KR20180104120A - 수용성 유효 성분의 방출이 제어된 경피 흡수 조성물 - Google Patents

수용성 유효 성분의 방출이 제어된 경피 흡수 조성물 Download PDF

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마사히로 고토
오사무 히라타
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닛산 가가쿠 가부시키가이샤
고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠
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Abstract

본 발명은, 유기 합성에 의한 프로드러그화에 의하지 않고 수용성 약제의 경피 흡수성을 간편하게 높이기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 수용성 유효 성분과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 의해 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 형성된, 복합체 ; 상기 복합체, 경피 흡수 제어제, 및 지용성 매체를 포함하는, 경피 흡수 조성물 ; 그리고 상기 복합체로부터의 상기 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출을 제어하는 방법에 관한 것이다.

Description

수용성 유효 성분의 방출이 제어된 경피 흡수 조성물
본 발명은 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출이 제어된 경피 흡수 조성물, 및 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 제어 방법에 관한 것이다.
최근, 피부로부터 활성 성분을 흡수시켜 피부에 직접적으로 작용하도록 유도하는 경피 흡수 기술에 관한 연구가 진행되고 있다.
특히, 수용성 약제에 대해서는, 지용성이 높은 각질층에 잘 침투되지 않는 것이 문제로, 그 경피 흡수성을 높이기 위한 방법의 하나로서, 수용성 약제의 지용화 (유용화 (油溶化)) 를 들 수 있다. 예를 들어, 수용성 약제에 대하여 지용화 부위를 유기 합성에 의해 도입하고 (프로드러그화), 유지성 기재에 용해·분산시켜 피부에 도포한다. 각질층 투과 후, 피부 내부에서 효소 등에 의해 수용성 약제와 지용성 부위의 결합이 절단되고, 수용성 약제가 방출된다. 혹은, 수용성 약제의 수용액을 리포솜 내에 봉입하고, 유지성 기재에 용해·분산시켜 피부에 도포한다. 각질층 투과 후, 피부 내부에서 효소 등에 의해 리포솜의 계면이 붕괴되고, 수용성 약제가 방출된다.
최근에는, 약물의 경피 흡수성을 높이기 위해, 테르펜이나 고급 알코올 등의 투과성 증강제 (경피 흡수 촉진제) 를 사용하는 것도 보고되어 있다 (특허문헌 1 ∼ 5).
일본 공개특허공보 2013-241459호 국제 공개번호 WO2012/043701호 일본 공개특허공보 2010-100650호 일본 특허 제5680197호 일본 공개특허공보 2010-6771호
프로드러그화는 수용성 약제에 친유성을 부여하여 경피 흡수성을 높이는 우수한 방법이지만, 유기 합성의 제조 프로세스나, 의약품·의약부외품의 제조 판매 승인을 얻기 위한 번잡한 수속이 필요해진다.
한편, 프로드러그화 또는 리포솜에 내포시키는 약제로서, 예를 들어 인공 아미노산인 트라넥삼산은, 표피 중에 있어서, 단백질 분해 효소인 플라스민에 결합되어 활성화를 저해함으로써, 멜라닌의 산생을 억제하는 것이 알려져 있다. 이 작용을 이용하여, 최근 미백 효과가 크게 알려지게 되어, 화장료의 원료로서 주목을 모으고 있다. 그러나, 트라넥삼산의 피부 침투성은 낮다는 문제가 있었다.
본 발명은, 유기 합성에 의한 프로드러그화에 의하지 않고 수용성 약제의 경피 흡수성을 간편하게 높이기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 수용성 유효 성분이, 수중에서 해리될 수 있는 가역적인 상호 작용을 통하여, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물과 복합체를 형성함으로써, 간편하게 당해 수용성 유효 성분에 지용성을 부여하여 그 경피 흡수성을 높일 수 있는 한편, 피부 중에서는 용이하게 수용성 유효 성분이 방출될 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은,
(1) 수용성 유효 성분과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 의해 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 형성된, 복합체.
(2) 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물이, 알데히드기를 갖는 테르펜, 알데히드기를 갖는 리그노이드, 및 알데히드기를 갖는 바닐로이드로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 상기 (1) 기재의 복합체 ;
(3) 상기 알데히드기를 갖는 테르펜이 시트랄 또는 시트로넬랄인, 상기 (2) 기재의 복합체 ;
(4) 상기 알데히드기를 갖는 리그노이드가 신남알데히드인, 상기 (2) 기재의 복합체 ;
(5) 상기 알데히드기를 갖는 바닐로이드가 바닐린인, 상기 (2) 기재의 복합체 ;
(6) 상기 수용성 유효 성분이, 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기를 갖는 화합물인, 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나 기재의 복합체 ;
(7) 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나 기재의 복합체, 경피 흡수 제어제, 및 지용성 매체를 포함하는, 경피 흡수 조성물 ;
(8) 상기 복합체가 상기 지용성 매체에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는, 상기 (7) 기재의 경피 흡수 조성물 ;
(9) 상기 지용성 매체가 경피 흡수 촉진성 지용성 매체인, 상기 (7) 또는 (8) 기재의 조성물 ;
(10) 상기 경피 흡수 촉진성 지용성 매체가, 미리스트산이소프로필, 스쿠알란, 스쿠알렌, 실리콘 오일, 호호바 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 마유, 및 미네랄 오일로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 상기 (9) 기재의 조성물 ;
(11) 수용성 유효 성분, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 경피 흡수 제어제를 포함하는, 조성물 ;
(12) 추가로 지용성 매체를 포함하는, 상기 (11) 기재의 조성물 ;
(13) 상기 경피 흡수 제어제가 알코올인, 상기 (7) ∼ (12) 중 어느 하나 기재의 조성물 ;
(14) 상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 겔라니올, 이소프로필알코올, 및 글리세롤로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 상기 (13) 기재의 조성물 ;
(15) 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나 기재의 복합체를, 경피 흡수 제어제에 용해시키는 공정을 포함하는, 상기 복합체로부터의 상기 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출을 제어하는 방법 ;
(16) 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나 기재의 복합체를, 경피 흡수 제어제에 용해시키는 공정을 포함하는, 상기 복합체로부터의 상기 수용성 유효 성분을 피부 중에서 방출시키는 방법 ;
(17) 수용성 유효 성분, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 경피 흡수 제어제를 포함하는 조성물로부터, 수용성 유효 성분을 피부 중에서 방출시키는 방법 ;
(18) 수용성 유효 성분의 분말과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분과 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 의해 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 형성된 복합체의 제조 방법 ;
(19) 수용성 유효 성분의 분말과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물과 경피 흡수 제어제를 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 상기 경피 흡수 제어제를 포함하는 조성물의 제조 방법 ;
(20) 정유 중에, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 포함하는, 상기 (1) 기재의 복합체 ;
(21) 상기 정유가, 레몬그라스 또는 시트로넬라인, 상기 (20) 기재의 복합체 ; 에 관한 것이다.
본 발명의 복합체는, 수용성 유효 성분과, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물이, 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 복합화되어 있으므로, 지용성 매체에 균일하게 용해 (지용화, 혹은 유용화) 시킬 수 있고, 그 결과, 당해 수용성 유효 성분의 경피 흡수성을 향상시킬 수 있고, 또 각질층 투과 후, 피부 내부의 물에 의해 수용성 유효 성분을 방출하여 약효를 발휘시킬 수도 있다.
또, 본 발명에서는, 경피 흡수 제어제를 적절히 사용함으로써, 피부 중에서의 상기 복합체로부터의 수용성 유효 성분의 방출을 제어할 수도 있다.
도 1 은 비교예 1 ∼ 4 및 실시예 2 의 경피 흡수 조성물의 외관을 나타내는 사진이다.
도 2 는 비교예 5 (도면 중 A), 실시예 7 (도면 중 B), 및 실시예 8 (도면 중 C) 의 경피 흡수 조성물의 외관을 나타내는 사진이다.
도 3 은 비교예 6 (도면 중 A), 실시예 13 (도면 중 B), 및 실시예 14 (도면 중 C) 의 경피 흡수 조성물의 외관을 나타내는 사진이다.
도 4 는 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액 (도면 중 A), 아세트산에틸 용액 (도면 중 B), 및 헥산 용액 (도면 중 C) 의 외관을 나타내는 사진이다.
도 5 는 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액의 ESI-TOF-MASS 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 6 은 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 아세트산에틸 용액의 ESI-TOF-MASS 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7 은 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 헥산 용액의 ESI-TOF-MASS 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
본 발명의 복합체에서는, 수용성 유효 성분과, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물이, 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 복합화되어 있다. 그 때문에, 본 발명의 복합체는, 수용성 유효 성분 및 그 알데히드기를 갖는 지용성 화합물과 화학 평형의 관계에 있을 수 있고, 그 결과, 지용성 매체 중에서는, 용매화나 클러스터 생성 등에 의해 지용화되어 안정적으로 존재할 수 있는 한편, 피부 내부에서는, 거기에 포함되는 수분으로 용이하게 해리되어 수용성 유효 성분을 방출하므로 약효를 발휘시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 수용성 유효 성분은, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물과, 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 복합체를 형성할 수 있는, 수용성의 의약 또는 화장품 등의 유효 성분이면 특별히 제한되지 않으며, 임의의 수용성의 의약 또는 화장품의 유효 성분, 예를 들어 아미노산, 친수성 비타민, 당, 펩티드 그 밖의 친수성 약제 등을 사용할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 수용성 유효 성분으로서, 예를 들어 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기를 갖는 것을 들 수 있다. 이들 기는, 각각 알데히드기를 갖는 지용성 화합물의 당해 알데히드기와, 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용, 예를 들어 이온 결합, 수소 결합, 쌍극자 상호 작용, 판데르발스 힘, 전하 이동 상호 작용, π-π상호 작용, 소수 상호 작용이나 용매화, 가역적인 화학 결합 등을 형성할 수 있다.
상기 아미노산으로서, 예를 들어 트라넥삼산 등의 인공 아미노산 ; 그리고 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린 등의 천연 아미노산 등을 들 수 있다.
상기 친수성 비타민으로서, 예를 들어 아스코르브산, 인산아스코르빌나트륨, 인산아스코르빌마그네슘, 아스코르빌글루코시드, 에틸아스코르브산, 그리고 비타민 B1, B2, B4, B5, B6, B7, 및 B12 등을 들 수 있다.
상기 당으로서, 예를 들어 글루코오스, 트레할로스, 덱스트란, 풀루란, 시클로덱스트린, 만니톨, 글루코사민, 갈락토사민, 라피노오스, 만난, 및 펙틴 등을 들 수 있다.
상기 펩티드로는, 공지된 펩티드 외에, 특정한 효능 (예를 들어, 사람의 T 세포에 인식되기 때문에, 꽃가루 알레르기 치료 효과가 기대되는 등) 을 갖는 펩티드를 들 수 있다. 구체예로는, 펩티드 A (아미노산 배열 : QFAKLTGFTLMG), 및 펩티드 B (아미노산 배열 : SMKVTVAFNQFGP) 이다.
상기 친수성 약제로서, 예를 들어 미녹시딜, 자나미비르 (릴렌자), 아시클로비르, 시타라빈옥포스페이트 및 인산플루다라빈 등을 들 수 있다.
본 발명에서는, 상기 수용성 유효 성분을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 알데히드기를 갖는 지용성 화합물은, 알데히드기를 적어도 1 개 포함하는 지용성 화합물이면 특별히 제한되지 않으며, 지방족 알데히드나 방향족 알데히드를 포함하는 임의의 화합물을 사용할 수 있다. 그 중에서도, 천연 유래 또한 안전성의 관점에서, 알데히드기를 갖는 테르펜, 알데히드기를 갖는 리그노이드, 및 알데히드기를 갖는 바닐로이드 등이 바람직하다.
상기 알데히드기를 갖는 테르펜으로서, 예를 들어 시트랄, 시트로넬랄, 시클로시트랄, 샤프라날, 펠란드랄, 페릴알데히드, 타게톤, 및 레티날 등을 들 수 있고, 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 시트랄 및 시트로넬랄이 바람직하고, 또 상기 화합물을 포함하는 정유 (에센션 오일) 등의 천연물을 사용해도 된다. 바람직하게는 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 레몬그라스 또는 시트로넬라이다.
정유란, 식물이 산출하는 휘발성 유기물의 총칭이며, 일반적으로 많은 화합물의 혼합물이다. 특별히 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 알데히드기를 갖는 테르펜이 포함되어 있으면 실시 가능하다.
레몬그라스는, 일례로는 시트랄 (50 ∼ 80 ％) 이 주된 성분이며, 겔라니올 (3 ∼ 10 ％), 파르네솔, 네롤, 시트로넬롤 및 미르센 등의 혼합물이다.
시트로넬라는, 일례로는 겔라니올이 주된 성분 (10 ∼ 60 ％) 이며, 시트로넬롤 (3 ∼ 10 ％), 시트로넬랄 (1 ∼ 30 ％) 등의 혼합물이다.
상기 알데히드기를 갖는 리그노이드로서, 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 신남알데히드가 바람직하다.
상기 알데히드기를 갖는 바닐로이드로서, 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 바닐린이 바람직하다.
상기 지방족 알데히드나 방향족 알데히드로는, 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 도데카날 또는 4-부톡시벤즈알데히드도 바람직하다.
본 발명에서는, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 알데히드기를 갖는 지용성 화합물은, 수용성 유효 성분을 양호하게 지용화시키는 점에서, 특히 시트랄 및 시트로넬랄이 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수 제어제는, 의약이나 화장품, 특히 피부 외용제의 분야에서, 수용성 의약 또는 화장품의 활성 성분의 경피 흡수의 제어에 관용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 복합체를 지용성 매체 중에서 양호하게 안정화시킬 수 있는 점에서, 하이드록실기를 갖는 경피 흡수 제어제가 바람직하고, 특히 1 가 또는 다가 알코올이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 복합체는, 수용성 유효 성분과, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 더하여, 추가로 경피 흡수 제어제가, 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 복합화되어 있어도 된다. 그러한 복합체에서는, 피부 중에서의 수용성 유효 성분의 방출이 보다 양호하게 제어된다.
상기 1 가의 알코올로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올 등의 저급 알코올 ; 고급 알코올 ; 그리고 겔라니올, 멘톨, 보르네올, 이소보르네올, 네롤, 시트로넬롤, 펜틸알코올, 카르베올, 및 네오멘톨 등의 하이드록실기를 갖는 테르펜 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 및 겔라니올을 들 수 있다.
상기 고급 알코올로서, 예를 들어 옥탄올, 노난올, 데칸올, 운데실알코올, 라우릴알코올, 트리데실알코올, 미리스틸알코올, 펜타데실알코올, 세틸알코올, 헵타데실알코올, 및 스테아릴알코올 등의 탄소수 8 ∼ 18 의 포화 알코올 ; 그리고 올레일알코올, 리놀레일알코올, 및 리놀레닐알코올 등의 탄소수 8 ∼ 18 의 불포화 알코올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 옥탄올, 데칸올, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 및 올레일알코올을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 올레일알코올을 들 수 있다.
상기 다가 알코올로서, 예를 들어 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 글리세린, 디프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 및 폴리에틸렌글리콜 400 등을 들 수 있고, 바람직하게는 프로필렌글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 복합체는, 상기 수용성 유효 성분과, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 혼합시켜, 필요에 따라 일정 시간 가열하고 냉각시킴으로써, 간편하게 조제할 수 있다. 복합체가 양호하게 얻어지는 점에서, 본 발명의 경피 흡수 제어제, 특히 액상의 경피 흡수 제어제도 첨가하여 혼합시키는 것이 바람직하다. 또, 얻어진 복합체가 안정적으로 용해될 수 있는 점에서도 본 발명의 경피 흡수 제어제는 액상인 것이 바람직하다. 이 경우, 얻어진 복합체가 용해된 경피 흡수 제어제의 용액은, 본 발명의 경피 흡수 조성물의 조제에 제공할 수 있다.
수용성 유효 성분이 고체 (바람직하게는 아미노산의 결정) 인 경우, 본 발명의 복합체를 양호하게 얻기 위해서, 분말로 혼합하는 것이 바람직하다. 분말로 하는 방법으로는, 건식 분쇄에 의한 방법을 들 수 있다. 건식 분쇄의 조건으로는, 수용성 유효 성분을 소편으로 분쇄할 수 있는 조건이면 특별히 제한되지 않지만, 유발, 볼 밀, 호모게나이저, 커터 밀, 해머 밀 등의 분쇄기를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 분쇄 시간이나 처리압 등은, 분쇄되는 수용성 유효 성분의 경도에 따라 적절히 조정된다.
상기 방법으로 얻어진 분말은, 입경을 균일하게 하기 위해서 추가로 체로 치는 것이 바람직하다. 체로는 500 ㎛ 이하가 바람직하고, 200 ㎛ 이하가 보다 바람직하고, 100 ㎛ 이하가 특히 바람직하다.
상기 수용성 유효 성분과 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물의 혼합비는, 사용하는 이들 물질의 종류에 따라 상이한데, 1 : 1 ∼ 100, 바람직하게는 1 : 10 ∼ 50 이다.
상기 경피 흡수 제어제도 혼합하는 경우에는, 상기 수용성 유효 성분, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 상기 경피 흡수 제어제의 혼합비는, 사용하는 이들 물질의 종류에 따라 상이한데, 1 : 1 ∼ 100 : 1 ∼ 100, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 100 : 10 ∼ 50, 보다 바람직하게는 1 : 10 ∼ 50 : 10 ∼ 50 이다.
본 발명의 복합체를 구성하는, 상기 수용성 유효 성분 및 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물의 구성비 (몰비) 는 1 ∼ 100 : 100 ∼ 1 이며, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 : 10 ∼ 1 이다.
본 발명에서는, 전술한 경피 흡수 제어제, 특히 1 가 또는 다가 알코올을 적절히 사용함으로써, 예를 들어 이들 경피 흡수 제어제의 종류나 사용량에 따라, 경피 흡수 후의 피부 중에서의 본 발명의 복합체로부터의 수용성 유효 성분의 방출을 제어할 수 있다. 예를 들어, 경피 흡수 제어제의 지용성을 상승시킴으로써 (예를 들어, 탄소수를 증가시킴으로써), 본 발명의 수용성 유효 성분의 방출을 지연시킬 수 있고, 경피 흡수 제어제의 지용성을 저하시킴으로써 (예를 들어, 탄소수를 감소시킴으로써), 본 발명의 수용성 유효 성분의 방출을 촉진시킬 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 복합체를, 경피 흡수 제어제에 용해시키는 공정을 포함하는, 당해 복합체로부터의 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출을 제어하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명은, 또 본 발명의 복합체로부터의 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출을 제어하기 위한 경피 흡수 제어제의 사용에 관한 것이기도 하다.
본 발명에서는, 상기 경피 흡수 제어제를 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 지용성 매체는, 의약이나 화장품, 특히 피부 외용제의 분야에서 기재 등으로 관용되는 지용성 매체이면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 경피 흡수 촉진성 지용성 매체를 사용할 수 있다.
상기 경피 흡수 촉진성 지용성 매체는, 의약이나 화장품, 특히 피부 외용제의 분야에서, 수용성 의약 또는 화장품의 활성 성분의 경피 흡수의 촉진에 관용되는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 미리스트산이소프로필 (IPM), 스쿠알란, 스쿠알렌, 실리콘 오일, 호호바 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 마유, 및 미네랄 오일 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 미리스트산이소프로필 (IPM) 을 사용할 수 있다.
본 발명에서는, 상기 지용성 매체를 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 경피 흡수 조성물은, 상기에서 얻어진 복합체가 용해된 경피 흡수 제어제의 용액과, 상기 지용성 매체를 혼합함으로써 조제할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 조성물은, 의약 또는 화장품으로서 사용하는 경우에는, 그 자체 사용해도 되지만, 관용의 의약 제제, 특히 피부 외용제, 또는 화장품으로서 사용해도 된다. 당해 의약 제제 또는 화장품은, 본 발명의 효과를 해치지 않는 한, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 의약품이나 화장품의 분야에서 허용되는 첨가제를 포함해도 된다.
본 발명의 피부 외용제는, 본 발명의 효과를 해치지 않는 한, 피부 외용제에 통상 배합될 수 있는 성분을 함유할 수 있다. 그러한 성분으로는, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올, 유동 파라핀, 스쿠알란, 고급 지방산, 고급 알코올 등의 유분, 시트르산, 락트산 등의 유기산류, 가성 소다, 트리에탄올아민 등의 알칼리류, 카티온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제, 분말, 안료, 염료, 방부 방미제, 수지, pH 조정제, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 킬레이트제, 증점제, 보습제, 알코올, 물, 향료 등이 예시된다.
본 발명은, 본 발명의 경피 흡수 조성물을 피부에 적용하는 것을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분을 경피 투여하기 위한 방법에 관한 것이기도 하다. 또, 본 발명은, 상기 수용성 유효 성분을 경피 투여하기 위한 본 발명의 경피 흡수 조성물의 사용에 관한 것이기도 하다.
또, 본 발명의 조성물은, 상기 수용성 유효 성분, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 상기 경피 흡수 제어제를 포함하는, 조성물이어도 되고, 바람직하게는 경피 흡수 조성물이다.
본 발명의 조성물은, 추가로 상기 지용성 매체를 포함해도 된다.
본 발명은, 본 발명의 조성물을 피부에 적용하는 것을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분을 경피 투여하기 위한 방법에 관한 것이기도 하다. 또, 본 발명은, 상기 수용성 유효 성분을 경피 투여하기 위한 본 발명의 조성물의 사용에 관한 것이기도 하다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
1. 시약 및 장치
실시예에서 사용한 시약을 이하에 나타낸다.
시트로넬롤 (일급), 게란산 (이성체 혼합물), 에탄올 (특급), 미리스트산이소프로필 (IPM) (특급), 글리신, L-시스테인 (특급), L-세린 (특급), L(-)-트레오닌 (특급), L-트립토판 (특급), L(-)-프롤린 (특급), L-글루타민산 (특급), L(＋)-글루타민 (특급), L-발린 (특급), L(＋)-이소류신 (특급), L-티로신 (특급), 10×D-PBS(-) (세포 접착용), 트리에틸아민 (특급), 1-도데카날, 신남알데히드 (특급), 도데실황산나트륨 (일급), 및 인산 (특급) 은 와코 순약 공업 (주) 로부터 입수하였다. trans-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (트라넥삼산), (-)-시트로넬랄, 시트랄 (cis-and trans-mixture), 겔라니올, L-알라닌, L-아스코르브산, 4-부톡시벤즈알데히드, 바닐린, L-(＋) 리신, L-히스티딘, 및 미녹시딜은 토쿄 화성 공업 (주) 로부터 입수하였다. 메탄올 (특급) 및 무수 인산이수소나트륨 (특급) 은 와코 순약 (주) 로부터 입수하였다. 펩티드 A (아미노산 배열 : QFAKLTGFTLMG), 및 펩티드 B (아미노산 배열 : SMKVTVAFNQFGP) 는 의학 생물학 연구소 (주) 로부터 입수하였다. 레몬그라스 및 시트로넬라는 주식회사 하베스트 시즌 (수입원 : 퀸에센스사) 으로부터 입수하였다. 헥산 (특급), 아세트산에틸 (특급), 아세토니트릴 (고속 액체 크로마토그래피용) 은 칸토 화학 (주) 로부터 입수하였다.
분석에 사용한 장치를 이하에 나타낸다.
고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)
장치 : 1200 시리즈, 애질런트·테크놀로지 (주) 제조
질량 분석계 (ESI-TOF-MASS)
장치 : JMS-T100CS 콜드 스프레이 이온원 탑재 TOFMS 시스템, 니혼 전자 제조
마이크로 플레이트 리더
장치 : 인피니트 200PRO 시리즈, TEKAN 사 제조
2. 테르펜에 의해 유용화시킨 트라넥삼산을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 10 mg, 표 1 에 나타내는 각종 테르펜 100 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열시켰다. 가열 후, 실온하에서 5 분간 방랭시키고, 미리스트산이소프로필 (IPM) 을 3 mL 첨가하여, 비교예 1 ∼ 4 그리고 실시예 1 및 2 의 경피 흡수 조성물을 조제하였다.
이들 실시예 및 비교예의 분산 상태를 관찰하여 유용화 유무를 확인하였다. 결과를 표 1 및 도 1 에 나타낸다.
Figure pct00001
이들 결과로부터, 테르펜 중에서, 알데히드기를 갖는 시트랄 또는 시트로넬랄을 첨가함으로써, 트라넥삼산을 IPM 중에 균일하게 유용화시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
추가로, 실온하에서의 조제를 실시하였다.
4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 20 mg, 시트로넬랄 200 mg, 및 에탄올 1 mL 를 첨가하여, 실온하에서 3 일간 교반시켰다. 3 일 후, IPM 을 1 mL 첨가하였다. 결과로서, 80 ℃ 가열시와 동일하게 박황색 균일 용액을 얻었다.
3. 테르펜 이외의 첨가제에 의해 유용화시킨 트라넥삼산을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 10 mg, 표 2 에 나타내는 첨가제 200 mg, 및 에탄올 1 mL 를 첨가하여, 균일 용액이 될 때까지 80 ℃ 에서 가열시켰다. 가열 후, 실온하에서 5 분간 방랭시키고, IPM 을 1 mL 첨가하여, 실시예 3 내지 6 의 경피 흡수 조성물을 조제하였다.
이들 실시예 및 비교예의 분산 상태를 관찰하여 유용화 유무를 확인하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00002
이들 결과로부터, 테르펜 이외의 식품 첨가물 등에서 이용되고 있는, 알데히드기를 갖는 신남알데히드, 바닐린, 도데카날, 및 4-부톡시벤즈알데히드를 첨가함으로써, 트라넥삼산을 IPM 중에 균일하게 유용화시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
4. 에센셜 오일에 의해 유용화시킨 트라넥삼산을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
에센셜 오일로서 알려져 있는 레몬그라스를 트라넥삼산의 유용화 첨가제로서 사용한 조제예를 이하에 나타낸다.
4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 20 mg, 레몬그라스 214 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 실온하에서 2 일간 교반시켜, 에탄올 용액을 조제하였다. 2 일 후, 별도 준비한 4 mL 의 나사구 샘플관에, 상기 조제한 에탄올 용액 0.1 mL, 및 IPM 을 0.9 mL 첨가하였다. 결과로서, 적갈색 균일 용액을 얻었다.
다음으로 에센셜 오일로서 알려져 있는 시트로넬라를 트라넥삼산의 유용화 첨가제로서 사용한 조제예를 이하에 나타낸다.
4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 20 mg, 시트로넬라 200 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 실온하에서 1 일간 교반시켰다. 1 일 간격으로, 추가로 시트로넬라 200 mg 첨가하여, 실온하에서 3 일간 교반시켰다. 3 일 후, 추가로 시트로넬라 200 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 실온하에서 1 일간 교반시켜, 에탄올 용액을 조제하였다. 1 일 후, 별도 준비한 4 mL 의 나사구 샘플관에, 상기 조제한 에탄올 용액 0.2 mL, 및 IPM 을 0.8 mL 첨가하였다. 결과로서, 박황색 균일 용액을 얻었다.
이들 결과로부터, 레몬그라스나 시트로넬라 등 시트랄이나 시트로넬랄이 함유되어 있는 에센셜 오일을 사용함으로써도 트라넥삼산을 유용화시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
5. 테르펜에 의해 유용화시킨 L-아스코르브산을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
4 mL 의 나사구 샘플관에, L-아스코르브산 10 mg, 시트랄 혹은 (-)-시트로넬랄 100 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열시켰다. 가열 후 실온하에서 5 분간 방랭시키고, IPM 을 0.5 mL 첨가하여, 무색 균일 용액의 실시예 7 및 8 의 경피 흡수 조성물을 조제하였다. 시트랄을 첨가한 경피 흡수 조성물 (실시예 7) 및 (-)-시트로넬랄을 첨가한 경피 흡수 조성물 (실시예 8) 은, 실온하, 16 시간 후에도 무색 균일 용액이었다 (도 2 의 B (실시예 7) 및 C (실시예 8)). 한편, 이들 (시트랄 혹은 (-)-시트로넬랄) 을 첨가하지 않고 동일하게 조제한 용액 (비교예 5) 은, 시간 경과와 함께 침전물이 관찰되었다 (도 2 의 A).
이들 결과로부터, L-아스코르브산이 시트랄 또는 (-)-시트로넬랄과 복합체를 형성하여 IPM 중에서 균일하게 유용화되고 있는 것을 알 수 있었다.
추가로, 실온하에서의 조제를 실시하였다.
9 mL 의 나사구 샘플관에, L-아스코르브산 40 mg, 시트랄 400 mg, 및 에탄올 2 mL 를 첨가하여, 실온하에서 12 시간 교반시켰다. 12 시간 후, IPM 을 2 mL 첨가함으로써, 가열 조제시와 동일하게 무색 균일 용액을 얻었다.
6. 테르펜 이외의 첨가제에 의해 유용화시킨 L-아스코르브산을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
4 mL 의 나사구 샘플관에, L-아스코르브산 40 mg, 표 3 에 나타내는 첨가제 200 mg, 및 에탄올 1 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 2 시간 가열시켰다. 가열 후, 실온하에서 5 분간 방랭시키고, IPM 을 1 mL 첨가하여, 실시예 9 내지 12 의 경피 흡수 조성물을 조제하였다.
이들 실시예 및 비교예의 분산 상태를 관찰하여 유용화 유무를 확인하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00003
이들 결과로부터, 테르펜 이외의 식품 첨가물 등에서 이용되고 있는, 알데히드기를 갖는 신남알데히드, 바닐린, 도데카날, 및 4-부톡시벤즈알데히드를 첨가함으로써, L-아스코르브산을 IPM 중에 균일하게 유용화시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
7. 아미노산·시트로넬랄 또는 시트랄 복합체의 에탄올에 대한 가용화 시험
아미노산을 결정인 채로, 그 시트로넬랄 또는 시트랄과의 복합체의 에탄올에 대한 가용화를 검토하였다. 아미노산은, 그 종류에 따라 시판에서의 결정 상태가 상이하기 때문에, 결과에 편차가 생길 우려가 있었다. 그래서, 결정에 따른 차이를 작게 하는 동시에, 가능한 한 표면적을 크게 하여, 액체와 접촉하는 면을 크게 하기 위한 조작을 더하였다. 구체적으로는, 본 시험에서 사용한 아미노산은, 결정을 유발에서 갈아서 으깬 후, 100 ㎛ 의 체로 친 분말을 사용하였다.
4 mL 의 나사구 샘플관에, 상기 방법으로 분말로 한 표 4 및 5 에 나타내는 아미노산 20 mg, 및 시트로넬랄 또는 시트랄을 700 mg 에서 900 mg 까지 50 mg 씩 첨가하여 샘플을 조제하였다. 조제된 각각의 샘플에 에탄올 1 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 최장 24 시간 가열하여, 아미노산·시트로넬랄 또는 시트랄 복합체의 에탄올 용액을 얻었다. 얻어진 복합체가 에탄올에 가용화되기 위해서 필요한 시트로넬랄 또는 시트랄의 양 및 가열 시간, 그리고 얻어진 복합체의 에탄올 중에서의 분산 상태를 확인하였다. 결과를 표 4 및 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
이들 결과로부터, 시트랄 또는 시트로넬랄을 사용함으로써, 다종의 아미노산을 에탄올에 균일 용해시킬 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 상기 조건으로 각종 아미노산을 용해시킨 에탄올 용액은 IPM 에 용해된다.
8. 미녹시딜을 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
4 mL 의 나사구 샘플관에, 미녹시딜 10 mg, 시트랄 혹은 (-)-시트로넬랄 200 mg, 및 에탄올 0.5 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열시켰다. 가열 후 실온하에서 5 분간 방랭시키고, IPM 을 0.5 mL 첨가함으로써, 경피 흡수 조성물을 얻었다. 첨가제가 시트랄일 때는 황색 균일 용액 (실시예 13) 을, 첨가제가 (-)-시트로넬랄일 때는 무색 균일 용액 (실시예 14) 을 얻었다. 실시예 13 은, 실온하, 12 시간 후에도 IPM 중에서 황색 균일 용액이었다 (도 3 의 B). 마찬가지로, 실시예 14 는, 실온하, 12 시간 후에도 IPM 중에서 무색 균일 용액이었다 (도 3 의 C). 한편, 이들 (시트랄 또는 (-)-시트로넬랄) 을 첨가하지 않고 동일하게 조제한 용액 (비교예 6) 은, 시간 경과와 함께 침전물이 관찰되었다 (도 3 의 A).
이들 결과로부터, 미녹시딜이 시트랄 또는 (-)-시트로넬랄과 복합체를 형성하여 IPM 중에서 균일하게 유용화되고 있는 것을 알 수 있었다.
9. 펩티드를 포함하는 경피 흡수 조성물의 조제예
펩티드 A 및 펩티드 B 는, 꽃가루 알레르기 치료 효과가 있는 펩티드이다. 이 펩티드 A 혹은 B 에 대하여 시트랄을 사용하는 것에 의한 유용화 검토를 실시하였다.
펩티드 A 의 유용화 실험은 다음과 같다. 1 mL 의 나사구 샘플관에, 펩티드 A 를 2 mg, 시트랄 0.1 mL, 및 에탄올 0.1 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 3 시간 가열시켰다. 가열 후 실온하에서 5 분간 방랭시키고, 에탄올 용액을 조제하였다. 별도 준비한 1 mL 의 나사구 샘플관에, 상기 조제한 에탄올 용액을 50 μL 첨가하고, 추가로 IPM 을 150 μL 첨가함으로써, 박황색의 펩티드 IPM 용액을 얻었다.
또, 펩티드 B 의 유용화 실험은 80 ℃ 가열하, 및 실온하에서의 조제를 검토하였다.
80 ℃ 가열하에 있어서의 조제 조건은 다음과 같다. 1 mL 의 나사구 샘플관에, 펩티드 B 를 2 mg, 시트랄 0.1 mL, 및 에탄올 0.1 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 4 시간 가열시켰다. 가열 후 실온하에서 5 분간 방랭시켰다. 별도 준비한 1 mL 의 나사구 샘플관에, 조제한 에탄올 용액을 50 μL 첨가하고, 추가로 IPM 을 150 μL 첨가함으로써, 박황색의 펩티드 IPM 용액을 얻었다.
실온 교반에 있어서의 조제 조건은 다음과 같다. 1 mL 의 나사구 샘플관에, 펩티드 B 를 2 mg, 시트랄 0.1 mL, 및 에탄올 0.1 mL 를 첨가하여, 실온하에서 22 시간 교반시켜, 에탄올 용액을 얻었다. 교반 후의 에탄올 용액은 황색의 겔상 물질이 되었다.
이들 결과로부터, 펩티드 A 및 B 에 대하여 시트랄을 첨가함으로써, 유용화가 달성되는 것을 알 수 있었다.
10. ESI-TOF-MASS 에 의한 용액 내의 복합체 구조 해명
트라넥삼산 복합체의 용액 내의 구조에 대하여 ESI-TOF-MASS 를 이용하여, 동정을 실시하였다. 4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 40 mg, (-)-시트로넬랄 400 mg, 및 에탄올 2 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열시켰다. 가열 후 실온하에서 5 분간 방랭시키고, 포어 사이즈가 0.45 ㎛ 인 필터에 통과시켜, 여과액을 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액으로서 얻고, 이것을 측정에 사용하였다. 또한, 다른 4 mL 의 나사구 샘플관에, 상기 조제한 여과액 200 μL, 아세트산에틸 1.8 mL 혹은 헥산 1.8 mL 를 첨가하여, 각각 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 아세트산에틸 용액 및 헥산 용액으로 하였다.
트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액은 박황색 용액이었다 (도 4 의 A). 또, 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 아세트산에틸 용액 및 헥산 용액은, 모두 무색 투명하였다 (도 4 의 B 및 C).
ESI-TOF-MASS 의 조건은, 다음과 같다. 측정 조건 : 이온화 모드 (ESI＋), 피크간 전압 (2000 V), 오리피스 전압 (80 V), 탈용매 온도 (200 ℃ 혹은 34 ℃), 오리피스 1 온도 (80 ℃ 혹은 32 ℃). 먼저 조제한 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액을 ESI-TOF-MASS 를 사용하여 측정하면, 질량 전하비 (m/z) 564.44 가 메인 피크로서 관측되었다. 동위체 시뮬레이션으로부터, 트라넥삼산 1 분자, 시트로넬랄 1 분자, 에탄올 5 분자로 이루어지는 복합체로 귀속되었다 (도 5). 또한, 먼저 조제한 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 아세트산에틸 용액 및 헥산 용액의 ESI-TOF-MASS 를 측정하면, 트라넥삼산·(-)-시트로넬랄 복합체의 에탄올 용액과 동일한 이온 피크가 확인된 점에서, 이들 용액 중에서도 복합체가 안정적으로 존재하고 있는 것이 분명해졌다 (도 6 및 7).
11. 유용화 트라넥삼산의 물에 대한 방출능 실험
트라넥삼산과 시트로넬랄의 복합체가 수중에서 트라넥삼산을 방출하는 것을 확인하기 위해, 트라넥삼산과 시트로넬랄의 복합체 (이하, 「트라넥삼산·시트로넬랄 복합체」라고도 한다) 의 알코올 용액을 PBS 수용액에 첨가하여, 실온 교반하, HPLC 에 의해 PBS 수용액 중의 트라넥삼산량을 정량하였다.
HPLC 의 조작 조건은, 이동상으로서, 인산 완충액 (무수 인산이수소나트륨 11.0 g 을 물 500 mL 에 녹여, 트리에틸아민 5 mL 및 도데실황산나트륨 1.4 g 을 첨가한다. 인산을 첨가하여 pH 를 2.5 로 조정한 후, 순수로 600 mL 까지 메스업) 과 메탄올을 60/40 (vol/ol) 을 이용하고, 25 ℃ 로 설정한 칼럼 (GL 사이언스사 제조, Inertsil ODS-3) 내를 유속 0.7 mL/min 로 흐르게 하여, 검출 파장 220 ㎚ 로 트라넥삼산의 피크를 검출하였다. 검량선을 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 의 범위로 작성하여, 방출능 실험에 있어서의 트라넥삼산량을 정량하였다.
방출능 시험은 다음과 같이 실시하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 PBS 수용액은, 10×D-PBS(-) 를 순수로 10 배 희석시킨 것을 사용하였다. 4 mL 의 나사구 샘플관에, 트라넥삼산 10 mg, 시트로넬랄 100 mg, 및 표 6 에 나타낸 알코올 0.5 mL 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 가열시켰다. 가열 후, 실온까지 방랭시키고, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체의 알코올 용액을 얻었다. 이 알코올 용액을 5 mL 의 PBS 수용액 중에 200 μL 적하하여, 실온하 교반하였다. 30 분 후와 1 일 후의 PBS 수용액을 샘플링하여, HPLC 에 의해 PBS 수용액 중의 트라넥삼산량을 정량하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure pct00006
이들 결과로부터, 알코올의 탄소 사슬길이가 짧을수록, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체로부터 PBS 수용액 중에 보다 많은 트라넥삼산이 방출되는 것을 알 수 있었다. 또, 30 분 후 이후, 1 일 후에 있어서도, 조금씩 트라넥삼산을 방출하고 있는 것도 알 수 있었다. 이것은, 경피 흡수 제어제를 적절히 선택함으로써, 방출 속도를 제어할 수 있을 가능성이 있는 것을 시사하고 있다.
12. 유용화 아스코르브산의 물에 대한 방출능 실험
L-아스코르브산과 시트랄의 복합체가 수중에서 L-아스코르브산을 방출하는 것을 확인하기 위해, L-아스코르브산과 시트랄의 복합체 (이하, 「아스코르브산·시트랄 복합체」라고도 한다) 의 알코올 용액을 PBS 수용액에 첨가하여, 실온 교반하, F 키트 L-아스코르브산 (Roche/R-Biopharm 사 제조) 을 사용함으로써 PBS 수용액 중의 L-아스코르브산량을 정량하였다.
방출능 시험은 다음과 같이 실시하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 PBS 수용액은, 10×D-PBS(-) 를 순수로 10 배 희석시킨 것을 사용하였다. 8 mL 의 나사구 샘플관에, L-아스코르브산 40 mg, 시트랄 400 mg, 에탄올 2 mL 를 첨가하여, 실온하에서 12 시간 교반시켰다. 12 시간 후, IPM 을 2 mL 첨가하여, 아스코르브산·시트랄 복합체의 IPM 용액을 얻었다. 이 IPM 용액을 5 mL 의 PBS 수용액 중에 200 μL 적하하여, 실온하 교반하였다. 24 시간 후의 PBS 수용액을 샘플링하여, F 키트 L-아스코르브산에 의해 PBS 수용액 중의 L-아스코르브산량을 정량하였다. 흡광도는 마이크로 플레이트 리더에 의해 측정하였다. 결과로서, L-아스코르브산이 83 ％ 방출되고 있는 것을 알 수 있었다.
13. 유용화 트라넥삼산의 경피 흡수 시험
각질층은 소수적이며, 심부로 감에 따라 친수적으로 된다. 즉, 각질층의 베리어를 돌파하기 위해서, 유용화는 유효한 수단이 된다. 상기 항목 11 의 시험에 있어서, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체 알코올 용액이, PBS 수용액 중에서는, 트라넥삼산을 방출하는 것을 밝혔다. 그래서, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체 에탄올 용액을 사용하여, 피부 베리어를 돌파한 후, PBS 수용액 중에서 트라넥삼산을 방출시키는지 아닌지의 경피 흡수 시험을 실시하였다.
경피 흡수 시험은 다음과 같이 실시하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 PBS 수용액은, 10×D-PBS(-) 를 순수로 10 배 희석시킨 것을 사용하였다. 프란츠 셀의 리시버상에 교반자와 PBS 수용액을 5 mL 첨가하여, 경피 흡수 시험용 막 (Strat-M 멤브레인 (머크 밀라포아 제조)) 을 PBS 수용액 상부 사이에 끼우고, 프란츠 셀의 워터 재킷부에 32 ℃ 의 물을 흐르게 하였다. 트라넥삼산 수용액 또는 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체 에탄올 용액 200 μL 를 경피 흡수 시험용 막 상에 얹어, 리시버상을 교반하였다. 24 시간 후에 PBS 수용액을 샘플링하여, HPLC 에 의해 트라넥삼산량을 정량하였다.
결과로서, 트라넥삼산 수용액일 때는, 리시버상의 PBS 수용액 중에 트라넥삼산의 피크는 0.3 ％ 였다. 한편, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체 에탄올 용액에서는, 리시버상의 PBS 수용액 중에 트라넥삼산이 57 ％ 방출되고 있는 것이 확인되었다.
또한, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체 IPM 용액도 동일하게 실험을 실시하면, 80 ℃ 가열 조제 용액에서는 7 ％, 실온 조제 용액에서는 9 ％ 의 경피 흡수성이 확인되었다.
이들 결과로부터, 트라넥삼산·시트로넬랄 복합체는, 경피 흡수성을 가져, 경피 약물 송달 시스템 (DDS) 재료로서 유망한 것이 나타났다.
14. 유용화 L-아스코르브산의 경피 흡수 시험
트라넥삼산일 때와 마찬가지로, 상기 항목 12 의 시험에 있어서, 아스코르브산·시트랄 복합체의 IPM 용액이, PBS 수용액 중에서는, L-아스코르브산을 방출하는 것을 밝혔다. 그래서, 아스코르브산·시트랄 복합체 IPM 용액을 사용하여, 피부 베리어를 돌파한 후, PBS 수용액 중에서 L-아스코르브산을 방출하는지 아닌지의 경피 흡수 시험을 실시하였다.
경피 흡수 시험으로는 돼지 피부 (Yucatan Micro Pig (니혼 찰스 리버사 제조)) 를 사용하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 PBS 수용액은, 10×D-PBS(-) 를 순수로 10 배 희석시킨 것을 사용하였다. 프란츠 셀의 리시버상에 교반자와 PBS 수용액을 5 mL 첨가하여, 지방을 제거한 돼지 피부를 PBS 수용액 상부 사이에 끼우고, 프란츠 셀의 워터 재킷부에 32 ℃ 의 물을 흐르게 하였다. L-아스코르브산 수용액 또는 아스코르브산·시트랄 복합체 IPM 용액 200 μL 를 돼지 피부 상에 얹어, 리시버상을 교반하였다. 24 시간 후에 돼지 피부는 다음과 같이 처리하였다. 돼지 피부를 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 (2/1/1(vol/vol/vol)) 1 mL 로 표면을 4 회 세정 후, 리시버층에 접촉하고 있던 지점을 8 등분으로 절단하여, 1.5 mL 의 마이크로 튜브에 넣고 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 (2/1/1(vol/vol/vol)) 500 μL 를 첨가하여, 1 시간 볼텍스 믹서에 의해 진탕시켜, 마이크로 튜브 중의 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 추출액 100 μL 를 L-아스코르브산의 정량액으로서 사용하였다. 리시버층은 4 mL 를 채취하고, 1 일 동결 건조를 실시하여, 농축시켰다. 농축 후의 잔류물에 PBS 수용액을 500 μL 첨가하여, 잔류물을 용해시킨 후, 200 μL 를 정량액으로서 사용하였다. L-아스코르브산의 정량은 F 키트 L-아스코르브산을 이용하고, 흡광도는 마이크로 플레이트 리더에 의해 측정하였다.
결과로서, L-아스코르브산 수용액일 때에는, 돼지 피부 중, 및 리시버층 중 모두 검출 한계 이하였던 데에 비해, 아스코르브산·시트랄 복합체 IPM 용액에서는, 돼지 피부 중에는 84.5 ㎍/㎠, 리시버층에는 15.2 ㎍/㎠ 의 투과량이 확인되었다.
이들 결과로부터, 아스코르브산·시트랄 복합체는, 경피 흡수성을 가져, 경피 약물 송달 시스템 (DDS) 재료로서 유망한 것이 나타났다.
15. 시트랄 이외의 첨가제를 사용한 유용화 L-아스코르브산의 경피 흡수 시험
L-아스코르브산을 유용화시키기 위한 첨가제로서, 시트랄 이외의 첨가제를 사용했을 때의 경피 흡수 시험을 실시하였다.
경피 흡수 시험으로는 돼지 피부 (Yucatan Micro Pig (니혼 찰스 리버사 제조)) 를 사용하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 PBS 수용액은, 10×D-PBS(-) 를 순수로 10 배 희석시킨 것을 사용하였다. 프란츠 셀의 리시버상에 교반자와 PBS 수용액을 5 mL 첨가하여, 지방을 제거한 돼지 피부를 PBS 수용액 상부 사이에 끼우고, 프란츠 셀의 워터 재킷부에 32 ℃ 의 물을 흐르게 하였다. L-아스코르브산 수용액 또는 유용화 L-아스코르브산 IPM 용액 200 μL 를 돼지 피부 상에 얹어, 리시버상을 교반하였다. 24 시간 후에 돼지 피부는 다음과 같이 처리하였다. 돼지 피부를 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 (2/1/1(vol/vol/vol)) 1 mL 로 표면을 4 회 세정 후, 리시버층에 접촉하고 있던 지점을 8 등분으로 절단하여, 1.5 mL 의 마이크로 튜브에 넣고 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 (2/1/1(vol/vol/vol)) 500 μL 를 첨가하여, 1 시간 볼텍스 믹서에 의해 진탕시켜, 마이크로 튜브 중의 PBS 수용액/메탄올/아세토니트릴 추출액 100 μL 를 L-아스코르브산의 정량액으로서 사용하였다. 리시버층은 4 mL 를 채취하고, 1 일 동결 건조를 실시하여, 농축시켰다. 농축 후의 잔류물에 PBS 수용액을 500 μL 첨가하여, 잔류물을 용해시킨 후, 200 μL 를 정량액으로서 사용하였다. L-아스코르브산의 정량은 F 키트 L-아스코르브산을 이용하고, 흡광도는 마이크로 플레이트 리더에 의해 측정하였다. 결과를 표 7 에 나타냈다.
Figure pct00007
이들 결과로부터, 시트랄 이외의 첨가제를 사용한 유용화 L-아스코르브산 IPM 용액에서도, 경피 흡수성을 가져, 경피 약물 송달 시스템 (DDS) 재료로서 유망한 것이 나타났다.
산업상 이용가능성
본 발명의 복합체는, 수용성 유효 성분의 경피 흡수성을 향상시켜, 피부 중의 함량을 증대시키고, 또 피부 내부의 물 및 산성 조건에 의해 수용성 유효 성분을 방출하여, 약효를 발휘시킬 수 있으므로, 이와 같은 복합체를 포함하는 본 발명의 경피 흡수 조성물은, 피부 외용제, 예를 들어 피부 외용 요법에 사용되는 의약품이나 화장품 등에 이용할 수 있다.
또, 경피 흡수 제어제를 적절히 사용함으로써, 피부 내부에서의 본 발명의 복합체로부터의 수용성 유효 성분의 방출이 제어되므로, 약물 송달 시스템에 이용할 수 있다.

Claims (21)

  1. 수용성 유효 성분과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 의해 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 형성된, 복합체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물이, 알데히드기를 갖는 테르펜, 알데히드기를 갖는 리그노이드, 및 알데히드기를 갖는 바닐로이드로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 복합체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 알데히드기를 갖는 테르펜이 시트랄 또는 시트로넬랄인, 복합체.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 알데히드기를 갖는 리그노이드가 신남알데히드인, 복합체.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 알데히드기를 갖는 바닐로이드가 바닐린인, 복합체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 유효 성분이, 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기를 갖는 화합물인, 복합체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 복합체, 경피 흡수 제어제, 및 지용성 매체를 포함하는, 경피 흡수 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 복합체가 상기 지용성 매체에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는, 경피 흡수 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 지용성 매체가 경피 흡수 촉진성 지용성 매체인, 경피 흡수 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 경피 흡수 촉진성 지용성 매체가, 미리스트산이소프로필, 스쿠알란, 스쿠알렌, 실리콘 오일, 호호바 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 마유, 및 미네랄 오일로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 경피 흡수 조성물.
  11. 수용성 유효 성분, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 경피 흡수 제어제를 포함하는, 경피 흡수 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    추가로 지용성 매체를 포함하는, 경피 흡수 조성물.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항에 있어서,
    상기 경피 흡수 제어제가 알코올인, 경피 흡수 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 겔라니올, 이소프로필알코올, 및 글리세롤로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는, 경피 흡수 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 복합체를, 경피 흡수 제어제에 용해시키는 공정을 포함하는, 상기 복합체로부터의 상기 수용성 유효 성분의 피부 중에서의 방출을 제어하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 복합체를, 경피 흡수 제어제에 용해시키는 공정을 포함하는, 상기 복합체로부터의 상기 수용성 유효 성분을 피부 중에서 방출시키는 방법.
  17. 수용성 유효 성분, 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 경피 흡수 제어제를 포함하는 조성물로부터, 수용성 유효 성분을 피부 중에서 방출시키는 방법.
  18. 수용성 유효 성분의 분말과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분과 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물에 의해 수중에서 해리될 수 있는 상호 작용을 통하여 형성된 복합체의 제조 방법.
  19. 수용성 유효 성분의 분말과 알데히드기를 갖는 지용성 화합물과 경피 흡수 제어제를 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 수용성 유효 성분, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물, 및 상기 경피 흡수 제어제를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    정유 중에, 상기 알데히드기를 갖는 지용성 화합물을 포함하는, 복합체.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 정유가, 레몬그라스 또는 시트로넬라인, 복합체.
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