KR20170125856A - 단백질 또는 펩타이드 전달용 용해성 마이크로니들 - Google Patents

단백질 또는 펩타이드 전달용 용해성 마이크로니들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펩타이드 또는 단백질의 안정성이 확보되고, 상기 펩타이드 또는 단백질의 피부 전달율을 향상시킬 수 있는, 피부 투여 시스템에 관한 것이며, 특히 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 마이크로니들에 관한 것이다.

Description

단백질 또는 펩타이드 전달용 용해성 마이크로니들
본 출원은 2015년 4월 6일에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0048462호, 2015년 11월 13일에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0159966호, 2015년 4월 6일에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0048471호, 및 2015년 10월 16일에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0144873호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 용해성 마이크로니들에 관한 것으로, 단백질 또는 펩타이드를 안정적으로 피부에 전달할 수 있는, 피부 투여 시스템에 관한 것으로, 불안정한 단백질 또는 펩타이드의 안정성을 개선한 피부 투여 시스템에 관한 것이다.
최근 피부 상태(예를 들어, 주름, 탄력 등) 개선을 위해 성장 인자(epidermal growth factor(EGF), human growth hormone(hGH), transforming gowth factor α and β(TGF-α, -β), Fibroblast growth factor 1 and 2 (FGF-1, -2), Keratinocyte growth factor(KGF), Hepatocyte growth factor(HGF), Platelet derived growth factor(PDGF) 등) 등을 포함한 다양한 단백질 및 펩타이드가 개발되고 있으며, 이러한 단백질 및 펩타이드를 포함한 다양한 화장품이 개발되어 출시되고 있다.
예를 들어, EGF는 인체의 자연적인 상처치유 과정에서 새살(육아조직)을 돋게 하고 혈관을 재생시키는 몸 안의 상처치유 물질로, 노화 현상에 효과를 발휘할 수 있어, 최근 EGF 성분을 함유하는 화장품 개발이 이루어지고 있다.
그러나, 특히 이들 성장 인자들은 짧은 생물학적인 반감기와 지속적인 안정성의 부족으로 인해 일반 화장품 제형에 포함될 때 변성되어 그 효과를 발휘하기 곤란한 경우가 종종 보고되고 있다. 이러한 불안정한 단백질의 안정성을 개선하기 위하여 마이크로파티클(microparticle) 또는 리포좀(liposome) 등과 같은, encapsulation 방법을 이용하는 경우가 있다. 그러나 이러한 방법들은 파티클과 리포좀의 크기가 커서(수십~수백 nm, 혹은 수 ㎛ 이상) 피부 도포만으로 피부 내로 직접 흡수되기 어려운 점이 있다.
다음으로, 이러한 피부 상태 개선을 위한 단백질들은 함유량의 증가만으로 목적하는 효과를 증대시키기 어려운 경우가 대부분이다. 즉, epidermal growth factor(EGF), human growth hormone 등은 활성단백질 성분의 일종으로 함유량보다는 활성도가 더욱 중요하며, 아무리 함유량을 증가시킨다고 하더라도 활성도가 없는 경우에는 목적으로 하는 효과를 얻기 어렵다.
또한, 피부에 대한 유익하고 유용한 물질은 실제 제품으로 효능을 나타내기 위하여 제품 사용 시에 각질층을 통과하여 표피층에서 진피층까지 침투해야만 그 효과를 나타낼 수 있으며, 피부 전체에 고르게 전달될 수 있는 방법이 필요하다. 기존에 Surfactant 등을 이용하여 투과성을 향상 시키는 방법이 존재 하지만 투과 향상 효과가 미미하고, 피부장벽을 연화시키는 단점이 있었다.
피부를 통하여 약물을 전달하는 것은 이의 사용 편리성으로 인하여, 다양한 분야 및 형태로 사용되고 있다. 이러한 피부를 통과하는 약물은, 주로 피부를 통하여 체순환계(systemic circulation)로 전달시키기 위한 것이나, 이외에도 아토피 치료제, 미백 또는 주름 개선용 화장품 등의 약물은 피부 자체의 기관에 전달시키려는 목적으로 사용되기도 한다. 이런 편리성 및 기능성에도 불구하고, 피부의 구조상 약물을 피부를 통과하여 전달하는 것에는 많은 어려움이 존재하여, 피부를 통과하는 약물을 개발하는 것이 쉽지 않다. 피부의 각질층은, 케라틴이 풍부한 각질세포로 이루어져 있는 브릭(brick) 구조와, 이러한 각질세포 사이를 세라마이드(ceramide), 지방산(fatty acid), 또는 왁스(wax) 등과 같은 지질이 채운 모르타르(mortar) 구조로 이루어져 있다. 이러한 구조는 장벽으로 역할하여 물질 투과성이 아주 낮은 특성을 가지게 된다. 500Da 이하의 저분자 구조 성분들만이 확산 방식에 의해서 피부 내로 전달될 수 있으며, 지질 친화성이 우수한 물질만이 피부를 통과할 수 있다.
이러한 피부 구조의 특성으로 인하여 지질 친화성이 낮은 펩타이드는 펩타이드의 지질 친화성을 높이기 위하여 일정 길이의 alkyl chain을 도입하여 피부내로 흡수를 증가시키고자 노력 하고 있다.
그러나, 이 경우 펩타이드 분자량이 커져 피부내로 흡수가 실질적으로 향상되기 어려운 문제점이 발생한다.
이에 본 발명의 발명자들은 피부 개선 효과를 나타낼 수 있는 다양한 펩타이드, 단백질 성분들을 피부에 전달할 수 있고, 효과를 증대시킬 수 있는 방안에 대해 연구하기에 이르렀다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 피부 상태 개선을 위한 여러가지 단백질 성분, 특히 성장 인자들을 안정적으로 피부 내로 전달할 수 있는 단백질 투여 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법, 이러한 시스템을 이용하여 피부 내로 단백질(특히, 성장인자)를 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 펩타이드의 지질 친화도를 향상시키면서도, 분자량이 커서 피부 투과가 어려웠던, 펩타이드의 피부 전달 문제점을 해소하고자 한다.
피부 상태 개선을 위한 여러 가지 펩타이드들을 피부 내로 전달할 수 있는 펩타이드 투여 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법, 이러한 시스템을 이용하여 피부 내로 지질 친화도가 낮은 펩타이드를 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 단백질 또는 펩타이드를 함유하는 마이크로니들을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 마이크로니들의 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 펩타이드를 안정적으로 피부로 전달할 수 있게 된다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 언급한 바와 같이, 지질 친화도가 낮은 펩타이드의 지질 친화도를 향상시키면서, 분자량이 커지더라도 안정적으로 피부를 투과할 수 있는 펩타이드 전달 시스템을 구상하는 것이 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 피부 내 용해성(soluble) 마이크로니들 내에 N-말단에 알킬 체인을 갖는 펩타이드 또는 펩타이드 유도체를 함유함으로써 효과적으로 피부내로 전달할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다.
폴리펩타이드는 수많은 아미노산의 연결체로 서로 다른 아미노산들이 펩타이드 결합이라고 하는 화학 결합으로 길게 연결된 것을 의미하며, 상기 폴리펩타이드는 펩타이드로 줄여서 불리기도 한다.
위와 같은 과제를 달성하기 위해, 마이크로니들은 피부 내에서 용해성이어야 하며, 용해성 마이크로니들을 형성하기 위해서 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하면 히얄루로닉산 (Oligo-Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류 (saccharide) (더욱 바람직하게는, 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 더욱 바람직하며, 후술하는 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱더 바람직하다. 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 상기 언급된 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 뷰틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로니들은 펩타이드를 마이크로니들 제조 용액 총 중량 대비 0.01 내지 20 중량% 함유하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 함유한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 펩타이드는 아미노산이 3개 내지 10개로 구성된 펩타이드일 수 있으며, 바람직하게 상기 아미노산의 N-말단에 탄소수 10 내지 20의 알킬기를 가진 펩타이드일 수 있다. 상기 펩타이드는 Gel Permeation Chromatography로 측정한 분자량이 200 내지 3,000 Da일 수 있다.
바람직하게, 상기 펩타이드는 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드, 헥사펩타이드, 헵타펩타이드, 팔미토일 트리펩타이드 (Palmitoyl tripeptide), 미리스토일 테트라펩타이드(myristoyl tetrapeptide), 카프로로일 테트라펩타이드(Caprooyl tetrapeptide), 미리스토일 펜타펩타이드(myristoyl pentapeptide), 팔미토일 펜타펩타이드 (Palmitoyl pentapeptide), 미리스토일 헥사펩타이드(myristoyl hexapeptide), 팔미토일 헥사펩타이드 (Palmitoyl hexapeptide), 팔미토일 헵타펩타이드 (Palmitoyl heptapeptide), 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
예를 들어, 상기 팔미토일 트리펩타이드는 바람직하게 팔미토일 트리펩타이드-5(Pal-Lys-Val-Lys-OH)일 수 있으며, 미리스토일 테트라펩타이드는 미리스토일 테트라펩타이드-12(Myr-Lys-Ala-Lys-Ala-NH2)일 수 있으며, 카프로로일 테트라펩타이드는 카프로로일 테트라펩타이드-3(Cap-Lys-Gly-His-Lys), 미리스토일 펜타펩타이드는 미리스토일 펜타펩타이드-17(Myr-Lys-Leu-Ala-Lys-Lys-NH2)일 수 있으며, 팔미토일 펜타펩타이드는 팔미토일 펜타펩타이드-4(Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH)일 수 있으며, 미리스토일 헥사펩타이드는 미리스토일 헥사펩타이드-16(Myr-Ala-Asp-Leu-Lys-Pro-Thr)일 수 있으며, 팔미토일 헥사펩타이드는 팔미토일 헥사펩타이드-12(Pal-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly)일 수 있으며, 팔미토일 헵타펩타이드는 팔미토일 헵타펩타이드-18(Pal-Tyr-Pro-Trp-Gln-Arg-Phe)일 수 있다.
또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들이 부착되어 있는 펩타이드 투여용(전달용) 마이크로니들 패치(patch) 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 (S1) 상기 펩타이드 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 용액을 제조하는 단계; (S2) 상기 용액을 마이크로니들 몰드에 주입하는 단계; 및 (S3) 건조 및 상기 몰드로부터 마이크로니들을 분리하는 단계를 포함하는, 펩타이드 또는 펩타이드 유도체를 함유하는 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게 상기 마이크로니들은 200 내지 3000 Da을 가진 펩타이드 또는 펩타이드 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 펩타이드의 피부 투과 효율이 향상된 펩타이드 피부 투여 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 분자량이 큰 펩타이드를 함유하는 마이크로니들의 주름 개선 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 단백질 또는 펩타이드가 함유된 마이크로파티클을 포함하는 마이크로니들을 제공하며, 보다 바람직하게, 마이크로니들을 형성하는 물질이 피부 내에서 용해되어 마이크로니들를 피부에 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 마이크로니들의 내부에 포함된 마이크로파티클이 신속이 피부 내로 나올 수 있다.
내부에 포함된 마이크로파티클은 소수성 코어 형성 고분자를 포함하고 있어 단백질 또는 펩타이드를 안정적으로 피부로 전달할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '단백질 또는 펩타이드'는 반드시 구분해서 사용하지 않으며, 아미노산 중합체를 포괄하는 의미로 넓게 사용되었다.
통상적으로 단백질은 펩타이드보다 분자량이 더 큰 아미노산 중합체를 일컫고, 아미노산이 50개 이하로 중합된 것을 펩타이드라고 하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 명세서에서는 반드시 아미노산의 중합수로 한정하여 해석하지 않는다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 여러 노력 끝에 용해성(soluble) 마이크로니들 내에 단백질을 포함하는 마이크로파티클을 함침시킴으로써 단백질 또는 펩타이드를 효과적으로 피부내로 전달할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다. 단백질이 봉입된 마이크로파티클을 용해성 마이크로니들에 함침시켜 피부에 적용하게 되면, 미세바늘에 의해 통증 없이 피부 내로 단백질이 투과되고, 미세바늘이 피부 내 수분에 의해 용해되면서 단백질 성분이 봉입된 마이크로파티클이 피부 내로 전달된다.
본 명세서에서 사용된 '단백질이 봉입된 마이크로파티클'이라 함은 마이크로파티클 내부에 단백질이 위치하고 있는 상태를 의미하며, 단백질이 마이크로파티클에 의해 완전히 둘러싸진 상태를 의미한다. 예를 들어 단백질이 봉입된 마이크로파티클의 단면은 본 명세서 도 6과 같은 형태를 가질 수 있으나, 이는 단지 예시에 불과하다.
'함침'이라 함은 포함된 상태를 의미를 가지며, 마이크로니들 내부에 위치하여 외부 환경과 완전히 차단된 상태뿐만 아니라, 마이크로파티클의 일부가 마이크로니들의 표면에 노출된 상태도 포함할 수 있다. 포접과 함침은 본 명세서에서 동일한 의미로 함께 사용될 수 있다. '마이크로니들에 함침'이라는 의미는, 마이크로니들의 내부에 완전히 포함되는 경우뿐만 아니라, 마이크로니들을 피부에 처리할 때 마이크로니들과 마이크로파티클이 함께 투여될 수 있는 상태로 마이크로니들에 포함되는 모든 형태를 아우르는 개념으로 이해될 수 있다.
피부 내로 전달된 마이크로파티클로부터 단백질성분, 특히 성장인자가 방출됨으로써 효과적으로 피부내로 전달 할 수 있다. 본 명세서에 사용된 성장인자는 성장 호르몬을 포함할 수 있다.
위와 같은 과제를 달성하기 위해, 마이크로니들은 피부 내에서 용해성이어야 하며, 용해성 마이크로니들을 형성하기 위해서 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하면 히얄루로닉산 (Oligo-Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류 (saccharide) (더욱 바람직하게는, 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 더욱 바람직하며, 후술하는 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱더 바람직하다. 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 단백질, 특히 성장인자를 함유하는 마이크로파티클 및 마이크로니들을 형성하는 상기 언급된 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등은 본 명세서에서 언급된 성분들 뿐만 아니라 업계에서 통상적으로 사용되는 성분들을 모두 포함해서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 단백질과 함께 마이크로파티클을 형성하는 물질은 마이크로니들의 제조 과정에서 단백질의 구조 변형을 유발하지 않고 안정하게 포접할 수 있는 물질이어야 한다. 특히, 상기 마이크로파티클을 형성하는 물질은 소수성 코어를 형성할 수 있어 단백질의 구조 변형없이 안정성을 제공할 수 있어야 한다.
이러한 마이크로파티클을 형성하는 물질로는 소수성 코어를 형성할 수 있는 고분자가 사용될 수 있으며, 서방성 고분자로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 (chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
단백질, 특히 성장인자의 안정화 및 피부 내에서의 방출성 등을 종합적으로 고려할 때, 상기 소수성 코어 형성 고분자는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물이 바람직하게 사용될 수 있다.
이러한 마이크로파티클은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 매트릭스(matrix) 타입일 수도 있으며, 레저보어(reservoir) 타입일 수도 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 마이크로파티클은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 다양한 방법들로 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 교환법(Solvent exchange method), 용매 증발법(Solvent evaporation method), 멤브레인 투과법 (Membrane dialysis method), 분무 건조법(Spray drying method) 등을 이용하여 본 발명에서 이용할 수 있는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20 및 International Journal of PharmTech Research, 3(2011) 1242-1254에 기재된 방법들이 이용될 수 있다. 바람직하게는 일반적인 emulsification and solvent evaporation 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 ㎛이다. 파티클 크기가 10 ㎛ 초과이면 마이크로니들에 함침 시 needle의 강도가 약해져 피부투과가 어려워진다. 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 레이저광산란(LLS) 방법에 의해 측정되며, 예를 들어, Malvern사의 Zetasizer 2000 TM을 이용해 측정된다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로파티클은 단백질 또는 펩타이드를 마이크로파티클 총 중량 대비 0.01 내지 20 중량% 함유하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 마이크로니들은 이러한 마이크로파티클을 마이크로니들 총 중량 대비 0.05 내지 10 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 단백질은 특히, 성장인자(growth factor) 또는 성장 호르몬이 바람직하다. 상기 성장인자 또는 성장 호르몬은 세포의 성장, 증식 및 분화에 관여하는 단백질로, 특히 선택적인 조직 또는 장기의 적합성과, 전달과정에서 단백질 구조의 변성 유발 등으로 인해 적절한 전달체 또는 전달방법에 대한 마련이 필요하였다. 본 발명은 단백질 중에서 특히 성장인자(growth factor) 및/또는 성장 호르몬 (human growth hormone) 전달에 마이크로파티클을 마이크로니들에 적용함으로써 성장인자 및 성장 호르몬 전달에 효과적이라는 사실을 수 많은 연구 결과 확인하게 되었다.
상기 성장인자는 뼈 형성 단백질(bone morphogenetic protein, BMP), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), 표피 성장 인자 (epidermal growth factor, EGF), 인슐린 성장 인자 insulinlike growth factor, IGF), 형질 전환 성장 인자(trans-forming growth factor-α and -β, TGF-α, -β), 뇌 유래 신경 영양 인자(brain-derived neutrophic factor, BDNF), 혈소판 유래 성장 인자(plateletderived growth factor, PDGF), 태반 성장 인자(placental growth factor, PlGF), 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor, HGF), 섬유아세포 성장 인자 (Fibroblast growth factor 1 and 2, FGF-1, -2), 케라틴세포 성장 인자(Keratinocyte growth factor, KGF) 및 이들의 유사체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 유사체는 상기 단백질들과 80%의 서열 상동성을 갖는 경우를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 85%의 서열 상동성, 더욱 바람직하게는 90% 의 서열 상동성을 갖는 단백질 유사체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들이 부착되어 있는 단백질의 투여용 (전달용) 마이크로니들 패치(patch) 시스템을 제공한다. 바람직하게 본 발명의 일 실시예는 단백질 또는 펩타이드의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.
본 발명은 (S1) 상기 펩타이드 또는 단백질; 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 용액을 제조하는 단계, (S2) 상기 용액을 마이크로니들 몰드에 주입하는 단계, 및 (S3) 건조 및 상기 몰드로부터 마이크로니들을 분리하는 단계를 포함하는, 펩타이드 또는 단백질 함유 마이크로니들의 제조 방법에서, 상기 (S1) 단계에서 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클 내에 봉입하는 단계를 더 포함하며, 상기 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클 내에 봉입하는 단계는 소수성 코어 형성 고분자를 이용하여 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클의 내부에 포함시키는, 단백질의 구조의 불안정성 또는 단백질의 aggregation이 개선된 단백질 함유 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 피부 투과량이 높고, 안정성이 우수한 단백질 피부 투여 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 단백질, 바람직하게는 성장인자 혹은 성장 호르몬, 더욱 바람직하게는 EGF, TGF-β 혹은 hGH 를 함유하는 마이크로파티클을 포함하는, 마이크로니들의 주름 개선 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 분자량 200 내지 3000Da의 펩타이드가 포함된 마이크로니들을 피부에 부착시켜 상기 펩타이드를 피부에 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 분자량 200 내지 3000Da의 펩타이드가 포함된 마이크로니들의 피부 주름 개선 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 성장인자가 봉입된 마이크로파티클이 포함된 마이크로니들을 피부에 부착시켜 상기 성장인자를 피부에 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 성장인자가 봉입된 마이크로파티클이 포함된 마이크로니들의 피부 주름 개선 용도를 제공한다.
본 발명은 분자량이 큰 펩타이드의 피부 투과 효율을 증가시킨 마이크로니들을 제공한다.
본 발명은 또한 피부 투과 효율이 증가된 펩타이드를 함유하는 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 펩타이드의 피부 투여 방법을 제공한다.
본 발명은 단백질, 특히 성장인자의 안정성이 확보되고, 피부 투과량이 향상된, 단백질 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다. 본 발명은 또한 단백질의 구조 변형을 유발하지 않고, 안정적으로 피부에 전달될 수 있는 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다.
본 발명은 일반 화장료 제형에 포함시킬 때 유발될 수 있는, 단백질들 간의 aggregation이 발생하지 않고, 안정적으로 피부 내로 단백질을 전달할 수 있는 단백질의 피부 전달 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 이러한 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 성장인자의 피부 투여 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다. 용해성 마이크로니들은 solution casting 방법으로 제조될 수 있으며, solution을 mold에 casting하여 진공 및/또는 centrifuge로 미세 mold에 액을 채운후 건조하여 제조할 수 있다. 마이크로니들 구조체를 형성하는 material은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용될 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로니들의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 평가한, 마이크로니들로부터의 EGF의 방출 평가결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 EGF solution이 함침된 Microneedle(EGF Microneedle)과 EGF Microparticle이 함침된 Microneeedle(EGF-MP Microneedle)을 눈가 주름에 장기간 사용한 후에 나타나는 주름 개선 정도를 보여주는 실험 결과이다.
도 5는 EGF 안정성 분석(SEC, Size Exclusion Chromatography)을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 5a는 EGF 표준물질의 SEC data를 나타내고, 도 5b는 마이크로니들로부터 방출된 EGF의 SEC data를 나타낸다.
도 6은 마이크로파티클을 예시적으로 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 7은 돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 평가한, 마이크로니들로부터의 peptide의 방출 평가결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 peptide solution이 함침된 Microneedle(peptide Microneedle)과 peptide가 함침된 Microneeedle(peptide Microneedle)을 눈가 주름에 장기간 사용한 후에 나타나는 주름 개선 정도를 보여주는 실험 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<Protein-loaded Microparticle 제조>
Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) 1g을 10mL의 Methylene Chloride 녹였다. 2mL의 정제수에 200mg의 Polypeptide(epidermal growth factor, EGF)를 녹인 수용액을 PLGA 용액에 서서히 첨가하면서, 1차 W/O emulsion을 제조하였다. 0.2% Poly vinyl alcohol 수용액(100mL)에 교반과 함께 1차로 제조한 W/O emulsion 용액을 첨가하였다. 이렇게 제조된 W/O/W double emulsion은 24시간 실온에서 교반하면서, 유기용매인 Methylene chloride를 증발시키고, EGF가 loading된 microparticle을 제조하였다. Rotary evaporator를 이용하여 잔류하는 Methylene chloride를 완전히 제거하면서, EGF 함량이 전체 0.2%가 되도록 유기용매와 함께 물을 증발시켜 농축시켰다. ELISA Kit로 분석한 결과, EGF의 함량은 0.21%로 확인되었으며, Particle size analyzer로 분석한 결과 microparticle의 평균 크기는 350nm 이었다.
<EGF Microparticle-loaded Microneedle 제조>
하기 표 1과 같이, EGF(solution 형태로 첨가됨) 또는 EGF가 함침된 soluble microneedle을 제조하였다. 하기 표 1의 함량은 중량%로 나타냈다.
EGF MN (중량%) EGF-MP MN(중량%)
oligo-HA 6 6
Na-CMC 6 6
Trehalose 10 10
Glycerin 5 5
HCO-40 0.2 0.2
EGF 0.05 -
EGF microparticle (0.2%) - 25
water To 100 To 100
구체적으로 EGF가 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalos를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 EGF 을 첨가하여, EGF 용액을 제조하였다. 제조한 EGF 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm 에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 microneedle을 silicone mold로부터 분리하였다.
구체적으로 EGF microparticle(EGF-MP)이 함침된 soluble microneedle은 다음과 같이 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalos를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 EGF microparticle(EGF 0.2%)을 첨가하여 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 microneedle을 silicone mold로부터 분리해 내었다.
<EGF 수중유화제형(Oil-in-Water) 크림>
Microneedle에 함침된 EGF의 피부 투과량을 비교하기 위하여, 비교예로 일반적인 수중유화제형의 크림에 EGF를 함침하여 비교하였다. 하기 함량은 중량%로 나타냈다.
성분 제형예 (중량%)
C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드(혼합물 C14-22알코올:C12-20알킬글루코사이드 = 80:20 중량비)글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트(혼합물 50:50 중량비)글리세릴스테아레이트세테아릴알코올폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트하이드로제네이티드폴리데센사이클로헥사실록산카보머트로메타민글리세린디프로필렌글라이콜1,2-헥산디올EGF(Epidermal growth factor)정제수 1.51.20.91.51.54.53.50.20.23520.05잔여량 (To 100)
<약물 방출 거동>
돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 위에서 제조한 마이크로니들로부터의 EGF 방출을 평가하였다 (도 2 참조). 수용액(acceptor solution)으로는 30 중량%의 DPG가 함유된 PBS 용액을 사용하였다. Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 EGF 함량을 ELISA kit를 이용하여 측정하였다. 돼지피부에 EGF 크림을 도포하거나, EGF 혹은 EGF-MP가 함침된 Microneedle을 부착하여 시간에 따른 peptide의 피부 투과량을 비교하였다. 마이크로니들이 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후 (부착 시간: 2시간, 온도: 32℃) 마이크로니들을 제거하였다. 마이크로니들에 의해 EGF가 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어, EGF가 시간에 따라 돼지 피부에서 Acceptor solution으로 방출되는 거동을 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타나는 바와 같이, Microneedle에 함침된 EGF 및 EGF-MP는 Needle에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 1ug 이상으로 약 500배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.
<주름 개선 효과>
EGF 크림과 EGF 및 EGF-MP가 함침된 Microneedle을 눈가 주름에 12주간 매일 처리하여, 주름 개선 정도를 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법으로 통해 확인하였다. (N=20). 그 결과를 도 4에 나타내었다. EGF 크림에 비해 EGF가 함침된 Microneeedle에서 우수한 개선효과를 보였으며, 특히 EGF-MP가 함침된 Microneedle에서 뛰어난 주름 개선 효과를 나타내었다. 이것은 EGF-MP가 함침된 MN에 의해 EGF가 피부내로 효과적으로 전달한 결과이며, 또한 피부내로 전달된 EGF-MP로부터 EGF가 안정한 구조로 방출되어, 주름 개선 효과가 높게 나타난 것으로 판단된다.
<EGF 안정성 분석 (SEC)>
SEC (Size Exclusion Chromatography)를 이용하여, Microneedle에 함침된 EGF가 방출되었을때, EGF 구조가 변성되었는지 확인하였다.
EGF 자체를 Microneedle에 함침하여 피부에 전달할 경우, EGF의 구조가 aggregation 되어 변성됨에 따라, aggregation peak가 상대적으로 증가하였으나, Microparticle에 안정하게 봉입하여 Microneedle에 함침할 경우, 피부에 전달한 후에도 aggregation되지 않고, 그 구조가 표준물질과 유사한 결과를 나타내었다.
이로서, EGF와 같은 polypeptide나 protein의 경우 안정하게 봉입한 microparticle을 Microneedle 함침하여 피부에 전달함에 따라, 높은 피부 전달과 함께 안정한 구조로 피부에 전달할 수 있음을 확인하였다.
<peptide Microneedle 제조>
하기 표 3과 같이, peptide(solution 형태로 첨가됨) 또는 peptide가 함침된 soluble microneedle을 제조하였다. 하기 표 3의 함량은 중량%로 나타냈다.
Peptide MN (중량%)
oligo-HA 6
Na-CMC 6
Trehalose 10
Glycerin 5
HCO-40 0.2
Genistein -
Peptide(Myristoyl Tetrapeptide-6)-DPG solution (10%) 1.0
water To 100
구체적으로 Peptide(Myristoyl Tetrapeptide-6)가 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다.
Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalos를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 Peptide solution (Peptide 10%, DPG 90%)을 첨가하여, Peptide가 분산된 용액을 제조하였다(DPG: Dipropylene glycol). 제조한 Peptide 분산 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm 에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 microneedle을 silicone mold로부터 분리해 내었다.
<Peptide 수중유화제형(Oil-in-Water) 크림>
Microneedle에 함침된 peptide의 피부 투과량을 비교하기 위하여, 비교예로 일반적인 수중유화제형의 크림에 peptide를 함침하여 비교하였다. 하기 함량은 중량%로 나타냈다.
성분 제형예 (중량%)
C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드(혼합물 C14-22알코올:C12-20알킬글루코사이드 = 80:20 중량비)글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트(혼합물 50:50 중량비)글리세릴스테아레이트세테아릴알코올폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트하이드로제네이티드폴리데센사이클로헥사실록산카보머트로메타민글리세린디프로필렌글라이콜1,2-헥산디올Peptide(Myristoyl Tetrapeptide-6)정제수 1.51.20.91.51.54.53.50.20.23520.5잔여량 (To 100)
<약물 방출 거동>
돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 위에서 제조한 마이크로니들로부터 시간에 따른 peptide의 피부 투과량을 비교하였다 (도 2 참조). 수용액(acceptor solution)으로는 30 중량%의 DPG가 함유된 PBS 용액을 사용하였다.
즉, Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 Peptide 함량을 Liquid Chromatography를 이용하여 측정하였다.
돼지피부에 Peptide 크림을 도포하거나, Peptide가 함침된 Microneedle을 부착하여 시간에 따른 peptide의 피부 투과량을 비교하였다. 마이크로니들이 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후 (부착 시간: 2시간, 온도: 32℃) 마이크로니들을 제거하였다. 마이크로니들에 의해 peptide가 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어, peptide가 시간에 따라 돼지 피부에서 Acceptor solution으로 방출되는 거동을 확인하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타나는 바와 같이, Peptide를 포함한 크림은 피부를 통해 투과되는 양이 약 0.1㎍으로 그 양이 미미하였으나, Microneedle에 함침된 peptide는 Needle에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 15㎍ 이상으로 약 100배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.
<주름 개선 효과>
Peptide 크림과 Peptide가 함침된 Microneedle을 눈가 주름에 12주간 매일 처리하여, 주름 개선 정도를 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법으로 통해 확인하였다. (N=20)
Peptide 크림에 비해 Peptide가 함침된 Microneeedle에서 5배 이상 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 Peptide가 Microneedle에 의해 피부 내로 효과적으로 침투하여, 주름 개선 효과가 높게 나타난 것을 확인하였다.
본 발명은 피부 주름 개선을 위한 화장품, 약학 용도로 이용될 수 있다.
본 발명의 마이크로니들은 우수한 피부 주름 감소 효과를 기대할 수 있다.

Claims (26)

  1. 펩타이드 또는 단백질을 함유하는 마이크로니들.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 N-말단에 탄소수 10 내지 20의 알킬기를 가진 펩타이드인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 분자량 200 내지 3000 Da인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  4. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드, 헥사펩타이드, 헵타펩이드, 팔미토일 트리펩타이드 (Palmitoyl tripeptide), 미리스토일 테트라펩타이드(myristoyl tetrapeptide), 카프로로일 테트라펩타이드(Caprooyl tetrapeptide), 미리스토일 펜타펩타이드(myristoyl pentapeptide), 팔미토일 펜타펩타이드 (Palmitoyl pentapeptide), 미리스토일 헥사펩타이드(myristoyl hexapeptide), 팔미토일 헥사펩타이드 (Palmitoyl hexapeptide), 팔미토일 헵타펩타이드 (Palmitoyl heptapeptide) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  5. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  6. 제5항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  7. 제5항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  8. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로파티클을 포함하며, 상기 펩타이드 또는 단백질은 상기 마이크로파티클 내부에 봉입된 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  9. 제8항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되며, 상기 마이크로파티클은 소수성 코어 형성 고분자를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  10. 제9항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  11. 제9항에 있어서, 상기 소수성 코어 형성 고분자는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 (chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 비-생분해성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나가 단독으로 또는 혼합인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  12. 제11항에 있어서, 상기 소수성 코어 형성 고분자는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  13. 제8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 매트릭스 타입 또는 레저보어 타입인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  14. 제8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 직경이 0.01 내지 10 ㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  15. 제8항에 있어서, 상기 마이크로파트클에 함유된 단백질은 성장인자인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  16. 제15항에 있어서, 상기 성장인자는 뼈 형성 단백질(bone morphogenetic protein, BMP), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), 표피 성장 인자 (epidermal growth factor, EGF), 인슐린 성장 인자 insulinlike growth factor, IGF), 형질 전환 성장 인자(trans-forming growth factor-α and -β, TGF-α, -β), 뇌 유래 신경 영양 인자(brain-derived neutrophic factor, BDNF), 혈소판 유래 성장 인자(plateletderived growth factor, PDGF), 태반 성장 인자(placental growth factor, PlGF), 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor, HGF), 섬유아세포 성장 인자 (Fibroblast growth factor 1 and 2, FGF-1, -2), 케라틴세포 성장 인자(Keratinocyte growth factor, KGF) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  17. 제16항에 있어서, 상기 성장인자는 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF)인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  18. (S1) 상기 펩타이드 또는 단백질; 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
    (S2) 상기 용액을 마이크로니들 몰드에 주입하는 단계; 및
    (S3) 건조 및 상기 몰드로부터 마이크로니들을 분리하는 단계를 포함하는, 펩타이드 또는 단백질 함유 마이크로니들의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 피부 내 용해성 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 펩타이드는 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드, 헥사펩타이드, 헵타펩이드, 팔미토일 트리펩타이드 (Palmitoyl tripeptide), 미리스토일 테트라펩타이드(myristoyl tetrapeptide), 카프로로일 테트라펩타이드(Caprooyl tetrapeptide), 미리스토일 펜타펩타이드(myristoyl pentapeptide), 팔미토일 펜타펩타이드 (Palmitoyl pentapeptide), 미리스토일 헥사펩타이드(myristoyl hexapeptide), 팔미토일 헥사펩타이드 (Palmitoyl hexapeptide), 팔미토일 헵타펩타이드 (Palmitoyl heptapeptide) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클 내에 봉입하는 단계를 더 포함하며,
    상기 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클 내에 봉입하는 단계는 소수성 코어 형성 고분자를 이용하여 펩타이드 또는 단백질을 마이크로파티클의 내부에 포함시키는 것을 특징으로 하는, 펩타이드 또는 단백질 함유 마이크로니들의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 소수성 코어 형성 고분자는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 (chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 비-생분해성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나가 단독으로 또는 혼합인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 분자량 200 내지 3000Da의 펩타이드가 포함된 마이크로니들을 피부에 부착시켜 상기 펩타이드를 피부에 투여하는 방법.
  24. 분자량 200 내지 3000Da의 펩타이드가 포함된 마이크로니들의 피부 주름 개선 용도.
  25. 성장인자가 봉입된 마이크로파티클이 포함된 마이크로니들을 피부에 부착시켜 상기 성장인자를 피부에 투여하는 방법.
  26. 성장인자가 봉입된 마이크로파티클이 포함된 마이크로니들의 피부 주름 개선 용도.
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