (p)를 또한, 질량 분광법에 의해 측정할 수 있다. SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 접합을 모니터링할 수도 있다. 레이저 광 산란 분석에 의해 응집을 평가할 수 있다.
또 다른 한편으론, MCC-DM1 링커-약물 시약을 형성시킨 다음, 이를 트라스투주마브와 반응시킴으로써, 트라스투주마브-MCC-DM1을 제조할 수 있다.
전형적으로, 트라스투주마브-MCC와 DM1을 접합 반응시키면, 부착되고 접합된 DM1 약물 수가 상이한, 즉 약물 부하비 p가 1 내지 약 8의 분포를 나타내는 항체를 포함하는 불균질한 혼합물이 생성된다. 트라스투주마브에 대한 SMCC의 상이한 부착 부위에 따라 부가의 불균질성 정도가 존재하는데, 트라스투주마브 상의 많은 상이한 친핵체, 예를 들어 말단 리신 아미노기가 SMCC와 반응할 수 있다. 따라서, 트라스투주마브-MCC-DM1에는 분리되고 정제된 종 분자 뿐만 아니라 평균 약물 부하비가 1 내지 8인 혼합물이 포함되고, MCC-DM1은 트라스투주마브 항체의 모든 부위를 통하여 부착된다.
접합 반응으로부터 트라스투주마브-MCC-DM1을 제조하는 데에 있어서 트라스투주마브 항체당 DM1 약물 부분의 평균 수는 통상적인 수단, 예를 들어 질량 분광법, ELISA 검정, 전기영동 및 HPLC에 의해 명확히 규명할 수 있다. p 측면에서 트라스투주마브-MCC-DM1의 정량적 분포도를 결정할 수도 있다. ELISA에 의해, 특별한 ADC 제제에 있어서의 p의 평균 값을 결정할 수 있다 [참고: Hamblett et al (2004) Clinical Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clinical Cancer Res. 11:843-852]. p (약물) 값의 분포도는 ELISA의 항체-항원 결합 및 탐지 제한에 의해 식별할 수 없다. 또한, 항체-약물 접합체를 탐지하기 위한 ELISA 검정은 약물 부분이 항체, 예를 들어 중쇄 또는 경쇄 단편, 또는 특별한 아미노산 잔기에 부착되는 위치를 결정해주지 못한다. 몇몇 경우에, 균질한 트라스투주마브-MCC-DM1 (여기서, p는 기타 약물 부하비를 나타내는 트라스투주마브-MCC-DM1로부터의 특정 값이다)의 분리, 정제 및 성상 확인은 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성할 수 있다.
실시예 2: 시험관내 세포 증식 검정
본 발명의 병용물의 효능은 다음 프로토콜을 이용하는 세포 증식 검정에 의해 측정하였다 [참고: Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488]. 셀-티터 글로 검정 시약 및 프로토콜은 시판되고 있다 (시판처: Promega). 이러한 검정은 세포에 유입되어 세포 증식에 영향을 미칠 수 있는 화합물의 능력을 평가한다. 검정 원리는 세포성 ATP를 정량화함으로써 존재하는 생존 세포 수를 결정하는 것이다. 셀-티터 글로는 이러한 정량화를 위해 사용된 시약이다. 이는 셀-티터 글로를 부가하면 세포 용해가 발생하고, 루시퍼라제 반응을 통하여 발광성 신호가 발생되는 균질한 검정이다. 이러한 발광성 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례한다.
DMSO 및 배지 판: 96-웰 원뿔형 바닥 폴리프로필렌 판 [공급처; Nunc (cat.# 249946)].
세포 판: 384-웰 블랙, 청정 바닥 (미소청정), 뚜껑이 있는 TC 판 [공급처: Falcon (353962)].
세포 배양 배지: RPMI 또는 DMEM 고 글루코스; 햄스 (Ham's) F-12 (50:50), 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민.
셀 티토-글로: 공급처 [Promega (cat.# G7572)].
과정:
1일째 - 세포 판에 시딩하고, 세포를 수거하며, 세포를 웰당 54 ㎕당 1000 내지 2000개 세포로 3일 검정 동안 384 웰 세포 판에 시딩하였다. 37℃, 5％ CO2에서 밤새 (대략 16시간) 항온 배양하였다.
2일째 -약물을 세포, 화합물 희석물, DMSO 판 (9개 지점에 대해 일련의 1:2)에 부가하였다. 96 웰 판의 제2 칼럼에 20 ㎕ 화합물 (소분자 약물의 경우에는 10 mM 스톡 용액)을 가하였다. 정밀 배지 판을 이용하여 총 9개 지점에 대해 판 (10 ㎕ + 10 ㎕ 100％ DMSO) 전반에 걸쳐 일련의 1:2를 수행하였다 (1:50 희석도). 배지 147 ㎕를 별개의 96-웰 배지 판의 모든 웰 내로 부가하였다. DMSO 판 중의 각 웰로부터의 3 ㎕의 DMSO + 화합물을 래피드플레이트 (Rapidplate)을 이용하여 배지 판 상의 각각의 상응하는 웰로 옮겼다. 2개 약물 병용물 연구를 위해, DMSO 판 중의 각 웰로부터의 1개 약물 1.5 ㎕의 DMSO + 화합물을 래피드플레이트를 이용하여 배지 판 상의 각각의 상응하는 웰로 옮겼다. 이어서, 또 다른 약물 1.5 ㎕를 상기 배지 판에 옮겼다.
세포, 세포 판에 약물을 부가하고 (1:10 희석도), 6 ㎕의 배지 + 화합물을 세포에 직접 부가하였다 (세포 상에 이미 54 ㎕의 배지가 존재하였다). 자주 개봉되지는 않을 항온 배양기에서 37℃, 5％ CO2 하에 3일 동안 항온 배양하였다.
5일째 - 판을 전개하고, 셀 티터 글로 완충액을 실온에서 해동시켰다. 세포 판을 37℃로부터 꺼내어, 약 30분 동안 실온과 평형을 이루게 하였다. 셀 티터 글로 완충액을 셀 티터 글로 기질에 가하였다 (병 대 병으로 부가함). 30 ㎕ 셀 티터 글로 시약을 세포의 각 웰에 가하였다. 약 30분 동안 판 진탕기 상에 놓아두었다. 페르킨엘머 엔비젼 (PerkinElmer Envision) 상에서 발광을 판독하거나 (웰당 0.1초) 또는 애널리스트 (Analyst) HT 판 판독기 상에서 판독하였다 (웰당 0.5초).
세포 생육도 검정 및 병용 검정: 세포를 16시간 동안 384-웰 판에 웰당 1000개 내지 2000개 세포로 시딩하였다. 2일째에, 96 웰 판 중의 DMSO에서 9개의 일련의 1:2 화합물 희석물을 만들었다. 래피드플레이트 로보트 (공급처: Zymark Corp., Hopkinton, MA)를 이용하여 상기 화합물을 성장 배지 내로 추가로 희석시켰다. 이어서, 이와 같이 희석시킨 화합물을 384-웰 세포 판 중의 4곱 웰에 가하고, 37℃ 및 5％ CO2 하에 항온 배양하였다. 4일 후, 제조업자의 지시에 따라서 셀-티터 글로 (공급처: Promega)를 이용하여 발광에 의해 상대적 생존 세포 수를 측정하였고, 엔비젼 또는 왈락 멀티라벨 (Wallac Multilabel) 판독기 (공급처: PerkinElmer, Foster City) 상에서 판독하였다. 칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 4.0 (공급처: Synergy Software) 또는 프리즘 (Prism) 4.0 소프트웨어 (공급처: GraphPad, San Diego)를 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 병용 검정에서는 약물을 8X EC50 농도로 출발하여 투여하였다. 약물의 EC50이 >2.5 μM인 경우, 사용된 가장 높은 농도는 10 μM였다. 트라스투주마브-MCC-DM1과 화학요법제를 모든 검정에서 동시에 가하거나 또는 4시간 간격으로 별개 (하나 후에 다른 하나)로 가하였다.
부가의 예시되는 시험관내 세포 증식 검정은 다음 단계를 포함한다:
1. 배지 중에 약 104개 세포 (세포주 및 종양 유형에 관해서는 도 1을 참고한다)를 함유하는 세포 배양물 100 ㎕의 분취액을, 비투과성 벽을 두른 384-웰 판의 각 웰에 침착시켰다.
2. 배지는 함유하지만, 세포는 함유하지 않는 대조군 웰을 제조하였다.
3. 화합물을 실험용 웰에 가하고, 3 내지 5일 동안 항온 배양하였다.
4. 판을 대략 30분 동안 실온과 평형을 이루게 하였다.
5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 용적과 등가의 셀티터-글로 시약 용적을 가하였다.
6. 그 내용물을 궤도 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도시켰다.
7. 판을 실온 하에 10분 동안 항온 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다.
8. 발광을 기록하고, RLU = 상대적 발광 단위로서 그래프에 보고하였다.
또 다른 한편으론, 세포를 96 웰 판에 최적의 밀도로 시딩하고, 시험 화합물의 존재 하에 4일 동안 항온 배양하였다. 알라마르 블루 (Alamar Blue™)를 검정 배지에 연속해서 가하고, 세포를 6시간 동안 항온 배양한 후, 544 nm 여기, 590 nm 발광에서 판독하였다. S자 모양의 용량 반응 곡선 피트를 이용하여 EC50 값을 계산하였다.
실시예 3: 생체내 종양 이종이식편
트랜스제닉 실험에 적합한 동물은 표준 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있다. 암컷 CB-17 SCID 베이지 마우스 (공급처: Charles River Laboratory) 무리에서는, 유방 지방체 내에 매트리겔을 수반한 3백만개의 KPL-4 (Her2 과발현성) 유방암 세포를 이식하였다. 암컷 무흉선 누드 마우스 (공급처: Charles River Laboratory 또는 Harlan) 무리에서는, 유방 지방체 내에 MMTV-Her2 Fo5 트랜스제닉 유방 종양의 2 x 2 mm3 단편을 이식하였다. 각 종양 모델에 대해 명시된 스케줄에 따라서, 0일째에 마우스 이종이식편에 약물, 약물 병용물 또는 비히클을 투여하였다. 5-FU, 젬시타빈, 카보플라틴 및 B20-4.1은 복강내 투여하였고, 페르투주마브는 표시된 바와 같이 정맥내 또는 복강내 투여하였으며, 트라스투주마브-MCC-DM1 및 도세탁셀은 정맥내 투여하였고, 라파티니브, GDC-0941 및 ABT-869는 섭식에 의해 경구 투여하였다. 연구 기간 내내 종양 크기를 매주 2회씩 기록하였다. 마우스 체중을 또한 매주 2회씩 기록하였고, 마우스를 규칙적으로 관찰하였다. 종양 용적은 울트라 Cal IV 캘리퍼 (모델 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)를 이용하여 2가지 크기 (길이 및 폭)으로 측정하였고, 엑셀 v.11.2 (공급처: Microsoft Corporation; Redmond, WA)를 이용하여 분석하였다. 칼레이다그래프, 버전 3.6 (공급처: Synergy Software; Reading, PA)를 이용하여 종양 억제 그래프를 플롯하였다. 다음 식을 이용하여 종양 용적을 계산하였다: 종양 크기 (㎣) = (보다 긴 측정치 x 보다 짧은 측정치2) x 0.5.
동물 체중은 어드벤처라 프로 (Adventurera Pro) AV812 스케일 (공급처: Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)을 이용하여 측정하였다. 칼레이다그래프 버전 3.6을 이용하여 그래프를 생성시켰다. ％ 중량 변화는 다음 식을 이용하여 계산하였다: 군 ％ 중량 변화 = (1-(초기 중량/신규 중량)) x 100.
종양 용적이 2000 ㎣을 초과하였거나 체중이 그의 출발 체중의 20％ 초과 손실된 마우스는 관리 지침에 따라서 즉시 안락사시켰다.
다음 식을 이용하여, 연구가 끝날 무렵 (EOS)의 ％ 종양 성장 지연 (％ TGD)을 계산하였다: ％ TGD= 100 x (처리 군에 대한 종말점까지의 중앙값 시간 - 대조군에 대한 종말점까지의 중간값 시간)/대조군에 대한 종말점까지의 중간값 시간.
종양 발생률 (TI)은 연구가 끝날 무렵 각 군에 잔존하는 측정 가능한 종양 수를 기준으로 하여 결정하였다. 부분 반응 (PR)은 3개의 연속 측정치에 대해 관찰한 결과, 출발 종양 용적과 비교해서 종양 용적이 50％ 초과 100％ 미만 감소되는 것으로서 정의되었다. 완전 반응 (CR)은 3개의 연속 측정치에 대해 관찰한 결과, 초기 종양 용적과 비교해서 종양 용적이 100％ 감소되는 것으로서 정의되었다. 데이터를 분석하고, JMP 통계 소프트웨어, 버전 5.1.2 (공급처: SAS Institute; Cary, NC)을 이용하여 둔넷 (Dunnett) t-시험을 사용하여 p-값을 결정하였다. 연구가 끝날 무렵 개개의 종양 용적 및 평균 종양 용적 ± SEM 값은 JMP 통계 소프트웨어, 버전 5.1.2를 사용하여 계산하였다. 초기 체중으로부터의 평균 변화율 (％) ±SEM을 기준으로 하여 체중 데이터를 그래프로 나타내었다.
실시예 4: 페르투주마브와 병용한 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)의 임상 연구
기존에 치료를 받긴 하였지만 질병이 진행되어 온 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 정맥내 투여된 페르투주마브와 병용한 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)의 안전성, 내용성 및 효능에 관한 제1b/II상 개방-표지 연구를 설계하여 상기 병용물의 안전성과 내용성을 명확히 규명하였다. 이러한 병용물은 기존에 모든 차수의 요법에서 트라스투주마브를 투여하여 왔거나, 진행성 질병에 대한 HER2-표적화 요법과 병용해서 화학요법을 받아 왔거나, 또는 가장 최근의 요법에도 불구하고 질병이 진행된 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 3주 마다 투여하였다. 또 다른 목표는 T-DM1과 페르투주마브의 병용물을 이러한 스케줄에 따라 투여하는 경우에 T-DM1의 약동학을 평가하기 위한 것이다. 또 다른 목표는 고형 종양에 대한 변형된 반응 평가 기준 (RECIST), 버전 1.0을 이용하여 조사자 평가에 기초한 객관적 반응 비율에 의해 측정된 바와 같이, 본 스케줄에 따라 투여된 T-DM1과 페르투주마브의 병용물의 효능을 예비 평가하기 위한 것이다. 이러한 연구를 위한 이차 목표는 다음과 같다: (1) 본 스케줄에 따라 투여된 T-DM1과 페르투주마브의 병용물을 투여한 환자의 질병 진행이 없는 생존율 (PFS)를 평가하는 것이고; (2) 본 스케줄에 따라 투여된 T-DM1과 페르투주마브의 병용물의 반응 기간을 평가하기 위한 것이며; (3) T-DM1에 대한 항-치료적 항체의 개발을 평가하기 위한 것이다.
T-DM1은 기존에 트라스투주마브를 투여한 적이 있었고, 마지막 치료를 받은 다음 또는 치료를 받는 동안 질병이 진행된 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게, 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 페르투주마브와 병용해서 또한 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여될 것이다. 환자에게 최소 3주 간격으로 반복해서 T-DM1과 페르투주마브의 병용물을 투여할 것이다.
소정의 용량 수준을 투여한 환자는, 모든 환자를 보다 고 용량 수준으로 치료하기에 앞서 연구 약물의 제1 용량을 투여한 후 DLT (용량-제한성 독성) 관찰 기간 (T-DM1의 제1 용량을 투여한 시점으로부터 21일간으로 정의된다) 동안 DLT에 관하여 관찰할 것이다. DLT 관찰 기간 동안 이들 환자에게서 DLT가 전혀 관찰되지 않는다면, 그 다음 용량 수준으로 용량을 단계적으로 상승시킬 수 있다.
DLT는 DLT 관찰 기간 내에 발생하는 다음 치료-관련 독성으로서 정의된다: (1) 모든 등급의 탈모증을 제외한, 질병 진행이나 또 다른 명백히 확인 가능한 원인에 기인하지 않는 등급 ≥3 비-혈액학적 부작용; (2) 주의 요법의 기준에 반응하는 등급 3 설사; (3) 주의 요법의 기준에 반응하는 예비투약의 부재하에서의 등급 3 오심 또는 구토; (4) 간 또는 뼈 전이의 결과로서 기준선에서 (정상적 [ULN]의 ≤5 상한치) 등급 2 간성 트랜스아미나제 또는 ALP 수준을 나타내는 환자를 제외한, 72시간 동안 지속되는 혈청 빌리루빈, 간성 트랜스아미나제 (ALT 또는 AST) 또는 알칼리성 포스파타제 (ALP)의 등급 ≥3 상승 (간성 트랜스아미나제 또는 ALP 수준 ≥10 ULN이 DLT로 간주될 것이다); (5) 24시간 지속되는 등급 ≥4 저혈소판증; (6) 4일 동안 지속되거나 발열 (구강 또는 고막 온도 100.4℉ 또는 38℃)을 수반하는 등급 ≥4 호중구 감소증 (절대 호중구 계수치 < 500/세포/mm3); (7) 조사자가 어느 한 시험 화합물과 관련하여 느끼는 모든 견딜수 없는 주관적 독성; (8) 두 번째 치료 주기의 개시를 금지시키는 모든 치료-관련 독성.
일단 그 다음의 가장 높은 용량 수준으로 진행하기로 결정하면, 환자에게 용량을 단계적으로 상승시키는 것이 또한 허용될 것이고; 이러한 연구에 참여한 환자에게는 초기에 감소된 용량의 T-DM1 (3.0 mg/kg)을 총량의 페르투주마브와 함께 투여할 것이다. 이들 환자에게는, 일단 이들의 코호트 (cohort)가 DLT 관찰 기간을 통과하게 되면 후속 주기 동안 양 약물의 총량까지 단계적으로 상승 투여할 것이다. 그러나, 3.6 mg/kg 용량 수준의 안전성은 DLT의 평가를 기준으로 할 것이다. 환자 (용량을 단계적으로 상승시킨 연구 기간 동안 본 연구에 참여한 환자 포함)가 첫 번째 후처리 종양 평가를 통하여 연구에 남아있는 경우에는, 이들 환자가 효능에 관하여 평가될 수 있는 것으로 간주될 것이다. 주기 1이 끝날 무렵에 심장초음파 (ECHO) 또는 멀티게이트 포착 (MUGA) 스캔을 수행한 다음, 치료 기간 전반에 걸쳐 3주기 마다 수행해야 한다.
T-DM1 제형
T-DM1은 암회색 플립-오프 (flip-off) 플라스틱 캡이 있는 20-mm 플루오로 수지-적층된 마개 및 알루미늄 실이 고정된 20 ml 유형 I USP/유럽 약전 유리 바이알에서 단일 용도 동결건조 제형으로서 제공할 수 있다. 8.0 ml 멸균성 주사용수 (SWFI)와 재구성한 후, 이로써 생성되는 생성물은 10 mM 나트륨 석시네이트, pH 5.0, 6％ (w/v) 슈크로스 및 0.02％ (w/v) 폴리솔베이트 20 중에 20 mg/ml T-DM1을 함유하고 있다. 각 20-ml 바이알은 대략 172 mg T-DM1을 함유하여 160 mg T-DM1을 전달할 수 있다. 표시된 용적의 T-DM1 용액을 상기 바이알(들)로부터 꺼내어 IV 봉지에 가하였다. 재구성된 T-DM1을, 0.45％ 또는 0.9％ 염화나트륨 주사제 (최소 용적 250 ml)를 함유하는 PVC 또는 라텍스-무함유 PVC-무함유 폴리올레핀 봉지 (PO) 내로 희석시켰다. 0.45％ 염화나트륨을 함유하는 PVC 또는 PO 봉지를 사용하는 것이 바람직하다. 0.9％ 염화나트륨을 함유하는 PVC 또는 PO 봉지를 사용하는 경우에는, 0.22 ㎛ 인라인 필터를 사용하는 것이 권장된다. 상기 봉지를 온화하게 역위시켜 용액을 혼합하였다. 0.9％ 또는 0.45％ 염화나트륨 주사제, USP를 함유하는 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 또는 라텍스-무함유 PVC-무함유 폴리올레핀 (PO) 봉지에서 희석시킨 주입용 T-DM1 용액을 단기간 동안 2 내지 8℃ (36 내지 46℉) 하에 저장할 수 있다.
페르투주마브 제형
페르투주마브는 20 mM L-히스티딘 (pH 6.0), 120 mM 슈크로스 및 0.02％ 폴리솔베이트 20에서 제형화시킨 30 mg/ml 페르투주마브를 함유하는 단일 용도 제형으로서 제공된다. 각 20-cc 바이알은 대략 420 mg의 페르투주마브 (14.0 ml/바이알)를 함유하고 있다. 표시된 용적의 페르투주마브 용액을 바이알로부터 꺼내어, 주사용 0.9％ 염화나트륨 용액의 250-cc IV 봉지에 가하였다. 상기 봉지를 온화하게 역위시켜 용액을 혼합하고, 투여에 앞서 미립자 및 탈색물에 관하여 가시적으로 조사하였다. 0.9％ 염화나트륨 용액을 함유하는 폴리에틸렌 또는 비-PVC 폴리올레핀 봉지에서 희석시킨 주입용 페르투주마브 용액을 단기간 동안 2 내지 8℃ (36 내지 46℉) 하에 저장할 수 있다.
안전성 성과 측정 기준
T-DM1과 페르투주마브의 안전성과 내용성은 다음 일차 안전성 성과 측정 기준을 이용하여 평가할 것이다: (1) 부작용의 발생률, 종류 및 중증도; (2) T-DM1 및/또는 페르투주마브의 용량 변형, 투여 지연 또는 불연속성을 가져다 주는 연구 약물 투여 동안 및 투여 후 신체 소견 및 임상 실험실 결과 상의 변화 또는 부작용; 및 (3) ECHO 또는 MUGA 스캔을 포함한, 심장 기능 상의 변화 (즉, 좌심실 박출 분율 [LVEF], 분절벽 이상).
약동학적 및 약력학적 성과 측정 기준
T-DM1과 페르투주마브의 다음 약동학적 파라미터는 데이터가 허용됨에 따라 적절한 경우에는, 비-구획적 및/또는 집단 방법을 이용하여 연구 치료를 받고 있는 모든 환자에게서 결정할 것이다: (1) T-DM1 (접합체), 총 페르투주마브 (자유 및 DM1에 접합)의 혈청 농도; (2) 자유 DM1의 혈장 농도; (3) 총 노출 (농도-시간 곡선 하의 면적 [AUC]); (4) 최대 혈청 농도 (Cmax); (5) 최소 농도 (Cmin); (6) 청소율; (7) 분포 용적; (8) 말단 반감기; (9) T-DM1에 대한 항-치료적 항체.
효능 성과 측정 기준
변형된 RECIST, v1.0을 이용하는 객관적 반응 비율은 효능 성과 측정 기준으로서 평가할 것이다. 본 연구의 이차 효능 성과 측정 기준은 다음과 같다: (1) 조사자가 변형된 RECIST, v1.0을 이용하여 종양 평과를 고찰함으로써 결정된 바와 같이, 연구 치료 개시에서부터 질병 진행의 처음 발생, 또는 어떠한 이유에서든지 간에 연구 동안의 사망까지의 시간 (연구 치료를 위해 마지막으로 투여한지 30일 이내)으로서 정의되는 PFS; 및 (2) 조사자가 변형된 RECIST (v1.0)을 이용하여 종양 평과를 고찰함으로써 결정된 바와 같이, 질병 진행 시간까지 확인된 객관적 반응의 처음 발생, 또는 어떠한 이유에서든지 간에 연구 동안의 사망 (연구 처리를 위해 마지막으로 투여한지 30일 이내)으로서 정의되는 반응 기간.
연구 치료
T-DM1은 2.4, 3.0, 또는 3.6 mg/kg IV의 용량으로 3주 이하 마다 투여할 것이다. 모든 환자를 대상으로 하여 2.4 mg/kg 정도로 적은 T-DM1 용량까지 그 용량을 단계적으로 감소시킬 수 있다. 3.0 mg/kg으로 요법을 시작하는 환자 코호트에게서 직면하게 되는 독성에 따라서, 그리고 3.0 mg/kg T-DM1이 관용 가능한 것으로 확인된 경우에는, 후속 주기에서 3주마다 3.6 mg/kg IV의 용량까지 단계적으로 상승시켜 환자에게 투여할 수 있다. 페르투주마브는 1일째, 주기 1에서 840 mg IV의 부하 용량으로 투여한 다음, 후속 주기에서는 3주마다 420 mg IV의 용량으로 투여할 것이다.
통계적 방법
본 연구의 일차 효능 종말점은 대략 ≥4주 간격의 두 번의 연속적인 시기에 결정된 완전 또는 부분 반응으로서 정의된, 조사자에 의해 평가된 객관적 반응이다. 객관적 반응 비율의 측정치 뿐만 아니라 상응하는 95％ 신뢰 구간이 컴퓨터 처리될 것이다. 객관적 반응의 경우, 유효한 기준선 후 종양 평가를 수반하지 않은 환자는 비-반응자로서 계수될 것이다. 반응 기간 및 PFS의 경우에는, 후속 단계에 참여하지 않는 환자로부터의 데이터는 환자에게 질병 진행이 없는 것으로 공지된 마지막 날짜에 검열받은 것으로서 처리될 것이다. 치료 후 종양 평가를 받지 않았거나 사망한 환자에 대한 데이터는 치료 개시 + 1일자로 검열될 것이다.
실시예 5: GDC-0941과 병용한 트라스투주마브-MCC-DM1 (T-DM1)의 임상 연구
기존에 트라스투주마브에 의거한 치료에도 질병이 진행되어 온 HER2-양성 전이성 유방암 환자에게 경구 투여된 GDC-0941과 정맥내 투여된 T-DM1의 병용물의 제Ib상 개방-표지 연구를 설계하여 상기 병용물의 안전성, 내용성, 약동학 및 활성을 명확히 규명하였다. 본 연구의 일차 목표는 T-DM1과 함께 투여된 GDC-0941의 안전성 및 내용성을 평가하는 것이고; T-DM1과 함께 투여되는 경우에 GDC-0941의 MTD를 평가하는 것이며; T-DM1과 병용해서 투여되는 GDC-0941에 대한 권장된 제II상 용량을 확인하는 것이고; T-DM1과 병용해서 투여되는 경우에 GDC-0941의 관찰된 모든 항종양 활성을 명확히 규명하기 위한 것이다. 약동학적 목표는 T-DM1의 존재 및 부재 하에 GDC-0941의 약동학을 명확히 규명하는 것이고; GDC-0941의 상대적 부재 및 존재 하에 T-DM1의 약동학을 명확히 규명하는 것이다.
GDC-0941 제형
GDC-0941은 PO 투여용으로 의도된 건조 산제이다. 이와 같이 제형화된 약물 생성물은 크기 0 껍질로 피막화되고 색상으로써 구분되는 2가지 강도 (15 및 50 mg)의 경질 젤라틴 캅셀제로 제공될 것이다. 이러한 캅셀제 제형에 포함되는 부형제는 미세결정성 셀룰로스 NF/EP, 나트륨 라우릴 설페이트 NF/DP (단지 50 mg 강도에서만 포함된다). 시트르산 무수 USP/EP, 크로스카멜로스 나트륨 NF/EP, 콜로이드성 이산화규소 NF/EP, 및 마그네슘 스테아레이트 (비-소) NF/EP이다. GDC-0941 캅셀제는 36℉ 내지 46℉ (2℃ 내지 8℃)의 냉장 온도에서 저장해야 한다. 환자에게 연구 약물을 36℉ 내지 46℉ (2℃ 내지 8℃)의 냉장 온도에서 저장하도록 지시해야 할 것이다.
성과 측정 기준
안전성, 약동학, 약력학 및 효능에 관한 성과 측정 기준은 실시예 4에서와 같이, 통계적 방법을 포함하여 결정 및 평가할 것이다.
연구 치료
연구 치료는 3주 주기로 투여할 것이다. 연구 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자는 개발 상태, 약물 입수 용이성, 및 기타 요인들에 따라서, 별개의 연구에서 일어날 수 있는 추가의 주기 동안 치료할 수 있는 가능성을 지닐 수 있다.
용량을 단계적으로 상승시키는 연구 단계에서는, 참여한 환자에게 빈 속에 주기 1의 1일째에 단일 용량의 GDC-0941을 투여하여, 투여전 및 투여후 GDC-0941 PK 샘플 컬렉션을 허용하고, 환자 내에서의 가변성을 관찰할 수 있을 것이다. GDC-0941의 출발 용량은 60 mg qd인데, 이는 제I상 연구에서 어떠한 용량 제한성 독성을 나타내지 않는 단일 작용제로서 안전한 것으로 결정된 용량이다. 주기 1의 2일째에, 총량 T-DM1을 부하 용량없이 90분에 걸쳐 3.6 mg/kg IV으로 투여할 것이다. 이어서, 특정 용량의 GDC-0941을 투여할 것이다. T-DM1을 첫 번째 주입한 후 90분 동안 환자를 모니터링할 것이다. 이어서, GDC-0941을 총 14회분 용량으로 1일 1회씩 투여한 다음, 첫 번째 주기의 경우에 1주 쉰다.
질병이 진행되거나 견딜 수 없게 될 때까지 후속 환자에게 GDC-0941의 용량을 단계적으로 상승시킬 것이다. 후속 연구 치료 주기는 3주 기간인데, 각 주기의 1일째에는 처음 30분 동안 T-DM1 3.6 mg/kg IV 투여하고, T-DM1 주입 후에 GDC-0941을 투여하며, 총 2주간은 투여를 지속하고 1주는 쉰다. 투여는 질병이 진행되거나 견딜 수 없을 때까지 지속할 것이다. T-DM1은 T-DM1이 모 연구에서 어떻게 관용되는 지에 따라서 30 내지 90분 (± 10) IV 주입으로서 투여될 것다. 90분 주입이 널리 관용되는 경우에는, 후속 주입을 30 (± 10)분에 걸쳐 전달할 수 있다.
전술된 설명은 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로서 간주된다. 추가로, 수 많은 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기 언급된 것으로 제시된 바와 같은 구성 및 공정으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 적합한 모든 변형 및 등가물이 다음 특허청구범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.

Claims (1)

  1. 치료 유효량의 트라스투주마브(trastuzumab)-MCC-DM1, 및
    라파티니브(lapatinib), 5-FU 및 ABT-869로부터 선택된 치료 유효량의 화학요법제
    를 포함하는 치료적 병용물로, 상기 치료적 병용물은 복합 제형으로서 또는 교대로 포유류에게 투여되는 것인, ErbB2 발현 암의 치료를 위한 치료적 병용물.
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