KR20180013981A - 우유 효소 처리물, 그 제조 방법, 조성물 및 제품 - Google Patents
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Abstract
우유 효소 처리물, 그 제조 방법, 의약 조성물을 포함하는 조성물, 및 의약품을 포함하는 제품을 제공한다. 우유를 β-갈락토시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 우유 효소 처리물의 제조방법에 의해 얻어지는 우유 효소 처리물
Description
본 발명은 우유 효소 처리물, 그 제조 방법, 의약 조성물을 포함하는 그 조성물 및 의약품을 포함한 그 제품에 관한 것이다.
마크로파지는 체내의 노폐물의 처리나, 미생물, 바이러스 등의 병원체와 종양 세포에 대한 방어 기능을 담당하고 있다. 또한, T 세포에 항원의 제시와 인터류킨 1의 생산을 통해 세포성 면역의 이팩터로서의 기능도 가지고 있다. 따라서, 암이나 감염증 등의 치료와 예방에는 마크로파지를 활성화시키는 것이 중요하며, 마크로파지의 활성화에 의해 암이나 감염증의 치료 및 예방을 할 수 있다. 마크로파지를 활성화하는 인자로서는, 예를 들어 인터페론을 들 수 있으며, 그 임상 응용도 시도되고 있다. 또한, 어떤 종류의 다당류가 면역 부활 활성을 가지는 것이 알려져 있고, 이들 중 일부는 항바이러스제나 항암제로의 개발이 기대되는 것이다(특허문헌 1 또는 2).
피로는 일반적으로 피로감, 권태감을 주 증상으로 하지만, 그 외 수면장애와 의욕 저하 등 다양한 증상을 수반하는 질환이다. 피로감이나 권태감은 몸의 이상을 알리는 중요한 경고 신호의 하나이며, 건강할 때에도 심한 운동, 장시간의 노동을 한 경우나 과도한 스트레스 상황에 놓인 경우 등에 자각하게 된다. 이러한 생리학적인 피로는 일반적으로 몸을 쉬게하여 원래의 정상적인 상태로 회복되고 오래 지속되는 것은 아니다. 1985년 총리부의 "건강에 관한 국민의식 조사"에서는 약 60 % 정도의 사람이 피로를 호소하고 있지만, 피로를 호소하는 사람의 70 %는 "하룻밤의 수면을 통해 피로는 회복된다"고 답하고 있다. 그러나 현대인들은 장시간 노동이나 과도한 스트레스 상황에 놓이는 경우가 많으며, 또한 충분한 휴식을 취하는 것이 어렵기 때문에 피로감이나 권태감의 회복이 어려울 경우도 종종 있다. 1999년 후생성 피로 조사 연구반이 실시한 역학 조사에 따르면, 피로를 자각하고 있는 사람의 비율은 약 60 %로 변함이 없지만, 이 중 60 %의 사람들이 6 개월 이상에 걸쳐 피로를 느끼고 있는 것이 보고되어 있다. 즉, 만성적 피로에 고민하는 사람이 증가하고, 피로의 질이 변화해오고 있는 것이다(비특허문헌 1). 또한, 최근 만성 피로 증후군 (Chronic Fatigue Syndrome; CFS)이라는 질환이 난치병의 하나로서 화제가 되고 있다. 이것은 일상 생활에 지장을 초래할 정도의 장기적인 전신 피로감, 권태감, 미열, 림프절 종창, 근육통, 관절통, 정신 신경 증상 등의 기본적인 증상을 나타낸다. 한편, 과로사가 큰 사회 문제가 되고 있다. 과로사는 장시간의 과중한 과로에에 의한 돌연사로 정의되어 있다. 과로사 문제는 의학적, 경제적, 사회적으로 매우 중요하다고 인식되고 있는 것이다. 그래서 심한 운동, 장시간의 노동을 한 경우나 과도한 스트레스 상황에 놓인 경우의 피로를 경감할 수 있는 물질, 피로로부터 정상 상태로 회복을 앞당길 수 있는 물질 등의 이른바 "항피로 물질"이 제안되고 있다. 예를 들면, 어떤 종류의 아미노산 조성물(특허문헌 3)이나, L-카르니틴 및 히스티딘 관련 디펩티드(특허문헌 4), 산사나무 추출물(특허문헌 5) 등에 체력 증강 작용이 있는 것으로 보고되어 있다. 또한, 운동 등에 의한 체력의 소모나 피로시 등의 영양 보급을 목적으로 아스코르빈산을 포함하는 영양공급 조성물이 유용하다는 것이 게시되어 있다(특허문헌 6).
최근 화분증, 알레르기성 비염, 식품 알레르기, 아토피성 피부염이나 알레르기 천식과 같은 I 형 알레르기로 인한 질환의 환자수는 세계적으로 증가하는 추세에 있다. 알레르기성 질환의 치료는 항히스타민제, 항알레르기제, 스테로이드 등을 이용한 약물 요법이 일반적이지만, 최근에는 예방의학의 관점에서 대체의학으로 알레르기에 효과가 있는 기능성 식품이나 보충제의 연구개발도 활발하게 이루어지고 있다. 예를 들어, 장관 면역에 작용하는 유산균이 알레르기 질환의 예방 및 치료에 효과가 있다고 하여 주목 받고 있다(예를 들면, 특허문헌 7~9 참조). 장관 면역은 경구적으로 들어간 병원성 미생물 등을 제거하는 면역기구이며, 과민 반응하는 장관 면역을 억제할 수 있다면 알레르기성 질환의 예방 및 치료에 공헌할 수 있다고 여겨지고 있다.
탈모증은 다양한 원인에 의해 모발이 줄어든 상태(증상)를 말하는데, 대표적으로 남성형 탈모증(대머리증), 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 산후 탈모증, 기계성(압박성) 탈모증, 발모(拔毛)증이 있다. 이러한 탈모증 치료에는, 예를 들면, 5α- 리덕타아제 활성을 저해하여 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생산을 억제하는 물질의 이용(특허문헌 10) 등이 제안되어 있지만, 그 효과는 또한 개선의 여지가 있다.
인간의 피부색은 멜라닌 색소를 만드는 멜라노사이트(melanocyte)의 활동성, 혈관분포, 피부의 두께, 또는 카로티노이드, 빌리루빈 등의 색소 함유 유무 등의 다양한 요인에 의해 결정된다. 그 중에서도 티로시나제 등의 효소에 의해 멜라노 사이트에서 생성되는 멜라닌(흑색 색소)의 형성 정도는 피부색을 결정하는 가장 중요한 요소 중 하나이다. 피부에 존재하는 멜라닌은 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 가지고 있지만, 과도하게 존재하는 경우, 기미, 주근깨, 점 등의 피부 색소 침착을 야기할 뿐만 아니라, 피부 노화를 촉진하고 피부암을 유발하는 인자로도 작용하는 것으로 알려져 있다. 멜라닌의 과잉 생산에 의한 피부 색소 침착을 치료하거나 완화하기 위해 코지산, 아스코르빈산, 알부틴, 하이드로퀴논, 글루타티온 또는 이들의 유도체 등의 피부 미백 효과를 나타내는 다양한 물질이 사용되어 왔지만(예를 들어, 특허문헌 11), 효과면, 안전성면, 제형화의 용이성이나 안정성 등의 측면에서 다양한 과제가 있었다. 피부는 빛에 직접 노출되기 때문에 자외선에 가장 취약한 부분이다. 자외선에 노출된 피부는 그 정도에 따라서는 화상, 색소 침착, DNA 손상, 결합 조직의 변화, 종양화 등과 같은 생물학적 반응을 나타내게 된다. 또한, 자외선에 반복 노출은 피부 노화를 촉진하고, 또한 이러한 피부 노화는 주름의 생성, 색소 침착, 결합 조직의 변이 및 표피 세포의 두께 변화 등을 야기시킨다. 피부의 결합 조직은 주로 콜라겐과 엘라스틴으로 이루어진다. 콜라겐과 엘라스틴은 피부에 탄력을 주는 것이기 때문에, 이들이 약해지면 피부가 손상되기 쉬워져 노화한다. 상기 콜라겐의 분해에 관여하는 효소가 MMP(Matrix-Metalloproteinase)이다. 피부 노화가 진행됨에 따라 MMP의 발현이 증가하고 증가 된 MMP가 피부의 콜라겐을 분해하게 된다. 이러한 메커니즘이 반복되면 피부의 주름이 생성되고 조기 노화가 진행된다. 피부 조직이 수분을 유지하기 위해서는 피부 내의 천연 보습인자(Natural-Moisturing-Factor)가 증가하는 것이 필요하다. 천연 보습 인자의 주요 성분은 아미노산이기 때문에 그 공급을 보장하는 것으로 피부의 보습을 유지할 수 있다.
인간 혈청 효소 처리물(β-갈락토시다아제, 또는 β-갈락토시다아제와 시알리다아제)이 마크로파지 활성화 작용을 갖는 것은 특허문헌 12에 기재가 있다.
비특허문헌 1: 이노우에 마사야수, 쿠라하야 히로히코, 와타나베 야수요시, "피로의 과학", pp.222-228, 코단샤 컴퍼니 리미티드(株式會社 講談社)
본 발명은 암 및 감염증 등의 질환, 피로를 수반하는 질환, 알레르기 질환 (더욱 상세하게는, 적어도 I형 알레르기에 기인하는 알레르기 질환) 및 탈모증의 치료, 예방 또는 개선, 및 피부 개선에 유용한 우유 효소 처리물, 그 제조 방법, 의약 조성물을 포함하는 그 조성물 및 의약품을 포함하는 그 제품을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 포유류의 젖을 특정 효소, 즉 β-갈락토시다아제, 또는 β-갈락토시다아제 및 시알리다아제와 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는 제조 방법에 의해 얻어지는 우유 효소 처리물이 암 및 감염증 등의 질환, 피로를 수반하는 질환, 알레르기 질환(보다 자세하게는, 적어도 I형 알레르기로 인한 알레르기 질환) 및 탈모증의 치료, 예방 또는 개선, 및 피부 개선에 탁월한 효과를 나타내는 것을 발견하게 되어 더욱 검토를 거듭하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
[1] 우유를 β-갈락토시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 우유 효소 처리물의 제조 방법,
[2] 우유를 시알리다아제와 접촉시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는, 상기 [1]에 기재된 제조 방법,
[3] 효소 처리 전에, 우유를 농축 또는 탈 치즈성분 처리해두는 단계를 더 포함하여 이루어지는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법,
[4] 상기 [1] ~ [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 우유 효소 처리물,
[5] 1회 투여용으로, 0.02μg ~ 40mg, 바람직하게는 0.02μg ~ 20mg, 보다 바람직하게는 0.2μg ~ 20mg, 보다 바람직하게는 2μg ~ 20mg, 보다 바람직하게는 20μg ~ 20mg, 보다 바람직하게는 200μg ~ 10mg, 보다 바람직하게는 200μg ~ 2mg의 범위의 단백질을 포함하는 상기 [4]에 기재된 우유 효소 처리물,
[6] 상기 [4] 또는 [5]에 기재된 우유 효소 처리물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물,
[7] 상기 [6]에 기재된 의약 조성물을 포함하여 이루어지는 의약품,
[8] 상기 [4] 또는 [5]에 기재된 우유 효소 처리물을 포함하여 이루어지는 식품용 조성물,
[9] 상기 [8]에 기재된 식품용 조성물을 포함하여 이루어지는 식품,
에 관한 것이다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 암 및 감염증 등의 질환, 피로를 수반하는 질환, 알레르기 질환(더욱 상세하게는, 적어도 I형 알레르기에 기인하는 알레르기 질환) 및 탈모증의 치료, 예방 또는 개선, 및 피부 개선에 유용하다. 따라서, 그 우유 효소 처리물을 이용하면 이러한 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용 또는피부 개선에 유용한 의약품, 의약부외품 내지 식품을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 포유류의 젖을 β-갈락토시다아제, 또는 β-갈락토시다아제 및 시알리다아제로 처리함으로써 제조할 수 있기 때문에 간편하고 비용이 저렴하다는 장점이 있다.
도 1은 기엠자 염색한 마크로파지의 모양을 나타내는 도면 대용 사진이다.
도 2는 우유 효소 처리물(4)의 전기 영동 결과를 나타내는 도면 대용 사진이다.
도 3은 우유 효소 처리물(4)의 전기 영동 결과를 나타내는 도면 대용 사진이다.
도 2는 우유 효소 처리물(4)의 전기 영동 결과를 나타내는 도면 대용 사진이다.
도 3은 우유 효소 처리물(4)의 전기 영동 결과를 나타내는 도면 대용 사진이다.
<우유>
본 발명에서 사용하는 우유는, 포유류가 유아에게 영양을 주어 성장시키기 위하여 모체가 만들어내는 분비액을 말한다. 여기에서 포유류란, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로는, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 인간, 버팔로, 야크, 낙타, 당나귀, 순록, 사슴 등을 들 수 있다. 또한, 우유에는 분만 후 소정 일수 동안만 분비되는, 이른바 초유도 포함된다. 단, 소 초유(어미 소가 분만 후 10일까지 분비하는 유즙)은 포함하지 않는다. 여기에서 우유는 효소 처리 전에 미리 전처리해 두어도 좋다. 그러한 전처리로는, 수분 함량을 감소시키는 농축 외에, 우유에서 치즈를 만들 때에 치즈로 굳는 성분(카제인, 지방 등)을 제거하는 처리(탈 치즈성분 처리)가 포함된다. 이하, 농축에 의해 얻어지는 우유를 "농축 우유", 탈 치즈성분 처리에 의해 얻어지는 우유를 "탈 치즈성분 우유"(유청)이라고도 한다.
<효소>
본 발명에서 사용하는 β-갈락토시다아제는, 특별히 제한되지 않고, 주지의 어떤 종류의 것도 사용할 수 있다. 그러한 것으로는 예를 들면, 대장균(Escherichia coli)에서 유래한 것, 소 간(bovine liver)에서 유래한 것 등을 들 수 있다. 시판된 것으로는, 예를 들면, 화광순약공업(주)(Waco Pure Chemical Industries, Ltd.)의 카탈로그 No. 072-04141, 시그마-알드리치사의 G1875 등을 들 수 있다. 본 발명에서 β-갈락토시다아제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 시알리다아제는, 특별한 제한없이 주지의 어떤 종류의 것도 사용할 수 있다. 그러한 것으로는, 예를 들어 웰치균(Clostridium perfringenes)에서 유래한 것, 연쇄상 구균(Streptococcus 6646K)에서 유래한 것, 콜레라균(Vibrio cholerae)에서 유래한 것, 아스로박터·우레아파시엔스(Arthrobacter ureafaciens)에서 유래한 것 등을 들 수 있다. 시판된 것으로, 예를 들면, 시그마-알드리치사의 제품번호(SIGMA Prod. Nos.) N2876, N2133, N2904, N3001, N5631, 생화학 바이오 비즈니스사의 코드 번호(Code Number) 120052, 바이오랩스(BioLabs)사의 카탈로그 번호(Catalog #) P0720L, P0720S 등을 들 수 있다. 본 발명에서 시알리다아제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
<효소 처리>
본 발명에서 우유와, β-갈락토시다아제 또는 시알리다아제와의 접촉(효소 처리)은 각각 충분한 양의 효소를 사용하여 충분한 시간 접촉시킴으로써, 더 이상 실질적으로 효소 반응이 진행되지 않는 정도까지 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 목적에는, 효소의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, β-갈락토시다아제로 화광순약공업(주)의 카탈로그 No. 072-04141을 사용하는 경우, 우유 100μl에 대해 효소를 65mU 사용하면 충분하다. 또한, 예를 들어, 시알리다아제로서 시그마-알드리치사의 제품 번호(N2876)를 사용하는 경우, 우유 100μl에 대해 효소를 65mU 사용하면 충분하다. 이 경우 효소 처리 시간은 3시간 실시하면 충분하다.
효소 처리는 임의의 용기 내에서 이들 효소를 우유에 첨가하여 실시할 수 있지만, 선택적으로 우유 중의 총 단백질 농도를 조정하기 위해 이 분야에서 통상적으로 사용되는 완충액을 첨가할 수도 있다. 그러한 완충액으로는 생리 식염수, 인산 완충 생리 식염수(SPB), 링거액 등을 들 수 있다. 효소 처리 온도는 효소가 활성을 나타내는 온도이면 특별히 제한은 없지만, 일반적으로 효소가 높은 활성을 나타내는 37 ℃ 부근의 온도이다.
효소 처리는 가열(열처리)에 의해 효소를 불활성화시킴으로써 종료한다. 관련 열처리는 효소를 불활성화시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 60 ℃ 부근의 온도에서 약 10분간 가열함으로써 실시할 수 있다. 열처리 후의 검체는 선택적으로 농축될 수 있다. 상기 농축은 상용 기기, 예를 들면 원심 농축기(예: 밀리포아(MILLIPORE)사 제조 10000 MWCO YM-10)를 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 효소 처리는 고체상으로 고정한 효소(고정화 효소)를 사용하여 수행 할 수도 있다. 효소를 고체상으로 고정시키는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들면, β-갈락토시다아제 및/또는 시알리다아제를 브롬화시안(cyanogen bromide)과 같은 커플링제에 의해, 아가로스 비드에 고정할 수 있다. 그와 같은 고정화 효소로는, 예를 들면 고정화 β-갈락토시다아제 G3M(모비테크(MoBiTec)사 # A3102), 뉴라미니다아제 아가로스(neuraminidase agarose) 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)(웰치균) 유래 (시그마-알드리치사 제조, 제품 번호: N5254) 등이 시판되고 있다. 고정화 효소를 사용하는 장점은 효소 처리 후 효소를 열처리에 의해 불활성화시키지 않고 회수할 수 있다는 것, 및 그러한 회수에 의해 불순물(열처리에 의해 불활성화된 효소 등의 단백질 등)의 존재를 줄일 수 있다는 것이다.
<우유 효소 처리물>
이렇게 얻어진 본 발명의 우유 효소 처리물은, 또한 동결 건조하여 고체 내지 분말 형태로 할 수도 있다. 이러한 우유 효소 처리물은 신규 조성물이다.
상기 우유 효소 처리물은 의약 분야, 의약부외품 분야 또는 식품 분야에서 허용되는 보조제(담체) 등을 선택적으로 배합함으로써, 이를 포함하여 이루어지는 의약 조성물 또는 의약품, 의약부외품용 조성물 또는 의약부외품, 및 식품용 조성물 또는 식품으로 할 수 있다.
<의약품>
본 발명의 우유 효소 처리물은, 그대로 또는 적절히 약학적으로 허용될 수 있는 보조제(담체)를 배합하여 의약 조성물로 제조할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용될 수 있는 보조제로는, 이 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 모두 적합하게 사용할 수 있으며, 구체적인 예로는, 예를 들면, 희석제, 안정제, 보존제, 완충제 , 부형제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 향미제 등을 들 수 있다. 이러한 보조제는 의약 조성물의 제형에 따라 적절히 배합된다.
상기 의약 조성물은 적당한 제형으로 제제화하여 의약품으로 할 수 있다. 의약품의 제형으로는 특별히 제한되지 않으며, 경구 제제로도 비경구 제제로도 할 수 있다. 비경구 제제로는 주사제, 수액제, 점비제(코약), 점이제(귀약), 좌약, 경장 영양제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 주사제로는 정맥내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 등의 투여 형태의 것을 들 수 있으며, 이 중 근육내 주사가 바람직하다. 한편, 경구 제제로는, 산제, 과립제, 정제(설하 정제 등 포함), 캡슐제, 환제, 장용제, 내용액제(현탁제, 유제, 시럽제 등을 포함), 흡입제 등을 들 수있다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물의 투여량은 투여 대상의 연령, 성별, 체중 및 증상, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 전형적인 예로는, 예를 들면 본 우유 효소 처리물에 포함되는 단백질의 총량으로 성인에게 1회 투여 당 약 0.02μg 이상, 바람직하게는 약 0.2μg 이상, 보다 바람직하게는 약 2μg 이상, 보다 바람직하게는 약 20μg 이상, 보다 바람직하게는 약 50μg 이상이며, 또한, 약 40mg 이하, 바람직하게는 약 20mg 이하, 보다 바람직하게는 약 13mg 이하, 보다 바람직하게는 약 10mg 이하, 보다 바람직하게는 2mg 이하이다. 바람직한 투여량의 범위로는, 예를 들면 약 0.02μg ~ 약 40mg, 바람직하게는 약 0.2μg ~ 약 40mg, 보다 바람직하게는 약 2μg ~ 약 40mg, 보다 바람직하게는 약 20μg ~ 약 40mg, 보다 바람직하게는 약 50μg ~ 약 40mg, 보다 바람직하게는 약 50μg ~ 약 20mg, 보다 바람직하게는 약 50μg ~ 약 13mg, 보다 바람직하게는 약 50μg ~ 약 10mg, 보다 바람직하게는 약 50μg ~ 약 2mg의 범위에 있는 것이 좋다. 또한, 본 명세서에서 단백질의 양은, 파장 570nm에서의 흡광도에 의해 결정한 단백질 농도를 기초로 산정하는 것이다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물을, 상기와 같이 1회당 투여량으로 투여하는 경우의 전형적인 투여 간격 및 투여 횟수는 1 ~ 2 회/일 이다. 또한, 투여량 및 투여 간격은 의약 조성물에 포함된 단백질의 총량을 기준으로 투여되는 단백질의 총량이 동등하게 되는 범위 내에서 적절하게 변경될 수 있다. 또한, 예방 목적에서의 투여는 개선 내지 치료 목적 투여의 경우와 동일한 투여량으로 행하여도 좋고, 또는 대략 반 정도를 기준으로 행하여도 좋다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 동일한 질환을 예방, 치료, 개선하기 위한 다른 의약품과 함께 병용할 수 있다. 병용하는 경우에는 당해 다른 의약품의 효능, 효과, 투여량을 고려하여 본 발명에 따른 우유 효소 처리물의 투여량을 적절히 조절한다.
<의약부외품>
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 필요에 따라 상기 보조제를 배합함으로써, 의약부외품용 조성물로 할 수 있으며, 더욱이 상기 의약부외품용 조성물을 더욱 가공하여 이를 포함하여 이루어지는 의약부외품으로 할 수 있다. 상기 의약부외품용 조성물 또는 의약부외품은 용액 형태, 현탁액 형태, 시럽 형태, 과립 형태, 크림 형태, 페이스트 형태, 젤리 형태 등의 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 원하는 형상으로 성형할 수도 있다. 의약외품용 조성물 및 의약부외품의 제조는 모두 통상적인 방법에 기초하여 실시할 수 있다.
본 발명의 의약부외품용 조성물 및 의약부외품의 우유 효소 처리물의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 의약품의 경우의 투여량과 동일, 또는 상기 내용을 참고하여 적절히 설정한 것을 채택할 수 있다.
<식품>
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은, 필요에 따라 상기 보조제나, 감미료, 향신료, 조미료, 방부제, 보존료, 살균제, 산화 방지제 등의 식품에 통상적으로 사용되는 각종 첨가제를 적절히 배합함으로써 식품용 조성물로 할 수 있고, 더욱이 상기 식품용 조성물을 더욱 가공하여 이를 포함하여 이루어지는 식품으로 제조할 수 있다. 상기 식품용 조성물 또는 식품은 용액 형태, 현탁액 형태, 시럽 형태, 과립 형태, 크림 형태, 페이스트 형태, 젤리 형태 등의 다양한 형태로 제조될 수 있고, 필요에 따라 원하는 형상으로 성형할 수도 있다. 또한, 상기 식품은 빵, 국수, 과자, 음료, 수프, 가공 식품 등 다양한 형태를 취할 수 있다. 식품용 조성물 및 식품의 제조는 모두 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물 또는 식품에서의 우유 효소 처리물의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 상기 의약품의 경우의 투여량과 동일한 것 또는 상기 내용을 참고하여 적절히 설정한 것을 채택할 수 있다.
관련된 본 발명의 식품은, 소위 건강식품, 건강음료, 기능성 식품, 영양 기능식품, 건강 보조식품, 영양 보조식품(보충제), 특별 용도 식품, 특정 보건용 식품 등의 경구 투여 가능한 것이거나, 그 외 사람 이외의 동물(작업용 가축, 사냥개, 경주마, 애완 동물, 기타 동물)에 대한 사료일 수 있다.
이와 같은 본 발명의 의약품, 의약부외품 및 식품은 활성 성분인 우유 효소 처리물을 소화관 내, 바람직하게는 구강 내 또는 장관 내에서 흡수하는 제형(예를 들면, 상술한 설하정이나 장용제의 형태)인 것이 바람직하다.
<적용 증상>
(암, 감염증)
본 명세서에서 암이란, 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 기타 악성종양 (malignant tumor) 중 어느 것도 포함되는 것이고, 예를 들면, 피부암, 기관지암, 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 난소암, 혀암, 인두암, 식도암, 위암, 소장암, 대장 암, 직장암, 결장암, 간암, 췌장암, 신장암, 신장세포암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 악성 흑색종, 수막종, 신경아종, 뼈육종, 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 림프종, 백혈병 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에서 용어 "암"은 이러한 악성 종양 외에 그 전이도 포함하는 것이다. 한편, 감염증이란, 예를 들면, 바이러스 감염증, 세균 감염증 등을 들 수 있으며, 구체적으로 HIV 감염증, 에이즈 외에 B형 간염, C형 간염, 헤르페스, 인플루엔자, 폐렴, 결핵, EB 바이러스 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 뛰어난 마크로파지 활성화 작용을 가지기 때문에, 암이나 감염증을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 것이다.
(피로)
피로란, 신체적 또는 정신적 부하를 연속적으로 줄 때 일시적인 신체적 및/또는 정신적 성능 저하로 나타나는 상태를 말하며, 여기에서 성능 저하란 신체적 및/또는 정신적 작업 능력의 질적 또는 양적 저하를 의미한다. 또한, 본 발명에서 "피로"는 만성 피로나 만성 피로 증후군의 피로 또는 과로사를 초래하는 피로도 포함하는 것으로 한다.
본 발명에서 "피로의 개선 내지 치료의 효과"란 상기 피로를 감소 및 약화시키는 작용이나 피로를 회복시키는 작용을 말하며, 구체적으로는 운동이나 작용 부위(뇌를 포함)의 활동 지속시간을 향상시키는 것, 및 동일한 운동량이나 작용량에서의 피로 물질의 증가를 억제하는 것(지구력 향상·체력 증강), 운동이나 작용 부위가 피로하지 않음에도 불구하고 뇌나 신경 등이 피로 감지 상태로 되어 있는 것을 개선하는 것, 및 운동이나 작용 부위의 피로 상태를 정상 상태로 회복하는 것을 촉진하는 효과를 말한다. 또한, 본 발명에서의 "피로 예방 효과"란, 상기와 같은 피로 상태에 이르는 것을 방해하는 효과를 말한다.
만성 피로 증후군이란, 명확한 정의가 확립되어 있는 것은 아니지만, 지속성으로 일상 생활에 지장이 있는 무력감 또는 피로 증후군에서 6개월 이상 지속하여 비특이적 신체 증상을 수반하고, 다른 원인에 의하지 않는 것을 말한다.(스테드만 의학 대사전 개정 제6판).
한편, 과로사란, 심한 과로 상태에 있고 신체적 활력을 유지할 수 없는데도 불구하고 피로를 충분히 감지할 수 없게 되어, 그 결과 뇌 혈관 질환이나 심장 질환이 발병하여 영구적으로 노동 불능이나 사망에 이른 상태를 말한다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은, 이 만성 피로 증후군을 치료하는 것, 즉 만성 피로 증후군 각 증상을 완화하고 정상적인 상태로 전환시킬 수 있으며, 또한 과로사도 예방할 수 있는 것이다.
(알레르기 질환)
알레르기 질환이란, 적어도 I형 알레르기로 인한 알레르기 질환을 말하며, 여기에서 I형 알레르기란 쿰스(Coombs) 분류에 의한 것을 말한다. 따라서, "적어도 I형 알레르기로 인한 알레르기 질환"으로는, 예를 들면, 화분증, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 호산구성 폐렴, 음식 알레르기, 아나필락시성 쇼크 등을 들 수 있다. 이 중, 화분증, 아토피성 피부염이 바람직하다.
본 발명에 따른 효소 처리물은 이러한 알레르기 질환을 치료, 예방 또는 개선할 수 있는 것이다.
(탈모증)
탈모증이란, 다양한 원인에 의해 모발이 적어진 상태(증상)를 말한다. 대표적인 탈모증으로는, 예를 들면, 남성형 탈모증(대머리증), 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 산후 탈모증, 기계성(압박성) 탈모증, 발모(拔毛)증(정신 질환) 등을 들 수 있다. 이 중, 원형 탈모증이 바람직하다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 뛰어난 육모·발모 촉진 작용이 있기 때문에, 탈모증을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 것이다.
(피부 개선)
피부 개선이란, 피부의 미백화, 색소 침착(예를 들면, 기미, 주근깨, 피부 칙칙함, 노인성 색소반, 점, 모반, 다크 서클)의 억제 또는 개선, 각질 제거 또는 각질 턴오버 촉진, 노화 방지, 주름 억제 또는 개선, 보습화 또는 재생 등을 말한다. 이 중 피부의 미백화, 색소 침착의 억제 또는 개선, 주름 억제 또는 개선이 바람직하다.
본 발명에 따른 우유 효소 처리물은 상기 피부 개선에 효과를 발휘한다.
실시예
실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
1. 우유 효소 처리물(1)의 제조
고체 소 우유 1mg을, 1ml의 1×PBS에 용해하고, 이 용액 100μl에 β-갈락토시다아제(화광순약공업(주) 제조, 카탈로그 No. 072-04141, 10mU/μl) 6.5μl, 시알리다아제(시그마-알드리치사 제조, N2876, 10mU/μl) 6.5μl 및 100mM SPB(15.601g의 NaH2PO4·2H2O 및 35.814g의 Na2HPO4·12H2O을 500ml의 증류수에 용해하여 200mM SPB(pH7.0)을 제조하고, 이를 희석하여 100mM SPB로 함) 87μl를 넣고 37 ℃에서 3 시간 동안 배양한다. 배양 후, 100mM SPB를 200μl 더 가하여 60 ℃에서 10분간 열처리한다. 열처리 후, 마이크로콘(10000MWCO YM-10, 밀리포아사)으로 농축하고, 단백질 농도를 파장 570nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정(BSA(bovine serum albumin, 시그마, A4503)에 대해 작성한 검량선 사용)한다. 이로부터, 단백질 농도(μg/μl)를 구한다(검체 1).
관련 검체 1을, 100mM SPB를 사용하여 희석하여 단백질 농도가 각각 1ng/10μl(검체 1-1), 10ng/10μl(검체 1-2), 100ng/10μl(검체 1-3)인 각 검체를 제조한다.
한편, 효소 처리하기 전의 우유에 대해 단백질 농도를 동일하게 결정한다(비교검체 1). 상기 비교검체 1을, 100mM SPB를 사용하여 희석하여 단백질 농도가 각각 1ng/10μl(비교검체 1-1), 10ng/10μl(비교검체 1-2), 100ng/10μl(비교검체 1-3 )인 각 검체를 제조한다.
<마크로파지 탐식능 활성(1)> (옵소닌화 SRBC를 이용한 쥐 복강 마크로파지 탐식능 활성)
쥐(ICR계 암컷)를 경추 탈골시키고, 복부의 외피를 벗기고 내장을 손상하지 않도록 하여 복강에 인산완충생리식염수(PBS: 0.01M의 인산나트륨, 0.9%의 NaCl 및 5 단위/ml의 헤파린을 함유)를 10ml를 주입한다. 복부를 1분 정도 가볍게 두드린 후, 복강액을 회수하고 복막 세포를 수집한다. 회수한 복강액을 원심분리(1500rpm, 4 ℃, 15분)한 후, 상층액을 버리고 RPMI 배지를 첨가, 피펫팅한다. Burker-Turk 형 혈구 계산판으로 세포 수를 측정하고, 1.0 × 106 cells/ml가 되도록 RPMI 배지를 더 첨가하여 조정한다. 또한, RPMI 배지는 다음과 같은 방법으로 제조한다. 즉, 클린벤치 내에서 분말 배지(GIBCO사 제조, 카탈로그 번호: 856846)를 정제수 900ml에 용해한 후, 2g의 NaHCO3를 더 용해한다. 혼합물을 1NHCl로 pH7.2로 조정한 후, 정제수를 이용하여 전량을 1000ml로 한다. 이렇게 얻은 용액을 필터(밀리포아, SLGVJ13SL)로 여과한 것을 RPMI 배지로 하고, 사용시까지 4 ℃에서 보관한다.
멸균한 커버글라스(마츠나미(MATSUNAMI), micro cover glass, No.1)를 웰마다 3장씩 넣은 24홀 플레이트(TPP, 92024)에, 위에서 얻은 마크로파지 용액을 500μl/well(5.0×105 cells/well) 분배하여, 각 웰에 RPMI 배지 500 μl/well을 더 부가하여, 전체적으로 1ml/well이 되도록 한다. 상기 플레이트를 37 ℃에서 1시간 배양한 후, 각 웰 내의 액을 파기하고 RPMI 배지 1ml로 각 웰을 2회 세척한다. 세척 후 RPMI 배지 1ml를 각 웰에 더 부가하여 37 ℃에서 15 시간 동안 배양한다.
배양 후 각 웰에 위에서 제조한 검체 1-1 ~ 1-3 및 비교검체 1-1 ~ 1-3을 각각 10μl 부가한다. 37 ℃에서 3시간 동안 배양하여 마크로파지를 자극한다. 배양 후 각 웰의 용액 부분을 파기하고 0.5% 옵소닌화 SRBC(양 적혈구, (주)일본생물 재료센터) 1ml를 넣고 37 ℃에서 90분 동안 배양하여 마크로파지에 탐식시킨다. 탐식 후, 순차적으로 1/5 × PBS, 1 × PBS, 1 × PBS를 사용하여 커버글라스를 세척하고 약 30분간 공기 건조한다. 공기 건조 후, 각 커버글라스를 메탄올(관동화학(주), 25183-2B)에 1분 정도 침지시켜 메탄올 고정한다. 상기 고정 후, 다시 약 30분간 공기 건조하고, PBS로 20배 희석한 기엠자액(시그마, A1327)으로 1시간 염색한다. 염색 후 수돗물로 커버글라스의 뒷면으로부터 세척하고 하룻밤 공기 건조한다.
공기 건조시킨 후, 슬라이드글라스(마츠나미, micro slide glass, S2215)에 커버글라스를 뒤집어 부착한다. 광학 현미경(니콘사, ECLIPSE E200)으로 커버글라스 1장당 9점 사진을 촬영하고 관찰되는 전체 마크로파지 수, 탐식된 SRBC 수, 탐식한 마크로파지 수를 계산하고, 9점 분의 측정값을 합산하여, 측정된 전체 마크로파지 중 SRBC를 탐식한 마크로파지의 비율에, 하나의 마크로파지의 평균 탐식 수를 곱한 값을 섭식지수(ingestion index)로 산출한다. 또한, 참고로 도 1에 「탐식하고 있는 마크로파지」및 「탐식된 SRBC」의 모습을 나타내는, 기엠자 염색 후의 사진을 나타낸다. 기엠자 염색에 의해 마크로파지는 자색 구체로, SRBC는 투명 구체로 관찰되고 있다. 마크로파지에 접촉하고 있는 SRBC를 탐식된 SRBC, SRBC에 접촉하고 있는 마크로파지를 탐식한 마크로파지로 하여, 섭식지수를 산출한다.
각 검체에 대하여, 각각의 커버글라스 마다 2 내지 3의 섭식지수를 산출하고 그 평균값을 구한다. 콘트롤로서, 검체 또는 비교검체 대신에 RPMI 배지를 이용하여 상기와 동일한 작업을 실시한다.
(결과)
각 검체는 콘트롤과 비교검체에 대해 뛰어난 섭식지수를 나타낸다.
<장관 마크로파지의 탐식능 활성>
(각 샘플의 제조)
우유 샘플은 처리되지 않은 소 우유를 100mM PBS(pH = 7.0)로 100μg/ml로 희석하여 제조한다.
우유 효소 처리물 샘플은 소 우유 효소 처리물을 100mM PBS(pH = 7.0)로 100μg/ml로 희석하여 제조한다.
(배지의 제조)
RPMI 배지 17ml에 콜라게나제 D(collagenase D)(로슈(Roche), 11088858001) 2ml 및 디엔에이스 I(DNaseI)(로슈, 11284932001) 1ml를 녹여 37 ℃로 가열하여, 콜라게나제 배지(collagenase medium)를 제조한다.
(탐식능 활성의 측정)
C57BL/6 암컷 쥐(7 주령)에 20mg / ml의 클로랄 수화물(시그마, A2374) 400μl를 복강 투여하여 마취한다. 쥐의 오른쪽 복부를 가르고 장을 노출시켜 각 샘플 (1mg/kg)을 투여한 후 복부를 닫는다. 투여 1시간 후 다시 복부를 갈라 장을 노출시키고, 비표지 OVA 단백질(시그마, A5503-1G) 및 AF488 표지 OVA 단백질(라이프 테크놀로지, O34781)을 투여하고, 복부를 닫는다. 투여 1시간 후, 쥐를 경추 탈골시켜 장을 꺼낸다. 꺼낸 장을 손상되지 않도록 하고 지방 및 파이어 판을 제거하고 PBS로 세척한다. 장을 2cm 정도 절단하여 37 ℃로 가열한 FACS 완충액(인산완충생리식염수(PBS: 0.01M의 인산나트륨, 0.9 %의 NaCl 및 5 단위/ml의 헤파린을 함유) 41.98ml에 FBS(비활성화됨)(깁코(GIBCO)사 제조, 10437) 5ml와, EDTA(나카라이테스크사(Nacalai Tesque, Inc.) 제조, 15111-45, 500mM) 1ml와, HEPES(MP사 제조, 1688449, 1M) 1ml와, 피루빈산나트륨(김코(GIMCO)사 제조, 11360-070, 100mM) 500μl와, 황산폴리믹신 B(김코(GIMCO)사 제조, 21850-029, 25mg/ml) 20μl와, 페니실린·스트렙토마이신(김코(GIMCO)사 제조, 15140-122, 10,000U/ml) 500μl) 50ml에 넣고 37 ℃의 인큐베이터에서, 교반기에서 20분간 교반한다(250rpm 정도).
교반 후, 장을 꺼내어 PBS 30ml로 3회 세척한다. 10 % FBS·RPMI 배지를 넣은 직경 10cm의 접시에 장을 옮긴다. 콜라게나제 배지 4ml를 넣고 장을 절단한다. 콜라게나제 배지 11ml를 추가하고 가만히 둔다. 떠있는 거품이나 지방을 흡인기로 제거한다. 바이알 중의 조직편을 플라스크에 옮기고, 콜라게나제 배지 5ml로 바이알을 세척하고 세척액을 플라스크에 옮긴다. 플라스크를 37 ℃의 인큐베이터에 넣어 내용물을 1 시간 동안 교반한다. 교반 후 플라스크에 0.5M EDTA(pH=8.0, PBS로 제조) 400μl를 부가하여 5분간 더 교반한다. 교반 후, 셀 스트레이너(팔콘(FALCON), 352360)가 올려진 튜브에 상층액을 옮긴다. 한편, 조직 편에 37 ℃로 가열한 FACS 완충액 10ml를 가하고, 현탁한다. 현탁액 전체를 셀 스트레이너를 통과시키고, 위에 남은 데브리스(debris)를 짜낸다. 여과액을 20 ℃, 1800rpm으로 10분간 원심 분리를 건다. 원심 분리 후, 상층액을 제거하고 세포를 분산시킨다. 세포를 40 % 퍼콜(percoll) 10ml로 현탁하고, 현탁액을 튜브에 옮겨 모세관을 사용하여 75 % 퍼콜 5ml를 하부에 넣고, 20 ℃, 2000rpm에서 튜브를 20분간 원심 분리에 건다. 원심 분리 후, 튜브 상부로부터 40 % 퍼콜을 흡인기로 7ml 정도 제거한다. 제거 후 6ml 정도를 FACS 완충액 5ml가 들어간 튜브에 가하여, FACS 완충액을 전량이 14ml가 되도록 더 가하고, 20 ℃, 1800rpm에서 튜브를 10분간 원심 분리에 건다. 원심 분리 후, 상층액을 제외하고 FACS 완충액 2ml를 넣고 현탁하여 1ml를 별도의 튜브에 옮긴다. 튜브를 20 ℃, 1500rpm에서 3 분간 원심 분리에 건다.
원심 분리 후, 상층액을 제거하고 FACS 완충액 2ml를 가한 후, 퍼시픽(PacificTM) 항 쥐 F4/80 항체(anti-mouse F4/80 Antibody)(바이오레전드(Biolegend), 123124), PE/cy7 항 쥐/사람 CD11b 항체(PE/cy7 anti-mouse/human CD11b Antibody)(바이오레전드, 101216), CD16/32 항체(CD16/32 Antibody)(BD, 553141)을 더 넣고 4 ℃에서 반응시킨다. 15분 후, 상층액을 제거하고 세척용 버퍼(wash buffer) 2ml를 넣고, 20 ℃, 1500rpm에서 3분간 원심분리한다. 원심분리 후, 1μg/ml의 7-아미노악티노마이신 D(시그마, A9400) 용액 200μl를 가하고, 유동세포분석법으로 장관 마크로파지의 탐식활성을 측정한다.
(결과)
우유 효소 처리물은 효소 처리되지 않은 우유에 비해 장관의 난백알부민(OVA) 양성 마크로파지의 탐식능 활성을 증가시킨다.
2. 우유 효소 처리물(2)의 제조
시알리다아제를 사용하지 않은 것을 제외하고는 우유 효소 처리물(1)의 제조와 동일하게 처리하여 단백질 농도가 각각 10ng/10μl(검체 2-1), 100ng/10μl(검체 2-2)인 각 검체를 제조한다.
<마크로파지 탐식능 활성(2)> (옵소닌화 SRBC를 사용한 쥐 복강 마크로파지 탐식능 활성)
상기 검체를 사용하여 마크로파지 탐식능 활성(1)과 동일하게 하여 섭식지수를 구한다. 그 결과, 각 검체는 콘트롤에 비해 뛰어난 섭식지수를 나타낸다.
3. 우유 효소 처리물(3)의 제조
소 우유(고체) 1g을 100ml의 50mM SPB(15.601g의 NaH2PO4·2H2O 및 35.814g의 Na2HPO4·12H2O을 500ml의 증류수에 용해하여 200mM SPB(pH7.0)을 제조하고, 이를 희석하여 50mM SPB로 했음)에서 교반 용해하여 1 % 용액을 제조한다. 이 용액을 8,000rpm, 4 ℃에서 1 시간 원심분리한다. 상층액을 G2막, 8μm, 5μm, 1.2μm, 0.2μm(밀리포아사, 니트로셀룰로오스 필터)로 순차적으로 여과 처리한다. 여과액을 중공사막(아사히 화성케미컬즈사(Asahi Kasei Chemicals Corporation), 펜슬형 모듈 SEP-0013)으로 투석 처리한다.
우유 1mg 당, 포르밀 수지(토요펄(TOYOPEARL)사, AF-Formy-650M)로 고정화된 β-갈락토시다아제(화광순약공업(주) 제조, 카탈로그 No.072-04141)를 1U 첨가하여 37 ℃에서 1 시간 배양한다. 배양 후, 반응액을 G2 막으로 여과하여 반응액 중의 고정화한 효소를 제거한다. 여과액은 0.2μm로 필터 처리를 한다. 필터 처리 후 여과액의 단백질 농도를 파장 570nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정(BSA (bovine serum albumin, 시그마, A4503)에 대해 작성된 검량선을 사용)한다. 이에 의해 우유 1g으로부터의 단백질 회수량을 구한다.
상기 필터 처리 후의 여과액을 냉각 메탄올로 급속 동결한 후, -80 ℃에서 가만히 두어 완전히 동결시킨다. 이것을 진공 건조하여 분말화하고, 우유 효소 처리물(3)로 한다. 그 일부를 다시 용해하고 단백질 농도를 파장 570nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정(BSA(bovine serum albumin, 시그마, A4503)에 대해 작성된 검량선을 사용)한다. 이에 의해 우유 1g으로부터의 단백질의 양을 구한다.
우유 효소 처리물(3)을 사용하여 그 안에 포함된 단백질의 양이 1.0mg이 되도록 조정한 장용성 캡슐을 통상적인 방법에 의해 제조하였다. 그 장용성 캡슐을 아침, 저녁 1일 2회, 피험자에게 투여했다.
(만성 피로 증후군)
만성 피로 증후군 환자에 5 개월간 투여한 결과, 피로감과 의욕 저하가 크게 개선된다.
(적어도 I형 알레르기로 인한 알레르기 질환)
아토피성 피부염 환자에게 3 개월간 투여한 결과, 피부 상태는 안정, 부종, 붉은기, 가려움증이 가라 앉고 피부가 부드러워져서 매끄럽게 된다. 화분증 환자에1개월간 투여한 결과, 눈의 가려움 개선, 코 막힘, 재채기 등의 증상이 없어진다.
(탈모증)
원형 탈모증 환자에게 1 개월간 투여한 결과, 새로운 모발이 나온다.
(기미, 주근깨, 주름)
기미, 주근깨, 주름이 있는 환자에 투여한 결과, 기미, 주근깨가 엷어지고 피부가 부드러워지고, 피부결이 섬세해진다.
4. 우유 효소 처리물(4)의 제조
탈 치즈성분 처리한 탈 치즈성분 원유(일반재단법인 자오(ZaO) 낙농 센터에서 입수한 유청)를 8,000rpm, 4 ℃에서 1시간 원심 분리하고 침전물에 주의하여 상층액을 회수했다. 회수한 상층액과 동량의 증류수(Mill-Q 등급. 이하, 특별히 언급이없는 한 같은 등급의 것을 사용)를 가하여, 펜슬형 모듈 UF 막(후나코시(Funakoshi), AIP-0013D)으로 투석 처리했다. 이때 여과액이 가해진 증류수와 같은 양에 도달할 때까지 투석을 실시하여 탈 치즈성분 우유(유청)를 얻었다. 단백질 농도를 파장 570nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정(BSA(bovine serum albumin, 시그마, A4503)에 대해서 작성된 검량선을 사용)했다.
상기에서 얻은 탈 치즈성분 우유를, 그 단백질 양이 6g이 되도록 분배하고, 그 탈 치즈성분 우유에 포르밀 수지(토요펄(TOYOPEARL) 사, Formy-650M)로 고정화된 β-갈락토시다아제(오리엔탈 효모공업(주) 제조, 대장균 유래)를 4g/6,000U 첨가하여 37 ℃에서 1 시간 배양하였다. 배양 후 반응액을 유리 여과기로 여과하고 포르밀 수지를 분리하였다. 포르밀 수지는 증류수로 세척하여 반복 사용을 위해 보존했다. 여과액을 라보디스크(LABO DISC(어드밴텍 동양(주)(Advantec Toyo Kaisha, Ltd., 50CP020AS)로 필터 멸균했다. 멸균한 여과액은 동결 건조하여 분말화하고 보존할 수 있는 분말상의 우유 효소 처리물(4)로 했다.
<마크로파지 탐식능 활성(3)> (옵소닌화 SRBC를 이용한 쥐 복강 마크로파지 탐식능 활성)
상기에서 얻은 분말상의 우유 효소 처리물(4)을, 100mM PBS로 희석하여 소정 농도의 단백질을 포함하는 검체 4-1(10ng/10μl) 및 검체 4-2(100ng/10μl)를 각각 제조했다. 또한, 효소 처리하기 전의 탈 치즈성분 우유를, 필요에 따라 100mM PBS로 희석하여 소정 농도의 단백질을 포함하는 비교검체 4-1(10ng/10μl) 및 비교검체 4-2(100ng/10μl)를 각각 제조하였다. 또한, 포지티브 콘트롤로서 LPS(대장균 유래 리포다당류(Lipopolysaccharide)(시그마 제조, L2755))가 1μg/10μl인 검체를 제조하였다. 또한, 단백질 농도는 모두 파장 570nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정(BSA(bovine serum albumin)(SIGMA, A4503)에 대해 작성된 검량선을 사용)했다.
상기 검체를 이용하여, 마크로파지 탐식능 활성(1)과 동일하게 하여 섭식지수를 구했다(n = 3). 결과를 표 1에 나타낸다. 우유 효소 처리물은 처리되지 않은 우유에 비해 쥐 복강 마크로파지 탐식능 활성을 더욱 증가시켰다.
| 단백질 양(ng) | 섭식지수(평균치) | |
| 콘트롤 | 0 | 13.43 |
| 포지티브 콘트롤(LPS) | 1000 | 21.63 |
| 비교검체 4-1 | 10 | 14.85 |
| 검체 4-1 | 10 | 17.59 |
| 비교검체 4-2 | 100 | 15.03 |
| 검체 4-2 | 100 | 19.62 |
5. 우유 효소 처리물(4)과 탈 치즈성분 우유에 대한 웨스턴 블롯팅(Western Blotting)(1)(일차 항체로 WAF를 사용)
(검체의 제조)
마커는 와이드 뷰 TM 프리스테인드 단백질 크기 마커 III(WIDE-VIEW TM Prestained Protein Size Marker III) (화광순약공업(주)으로부터 입수, 230-02461)를 사용하였다.
탈 치즈성분 우유는 100mM PBS(pH = 7.0)로 1mg/ml로 희석하여 사용하였다.
우유 효소 처리물(4)은 100mM PBS(pH = 7.0)로 1mg/ml로 희석하여 사용하였다.
상기 각 검체를 증류수로 1μg/μl로 제조하고, 각 검체 5μl와, 샘플 버퍼(950μl의 램나이 샘플 버퍼(Laemmli Sample Buffer)(바이오-라드(BIO-RAD) 사 제조, 161-0737)로 50μl의 2-메르캅토에탄올(시그마, A2029)을 가함) 5μl를 혼합하고 100 ℃에서 10 분간 열처리하여 영동용 샘플을 얻었다.
영동 겔(XV PANTERA GEL, DRC, NXV-381D20)을 영동 조(ERICA-MP, DRC, XVE-0MPC)에 세트하고 영동 버퍼(고속 SDS-PAGE 영동 버퍼(DRC 사 제조, NXV-BUFPTG)를 1000ml의 증류수에 용해하여 제조)로 영동 조 내를 채웠다. 세트한 겔의 각 웰(well)에 각각 영동용 샘플을 적용하여 300V에서 영동했다. 각 영동 샘플의 적용량은 레인 1이 5μl, 레인 2가 5μl, 레인 3이 5μl였다. 영동 종료 후, 겔 상부를 잘라 전사 장치(MINICA-MP, DRC, XVE-0MPB)에 세트했다. 메탄올(칸토화학(주), 25183-2B)에 1 분간 담근 PVDF 막(바이오-라드(BIO-RAD), 162-0177)을 겔에 올려 47V에서 30분간 전사를 실시했다.
전사 후, 막을 TBS-T(8.0g의 NaCl, 0.2g의 KCL 및 3.0g의 H2NC(CH2OH)3를, 1000ml의 증류수로 용해하여 pH7.4로 조정하고, 이에 1ml 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(화광순약공업(주)으로부터 입수, 167-11515)를 첨가하여 제조)로 10분간 3회 세척하였다. 막을 블로킹 용액(100mg의 BSA(bovine serum albumin)(시그마, A4503)를 10ml의 TBS-T로 용해하여 제조)에 침지하여 1시간 동안 실온에서 진탕했다. 막을 TBS-T로 10분간 3회 세척하고 일차 항체 WFA(5μl; WFA 렉틴(위스티리어 플로리분다 렉틴, 비오틴 컨쥬게이트, 감압 동결건조 분말(Wisteria floribunda Lectin, biotin conjugate, lyophilized powder), 후나코시(주)(Funakoshi Co., Ltd.)로부터 입수, B-1355) 2mg을 1ml의 100mM SPB (pH7.0)에 용해시켜 제조)를 10ml의 TBS-T로 희석하여 제조)에 침지하여 1 시간 실온에서 진탕했다. 막을 TBS-T로 10분간 3회 세척하고 이차 항체 스트렙토아비딘(2μl의 스트렙토아비딘(GE 헬스케어로부터 입수, RPN-1231)을 10ml의 TBS-T로 희석하여 제조)에 침지하여 1시간 실온에서 진탕했다. 막을 TBS-T로 10분간 3회 세척하였다.
플라스틱 용기 내에서 막과 ECL 용액(1ml의 검출시약 1(ECL Western Blotting Detection Reagents, GE 헬스케어로부터 입수, RPN2106V1)에 1ml의 검출시약 2(ECL Western Blotting Detection Reagents, GE 헬스케어로부터 입수, RPN2106V2)를 부가하여 제조)을 1 분간 반응시키고 루미큐브(Lumicube)((주) 리포닉스, 5003)로 촬영했다. 촬영 후, 막을 TBS-T로 10분간 3회 세척하고, CBB 염색 액(PAGE Blue 83, 코스모·바이오(주), 423406)에 10분간 침지하고 단백질의 밴드를 관찰했다(도 2). 우유 효소 처리물(4)의 WFA 양성 밴드의 분자량에 관하여 24.5kDa, 26.8kDa, 30.6kDa, 34.8kDa, 41.6kDa, 51.7kDa, 66.6kDa, 80.2kDa, 84.9kDa에 해당하는 것을 도 2에 나타내었다.
또한, 일차 항체로 사용한 WAF는 GalNAc를 인식하는 항체이다.
6. 우유 효소 처리물(4)과 탈 치즈성분 우유에 대한 웨스턴 블로팅(2)(일차 항체로서 항비타민 D 결합 단백질 항체를 사용)
일차 항체로 WFA에 대신하여 항비타민 D 결합 단백질 항체(10μl의 Anti-Vitamin D Binding protein Antibody(바이오스(Bioss) 사 제품, bs-3915R)를 10ml의 TBS-T로 희석하여 제조)를 사용한 것, 및 이차 항체로 스트렙타아비딘에 대신하여 안티-레빗(Anti-Rabbit) IgG(1μl의 안티-레빗(Anti-Rabbit) IgG(전체 분자) 1ML(시그마, A6154-1ML)를 10ml의 TBS-T로 희석하여 제조)를 사용한 것을 제외하고는 상기 웨스턴 블로팅(1)과 동일하게 처리하여 도 3의 결과를 얻었다. 우유 효소 처리물(4)의 양성 밴드의 분자량에 관하여 29.3kDa, 31.9kDa, 48.8kDa, 57.8kDa, 79.1kDa, 96.2kDa에 해당하는 것을 도 3에 나타내었다.
또한, 일차 항체로 사용된 항비타민 D 결합 단백질 항체는 비타민 D 결합 단백질을 인식하는 항체이다.
(산업상 이용가능성)
본 발명에 따르면, 암 및 감염증 등의 질환, 피로를 수반하는 질환, 알레르기 질환(보다 자세하게는, 적어도 I형 알레르기에 기인하는 알레르기 질환) 및 탈모증의 치료, 예방 또는 개선, 및 피부 개선에 유용한 우유 효소 처리물, 그 제조 방법, 의약 조성물을 포함하는 그 조성물, 및 의약품을 포함한 제품을 제공할 수 있다.
1 탐식하고 있는 마크로파지
2 탐식된 SRBC
3 마크로파지
2 탐식된 SRBC
3 마크로파지
Claims (9)
- 우유를 β-갈락토시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는 우유 효소 처리물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서,
우유를 시알리다아제와 접촉시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는 우유 효소 처리물의 제조 방법.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
효소 처리 전에 우유를 농축 또는 탈 치즈성분 처리해 두는 단계를 더 포함하여 이루어지는 우유 효소 처리물의 제조 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 우유 효소 처리물.
- 청구항 4에 있어서,
1회 투여용으로 0.02μg ~ 40mg 범위의 단백질 양을 포함하는 우유 효소 처리물.
- 청구항 4 또는 청구항5에 기재된 우유 효소 처리물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
- 청구항 6에 기재된 의약 조성물을 포함하여 이루어지는 의약품.
- 청구항 4 또는 청구항 5에 기재된 우유 효소 처리물을 포함하여 이루어지는 식품용 조성물.
- 청구항 8에 기재된 식품용 조성물을 포함하여 이루어지는 식품.
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