TWI414309B - 包括奈米鑽石的載體、藥物及其製備的方法和用途 - Google Patents

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Description

包括奈米鑽石的載體、藥物及其製備的方法和用途
本發明係有關於一種包括奈米鑽石顆粒的載體，尤有關於一種包括奈米鑽石顆粒以及連接子的載體。此外，本發明進一步係關於一種包括奈米鑽石顆粒、連接子以及活性單元的載體。
癌症目前已成為人類最主要的死亡原因之一，在現今已知的諸多癌症治療方法中，包括有外科手術、放射性治療以及化療等，尤其對於癌症末期的病患而言，通常必須先進行化療，再輔以其他的療程。然而，在身體中循環的藥物，往往有穩定性不佳以及細胞不易攝入的缺點，且抗癌藥物對正常細胞所造成的損害以及對健康組織的非專一性毒性，也總是造成藥物的治療效果因而大大減低的原因。有鑑於此，新穎的癌症治療方法仍然不斷如火如荼地進行研究當中。
已有報導指出，可藉由奈米顆粒與化學藥物或生物分子的結合，來改善抗癌藥物的穩定性，藉以提供較佳的癌症治療方法。在奈米顆粒的相關研究當中，已有報導顯示奈米碳管和碳60具有較高的生物毒性，然而，同屬奈米顆粒的奈米鑽石(nanodiamond，以下亦簡稱為ND)，卻已經證實在人類肺細胞(K.K.Liu,C.L.Cheng,C.C.Chang,and J.I.Chao,Nanotechnology ,2007 ,18,325102)、神經元細胞(A.M.Schrand,H.Huang,C.Carlson,J.J.Schlager,E. Omacr Sawa,S.M.Hussain,L.Dai,J.Phys.Chem.B 2007 ,111,2-7)、腎細胞(S.J.Yu,M.W.Kang,H.C.Chang,K.M.Chen,Y.C.Yu,J.Am.Chem.Soc. 2005 ,127,17604-17605；T.Lechleitner,F.Klauser,T.Seppi,J.Lechner,P.Jennings,P.Perco,B.Mayer,D.Steinmuller-Nethl,J.Preiner,P.Hinterdorfer,M.Hermann,E.Bertel,K.Pfaller,W.Pfaller,Biomaterials 2008 ,29,4275-4284)以及子宮頸細胞(I.P.Chang,K.C.Hwang,C.S.Chiang,J.Am.Chem.Soc. 2008 ,130,15476-15481)中並不會明顯誘發細胞毒性。由於奈米鑽石本身不具有毒性，且相較於其他的碳奈米顆粒亦具有較佳的生物相容性，因此，更適合應用於生物醫學的相關領域中。再者，奈米鑽石本身具有螢光特性，因此，當連接藥物或生物分子後，可用於生物標定、檢測以及追蹤，因此，奈米鑽石在生物醫學的相關應用當中，確實具有極佳的發展潛力。
奈米鑽石在生物醫學相關領域的其中一項應用，是以適當的方式將藥物分子結合至奈米鑽石的表面，其中，奈米級的鑽石粉末通常是藉由爆炸合成(detonation synthesis)的方式產生，經由此爆炸合成的方式所產生的奈米鑽石顆粒通常包括有奈米尺寸的鑽石芯，此鑽石芯並經由1個或多個石墨碳以及非晶形碳外套所覆蓋，且奈米鑽石顆粒的表面通常由許多的官能基所包覆，此等官能基包括羧基、內酯、酮基、羥基以及烷基等。此外，由於奈米鑽石顆粒的表面具有羥基及/或羧基，因此，使得這些奈米鑽石顆粒 尤其適於作為製造官能化奈米材料的基材。
由於在奈米鑽石顆粒的表面易於進行修飾，因此，近年來奈米鑽石顆粒已經成為有價值的奈米材料。於奈米鑽石的表面進行修飾大致上有兩種方式，一種為以共價鍵結的方式進行修飾，另一種則為以非共價鍵結的方式進行。Chao等人(J.I.Chao,E.Perevedentseva,P.H.Chung,K.K.Liu,C.Y.Cheng,C.C.Chang,C.L.Cheng,Biophys.J. 2007 ,93 ,2199-2208)以及Liu等人(K.K.Liu,M.F.Chen,P.Y.Chen,T.J.F.Lee,C.L.Cheng,C.C.Chang,Y.P.Ho,J.I.Chao,Nanotechnology 2008 ,19 ,205102)已揭示以非共價鍵結的方式將溶菌酶以及α-雨傘節毒素(alpha-bungarotoxin)以吸附的方式結合至羧化的奈米鑽石表面，並且仍然能夠維持其蛋白質的活性，以進行相關的生物反應。Huang等人(H.Huang,E.Pierstorff,E.Osawa,D.Ho,Nano Lett. 2007 ,7 ,3305-3314)亦以非共價鍵結的方式吸附小紅莓素(doxorubicin)，並且發展出奈米鑽石顆粒的水凝膠，藉以應用於癌症化療藥物的遞送。Huang等人(L.C.Huang,H.C.Chang,Langmuir 2004 ,20 ,5879-5884)同樣揭示以非共價鍵結的方式將細胞色素c吸附到奈米鑽石的表面，然而，上述以非共價鍵結吸附藥物的方式，其最大的缺點便是當藥物在體內運送時，可能發生解離的情形，導致藥物在人體循環中的不穩定性。
再者，美國專利申請公開案第2006/0269467號以及美國專利申請公開案第2005/0158549號則揭示以氣態鹵素 或氫鹵酸製造官能化奈米鑽石的方法。然而，此等鹵素材料在處理上有安全的顧慮。例如，在製造衍生於奈米鑽石上的官能基團時，可能產生如鹵素的有毒氣體。此外，Ushizawa等人(Koichi Ushizawa et al.,Chem.Phys.Lett. 2002 ,351,105-108)已揭示利用共價鍵結的方式將DNA與奈米鑽石表面的COCl反應。然而，奈米鑽石與生物分子相比為體積相對龐大的奈米顆粒。在進行化學反應時，經常會因為立體空間的障礙而造成化學反應不易進行，因而導致生物分子的衍生率不易提升。Ushizawa等人所製造的官能化奈米鑽石由於-COCl基與奈米鑽石緊接，使得其與DNA不易進行有效的反應，以致於DNA無法有效地衍生於奈米鑽石顆粒的表面。
有鑑於此，對於如何以有效的方式使藥物或生物分子與奈米鑽石顆粒形成共價鍵結，使藥物或生物分子在身體的循環當中仍然能夠維持相當的穩定性以及活性，以更有利於生物醫學領域的相關應用，實已成為目前所亟待解決的課題。
為了解決上述的問題，本發明利用化學上相對安定的共價鍵結，使奈米鑽石與活性單元能夠穩定的結合。此共價鍵結的方式避免活性單元可能因單純的物理方法(例如水洗)而發生解離的情形。再者，透過本發明所提供的連接子，更可提高奈米鑽石因立體空間障礙所造成的低衍生率，使奈米鑽石更加有利於應用於生物醫學的相關領域中。
本發明之一態樣係提供包括奈米鑽石顆粒(以下或簡稱為ND)以及結合至奈米鑽石顆粒之連接子(linker)的載體，其中，連接子係以共價鍵結的方式結合至奈米鑽石顆粒。
根據本發明，連接子係結合至奈米鑽石顆粒之表面，且連接子係如下式所示：-R1 -CH2 -O(R2 )m -Q-式中，R1 及R2 為鍵結、視需要經取代之C1-20 烷基、視需要經取代之C2-20 烯基、視需要經取代之C2-20 炔基、視需要經取代之C1-20 烷氧基、視需要經取代之C1-20 烷硫基或視需要經取代之C1-20 烷基胺基，其中，視需要經取代之C1-20 烷基、視需要經取代之C2-20 烯基、視需要經取代之C2-20 炔基、視需要經取代之C1-20 烷氧基、視需要經取代之C1-20 烷硫基或視需要經取代之C1-20 烷基胺基係經至少一個選自由下列取代基所組成之群組的取代基所取代：羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基、C1-20 烷氧基、C2-20 烷基醚、C3-20 烷基酮基、C1-20 烷硫基、胺基、單-(C1 -20 烷基)胺基、二-(C1 -20 烷基)胺基、鹵C1-20 烷基、鹵C1-20 烷氧基、C1-20 烷醯基、C2-20 烷醯氧基、C1-20 烷氧羰基、醯胺基(-CONH2 )、單-(C1-20 烷基)醯胺基、二-(C1-8 烷基)醯胺基、亞磺醯胺基(-SO2 NH2 )、單-(C1-20 烷基)亞磺醯胺基以及二-(C1-20 烷基)亞磺醯胺基；Q為羥基、胺基、羰基、醯基、酮基、羧基、鹵素、氰基、硫基、C1-20 烷基、C1-20 烷氧基、C2-20 烯基、C2-20 炔基、C6-16 芳 香基、疊氮基、醛基、硫氰基、CO2 (R3 )n 、CO(R4 )n 、NHR5 、N(R6 )n 、SR7 或O(R8 )n ，其中，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 於每次出現時各獨立地為鹵素、胺基、羰基、醯基、酮基、羧基、甲苯磺醯基、磺醯基、C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基、C1-20 烷氧基或C6-16 芳香基，且n於每次出現時獨立地為1至20的整數，較佳為1至16的整數，更佳為1至12的整數；以及m於每次出現時獨立地為1至20的整數，較佳為1至16的整數，更佳為1至12的整數。
根據本發明，連接子中的R1 及R2 為視需要經取代之甲基，並且與奈米鑽石顆粒結合的連接子可為1個或多個。
本發明的另一態樣為提供進一步包括以共價鍵結的方式結合至連接子之活性單元(A)的奈米載體藥物。因此，本發明具有活性單元的奈米載體藥物係如下式所示：ND-[R1 -CH2 -O(R2 )m -Q-A]x ，其中，x為1或大於1的整數。
根據本發明，活性單元的例子包括藥物、維生素以及生物分子，其中，藥物的例子包括抗癌藥物，較佳包括有絲分裂微小管抑制劑(Anti-microtubule agents)，且更佳包括紫衫醇、艾瑞莎(Iressa)以及紓癌特(Sutent)；維生素的例子包括維生素K3、維生素C、維生素D、維生素E、維生素H及維生素B7；以及生物分子的例子包括核酸、胜肽、蛋白質及其衍生物，且核酸為DNA或RNA。根據本發明的一實施態樣，活性單元可為光學異構物。
本發明的又一態樣係提供製備如上所述載體的方 法，至少包括下列步驟：提供奈米鑽石顆粒；將該奈米鑽石顆粒進行酸化及氧化，以產生具有式(2)結構之第一中間產物，ND-[R1 -CO2 H]x (2)；將該第一中間產物進行還原，以產生具有式(3)結構之第二中間產物，ND-[R1 -CH2 -OH]x (3)；將該第二中間產物進行烷基化，以產生具有式(4)結構之第三中間產物，ND-[R1 -CH2 -O(R2 )m -P]x (4)，其中，P為保護基；以及以離去基取代該第三中間產物之保護基，再將該離去基轉換為Q，其中，Q為羥基、胺基、醯基、羧基、鹵素、氰基、硫基、C6-16 芳香基、疊氮基、硫氰基、CO2 (R3 )n 、或O(R8 )n ，其中，R3 及R8 於每次出現時各獨立地為胺基、羰基、酮基、羧基、C1-20 烷基或C6-16 芳香基，且n於每次出現時獨立地為1至20的整數。該方法中，酸化包括以一種或一種以上之無機酸進行處理，無機酸的例子包括鹽酸、硝酸及硫酸，且較佳的例子包括鹽酸和硝酸的混合溶液以及硝酸和硫酸的混合溶液；還原包括以還原劑處理，還原劑的例子包括氫化鋁及氫化硼試劑，且較佳的例子包括氫化鋁鋰(LAH)及硼氫化鈉(NaBH4 )；而烷基化處理包括以C1-20 烷基取代第二中間產物上之任 何官能基。
根據本發明，活性單元的例子包括藥物、維生素以及生物分子，其中，藥物的例子包括抗癌藥物，較佳包括有絲分裂微小管抑制劑(Anti-microtubule agents)，且更佳包括紫衫醇、艾瑞莎(Iressa)以及紓癌特(Sutent)；維生素的例子包括維生素K3、維生素C、維生素D、維生素E、維生素H以及維生素B7；以及生物分子的例子包括核酸、胜肽、蛋白質及其衍生物，且核酸為DNA或RNA。根據本發明的一實施態樣，活性單元可為光學異構物。
本發明另一態樣係提供套組，包括：上述之載體或奈米載體藥物、及其所需要的試劑，其中，試劑的例子包含進行聚合酶鏈鎖反應所需的試劑、進行凝膠電泳所需的試劑以及進行免疫活性反應所需的試劑。
本發明的再一態樣係提供於活體外使用上述載體或奈米載體藥物檢測生物分子的方法，其中，生物分子包括核酸、胜肽、蛋白質及其衍生物。
本發明的復一態樣係提供上述載體在製備治療癌症之藥物的用途，且所治療之癌症的例子包括肺癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、直腸結腸癌、膀胱癌及其他癌症。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容瞭解本發明之其他優點與功效。
術語說明
本文中通常採用標準命名法說明化學基團。應了解的是，本文中之連接子係以包括代號的通式說明(例如：R1 至R8 以及Q等)，除非另有說明，否則這些化學式中各代號的定義分別與其它代號獨立，且化學式中任何出現一次以上的代號，於每次出現時的定義亦分別獨立。
本文所採用的術語「烷基」係指直鏈、支鏈或環狀的飽和脂烴。烷基可利用任何化學上合適的部份鍵結所需分子中的原子。烷基包括具有1至20個碳原子(C1-20 烷基)、1至16個碳原子(C1-16 烷基)或1至12個碳原子(C1-12 烷基)的基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基與環庚基。在某些具體實施例中，較佳的烷基為直鏈或分支鏈。在本文的一些實施例中，烷基的取代基有明確說明，例如「C1-20 烷硫基」，係指具有硫基取代基的C1-20 烷基。
同樣地，「烯基」係指直鏈或分支鏈的烯基或環烯基，其中含有至少一個不飽和的碳-碳雙鍵。烯基包括C2-20 烯基，其分別為含有2至20個碳原子(C2-20 烯基)、2至16個碳原子(C2-16 烯基)或2至12個碳原子(C2-12 烯基)的基團，如乙烯基、丙烯基或異丙烯基。「炔基」係指直鏈或分支鏈的炔基，其包含有一個或多個不飽和的碳-碳鍵，其中至少一個為三鍵。炔基包括C2-20 炔基、C2-16 炔基與C2-12 炔基，其分別含有2至20個、2至16個及2至12個碳原 子。在某些具體實施例中，較佳的烯基與炔基為直鏈或分支鏈。
本文所採用的術語「烷氧基」係指如上所述的烷基、烯基或炔基利用氧橋連接。烷氧基包括C1-20 烷氧基、C1-16 烷氧基與C1-12 烷氧基，其分別含有1至20個、1至16個及1至12個碳原子。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。同樣地，「烷硫基」係指如上所述的烷基、烯基或炔基透過硫橋連接。較佳的烷氧基與烷硫基為烷基透過雜原子橋連接。
術語「烷醯基」係指呈線性、分支或環狀排列的醯基(例如：-(C=O)-烷基)。烷醯基包括C2-20 烷醯基、C2-16 烷醯基與C2-12 烷醯基，其分別含有2至20個、2至16個及2至12個碳原子。「C1 烷醯基」係指-(C=O)-H，其亦包括在術語「C1-20 烷醯基」的範圍內。
術語「烷基酮基」係其中的碳原子呈線性、分支或環狀排列的酮基。C3-20 烷基酮基、C3-16 烷基酮基與C3-12 烷基酮基係分別指具有3至20個、3至16個及3至12個碳原子的烷基酮基。例如：C3 烷基酮基的化學式為-CH2 -(C=O)-CH2 -。
同樣地，術語「烷基醚」係指利用碳-碳鍵連結的線性或分支的醚取代基。烷基醚包括C2-20 烷基醚、C2-16 烷基醚與C2-12 烷基醚，其分別具有2至20個、2至16個及2 至12個碳原子。例如：C2 烷基醚的化學式為-CH2 -O-CH2 -。代表性的分支烷基的醚取代基例如為-C(CH3 )2 CH2 -O-CH3 。
術語「烷氧羰基」係指利用羰基連結的烷氧基(亦即化學式通式為-C(=O)-O-烷基的基團)。烷氧羰基包括C2-20 烷氧羰基、C2-16 烷氧羰基與C2-12 烷氧羰基，其具有2至20個、2至16個及2至12個碳原子。「C1 烷氧羰基」係指-C(=O)-OH，其亦包括在術語「C1-20 烷氧羰基」的範圍內。
本文所採用的術語「烷醯氧基」係指利用氧橋連結的烷醯基(亦即通式化學式為-O-C(=O)-烷基的基團)。烷醯氧基包括C2-20 烷醯氧基、C2-16 烷醯氧基與C2-12 烷醯氧基，其分別具有2至20個、2至16個及2至12個碳原子。
術語「烷基胺基」係指通式化學式為NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級胺，其中各烷基可為相同或相異。這些基團包括例如：單-和二-(C1-20 烷基)胺基，其中各烷基可為相同或相異，且可包含1至20個碳原子。
術語「胺基羰基」係指醯胺基(亦即-(C=O)NH2 )。單-或二-(C1-20 烷基)胺基羰基為胺基羰基中一個或兩個氫原子經C1-20 烷基置換，若兩個氫原子均經置換時，C1-20 烷基可為相同或相異。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴與碘。「鹵烷基」為分支、直鏈或環狀烷基經一個或多個鹵原子取代(例如：鹵C1-8 烷基具有1至8個碳原子；鹵C1-6 烷基具有1至6個 碳原子)。鹵烷基的實例包括，單-、二-或三氟甲基；單-、二-或三氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；單-、二-、三-、四-或五氯乙基；與1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的鹵烷基為三氟甲基與二氟甲基，但不以此為限。術語「鹵烷氧基」係指利用氧橋連接的如上所述定義的鹵烷基。鹵C1-8 烷氧基具有1至8個碳原子。
術語「芳香基」為碳環，亦即，包含至少一個芳香環的碳環。除了芳香環以外，芳香基中可出現額外的非芳香環。「C6-16 芳香基」具有6至16個碳原子。代表性的芳香基包括苯基、萘基(例如，1-萘基及2-萘基)、聯苯基、四氫萘基以及茚基。
位於兩個字母或代號之間的短折線(「-」)用於表示取代基的附接點。例如，-CONH2 係指利用碳原子連接。
本文所採用的術語「取代基」係指以共價鍵結的方式結合所需分子中之原子的分子部份。例如，環取代基可為鹵素、烷基、鹵烷基部份或如本文中所討論，與作為環組成員的原子(較佳為碳或氮原子)所共價鍵結的其它基團。術語「取代」係指利用如上所述之取代基置換化學分子中的氫原子，但不超過所指定原子的價數，並可藉由此取代法所得到化學上穩定的化合物(亦即可經單離並測試其生物活性)。
術語「視需要經取代」的基團為未經取代或經氫以外的一個或多個合適的基團(其可為相同或相異)在一個或多個可利用的位置上所取代，典型為1、2、3、4或5個位置。 這些視需要選用的取代基例如包括：羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基、C1-20 烷氧基、C2-20 烷基醚、C3-20 烷基酮基、C1-20 烷硫基、胺基、單-(C1 -C20 烷基)胺基、二-(C1 -C20 烷基)胺基、鹵C1-20 烷基、鹵C1-20 烷氧基、C1-20 烷醯基、C2-20 烷醯氧基、C1-20 烷氧羰基、醯胺基(-CONH2 )、單-(C1-20 烷基)胺基羰基、二-(C1-20 烷基)胺基羰基、亞磺醯胺基(-SO2 NH2 )、單-(C1-20 烷基)亞磺醯胺基及二-(C1-20 烷基)亞磺醯胺基。視需要的取代法亦以「經0至Z個取代基取代」的語法表示，其中Z為可使用的取代基的最高數目。某些視需要經取代的基團經0至2個、0至3個或0至4個分別獨立選出的取代基所取代(亦即未經取代或經至多達所出示的最高取代基數目所取代)。
術語「異構物」係指具有相同分子式，但具有不同的結構式之化合物。異構物依其原子排列次序或三度空間所佔位置不同，可區分為結構異構物(structural isomer)及立體異構物(stereoisomer)。立體異構物又可分為幾何異構物(geometric isomer)、鏡像異構物(enantiomer)及非對映異構物(diastereomer)。鏡像異構物因能旋轉平面偏極光，所以具有光學活性，稱其為光學活性物質，故鏡像異構物又稱為光學異構物。立體異構物中，表示原子的特定排列方式稱為組態(configuration)，互為鏡像異構物之兩化合物之組態相反，但其命名相同，為了加以區別兩者，所以用R-S系統來表示其組態。
術語「酸化」係指奈米鑽石以無機酸處理，其中，以 無機酸處理包括以鹽酸、硝酸或硫酸單獨處理或以其組合的混合溶液處理，或反應時先以鹼性試劑處理，酸化時再以水洗至洗液呈弱酸性。
術語「還原」係指使用諸如氫化鋁或氫化硼試劑的還原劑處理奈米鑽石上之羧酸、內酯或酮基，使之還原為醇基，其中，氫化鋁或氫化硼試劑係分別包括氫化鋁鋰(LAH)或硼氫化鈉(NaBH4 )。
術語「烷基化」係將上述所定義之烷基取代上述所定義之基團上的任何官能基。
微小管(microtubule)為觀察癌症化療的重要標的。紫杉醇(paclitaxel或taxol)為臨床上常用的抗癌藥物，尤其是針對肺癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、直腸結腸癌或膀胱癌等。紫杉醇的分子作用機制係藉由穩定微小管以阻止癌細胞的有絲分裂，進而誘發癌細胞的細胞凋亡。
艾瑞莎(Iressa)是一種非小細胞肺癌的標靶治療藥物。肺癌細胞常會產生過量的上皮生長因子受體，造成癌細胞快速的生長、轉移與抗藥性。而艾瑞莎是上皮生長因子受體的抑制劑，它抑制癌細胞生長及轉移，而達到治療效果。
紓癌特(Sutent)主要係抑制血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)和血管內皮生長因子受體(VEGF-R)，同時具有抑制癌細胞增生(proliferation)及血管新生(angiogenesis)的作用，進而抑制癌細胞的生長及轉移。
以下參照實施例具體說明本發明，然而，必須說明的 是該等實施例僅例示性地說明本發明，並非用於限制本發明。
實施例
於下列實施例中所使用的紫杉醇係購自Tokyo Chemical Industry Co.Ltd.,Japan。丁二酸酐係購自Acros Organics(Geel,Belgium)。直徑為3至5 nm之奈米鑽石係購自Nanostructured and Amorphous Materials Inc.(Houston,TX)。溴化3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)及Cy3-標記小鼠抗-β-微管素(c-4585)係購自Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)。傅立葉轉換紅外線光譜儀(FTIR)為Perkin Elmer Paragon 1000 FTIR光譜儀。
實施例1：以具連接子之奈米鑽石連結紫杉醇
合成ND以及連接子並進一步與紫杉醇鍵結的步驟分別如下反應圖1所示：a. 將奈米鑽石(1) 先以HCl/HNO3 進行酸化及氧化處理以生成(2) ；b. 再以LAH進行還原以產生(3) ；c. 接著以一個烷基鏈將(3) 取代衍生形成(4) ，所延伸出的長鏈用以進一步衍生；d. 將末端之THP(四氫哌喃基(tetrahydropyranyl))保護基切除以產生(5) ；e. 使(5) 之末端轉換成離去基，如甲烷磺酸酯(methanesulfonate)以形成(6) ；f. 將(6) 之末端轉換成-NH2 官能基以形成(7) 。隨後，將(7) 與活性單元反應，使活性單元得以掛載於奈米鑽石上。以奈米鑽石連結紫杉醇為例：g. 先將紫杉醇(8) 與丁二酸酐(succinic anhydride)反應，再將反應後所得到的產物與(7) 反應，即可得到以共價鍵結連接有紫杉醇的奈米鑽石顆粒(9) 。所得到的(9) 進一步進行以下反應：h. 以1 M NaOH處理(9) ，以得到去除紫杉醇作用的(10) 。本實施例另以D(氘)取代H(如 d -8 、 d -9 及 d -10 )，以藉此進一步分析包括紫杉醇的載體的光譜鑑定。
關於反應圖1中的(5) 及(7) 之FTIR光譜係分別如第1圖及第2圖所示。
實施例2：以具連接子之奈米鑽石連結艾端莎(Iressa；ZD1839)
奈米鑽石連接抗癌藥物艾瑞莎(Iressa)的化學合成步驟如下反應圖2所示。先將艾端莎(11) 與丁二酸酐(succinic anhydride)反應以生成艾端莎的衍生物(12) ，再將(12) 與具有連接子之奈米鑽石在EEDQ(2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline)之水溶液中反應，使艾瑞莎的衍生物(12) 與具有連接子的奈米鑽石形成(13) 。
實施例3：以具連接子之奈米鑽石連結紓癌特(Sutent；Sunitinib)
奈米鑽石連接抗癌藥物紓癌特(Sutent)的化學合成步驟如下反應圖3所示。先將化合物(14) 與化合物(15) 反應生成化合物(16) ，再將化合物(16) 與化合物(17) 結合生成化合 物(18) ，隨後將化合物(18) 與丁二酸酐反應生成紓癌特的衍生物，接著再與(5) 反應生成連接有紓癌特之衍生物的奈米鑽石(19) 。
實施例4：以具連接子之奈米鑽石連結維生素K3衍生物
奈米鑽石連接維生素K3衍生物的化學合成步驟如下反應圖4所示。將具有連接子之奈米鑽石(5) 與丁二酸酐(succinic anhydride)反應以生成奈米鑽石的衍生物(20) ，再將(20) 以SOCl2 處理以進一步轉變成醯氯(21) ，接著將(21) 與維生素K3的衍生物(22 )反應，即可生成連接維生素K3衍生物之奈米鑽石(23) 。
關於反應圖4中的(21) 及(23) 之FTIR光譜係分別如第3圖及第4圖所示。
實施例5：以具連接子之奈米鑽石連結胜肽(peptide)
奈米鑽石連接胜肽的化學合成步驟如下反應圖5所示。先將具連接子之奈米鑽石(5) 和N-(9-茀基甲氧基羰基)-L-苯基丙胺酸在DCC、DMAP以及CH2 Cl2 的混合溶液中反應以生成(24) 。(24) 上的fmoc保護基則以20%的哌啶(piperidine)在DMF的溶液中切除以生成(25) ，接著再與N-(9-茀基甲氧基羰基)-L-纈胺酸在DCC、DMAP以及CH2 Cl2 的混合溶液中反應以生成(26) 。(26) 上的fmoc保護 基再以20%的哌啶在DMF的溶液中切除以生成(27) 。最終以1 M NaOH處理(27) ，即可生成二胜肽(28) 。
關於反應圖5中的(27) 之FTIR光譜係如第5圖所示。
實施例6：將具連接子之奈米鑽石應用於不對稱反應中
奈米鑽石應用於不對稱反應的化學合成步驟如下反應圖6所示。先將具連接子之奈米鑽石(5) 與羥脯胺酸(29) 反應生成(30) ，再以三氟醋酸處理將保護基Boc切除，即可生成(31) 。所形成具有旋光性的(31) 可應用於後續的不對稱反應中。
關於反應圖6中的(31) 之FTIR光譜係如第6圖所示。
實施例7：以具連接子之奈米鑽石連結DNA
奈米鑽石連接DNA的化學合成步驟如下反應圖7所示。先以NaOH處理(32) 以生成(33) ，再將(33) 以SOCl2 處理以轉變成醯氯(34) ，接著將(34) 與DNA反應即可生成連接有DNA之奈米鑽石(35) 。
實施例8：以具連接子之奈米鑽石連結蛋白質
奈米鑽石連接蛋白質的化學合成步驟如下反應圖8所示。
1.以具連接子之奈米鑽石連接蛋白質之酸端：將(7) 與蛋白質在EDC的水溶液中反應，使蛋白質連接奈米鑽石而形成(36) 。
2.以具連接子之奈米鑽石連接蛋白質之鹼端：將(33) 與蛋白質在EDC之水溶液中反應，使蛋白質連接奈米鑽石而形成(37) 。
實施例9：以具連接子之奈米鑽石連結其他化學合成衍生物
奈米鑽石連接其他化學合成衍生物的化學合成步驟如下反應圖9所示。各種新式奈米鑽石的化學衍生物(R1 至R12 )，可與其他各式藥物或生物分子連接。
關於反應圖9中的(41) 及(42) 之FTIR光譜係分別如第7A至7H圖所示。
實施例10：包括紫杉醇的載體的特徵化
經過實施例1的步驟所獲得之包括紫杉醇的載體的鍵結可藉由使用傅立葉轉換紅外線光譜儀(FTIR)來確定。奈米鑽石鍵結至紫杉醇後的型態及尺寸大小亦可藉由原子力顯微鏡(AFM)與掃描式電子顯微鏡(TEM)進行分析。
參照反應圖1，在各步驟中的ND樣本經FTIR(直接吸收法)確認其已成功官能化，並清楚觀察到在後續步驟中的中間產物的特定官能性之延伸與移除。對SO2 的吸光值分別為1203 cm-1 及1315 cm-1 ，對NH2 的吸光值為3390 cm-1 (參見第8B圖中的(b)與(II)所示之處)，而對CONH的吸光值為1700 cm-1 。為了進一步証實紫杉醇鍵結於ND的表面，以類似的方法合成氘化紫杉醇-2'-琥珀酸酯( d-8 )，並使之接附於ND的表面( d-9 )。 d-9 在約2131 cm-1 及2219 cm-1 呈現密集的波帶(參見第8B圖中的(b)、(c)、(d)及(III)所示之處)。 d-9 的皂化則將紫杉醇在酯的部分從ND的表面切離，因而留下 d-10 (參見第8B圖中的(e)及(III)所示之處)。
第9圖所示係藉由AFM及TEM觀察原始ND及包括紫杉醇的載體(9) 的粒度及表面型態。AFM影像顯示原始ND顆粒的平均粒度為約5 nm(參見第9A圖中之左圖)。一如所預測的，包括紫杉醇的載體的粒度增加至約10 nm(參見第9A圖中之右圖)。ND及包括紫杉醇的載體的TEM影像分別顯示於第9B圖的左圖(星號所示處)及右圖(箭頭所示處)。包括紫杉醇的載體的粒度與單獨的ND相比明顯地增加(參見第9B圖)。
實施例11：包括紫杉醇的載體穩定微小管及阻止有絲分裂進行
紫杉醇可穩定微小管且誘導不正常之微小管束的形成，以阻止有絲分裂的進行。為檢驗包括紫杉醇的載體是否影響微小管，先使用包括紫杉醇的載體(100 μg/mL，24小時)處理A549細胞(ATCC編號：CCL-185)，之後將A549細胞進行細胞骨架及細胞核染色，其結果如第10圖所示。來自ND顆粒的綠色螢光係由波長488 nm激發而在510至530 nm的範圍檢測螢光。紅色螢光(Cy3)係由A549細胞的微小管表現。而細胞核係以Hoechst 33258染色，因此呈現藍色螢光。以包括紫杉醇的載體(100 μg/mL，24小 時)或紫杉醇(50 nM，24小時)處理的細胞，顯著地增加細胞所進行的有絲分裂(參見第10A圖，星號所示處)。包括紫杉醇的載體或紫杉醇誘發微小管聚合、阻止紡錘體形成以及抑制染色體分離(參見第10B圖，箭頭所示處)。箭頭所示處顯示經包括紫杉醇的載體或紫杉醇處理後的細胞，其染色體擾亂(參見第10B圖)。相對地，ND(100 μg/mL，24小時)本身則並未誘導微小管的改變(參見第10A圖及第10B圖)。未鍵結至ND的紫杉醇在A549細胞中可抑制微小管，並且未發出ND的綠色螢光(參見第10A圖及第10B圖)。此外，進一步藉由雷射掃瞄共軛焦顯微鏡的Z-軸影像檢測包括紫杉醇的載體被攝入至細胞中的能力，以包括紫杉醇的載體(100 μg/mL，48小時)處理後的A549細胞之截面影像係以共軛焦顯微鏡捕捉，經由從底部至頂部的Z-軸剖面圖顯示包括紫杉醇的載體顆粒位於細胞內部(參見第11圖)。黃色則代表包括紫杉醇的載體位於微小管。
進一步以流式細胞儀及有絲分裂指數分析A549細胞，以檢測包括紫杉醇的載體對細胞週期進行以及有絲分裂終止的影響。與未經處理的樣本相比，包括紫杉醇的載體或未鍵結之紫杉醇顯著地減少A549細胞中G1/G0的細胞比例，然而卻增加G2/M的細胞比例(p<0.01)(參見第12A圖)。在以紫杉醇及包括紫杉醇的載體處理後的G2/M的細胞比例所增加的平均數分別為76.2%及83.4%。為了測定包括紫杉醇的載體所誘發之G2或M期，進一步以有絲分裂指數分析細胞。經包括紫杉醇的載體(100 μg/mL， 24小時)或紫杉醇(50 nM，24小時)處理後進行有絲分裂的細胞增加約40%，然而，單獨的ND則並未誘發A549細胞的有絲分裂終止(參見第12B圖)。
為了進一步證實在ND上之紫杉醇的活性，以1 M NaOH處理包括紫杉醇的載體以去除紫杉醇的生物活性。經NaOH處理之包括紫杉醇的載體顆粒並未改變A549細胞中的有絲分裂指數(參見第12B圖)。
實施例12：包括紫杉醇的載體誘發癌細胞死亡及細胞凋亡
除了抑制微小管以外，紫杉醇也是細胞凋亡的誘導藥物。從三次實驗中得知，包括紫杉醇的載體所誘導的次-G1比例(細胞凋亡比例)平均為13.4%(參見第12A圖)，然而，未經處理的樣本及單獨的ND的次-G1比例則約為2至4%。相較之下，包括紫杉醇的載體與未經處理的樣本或單獨的ND之間存在有顯著的統計學差異(p<0.01)(參見第12A圖)。上述的結果係得自3個個別的實驗，且條狀圖顯示平均值±SE。** P<0.01顯示控制組及包括紫杉醇的載體或紫杉醇之間存在有顯著的差異。
再者，進一步藉由核及細胞骨架染色，於螢光顯微鏡下計算細胞凋亡之細胞核的比例。同樣地，包括紫杉醇的載體顯著地增加A549細胞的細胞凋亡比例(~12%)(參見第13圖)。經NaOH處理之包括紫杉醇的載體顆粒則失去誘導A549細胞細胞凋亡的活性(參見第13圖)。上述的結果係得自3個個別的實驗，且條狀圖顯示平均值±SE。** P<0.01顯示控制組及紫杉醇或包括紫杉醇的載體處理樣本之 間存在有顯著的差異。
在以ND、包括紫杉醇的載體以及經NaOH處理之包括紫杉醇的載體處理後，進一步以MTT檢驗法分析細胞存活率。結果顯示，ND顆粒(0.1至50 μg/mL，48小時)並未顯著減少A549細胞的細胞存活率(參見第14圖)，此結果表示ND為相當安全的碳奈米顆粒。上述的結果係得自4個個別的實驗，且條狀圖顯示平均值±S.E.。
相反地，包括紫杉醇的載體則以濃度依賴的方式顯著地減少各種細胞株的細胞存活率，包括：A549肺癌細胞(參見第15A圖)、RKO細胞(結腸直腸癌細胞)(參見第15B圖)、HCT116細胞(大腸癌細胞)(參見第15C圖)、BFTC905細胞(膀胱癌細胞)(參見第15D圖)以及HeLa細胞(子宮頸癌細胞)(參見第15E圖)。上述的結果係得自3至4個個別的實驗，且條狀圖顯示平均值±SE。* P<0.05、** P<0.01及*** P<0.001顯示控制組及包括紫杉醇的載體處理樣本之間存在有顯著的差異。
然而，經NaOH處理之包括紫杉醇的載體卻失去誘發癌細胞死亡的活性(參見第16A圖)。此結果係得自8個個別的實驗，且條狀圖顯示平均值±SE。以從底部至頂部之Z-軸共軛焦掃瞄的剖面圖顯示，經NaOH處理之包括紫杉醇的載體顆粒被攝入至細胞中，但並未誘發微小管及細胞核的損害(參見第16B圖)。
由此可知，本發明提供在癌細胞中具有抗癌活性之包括紫杉醇的載體，為可用於發展癌症治療的新策略。
上述的實施例僅例示性說明本發明，而非用於限制本發明。任何熟習此項技藝之人士均可在不違背本發明之精神及範疇下，對上述的實施例進行修飾與改變。因此，本發明之權利保護範圍將如後述申請專利範圍所載。
第1圖係顯示反應圖1中ND-連接子(5)的FTIR光譜鑑定分析；第2圖係顯示反應圖1中ND-連接子(7)的FTIR光譜鑑定分析；第3圖係顯示反應圖4中ND-連接子(21)的FTIR光譜鑑定分析；第4圖係顯示反應圖4中ND-連接子-維生素K3(23)的FTIR光譜鑑定分析；第5圖係顯示反應圖5中ND-連接子-胜肽(27)的FTIR光譜鑑定分析；第6圖係顯示反應圖6中(31)的FTIR光譜鑑定分析；第7A至7H圖係分別顯示反應圖9中ND-連接子(41)及(42)的FTIR光譜鑑定分析；第8A及8B圖係分別顯示包括紫杉醇的載體的示意圖及其光譜鑑定分析的結果，其中，光譜鑑定分析是藉由氘化的CD獨特紅外光譜，確認所有步驟的衍生物共價鍵結合至奈米鑽石上；第9A及9B圖係分別顯示以原子力顯微鏡與掃瞄式電子顯微鏡分析奈米鑽石與包括紫杉醇的載體的型態以及 尺寸大小；第10A及10B圖係顯示以共軛焦顯微鏡檢測發出螢光之包括紫杉醇的載體抑制人類A549肺癌細胞的有絲分裂；第11圖係顯示以共軛焦顯微鏡檢測ND-連接子-紫杉醇穩定人類A549肺癌細胞的微小管骨架蛋白的聚合，使染色體無法分離；第12A及12B圖係顯示包括紫杉醇的載體誘發人類A549肺癌細胞的細胞凋亡和抑制癌細胞的有絲分裂；第13圖係顯示以1 M NaOH處理ND-連接子-紫杉醇後，會使紫杉醇失去活性，無法抑制癌細胞的存活，證明紫杉醇連接在奈米鑽石上時確實具有抗癌活性；第14圖係顯示奈米鑽石顆粒本身不會造成細胞毒性；第15A、15B、15C、15D及15E圖係分別顯示隨著包括紫杉醇的載體處理濃度增高，增加誘發人類A549肺癌細胞、RKO細胞(結腸直腸癌細胞)、HCT116細胞(大腸癌細胞)、BFTC905(膀胱癌細胞)以及HeLa細胞(子宮頸癌細胞)的死亡率；以及第16A及16B圖係分別顯示肺癌細胞以經過NaOH處理之ND-紫杉醇處理後之細胞存活率與其以共軛焦顯微鏡掃瞄後之Z-軸掃瞄影像。

Claims (14)

  1. 一種載體，包括：奈米鑽石顆粒；以及連接子(linker)，係與該奈米鑽石顆粒結合，其中，該連接子係以共價鍵結的方式結合至該奈米鑽石顆粒，其中，該載體係以式ND-[R1 -CH2 -O(R2 )m -Q]x 表示，式中，ND表示該奈米鑽石顆粒，-R1 -O(R2 )m -Q-表示該連接子，R1 為C1-19 伸烷基及R2 為C1-20 伸烷基，Q為羥基、胺基、醯基、羧基、鹵素、氰基、硫基、C6-16 芳香基、疊氮基、硫氰基、CO2 (R3 )n 、或O(R8 )n ，其中，R3 及R8 於每次出現時各獨立地為胺基、羰基、酮基、羧基、C1-20 烷基或C6-16 芳香基，且n於每次出現時獨立地為1至20的整數，x為1或大於1的整數；以及m於每次出現時獨立地為1至20的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之載體，其中，該連接子係結合至該奈米鑽石顆粒之表面。
  3. 如申請專利範圍第1項之載體，其中，R1 及R2 為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之載體，其中，該連接子 為1個或多個。
  5. 一種奈米載體藥物，包括：奈米鑽石顆粒；連接子(linker)，係與該奈米鑽石顆粒結合，其中，該連接子係以共價鍵結的方式結合至該奈米鑽石顆粒之表面；以及活性單元，係以共價鍵結的方式結合至該連接子，其中，該奈米載體藥物係以式ND-[R1 -CH2 -O(R2 )m -Q-A]x 表示，式中，ND表示該奈米鑽石顆粒，-R1 -CH2 -O(R2 )m -Q-表示該連接子，A表示該活性單元，R1 為C1-19 伸烷基及R2 為C1-20 伸烷基，Q為羥基、胺基、醯基、羧基、鹵素、氰基、硫基、C6-16 芳香基、疊氮基、硫氰基、CO2 (R3 )n 、或O(R8 )n ，其中，R3 及R8 於每次出現時各獨立地為胺基、羰基、酮基、羧基、C1-20 烷基或C6-16 芳香基，且n於每次出現時獨立地為1至20的整數；m於每次出現時獨立地為1至20的整數，以及x為1或大於1的整數。
  6. 如申請專利範圍第5項之奈米載體藥物，其中， R1 及R2 為甲基。
  7. 如申請專利範圍第5項之奈米載體藥物，其中，該連接子為1個或多個。
  8. 如申請專利範圍第5項之奈米載體藥物，其中，該活性單元包括紫杉醇、艾瑞莎(Iressa)、紓癌特(Sutent)、維生素K3、DNA、胜肽、蛋白質或其衍生物。
  9. 一種製備如申請專利範圍第1項之載體之方法，包括：提供奈米鑽石顆粒；將該奈米鑽石顆粒進行酸化及氧化，以產生具有式(2)結構之第一中間產物，ND-[R1 -CO2 H]x (2)；將該第一中間產物進行還原，以產生具有式(3)結構之第二中間產物，ND-[R1 -CH2 -OH]x (3)；將該第二中間產物進行烷基化，以產生具有式(4)結構之第三中間產物，ND-[R1 -CH2 -O(R2 )m -P]x (4)，其中，P為保護基；以及以離去基取代該第三中間產物之保護基，再將該離去基轉換為Q，其中，Q為羥基、胺基、醯基、羧基、鹵素、氰基、硫基、C6-16 芳香基、疊氮基、硫氰基、 CO2 (R3 )n 、或O(R8 )n ，其中，R3 及R8 於每次出現時各獨立地為胺基、羰基、酮基、羧基、C1-20 烷基或C6-16 芳香基，且n於每次出現時獨立地為1至20的整數。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該酸化包括以無機酸處理。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該無機酸包括鹽酸、硝酸、硫酸或其混合溶液。
  12. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該還原包括以氫化鋁或氫化硼試劑處理。
  13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該烷基化包括以C1-20 烷基取代該第二產物上之任何官能基。
  14. 一種如申請專利範圍第1項之載體在製備治療癌症之藥物的用途。
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