KR101876282B1 - 나노다이아몬드를 이용한 생리 활성물질의 경피 전달용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나노다이아몬드 표면에 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질을 동시에 부착 및 가용화한 후 이를 피부 표면에 도포하여 생리활성 물질을 피부 내부로 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 소수성 피부 생리 활성물질의 가용화와 동시에 친수성 피부 생리 활성물질을 함께 담지할 수 있어 피부 각질층의 투과가 어려운 친수성 피부 생리 활성물질이 소수성 물질과 함께 피부에 전달됨으로서 피부투과율을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 피부 자극이나 독성 없이 생리활성 물질을 피부 내부로 전달 할 수 있다.
본 발명의 방법은 나노다이아몬드 복합체를 사용하여 피부투과가 어려운 친수성 활성물질의 피부 투과를 개선함과 동시에 나노다이아몬드 자체는 피부 표면에 남아 보습 효과를 통해 피부의 건조함을 개선할 수 있다.

Description

나노다이아몬드를 이용한 생리 활성물질의 경피 전달용 조성물 및 이의 제조방법{DERMAL DELIVERY COMPOSITION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE INGREDIENT USING NANODIAMOND AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 나노다이아몬드를 이용한 생리 활성물질의 경피 전달 방법에 관한 것으로서, 나노다이아몬드 표면에 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질을 동시에 부착 및 가용화한 후 이를 피부 표면에 도포하여 생리활성 물질을 피부 내부로 전달하는 방법에 관한 것이다.
피부는 조직학적으로 표피, 진피, 피하지방 등으로 구성되어 있으며, 두께는 부위, 연령 및 성별에 따라 다르다. 다양한 피부조건이 존재하지만, 이러한 피부들은 각각 외부로부터의 장벽기능 및 기타 생리학적 기능 등의 역할을 수행하고 있다. 각질층은 상대적으로 소수성(hydrophobicity)이 높은 불용성 단백질 케라틴이 고밀도로 집적되어 있는 케라틴화된 사멸세포(keratinized dead cell)가 지질의 얇은 층인 세포간 지질 이중층(intercellular lipid bilayer)을 사이에 두고 적층되어 있는 구조로서, 지질과 불용성 단백질이 풍부한 매트릭스의 독특한 계층적 구조가 외부 환경 유래의 다양한 화합물을 포함한 화학적 요인에 대한 불투과적 성질을 만든다. 특히 친수성 피부 생리 활성물질은 각질층의 이러한 소수성 다중 구조로 인해 투과되는 것이 매우 어려운 실정이다.
따라서, 일반적으로 건강한 피부에서 각질을 통한 물질의 수송, 특히 친수성 피부 생리 활성물질의 피부 투과는 피부의 여러 가지 보호작용으로 인해 쉽게 이루어지지 않으며, 투과된다고 하여도 매우 낮은 농도만 투과될 뿐이다. 화장료의 경우, 화장료에 포함된 생리활성물질이 그 효능을 나타내기 위해서는 피부의 최외각층인 각질층을 통과하여야만 하며, 친수성 피부 생리 활성물질의 경우 이러한 각질층의 소수성 다중 구조 및 이로 인한 장벽 기능으로 인해, 화장료에 포함된 생리활성물질이 그 기능을 충분히 나타내지 못하는 문제점을 가진다.
피부를 통한 생리활성분자의 피부투과 경로는 일반적으로 각질층, 모낭과 피지선, 한선(땀샘)등 3가지로 나눌 수 있다. 그러나 피부 장벽으로서의 각질층에 대한 직접적인 투과(transcellular pathway)는 용이하지 않으며 세포간 지질층을 통한 투과(intercellular pathway)가 상대적으로 효율적인 것으로 알려져 있다. 이는 비극성 지질들로 이루어져 있는 세포간 지질층 경로를 이용한 것으로 극성 물질은 세포간 지질층을 거의 투과할 수 없지만 소수성(hydrophobicity)물질들의 투과는 용이하다. 그러나 각질층을 투과하여도 각질층 하부에서의 용해도 및 각종 분해 효소들에 의해 생리활성분자의 흡수는 제한적이며 특히 친수성 피부 생리 활성물질은 각질층의 이러한 소수성 다중 구조로 인해 투과되는 것이 매우 어려운 실정이다.
현재까지 화장료에 포함된 생리활성물질의 경피 전달을 위하여 사용되는 시스템은 주로 계면활성제, 지질, 고분자 등의 소재로 활성물질을 함유하는 소포체를 만들어 적용하는 것이며, 특히, 지질 성분은 생체막의 구성 성분으로서 생리활성물질의 피부 친화력 증진 및 피부 흡수 개선을 통하여 경피투과를 촉진시킬 수 있어 다른 소재보다 우선적으로 활용되고 있다.
특히, 화장품 제형에 가장 많이 응용되고 있는 소포체인 리포좀은 생체막과 가장 유사한 단층 또는 다층의 지질이중막으로 된 구조물로서 수십나노미터의 너비를 갖는 세포간 지질층의 투과가 용이하며 친수성 물질을 포함하는 생리 활성분자의 피부 전달이 용이한 경피 전달 시스템 중의 하나로 이용되고 있다. 그러나 막 자체의 물리화학적 불안정성, 낮은 유화 안정성 무엇보다도 약물의 포집 효율과 약물 자체의 안정성 유지 효율이 매우 낮고 피부 침투율 또한 좋지 않아 결과적으로는 효능이 매우 제한적일 수 밖에 없는 실정이다.
따라서 리포좀을 포함하는 생리활성분자를 담지, 피부 투과를 향상시키고자 하는 담지체는 담지체 자체의 안정화 및 상기 담지물질의 안정화를 최대한 유지할 수 있어야 하며 조성, 입자크기, 입자의 표면전하, 제타 전위 크기, pH등 담지체의 특성을 최적화할 필요가 있으며 궁극적으로는 피부 적용 시, 안전성을 확보함과 동시에 생리활성분자에 의한 효능 향상이 보장되어야 한다.
따라서 다양한 연구를 통해 활성물질의 피부 투과를 촉진하는 피부 투과 촉진제들이 보고되어 왔으며, 이들의 투과 촉진은 크게 세포간 지질 이중층(Intercellular lipid bilayer)에 작용, 세포간 결합에 관여하는 데스모좀(desmosome) 및 관련 단백질에 작용, 각질세포 내부 구조에 직접 작용하는 기작으로 나눌 수 있다. 세포간 지질 이중층에 대한 전달 촉진인자(delivery enhancer)의 작용은 주로 지질 이중층의 구조를 느슨하게 하여, 활성물질의 전달을 용이하게 하는 기작으로 많은 수의 피부 투과 촉진제가 이러한 기능을 통해 전달을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 일부 피부 투과 촉진제의 경우, 각질세포의 세포간 결합에 관여하는 데스모좀 및 관련 단백질에 작용하여, 각질 세포간 결합을 분리하거나 느슨하게 하여 세포간 간격을 늘리는 기작을 통해 전달을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 다른 피부 투과 촉진제의 경우, 각질세포 내부에 침투하여 케라틴을 변성시키거나 내부구조에 영향을 미쳐 트랜스셀룰라 루트(transcellular route)를 통한 전달을 용이하게 하는 기작을 통해 전달을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
피부 투과 촉진제는 필연적으로 피부 최외각층인 각질층의 구조를 변경시켜 생리활성 물질의 피부 투과를 촉진하는 것이다. 하지만, 이로 인해 대부분의 피부 투과 촉진제의 경우, 피부 세포에 대한 세포 독성이 높고 도포시 피부 작열감 및 홍반을 유발하는 등의 피부 자극 유발 가능성이 매우 높은 문제점을 가진다.
한편, 폭발반응에 의한 나노 다이아몬드의 생성은 가스 대기하, 예를 들면, 이산화탄소(CO2) 또는 물(H2O) 또는 다른 액체상 환원제 조건하에서 밀폐된 금속 챔버내에서 이루어지는데 이때 사용하는 폭발물질로는 2,4,6-트리니트로톨루엔(TNT)/1,3,5-트리니트로트리아자시클로헥산(헥소겐 또는 RDX(Research Development Explosive) 라고도 함)이 일정한 비율로 섞여진 상태에서 폭발반응으로 얻어진다.
말하자면 DND는 폭발성이 있는 트리니트로톨루엔(T.N.T)과 백색 결정성 비수용성 폭발성분인 RDX(Research department explosive)를 일정비율 예를 들면 각기 수십% 중량비로 혼합된 상태의 폭발물질이 반응할 때 순간적으로 발생된 고온 고압 분위기에서 조성물의 탄소성분이 다이아몬드 결정상의 핵(탄소 SP3 구조) 생성하여 일정한 크기로 핵이 성장하게 되고 또한, 흑연(SP2 구조) 표면에는 C, O, H, N로 이루어진 단수 및 복수의 작용기들이 존재한다. 이의 대표적인 작용기로는 COOH, C=O, NH2, CHO,OH, NO2, -C-O-C- 등이 다수가 있는 것으로 알려져 있다.
여러 연구에 의하면 DND는 생체내에서 독성이 거의 없고 및 구조체의 안정성으로 인하여 생체적합성을 가지며, 또한, 입경이 매우 작은 수nm 크기와 비표면적이 250m2/g~450m2/g으로 통상 다이아몬드 대비 약 수십배 내지 수백 배로 크며 그 표면에는 다수의 친수성 작용기를 포함하고 있는 등 독특한 전기적, 화학적, 광학적 특징을 나타내어 광범위한 산업 분야에 활용될 수 있다.
본 발명은 피부 자극이나 독성 없이 생리활성 물질을 피부 내부로 전달할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 피부 내부로 전달하기 어려운 친수성 피부 생리 활성물질을 피부 내부로 용이하게 침투시키는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은
소수성 피부 생리 활성물질, 친수성 피부 생리 활성물질 및 나노다이아몬드를 용매에 넣어 혼합하는 가용화 단계 ; 및 가용화된 상기 용액을 피부에 도포하는 단계를 포함하는 생리활성 물질의 경피 전달 방법에 관계한다.
다른 양상에서, 본 발명은 소수성 피부 생리 활성물질, 친수성 피부 생리 활성물질 및 나노다이아몬드를 용매에 넣어 혼합하는 가용화 단계, 가용화된 상기 용액으로부터 나노다이아몬드 복합체를 분리 및 건조시키는 단계 및 상기 나노다이이몬드 복합체를 용액에 분산시켜 피부에 도포하는 단계를 포함하는 생리활성 물질의 경피 전달 방법에 관계한다.
본 발명의 방법은 소수성 피부 생리 활성물질의 가용화와 동시에 친수성 피부 생리 활성물질을 함께 담지할 수 있어 피부 각질층의 투과가 어려운 친수성 피부 생리 활성물질이 소수성 물질과 함께 피부에 전달됨으로서 피부투과율을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 피부 자극이나 독성 없이 생리활성 물질을 피부 내부로 전달할 수 있다.
본 발명의 방법은 나노다이아몬드 복합체를 사용하여 피부투과가 어려운 친수성 활성물질의 피부 투과를 개선함과 동시에 나노다이아몬드 자체는 피부 표면에 남아 보습 효과를 통해 피부의 건조함을 개선할 수 있다.
본 발명은 나노다이아몬드 표면의 작용기에 대응하는 분자수준으로 상당한 양의 생리활성물질을 담지할 수 있으므로 피부 생리활성 물질의 효과를 장시간에 걸쳐 제공할 수 있다.
본 발명은 항산화제 효능, 주름감소, 멜라닌 생성 감소, 피부 염증 완화, 피부 자외선 차단, 피부 건조함 개선, 탈모예방등을 목적으로 하는 스킨, 로션, 에센스, 크림, 팩등의 화장용 조성물로도 적용할 수 있다.
도 1은 폭발형 나노다이아몬드의 표면 구조를 도시한 것이다.
도 2의 a는 상기 가용화 단계에 의해 소수성 피부 생리 활성물질이 나노 다이아몬드 표면 기능기에 결합된 것을 보여주는 모식도이고, 도 2의 b는 친수성 피부 생리 활성물질(비타민 C)과 소수성 피부 생리 활성물질(유제놀)이 랜덤하게(일정한 질서나 순서없이, 임의로) 결합되어 있음을 보여주는 모식도이다.
도 3은 나노다이아몬드를 사용하지 않고 소수성 피부 생리 활성물질 Eugenol과 친수성 피부 생리 활성물질 vitamin C을 물에 혼합한 것이고
도 4는 여기에 나노다이아몬드를 넣은 후 혼합시킨 용액이다.
도 5는 실시예 1에서 제조한 ND-COOH의 FT-IR 이다.
도 6은 실시예 2에서 제조한 ND- Eugenol-vitamin C는 FT-IR이다.
도 7은 실시예 3에서 제조한 ND-Glutathione - Hesperidine - Eugenol의 FT-IR 이미지이다.
도 8은 실험 1의 피부 투과실험을 공초점 현미경으로 촬영한 것이다.
도 9는 실험 1의 피부 투과실험을 정량적 값으로 측정한 것이다.
본 발명은 나노 다이아몬드를 이용하여 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질을 가용화하여 피부에 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생리활성 물질의 경피 전달 방법은 가용화 단계 및 피부 도포 단계를 포함한다.
상기 가용화 단계는 소수성 피부 생리 활성물질, 친수성 피부 생리 활성물질 및 나노다이아몬드를 용매에 넣어 혼합하는 단계를 포함한다.
도 1은 폭발형 나노다이아몬드의 표면 구조를 도시한 것이다. 도 2의 a는 상기 가용화 단계에 의해 소수성 피부 생리 활성물질이 나노 다이아몬드 표면 기능기에 결합된 것을 보여주는 모식도이고, 도 2의 b는 친수성 피부 생리 활성물질(비타민 C)과 소수성 피부 생리 활성물질(유제놀)이 랜덤하게(일정한 질서나 순서없이, 임의로) 결합되어 있음을 보여주는 모식도이다.
도 1을 참고하면, 폭발형 나노다이아몬드는 표면에 COOH, C=O, NH2, CHO,OH, NO2,-C-O-C- 등의 기능기가 존재한다.
상기 나노 다이아몬드의 표면 기능기는 Carboxyl, Lactone, Hydroxy, Phenol, Thiol, Amine 중 어느 하나 이상으로 표면 개질될 수 있다.
상기 나노 다이아몬드 입자의 평균크기는 10 이상 100nm 이하이며, 입자 하나에 부착된 상기 기능기의 개수가 10,000개 이상 1,000,000개 이하일 수 있다. 따라서, 상기 나노다이아몬드는 매우 많은 양의 생리활성 물질과 결합이 가능하다.
본 발명에서는 상기 나노다이아몬드 표면 기능기에 링커(linker)를 부착하여 상기 기능기의 개수를 증폭시킬 수 있다. 상기 링커로는 alkylamine, arylamine, 당, 항산화물질, 단백질, 펩티드, 핵산 또는 SiCH계 화합물을 사용할 수 있다. 상기 링커는 기능기에 공유결합될 수 있다.
본 발명에서 상기 (소수성 내지 친수성) 생리활성 물질은 피부 개선에 영향을 미치는 공지된 물질을 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 생리 활성물질은 유기물질, 무기물질 또는 이들을 모두 포함할 수 있다. 상기 나노다이아몬드 표면의 기능기(10,000~1,000,000개)에 분자수준의 서로 다른 종류의 생리활성 물질이 상당량 부착될 수 있다.
상기 유기물질은 비타민, 지질, 단백질, 펩타이드, 플라보노이드, 핵산, 천연물질군일 수 있다.
상기 무기물질은 탄소에 Si, S, P가 결합된 탄소실리콘계, 탄소황화물계, 탄소인화물계 화합물질들을 포함할 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 생리활성 물질은 유제놀, 아스코르빅산, 비타민A, 비타민B, 비타민C, 비타민E, 비타민K, 비타민P, 하이드로퀴논, 헤스페리딘, 글루타치온, EGCG, 레티놀, 아데노신, 히알루론산, 탄닌산, 펩타이드,폴리페놀,플라보노이드와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생리 활성물질의 분자량은 2 ~ 500,000이하 일 수 있고, 바람직하게는 2~500 이하일 수 있다.
친수성 피부 생리 활성물질이라 함은 친수성이며 피부개선효과가 우수한 물질을 말하는 것으로서, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 것이면 특별한 제한은 없으나, 예를 들면 알부틴, 아데노신, 비타민 C 및 그 친수성 유도체들, 이를 제외한 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 H 등 각종 친수성 비타민 및 그 유도체, 아세틸글루코사민, 마데카소사이드를 포함한 센텔라아시아티카 추출물, 셀레늄 아스파테이트, 각종 식물추출물 및 각종 펩타이드 성분들 또는 2 성분 이상의 혼합물일 수 있다.
소수성 피부 생리 활성물질은 소수성 특성이 우세한 물질로서, 유제놀, Retinol, ASTAXANTHIN,CAFFEIC ACID,CARNOSIC ACID,CATECHIN, COENZYME-Q10, CURCUMIN, ELLAGIC ACID, FERULIC ACID, IDEBENONE, ISOFLAVONE, LINOLEIC ACID,LIPOIC ACID, LYCOPENE, OLEANOLIC ACID,PHLORETIN, QUERCETIN, RESVERATROL, SQUALANE, SQUALENE, TANNIC ACID,VITAMIN A,VITAMIN B VITAMIN E , VITAMIN F, CHOLESTEROL, PHYTOSPHINGOSINE, SQUALENE, GLYCOSPHINGOLIPID, BETA-SITOSTEROL, LAURIC ACID, LECITHIN 일 수 있다.
본 발명에서 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질에 대한 어떤 제한이 있는 것은 아니며, 상기 소수성 피부 생리 활성물질은 분배계수를 기준으로 피부각질층 투과가 용이한 물질이고, 상기 친수성 피부 생리 활성물질은 피부 각질층 투과가 어려운 물질 일 수 있다. 예를 들면, 상기 소수성 피부 생리 활성물질은 분배계수(log P 값)가 1~3으로 피부각질층 투과가 용이한 물질이고, 상기 친수성 피부 생리 활성물질은 피부 각질층 투과가 어려운 물질(분배계수(log P 값)가 1 미만인 것)일 수 있다.
상기 소수성 피부 생리 활성물질 또는 친수성 피부 생리 활성물질은 항산화, 주름개선, 미백, 보습 또는 탈모예방 활성을 가지는 것을 사용할 수 있다.
상기 주름개선 활성을 갖는 생리활성 물질은 피부 세포 성장인자, 단백질 또는 펩타이드군, 레티놀, 레티닐팔미테이트, 아데노신 및 폴리에톡실레이티드레틴아미드의 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 미백 활성을 갖는 생리활성 물질은 알부틴, 아스코르빅산, 에칠아스코르빌에텔, 아스코르빌글루코사이드, 니아신아마이드, 아스코빌포스페이트, 비사보롤, 미백펩타이드군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 용매는 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합액, 또는 완충용액들인 것일 수 있다.
상기 가용화 단계는 상기 소수성 피부 생리 활성물질과 상기 친수성 피부 생리 활성물질의 농도 또는 소수성 정도, 나노다이아몬드 함량에 따라 pH를 제어할 수 있다.
예를 들면, 상기 가용화 단계는 pH를 3~10, 바람직하게는 5~8, 더욱 바람직하게는 6~7 일 수 있다.
상기 가용화 단계는 상기 용액을 소정 시간 동안 강하게 교반할 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합시간은 24 시간일 수 있다
상기 혼합단계는 초음파를 추가로 사용하여 혼합용액을 (강하게) 혼합할 수 있다.
본 발명의 가용화 단계는 계면활성제 등의 첨가제 없이 혼합물을 적정 pH 조건에서 교반하는 것으로 수행될 수 있다.
상기 가용화 단계에서 첨가되는 나노다이아몬드 입자 : 친수성 피부 생리 활성물질 : 소수성 피부 생리 활성물질의 중량비(또는 몰비)는 적절한 범위에서 혼합될 수 있다.
상기 방법은 상기 나노다이아몬드를 2000ppm 이상 첨가할 수 있다. 좀 더 구체적으로는 상기 나노다이아몬드를 용매 대비 0.001~20중량% 첨가할 수 있다.
상기 생리활성 물질의 함량은 표면 개질된 나노다이아몬드 중량의 5~30% 일 수 있다. 한편, 나노다이아몬드 표면에 링커를 이용하여 기능기의 개수가 증가된 경우 상기 생리활성 물질의 함량은 표면 개질된 나노다이아몬드 중량의 0.1~1,000% 범위가 될 수 있다.
도 2를 참고하면, 본 발명의 가용화 단계를 거치면 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질이 나노다이아몬드와의 비공유결합을 통해 용매에 균일하게 혼합되어 존재한다.
상기 가용화 단계는 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질이 나노 다이아몬드의 표면 기능기에 동시에 비공유결합되는 단계이다.
상기 나노다이아몬드와 피부생리활성물질의 비공유결합은 수소결합, 정전기적인력에 의한 결합, 반데르바알스 결합일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어인 “가용화”는 서로 용해되지 않는 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질이 친수성 또는 소수성 용매에 균일하게 섞여 존재하는 상태를 나타내는 용어로 사용한다. 또한, 본 발명에서는 상기 생리활성 물질이 (무기물질인 경우) 용매에 용해되지 않고도 입자 상태로 분산되어 있는 경우도 “가용화”로 표시한다. 본 발명의 나노다이아몬드는 가용화 단계를 거치더라도 용해되지 않고 용매에 분산된다.
본 발명자들은 서로 용해되지 않는 친수성과 소수성의 생리활성 물질이 가용화되는 것이 나노다이아몬드에 의한 것임을 알고 본 발명을 제출하게 되었다.
좀 더 구체적으로, 본 발명자들은 생리활성물질과 나노다이아몬드의 표면에 존재하는 기능기 및 나노다이아몬드 표면 수분층간의 상호작용에 의해 상기 생리활성물질들을 가용화한다고 판단하고 있다.
상기 소수성 및 친수성 피부 생리 활성물질은 상기 나노 다이아몬드 입자 표면에 존재하는 10,000개 이상 1,000,000개 이하의 기능기에 의해 분자단위로 결합되어 존재할 수 있다.
도 2의 b는 상기 혼합단계에 의해 소수성 및 친수성 피부 생리 활성물질의 분자들이 나노 다이아몬드 표면 기능기에 랜덤하게(일정한 질서나 순서없이, 임의로) 결합되어 있음을 보여주는 개념도이다.
도 2를 참고하면, 나노다이아몬드 표면에 10,000개 이상 1,000,000개 이하의 기능기가 존재하고 있는데, 이들 기능기의 일부에 소수성 피부 생리 활성물질(20)이 결합되고, 나머지 일부에 친수성 피부 생리 활성물질이 결합될 수 있다. 즉, 수많은 친수성 생리활성 분자들과 소수성 생리활성 분자들이 하나의 나노다이아몬드 입자에 동시에 담지되어 존재할 수 있다. 나노다이아몬드 입자 1개당 결합되는 피부생리활성 물질의 몰 범위가 최대 1× 10-4mol/g ~ 1× 10-2mol/g의 범위일 수 있다.
본 발명자들은 도 2와 같이, 하나의 나노다이아몬드 입자에 수십 내지 수십만 개의 소수성 생리활성 분자와 친수성 생리활성 분자가 동시에 결합되고도 안정적으로 유지되는 것은 나노다이아몬드 표면에 존재하는 10,000개 이상 1,000,000개 이하의 기능기와 이들 기능기가 가지는 활성 에너지 때문으로 이해하고 있다.
도 3은 나노다이아몬드를 사용하지 않고 소수성 피부 생리 활성물질 Eugenol과 친수성 피부 생리 활성물질 vitamin C을 물에 혼합한 것이고 도 4는 여기에 나노다이아몬드를 넣은 후 혼합시킨 용액이다.
도 3은 소수성 물질인 Eugenol의 방울들이 섞이지 않고 유리병의 바닥에 가라앉은 것이 확연히 구분되었으나, 도 4의 경우에는 나노다이아몬드를 통해서 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질이 균일하게 혼합되어 존재함을 확인할 수 있다.
본 발명의 가용화 방법은 상기 생리활성 물질의 분자구조나 활성 변형 없이 안정적으로 나노다이아몬드에 담지할 수 있다.
본 발명은 상기 가용화된 용액에 화장료를 첨가하여 화장료 조성물을 제조할 수 있다.
상기 화장료는 유연 화장수(스킨), 영양 화장수(밀크 로션), 영양 크림, 맛사지 크림 또는 엣센스일 수 있다.
상기 화장료는 미백제, 보습제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 계면 활성제, 증점제, 알콜류, 보존제, 겔화제, 향, 충전제 또는 염료를 포함할 수 있다.
상기 방법은 상기 가용화된 용액 또는 화장료 조성물을 젤 또는 에멀젼 형태로 제조할 수 있다.
상기 방법은 상기 가용화된 용액을 건조시켜 분말형태로 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 가용화된 용액이나 상기 화장료 조성물을 피부에 도포하는 단계를 포함한다.
상기 피부도포 단계는 상기 나노다이아몬드 표면에 비공유 결합된 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질을 방출(release)하는 단계와 각각의 피부 표피층 틈을 통해 피부 내부로 상기 친수성 유기물질과 소수성 유기물질이 함께 침투하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방출 단계는 상기 나노다이아몬드의 기능기와 비공유 결합된 친수성 피부 생리 활성물질 및 소수성 피부 생리 활성물질이 피부의 pH 변화에 의해 상기 기능기와 분리되어 피부로 침투할 수 있다.
상기 방출 단계는 상기 나노다이아몬드의 기능기와 비공유 결합된 친수성 피부 생리 활성물질 및 소수성 피부 생리 활성물질의 농도차에 의해 상기 기능기로부터 분리되어 피부로 침투할 수 있다. 또한, 상기 친수성 피부 생리 활성물질 및 소수성 피부 생리 활성물질은 땀 등의 체액이나 체액에 함유된 염분의 농도에 의해 나노다이아몬드로부터 분리되어 피부로 침투될 수 있다.
상기 피부 도포 단계에서 피부 생리활성 물질은 피부 내부로 침투하지만, 상기 나노다이아몬드는 피부 표면에 그대로 잔존한다.
이하에서, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명할 것이나, 이들은 단지 본 발명의 바람직한 구현예를 예시하기 위한 것으로, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예1
ND- COOH의 제조
나노리소스의 입자분산 공정을 이용하여 제조한 평균 입자 크기가 50nm인 잘 분산된 나노다이아몬드 10g을 황산과 질산을 부피비 3:1로 한 600ml에 넣어 140℃에서 12시간 반응시켰다. 반응 후 여액의 휘발과 비산을 막기 위해 얼음조를 사용하여 약 30분 희석시킨 후 원심분리 시켰다. 원심분리는 pH가 중성이 될 때까지 약10회 반복하였다. 이렇게 해서 얻은 분산된 나노다이아몬드를 건조시켰다. 건조는 오븐에서 100℃에서 10시간 시키거나 별도로 증발농축기를 이용하여 수분을 제거하였다. 상기에서 얻은 입자를 FT-IR을 통해 ND-COOH임을 확인하였다(도 5).
ND- Eugenol - vitamin C 의 제조
실시예 1에서 제조된 나노다이아몬드 2g을 탈이온수 900mL에 넣은 후 초음파를 사용하여 60분간 분산시킨 후, 상온이 될 때까지 방치하였다. 0.25N NaOH 용액을 사용하여 pH를 7로 적정한 후, 순서에 상관없이 친수성 피부 생리 활성물질 Vitamin C 100mg, 소수성 피부 생리 활성물질 Eugenol 100mg을 넣어 10분 동안 교반한 후, 1000mL이 되도록 탈이온수를 가하였다.10,000 rpm에서 10분 동안 원심분리를 시켜 고체와 액체를 분리하였으며 이를 1회 세척하여 분말상의 ND- Eugenol-vitamin C을 제조하였다.
제조한 ND- Eugenol-vitamin C는 FT-IR 을 이용하여 complex의 활성물질 존재 유무를 확인하였다(도 6).
실시예 3
ND- Glutathione - Hesperidine - Eugenol 의 제조
실시예 1에서 제조된 나노다이아몬드 2g을 탈이온수 900mL에 넣은 후 초음파를 사용하여 60분간 분산시킨 후, 상온이 될 때까지 방치하였다. 0.25N NaOH 용액을 사용하여 pH를 7로 적정한 후, 순서에 상관없이 친수성 피부 생리 활성물질 Glutathione 2mg, 소수성 피부 생리 활성물질 Hesperidin 0.2mg, Eugenol 100mg을 넣어 10분 동안 교반한 후, 1000mL이 되도록 탈이온수를 가하였다. 10,000 rpm에서 10분 동안 원심분리를 시켜 고체와 액체를 분리하였으며 이를 1회 세척하여 분말상의 ND-Glutathione - Hesperidine - Eugenol을 제조하였다.
제조한 ND-Glutathione - Hesperidine - Eugenol는 FT-IR을 이용하여 이용하여 complex의 활성물질 존재 유무를 확인하였다(도 7).
실시예 4: 공유 결합을 이용한 ND- COOH 형광 유도체( Fluorescein )의 합성
ND-COOH 1g을 SOCl2 30mL과 무수DMF 0.15mL의 혼합액에 가한 후, 초음파를 사용하여 완전히 분산시켰다. 홉합액을 70℃에서 24시간 동안 가온한 후, 잔여분의 SOCl2는 저온 및 감압 조건에서 증류하여 제거하였다.
Figure 112015044526753-pat00001
상기 반응으로 얻어진 ND-COCl2는 초음파를 이용하여 무수 DMSO에 완전히 혼합시켰으며 여기에 0.3mL의 pyridine과 5g의 ethylenediamine을 가하였다. 혼합액을 24시간 동안 상온에서 교반하여 반응시키고 진공 장치를 이용하여 DMSO를 제거한 후, 탈이온수로 원심분리하여(10,000rpm, 10분)반응물을 세척하였으며 이 과정을 5번 반복하였다.
Figure 112015044526753-pat00002
상기 반응에서 얻어진 ND-CONH-(CH2)2-NH2 1g을 0.1M sodium bicarbonate 용액에 가한 후, 여기에 형광물질인 Fluorescein 5g을 다시 가하고 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 교반 후, 탈이온수로 원심분리하여(10,000rpm, 10분) 반응물을 세척하였으며 이 과정을 5번 반복하였다.
Figure 112015044526753-pat00003
피부 도포
앞에서 제조된 가용액 용액을 0.5 mL 정도 피부에 도포하였다.
비교예 1
실시예 1에서 나노다이아몬드를 첨가하지 않고 소수성 피부 생리 활성물질 Eugenol과 친수성 피부 생리 활성물질 vitamin C을 물에 넣고 교반하였다(함량 조건은 실시예 1과 동일함).
도 3은 소수성 물질인 Eugenol의 방울들이 섞이지 않고 유리병의 바닥에 가라앉은 것이 확연히 구분되었으나, 도 4의 경우에는 나노다이아몬드를 통해서 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질이 균일하게 혼합되어 존재함을 확인할 수 있다.
실험 1 ; 나노다이아몬드의 피부 비투과 실험
상기 ND-COOH의 피부 조직 내 침투 (경피흡수) 여부를 확인하기 위하여 공시된 가이드라인에 따라 경피흡수 실험을 수행하였다(Test Guideline 428 : Skin absroption: in vitro Method, OECD, Paris, (2004), 생체외 피부흡수시험 가이드라인, 한국식품의약품안전청 (2010)). 경피 흡수 실험은 porcine skin (돼지 피부)를 이용하였으며 준비된 피부를 수직형의 확산셀(Franz diffusion cell, Logan FDC-6, Logan instrument Corp. Somerset, NJ, USA)의 도너 (donor)과 리셉터 (receptor) 사이에 표피가 위로 (donor 방향으로) 향하게 하고 진피는 아래로 (receptor 방향으로) 장착하였다. 리셉터에 PBS 용액 (phosphate-buffered saline, pH 7.4, 32℃)을 채우고 돼지 피부가 PBS 용액과 평형상태가 되도록 1시간 동안 방치하였다. 이후, 상기 실시예 4에서 제조된 ND-COOH 형광 유도체를 0.5mL의 물에 분산하여 피부에 도포하고 하였다. 각 12, 24, 48 시간 후 피부조직을 회수하여 탈이온수로 세척 한 후, 10 % Formaldehyde에 18시간 동안 보관함으로서 피부 조직을 고정하였다. 고정한 후, 마이크롬 냉동박절기(Microm HM520 cryostat, Thermo)를 이용하여 동결절편(Cryosection)(14 μm)을 제조한 뒤, 이를 유리 슬라이드 위에 올려 제작하였다. 제작된 슬라이드는 10분 동안 PBS 완충용액으로 절편을 세척하고 0.2 mM DAPI 용액에 7분 간 노출하여 조직 내 세포핵을 염색하였다. 염색된 조직을 다시 10분 간 3번씩 PBS 완충용액으로 세척한 후, 중첩배지(mounting media)를 이용하여 슬라이드에 고정한 후에 공초점 현미경으로 관찰하였고 그 결과를 도 8에 나타내었다.
또한 각 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48 시간에서 리셉터의 시료를 회수하여 형광측정 장비를 이용 리셉터에 투과된 형광물질의 형광값을 측정함으로서 정량적 값을 구하여 이를 도 9에 나타내었다.
도 8과 도 9을 참고하면, 음성대조군인 형광물질(Fluorescein)은 피부를 투과 하였으나 ND에 결합된 Fluorescein은 피부를 투과하지 않는 것을 확인 할 수 있었다.
이상에서, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세하게 설명하였으나, 이들은 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.

Claims (26)

  1. 소수성 피부 생리 활성물질, 친수성 피부 생리 활성물질 및 나노다이아몬드를 용매에 넣어 혼합하는 가용화 단계를 포함하되,
    상기 나노 다이아몬드의 표면 기능기는 Carboxyl, Lactone, Hydroxy, Phenol, Thiol, Amine 중 어느 하나 이상이고,
    상기 용매는 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합액이고,
    상기 나노 다이아몬드 입자의 평균크기는 10nm 이상 100nm 이하이며 표면에 부착된 상기 기능기의 총 개수가 10,000개 이상 1,000,000개 이하이고,
    상기 가용화 단계는 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질이 나노 다이아몬드의 표면 기능기 및 나노다이아몬드 표면 수분층 간의 상호작용에 의해 비공유결합되어 가용화되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
  2. 소수성 피부 생리 활성물질, 친수성 피부 생리 활성물질 및 나노다이아몬드를 용매에 넣어 혼합하는 가용화 단계 ; 및
    가용화된 상기 용액으로부터 나노다이아몬드 복합체를 분리 및 건조시키는 단계 ; 및
    상기 나노다이이몬드 복합체를 용매에 분산시키는 단계를 포함하되,
    상기 나노 다이아몬드의 표면 기능기는 Carboxyl, Lactone, Hydroxy, Phenol, Thiol, Amine 중 어느 하나 이상이고,
    상기 용매는 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합액이고,
    상기 나노 다이아몬드 입자 1개의 평균크기는 10nm 이상 100nm 이하이며 표면에 부착된 상기 기능기의 총 개수가 10,000개 이상 1,000,000개 이하이고,
    상기 가용화 단계는 소수성 피부 생리 활성물질과 친수성 피부 생리 활성물질이 나노 다이아몬드의 표면 기능기 및 나노다이아몬드 표면 수분층 간의 상호작용에 의해 비공유결합되어 가용화되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
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  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 가용화 단계는 상기 소수성 피부 생리 활성물질과 상기 친수성 피부 생리 활성물질의 농도, 소수성 정도 또는 나노다이아몬드 함량에 따라 pH를 제어하는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 가용화 단계는 pH를 3~10으로 제어하는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
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  14. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 나노다이아몬드 입자 1개당 결합되어 가용화된 피부생리활성 물질의 몰 범위가 1× 10-2mol/g 이하인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
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  18. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 소수성 피부 생리 활성물질은 분배계수(log P 값)가 1~3으로 피부각질층 투과가 용이한 물질이고, 상기 친수성 피부 생리 활성물질은 분배계수(log P 값)가 1 미만인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물의 제조방법.
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  22. 상기 제1항 또는 제2항의 방법으로 제조된 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물.
  23. 상기 제22항의 조성물에 화장료를 첨가한 화장료 조성물.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 조성물이 피부에 도포되면, 상기 나노다이아몬드 표면에 비공유 결합된 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질이 방출(release)되고, 방출된 상기 친수성 피부 생리 활성물질과 소수성 피부 생리 활성물질이 피부 표피층 틈을 통해 피부 내부로 침투하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 친수성 피부 생리 활성물질 및 소수성 피부 생리 활성물질은 피부의 pH 변화에 의해 상기 나노다이아몬드의 기능기와 분리되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 친수성 피부 생리 활성물질 및 소수성 피부 생리 활성물질은 체액이나 체액에 함유된 염분의 농도에 의해 상기 나노다이아몬드의 기능기와 분리되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질의 경피 전달용 조성물.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011년, 1권, 6호, *
Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011년, 1권, 6호, 페이지 29-39 *

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