KR20170124565A - 변경된 PAM 특이성을 갖는 조작된 CRISPR-Cas9 뉴클레아제 - Google Patents

변경된 PAM 특이성을 갖는 조작된 CRISPR-Cas9 뉴클레아제 Download PDF

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Abstract

변경된 및 개선된 PAM 특이성을 갖는 조작된 CRISPR-Cas9 뉴클레아제, 및 게놈 공학, 에피게놈 공학 및 게놈 표적화에서의 그의 용도가 개시된다.

Description

변경된 PAM 특이성을 갖는 조작된 CRISPR-Cas9 뉴클레아제
우선권 주장
본 출원은 2015년 3월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 61/127,634; 2015년 5월 22일에 출원된 62/165,517; 2015년 10월 9일에 출원된 62/239,737; 및 2015년 11월 20일에 출원된 62/258,402를 우선권으로 주장한다. 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
연방정부 지원받은 연구 또는 개발
본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 승인 번호 DP1 GM105378, NIH R01 GM107427, 및 R01 GM088040 하에 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정한 권리를 갖는다.
기술 분야
적어도 부분적으로 본 발명은 변경된 및 개선된 프로토스페이서 인접 모티프 (Protospacer Adjacent Motif, PAM) 특이성을 갖는 조작된 주기적으로 간격을 띄고 분포하는 짧은 회문구조 반복부 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR)/CRISPR-연관된 단백질 9 (Cas9) 뉴클레아제, 및 게놈 공학, 에피게놈 공학 및 게놈 표적화에서 그의 용도에 관한 것이다.
CRISPR-Cas9 뉴클레아제는 광범위한 유기체 및 세포 유형에서 효율적인 맞춤형 게놈 편집을 가능하게 한다 (Sander & Joung, Nat Biotechnol 32, 347-355 (2014); Hsuet al., Cell 157, 1262-1278 (2014); Doudna & Charpentier, Science 346, 1258096 (2014); Barrangou & May, Expert Opin Biol Ther 15, 311-314 (2015)). Cas9에 의한 표적 부위 인식은 crRNA 및 tracrRNA로 공지된 2가지 짧은 RNA에 의해 지시되고 (Deltcheva et al., Nature 471, 602-607 (2011); Jinek et al., Science 337, 816-821 (2012)), 이들은 키메라 단일 가이드 RNA (sgRNA)에 융합될 수 있다 (Jinek et al., Science 337, 816-821 (2012); Jinek et al., Elife 2, e00471 (2013); Mali et al., Science 339, 823-826 (2013); Cong et al., Science 339, 819-823 (2013)). (crRNA로부터 유래된) sgRNA의 5' 말단은 표적 DNA 부위와 염기쌍을 형성할 수 있고, 이로써 Cas9/sgRNA 복합체에 의한 부위-특이적 분할의 직접적인 재프로그래밍화를 허용한다 (Jinek et al., Science 337, 816-821 (2012)). 그러나, Cas9는 또한 sgRNA와 염기쌍을 형성하는 DNA에 근접하여 있는 특이적 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)를 인식하여야 하고 (Mojica et al., Microbiology 155, 733-740 (2009); Shah et al., RNA Biol 10, 891-899 (2013); Jinek et al., Science 337, 816-821 (2012); Sapranauskas et al., Nucleic Acids Res 39, 9275-9282 (2011); Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008)), 이는 서열-특이적 인식을 개시하는데 필요한 요건이지만 (Sternberg et al., Nature 507, 62-67 (2014)), 또한 게놈 편집을 위한 이들 뉴클레아제의 표적화 범위를 제한할 수 있다. 광범위하게 사용되는 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9 (SpCas9)는 무작위 DNA 서열의 8 bp마다 한 번 발생하는 짧은 NGG PAM을 인식한다 (Jinek et al., Science 337, 816-821 (2012); Jiang et al., Nat Biotechnol 31, 233-239 (2013)). 대조적으로, 지금까지 특성분석된 다른 Cas9 이종상동유전자(orthologue)는 더 긴 PAM을 인식할 수 있다 (Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008); Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014); Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013); Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015); Zhang et al., Mol Cell 50, 488-503 (2013)). 예를 들어, 바이러스 전달에 더욱 적합한 몇몇 작은 Cas9 이종상동유전자 중 하나인 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) Cas9 (SaCas9) (Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008); Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015); Zhang et al., Mol Cell 50, 488-503 (2013))는 무작위 DNA의 32 bp마다 한 번 발생하는 것으로 예상되는 더 긴 NNGRRT (서열식별번호(SEQ ID NO):46) PAM을 인식한다. 작은 유전자 요소의 변형 (예를 들어, 전사 인자 결합 부위 (Canver et al. Nature.;527(7577):192-7 (2015); Vierstra et al., Nat Methods. 12(10):927-30 (2015)) 또는 PAM 내에서 서열 차이를 위치시킴으로써 대립유전자-특이적 변경의 수행 (Courtney, D.G. et al. Gene Ther. 23(1):108-12 (2015)을 비롯한 다양한 적용을 위해 Cas9 이종상동유전자의 표적화 범위를 넓히는 것이 중요하다.
본원에 기재된 바와 같이, 흔히 사용되는 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9 (SpCas9) 뿐만 아니라 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9)는 구조적 정보, 박테리아 선택-기반으로 지시된 진화, 및 조합 고안을 이용하여 신규한 PAM 서열을 인식하도록 조작되었다. 이들 변경된 PAM 특이성 변이체는 야생형 SpCas9 또는 SaCas9에 의해 효율적으로 표적화될 수 없는 제브라피쉬 및 인간 세포에서의 내인성 유전자 부위의 강력한 편집을 가능하게 한다. 또한, 본 발명자들은 비-표준적인(non-canonical) NAG 및 NGA PAM을 갖는 부위에 대해 감소된 활성을 갖는, 인간 세포에서 개선된 PAM 특이성을 나타내는 또다른 SpCas9 변이체를 확인하고 특성분석하였다. 또한, 본 발명자들은 완전히 상이한 PAM 특이성을 갖는 2가지 소형 Cas9 이종상동유전자인 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) Cas9 (St1Cas9) 및 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9)가 본 발명자들의 박테리아 선택 시스템에서 및 인간 세포에서 효율적으로 기능하였음을 발견하였고, 이는 본 발명자들의 조작 전략이 다른 종으로부터의 Cas9로 확장될 수 있음을 시사한다. 본 발명자들의 발견은 광범위하게 유용한 SpCas9 및 SaCas9 변이체를 제공하며, 이들은 본원에서 집합적으로 "변이체" 또는 "상기 변이체"로 지칭된다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 위치: G1104, S1109, L1111, D1135, S1136, G1218, N1317, R1335, T1337 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는, 예를 들어 서열식별번호:1의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는, 단리된 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9 (SpCas9) 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 변이체 SpCas9 단백질은 하기 돌연변이: G1104K; S1109T; L1111H; D1135V; D1135E; D1135N; D1135Y; S1136N; G1218R; N1317K; R1335E; R1335Q 및 T1337R 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 SpCas9 단백질은 하기 돌연변이: D1135; D1135V/R1335Q/T1337R (VQR 변이체); D1135E/R1335Q/T1337R (EQR 변이체); D1135V/G1218/R1335Q/T1337R (VRQR 변이체); D1135N/G1218R/R1335Q/T1337R (NRQR 변이체); D1135Y/G1218R/R1335Q/T1337R (YRQR 변이체); G1104K/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (KVRQR 변이체); S1109T/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (TVRQR 변이체); L1111H/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (HVRQR 변이체); D1135V/S1136N/G1218R/R1335Q/T1337R (VNRQR 변이체); D1135V/G1218R/N1317K/R1335Q/T1337R (VRKQR 변이체); 또는 D1135V/G1218R/R1335E/T1337R (VRER 변이체)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 SpCas9 단백질은 D10, E762, D839, H983 또는 D986에서의 돌연변이; 및 H840 또는 N863에서의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된, 뉴클레아제 활성을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 돌연변이는 (i) D10A 또는 D10N, 및 (ii) H840A, H840N 또는 H840Y이다.
또한, 본원에는 하기 위치: E782, N968 및/또는 R1015 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는, 예를 들어 서열식별번호:2의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는, 단리된 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9) 단백질이 제공된다. 또한, 본원에는 하기 위치: E735, E782, K929, N968, A1021, K1044 및/또는 R1015 중 하나, 둘 또는 그 이상에서 돌연변이를 갖는, 단리된 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9) 단백질이 제공된다. 일부 실시양태에서, 변이체 SaCas9 단백질은 하기 돌연변이: R1015Q, R1015H, E782K, N968K, E735K, K929R, A1021T, K1044N 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 SaCas9 단백질은 D10, D556, H557 및/또는 N580에서의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된, 뉴클레아제 활성을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 SaCas9 단백질은 D10A, D556A, H557A, N580A, 예를 들어 D10A/H557A 및/또는 D10A/D556A/H557A/N580A에서의 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 SpCas9 변이체는 하기 위치: D1135, G1218, R1335, T1337 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 서열식별번호:1의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 하기 돌연변이: D1135V; D1135E; G1218R; R1335E; R1335Q 및 T1337R 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 하기 돌연변이 세트: D1135V/R1335Q/T1337R (VQR 변이체); D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (VRQR 변이체); D1135E/R1335Q/T1337R (EQR 변이체); 또는 D1135V/G1218R/R1335E/T1337R (VRER 변이체) 중 하나를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 SaCas9 변이체는 하기 위치: E735, E782, K929, N968, R1015, A1021 및/또는 K1044 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SaCas9 변이체는 하기 돌연변이: R1015Q, R1015H, E782K, N968K, E735K, K929R, A1021T, K1044N 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SaCas9 변이체는 하기 돌연변이 세트: E782K/N968K/R1015H (KKH 변이체); E782K/K929R/R1015H (KRH 변이체); 또는 E782K/K929R/N968K/R1015H (KRKH 변이체) 중 하나를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 임의적인 개재 링커로 이종 기능적 도메인에 융합된 본원에 기재된 단리된 변이체 SaCas9 또는 SpCas9 단백질을 포함하는 융합 단백질이며, 여기서 링커는 융합 단백질의 활성을 방해하지 않는 것인 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 전사 활성화 도메인이다. 일부 실시양태에서, 전사 활성화 도메인은 VP64 또는 NF-κB p65로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 전사 사일런서 또는 전사 저해 도메인이다. 일부 실시양태에서, 전사 저해 도메인은 크뤼펠-연관된 박스 (KRAB) 도메인, ERF 저해인자 도메인 (ERD), 또는 mSin3A 상호작용 도메인 (SID)이다. 일부 실시양태에서, 전사 사일런서는 이질염색질 단백질 1 (HP1), 예를 들어 HP1α 또는 HP1β이다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 DNA의 메틸화 상태를 변형시키는 효소이다. 일부 실시양태에서, DNA의 메틸화 상태를 변형시키는 효소는 DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 또는 TET 단백질이다. 일부 실시양태에서, TET 단백질은 TET1이다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 히스톤 서브유닛을 변형시키는 효소이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 서브유닛을 변형시키는 효소는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT), 또는 히스톤 데메틸라제이다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 생물학적 테더이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 테더는 MS2, Csy4 또는 람다 N 단백질이다. 일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 FokI이다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 변이체 SaCas9 또는 SpCas9 단백질을 코딩하는 단리된 핵산, 뿐만 아니라 본원에 기재된 변이체 SaCas9 또는 SpCas9 단백질을 발현시키기 위해 임의적으로 하나 이상의 조절 도메인에 작동가능하게 연결된 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 또한, 본원에는 본원에 기재된 핵산을 포함하고, 임의적으로 본원에 기재된 변이체 SaCas9 또는 SpCas9 단백질을 발현하는 숙주 세포, 예를 들어 포유동물 숙주 세포가 제공된다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 단리된 변이체 SaCas9 또는 SpCas9 단백질, 및 세포의 게놈의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 세포에서 발현시킴으로써 세포의 게놈을 변경시키는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 변이체 단백질, 및 세포의 게놈의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 세포에서 발현시킴으로써 세포의 게놈을 변경시키는, 예를 들어 선택적으로 변경시키는 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 단백질 변이체, 및 세포의 게놈의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 세포와 접촉시킴으로써 세포의 게놈을 변경시키는, 예를 들어 선택적으로 변경시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 단리된 단백질 또는 융합 단백질은 핵 국재화 서열, 세포 침투 펩티드 서열 및/또는 친화성 태그 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 세포는 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 유도된 만능 줄기 세포이거나; 살아있는 동물에 있거나; 또는 배아, 예를 들어 포유동물, 곤충 또는 어류 (예를 들어, 제브라피쉬) 배아 또는 배아 세포에 있다.
추가로, 본원에는 이중 가닥 DNA (dsDNA) 분자를 변경시키는 방법, 예를 들어 시험관내 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 변이체 단백질, 및 dsDNA 분자의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 dsDNA 분자와 접촉시키는 것을 포함한다.
달리 정의되지 않는다면, 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 이용되는 방법 및 물질이 본원에 기재되고, 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질 또한 이용될 수 있다. 상기 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 분쟁의 여지가 있는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선일 것이다.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 하기 상세한 설명, 도면 및 청구항으로부터 자명할 것이다.
본 특허 또는 출원 파일은 적어도 하나의 컬러 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 이 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청시 필요한 수수료를 지불하여 특허청에 제공될 것이다.
도 1A-J | 변경된 PAM 특이성을 갖는 SpCas9 변이체의 진화 및 특성분석. a, PAM 염기로 염기-특이적 접촉을 하게 하는 SpCas9 잔기의 합리적인 돌연변이는 U2OS 인간 세포-기재의 강화된 녹색 형광 단백질 (EGFP) 파괴 검정에서 PAM 특이성을 변경시키기에는 불충분하다. 파괴 빈도를 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 이번 및 후속 패널 (c, g, h, 및 j)에서 백그라운드 대조군에서 관찰된 파괴의 평균 수준은 적색 점선으로 나타내고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. b, SpCas9의 PAM 특이성을 변경시키기 위해 사용된 2-플라스미드 양성 선택 검정의 개략도. 기능적 Cas9/sgRNA 복합체에 의한 양성 선택 플라스미드 내에서 표적 부위의 분할은 박테리아를 선택적 배지에 두었을 때 생존을 위해 필요하다 (도 12A-B 또한 참고). c, NGA PAM을 함유하는 표적 부위를 분할할 수 있는 SpCas9 변이체에 대한 양성 선택으로부터 수득한 돌연변이의 조합 조립 및 시험. SpCas9 변이체를 NGG 또는 NGA PAM을 함유하는 부위를 표적화하는 sgRNA와 쌍형성시키고, EGFP 파괴 검정을 이용하여 활성을 평가하였다. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. d, 박테리아를 선택적 배지에 두었을 때 선택 플라스미드의 분할에 의해 세포 사멸이 일어나는, 음성 선택 검정의 개략도. 이 시스템은 프로토스페이서의 3' 말단에 인접한 무작위화된 서열을 함유하는 플라스미드의 라이브러리를 생성함으로써 Cas9의 PAM 특이성을 프로파일링하도록 조정되었다 (도 13b 또한 참고). e, 야생형 SpCas9의 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)과 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리 (각각 상이한 프로토스페이서를 가짐)의 산점도. PAM을 그들의 제2/제3/제4 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 적색 점선은 통계적으로 유의한 고갈에 대한 컷오프를 나타내고 (dCas9 대조군 실험으로부터 수득함, 도 13c 참고), 회색 점선은 5배 고갈 (0.2의 PPDV)을 나타낸다. f, 야생형 SpCas9에 의해 인식되는 것과 구별되는 PAM을 인식하는 VQR 및 EQR SpCas9 변이체에 대한 PPDV 산점도. g, NGAN 및 NGNG PAM을 갖는 부위에 대한 야생형, VQR 및 EQR SpCas9의 EGFP 파괴 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. h, NGCG PAM을 함유하는 표적 부위를 분할할 수 있는 SpCas9 변이체에 대한 양성 선택으로부터 수득된 돌연변이의 조합 조립 및 시험. NGGG 또는 NGCG PAM을 함유하는 부위를 표적화하는 sgRNA를 EGFP 파괴 검정을 이용하여 Cas9 표적화에 대해 평가하였다. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. i, VRER 변이체에 대한 PPDV 산점도. j, NGCN 및 NGNG PAM을 갖는 부위에 대한 야생형 및 VRER SpCas9의 EGFP 파괴 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다.
도 2 | 진화된 PAM 특이성을 갖는 SpCas9 변이체는 제브라피쉬 배아 및 인간 세포에서 내인성 부위를 강력하게 변형시킨다. a, NGAG PAM을 보유한 내인성 유전자 부위에 대해 야생형 또는 VQR SpCas9에 의해 유도된 제브라피쉬 배아에서의 돌연변이 유발 빈도의 정량화. 돌연변이 빈도는 T7E1 검정을 이용하여 결정하였고, 오차 막대는 s.e.m., n = 5 내지 9개의 개별 배아를 나타낸다. b, NGAG, NGAT 및 NGAA PAM을 함유하는 부위로 표적화된 sgRNA를 갖는 4가지 내인성 인간 유전자에 있는 16개의 표적 부위에서 T7E1 검정에 의해 정량화된 VQR 변이체의 돌연변이 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. c, NGA PAM을 갖는 내인성 인간 유전자 표적 부위에 대한 야생형 SpCas9의 돌연변이 빈도. 비교의 편의를 위해, 동일한 sgRNA를 이용하는 VQR 변이체에 대한 돌연변이 빈도를 여기에 다시 제시하였다 (패널 b에 제시된 것과 동일한 데이터). 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, n.d.는 T7E1에 의해 검출불가능함이다. d, T7E1 검정에 의해 정량화된 3가지 내인성 인간 유전자에 있는 NGCG PAM을 함유하는 9개의 표적 부위에서 야생형, VRER 및 VQR SpCas9의 돌연변이 빈도. 19 및 20 nt의 sgRNA 상보성 길이를 이용하였고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. e, 인간 게놈에서 야생형, VQR 및 VRER SpCas9에 의해 표적화가능한 20 nt 스페이서를 갖는 부위 개수의 표시. f, 패널 b 및 d로부터의 sgRNA를 이용하여 VQR 및 VRER SpCas9 변이체에 대해 GUIDE-seq에 의해 확인된 오프-타겟(off-target) 분할 부위의 개수.
도 3 | D1135E 돌연변이는 SpCas9의 PAM 인식 및 스페이서 특이성을 개선시 킨다. a, 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리에 대한 야생형 및 D1135E SpCas9의 PPDV 산점도 (각각 좌측 및 우측 패널). PAM을 그들의 제2/제3/제4 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 야생형 SpCas9에 대해 제시된 데이터는 도 1d의 플롯과 동일하고, 편의를 위해 여기에 다시 제시하였다. 적색 점선은 통계적으로 유의하게 고갈된 PAM을 나타내고 (도 13c 참고), 회색 점선은 5배 고갈 컷오프 (0.2의 PPDV)를 나타낸다. b, 인간 세포에서 NGG, NAG 및 NGA PAM을 함유하는 부위에 대한 야생형 및 D1135E SpCas9의 EGFP 파괴 활성. 파괴 빈도를 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 이 패널 및 (d)에서는 백그라운드 대조군에 의해 관찰된 파괴의 평균 수준을 적색 점선으로 나타내었고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, 활성에서의 평균 배수 변화를 제시하였다. c, 인간 세포에 있는 6개의 내인성 부위에서 야생형 및 D1135E SpCas9에 대해 T7E1에 의해 검출된 돌연변이 유발 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, 활성에서의 평균 배수 변화를 제시하였다. d, 인간 세포에서 EGFP 파괴 실험을 위해 형질감염된 야생형 또는 D1135E SpCas9-코딩 플라스미드의 양의 적정. 이들 모든 실험에서 사용된 sgRNA 플라스미드의 양은 250 ng로 고정되었다. 상이한 EGFP 부위를 표적화하는 2가지 sgRNA를 사용하였고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. e, 야생형 및 D1135E SpCas9를 이용하여 3가지 sgRNA에 대한 온- 및 오프-타겟 부위의 표적화된 심층-시퀀싱. 온-타겟(on-target) 부위는 상단에 제시하고, 오프-타겟 부위는 온-타겟에 대한 미스매치를 강조하여 아래에 열거하였다. 오프-타겟 부위에서 야생형 SpCas9에 비해 D1135E에 의한 활성의 배수 감소가 온-타겟 부위에서의 활성의 변화에 비해 더 큰 것은 녹색으로 강조하였고, 각각의 앰플리콘에 대한 대조군 indel 수준을 기록하였다. f, D1135E를 이용한 온- 및 오프-타겟 부위에서의 활성의 배수 감소를 야생형 SpCas9에 의해 관찰된 indel 빈도와 비교하여 플롯팅한, 표적화된 심층-시퀀싱 데이터의 요약. g, D1135E를 이용한 특이성에서의 정규화된 배수-변화를 야생형 SpCas9를 이용한 오프-타겟 부위에서의 판독 카운트와 비교하여 플롯팅한, 오프-타겟 부위에서 GUIDE-seq에 의해 검출된 야생형과 D1135E 사이의 특이성 변화 (도 18c 또한 참고). D1135E에 대한 판독 카운트가 없는 부위에서의 특이성의 추정된 배수-증가는 플롯팅하지 않았다 (도 18c 참고).
도 4 | 박테리아 및 인간 세포에서 St1Cas9 및 SaCas9 이종상동유전자의 특성분석. a, 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리를 이용한 St1Cas9에 대한 PPDV 산점도. PAM을 그들의 제3/제4/제5/제6 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 20 및 21 뉴클레오티드의 sgRNA 상보성 길이를 이용하여 양쪽 라이브러리에 대해 St1Cas9를 프로그래밍하였다 (각각 좌측 및 우측 패널). 적색 점선은 통계적으로 유의하게 고갈된 PAM을 나타내고 (도 13c 참고), 회색 점선은 5배 고갈을 나타내고 (0.2의 PPDV), α, 생물정보 접근법에 의해 이전에 확인된 PAM27; β, 엄격한 실험 조건 하에 이전에 확인된 PAM20; *, 이 연구에서 발견된 신규한 PAM; γ, 온건한 실험 조건 하에 이전에 확인된 PAM20. b, 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리를 이용한 SaCas9에 대한 PPDV 산점도. PAM을 그들의 제3/제4/제5/제6 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 21 및 23 뉴클레오티드의 sgRNA 상보성 길이를 이용하여 양쪽 라이브러리에 대해 SaCas9를 프로그래밍하였다 (각각 좌측 및 우측 패널). SaCas9에 대해 확인된 PAM을 제시하였고, PAM 1-3은 이들 실험에서 사용된 스페이서 및 스페이서 길이의 모든 조합에서 일관되게 고갈되었다. c, x-축에 나타낸 상이한 표적 부위 및 PAM을 보유하는 선택 플라스미드로 시도할 때 박테리아 양성 선택에서 St1Cas9 및 SaCas9의 생존 백분율. St1Cas9 및 SaCas9에 대한 패널 (a) 및 (b)로부터의 고도로 고갈된 PAM을 양성 선택 플라스미드에서 표적 부위에 대해 사용하였다. d, e, 각각 NNAGAA (서열식별번호:3) 또는 NNGGGT (서열식별번호:4) / NNGAGT (서열식별번호:5) PAM을 함유하는 EGFP 부위에 대한 St1Cas9 (패널 d) 또는 SaCas9 (패널 e)의 EGFP 파괴 활성. 동일한 부위에 대해 상이한 길이를 갖는 매칭된 sgRNA를 나타내었고, 파괴 빈도를 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 음성 대조군을 이용하여 수득된 EGFP 파괴의 평균 빈도를 적색 점선으로 나타내고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다. f, g, 각각 NNAGAA (서열식별번호:3) 또는 NNGGGT (서열식별번호:4) / NNGAGT (서열식별번호:5) / NNGAAT (서열식별번호:6) PAM을 함유하는 4가지 내인성 인간 유전자에 있는 부위에서 T7E1 검정에 의해 정량화된 St1Cas9 (패널 f) 및 SaCas9 (패널 g)의 돌연변이 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, n.d.는 T7E1에 의해 검출불가능함이다.
도 5A- J. 서열 및 맵 - 이 연구에서 사용된 플라스미드
Figure pct00001

Figure pct00002

도 6 | SaCas9의 PAM-상호작용 잔기를 예상하기 위해 Cas9 이종상동유전자 의 정 렬. SpCas9, SaCas9, 및 11가지 다른 Cas9 이종상동유전자의 PAM-상호작용 도메인을 정렬하여, SpCas9에 대해 공지된 것을 기준으로 하여 SaCas9에서의 PAM 함유 잔기를 식별하였다. 각각 상단, 상단, 에스. 피오게네스, 서열식별번호:1의 아미노산 1229-1368, 이어서 서열식별번호:29-40.
도 7 | 박테리아 스크린에서 상이한 PAM에 대한 활성에 대해 평가된 SaCas9에서의 치환. 도 6의 정렬을 기준으로, 표준적인 NNGAGT (서열식별번호:5) 및 비-표준적인 NNAAGT (서열식별번호:41) 및 NNAGGT (서열식별번호:42) PAM에 대한 활성에 대한 효과를 스크리닝하기 위해 단일 아미노산 치환을 박테리아 양성 선택에서 시험하였다. 선택적 배지 상의 박테리아 콜로니는, SaCas9 변이체가 지정된 PAM을 함유하는 부위에 대해 활성을 가짐을 시사한다.
도 8A-B | SaCas9 변이체가 NNARRT ( 서열식별번호:43 ) PAM을 표적화할 수 있게 하는 아미노산 치환의 요약. NNARRT (서열식별번호:43) PAM을 함유하는 부위에 대해 박테리아에서 생존을 가능하게 하는 52가지 선택된 돌연변이체 SaCas9 클론의 PAM-상호작용 도메인의 아미노산 서열; 제시된 서열은 표 6에 제시된 서열식별번호:53-104의 부분 서열이다.
도 9 | 야생형 및 조작된 SaCas9 변이체의 인간 세포 활성. 인간 세포 EGFP 리포터 검정에서 야생형, KKQ 및 KKH SaCas9의 활성을 NNRRRT (서열식별번호:45) PAM을 함유하는 부위에 대하여 평가하였다.
도 10. 박테리아에서 비-표준적인 PAM에 대한 SaCas9 활성, 및 R1015에서의 지정된 돌연변이가 동일한 비-표준적인 PAM에 대한 활성에 영향을 미치는 방법.
도 11. 조작된 변이체는 형태 NNNRRT의 PAM을 인식할 수 있다.
도 12A-B | SpCas9의 변경된 PAM 특이성 변이체를 조작하기 위해 사용된 박테리아-기재 양성 선택. a, 도 1b로부터의 양성 선택의 확장된 개략도 (좌측 패널), 및 SpCas9가 양성 선택에서 예상한 대로 거동함을 입증 (우측 패널). 스페이서 1, 서열식별번호:105; 스페이서 2, 서열식별번호:106. b, 변경된 PAM 인식 특이성을 갖는 SpCas9 변이체를 선택하도록 양성 선택을 조정하는 방법의 개략도. 무작위화된 PAM-상호작용 (PI) 도메인 (잔기 1097-1368)을 갖는 SpCas9 클론의 라이브러리를 변경된 PAM을 보유한 선택 플라스미드에 의해 시도하였다. 양성 선택 플라스미드를 분할함으로써 선택을 생존하는 SpCas9 변이체를 시퀀싱하여, 변경된 PAM 특이성을 가능하게 하는 돌연변이를 결정하였다.
도 13A-D | Cas9 뉴클레아제의 전반적인 PAM 특이성을 프로파일링하기 위한 박테리아 세포-기재 부위-고갈 검정. a, 도 1d로부터의 음성 선택을 예시하는 확장된 개략도 (좌측 패널), 및 야생형 SpCas9가 기능적 (NGG) 및 비-기능적 (NGA) PAM을 갖는 부위의 스크린에서 예상되는 바와 같이 거동함을 입증 (우측 패널). b, PAM 대신에 6가지 무작위화된 염기쌍을 함유하는 음성 선택 플라스미드 라이브러리를 구성함으로써 기능적 PAM에 대해 스크리닝하기 위해 부위-고갈 검정으로서 음성 선택을 이용하는 방법의 개략도. 관심 Cas9/sgRNA에 의해 분할된 PAM을 함유하는 선택 플라스미드는 고갈된 반면에, 분할되지 않은 (또는 불량하게 분할된) PAM은 유지되었다. 선택후 PAM의 빈도를 출발 라이브러리에서 그의 선택전 빈도와 비교하여, 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)을 계산하였다. 스페이서 1, 서열식별번호:105; 스페이서 2, 서열식별번호:106. c, d, 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리에 대해 촉매 불활성 SpCas9 (dCas9) (그의 제2/제3/제4 위치에 의해 분류하여 플롯팅함)에 대한 PAM의 PPDV를 플롯팅함으로써, 통계적으로 유의한 PPDV에 대한 컷오프를 수립하였다 (c). 2가지 라이브러리에 대해 평균 PPDV로부터의 3.36 표준 편차의 역가를 계산하였고 ((d)에서 적색 선), 0.85 미만의 임의의 PPDV 편차가 dCas9 처리와 비교하여 통계적으로 유의함을 수립하였다 ((c)에서 적색 점선). (c)에서 회색 점선은 검정에서 5배 고갈을 나타낸다 (0.2의 PPDV).
도 14 | 부위-고갈 검정과 EGFP 파괴 활성의 일치. 데이터 점은 상응하는 PAM에 대해 라이브러리 1 및 2에서 관찰된 평균 PPDV (도 1f)에 대해 플롯팅된, VQR 및 EQR SpCas9 변이체 (도 1g)에서 2개의 NGAN 및 NGNG PAM 부위의 평균 EGFP 파괴를 나타낸다. 적색 점선은 통계적으로 유의하게 고갈된 PAM을 나타내고 (0.85의 PPDV, 도 13c 참고), 회색 점선은 5배 고갈을 나타낸다 (0.2의 PPDV). 평균 값은 95% 신뢰 구간으로 플롯팅되었다.
도 15 | NGAG PAM을 함유하는 내인성 제브라피쉬 부위에서 VQR SpCas9 변이체에 의해 유도된 삽입 또는 결실 돌연변이. 각각의 표적 좌위의 경우, 야생형 서열은 황색으로 강조한 프로토스페이서와 함께 상단에 제시하였고 (상보성 가닥 상에 존재하는 경우 녹색으로 강조함), PAM은 적색 밑줄친 텍스트로 표시하였다. 결실은 회색으로 강조한 적색 점선으로 제시하였고, 삽입은 청색으로 강조한 소문자로 도시하였다. 각각의 indel 돌연변이에 의해 초래된 길이의 순 변화는 우측 (+, 삽입; -, 결실)에 제시하였다. 일부 변경은 서열의 삽입 및 결실 둘 다를 가졌고, 이들 경우에는 변경을 괄호안에 나열하였다. 각각의 돌연변이체 대립유전자가 회수된 배수 (1배 초과인 경우)를 괄호안에 제시하였다.
도 16A-B | SpCas9의 야생형 및 진화된 변이체에 의해 표적화된 내인성 유전자. a, 야생형, VQR 및 VRER SpCas9에 의해 표적화된 서열을 각각 청색, 적색 및 녹색으로 제시하였다. T7E1을 위해 이들 좌위를 증폭시키는데 사용된 sgRNA 및 프라이머의 서열은 하기 표 1 및 2에 제공되어 있다. b, 4가지 상이한 내인성 인간 유전자에서 NGG PAM을 보유하는 8개의 표적 부위에서 야생형 SpCas9에 대해 T7E1에 의해 검출된 평균 돌연변이 유발 빈도 (상단 패널의 주석에 상응함). 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다.
도 17A-B | GUIDE-seq 를 이용하여 결정된 VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 특이성 프로파일. 의도된 온-타겟 부위는 흑색 사각형으로 표시하고, 오프-타겟 부위 내에서의 미스매칭된 위치는 강조하였다. a, VQR 변이체의 특이성은 인간 세포에서 NGA PAM을 함유하는 내인성 부위: EMX1 부위 4 (서열식별번호:142), FANCF 부위 1 (서열식별번호:143), FANCF 부위 3 (서열식별번호:144), FANCF 부위 4 (서열식별번호:145), RUNX1 부위 1 (서열식별번호:146), RUNX1 부위 3 (서열식별번호:147), VEGFA 부위 1 (서열식별번호:148), 및 ZSCAN2 (서열식별번호:149)를 표적화함으로써 평가하였다. b, VRER 변이체의 특이성은 인간 세포에서 NGCG PAM을 함유하는 내인성 부위: FANCF 부위 3 (서열식별번호:150), FANCF 부위 4 (서열식별번호:151), RUNX1 부위 1 (서열식별번호:152), VEGFA 부위 1 (서열식별번호:153), 및 VEGFA 부위 2 (서열식별번호:154)를 표적화함으로써 평가하였다.
도 18A-C | GUIDE-seq 에 의해 검출된 오프 - 타겟 부위에서 D1135E와 야생형 SpCas9 사이의 활성 차이. a, 제한 단편 길이 다형 분석에 의해 추정된, 온-타겟 부위에서 올리고 태그 통합의 평균 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 4를 나타낸다. b, T7E1에 의해 검출된, 온-타겟 부위에서 평균 돌연변이 유발 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 4를 나타낸다. c, 3가지 내인성 인간 세포 부위 (EMX1 부위 3 (서열식별번호:155); ZNF629 부위 (서열식별번호:156), VEGFA 부위 3 (서열식별번호:157))에서 야생형 SpCas9와 D1135E 사이의 GUIDE-seq 판독-카운트 차이. 온-타겟 부위는 상단에 제시하였고, 오프-타겟 부위는 미스매치를 강조하여 아래에 열거하였다. 표에서, 온-타겟 활성에 대한 오프-타겟 활성의 비를 야생형과 D1135E 사이에서 비교하여, 특이성에서의 정규화된 배수-변화를 계산하였다 (특이성 증가는 녹색으로 강조함). 검출가능한 GUIDE-seq 판독이 없는 부위의 경우에는, 1의 값을 지정하여 특이성에서의 추정된 변화를 계산하였다 (오렌지색으로 표시함). 도 3e에서 심층-시퀀싱에 의해 분석된 오프-타겟 부위를 EMX1 부위 3 및 VEGFA 부위 3 오프-타겟 부위의 좌측에 넘버링하였다.
도 19A-F | St1Cas9 및 SaCas9에 대한 추가의 PAM, 및 인간 세포에서 스페이 서 길이를 기재로 하는 활성. a, 스페이서 1 (상단 패널) 또는 스페이서 2 (하단 패널)에 대해 무작위화된 PAM 라이브러리를 이용하여 수득된 20 및 21 뉴클레오티드의 sgRNA 상보성 길이를 비교하는 St1Cas9에 대한 PPDV 산점도. PAM을 그들의 제3/제4/제5/제6 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 적색 점선은 통계적으로 유의하게 고갈된 PAM을 나타내고 (도 13c 참고), 회색 점선은 5배 고갈을 나타낸다 (0.2의 PPDV). b, 각각 4가지 시험된 조건 하에 St1Cas9에 대해 0.2 미만의 PPDV를 갖는 PAM의 표. 좌측에 제시한 PAM 번호는 도 4a에서와 동일하다. c, 스페이서 1 (상단 패널) 또는 스페이서 2 (하단 패널)에 대해 무작위화된 PAM 라이브러리를 이용하여 수득된 21 및 23 뉴클레오티드의 sgRNA 상보성 길이를 비교하는 SaCas9에 대한 PPDV 산점도. PAM을 그들의 제3/제4/제5/제6 위치에 의해 분류하여 플롯팅하였다. 적색 및 회색 점선은 (a)에서와 동일하다. d, 각각 4가지 시험된 조건 하에 SaCas9에 대해 0.2 미만의 PPDV를 갖는 PAM의 표. PAM 번호는 도 4b에서와 동일하다. e, f, EGFP 파괴를 통해 다양한 스페이서 길이에 걸쳐 St1Cas9 및 SaCas9의 인간 세포 활성 (패널 e, 도 4d, 4e로부터의 데이터) 및 T7E1에 의해 검출된 내인성 유전자 돌연변이 유발 (패널 f, 도 4f, 4g로부터의 데이터). 모든 복제물의 활성을 제시하였고 (n = 3 또는 4); 막대는 평균 및 95% 신뢰 구간을 예시하고; 스페이서 길이당 부위의 개수를 표시하였다.
도 20A-B | SpCas9에 의한 PAM 인식에서 D1135, G1218 및 T1337의 구조적 및 기능적 역할. a, PAM 인식과 관련있는 6가지 잔기의 구조적 표현. 좌측 패널은 PAM15의 제3 염기 위치와 물-매개된 작은 홈 접촉을 만드는 잔기인 S1136과 D1135의 근접성을 예시한다. 우측 패널은 PAM15의 제3 염기 위치와 직접적인 염기-특이적 큰 홈 접촉을 만드는 잔기인 R1335와 G1218, E1219 및 T1337의 근접성을 예시한다. 옹스트롬 거리는 황색 점선으로 표시하고, PAM의 비-표적 가닥 구아닌 염기 dG2 및 dG3은 청색으로 제시하고, 다른 DNA 염기는 오렌지색으로 제시하고, 물 분자는 적색으로 제시하고, 영상은 PDB:4UN3으로부터 PyMOL을 사용하여 생성하였다. b, PAM 인식과 관련있는 SpCas9의 6가지 잔기의 돌연변이 분석. 각각의 위치에서 3가지 돌연변이 유형 중 하나를 함유하는 클론을, NGG PAM을 보유하는 부위로 표적화된 2개의 sgRNA를 이용하여 EGFP 파괴에 대해 시험하였다. 각각의 위치에 대해, 본 발명자들은 알라닌 치환 및 2가지 비-보존적 돌연변이를 생성하였다. S1136 및 R1335는 PAM15의 제3 구아닌과의 접촉을 매개하는 것으로 이전에 보고되었고, D1135, G1218, E1219 및 T1337은 본 연구에서 보고한다. EGFP 파괴 활성은 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 백그라운드 대조군은 적색 점선으로 나타내고, 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다.
도 21A-F 변경된 PAM 특이성을 갖는 SaCas9 변이체의 선택 및 조립. (a) SpCas9 및 SaCas9를 강조한 Cas9 이종상동유전자의 계통수. (b) 박테리아 양성 선택 검정에서 평가된, 단일 아미노산 치환을 갖는 SaCas9 변이체의 활성 (도 31b 또한 참고). 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, NS = 생존하지 못함이다. (c) 야생형 및 R1015H SaCas9의 인간 세포 활성. EGFP 파괴 활성은 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 오차 막대는 s.e.m, n = 3을 나타내고, 백그라운드 EGFP 손실의 평균 수준은 적색 점선으로 나타내었다 (이 패널 및 패널 e의 경우). (d) 변경된 PAM 특이성을 갖는 SaCas9 변이체에 대해 선택할 때, 각각의 아미노산 위치에서 관찰된 치환의 총 개수. R1015에서의 스타터 돌연변이는 카운트하지 않았다. (e) 변경된 PAM 특이성에 대해 선택할 때 관찰된 돌연변이를 함유하는 변이체의 인간 세포 EGFP 파괴 활성. (f) KKH 변이체에 대한 야생형 SaCas9의 평균 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV) 산점도 (n = 2, 도 34c 또한 참고). PAM 대신에 상이한 프로토스페이서 및 8개의 무작위화된 염기쌍을 갖는 2가지 라이브러리를 사용하여, PAM이 각각의 Cas9에 의해 표적화 가능한지를 결정하였다. 통계적으로 유의한 고갈은 적색 점선으로 표시하고 (dCas9 대조군과 비교, 도 34a 및 34b 참고), 5배 고갈은 회색 점선으로 표시하였다.
도 22A-F. 인간 세포에서 내인성 부위로 표적화된 SaCas9 KKH 변이체의 활성. (a) T7E1 검정에 의해 결정된, KKH SaCas9에 의해 유도된 NNNRRT PAM을 함유하는 55개의 상이한 부위에서 돌연변이 유발 빈도. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, ND는 T7E1 검정에 의해 검출불가능함을 나타낸다. (b) PAM의 제3 위치에 대한 KKH 변이체 선호도. 패널 a에서의 데이터로부터의 평균 활성을 이 패널 및 패널 b 및 c에 제시하였다. (c) PAM의 제4 및 제5 위치에 대한 KKH 변이체 선호도. (d) KKH SaCas9 변이체의 스페이서 길이 선호도. (e) NNNRRT PAM을 함유하는 다양한 부위로 표적화된 야생형 및 KKH SaCas9의 인간 세포 EGFP 파괴 활성의 비교. EGFP 파괴는 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 오차 막대는 s.e.m, n = 3을 나타내고, 백그라운드 EGFP 손실의 평균 수준은 적색 점선으로 나타내었다. (f) 패널 a로부터 가능한 16가지 NNNRRT 부위 각각에 대해 한 부위에서의 야생형 SaCas9의 돌연변이 유발 빈도 (가장 높은 KKH 활성을 갖는 부위를 선택함). 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타내고, ND는 T7E1 검정에 의해 검출불가능함을 나타낸다.
도 23A-E 야생형 및 KKH SaCas9의 게놈에 걸친 특이성 프로파일. (a) 및 (b) EMX 부위 1 (서열식별번호:158) 및 VEGF 부위 8 (서열식별번호:159)에서 오프-타겟의 총 개수 (패널 a) 및 각각의 오프-타겟 부위에서 관찰된 미스매치 (패널 b)로 나타낸, NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유하는 부위로 표적화된 야생형 및 KKH SaCas9의 직접적인 비교. 패널 b 및 e의 경우, 각각의 부위에서의 GUIDE-seq 판독 카운트를 표시하고, 온-타겟 서열은 흑색 박스로 표시하고, 오프-타겟 부위 내의 미스매칭된 위치는 강조하고, 서열은 세포-유형 특이적 SNP에 대해 보정하고,잠재적인 sgRNA 또는 DNA 벌지(bulge) 뉴클레오티드를 갖는 부위는 각각 작은 적색-테두리 염기 또는 점선으로 나타내었다. (c) VEGFA 부위 8에서 야생형 및 KKH SaCas9에 의한 오프-타겟 부위 분할의 차이를 강조한 벤 다이어그램. (d) 및 (e) 오프-타겟의 총 개수 (패널 d) 및 각각의 오프-타겟 부위에서 관찰된 미스매치 (패널 e)로 나타낸, NNHRRT (서열식별번호:44) PAM을 갖는 부위인, EMX 부위 1 (서열식별번호:160), EMX 부위 4 (서열식별번호:161), EMX 부위 10 (서열식별번호:162), FANCF 부위 9 (서열식별번호:163), 및 FANCF 부위 16 (서열식별번호:164)로 표적화된 KKH 변이체의 특이성 프로파일.
도 24: 박테리아 2-플라스미드 스크린에서 VQR -유도체 클론의 활성. NGAN PAM을 함유하는 박테리아의 부위에 대한 24가지 상이한 VQR 유도체 변이체의 시험. 비-선택적 플레이트와 비교한 선택적 플레이트 상에서의 생존은 지정된 PAM에 대한 활성의 지표이다.
도 25: SpCas9-VQR 유도체의 인간 세포 EGFP 파괴 활성. SpCas9 변이체의 EGFP 파괴 활성은 지정된 PAM을 함유하는 부위에 대한 활성의 척도이다.
도 26: SpCas9-VQR 및 -VRQR 변이체의 인간 세포 EGFP 파괴 활성. SpCas9 변이체의 EGFP 파괴 활성은 지정된 PAM을 함유하는 부위에 대한 활성의 척도이다.
도 27: 박테리아 2-플라스미드 스크린에서 SpCas9-VRQR 유도체 변이체의 활성. VQR 및 VRQR 변이체와 비교한, NGAN PAM을 함유하는 박테리아의 부위에 대한 12가지 상이한 VQR 유도체 변이체의 시험. 비-선택적 플레이트와 비교한 선택적 플레이트 상에서의 생존은 지정된 PAM에 대한 활성의 지표이다.
도 28: SpCas9-VRQR 변이체의 인간 세포 EGFP 파괴 활성. SpCas9 변이체의 EGFP 파괴 활성은 지정된 PAM을 함유하는 부위에 대한 활성의 척도이다.
도 29 Cas9 이종상동유전자 (도 21a로부터)의 단백질 도메인 정렬. SpCas9의 도메인 구조는 상단에 제시하고 (PDB:4UN3을 기준으로; Anders et al., 2014), SpCas9의 PAM 접촉 잔기는 강조하고, 변경된 PAM 특이성 변이체를 선택하도록 돌연변이된 SaCas9 영역을 제시하였다.
도 30 PAM-상호작용 잔기의 식별을 위한 Cas9 이종상동유전자의 일차 서열 정렬; 각각 서열식별번호:165-176. PAM 접촉을 위해 중요하는 것으로 이전에 확인된 SpCas9 잔기 (Anders et al., 2014; 실시예 1-2)는 청색으로 강조하고, SaCas9 PAM 특이성을 조정할 수 있는 잔기 (이 연구에서 확인됨)는 오렌지색으로 강조하고, R1015에 인접한 양으로 하전된 잔기는 황색으로 강조하였다. 구조적으로 예상된 SpCas9의 PAM-상호작용 도메인은 청색 점선으로 강조하고 (PDB:4UN3을 기준으로; Anders et al., 2014), PCR 돌연변이 유발을 위한 경계로서 사용된 SaCas9 PAM-상호작용 도메인의 보존적 추정은 오렌지색 점선으로 나타내었다.
도 31A-B 박테리아 양성 선택 검정의 개략도. (a) 선택 플라스미드는 대안적인 PAM 서열을 인식할 수 있는 Cas9 변이체를 스크리닝하도록 변형시킬 수 있다. (b) 양성 선택에서 기능적 또는 비-기능적 Cas9/sgRNA 쌍을 스크리닝할 때 양성 선택 플라스미드 (좌측 패널) 및 예상된 결과 (우측 패널)의 개략도.
도 32 KNH 및 KKH 변이체로 K929R 돌연변이의 추가. EGFP 파괴 활성은 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 오차 막대는 s.e.m, n = 3을 나타내고, 백그라운드 EGFP 손실의 평균 수준은 적색 점선으로 나타내었다.
도 33 박테리아 부위-고갈 검정의 개략도. 야생형 또는 KKH SaCas9에 의한 분할에 불응성인 PAM 대신에 8개의 무작위화된 뉴클레오티드를 갖는 부위-고갈 플라스미드를 시퀀싱하였다. 라이브러리 1 스페이서 서열, 서열식별번호:105; 라이브러리 2 스페이서 서열, 서열식별번호:106. 표적화가능한 PAM은, 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)으로서 계산되는, 투입 라이브러리와 비교한 그들의 고갈에 의해 추론하였다.
도 34A-E 야생형 및 KKH SaCas9에 대한 부위-고갈 검정 결과. (a) 양쪽 라이브러리에 대한 dCas9 대조군 실험의 PPDV 값. 적색 점선은 통계적 유의성을 나타내고 (PPDV = 0.794, 패널 b 참고), 회색 점선은 5배 고갈을 나타내고, PAM의 제3/제4/제5/제6 위치를 포함하는 윈도우에 대한 PPDV를 플롯팅하였다 (이 패널 및 패널 c의 경우). (b) 통계적으로 유의한 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)을 패널 a에서의 dCas9 대조군 실험으로부터 결정하였다. 통계적 유의성은 역가를 표준 편차의 3.36배로 설정함으로써 결정하였다. (c) PAM 대신에 8개의 무작위화된 뉴클레오티드를 함유하는 2가지 라이브러리 각각에 대해 야생형 및 KKH SaCas9에 대한 PPDV의 비교. (d) 및 (e) PAM, 및 각각 야생형 및 KKH SaCas9에 대해 5배 초과로 고갈된 모든 PAM에 대해 상응하는 PPDV 값. 서열 모티프는 2가지 카테고리: 1) 10배 초과 고갈 또는 2) 5배 내지 10배 고갈에서 PAM에 대해 제시하였다.
도 35A-D KKH SaCas9에 의해 표적화된 내인성 부위의 추가의 특성. (a) NNNRRT PAM의 가능한 16가지 NRR 모티프를 기준으로 비닝된(binned), 55개의 내인성 부위 sgRNA 각각에 대한 활성. 도 2a로부터의 평균 활성을 이 패널 및 패널 b 및 c에 제시하였다. (b) 및 (c) 내인성 유전자 파괴 활성과 스페이서 및 PAM 각각의 GC 함량 사이의 관계. (d) 활성을 기준으로 비닝된, 표적 부위의 스페이서 및 PAM에 대한 서열 로고. 부위는 평균 돌연변이 빈도 (도 2a로부터)를 기준으로 낮은 (0-10%, 17개 부위), 중간 (10-30%, 17개 부위) 또는 높은 (>30%, 21개 부위) 활성으로 분류하였다.
도 36A-B GUIDE-seq 실험에 대한 온-타겟 태그 통합 및 돌연변이 유발 빈도. (a) 평균 GUIDE-seq 태그 통합 빈도를 결정하기 위한 제한 단편 길이 다형 (RFLP) 분석. 오차 막대는 s.e.m., n = 3을 나타낸다 (이 패널 및 패널 b의 경우). (b) 평균 돌연변이 유발은 T7E1 검정에 의해 검출하였다.
도 37A-B 말단절단된 반복부:항-반복부 sgRNA는 전장 sgRNA를 능가하고, 이는 이전의 결과와 유사하다 (Ran et al., 2015). (a) NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유하는 4가지 부위에 대한 야생형 SaCas9의 인간 세포 EGFP 파괴 활성. EGFP 파괴 활성은 유세포 분석법에 의해 정량화하고, 오차 막대는 s.e.m, n = 3을 나타내고, 백그라운드 EGFP 손실의 평균 수준은 적색 점선으로 나타내었다 (이 패널 및 패널 b의 경우). (b) NNNRRT PAM을 함유하는 8가지 부위에 대한 KKH SaCas9의 인간 세포 EGFP 파괴 활성.
CRISPR-Cas9 뉴클레아제가 게놈 편집을 위해 널리 사용되지만1 -4, Cas9를 분할할 수 있는 서열의 범위는 표적 부위에서 특이적 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)에 대한 요구에 의해 제한된다5 , 6. 예를 들어, 지금까지 가장 강력하고 널리 사용되는 Cas9인 SpCas9는 일차적으로 NGG PAM을 인식한다. 그 결과, 종종 다양한 게놈 편집 적용에 필요한 이중-가닥 절단부 (DSB)를 정확히 표적화하는 것이 어려울 수 있다. 또한, Cas9에 의한 불완전한 PAM 인식은 원치않는 오프-타겟 돌연변이의 생성을 초래할 수 있다7 , 8. 목적을 위해 변경된 또는 개선된 PAM 특이성을 갖는 Cas9 유도체를 진화시키는 능력이 이들 제한을 다룰 것이지만, 본 발명자들의 지식으로는 이러한 Cas9 변이체가 기재된 적이 없다.
연장된 PAM을 인식하는 직교형 Cas9의 표적화 범위를 개선시키는 잠재적인 전략은 그의 PAM 인식 특이성을 변경시키는 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, SpCas9의 PAM 인식 특이성은 박테리아 세포-기재 선택 시스템을 이용하여 수행되는 구조-지시된 고안 및 직접적인 진화에 의해 변경될 수 있으며, 실시예 1 및 2를 참고한다. 또한, 본원에는 PAM 내의 특정 위치에 대해 완화된 또는 부분적으로 완화된 특이성을 갖도록 진화된 변이체가 기재되며, 실시예 3을 참고한다. 이들 변이체는 더 긴 PAM 서열에 대해 특이성을 갖는 Cas9 이종상동유전자의 유용성을 확장시킨다.
변경된 PAM 특이성을 갖는 조작된 Cas9 변이체
이 연구에서 조작된 SpCas9 변이체는 야생형 SpCas9에 의해 접근가능한 부위를 크게 증가시키고, 추가로 CRISPR-Cas9 플랫폼을 사용하는 기회를 개선시켜 효율적인 HDR을 실시하고, NHEJ-매개된 indel을 작은 유전자 요소로 표적화하고, 동일한 세포에서 두가지 상이한 대립유전자를 구별하기 위한 PAM의 요건을 개발한다. 변경된 PAM 특이성 SpCas9 변이체는, 현재 제브라피쉬 배아 및 인간 세포 둘 다에서 SpCas9에 의해 표적화될 수 없는 내인성 유전자 부위를 효율적으로 파괴할 수 있으며, 이는 이들이 다양한 상이한 세포 유형 및 유기체에서 작용할 것임을 시사한다. 중요하게는, GUIDE-seq 실험은, VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 전반적인 프로파일이 야생형 SpCas9에서 관찰된 것과 유사하거나 그보다 양호함을 제시한다. 또한, 본 발명자들이 확인하여 특성분석한 개선된 특이성 D1135E 변이체는 널리 사용되는 야생형 SpCas9에 대한 우수한 대안을 제공한다. D1135E는 표준적인 NGG PAM을 갖는 부위에 대해 야생형 SpCas9와 유사한 활성을 갖지만, 미스매칭된 스페이서 서열 및 표준적인 또는 비-표준적인 PAM을 보유하는 오프-타겟 부위의 게놈에 걸친 분할을 감소시킨다.
본원에 기재된 모든 SpCas9 및 SaCas9 변이체는 예를 들어 간단한 부위-지정 돌연변이 유발에 의해 존재하는 널리 사용되는 벡터에 신속히 도입될 수 있고, 이들이 PAM-상호작용 도메인 내에 함유된 단지 얼마 안되는 돌연변이를 필요로 하기 때문에, 변이체는 또한 SpCas9 플랫폼 (예를 들어, 말단절단된 sgRNA (Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015); Fu et al., Nat Biotechnol 32, 279-284 (2014)), 니카제 돌연변이 (Mali et al., Nat Biotechnol 31, 833-838 (2013); Ran et al., Cell 154, 1380-1389 (2013)), 이량체 FokI-dCas9 융합 (Guilinger et al., Nat Biotechnol 32, 577-582 (2014); Tsai et al., Nat Biotechnol 32, 569-576 (2014))에 대해 이전에 기재된 다른 개선을 가지면서 작용해야 한다.
제3 PAM 염기 위치와 아마도 접촉하는 R1335에 대한 돌연변이 외에도, 이 연구에서 진화된 SpCas9 변이체는 D1135, G1218 및 T1337에서 아미노산 치환을 보유하고, 이들 모두는 SpCas9-PAM 구조에서 제3 PAM 위치와의 직접적인 또는 간접적인 접촉을 만드는 잔기 근처에 또는 인접하여 위치하지만 그 자체는 PAM 염기와의 접촉을 매개하지 않는다 (Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014)) (도 20a). 이와 일치하게, 본 발명자들은 이들 위치에서의 다양한 돌연변이가 NGG PAM을 보유하는 부위의 SpCas9-매개된 분할에 영향을 미치는 것으로 여겨지지는 않음을 확인하였다 (도 20b). 이들 결과는 VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 G1218 및 T1337에서의 아미노산 치환의 특성과 함께, 이들 두 위치에서의 변경이 기능-획득 돌연변이일 수 있음을 시사한다. 예를 들어, T1337R 돌연변이는 특히 VRER 변이체의 경우에는 PAM의 제4 위치와의 또는 그 근처와의 백본 또는 염기-특이적 접촉을 형성하는 것이 가능하다. D1135에서의 돌연변이의 메카니즘적 역할은 덜 명백하지만, 이들은 아마도 PAM의 제3 위치에서 작은 홈을 통해서 구아닌과의 물-매개된 접촉을 만드는 것과 관련이 있는 인접한 S1136 잔기의 활성에 영향을 미칠 수 있다 (Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014)). D1135E 돌연변이는 이 네트워크를 파괴함으로써, 아마도 SpCas9/gRNA 복합체와 표적 부위의 전반적인 상호작용 에너지를 감소시킴으로써 특이성을 개선시킬 수 있으며, 본 발명자들이 이전에 제안한 메카니즘은 이들 원치않는 서열을 에너지적으로 덜 유리하게 분할함으로써 오프-타겟 효과를 감소시킬 수 있다 (Fu et al., Nat Biotechnol 32, 279-284 (2014)).
본 결과는 명백히 변경된 PAM 특이성을 갖는 Cas9 뉴클레아제 조작의 실현가능성을 수립한다. 이전에 기재된 바와 같이 추가의 Cas9 이종상동유전자의 특성분석 (Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013); Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014)) 또는 도메인-스와핑된 Cas9 키메라의 생성 (Nishimasu et al., Cell. 156(5):935-49 (2014))은 또한 상이한 PAM을 표적화하기 위한 잠재적인 방안을 제공한다. 본원에서 설명된 조작 전략은 또한 표적화가능한 PAM의 범위를 더욱 다양화시키기 위해 이러한 이종상동유전자 또는 합성 하이브리드 Cas9를 이용하여 수행할 수 있다. St1Cas9 및 SaCas9는 본 발명자들의 박테리아 선택 시스템에서 및 인간 세포에서 SpCas9에 비해 더 작은 그의 크기 및 그의 강력한 게놈 편집 활성에 대한 본 발명자들의 입증에 의해 추후의 조작 노력을 위한 특히 매력적인 프레임워크를 만든다.
본 발명자들의 결과는 야생형 SaCas9의 R1015가 제3 PAM 위치에 있는 G와 접촉한다는 것을 강력히 시사한다. 이론에 구애되기를 바라는 것은 아니지만, R1015H 치환이 제3 위치에서의 이러한 접촉을 제거하고 특이성을 완화시킬 수 있지만, R1015의 G 접촉으로의 손실은 또한 아마도 표적 부위 결합과 연관된 에너지를 감소시킬 수 있고, 이는 R1015H 돌연변이 단독이 인간 세포에서 NNNRRT 부위에 대한 강력한 활성에는 충분하지 않은 이유를 설명한다. E782K 및 N968K 치환 둘 다 양의 전하를 더하기 때문에, 이들이 DNA 포스페이트 백본과 비-특이적으로 상호작용하여 R1015의 구아닌 접촉으로의 손실에 대해 에너지적으로 보상하는 것이 가능하다.
본원에 기재된 유전학적 접근법은 구조적 정보를 필요로 하지 않고, 따라서 여러 다른 Cas9 이종상동유전자에 적용가능해야 한다. 확대된 PAM 특이성을 갖는 Cas9 뉴클레아제를 진화시키기 위한 유일한 요건은, 이들이 박테리아-기재 선택에서 기능하는 것이다. 이전의 연구에서 PAM 인식이 고도로 관련된 Cas9 이종상동유전자의 PAM-상호작용 도메인을 스와핑함으로써 변경될 수 있다고 입증하였지만 (Nishimasu et al., Cell (2014)), 이 전략이 더욱 다양한 이종상동유전자를 사용할 때 일반화가능하거나 효과적인지 여부가 결정되어야 한다. 대조적으로, 본 발명자들이 본원에 기재한 진화 전략은 천연 발생 Cas9 이종상동유전자 내에 코딩된 것들 외에도 PAM 인식 특이성을 조작하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 전반적인 전략을 이용하여 천연에 존재하는 수많은 Cas9 이종상동유전자의 표적화 범위를 확대시키고 그의 유용성을 확장시킬 수 있다.
변경된 특이성을 갖는 SpCas9 변이체
따라서, 본원에는 spCas9 변이체가 제공된다. SpCas9 야생형 서열은 다음과 같다:
Figure pct00003
Figure pct00004
본원에 기재된 SpCas9 변이체는 하기 위치: D1135, G1218, R1335, T1337 중 하나 이상에서 (또는 그와 유사한 위치에서) 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 하기 돌연변이: D1135V; D1135E; G1218R; R1335E; R1335Q; 및 T1337R 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 서열식별번호:1의 아미노산 서열과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일하고, 예를 들어 서열식별번호:1의 잔기의 5%, 10%, 15% 또는 20%까지가 예를 들어 보존적 돌연변이에 의해 교체되어 차이가 있다. 바람직한 실시양태에서, 변이체는 모체의 바람직한 활성, 예를 들어 뉴클레아제 활성 (모체가 니카제 또는 데드 Cas9인 경우에는 제외) 및/또는 가이드 RNA 및 표적 DNA와 상호작용하는 능력을 보유한다.
두 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적을 위해 정렬시킨다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입시킬 수 있고, 비교 목적을 위해 비-상동성 서열은 무시할 수 있음). 비교 목적을 위해 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열 길이의 적어도 80%, 일부 실시양태에서는 적어도 90% 또는 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에 있는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유된 경우에는, 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에서 사용된 핵산 "동일성"은 핵산 "상동성"과 동등함). 두 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 두 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 개수 및 각 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 개수의 함수이다. 두 폴리펩티드 또는 핵산 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 관련 기술분야의 기술 내에서 다양한 방식으로, 예를 들어 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 스미스 워터맨(Smith Waterman) 정렬 (Smith, T. F. and M. S. Waterman (1981) J Mol Biol 147:195-7); 진매처 플러스(GeneMatcher PlusTM, Schwarz and Dayhof (1979) Atlas of Protein Sequence and Structure, Dayhof, M.O., Ed, pp 353-358)에 도입된 "베스트핏(BestFit)" (Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics, 482-489 (1981)); BLAST 프로그램 (Basic Local Alignment Search Tool; Altschul, S. F., W. Gish, et al. (1990) J Mol Biol 215: 403-10), BLAST-2, BLAST-P, BLAST-N, BLAST-X, WU-BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2, CLUSTAL, 또는 메그얼라인(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 결정한다. 또한, 통상의 기술자는 정렬 측정을 위한 적절한 파라미터, 예컨대 비교하고자 하는 서열의 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 요구되는 임의의 알고리즘을 결정할 수 있다. 일반적으로, 단백질 또는 핵산의 경우, 비교의 길이는 전장을 포함하여 전장 이하의 임의의 길이일 수 있다 (예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%). 본 발명의 조성물 및 방법의 목적을 위해, 서열 전장의 적어도 80%를 BLAST 알고리즘 및 디폴트 파라미터를 이용하여 정렬시킨다.
본 발명의 목적을 위해, 서열의 비교 및 두 서열 사이의 퍼센트 동일성의 측정은 갭 패널티가 12이고 갭 익스텐드 패널티가 4이고 프레임쉬프트 갭 패널티가 5인 블로썸(Blossum) 62 스코어링 매트릭스를 이용하여 수행할 수 있다.
보존적 치환은 전형적으로 하기 군 내에서의 치환을 포함한다: 글리신, 알라닌; 발린, 이소류신, 류신; 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민; 세린, 트레오닌; 리신, 아르기닌; 및 페닐알라닌, 티로신.
일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 하기 돌연변이 세트: D1135V/R1335Q/T1337R (VQR 변이체); D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (VRQR 변이체); D1135E/R1335Q/T1337R (EQR 변이체); 또는 D1135V/G1218R/R1335E/T1337R (VRER 변이체) 중 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, SpCas9 변이체는 또한 Cas9의 뉴클레아제 활성을 감소 또는 파괴하는 하기 돌연변이: D10, E762, D839, H983 또는 D986, 및 H840 또는 N863 중 하나, 예를 들어 D10A/D10N 및 H840A/H840N/H840Y를 포함하여, 단백질의 뉴클레아제 부분을 촉매 불활성으로 만들고, 이들 위치에서의 치환은 알라닌 (문헌 [Nishimasu al., Cell 156, 935-949 (2014)]에 기재된 바와 같이), 또는 다른 잔기, 예를 들어 글루타민, 아스파라긴, 티로신, 세린 또는 아스파르테이트일 수 있고, 예를 들어 E762Q, H983N, H983Y, D986N, N863D, N863S 또는 N863H일 수 있다 (WO 2014/152432 참고). 일부 실시양태에서, 변이체는 D10A 또는 H840A에서의 돌연변이 (이는 단일-가닥 니카제를 생성함), 또는 D10A 및 H840A에서의 돌연변이 (이는 뉴클레아제 활성을 방해하며, 이 돌연변이체는 데드 Cas9 또는 dCas9로 공지됨)를 포함한다.
또한, 본원에는 SaCas9 변이체가 제공된다. SaCas9 야생형 서열은 다음과 같다:
Figure pct00005
Figure pct00006
본원에 기재된 SaCas9 변이체는 하기 위치: E782, N968 및/또는 R1015 중 하나 이상에서 (또는 그위 유사한 위치에서) 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 하기 돌연변이: R1015Q, R1015H, E782K, N968K, E735K, K929R, A1021T, K1044N 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, SaCas9 변이체는 돌연변이 E782K, K929R, N968K 및 R1015X를 포함하고, 여기서 X는 R 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 실시양태에서, SaCas9 변이체는 서열식별번호:2의 아미노산 서열과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일하고, 예를 들어 서열식별번호:2의 잔기의 5%, 10%, 15% 또는 20%까지가 예를 들어 보존적 돌연변이에 의해 교체되어 차이가 있다. 바람직한 실시양태에서, 변이체는 모체의 바람직한 활성, 예를 들어 뉴클레아제 활성 (모체가 니카제 또는 데드 Cas9인 경우에는 제외) 및/또는 가이드 RNA 및 표적 DNA와 상호작용하는 능력을 보유한다.
일부 실시양태에서, SaCas9 변이체는 또한 SaCas9의 뉴클레아제 활성을 감소 또는 파괴하는 하기 돌연변이: D10A, D556A, H557A, N580A 중 하나, 예를 들어 D10A/H557A 및/또는 D10A/D556A/H557A/N580A를 포함하여, 단백질의 뉴클레아제 부분을 촉매 불활성으로 만들고, 이들 위치에서의 치환은 알라닌 (문헌 [Nishimasu al., Cell 156, 935-949 (2014)]에 기재된 바와 같이), 또는 다른 잔기, 예를 들어 글루타민, 아스파라긴, 티로신, 세린 또는 아스파르테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체는 D10A, D556A, H557A 또는 N580A에서의 돌연변이 (이는 단일-가닥 니카제를 생성할 수 있음), 또는 D10A/H557A 및/또는 D10A/D556A/H557A/N580A에서의 돌연변이 (이는 SpCas9와의 유사성으로 인해 뉴클레아제 활성을 방해할 수 있으며, 이들은 데드 Cas9 또는 dCas9로도 지칭됨)를 포함한다.
또한, 본원에는 SpCas9 및/또는 SaCas9 변이체를 코딩하는 단리된 핵산, 변이체 단백질을 발현하기 위해 임의적으로 하나 이상의 조절 도메인에 작동가능하게 연결된 단리된 핵산을 포함하는 벡터, 및 핵산을 포함하고 임의적으로 변이체 단백질을 발현하는 숙주 세포, 예를 들어 포유동물 숙주 세포가 제공된다.
본원에 기재된 변이체를 이용하여 세포의 게놈을 변경시킬 수 있고, 상기 방법은 일반적으로 세포의 게놈의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA와 함께 세포에서 변이체 단백질을 발현시키는 것을 포함한다. 세포의 게놈을 선택적으로 변경시키는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 US8,697,359; US2010/0076057; US2011/0189776; US2011/0223638; US2013/0130248; WO/2008/108989; WO/2010/054108; WO/2012/164565; WO/2013/098244; WO/2013/176772; US20150050699; US20150045546; US20150031134; US20150024500; US20140377868; US20140357530; US20140349400; US20140335620; US20140335063; US20140315985; US20140310830; US20140310828; US20140309487; US20140304853; US20140298547; US20140295556; US20140294773; US20140287938; US20140273234; US20140273232; US20140273231; US20140273230; US20140271987; US20140256046; US20140248702; US20140242702; US20140242700; US20140242699; US20140242664; US20140234972; US20140227787; US20140212869; US20140201857; US20140199767; US20140189896; US20140186958; US20140186919; US20140186843; US20140179770; US20140179006; US20140170753; Makarova et al., "Evolution and classification of the CRISPR-Cas systems" 9(6) Nature Reviews Microbiology 467-477 (1-23) (Jun. 2011); Wiedenheft et al., "RNA-guided genetic silencing systems in bacteria and archaea" 482 Nature 331-338 (Feb. 16, 2012); Gasiunas et al., "Cas9-crRNA ribonucleoprotein complex mediates specific DNA cleavage for adaptive immunity in bacteria" 109(39) Proceedings of the National Academy of Sciences USA E2579-E2586 (Sep. 4, 2012); Jinek et al., "A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity" 337 Science 816-821 (Aug. 17, 2012); Carroll, "A CRISPR Approach to Gene Targeting" 20(9) Molecular Therapy 1658-1660 (Sep. 2012); 2012년 5월 25일에 출원된 미국 출원 번호 61/652,086; Al-Attar et al., Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPRs): The Hallmark of an Ingenious Antiviral Defense Mechanism in Prokaryotes, Biol Chem. (2011) vol. 392, Issue 4, pp. 277-289; Hale et al., Essential Features and Rational Design of CRISPR RNAs That Function With the Cas RAMP Module Complex to Cleave RNAs, Molecular Cell, (2012) vol. 45, Issue 3, 292-302를 참고한다.
상기 참고문헌에 기재된 SpCas9 단백질 대신에 본원에 기재된 변이체 단백질을 하기 표 4에 따른 PAM 서열을 갖는 서열을 표적화하는 가이드 RNA와 함께 사용할 수 있다.
Figure pct00007
또한, 본원에 기재된 변이체는 야생형 Cas9 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 Cas9 돌연변이 (예컨대, 상기 기재된 dCas9 또는 Cas9 니카제) 대신에 융합 단백질로, 예를 들어 WO 2014/124284에 기재된 이종 기능적 도메인과의 융합 단백질로 사용될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 하나 이상의 뉴클레아제-감소 또는 사멸 돌연변이를 포함하는 변이체는 Cas9의 N 또는 C 말단 상에서 전사 활성화 도메인 또는 다른 이종 기능적 도메인, 예를 들어 전사 저해인자 (예를 들어, KRAB, ERD, SID 등, 예를 들어 ets2 저해인자 인자 (ERF) 저해인자 도메인 (ERD)의 아미노산 473-530, KOX1의 KRAB 도메인의 아미노산 1-97, 또는 Mad mSIN3 상호작용 도메인 (SID)의 아미노산 1-36; 문헌 [Beerli et al., PNAS USA 95:14628-14633 (1998)] 참고) 또는 사일런서, 예컨대 이질염색질 단백질 1 (HP1, swi6으로도 공지됨), 예를 들어 HP1α 또는 HP1β에 융합될 수 있고; 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 고정된 RNA 결합 서열에 융합된 긴 비-코딩 RNA (lncRNA)를 동원할 수 있는 단백질 또는 펩티드, 예컨대 MS2 코트 단백질, 엔도리보뉴클레아제 Csy4, 또는 람다 N 단백질에 의해 결합된 것들; DNA의 메틸화 상태를 변경시키는 효소 (예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 또는 TET 단백질); 또는 히스톤 서브유닛을 변경시키는 효소 (예를 들어, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (예를 들어, 리신 또는 아르기닌 잔기의 메틸화를 위해) 또는 히스톤 데메틸라제 (예를 들어, 리신 또는 아르기닌 잔기의 탈메틸화를 위해)) 또한 이용될 수 있다. 이러한 도메인을 위한 수많은 서열이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 DNA에서 메틸화된 시토신의 히드록실화를 촉매하는 도메인이 있다. 예시적인 단백질에는 DNA에서 5-메틸시토신 (5-mC)을 5-히드록시메틸시토신 (5-hmC)으로 전환시키는 효소인 텐-일레븐-트랜스로케이션(Ten-Eleven-Translocation, TET)1-3 패밀리가 포함된다.
인간 TET1-3에 대한 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00008
* 변이체 (1)은 더 긴 전사체를 나타내고, 더 긴 이소형 (a)를 코딩한다. 변이체 (2)는 변이체 1에 비해 5' UTR 및 3' UTR에서 코딩 서열이 상이하다. 생성된 이소형 (b)는 더 짧고, 이소형 a와 구별되는 C-말단을 갖는다.
일부 실시양태에서, 촉매 도메인의 전장 서열 모두 또는 그의 일부, 예를 들어 시스테인-풍부 연장부, 및 7개의 고도로 보존된 엑손에 의해 코딩되는 2OGFeDO 도메인을 포함하는 촉매 모듈, 예를 들어 아미노산 1580-2052를 포함하는 Tet1 촉매 도메인, 아미노산 1290-1905을 포함하는 Tet2 및 아미노산 966-1678을 포함하는 Tet3이 포함될 수 있다. 예를 들어, 3가지 모든 Tet 단백질에서 주요 촉매 잔기를 예시하는 정렬을 위해 Iyer et al., Cell Cycle. 2009 Jun 1;8(11):1698-710. Epub 2009 Jun 27의 도 1을 참고하고, 전장 서열의 경우에는 그의 보충 자료를 참고하며 (예를 들어, seq 2c 참고); 일부 실시양태에서, 상기 서열은 Tet1의 아미노산 1418-2136 또는 Tet2/3에서의 상응하는 영역을 포함한다.
다른 촉매 모듈은 Iyer et al., 2009에서 확인된 단백질로부터의 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이종 기능적 도메인은 생물학적 테더이며, MS2 코트 단백질, 엔도리보뉴클레아제 Csy4, 또는 람다 N 단백질의 모두 또는 일부 (예를 들어, 그로부터의 DNA 결합 도메인)를 포함한다. 이들 단백질을 사용하여, 특이적 스템-루프 구조를 함유하는 RNA 분자를 dCas9 gRNA 표적화 서열이 특이성을 갖는 부위로 동원하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, MS2 코트 단백질, 엔도리보뉴클레아제 Csy4 또는 람다 N에 융합된 dCas9 변이체를 사용하여, Csy4, MS2 또는 람다 N 결합 서열에 연결된 긴 비-코딩 RNA (lncRNA), 예컨대 XIST 또는 HOTAIR을 동원할 수 있다 (예를 들어, Keryer-Bibens et al., Biol. Cell 100:125-138 (2008) 참고). 대안적으로, 예를 들어 상기 Keryer-Bibens et al.에서 기재된 바와 같이 Csy4, MS2 또는 람다 N 단백질 결합 서열은 또 다른 단백질에 연결될 수 있고, 상기 단백질은 본원에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여 dCas9 변이체 결합 부위로 표적화될 수 있다. 일부 실시양태에서, Csy4는 촉매 불활성이다. 일부 실시양태에서, WO 2014/204578에 기재된 바와 같이 Cas9 변이체, 바람직하게는 dCas9 변이체는 FokI에 융합된다.
일부 실시양태에서, 융합 단백질은 dCas9 변이체와 이종 기능적 도메인 사이에 링커를 포함한다. 이들 융합 단백질에서 (또는 연결된 구조의 경우 융합 단백질들 사이에서) 사용될 수 있는 링커는 융합 단백질의 기능을 방해하지 않는 임의의 서열을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 링커는 예를 들어 2-20개 아미노산으로 짧고, 전형적으로 가요성이다 (즉, 높은 자유도를 갖는 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌 및 세린을 포함함). 일부 실시양태에서, 링커는 GGGS (서열식별번호:188) 또는 GGGGS (서열식별번호:189)로 이루어진 하나 이상의 유닛, 예를 들어 GGGS (서열식별번호:188) 또는 GGGGS (서열식별번호:189) 유닛의 2, 3, 4개 이상의 반복부를 포함한다. 다른 링커 서열 또한 사용될 수 있다.
발현 시스템
본원에 기재된 Cas9 변이체를 사용하기 위해, 그를 코딩하는 핵산으로부터 그를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, Cas9 변이체를 코딩하는 핵산을 복제 및/또는 발현을 위한 원핵 또는 진핵 세포로 형질전환시키기 위해 중간체 벡터로 클로닝할 수 있다. Cas9 변이체를 생산하기 위해 Cas9 변이체를 코딩하는 핵산을 저장 또는 조작하기 위하여 중간체 벡터는 전형적으로 원핵생물 벡터, 예를 들어 플라스미드, 또는 셔틀 벡터, 또는 곤충 벡터이다. Cas9 변이체를 코딩하는 핵산을 또한 식물 세포, 동물 세포, 바람직하게는 포유동물 세포 또는 인간 세포, 진균 세포, 박테리아 세포, 또는 원생동물 세포에 투여하기 위해 발현 벡터로 클로닝할 수 있다.
발현을 달성하기 위해, 전형적으로 Cas9 변이체를 코딩하는 서열을 전사를 지시하는 프로모터를 함유하는 발현 벡터로 서브클로닝한다. 적합한 박테리아 및 진핵세포 프로모터는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed. 2001); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990); 및 Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., 2010)]에 기재되어 있다. 조작된 단백질을 발현시키기 위한 박테리아 발현 시스템은 예를 들어 이. 콜라이(E. coli), 바실루스(Bacillus) 종, 및 살모넬라(Salmonella)에서 얻을 수 있다 (Palva et al., 1983, Gene 22:229-235). 이러한 발현 시스템을 위한 키트는 상업적으로 입수가능하다. 포유동물 세포, 효모, 및 곤충 세포를 위한 진핵세포 발현 시스템은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 또한 상업적으로 입수가능하다.
핵산 발현을 지시하는데 사용되는 프로모터는 특정한 적용에 따라 좌우된다. 예를 들어, 전형적으로 강력한 구성 프로모터는 융합 단백질의 발현 및 증식을 위해 사용된다. 대조적으로, Cas9 변이체를 유전자 조절을 위해 생체내로 투여하는 경우에는, Cas9 변이체의 특정한 용도에 따라 구성 또는 유도 프로모터가 사용될 수 있다. 또한, Cas9 변이체의 투여에 바람직한 프로모터는 약한 프로모터, 예컨대 HSV TK 또는 유사한 활성을 갖는 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 전사활성화에 반응성인 요소, 예를 들어 저산소증 반응 요소, Gal4 반응 요소, lac 저해인자 반응 요소, 및 소분자 제어 시스템, 예컨대 테트라시클린-조절된 시스템 및 RU-486 시스템을 포함할 수 있다 (예를 들어, Gossen & Bujard, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547; Oligino et al., 1998, Gene Ther., 5:491-496; Wang et al., 1997, Gene Ther., 4:432-441; Neering et al., 1996, Blood, 88:1147-55; 및 Rendahl et al., 1998, Nat. Biotechnol., 16:757-761 참고).
프로모터 이외에도, 전형적으로 발현 벡터는 원핵세포 또는 진핵세포인 숙주 세포에서 핵산 발현을 위해 필요한 모든 추가의 요소를 함유하는 전사 유닛 또는 발현 카세트를 함유한다. 따라서, 전형적인 발현 카세트는 예를 들어 Cas9 변이체를 코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터, 및 예를 들어 전사체의 효율적인 폴리아데닐화, 전사 종결, 리보솜 결합 부위, 또는 번역 종결을 위해 필요한 임의의 신호를 함유한다. 카세트의 추가의 요소에는 예를 들어 인핸서 및 슬라이싱된 이종의 인트론 신호가 포함될 수 있다.
유전자 정보를 세포에 전달하기 위한 특정한 발현 벡터는 Cas9 변이체의 의도된 용도, 예를 들어 식물, 동물, 박테리아, 진균, 원생동물 등에서의 발현과 관련하여 선택된다. 표준 박테리아 발현 벡터에는 플라스미드, 예컨대 pBR322 기재 플라스미드, pSKF, pET23D, 및 상업적으로 입수가능한 태그-융합 발현 시스템, 예컨대 GST 및 LacZ가 포함된다.
진핵세포 바이러스로부터의 조절 요소를 함유하는 발현 벡터는 종종 진핵세포 발현 벡터, 예를 들어 SV40 벡터, 유두종 바이러스 벡터, 및 엡스테인-바르(Epstein-Barr) 바이러스로부터 유래된 벡터에서 사용된다. 다른 예시적인 진핵세포 벡터에는 pMSG, pAV009/A+, pMTO10/A+, pMAMneo-5, 바쿨로바이러스 pDSVE, 및 SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터, 쥐 유방 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 폴리헤드린 프로모터, 또는 진핵 세포에서의 발현에 효과적인 것으로 제시된 프로모터의 지시 하에 단백질 발현을 허용하는 임의의 다른 벡터가 포함된다.
Cas9 변이체를 발현하기 위한 벡터는 가이드 RNA의 발현을 유도하기 위한 RNA Pol III 프로모터, 예를 들어 H1, U6 또는 7SK 프로모터를 포함할 수 있다. 이들 인간 프로모터는 플라스미드 형질감염 이후 포유동물 세포에서 Cas9 변이체의 발현을 허용한다.
일부 발현 시스템은 안정하게 형질감염된 세포주의 선택을 위한 마커, 예컨대 티미딘 키나제, 히그로마이신 B 포스포트랜스퍼라제, 및 디히드로폴레이트 리덕타제를 갖는다. 폴리헤드린 프로모터 또는 다른 강력한 바쿨로바이러스 프로모터의 지시 하에 gRNA 코딩 서열과 함께 곤충 세포에서 바쿨로바이러스 벡터를 사용하는 것과 같은 고수율 발현 시스템 또한 적합하다.
발현 벡터에 전형적으로 포함되는 요소에는 또한 이. 콜라이에서 기능하는 레플리콘, 재조합 플라스미드를 보유하는 박테리아의 선택을 허용하기 위해 항생제 내성을 코딩하는 유전자, 및 재조합 서열의 삽입을 허용하기 위해 플라스미드의 비필수 영역에서의 독특한 제한 부위를 포함한다.
표준 형질감염 방법을 이용하여 다량의 단백질을 발현하는 박테리아, 포유동물, 효모 또는 곤충 세포주를 생성한 다음, 표준 기술을 이용하여 정제한다 (예를 들어, Colley et al., 1989, J. Biol. Chem., 264:17619-22; Guide to Protein Purification, in Methods in Enzymology, vol. 182 (Deutscher, ed., 1990) 참고). 진핵 및 원핵 세포의 형질전환은 표준 기술에 따라 수행한다 (예를 들어, Morrison, 1977, J. Bacteriol. 132:349-351; Clark-Curtiss & Curtiss, Methods in Enzymology 101:347-362 (Wu et al., eds, 1983) 참고).
외래 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에 도입하는 임의의 공지된 절차를 이용할 수 있다. 이들 절차는 인산칼슘 형질감염, 폴리브렌, 원형질체 융합, 전기천공, 뉴클레오펙션, 리포좀, 현미주사, 네이키드 DNA, 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 에피좀형 및 편입형 둘 다, 및 클로닝된 게놈 DNA, cDNA, 합성 DNA 또는 다른 외래 유전자 물질을 숙주 세포에 도입하기 위한 다른 널리 공지된 방법의 이용을 포함한다 (예를 들어, 상기 Sambrook et al. 참고). 이용된 특정한 유전자 조작 절차는 Cas9 변이체를 발현할 수 있는 숙주 세포에 적어도 하나의 유전자를 성공적으로 도입할 수 있어야만 한다.
본 발명은 벡터 및 상기 벡터를 포함하는 세포를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재되며, 하기 실시에는 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
방법
실시예 1 및 2에서 하기 물질 및 방법이 사용되었다.
플라스미드 및 올리고뉴클레오티드
이 연구에서 사용된 개략적 맵 및 DNA 서열은 도 5A-J 및 서열식별번호:7-20에서 확인할 수 있다. 양성 선택 플라스미드, 음성 선택 플라스미드, 및 부위-고갈 라이브러리를 생성하기 위해 사용된 올리고뉴클레오티드의 서열은 표 1에 기재하였다. 이 연구에서 모든 gRNA 표적의 서열은 표 2에 기재하였다. Cas9에서의 점 돌연변이는 PCR에 의해 생성하였다.
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박테리아 Cas9/sgRNA 발현 플라스미드는 Cas9 및 sgRNA를 별도로 발현시키기 위해 2가지 T7 프로모터를 이용하여 제작하였다. 이들 플라스미드는 에스. 피오게네스에 대한 Cas9의 인간 코돈 최적된 변이체 (BPK764, JDS246으로부터 서브클로닝된 SpCas9 서열17), CRISPR 좌위 1로부터의 에스. 써모필루스 Cas9 (MSP1673, 이전에 공개된 명세서로부터 변형된 St1Cas9 서열20), 및 에스. 아우레우스 (BPK2101, 유니프롯(Uniprot) J7RUA5로부터 최적화된 SaCas9 서열 코돈)를 코딩한다. SpCas934, 35 및 St1Cas920의 경우에는 이전에 제조된 sgRNA 서열을 사용한 반면에, SaCas9 sgRNA 서열은, CRISPRfinder를 이용하여 crRNA 반복부에 대한 유럽 뉴클레오티드 보관소(European Nucleotide Archive) 서열 HE980450을 검색하고, 이전에 기재된 것과 유사한 생물정보 접근법을 이용하여 tracrRNA를 확인함으로써 결정하였다36. sgRNA의 스페이서 상보성 영역을 완성하기 위한 어닐링된 올리고를 BsaI cut BPK764 및 BPK2101, 또는 BspMI cut MSP1673에 라이게이션시켰다 (상부 올리고를 생성하기 위해 5'-ATAG를 스페이서에 부착시키고, 하부 올리고를 생성하기 위해 5'-AAAC를 스페이서 서열의 역 보체에 부착시킴).
뮤타짐(Mutazyme) II (애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))를 이용하여 SpCas9의 잔기 1097-1368을 ~5.2 치환/킬로베이스로 무작위로 돌연변이시켜, 돌연변이된 PAM-상호작용 (PI) 도메인 라이브러리를 생성하였다. 각각의 PI 도메인 라이브러리의 이론적 복잡도는 수득한 형질전환체의 개수를 기준으로 107 클론 초과로 추정되었다. 어닐링된 표적 부위 올리고를 각각 XbaI/SphI 또는 EcoRI/SphI cut p11-lacY-wtx117에 라이게이션시킴으로써 양성 및 음성 선택 플라스미드를 생성하였다.
2가지 무작위화된 PAM 라이브러리 (각각 상이한 프로토스페이서 서열을 가짐)는, 프로토스페이서의 3' 말단에 바로 인접한 6개의 무작위화된 뉴클레오티드를 함유한 올리고의 하부 가닥을 채우기 위해 Klenow(-exo)를 이용하여 제작하였다 (표 1 참고). 이중-가닥 생성물을 EcoRI에 의해 절단하여, cut p11-lacY-wtx1에 라이게이션하기 위해 EcoRI/SphI 말단을 남겼다. 각각의 무작위화된 PAM 라이브러리의 이론적 복잡도는 수득한 형질전환체의 개수를 기준으로 106 초과로 추정되었다.
SpCas9 및 SpCas9 변이체를 JDS246으로부터 유래된 벡터로부터의 인간 세포에서 발현시켰다16. St1Cas9 및 SaCas9의 경우, MSP1673 및 BPK2101로부터의 Cas9 ORF를 CAG 프로모터 벡터에 서브클로닝하여, 각각 MSP1594 및 BPK2139를 생성하였다. sgRNA의 U6 발현을 위한 플라스미드 (여기에 목적하는 스페이서 올리고를 클로닝할 수 있음)는 SpCas9 sgRNA (BPK1520), St1Cas9 sgRNA (BPK2301) 및 SaCas9 gRNA (VVT1)에 대해 상기 기재된 sgRNA 서열을 이용하여 생성하였다. sgRNA의 스페이서 상보성 영역을 완성하기 위한 어닐링된 올리고를 이들 벡터의 BsmBI 오버행에 라이게이션시켰다 (상부 올리고를 생성하기 위해 5'-CACC를 스페이서에 부착시키고, 하부 올리고를 생성하기 위해 5'-AAAC를 스페이서 서열의 역 보체에 부착시킴).
SpCas9 변이체의 진화를 위한 박테리아-기재 양성 선택 검정
양성 선택 플라스미드 (매입된 표적 부위를 가짐)를 함유하는 적격 이. 콜라이 BW25141(λDE3)23을 Cas9/sgRNA-코딩 플라스미드로 형질전환시켰다. SOB 배지에서 60 분 회복시킨 후, 형질전환체를 클로람페니콜 (비-선택적) 또는 클로람페니콜 + 10 mM 아라비노스 (선택적)를 함유하는 LB 플레이트 상에 플레이팅하였다. 양성 선택 플라스미드의 분할은 생존 빈도: (선택적 플레이트 상의 콜로니 / 비-선택적 플레이트 상의 콜로니)를 계산함으로써 추정하였다 (도 12 또한 참고).
신규한 PAM을 분할할 수 있는 SpCas9 변이체를 선택하기 위해, PI-도메인 돌연변이된 Cas9/sgRNA 플라스미드 라이브러리를, 표적 부위 + 관심 PAM을 코딩하는 양성 선택 플라스미드를 함유하는 이. 콜라이 BW25141(λDE3) 세포로 전기천공시켰다. 일반적으로, ~50,000개 클론을 스크리닝하여, 50 내지 100개 생존자를 수득하였다. 생존 클론의 PI 도메인을 새로운 백본 플라스미드에 서브클로닝하고, 양성 선택을 위해 재시험하였다. 활성에 대한 이러한 이차 스크린에서 10% 초과의 생존을 갖는 클론을 시퀀싱하였다. 시퀀싱된 클론에서 관찰된 돌연변이를, 생존 클론에서 그의 빈도, 치환 유형, SpCas9/sgRNA 결정 구조에서 PAM 염기와의 근접성 (PDB:4UN3)14, 및 (일부 경우에) 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정에서의 활성을 기준으로 하는 추가의 평가를 위해 선택하였다.
Cas9 PAM 특이성을 프로파일링하기 위한 박테리아-기재 부위-고갈 검정
Cas9/sgRNA 발현 플라스미드를 함유하는 적격 이. 콜라이 BW25141(λDE3)을 분할가능한 또는 분할가능하지 않은 표적 부위를 보유한 음성 선택 플라스미드로 형질전환시켰다. SOB 배지에서 60 분 회복시킨 후, 형질전환체를 클로람페니콜 + 카르베니실린을 함유하는 LB 플레이트 상에 플레이팅하였다. 음성 선택 플라스미드의 분할은 형질전환된 DNA μg당 콜로니 형성 유닛을 계산함으로서 추정하였다 (도 13 또한 참고).
음성 선택을 조정하여, 각각의 무작위화된 PAM 라이브러리를 적절한 Cas9/sgRNA 플라스미드를 이미 보유한 이. 콜라이 BW25141(λDE3) 세포에 전기천공시킴으로써 Cas9 뉴클레아제의 PAM 특이성 프로파일을 결정하였다. 80,000-100,000개 콜로니를 LB + 클로람페니콜 + 카르베니실린 플레이트 상에 저밀도 도포로 플레이팅하였다. Cas9에 의한 분할에 불응성인 음성 선택 플라스미드를 함유하는 생존 콜로니를 수확하고, 플라스미드 DNA를 맥시-프렙(maxi-prep, 퀴아젠(Qiagen))에 의해 단리하였다. 생성된 플라스미드 라이브러리를 퓨젼 핫-스타트 플렉스(Phusion Hot-start Flex) DNA 폴리머라제 (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs))를 사용하여 PCR에 의해 증폭시킨 다음, 아젠코트 앰퓨어(Agencourt Ampure) XP 클린업 스텝 (베크만 코울터 게노믹스(Beckman Coulter Genomics))을 수행하였다. 각각의 부위-고갈 실험에서 ~500 ng의 클린 PCR 생성물로부터 KAPA HTP 라이브러리 제조 키트 (카파 바이오시스템즈(KAPA BioSystems))를 사용하여 듀얼-인덱스드 Tru-Seq 일루미나(Dual-indexed Tru-Seq Illumina) 심층-시퀀싱 라이브러리를 제조하였다. 다나-파버 캔서 인스티튜트 몰레큘라 바이올로지 코어(Dana-Farber Cancer Institute Molecular Biology Core)는 일루미나 MiSeq 시퀀서(Illumina MiSeq Sequencer) 상에서 150-bp 쌍형성-말단 시퀀싱을 수행하였다.
각각의 MiSeq 작동에 대해 산출한 미가공 FASTQ 파일을 파이톤(Python) 프로그램을 이용하여 분석하여, 상대적인 PAM 고갈을 결정하였다. 프로그램 (방법 참고)을 다음과 같이 작동시켰다: 먼저, 주어진 실험에 대한 모든 FASTQ 리드 파일을 선택할 수 있는 사용자에게 파일 다이얼로그를 제시하였다. 이들 파일에 대해, 각각의 FASTQ 엔트리를 양쪽 가닥 상의 고정된 스페이서 영역에 대해 스캐닝하였다. 스페이서 영역이 발견된 경우에는, 스페이서 영역을 플랭킹하는 6개의 가변 뉴클레오티드를 포획하여 카운터에 넣었다. 검출된 가변 영역의 상기 세트로부터, 각각의 가능한 위치에서 2-6 nt 길이의 각각의 윈도우의 카운트 및 빈도를 표로 작성하였다. 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV: 선택된 집단에서의 PAM의 선택후 빈도를 PAM의 선택전 라이브러리 빈도로 나눔)을 계산함으로써, 무작위화된 PAM 라이브러리 둘 다에 대한 부위-고갈 데이터를 분석하였다. 각각의 실험에 대해 6 bp 무작위화된 영역에서 모든 가능한 2-6 길이 윈도우에 걸쳐 PPDV 분석을 수행하였다. PAM 선호도를 가시화하기 위해 본 발명자들이 사용한 윈도우는 야생형 및 변이체 SpCas9 실험에서 제2, 제3 및 제4 PAM 위치를 나타내는 3 nt 윈도우, 및 St1Cas9 및 SaCas9에서 제3, 제4, 제5, 제6 PAM 위치를 나타내는 4 nt 윈도우였다.
PPDV에 대한 2가지 유의성 역가는 다음을 기준으로 결정하였다: 1) 선택전 라이브러리 로그 판독 카운트 비에 대한 dCas9 분포를 기준으로 하는 통계적 유의성 역가 (도 13c & 13d 참고), 및 2) 인간 세포에서 고갈 값과 활성 사이의 실험 관계식을 기준으로 하는 생물학적 활성 역가. 통계적 역가는 dCas9에 대한 평균 PPDV로부터의 3.36 표준 편차 (0.85의 상대적 PPDV와 동등함)로 설정하였고, 이는 다중 비교를 위해 조정한 후 0.05의 정규 분포 양측 p-값 (즉, p=0.05/64)에 상응하였다. 고갈 수준은 인간 세포에서 활성의 합리적인 예측변수로서 작용하기 때문에, 생물학적 활성 역가를 5배 고갈 (0.2의 PPDV와 동등함)로 설정하였다 (도 14 또한 참고). 도 14에서 95% 신뢰 구간은 평균의 표준 편차를 샘플 크기의 제곱근에 1.96을 곱한 값으로 나눔으로써 계산하였다.
인간 세포 배양 및 형질감염
구성적으로 발현된 EGFP-PEST 리포터 유전자의 단일 통합 카피를 보유하는 U2OS.EGFP 세포15를 10% FBS, 2 mM GlutaMax (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies)), 페니실린/스트렙토마이신, 및 400 μg/ml의 G418로 보충된 어드밴스드(Advanced) DMEM 배지 (라이프 테크놀로지즈)에서 37℃에서 5% CO2 하에 배양시켰다. 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 론자(Lonza) 4D-뉴클레오펙터의 DN-100 프로그램을 사용하여 750 ng의 Cas9 플라스미드 및 250 ng의 sgRNA 플라스미드 (달리 언급하지 않는다면)로 공동-형질감염시켰다. 빈 U6 프로모터 플라스미드와 함께 형질감염된 Cas9 플라스미드를 모든 인간 세포 실험에서 음성 대조군으로서 사용하였다. 내인성 유전자 실험에서 표적 부위는 야생형 SpCas9에 의해 분할가능한 200 bp의 NGG 부위 내에서 선택하였다 (도 16a 및 표 2 참고).
제브라피쉬 관리 및 주사
제브라피쉬 관리 및 사용은 연구 동물 관리에 대한 메사추세츠주 종합 병원 소위원회(Massachusetts General Hospital Subcommittee on Research Animal Care)에 의해 승인받았다. 이전에 기재된 바와 같이 mMESSAGE mMACHINE T7 ULTRA 키트 (라이프 테크놀로지즈)를 사용하여 Cas9 mRNA를 PmeI-소화된 JDS246 (야생형 SpCas9) 또는 MSP469 (VQR 변이체)에 의해 전사시켰다21. 이 연구에서 모든 sgRNA를 클로닝-비의존성 sgRNA 생성 방법에 따라 제조하였다24. sgRNA를 MEGAscript SP6 전사 키트 (라이프 테크놀로지즈)에 의해 전사시키고, RNA 클린 & 컨센트레이터-5 (RNA Clean & Concentrator-5, 자이모 리서치(Zymo Research))에 의해 정제하고, RNase-무함유 물로 용리시켰다.
sgRNA- 및 Cas9-코딩 mRNA를 1-세포 단계 제브라피쉬 배아에 공동-주사하였다. 각각의 배아를 30 ng/μL gRNA 및 300 ng/μL Cas9 mRNA를 함유하는 ~2-4.5 nL 용액으로 주사하였다. 다음 날, 주사된 배아를 정상 형태학적 발달에 대해 입체경 하에 검사하고, 5 내지 9개 배아로부터 게놈 DNA를 추출하였다.
인간 세포 EGFP 파괴 검정
EGFP 파괴 실험은 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다16. 형질감염된 세포를 포르테싸(Fortessa) 유세포 분석기 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 사용하여 형질감염 ~52 시간 후에 EGFP 발현에 대해 분석하였다. 백그라운드 EGFP 손실은 모든 실험에서 대략 2.5%이었다 (그래프에서 적색 점선으로 나타냄).
뉴클레아제-유도된 돌연변이율을 정량화하기 위한 T7E1 검정, 표적화된 심층-시퀀싱, 및 GUIDE-seq
인간 세포15 및 제브라피쉬21에 대해 이전에 기재된 바와 같이 T7E1 검정을 수행하였다. U2OS.EGFP 인간 세포의 경우, 아젠코트 디엔어드밴스(Agencourt DNAdvance) 게놈 DNA 단리 키트 (베크만 코울터 게노믹스)를 사용하여 형질감염 ~72 시간 후에 형질감염된 세포로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 제브라피쉬 또는 인간 세포 게놈 DNA로부터의 표적 좌위를 표 1에 열거된 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. 대략 200 ng의 정제된 PCR 생성물을 변성시키고, 어닐링시키고, T7E1 (뉴 잉글랜드 바이오랩스)로 소화시켰다. 돌연변이 유발 빈도는 인간 세포15 및 제브라피쉬21에 대해 이전에 기재된 바와 같이 퀴악셀(Qiaxcel) 모세관 전기영동 장비 (퀴아젠)를 사용하여 정량화하였다.
표적화된 심층-시퀀싱의 경우, 이전에 특성분석된 온- 및 오프-타겟 부위 (Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015); Fu et al., Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013); Fu et al., Nat Biotechnol 32, 279-284 (2014))를 표 1에 열거된 프라이머와 함께 퓨젼 핫-스타트 플렉스를 사용하여 증폭시켰다. 게놈 좌위를 대조군 조건 (빈 sgRNA), 야생형, 및 D1135E SpCas9에 대해 증폭시켰다. 라이브러리 제조에 대한 각각의 조건으로부터 ~500 ng의 DNA를 풀링하기 전에 아젠코트 앰퓨어 XP 클린업 스텝 (베크만 코울터 게노믹스)을 수행하였다. KAPA HTP 라이브러리 제조 키트 (카파 바이오시스템즈)를 사용하여 듀얼-인덱스드 Tru-Seq 일루미나 심층-시퀀싱 라이브러리를 생성하였다. 다나-파버 캔서 인스티튜트 몰레큘라 바이올로지 코어는 일루미나 MiSeq 시퀀서 상에서 150-bp 쌍형성-말단 시퀀싱을 수행하였다. 표적화된 심층-시퀀싱 데이터의 돌연변이 분석을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Tsai et al., Nat Biotechnol 32, 569-576 (2014)). 간략히, 일루미나 MiSeq 쌍형성 말단 판독 데이터를 bwa를 사용하여 인간 게놈 기준 GRChr37에 맵핑하였다 (Li et al., Bioinformatics 25, 1754-1760 (2009)). 표적 또는 오프-타겟 부위와 중복되는 indel 돌연변이에 대해 고품질 판독 (품질 점수 >= 30)을 평가하였다. 1-bp indel 돌연변이가 1-bp의 예상된 절단점 내에서 발생하지 않는다면, 상기 돌연변이는 분석으로부터 제외하였다. D1135E와 야생형 SpCas9를 비교하는 온- 및 오프-타겟 부위에서 활성의 변화는 양쪽 조건으로부터의 indel 빈도를 비교함으로써 계산하였다 (백그라운드 대조군 앰플리콘 indel 수준을 초과하는 돌연변이율의 경우).
GUIDE-seq 실험을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015)). 간략히, 포스포릴화된 포스포로티오에이트-변형된 이중-가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (dsODN)를 상기 기재된 바와 같이 Cas9 뉴클레아제를 이용하여 Cas9 및 sgRNA 발현 플라스미드와 함께 U2OS 세포로 형질감염시켰다. DSB 활성을 함유하는 게놈 간격을 확인하기 위해 dsODN-특이적 증폭, 고산출량 시퀀싱, 및 맵핑을 수행하였다. 야생형 대 D1135E 실험의 경우, 오프-타겟 판독 카운트를 온-타겟 판독 카운트에 대해 정규화하여, 샘플간의 시퀀싱 깊이 차이에 대해 보정하였다. 이어서, 야생형 및 D1135E SpCas9의 정규화 비를 비교하여, 오프-타겟 부위에서 활성의 배수-변화를 계산하였다. GUIDE-seq에 대한 야생형 및 D1135E 샘플이 의도된 표적 부위에서 유사한 올리고 태그 통합률을 가졌는지 여부를 결정하기 위해, 표 1에 열거된 프라이머를 사용하여 100 ng의 게놈 DNA (상기 기재된 바와 같이 단리됨)로부터 퓨젼 핫-스타트 플렉스에 의해 의도된 표적 좌위를 증폭시킴으로써 제한 단편 길이 다형 (RFLP) 검정을 수행하였다. 아젠코트 앰퓨어 XP 키트를 사용하여 클린업하기 전에, 37℃에서 3 시간 동안 대략 150 ng의 PCR 생성물을 20 U의 NdeI (뉴 잉글랜드 바이오랩스)에 의해 소화시켰다. RFLP 결과를 퀴악셀 모세관 전기영동 장비 (퀴아젠)에 의해 대략적인 올리고 태그 통합률을 정량화하였다. 상기 기재된 바와 같이 유사한 목적을 위해 T7E1 검정을 수행하였다.
소프트웨어 - PAM 고갈 MiSeq 데이터를 분석용
명령어 "python PAM_depletion.py"를 사용하여 (파일이 들어있는 디렉토리에서) 명령 프롬프트로 실행
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실시예 1
표적화 범위 제한을 다루는 잠재적인 한 방안은 신규한 PAM 특이성을 갖는 Cas9 변이체를 조작하는 것이다. PAM 특이성을 변경시키기 위한 이전의 시도에서는, 제2 및 제3 PAM 위치에서 구아닌 뉴클레오티드와 접촉하는 아르기닌 잔기 (각각 R1333 및 R1335)를 돌연변이시키는 염기-특이적 SpCas9-PAM 상호작용에 대한 구조적 정보를 이용하였다 (Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014)). 양쪽 아르기닌의 글루타민으로의 치환 (그의 측쇄는 아데닌과 상호작용하는 것으로 예상될 수 있음)은, 시험관내에서 예상된 NAA PAM을 보유하는 표적을 분할할 수 있는 SpCas9 변이체를 생성하는데 실패하였다 (Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014)). 본 발명자들은, 뉴클레아제 유도된 indel이 형광 손실을 초래하는 인간 세포-기재 U2OS EGFP 리포터 유전자 파괴 검정을 이용하여 (Reyon et al., Nat Biotechnol 30, 460-465 (2012); Fu et al., Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013)), R1333Q/R1335Q SpCas9 변이체가 NAA PAM을 갖는 표적 부위를 효율적으로 분할하는데 실패하였음을 확인하였다 (도 1a). 추가로, 본 발명자들은 단일 R1333Q 및 R1335Q SpCas9 변이체 각각이 그들의 예상된 NAG 및 NGA 부위 각각을 갖는 표적 부위를 효율적으로 분할하는데 실패하였음을 확인하였다 (도 1a). 따라서, 본 발명자들은 재조작 PAM 특이성이 R1333 및 R1335 이외의 위치에서 추가의 돌연변이를 필요로 할 수 있는 것으로 판단하였다. 예를 들어, 입수가능한 구조적 정보는, K1107 및 S1136이 각각 PAM의 제2 및 제3 염기와 직접적인 또는 간접적인 작은 홈 접촉을 만든다는 것을 제시한다 (Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014)). 따라서, 이들 위치에서 또는 근처에서의 추가의 변경이 PAM 특이성을 변경시키는데 필요할 수 있다는 것이 타당하다.
PAM 특이성을 변형시키는데 결정적일 수 있는 추가의 위치를 확인하기 위해, 본 발명자들은 귀소 엔도뉴클레아제의 특성을 연구하기 위해 이전에 사용된 박테리아 선택 시스템 (이후 양성 선택이라고 지칭함)을 이용하였다 (Chen & Zhao, Nucleic Acids Res 33, e154 (2005); Doyon et al., J Am Chem Soc 128, 2477-2484 (2006)). 이 시스템에 대한 본 발명자들의 조정에서, 유도성 독성 유전자를 코딩하는 양성 선택 플라스미드의 Cas9-매개된 분할은 선형화된 플라스미드의 후속적인 분해 및 손실로 인해 세포 생존을 가능하게 한다 (도 1b 및 도 12a). SpCas9가 양성 선택 시스템에서 기능할 수 있음을 수립한 후에, 본 발명자들은 야생형 및 R1335Q 변이체 둘 다가 NGA PAM을 갖는 표적 부위를 보유하는 선택 플라스미드를 분할하는 그들의 능력에 대해 시험하였고, 예상된 대로 생존을 관찰하는데 실패하였다 (도 12a). 기능-획득 돌연변이에 대해 스크리닝하기 위해, 본 발명자들은 5.2 돌연변이/킬로베이스의 평균 돌연변이율로 무작위로 돌연변이된 PAM-상호작용 도메인 (아미노산 위치 1097-1368)을 보유하는 야생형 및 R1335Q SpCas9의 라이브러리를 생성하였다 (도 12b 및 방법). 이들 라이브러리를, NGA PAM을 갖는 표적 부위를 함유하는 양성 선택 플라스미드를 갖는 박테리아에 도입시키고, 선택적 배지 상에 플레이팅하였다. R1335Q-기재 라이브러리로부터의 생존 클론의 서열로부터, 기존의 R1335Q 돌연변이 이외의 가장 빈번한 치환이 D1135V/Y/N/E 및 T1337R임이 드러났다 (표 3). 본 발명자들은 야생형 SpCas9-기재 라이브러리 선택을 갖는 생존자를 더 적게 수득하였지만, 이들 클론의 서열 또한 D1135V/Y/N 및 R1335Q 돌연변이를 포함하였다. 다음으로, 본 발명자들은 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정을 이용하여 D1135V/Y/N/E, R1335Q, 및 T1337R 돌연변이의 가능한 모든 단일, 이중 및 삼중 조합을 보유하는 SpCas9를 조립하여 시험하였다. 이 분석은 3개의 모든 위치에서 치환을 갖는 SpCas9 변이체가 NGA PAM에 대해 최고 활성을 나타내었지만, NGG PAM에 대해서는 최저 활성을 나타내었음이 제시하였다 (도 1c). 본 발명자들은 추가의 특성분석을 위해 2가지 SpCas9 변이체, D1135V/R1335Q/T1337R 및 D1135E/R1335Q/T1337R (이후 각각 VQR 및 EQR SpCas9 변이체라고 지칭함)을 선택하였는데, 이들이 NGA와 NGG PAM 사이의 가장 큰 차이를 가졌기 때문이다 (도 1c).
본 발명자들의 신규한 SpCas9 변이체에 대한 전반적인 PAM 특이성 프로파일을 평가하기 위해, 본 발명자들은 박테리아-기재 음성 선택 시스템을 이용하였다 (도 1d 및 도 13a). 이전의 연구에서는 Cas9 뉴클레아제의 분할 부위 선호도를 확인하기 위해 유사한 유형의 선택 시스템을 이용하였다 (Jiang et al., Nat Biotechnol 31, 233-239 (2013); Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013)). 이 검정의 본 발명자들의 버전에서 (본 발명자들은 부위-고갈 검정이라고 지칭함), 프로토스페이서에 인접하여 위치한 무작위화된 6 bp 서열을 보유하는 플라스미드의 라이브러리를 이. 콜라이에서 Cas9/sgRNA 복합체에 의한 분할에 대해 시험하였다 (도 13b). Cas9/sgRNA 복합체에 의한 분할에 대해 내성인 프로토스페이서-인접 서열을 갖는 플라스미드는 항생제 내성 유전자의 존재로 인해 세포 생존을 가능하게 하는 반면에, 분할가능한 서열을 보유하는 플라스미드는 분해되어 라이브러리로부터 고갈되었다 (도 13b). ~100,000의 표적화될 수 없는 서열의 고산출량 시퀀싱은 임의의 주어진 PAM에 대한 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)의 계산을 가능하게 하였다. PAM (또는 PAM의 군)의 PPDV는, 선택후 집단에서의 해당 PAM 빈도를 선택전 라이브러리에서의 그의 빈도로 나눔으로써 정의된다. 이 정량적인 값은 해당 PAM에 대한 Cas9 활성의 추정치를 제공한다. 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리 (각각 상이한 프로토스페이서를 가짐)에 대해 촉매 불활성 Cas9 (dCas9)에 의해 수득된 프로파일은, 임의의 주어진 PAM 또는 PAM의 군에 대한 PPDV의 통계적으로 유의한 변화를 나타내는 것의 정의를 가능하게 한다 (도 13c). 이어서, 본 발명자들은 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리를 이용하여 수득한 야생형 SpCas9에 대한 PPDV가 표적화가능한 PAM의 이전에 기재된 그의 프로파일을 재연하였음을 입증함으로써 본 발명자들의 부위-고갈 검정을 인증하였다 (Jiang et al., Nat Biotechnol 31, 233-239 (2013)) (도 1e).
부위-고갈 검정을 이용하여, 본 발명자들은 2가지 무작위화된 PAM 라이브러리를 사용하여 VQR 및 EQR SpCas9 변이체에 대한 PAM 특이성 프로파일을 수득하였다. VQR 변이체는 NGAN 및 NGCG PAM을 보유하는 부위를 강력하게 고갈시키고, NGGG, NGTG 및 NAAG PAM을 보유하는 부위는 보다 약하게 고갈시켰다 (도 1f). 대조적으로, EQR 변이체는 NGAG PAM을 강력하게 고갈시키고, NGAT, NGAA 및 NGCG PAM은 보다 약하게 고갈시켰으며 (도 1f), 이는 VQR 변이체에 대한 잠재적으로 더욱 제한된 표적화 범위를 입증한다. 부위-고갈 검정에 의해 확인된 PAM이 또한 인간 세포에서 인식될 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 본 발명자들은 EGFP 파괴 검정을 이용하여 표적 부위에 대한 VQR 및 EQR SpCas9 변이체에 의한 분할을 평가하였다. VQR 변이체는 NGAN PAM을 보유하는 EGFP의 부위를 강력하게 분할하였고 (NGAG>NGAT=NGAA>NGAC의 상대적인 효율성으로), 또한 NGCG, NGGG 및 NGTG PAM을 보유하는 부위를 전반적으로 보다 낮은 효율로 분할하였다 (도 1g). EQR 변이체는 또한, 모두 VQR 변이체에 비해 더 낮은 활성으로, 인간 세포에서 다른 NGAN PAM에 비해 NGAG 및 NGNG PAM에 대한 그의 선호도를 재연하였다 (도 1g). 종합하면, 인간 세포에서 이들 결과는, 박테리아 부위-고갈 검정에서 관찰된 것을 강력하게 반영하고 (도 14), 박테리아 검정에서 0.2의 PPDV (5배 고갈을 나타냄)가 인간 세포에서의 활성에 대해 합리적으로 예상되는 역가를 제공함을 시사한다 (도 14).
다음으로, 본 발명자들은 NGC PAM을 인식할 수 있는 SpCas9 변이체를 확인하기 위해 시도함으로써 본 발명자들의 조작 전략의 일반화 가능성을 확장시키고자 하였다. 먼저, 본 발명자들은 시토신과 상호작용할 수 있을 것으로 예상된 R1335의 아미노산 치환 (D, E, S, 또는 T)을 보유한 Cas9 돌연변이체를 고안하였고, 양성 선택 시스템을 이용하여 NGC PAM 부위에 대해 활성을 갖지 않음을 확인하였다. 이어서, 본 발명자들은 이들 단일 치환된 SpCas9 변이체 각각의 PAM-상호작용 도메인을 무작위로 돌연변이시켰지만, 양성 선택에서 생존 콜로니를 수득하는데 여전히 실패하였다. T1337R 돌연변이가 본 발명자들의 VQR 및 EQR SpCas9 변이체의 활성을 증가시켰기 때문에 (도 1c), 본 발명자들은 이 돌연변이를 A, D, E, S, T 또는 V의 R1335 치환과 조합하고, 그들의 PAM-상호작용 도메인을 다시 무작위로 돌연변이시켰다. 이들 6가지 돌연변이된 라이브러리 (기존의 R1335E/T1337R 및 R1335T/T1337R 치환을 보유함) 중 2가지를 이용하는 선택은 다양한 추가의 돌연변이를 보유하는 생존 콜로니를 생성하였다 (표 3). 박테리아 및 인간 세포-기재 검정 둘 다를 이용하는 선택된 다양한 클론의 특성분석은, 특정한 4개 위치에서의 치환 (D1135V, G1218R, R1335E 및 T1337R)이 NGC PAM의 분할에 중요한 것으로 여겨짐을 시사하였다. EGFP 파괴 검정을 이용하는 이들 돌연변이의 모든 잠재적인 단일, 이중, 삼중 및 사중 조합의 조립 및 시험은, 사중 VRER 변이체가 NGCG PAM에 대해 최고 활성을 나타내고, NGGG PAM에 대해 최소 활성을 나타냄을 수립하였다 (도 1h). 부위-고갈 검정을 이용하는 VRER 변이체의 분석은 NGCG PAM에 대해 매우 특이적임이 드러났다 (도 1i). 이 결과와 일치하게, VRER 변이체를 갖는 인간 세포에서 수행한 EGFP 파괴 검정에 의해, NGCG PAM을 갖는 부위의 효율적인 분할, NGCA, NGCC 및 NGCT PAM을 갖는 부위의 크게 감소되고 일관성 없는 분할, 및 NGAG, NGTG 및 NGGG PAM을 갖는 부위에 대한 본질적으로 활성 없음이 드러났다 (도 1j).
본 발명자들의 VQR 및 VRER SpCas9 변이체가 야생형 SpCas9에 의해 현재 변형가능하지 않은 부위의 표적화를 가능하게 할 수 있음을 직접 입증하기 위해, 본 발명자들은 제브라피쉬 배아 및 인간 세포에서 내인성 유전자에 대한 그들의 활성을 시험하였다. 단일 세포 제브라피쉬 배아에서, 본 발명자들은 VQR 변이체가 NGAG PAM을 보유하는 내인성 유전자 부위를 20 내지 43%의 평균 돌연변이 유발 빈도로 효율적으로 변형시킬 수 있고 (도 2a), indel이 예상된 분할 부위에서 기원하였음을 (도 15) 확인하였다. 인간 세포에서, 본 발명자들은 VQR 변이체가 NGAG, NGAT 및 NGAA PAM을 보유한 4가지 상이한 내인성 유전자에 걸쳐 16개 부위를 강력하게 변형시켰음을 확인하였다 (6 내지 53%의 범위, 평균 33%; 도 2b 및 도 16a). 중요하게는, 본 발명자들은 야생형 SpCas9가 제브라피쉬 및 인간 세포에서 NGAG 및 NGAT PAM을 갖는 동일한 부위의 대부분을 효율적으로 변경시킬 수 없었지만 (도 2a 및 2c), NGG PAM을 보유하는 부위는 거의 효율적으로 변형시켰음을 (도 16b) 증명하였다. 유사하게, 3가지 내인성 인간 유전자에 걸쳐 NGCG PAM을 갖는 9개 부위에서 VRER 변이체 활성을 실험하였을 때, 본 발명자들은 강력한 평균 파괴 빈도 (5 내지 36%의 범위, 평균 21%; 도 2d)를 또한 관찰하였다. 본 발명자들의 부위-고갈 데이터와 일치하게 (도 1e & 1f), VQR 변이체는 VRER 변이체에서 관찰된 것과 유사한 효율로 NGCG PAM 부위를 변경시킨 반면에, 야생형 SpCas9는 그러지 못하였다 (도 2d). 기준 인간 게놈 서열의 컴퓨터 분석은, 본 발명자들의 VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 추가가 이전에는 야생형 SpCas9만으로 가능했던 것에 비해 잠재적인 표적 부위의 범위를 배가시켰음을 제시한다 (도 2e). 종합하면, 이들 결과는, 본 발명자들의 조작된 SpCas9 변이체가 제브라피쉬 배아 및 인간 세포에서 이전에는 접근불가능했던 내인성 부위의 변형을 가능하게 함으로써 SpCas9의 표적화 범위를 확장시킴을 입증한다.
본 발명자들의 VQR 및 VRER SpCas9 뉴클레아제의 게놈에 걸친 특이성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 인간 세포에서 이들 SpCas9 변이체의 오프-타겟 분할 사건을 프로파일링하도록 최근에 기재된 GUIDE-seq (Genome-wide Unbiased Identification of Double-stranded breaks Enabled by sequencing) 방법10을 이용하였다. 본 발명자들은 총 13가지의 상이한 sgRNA를 이용하여 VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 게놈에 걸친 활성을 프로파일링하였고 (각각 도 2b 및 2d로부터 VQR에 대해 8가지 및 VRER에 대해 5가지), 이로써 본 발명자들은 그들의 의도된 온-타겟 부위에서 높은 효율을 유도할 수 있음을 제시하였다. 이들 GUIDE-seq 실험은 수많은 중요한 관찰을 생성하였다: 인간 세포에서 본 발명자들의 SpCas9 변이체에 의해 유도된 오프-타겟 DSB의 개수는 야생형 SpCas9에 의해 이전에 관찰된 것에 필적할만하였다 (또는 VRER 변이체의 경우에는 아마도 훨씬 더 양호함) (도 2f). 본 발명자들은 VRER에 의해 관찰된 게놈에 걸친 높은 특이성이 NGCG PAM에 대한 그의 제한된 특이성 및 아마도 인간 게놈에서 NGCG PAM을 갖는 부위의 상대적인 고갈 둘 다에 의해 생성될 수 있음을 주목하였다 (도 2e)21. 추가로, 관찰된 오프-타겟 부위는 1개의 염기에 의해 3'이 "이동된" PAM에 대한 일부 내성을 비롯하여 본 발명자들의 부위-고갈 실험에 의해 예상되는 PAM 서열을 전반적으로 갖는다 (도 1f 및 1i로부터의 PAM을 도 17로부터의 것과 비교함). 최종적으로, 본 발명자들의 VQR 및 VRER SpCas9 변이체의 오프-타겟 부위에서 확인된 미스매치의 위치 및 개수 (도 17)는 본 발명자들은 비-반복성 서열로 표적화된 sgRNA에 대해 야생형 SpCas9에 의해 이전에 관찰한 것과 그들의 분포에 있어서 유사하였다10.
이전의 연구는 SpCas9에 의한 불완전한 PAM 인식은 인간 세포에서 비-표준적인 NAG, NGA 및 다른 PAM을 함유하는 원치않는 부위의 인식을 유도할 수 있음을 제시한 바 있다 (Hsu et al., Nat Biotechnol 31, 827-832 (2013); Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015); Jiang et al., Nat Biotechnol 31, 233-239 (2013); Mali et al., Nat Biotechnol 31, 833-838 (2013); Zhang et al., Sci Rep 4, 5405 (2014)). 따라서, 본 발명자들은 PAM-상호작용을 매개하는 잔기에서 또는 근처에서의 돌연변이가 SpCas9 PAM 특이성을 개선시키는 지에 대해 탐구하는데 관심이 있었다. VQR 변이체를 조작하면서, 본 발명자들은 D1135E SpCas9 돌연변이체가 야생형 SpCas9에 비해 표준적인 NGG PAM과 비-표준적인 NGA PAM을 더 잘 구별하는 것으로 여겨짐을 주목하였다 (도 1c). 이러한 관찰 하에, 본 발명자들의 부위-고갈 검정을 이용하여 본 발명자들은 상기 D1135E 변이체의 PAM 인식 프로파일을 철저히 평가하였다. 이 실험으로부터 야생형 SpCas9에 비해 D1135E SpCas9에 의한 비-표준적인 NAG, NGA 및 NNGG PAM의 고갈이 감소되었음이 드러났다 (도 3a). 흥미롭게는, 이 효과가 본 발명자들이 사용한 2가지 프로토스페이서 중 하나에 대해 더욱 현저하였고, 이는 비-표준적인 PAM 인식에 대한 D1135E 치환의 영향을 프로토스페이서-의존성 방식으로 어느 정도 변화시킬 수 있음을 시시한다. 중요하게는, 본 발명자들은 임의의 새로운 비-표준적인 PAM 특이성의 출현을 관찰하지 않았다.
다음으로, 본 발명자들은 D1135E SpCas9의 개선된 PAM 특이성 또한 인간 세포에서 관찰될 수 있는지 여부를 시험하였다. 비-표준적인 NAG 또는 NGA PAM을 갖는 8개 표적 부위에 대한 야생형 및 D1135E SpCas9의 직접 비교에서, 본 발명자들은 이들 부위가 EGFP 파괴 검정에서 야생형 SpCas9에 의해서 보다 D1135E에 의해 일관되게 덜 효율적으로 분할되는 것으로 관찰하였다 (도 3b, 활성에서 1.94의 평균 배수 감소). 중요하게는, 야생형 및 D1135E SpCas9 둘 다 표준적인 NGG PAM을 갖는 4개의 EGFP 리포터 유전자 부위 및 6개의 내인성 인간 유전자 부위에 대해 필적할만한 활성을 제시하였으며 (각각 도 3b 및 3c), 이는 D1135E 변이체가 NGG PAM을 갖는 온-타겟 부위의 분할에 대해 눈에 띄는 영향을 미치지 않음을 입증한다 (10개의 모든 부위에 걸쳐 활성에서 1.04의 평균 배수 감소). 본 발명자들이 인간 세포에 형질감염된 Cas9-코딩 플라스미드 농도를 감소시킨 적정 실험에서, 동일한 부위로 표적화시킬 때 야생형 및 D1135E SpCas9의 활성에서의 실질적인 차이가 없음이 드러났고 (도 3d), 이는 D1135E 변이체에 의해 관찰된 증가된 특이성이 단순히 단백질 탈안정화의 결과가 아님을 시사한다.
D1135E의 도입이 SpCas9의 오프-타겟 분할 효과를 감소시킬 수 있는지 여부를 더 직접적으로 평가하기 위해, 본 발명자들은 3가지 상이한 sgRNA의 이전에 공지된 25개 오프-타겟 부위에 대해 야생형 및 D1135E SpCas9에 의해 유도된 돌연변이율을 비교하도록 심층-시퀀싱을 이용하였다 (Hsu et al., Nat Biotechnol 31, 827-832 (2013); Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015); Fu et al., Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013)). 이들 25개 부위는 스페이서 서열 및 표준적인 NGG 및 비-표준적인 PAM 둘 다에서 다양한 미스매치를 갖는 오프-타겟 부위를 포함하였다 (도 3e). 이들 심층-시퀀싱 실험의 결과에서, D1135E 변이체는 3개의 온-타겟 부위에서 관찰된 돌연변이 빈도에 비해 백그라운드 indel 비율을 초과하는 활성을 갖는 22개의 오프-타겟 부위 중 19개에서 감소된 돌연변이 빈도를 제시함이 드러났다 (도 3e & 3f). 흥미롭게도, 이들 감소된 오프-타겟 돌연변이 빈도는 표준적인 PAM을 갖는 여러 부위에서 관찰되었고, 이는 D1135E에 의한 특이성 증가가 비-표준적인 PAM을 갖는 부위로만 제한되지 않음을 시사한다. 게놈에 걸친 규모로 D1135E와 연관된 특이성에서의 개선을 평가하기 위해, 본 발명자들은 3가지 상이한 sgRNA (이 중 2가지는 표준적인 및 비-표준적인 PAM을 갖는 오프-타겟 부위를 갖는 것으로 이전에 공지된 것임 (Hsu et al., Nat Biotechnol 31, 827-832 (2013); Tsai et al., Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015); Fu et al., Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013))를 갖는 야생형 및 D1135E SpCas9를 이용하여 GUIDE-seq 실험을 수행하였다. 본 발명자들은 D1135E SpCas9 변이체와 야생형 SpCas9를 비교할 때 게놈에 걸친 특이성에서의 전반적인 개선을 관찰하였다 (도 3g). 본 발명자들이 시험한 3가지 모든 sgRNA의 경우, 특이성에서의 이들 개선은 표준적인 또는 비-표준적인 PAM을 갖는 미스매칭된 스페이서를 함유한 오프-타겟 부위에서 관찰되었다 (도 18). 중요하게는, 이들 GUIDE-seq 실험에 의해, D1135E 돌연변이의 도입이 SpCas9에 의해 유도된 오프-타겟 효과의 개수를 증가시키지 않는 것으로 입증되었다. 종합하면, 이들 결과는 D1135E 치환이 SpCas9의 전반적인 특이성을 증가시킬 수 있음을 제시한다.
상기 기재된 모든 실험에서 SpCas9를 사용하여 수행하였지만, 신규한 PAM 특이성을 갖는 Cas9를 특성분석 및 조작하기 위한 매력적인 후보가 될 수 있는, 다른 박테리아로부터의 여러 Cas9 이종상동유전자가 있다 (Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014); Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015)). 이의 실현가능성을 탐구하기 위해, 본 발명자들은 2가지 유사 크기 이종상동유전자, CRISPR1 좌위로부터의 스트렙토코쿠스 써모필루스 Cas9 (St1Cas9) (Deveau et al., J Bacteriol 190, 1390-1400 (2008); Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008)) 및 스타필로코쿠스 아우레우스 (SaCas9) (Hsu et al., Cell 157, 1262-1278 (2014); Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015))가 본 발명자들의 박테리아 선택 검정에서 또한 기능할 수 있는지 여부를 결정하였다. St1Cas9의 PAM은 NNAGAA (서열식별번호:3)로 이전에 특성분석된 반면에 (Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013); Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014); Deveau et al., J Bacteriol 190, 1390-1400 (2008); Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008)), 이전에 기재된 접근법을 이용하여 SaCas9 PAM의 생물정보를 유도하고자 하는 본 발명자들의 시도는 (Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014)) 컨센서스 서열을 수득하는데 실패하였다 (데이터는 제시하지 않음). 따라서, 본 발명자들은 SaCas9 및 양성 대조군으로서 St1Cas9에 대한 PAM을 결정하기 위한 본 발명자들의 부위-고갈 검정을 이용하였다. 이들 실험은 2가지 상이한 프로토스페이서, 및 각각의 프로토스페이서에 대해 2가지 상이한 상보성 길이를 갖는 sgRNA를 이용하여 수행하였고, 그 결과 Cas9에 대한 4가지 선택을 수득하였다. St1Cas9의 경우, 본 발명자들은 이전에 기재된 6가지 PAM 이외에 2가지 신규한 PAM을 확인하였다 (Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013); Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014); Horvath et al., J Bacteriol 190, 1401-1412 (2008)) (도 4a 및 도 19c 및 19d, SaCas9 PAM 특이성의 최근의 정의와 일치함 (Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015))). SaCas9의 경우, 주로 하나의 프로토스페이서에 의해 관찰된 제한된 PAM 선호도로 인해 4가지 선택에서 PPDV 가변성이 있었다. 그 결과, 3가지 PAM만이 4가지 모든 실험에서 5배 초과로 고갈되었다: NNGGGT (서열식별번호:4), NNGAAT (서열식별번호:6), NNGAGT (서열식별번호:5) (도 4b). 그러나, 본 발명자들은 제2 프로토스페이서 라이브러리를 이용하여 더욱 표적화가능한 여러 PAM을 확인하였고, 이는 SaCas9가 추가의 수많은 PAM을 인식할 수 있음을 시사한다 (도 18c 및 18d). 본 발명자들의 부위-고갈 실험에서 확인된 PAM을 이용하여 (St1Cas9의 경우 NNAGAA (서열식별번호:3) 및 SaCas9의 경우 NNGAGT (서열식별번호:5)), 본 발명자들은 St1Cas9 및 SaCas9 둘 다 박테리아 양성 선택 시스템에서 효율적으로 기능할 수 있음을 확인하였고 (도 4c), 이는 그들의 PAM 특이성이 돌연변이 유발 및 선택에 의해 변형될 수 있음을 시사한다.
모든 Cas9 이종상동유전자가 그들의 천연 상태 외에서 효율적으로 기능하지는 않기 때문에 (Esvelt et al., Nat Methods 10, 1116-1121 (2013)), 본 발명자들은 St1Cas9 및 SaCas9가 인간 세포에서 표적 부위를 강력하게 분할할 수 있는지 여부를 시험하였다. St1Cas9는 인간 세포에서 뉴클레아제로서 기능하지만 단지 일부 부위에서만 기능하는 것으로 이전에 제시된 바 있다 (Esvelt et al., 2013; Cong et al., Science 339, 819-823 (2013)). 본 발명자들은 가변-길이 상보성 영역을 갖는 sgRNA를 이용하여 NNAGAA (서열식별번호:3) PAM을 보유하는 부위에 대한 St1Cas9 활성을 평가하였고, 5가지 표적 부위 중 3개에서 높은 활성이 확인되었다 (도 4d). SaCas9의 경우, 본 발명자들은 NNGGGT (서열식별번호:4) 또는 NNGAGT (서열식별번호:5) PAM을 보유하는 8가지 부위에서 효율적인 활성을 관찰하였다 (도 4e). St1Cas9 및 SaCas9 둘 다의 경우, 스페이서 상보성의 활성과 길이 사이에 명백한 상관관계가 없음이 관찰되었다 (도 19e). 다음으로, 본 발명자들은 St1Cas9 및 SaCas9가 인간 세포에서 내인성 좌위를 효율적으로 변형시킬 수 있는지 여부를 결정하였다. St1Cas9의 경우, T7E1 검정에 의해 판단되는 바와 같이 4가지 유전자에 걸쳐 11개 부위 중 7개는 효율적으로 파괴된 반면에 (1 내지 25%, 평균 13%; 도 4f), SaCas9는 4가지 유전자에 걸쳐 시험된 16개 부위에서 다소 더 강력한 활성을 나타내었다 (1% 내지 37%, 평균 19%; 도 4g). 다시 한 번, St1Cas9 및 SaCas9의 경우 sgRNA 스페이서 길이를 고려할 때 명백한 경향이 관찰되지 않았다 (도 19f). 종합하면, 본 발명자들의 결과는, St1Cas9 및 SaCas9가 본 발명자들의 박테리아-기재 선택 및 인간 세포 둘 다에서 강력하게 기능함을 제시하였고, 이는 이들이 신규한 PAM 특이성을 갖는 추가의 SpCas9 변이체를 조작하기 위한 매력적인 후보가 되게 한다.
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실시예 2. 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9의 PAM 특이성의 조작
본 발명자들은 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9 (SpCas9)의 잔기 (R1333 및 R1335)가 PAM 인식에 중요하다는 것을 알았기 때문에, 본 발명자들은 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9)의 PAM-상호작용 도메인 (PI 도메인)에서 상동성 잔기를 찾기 위해 Cas9 이종상동유전자의 정렬을 생성하였다 (도 6 참고). 본 발명자들 등은 이전에 SaCas9의 PAM이 NNGRRT (서열식별번호:46) (여기서, N은 임의의 뉴클레오티드이고, R은 A 또는 G임)임을 제시한 바 있다. 본 발명자들의 데이터를 기준으로 PAM의 제3 위치에서 G에 대한 선호도가 가장 엄격한 요건인 것으로 여겨졌으며, 본 발명자들은 양으로 하전된 잔기, 예컨대 리신 (K) 또는 아르기닌 (R)이 상기 상호작용을 매개할 수 있다고 가정하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, SpCas9의 R1333 및 R1335에 대한 상동성 영역에서 SaCas9의 수많은 후보 잔기, 예컨대 K1101, R1012, R1015, K1018 및 K1023가 있다.
돌연변이체 클론이 표준적인 NNGRRT PAM (서열식별번호:46)을 함유하는 부위를 여전히 분할할 수 있는지, 또는 가능하게는 이전에는 표적화될 수 없었던 NNARRT의 PAM (서열식별번호:43)을 분할할 수 있는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 이들 5가지 위치에서의 알라닌 (A) 및 글루타민 (Q) 치환을 생성하였다 (도 7). 본 발명자들은 본 발명자들의 박테리아 검정 (이전의 특허 출원에 기재되었음)을 이용하였으며, 여기서 Cas9의 활성은 선택적 조건 하에 플레이팅할 때 박테리아 콜로니의 생존에 의해 가시화될 수 있다. Cas9의 상대적 활성은 비-선택적 배지에 비해 선택적 배지 상에서 성장한 박테리아 콜로니의 비를 계산함으로써 정량화할 수 있었다. 도 7에서, 본 발명자들은 R1015A 및 R1015Q 돌연변이만이 표준적인 NNGAGT (서열식별번호:5) PAM을 인식하는 SaCas9의 능력에 영향을 미치는 반면에, 어떠한 돌연변이도 NNARRT (서열식별번호:43) PAM (NNAAGT (서열식별번호:41) 또는 NNAGGT (서열식별번호:42))의 표적화를 가능하게 하지 않았음을 제시하였다. 이들 결과는 R1015가 SaCas9에 의한 PAM 인식에서 소정의 역할을 한다는 것을 시사한다.
이어서, 본 발명자들은 무작위로 돌연변이된 야생형 SaCas9 또는 R1015Q 변이체를 선택하고, NNAAGT (서열식별번호:41) 또는 NNAGGT (서열식별번호:42) PAM을 함유하는 부위에 대한 변경된 PAM 특이성 클론을 선택하였다 (SpCas9에 대해 이전에 기재된 바와 같음). 본 발명자들은 이들 PAM을 표적화할 수 있는 수많은 돌연변이체 클론을 확인하고, 재스크리닝하고, 시퀀싱하였으며, 이들의 아미노산 서열을 도 8 (및 표 6)에 제시하였다. 이들 서열을 요약하면, 수많은 변화가 SaCas9 특이성을 변경시키는데 매우 중요한 것으로 여겨졌지만 (R1015Q, R1015H, E782K), 다른 많은 돌연변이 또한 기여할 수 있다 (N968K, E735K, K929R, A1021T, K1044N).
NNARRT (서열식별번호:43)에 대한 SaCas9의 PAM 특이성을 변경시키는데 필수적인 위치 및 돌연변이를 확인한 후, 본 발명자들은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이체 조합을 만들어서 특이성 변화에 대해 가장 풍부한 돌연변이의 기여를 평가하였다 (표 5). 본 발명자들의 양성 선택 (이전에 기재됨)에서 다양한 PAM에 대해 이들 돌연변이를 시험하였을 때, 본 발명자들은 수많은 돌연변이가 표준적인 NNGAGT (서열식별번호:5) 및 비-표준적인 NNAAGT (서열식별번호:41) 또는 NNAGGT (서열식별번호:42) PAM 둘 다에 대한 활성을 허용하는 반면에, 야생형 SaCas9 효소는 비-표준적인 PAM에 대해 매우 낮은 활성을 가졌다는 것을 관찰하였다. 구체적으로, 삼중 돌연변이가 PAM의 제3 위치에서 완화된 특이성을 가능하게 하여 (KKQ, KKH, GKQ, GKH - 위치 E782/N968/R1015에 대한 돌연변이를 기준으로 명명함), 표준적인 NNGRRT (서열식별번호:46)에 대한 NNRRRT (서열식별번호:45)의 컨센서스 PAM 모티프를 유도하는 것처럼 여겨졌다. PAM 요건의 이러한 완화는 이론적으로 SpCas9의 표적화 범위를 배가시킨다. 이후, 변이체는 위치 782, 968 및 1015에 대한 그들의 신원을 기준으로 명명될 것이다. 예를 들어, E782K/N968K/R1015H는 SaCas9 KKH 변이체로 명명될 것이다.
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다음으로, 본 발명자들은 조작된 변이체가 인간 세포 상태에서 비-표준적인 PAM을 표적화할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 인간 세포 EGFP 파괴 검정 (이전에 기재됨)에서 삼중 돌연변이체 중 2가지를 평가하였다 (도 9). 비-표준적인 PAM을 함유하는 EGFP 유전자 내의 부위를 표적화할 수 있는 변이체는 EGFP 코딩 프레임을 파괴하여, 신호의 소실을 유도할 것이다. 그 결과, KKQ 및 KKH 돌연변이체 둘 다 표준적인 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM에 대하여 야생형 SaCas9와 유사한 활성을 보유하는 반면에, NNARRT (서열식별번호:43) PAM에 대해서는 훨씬 더 높은 활성을 가진 것으로 드러났다.
전반적으로, 본 발명자들은 PAM의 제3 위치에서 G에서 R (A 또는 G)로 야생형 효소의 선호도를 완화시키는 것으로 여겨지는 SaCas9에서의 돌연변이 (KKQ 또는 KKH 변이체)를 확인한 바 있다. 이는 SaCas9의 표적화를 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM 제한에서 NNRRRT (서열식별번호:45) PAM으로 효율적으로 완화시킨다.
본 발명자들은 인간 세포에서 NNARRT (서열식별번호:43) PAM을 표적화할 수 있는 변이체를 성공적으로 유도하였기 때문에, 다음으로 본 발명자들은 본 발명자들이 NNCRRT (서열식별번호:47) 또는 NNTRRT (서열식별번호:48)에 대해 특이성을 갖는 변이체를 조작할 수 있는지 여부에 대해 의문을 가졌다. 이를 위해, 본 발명자들은 먼저 R1015를 E로 (PAM의 제3 위치에서 C에 대해 특이성을 갖는 경우) 및 L 또는 M으로 (PAM의 제3 위치에서 T에 대해 특이성을 갖는 경우) 돌연변이시키고, 본 발명자들의 박테리아 양성 선택 검정에서 (이전에 기재됨) 그들의 예상된 PAM에 대해 이들을 시험하였다 (도 10). 본 발명자들은 야생형 SaCas9가 NNCAGT (서열식별번호:511) PAM을 함유하는 부위를 비효율적으로 분할할 수 있고, R1015E 변이체가 동일한 부위에 대해 약간 더 활성을 가지며, 야생형 또는 임의의 다른 지정된 돌연변이는 다른 PAM에 대해 활성을 전달하지 않는 것으로 관찰하였다 (도 10). R1015Q에서 본 발명자들이 확인한 바와 같이, 이는 NNCRRT (서열식별번호:47) 및 NNTRRT (서열식별번호:48) PAM을 표적화할 수 있는 SaCas9 변이체를 조작하기 위해 다른 돌연변이가 필요할 것임을 시사하였다.
NNARRT (서열식별번호:43) PAM에 대한 SaCas9 진화된 변이체의 경우, R1015(H/Q)와 함께 E782K 및 N968K 돌연변이가 필요하며 필수적이었다. 이들 돌연변이가 이들의 예상된 PAM에 대한 R1015(E/L/M) 변이체의 활성을 증가시키는지 여부를 시험하기 위해, 본 발명자들은 KKE, KKL 및 KKM 변이체를 생성하였다. 도 11에 제시된 바와 같이, KKE, KKL 및 KKM 모두 그들의 예상된 PAM에 대해 강력한 활성을 가졌다.
또한, 본 발명자들은 KKQ, KKH, KKE, KKL 또는 KKM 변이체가 PAM의 제3 위치에 있는 임의의 뉴클레오티드에 대해 완화된 특이성을 갖는지 여부에 대해 의문을 가졌고, 이에 본 발명자들은 NNNRRT PAM을 함유하는 본 발명자들의 박테리아 양성 선택 검정에서 수많은 부위를 조사하였다. 도 11에 제시된 바와 같이, 몇몇 예외는 있지만 거의 모든 이들 변이체는 NNNRRT PAM을 함유하는 시험된 모든 부위를 분할할 수 있다. 이는 이들이 NNNRRT 부위를 효율적으로 표적화할 수 있기 때문에, PAM의 제3 위치에서 완화된 특이성을 가졌음을 나타내었다. 이는 몇몇 NNNRRT 부위에 대해서는 매우 낮은 활성을 가지면서 NNGAGT (서열식별번호:5) 부위만을 효율적으로 표적화할 수 있는 야생형 단백질 (ENR)과는 대조적이다. 요약하면, KKH (및 도 11에 제시된 다른 유사한 유도체) 변이체는 박테리아에서 NNNRRT PAM을 함유하는 부위를 표적화할 수 있고, 이는 SaCas9의 표적화 범위를 효율적으로 4배화시킨다.
따라서, KKH 변이체 (및 도 6에 도시된 일부 다른 변이체)는 박테리아에서 NNNRRT PAM을 표적화할 수 있고, 이는 SaCas9의 표적화 범위를 효율적으로 4배화시킨다.
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실시예 3에 대한 방법
하기 물질 및 방법을 실시예 3에서 사용하였다.
플라스미드 및 올리고뉴클레오티드
올리고뉴클레오티드를 표 11에 열거하고, sgRNA 표적 부위를 표 12에 열거하고, 이 연구에 사용된 플라스미드를 표 10에 열거하였다.
박테리아 Cas9/sgRNA 발현 플라스미드를 이용하여, 각각 별도의 T7 프로모터 하에 발현되는 SaCas9 및 sgRNA의 인간 코돈 최적화된 버전 둘 다를 발현시켰다. 이 선택에서 사용된 박테리아 발현 플라스미드는 BPK2101로부터 유도한 반면에 (실시예 1-2 참고), 부위-고갈 검정에 사용된 것은 짧아진 반복부:항-반복부 서열을 갖는 sgRNA를 발현하도록 변형시켰다 (하기 참고). 이들 박테리아 발현 플라스미드에서 모든 sgRNA는 T7 프로모터로부터의 적절한 발현을 위해 스페이서 서열의 5' 말단에서 2개의 구아닌을 포함하였다.
SaCas9 변이체의 라이브러리를 생성하기 위해, SaCas9의 아미노산 M657-G1053을 뮤타짐 II (애질런트 테크놀로지즈)를 이용하여 ~5.5 돌연변이/킬로베이스의 빈도로 무작위로 돌연변이시켰다. 야생형 및 R1015Q SaCas9 둘 다 돌연변이 유발을 위한 출발 주형으로 사용하여, 6x106 초과 클론의 추정된 복잡도를 갖는 2가지 라이브러리를 생성하였다.
표적 부위를 코딩하는 올리고뉴클레오티드 듀플렉스를 XbaI/SphI-소화된 p11-lacY-wtx1로 라이게이션시킴으로써 양성 선택 플라스미드를 조립하였다 (Chen, Z. & Zhao, H. A highly sensitive selection method for directed evolution of homing endonucleases. Nucleic Acids Res 33, e154 (2005)). 부위-고갈 실험의 경우, 상이한 스페이서 서열을 함유하는 2가지 별도의 라이브러리를 생성하였다. 각각의 라이브러리의 경우, (PAM 대신에) 스페이서 서열에 인접한 8개의 무작위화된 뉴클레오티드를 함유하는 올리고뉴클레오티드를 하부 가닥 프라이머와 복합체화시키고, Klenow(-exo)를 이용하여 채웠다 (표 11 참고). 생성된 생성물을 EcoRI에 의해 소화시키고, EcoRI/SphI-소화된 p11-lacY-wtx1로 라이게이션시켰다. 두 부위-고갈 라이브러리의 추정된 복잡도는 4x106 초과의 클론이었다.
인간 세포 실험의 경우, 인간 코돈-최적화된 야생형 및 변이체 SaCas9를 CAG 프로모터를 함유하는 플라스미드로부터 발현시켰다 (표 12). sgRNA 발현 플라스미드 (U6 프로모터를 함유함)는 스페이서 서열을 코딩하는 올리고뉴클레오티드 듀플렉스를 BsmBI 소화된 VVT1에 라이게이션시킴으로써 생성하였다 (실시예 1-2 참고, 또는 BPK2660 (각각 전장 120 nt crRNA:tracrRNA sgRNA 또는 84 nt 짧아진 반복부:항-반복부 버전을 함유함). 인간 발현을 위해 이 연구에서 사용된 모든 sgRNA는 U6 프로모터로부터의 적절한 발현을 보장하기 위해 스페이서의 5' 말단에 1개의 구아닌을 포함하였고, 또한 이전에 기재된 것과 유사한 짧아진 sgRNA를 사용하였다 (도 37A-B) (Ran, F.A. et al. In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9. Nature 520, 186-191 (2015)).
Cas9 이종상동유전자 서열의 생물정보 분석
이전의 연구에서 수행한 것과 유사하게 (Fonfara, I. et al. Phylogeny of Cas9 determines functional exchangeability of dual-RNA and Cas9 among orthologous type II CRISPR-Cas systems. Nucleic Acids Res 42, 2577-2590 (2014); Ran, F.A. et al. In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9. Nature 520, 186-191 (2015); Anders, C., Niewoehner, O., Duerst, A. & Jinek, M. Structural basis of PAM-dependent target DNA recognition by the Cas9 endonuclease. Nature 513, 569-573 (2014)), SpCas9 및 SaCas9 둘 다와 유사한 Cas9 이종상동유전자를 ClustalW2 (ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalw2/)를 이용하여 정렬하였다. 생성된 계통수 및 단백질 정렬을 지니어스 버전(Geneious version) 8.1.6 및 ESPript (espript.ibcp.fr/ESPript/ESPript/)를 이용하여 가시화하였다.
박테리아-기재 양성 선택 검정
박테리아 양성 선택 검정을 이전에 기재된 것과 같이 수행하였다 (실시예 1-2 참고). 간략히, Cas9/sgRNA 플라스미드를 양성 선택 플라스미드를 함유하는 이. 콜라이 BW25141(λDE3) (Kleinstiver et al., Nucleic Acids Res 38, 2411-2427 (2010))에 형질전환시켰다. 형질전환체를 비-선택적 (클로람페니콜) 및 선택적 (클로람페니콜 + 10 mM 아라비노스) 조건 둘 다에 플레이팅하였다. 선택 플라스미드의 Cas9 분할은 퍼센트 생존: (선택적 플레이트 상의 콜로니의 #/비-선택적 플레이트 상의 콜로니의 #)x100을 계산함으로써 추정하였다. 대안적인 PAM을 인식할 수 있는 SaCas9 변이체를 선택하기 위해, 돌연변이된 PI 도메인을 갖는 야생형 및 R1015Q 라이브러리를, NNAAGT (서열식별번호:41), NNAGGT (서열식별번호:42), NNCAGT (서열식별번호:511), NNCGGT (서열식별번호:512), NNTAGT (서열식별번호:513), 또는 NNTGGT (서열식별번호:514) PAM을 갖는 양성 선택 플라스미드를 함유하는 적격 이. 콜라이 BW25141(λDE3)에 형질전환시켰다. 대략 1x105 클론을 선택적 조건에 대해 플레이팅함으로써 스크리닝하고, 선택 플라스미드를 분할할 것으로 추정되는 SaCas9 변이체를 함유하는 생존 콜로니를 미니프렙 (MGH DNA Core)에 의해 단리하였다. 모든 변이체를 양성 선택 검정에서 개별적으로 재스크리닝하고, ~20% 초과의 생존을 갖는 것들을 시퀀싱하여, 대안적인 PAM의 인식에 필요한 돌연변이를 결정하였다.
박테리아-기재 부위-고갈 검정
부위-고갈 실험을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (실시예 1-2 참고). 간략히, 무작위화된 PAM 라이브러리를 야생형, 촉매 불활성 (D10A/H557A), 또는 KKH 변이체 SaCas9/sgRNA 플라스미드를 함유하는 적격 이. 콜라이 BW25141(λDE3)에 전기천공하였다. 1x105 초과의 콜로니를 클로람페니콜/카르베니실린 플레이트 상에 플레이팅하고, 생존 콜로니 내에 함유된 Cas9 표적화에 내성인 PAM을 갖는 선택 플라스미드를 맥시프렙 (퀴아젠)에 의해 단리하였다. 스페이서 서열 및 PAM을 함유하는 플라스미드의 영역을 표 11에 열거된 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 다나-파버 캔서 인스티튜트 몰레큘라 바이올로지 코어에서 일루미나 MiSeq 고산출량 시퀀싱을 작동시키기 전에, KAPA HTP 라이브러리 제조 키트 (카파 바이오시스템즈)를 이용하여, 각각의 부위-고갈 조건으부터의 ~500 ng 정제된 PCR 생성물을 사용하여 듀얼-인덱스드 Tru-Seq 일루미나 시퀀싱 라이브러리를 생성하였다. 스크립트를 변형시켜 8개의 무작위화된 뉴클레오티드를 분석한 것을 제외하고는, 부위-고갈 실험으로부터의 데이터를 이전에 기재된 바와 같이 분석하였다 (실시예 1-2 참고). PAM을 인식하는 Cas9의 능력은 임의의 주어진 PAM의 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)을 계산함으로써 결정하였다: 해당 PAM의 선택후 빈도 대 선택전 라이브러리 빈도의 비. 촉매 불활성 SaCas9를 사용하는 대조군 실험을 이용하여, 0.794의 PPDV가 투입 라이브러리에 대한 통계적으로 유의한 고갈을 나타냄을 수립하였다.
인간 세포 배양 및 형질감염
U2OS 세포를 본 발명자들의 콜라보레이터 티. 캐쏘멘(collaborator T. Cathomen, 프라이부르크)으로부터 입수하였고, EGFP-PEST 리포터 유전자의 단일 통합 카피를 보유한 U2OS.EGFP 세포 (Reyon, D. et al. FLASH assembly of TALENs for high-throughput genome editing. Nat Biotechnol 30, 460-465 (2012))를 10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mM GlutaMAX (라이프 테크놀로지즈)를 함유하는 어드밴스드 DMEM 배지 (라이프 테크놀로지즈)에서 37℃에서 5% CO2 하에 배양시켰다. 세포주 신원은 STR 프로파일링 (ATCC) 및 심층-시퀀싱에 의해 확인하였고, 세포를 마이코플라즈마 오염에 대해 격주로 시험하였다. U2OS.EGFP 배양 배지에 400 μg/mL G418을 추가로 보충하였다. 제조자의 지시에 따라 론자 4D-뉴클레오펙터의 DN-100 프로그램을 이용하여 세포를 750 ng Cas9 플라스미드 및 250 ng sgRNA 플라스미드로 공동-형질감염시켰다.
인간 세포 EGFP 파괴 검정
EGFP 파괴 실험을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Fu, Y. et al. High-frequency off-target mutagenesis induced by CRISPR-Cas nucleases in human cells. Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013); Reyon, D. et al. FLASH assembly of TALENs for high-throughput genome editing. Nat Biotechnol 30, 460-465 (2012)). 대략 52 시간 동안 형질감염시킨 후, 포르테싸 유세포 분석기 (비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 형질감염된 U2OS.EGFP 세포에서 EGFP 형광을 측정하였다. Cas9 및 빈 U6 프로모터 플라스미드의 음성 대조군 형질감염을 이용하여 모든 실험에 대해 ~2.5% 백그라운드 EGFP 손실을 수립하였다 (도면에서 적색 점선으로 표시됨).
T7E1 검정
T7E1 검정을 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 (Reyon, D. et al. FLASH assembly of TALENs for high-throughput genome editing. Nat Biotechnol 30, 460-465 (2012)), 인간 세포의 내인성 좌위에서 Cas9-유도된 돌연변이 유발을 정량화하였다. 대략 72 시간 동안 형질감염시킨 후, 아젠코트 디엔어드밴스 게놈 DNA 단리 키트 (베크만 코울터 게노믹스)를 이용하여 게놈 DNA를 단리하였다. 표 11에 열거된 프라이머를 이용하여 ~100 ng의 게놈 DNA로부터 표적 좌위를 PCR에 의해 증폭시켰다. 아젠코트 앰퓨어 XP 클린업 스텝 (베크만 코울터 게노믹스) 이후, T7E1 (뉴 잉글랜드 바이오랩스)에 의해 소화시키기 전에 ~200 ng의 정제된 PCR 생성물을 변성시키고 혼성화시켰다. 제2 클린업 스텝 이후, 퀴악셀 모세관 전기영동 장비 (퀴아젠)를 이용하여 돌연변이 유발 빈도를 정량화하였다.
GUIDE- seq 실험
GUIDE-seq 실험을 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 분석하였다 (Tsai, S.Q. et al. GUIDE-seq enables genome-wide profiling of off-target cleavage by CRISPR-Cas nucleases. Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015)). 간략히, U2OS 세포를 상기 기재된 바와 같이 Cas9 및 sgRNA 플라스미드, 뿐만 아니라 매입된 NdeI 부위를 갖는 포스포릴화된 포스포로티오에이트-변형된 이중-가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (dsODN) 100 pmol로 형질감염시켰다. 제한 단편 길이 다형 (RFLP) 분석을 수행하여, dsODN-태그 통합 빈도를 결정하였고 (실시예 1-2 참고; Tsai, S.Q. et al. GUIDE-seq enables genome-wide profiling of off-target cleavage by CRISPR-Cas nucleases. Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015)), T7E1 검정을 수행하여 온-타겟 Cas9 돌연변이 유발 빈도를 정량화하였다. dsODN 태그-특이적 증폭 및 라이브러리 제조 (Tsai, S.Q. et al. GUIDE-seq enables genome-wide profiling of off-target cleavage by CRISPR-Cas nucleases. Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015))를 일루미나 MiSeq 시퀀서를 이용한 고산출량 시퀀싱 이전에 수행하였다. 잠재적인 오프-타겟 부위를 맵핑하였을 때, 온-타겟 스페이서 서열에 대한 정렬의 컷오프는 21개 뉴클레오티드 스페이서의 경우 8개 미스매치, 22개 뉴클레오티드 스페이서의 경우 9개 미스매치, 및 23개 뉴클레오티드 스페이서의 경우 10개 미스매치로 설정하였다. 잠재적인 DNA- 또는 RNA-벌지를 갖는 오프-타겟 부위 (Lin, Y. et al. CRISPR/Cas9 systems have off-target activity with insertions or deletions between target DNA and guide RNA sequences. Nucleic Acids Res 42, 7473-7485 (2014))를 수동 정렬에 의해 확인하였다.
표 10 - 실시예 3에서 사용된 플라스미드
Figure pct00036
표 11 - 실시예 3에서 사용된 올리고뉴클레오티드
Figure pct00037
표 12 - 실시예 3에 대한 sgRNA 표적 부위
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
*도 1c 및 1e, 도 32에서 사용됨
**도 3, 도 36A-B에서 GUIDE-seq 실험을 위해 사용됨
실시예 3. 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9의 PAM 특이성의 조작
CRISPR-Cas9 뉴클레아제에 의한 부위-특이적 DNA 분할은 일차적으로 RNA-DNA 상호작용에 의해 지시되지만, 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)의 Cas9-매개된 인식 또한 필요로 한다. 흔히 사용되는 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9가 그의 NGG PAM 내의 2개의 뉴클레오티드만에 대해서만 특이성을 갖지만, 목적하는 특성을 갖는 다른 Cas9 이종상동유전자는 더 긴 PAM을 인식한다. 특이성의 관점으로부터 잠재적인 이점이 있지만, 연장된 PAM 서열은 게놈 편집 적용을 위한 Cas9 이종상동유전자의 표적화 범위를 제한할 수 있다. 이러한 Cas9 이종상동유전자에 의해 표적화가능한 서열의 범위를 넓히는 한 가능한 전략은, PAM 내의 특정 위치에 대한 완화된 특이성을 갖는 변이체를 진화시키는 것일 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 바이러스 전달을 요하는 적용에 유용한 소형 이종상동유전자인 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9)의 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM 특이성을 변경시키기 위해 분자 진화를 이용하였다. KKH SaCas9로 지칭되는 본 발명자들이 확인한 한 변이체는 NNNRRT PAM을 갖는 내인성 인간 표적 부위에서 강력한 게놈 편집 활성을 제시하였다. 중요하게는, GUIDE-seq 방법을 이용하여, 본 발명자들은 야생형 및 KKH SaCas9 둘 다 인간 세포에서 필적할만한 수의 오프-타겟 효과를 유도한다는 것을 제시하였다. KKH SaCas9는 SaCas9의 표적화 범위를 거의 2배 내지 4배 증가시켰고, 이는 야생형 뉴클레아제에 의해서는 변경될 수 없는 서열의 표적화를 가능하게 한다. 더욱 일반적으로, 이들 결과는 Cas9 이종상동유전자의 표적화 범위를 넓히기 위한 PAM 특이성 완화의 실현가능성을 입증한다. 본 발명자들의 분자 진화 전략은 PAM과 접촉하는 특이적 잔기에 대한 구조적 정보 또는 선험적 지식을 필요로 하지 않으며, 따라서 광범위한 Cas9 이종상동유전자에 적용가능해야 한다.
결과
본 발명자들은 구조적 정보를 필요로 하지 않는 완화된 PAM 인식 특이성을 갖는 Cas9 변이체를 조작하기 위한 비편파적인 유전적 접근법을 고안하였다. 본 발명자들은 본 발명자들이 이들 연구를 시작할 시점에는 구조적 데이터가 입수가능하지 않았던 SaCas9를 이용하여 이 전략을 시험하였다. 초기 단계에서, 본 발명자들은 구조적으로 잘 특성분석된 SpCas9와의 서열 비교에 의해 SaCas9에 대한 PAM-상호작용 도메인을 조심스럽게 추정하고자 하였다 (Jiang et al., Science 348, 1477-1481 (2015); Anders et al., Nature 513, 569-573 (2014); Jinek et al., Science (2014); Nishimasu et al., Cell (2014)). SpCas9 및 SaCas9가 일차 서열 수준에서 실질적으로 상이하였지만 (도 21a, 도 29), 10개 추가의 이종상동유전자를 이용한 둘 다의 정렬은 SaCas9에 대해 예상된 PAM-상호작용 도메인을 조심스럽게 규정하는 것을 가능하게 하였다 (실시예 3에 대한 방법; 도 29 및 30 참고).
SaCas9 PAM의 제3 위치에 있는 구아닌이 가장 엄격한 특이성을 갖는 염기이기 때문에 (Ran et al., Nature 520, 186-191 (2015)), 본 발명자들은 예상된 PI 도메인을 무작위로 돌연변이시키고, 이전에 기재된 본 발명자들의 박테리아 세포-기재 방법을 이용하여 (실시예 1-2 참고) 제3 PAM 위치에서 다른 가능한 3개의 뉴클레오티드 (즉, NN[A/C/T]RRT PAM (NNHRRT (서열식별번호:44)); 도 31a) 각각을 갖는 부위를 분할할 수 있는 돌연변이체를 선택하기 위해 시도하였다. NNARRT (서열식별번호:43) 및 NNCRRT (서열식별번호:47) PAM을 함유하는 부위에 대한 선택으로부터 생존 변이체 모두가 아니라 하나가 R1015H 돌연변이를 보유한 반면에, 본 발명자들은 NNTRRT (서열식별번호:48) PAM에 대한 선택으로부터는 어떠한 변이체도 수득하지 않았다. 이들 결과는, R1015가 SpCas9 PAM의 제3 위치에 있는 구아닌의 인식에 참여할 수 있음을 강력하게 시사한다. 실제로, 본 발명자들의 정렬에서, 본 발명자들은 이전에 PAM의 제3 염기 위치의 인식과 연관된 잔기인 SpCas9 R1335 (도 30) 부근에 SaCas9의 R1015가 있음을 확인하였다 (실시예 1-2 참고; Anders, C., Niewoehner, O., Duerst, A. & Jinek, M. Structural basis of PAM-dependent target DNA recognition by the Cas9 endonuclease. Nature 513, 569-573 (2014)). 이와 일치하게, 본 발명자들은 본 발명자들의 박테리아 선택 시스템에서 시험하였을 때 (도 31b), R1015의 알라닌 또는 글루타민으로의 돌연변이가 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유하는 표적 부위에 대한 SaCas9 활성을 실질적으로 감소시킨 것을 확인하였다 (도 21b). R1015 부근에 있는 다른 양으로 하전된 잔기의 알라닌 또는 글루타민 치환은 SaCas9 활성에 대해 강력한 효과를 갖지 않았다 (도 21b, 도 30).
본 발명자들의 박테리아-기재 선택 결과는 또한 R1015H 돌연변이가 PAM의 제3 위치에서 SaCas9의 특이성을 적어도 부분적으로 완화시킬 수 있음을 시사한다. 그러나, 본 발명자들은 NNNRRT PAM의 제3 위치에 임의의 뉴클레오티드를 갖는 부위에 대해 시험하였을 때 (도 21c) R1015H 단일 돌연변이체가 이전에 기재된 본 발명자들의 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정에서 최적보다 낮은 활성을 가졌음을 확인하였다 (Fu et al., Nat Biotechnol 31, 822-826 (2013); Reyon et al., Nat Biotechnol 30, 460-465 (2012)). 이는 추가의 돌연변이가 인간 세포에서 R1015H 돌연변이체의 활성을 증가 또는 최적화시키는데 필요할 수 있음을 시사하기 때문에, 본 발명자들은 R1015Q 돌연변이 또한 보유한 SaCas9의 예상된 PI 도메인을 포함하는 영역을 무작위로 돌연변이시켰다. 이어서, 본 발명자들은 본 발명자들의 박테리아 선택 시스템을 이용하여 이 라이브러리로부터 3가지 상이한 NNHRRT (서열식별번호:44) PAM 각각을 갖는 표적 부위를 분할할 수 있는 변이체를 선택하였다. R1015H와는 달리 R1015Q가 돌연변이체는 박테리에서 활성을 제시하지 않기 때문에 본 발명자들은 이를 사용하였다 (도 21b). NNTRRT (서열식별번호:48) PAM에 대한 선택시 생존 클론이 다시 관찰되지는 않았지만, NNARRT (서열식별번호:43) 또는 NNCRRT (서열식별번호:47)에 대한 R1015Q 변이체를 갖는 선택은 E782, K929, N968에서 돌연변이를 생성하였고, 놀랍게도 1015의 Q를 H로 돌연변이시켰다.
야생형 SaCas9로부터의 선택 결과와 조합하여, 모든 선택에 걸쳐 확인된 가장 빈번한 미스센스 돌연변이는 E782K, K929R, N968K 및 R1015H이었고 (도 21d), 이는 이들 돌연변이의 조합이 SaCas9 PAM의 제3 위치에 A 또는 C를 함유하는 부위의 효율적인 분할을 허용할 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명자들은 PAM의 제3 위치에서 (즉, NNNRRT PAM 상에) 4가지 염기를 각각 보유하는 부위로 표적화된 sgRNA를 사용하여 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정을 이용하여 이들 돌연변이의 상이한 조합을 함유하는 SaCas9 변이체에 대해 시험하였다 (도 21e, 도 32). 본 발명자들은 삼중 돌연변이체 조합 E782K/N968K/R1015H 및 E782K/K929R/R1015H를 갖는 변이체는 NNNRRT PAM을 갖는 부위에서 매우 활성인 반면에 (도 21e, 도 32), 4개의 모든 돌연변이 (E782K/K929R/N968K/R1015H)를 함유하는 사중 돌연변이체 변이체는 이들 부위에 대해 전반적으로 더 낮은 활성을 가짐을 확인하였다 (도 32). 본 발명자들은 추가의 특성분석을 위해 E782K/N968K/R1015H (이후 KKH 변이체로 지칭됨)를 선택하였고, 본 발명자들의 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정을 이용하여 KKH 변이체를 포함하는 3가지 모든 치환이 활성에 필요함을 입증하였다 (도 21e).
KKH 및 야생형 SaCas9의 PAM 특이성을 더욱 포괄적으로 정의하기 위해, 본 발명자들은 이전에 기재한 본 발명자들의 박테리아 세포-기재 부위-고갈 검정을 이용하였다 (실시예 1-2 참고) (도 33). 이 방법은 무작위화된 PAM 서열을 보유한 DNA 플라스미드의 상대적인 분할 (및 그에 따라 박테리아 세포에서의 고갈)을 확인함으로써 Cas9 PAM 특이성 프로파일을 생성하였고, 선택후 PAM 고갈 값 (PPDV)으로 정량화하였다. 본 발명자들은 PAM 대신에 8개의 무작위화된 염기를 갖는 각각의 2가지 상이한 스페이서 서열을 갖는 라이브러리를 이용하여 야생형 및 KKH SaCas9 둘 다에서 부위-고갈 실험을 수행하였다 (도 33). 촉매 불활성 SaCas9를 이용하는 대조군 실험은 임의의 PAM 서열이 적게 고갈되었음을 제시하였고 (도 34a), 이는 0.794의 PPDV로서 통계적으로 유의한 고갈에 대한 역가를 수립하는 것을 가능하게 하였다 (도 34b). 이전의 실험은, 본 발명자들의 박테리아 부위-고갈 검정에서 PPDV가 <0.2인 PAM이 본 발명자들의 인간 세포-기재 EGFP 파괴 검정에서 효율적으로 분할될 수 있음을 제시한 바 있다 (실시예 1-2 참고). 야생형 SaCas9의 경우, 가장 많이 고갈된 PAM (두 라이브러리로부터 수득된 평균 PPDV를 기준으로)은 예상된 바와 같이 4가지 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM이었다 (도 21f 및 도 34c). 흥미롭게도, 평균 PPDV가 <0.1인 다른 PAM은 NNGRRN (서열식별번호:49) 형태를 갖는 것들을 포함하였고 (도 34d), 이는 일부 스페이서 서열의 경우 PAM의 마지막 위치가 본 발명자들의 박테리아-기재 검정에서 T로 완전히 규명될 수 없음을 시사한다 (비록 이전의 보고에서 시험관내 PAM 고갈 검정, ChIP-seq 및 내인성 인간 부위의 표적화에 의해 PAM의 제6 위치에서 티민이 가장 바람직하였음이 입증되었지만 (Ran, F.A. et al. In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9. Nature 520, 186-191 (2015))). 대조적으로, KKH 변이체의 경우에는, 평균 PPDV가 <0.2인 PAM은 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유할 뿐만 아니라 4가지 모든 NNARRT (서열식별번호:43), 4가지 모든 NNCRRT (서열식별번호:47), 및 4가지 NNTRRT 중 3가지 (서열식별번호:48) PAM을 함유하였다 (도 21f, 도 34c 및 34e). 이들 결과는, KKH SaCas9가 그의 야생형 대응체에 비해 넓은 PAM 표적화 범위를 가진 것으로 여겨짐을 시사한다.
인간 세포에서 KKH SaCas9 변이체의 강력함을 평가하기 위해, 본 발명자들은 다양한 NNNRRT PAM을 함유하는 55가지 상이한 내인성 유전자 표적 부위에 대한 그의 활성을 시험하였다 (도 22a). KKH 변이체는 모든 부위에 걸쳐 24.7%의 평균 돌연변이 유발 빈도로 효율적인 활성을 제시하였고, 상기 부위의 80% (55개 부위 중 44개)는 5% 초과의 파괴를 제시하였다. 55가지 모든 부위에 걸친 KKH SaCas9 활성의 분석은 PAM의 제3 위치에 대한 선호도 순서 (NN[G>A=C>T]RRT; 도 22b) 뿐만 아니라 PAM의 제4/제5 위치에 대한 선호도 순서 (NNN[AG>GG>GA>AA]T; 도 22c)를 나타내었다. 이와 일치하게, 본 발명자들은 NNNRRT PAM의 제3/제4/제5 위치의 16가지 가능한 조합에서의 차이를 관찰하였다 (도 35a). KKH SaCas9는 21-23개 뉴클레오티드 범위의 스페이서 길이 (도 22d), 가변 GC 함량을 갖는 스페이서 서열 (도 35b), 및 가변 GC 함량을 갖는 PAM (도 35c)에 대해 효율적으로 기능하였다. 저효율, 중간 효율 및 고효율 (각각 0-10%, 10-30%, 및 >30% 평균 돌연변이 유발 빈도)로 분할된 부위로부터 유래된 서열 로고는 NNNRRT PAM의 제4 및 제5 위치 외에도 전체 표적 부위에 걸쳐 적은 서열 선호도를 나타내었고, 아마도 고효율로 분할된 부위 상의 제2 PAM 위치에 있는 구아닌에 대해 약간의 선호도를 나타내었다 (도 35d).
KKH 변이체가 야생형 SaCas9에 의해 표적화될 수 없는 PAM의 변형을 가능하게 함을 입증하기 위해, 본 발명자들은 다양한 NNNRRT PAM을 보유하는 부위에 대해 인간 세포에서 이들 뉴클레아제의 직접 비교를 수행하였다. 본 발명자들의 EGFP 파괴 검정 및 16가지 내인성 인간 유전자 표적을 이용하는 16가지 부위의 평가 (각각 도 22e 및 22f)는, KKH SaCas9가 NNNRRT PAM을 보유하는 표적 부위를 강력하게 변형시킨 반면에, 야생형 SaCas9는 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 갖는 부위만을 효율적으로 표적화하였음을 제시하였다. NNHRRT (서열식별번호:44) PAM을 갖는 24가지 모든 부위의 경우에는, KKH 변이체가 야생형 SaCas9에 비해 실질적으로 높은 비율로 돌연변이 유발을 유도하였고, NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 갖는 8가지 부위의 경우에는 KKH SaCas9가 야생형에 필적할만하거나 그보다 약간 낮은 수준의 돌연변이 유발을 유도하였다 (도 22e 및 22f). 이들 결과는 종합하면, KKH 변이체가 NNNRRT PAM을 갖는 부위를 분할할 수 있고, 이로써 현재 인간 세포에서 야생형 SaCas9에 의해 효율적으로 변경될 수 없는 NNHRRT (서열식별번호:44) PAM을 갖는 부위의 표적화를 가능하게 함을 입증한다.
SaCas9의 게놈에 걸친 특이성에 대한 KKH 돌연변이의 영향을 평가하기 위해, 본 발명자들은 GUIDE-seq (Genome-wide Unbiased Identification of DSBs Enabled by sequencing) 방법을 이용하여 (Tsai, S.Q. et al. GUIDE-seq enables genome-wide profiling of off-target cleavage by CRISPR-Cas nucleases. Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015)), 동일한 sgRNA를 갖는 야생형 및 KKH SaCas9의 오프-타겟 프로파일을 직접 비교하였다. NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유하는 6가지 내인성 인간 유전자 부위로 표적화된 sgRNA를 이용하여 시험하였을 때, 본 발명자들은 야생형 및 KKH SaCas9가 6가지 모든 부위에 대해 거의 동일한 GUIDE-seq 태그 통합률 및 온-타겟 분할 빈도를 유도하였음을 관찰하였다 (각각 도 36a 및 36b). 또한, 야생형 및 KKH SaCas9는 6가지 sgRNA 각각에 의해 유사한 개수의 오프-타겟 부위 돌연변이를 유도하였다 (도 23a 및 23b). KKH 변이체의 경우 오프-타겟 부위가 일반적으로 NNNRRT PAM 모티프에 부착하였고, 야생형 SaCas9의 경우 오프-타겟 부위가 NNGRR[T>G] 모티프에 부착하였다 (도 22b). 시험된 6가지 sgRNA 중에서 가장 많은 개수의 오프-타겟 부위를 유도한 sgRNA 중 하나에 대해, 본 발명자들은 야생형 및 KKH SaCas9에 의해 유사한 개수의 오프-타겟 부위를 관찰하였다. 그러나, 그들의 주어진 상이한 PAM 특이성에 의해 예상될 수 있는 바와 같이 오프-타겟 부위는 야생형과 KKH SaCas9 사이에서 단지 일부만 중복되었다 (도 23b 및 23c). 본 발명자들이 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 갖는 부위를 표적화하기 위해 KKH 변이체의 사용을 지지하지만 (야생형 SaCas9가 이들 부위에 대해 KKH에 비해 더 높은 온-타겟 활성을 제시할 수 있기 때문에), 이들 결과는 KKH SaCas9만이 예상된 PAM을 갖는 오프-타겟 부위를 분할하고, 전반적으로 야생형 SaCas9에서 관찰된 것에 필적할만한 개수의 오프-타겟 부위를 유도함을 시사한다.
KKH SaCas9의 게놈에 걸친 특이성을 추가로 실험하기 위해, 본 발명자들은 NNHRRT (서열식별번호:44) PAM을 함유하는 부위로 표적화된 5가지 추가의 sgRNA를 시험하였다 (도 23d 및 23e). GUIDE-seq에 의해 검출된 오프-타겟 부위는 전반적으로 개수가 적었고 (이전에 공개된 실험에서 야생형 SpCas9 및 SpCas9 변이체에 의해 관찰된 개수에 필적할만함 (실시예 1-2 참고 (Tsai, S.Q. et al. GUIDE-seq enables genome-wide profiling of off-target cleavage by CRISPR-Cas nucleases. Nat Biotechnol 33, 187-197 (2015)), 잠재적인 DNA- 및 RNA-벌지 오프-타겟을 나타내었고 (Lin, Y. et al. CRISPR/Cas9 systems have off-target activity with insertions or deletions between target DNA and guide RNA sequences. Nucleic Acids Res 42, 7473-7485 (2014)), 예상된 PAM 서열을 함유하였다. 종합하면, 본 발명자들의 실험은 야생형 및 KKH SaCas9의 게놈에 걸친 특이성이 유사하였고, 전반적으로 GUIDE-seq에 의해 판단되는 바와 같이 인간 세포에서 낮은 개수의 오프-타겟 돌연변이를 제시하였다.
야생형 SaCas9가 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 표적화하기 위한 가장 최적의 선택이지만, 본 발명자들이 본원에 기재한 KKH SaCas9 변이체는 NNARRT (서열식별번호:43) 및 NNCRRT (서열식별번호:47) PAM을 갖는 부위를 강력하게 표적화할 수 있고, NNTRRT (서열식별번호:48) PAM을 갖는 부위에 대해 합리적인 성공률을 갖는다. 따라서, 본 발명자들은 KKH 변이체가 무작위 DNA 서열에서 SaCas9의 표적화 범위를 거의 2배 내지 4배만큼 증가시키며, 이로써 고도로 정밀한 표적화를 요하는 다양한 상이한 적용에서 SaCas9를 더욱 광범위하게 이용하는 가능성을 개선시킨다고 조심스럽게 추정하였다. GUIDE-seq를 이용하여, 본 발명자들은 NNGRRT (서열식별번호:46) PAM을 함유하는 동일한 부위로 표적화될 때 KKH SaCas9가 야생형 SaCas9와 유사한 개수의 오프-타겟 돌연변이를 유도함을 입증하였다. 또한, NNHRRT (서열식별번호:44) PAM을 보유한 부위로 표적화될 때 KKH SaCas9는 단지 적은 개수의 오프-타겟 돌연변이를 유도하였다. KKH SaCas9가 야생형 SaCas9에 비해 변형된 PAM 서열을 인식하더라도, 프로토스페이서 및 PAM의 전체 조합 길이가 충분히 길어서 (24 내지 26 bp) KKH 변이체가 인간 게놈에 합리적으로 직교된다면 본 발명자들의 발견은 전혀 놀라운 것이 아니다. 또한, PAM 인식의 변형이 그의 표적 부위와의 Cas9/sgRNA 상호작용 에너지를 변경시킴으로써 특이성을 개선시킬 수 있음이 가능하다 (말단절단된 sgRNA의 개선된 특이성에 대해 이전에 제안한 메카니즘 (Fu, Y., Sander, J.D., Reyon, D., Cascio, V.M. & Joung, J.K. Improving CRISPR-Cas nuclease specificity using truncated guide RNAs. Nat Biotechnol 32, 279-284 (2014)) 또는 D1135E SpCas9 돌연변이체 (실시예 1-2 참고)와 유사함).
실시예 4. SpCas9 - VQR 변이체의 활성의 개선
SpCas9-VQR 변이체가 NGAN PAM에 대한 선호도: NGAG>NGAA=NGAT>NGAC를 갖기 때문에, 본 발명자들은 NGAH PAM (여기서, H = A, C, 또는 T)에 대해 개선된 활성을 갖는 유도체 변이체를 선택하고자 하였다. NGAA, NGAT 또는 NGAC PAM을 갖는 표적 부위를 함유하는 세포에 대한 R1335Q 라이브러리 (무작위로 돌연변이된 PI 도메인을 가짐)를 이용한 선택은 변경된 PAM 특이성을 전달하는 돌연변이를 함유한 추가의 클론을 시퀀싱하는 것을 가능하게 하였다. 이들 클론의 서열은 NGAA, NGAT 또는 NGAC PAM에 대한 PAM 특이성을 변경시키는데 중요할 수 있는 추가의 돌연변이를 나타내었다.
이들 선택의 결과를 기준으로, VQR 변이체 및 24가지 다른 유도체 변이체를 박테리아에서 NGAG, NGAA, NGAT 및 NGAC PAM 부위에 대해 시험하였다. 이들 수많은 유도체 변이체는 NGAH PAM 부위에 대해 VQR 변이체에 비해 더 많이 생존하였고, 이들 중 대부분은 G1218R 돌연변이를 함유하였다 (표 7 및 도 24).
Figure pct00041
박테리아 스크린의 결과로부터 이들 추가의 돌연변이 중 일부가 NGAH PAM 부위에 대한 활성을 개선시킨다는 것이 입증되었으므로, 본 발명자들은 EGFP 파괴 검정으로 인간 세포에서 최상의 후보 중 일부를 시험하였다. 본 발명자들은 VRQR, NRQR 및 YRQR 변이체를 비롯한 이들 수많은 변이체가 NGAH 부위를 표적화하는데 있어서 VQR 변이체를 능가한다는 것을 관찰하였다 (표 8 및 도 25). 이들 클론과 VQR 변이체 사이의 주요 차이점은 이들이 G1218R 돌연변이를 포함한다는 것이다.
Figure pct00042
VRQR 변이체가 시험된 것들 중 가장 강력한 것으로 여겨졌기 때문에, 본 발명자들은 인간 세포에서 9가지 상이한 내인성 부위 (NGAA, NGAC, NGAT 및 NGAG PAM 각각에 대한 2가지 부위, 및 NGCG PAM에 대한 1가지 부위)에 대한 그의 활성을 VQR의 활성과 비교하였다. 이 데이터로부터 VRQR 변이체가 인간 세포에서 시험된 모든 부위에서 VQR 변이체를 능가한다는 것이 드러났다 (도 26).
VRQR 변이체가 VQR 변이체에 비해 개선된 활성을 가짐을 입증한 후에, 본 발명자들은 추가의 치환을 부가하는 것이 활성을 추가로 개선시킬 수 있는지 여부를 결정하고자 하였다. 본 발명자들은 선택으로부터 SpCas9의 PAM 상호작용 포켓에 매우 근접하여 있는 추가의 돌연변이를 관찰하였기 때문에, 이들 돌연변이의 하위집합을 VQR 및 VRQR 변이체에 부가하여, 박테리아에서 NGAG, NGAA, NGAT 및 NGAC PAM을 함유하는 부위에 대해 스크리닝하였다 (표 9 및 도 27). 수많은 유도체 변이체가 NGAT 및 NGAC PAM 부위에 대해 더 높은 활성을 갖는 것으로 보였고, 이에 본 발명자들은 인간 세포에서 이들 변이체를 시험하였다. 본 발명자들은 인간 세포 EGFP 파괴 검정에서 VQR 또는 VRQR 백그라운드에 부가된 돌연변이를 함유하는 추가의 변이체를 시험하였다. 이들 실험은 다시, VRQR이 VQR 변이체에 비해 NGAH PAM에 대해 더욱 강력한 활성을 갖고, VRQR 백본에서 추가의 돌연변이가 유익함을 나타내었다.
Figure pct00043
종합하면, 이들 결과는 SpCas9-VQR 변이체에서 추가의 돌연변이를 포함시키는 것이 NGAN PAM을 함유하는 부위, 구체적으로 NGAH PAM을 함유하는 부위에 대한 활성을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
참고문헌
Figure pct00044
Figure pct00045
다른 실시양태
본 발명이 상세한 설명에 의해 기재되었지만, 상기 기재는 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명을 예시하는 것이지 그의 범위를 제한하기 위한 의도는 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION <120> ENGINEERED CRISPR-CAS9 NUCLEASES WITH ALTERED PAM SPECIFICITY <130> 29539-0163WO1 <140> PCT/US2016/020756 <141> 2016-03-03 <150> 62/127,634 <151> 2015-03-03 <150> 62/165,517 <151> 2015-05-22 <150> 62/239,737 <151> 2015-10-09 <150> 62/258,402 <151> 2015-11-20 <160> 1021 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1368 <212> PRT <213> Streptococcus pyogenes <400> 1 Met Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Asp Ile Gly Thr Asn Ser Val 1 5 10 15 Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 20 25 30 Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 50 55 60 Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 85 90 95 Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 100 105 110 His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 115 120 125 His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 130 135 140 Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 145 150 155 160 Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 165 170 175 Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 180 185 190 Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 195 200 205 Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 210 215 220 Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 225 230 235 240 Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 245 250 255 Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 260 265 270 Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 275 280 285 Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 290 295 300 Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 305 310 315 320 Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 325 330 335 Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 340 345 350 Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 355 360 365 Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 370 375 380 Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 385 390 395 400 Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 405 410 415 Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 420 425 430 Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 435 440 445 Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 450 455 460 Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 465 470 475 480 Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 485 490 495 Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 500 505 510 Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 515 520 525 Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu 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Gly 740 745 750 Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 755 760 765 Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 770 775 780 Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 785 790 795 800 Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 805 810 815 Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 820 825 830 Leu Ser Asp Tyr Asp Val Asp His Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 835 840 845 Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Asn Arg 850 855 860 Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 865 870 875 880 Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 885 890 895 Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 900 905 910 Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 915 920 925 Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 930 935 940 Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 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Val Lys Glu Leu Leu Gly Ile Thr Ile Met Glu Arg Ser Ser 1160 1165 1170 Phe Glu Lys Asn Pro Ile Asp Phe Leu Glu Ala Lys Gly Tyr Lys 1175 1180 1185 Glu Val Lys Lys Asp Leu Ile Ile Lys Leu Pro Lys Tyr Ser Leu 1190 1195 1200 Phe Glu Leu Glu Asn Gly Arg Lys Arg Met Leu Ala Ser Ala Gly 1205 1210 1215 Glu Leu Gln Lys Gly Asn Glu Leu Ala Leu Pro Ser Lys Tyr Val 1220 1225 1230 Asn Phe Leu Tyr Leu Ala Ser His Tyr Glu Lys Leu Lys Gly Ser 1235 1240 1245 Pro Glu Asp Asn Glu Gln Lys Gln Leu Phe Val Glu Gln His Lys 1250 1255 1260 His Tyr Leu Asp Glu Ile Ile Glu Gln Ile Ser Glu Phe Ser Lys 1265 1270 1275 Arg Val Ile Leu Ala Asp Ala Asn Leu Asp Lys Val Leu Ser Ala 1280 1285 1290 Tyr Asn Lys His Arg Asp Lys Pro Ile Arg Glu Gln Ala Glu Asn 1295 1300 1305 Ile Ile His Leu Phe Thr Leu Thr Asn Leu Gly Ala Pro Ala Ala 1310 1315 1320 Phe Lys Tyr Phe Asp Thr Thr Ile Asp Arg Lys Arg Tyr Thr Ser 1325 1330 1335 Thr Lys Glu Val Leu Asp Ala Thr Leu Ile His Gln Ser Ile Thr 1340 1345 1350 Gly Leu Tyr Glu Thr Arg Ile Asp Leu Ser Gln Leu Gly Gly Asp 1355 1360 1365 <210> 2 <211> 1053 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 2 Met Lys Arg Asn Tyr Ile Leu Gly Leu Asp Ile Gly Ile Thr Ser Val 1 5 10 15 Gly Tyr Gly Ile Ile Asp Tyr Glu Thr Arg Asp Val Ile Asp Ala Gly 20 25 30 Val Arg Leu Phe Lys Glu Ala Asn Val Glu Asn Asn Glu Gly Arg Arg 35 40 45 Ser Lys Arg Gly Ala Arg Arg Leu Lys Arg Arg Arg Arg His Arg Ile 50 55 60 Gln Arg Val Lys Lys Leu Leu Phe Asp Tyr Asn Leu Leu Thr Asp His 65 70 75 80 Ser Glu Leu Ser Gly Ile Asn Pro Tyr Glu Ala Arg Val Lys Gly Leu 85 90 95 Ser Gln Lys Leu Ser Glu Glu Glu Phe Ser Ala Ala Leu Leu His Leu 100 105 110 Ala Lys Arg Arg Gly Val His Asn Val Asn Glu Val Glu Glu Asp Thr 115 120 125 Gly Asn Glu Leu Ser Thr Lys Glu Gln Ile Ser Arg Asn Ser Lys Ala 130 135 140 Leu Glu Glu Lys Tyr Val Ala Glu Leu Gln Leu Glu Arg Leu Lys Lys 145 150 155 160 Asp Gly Glu Val Arg Gly Ser Ile Asn Arg Phe Lys Thr Ser Asp Tyr 165 170 175 Val Lys Glu Ala Lys Gln Leu Leu Lys Val Gln Lys Ala Tyr His 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 16 atgggcagcg acctggtgct gggcctggac atcggcatcg gcagcgtggg cgtgggcatc 60 ctgaacaagg tgaccggcga gatcatccac aagaacagtc gcatcttccc tgctgctcag 120 gctgagaaca acctggtgcg ccgcaccaac cgccagggtc gccggcttgc tcgccgcaag 180 aagcaccggc gcgtgcgcct gaaccgcctg ttcgaggaga gcggcctgat caccgacttc 240 accaagatca gcatcaacct gaacccctac cagctgcgcg tgaagggcct gaccgacgag 300 ctgagcaacg aggagctgtt catcgccctg aagaacatgg tgaagcaccg cggcatcagc 360 tacctggacg acgccagcga cgacggcaac agcagcgtgg gcgactacgc ccagatcgtg 420 aaggagaaca gcaagcagct ggagaccaag acccccggcc agatccagct ggagcgctac 480 cagacctacg gccagctgcg cggcgacttc accgtggaga aggacggcaa gaagcaccgc 540 ctgatcaacg tgttccccac cagcgcctac cgcagcgagg ccctgcgcat cctgcagacc 600 cagcaggagt tcaaccccca gatcaccgac gagttcatca accgctacct ggagatcctg 660 accggcaagc gcaagtacta ccacggcccc ggcaacgaga agagccgcac cgactacggc 720 cgctaccgca ccagcggcga gaccctggac aacatcttcg gcatcctgat cggcaagtgc 780 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aaggccgcca accagtacaa cggcaaggcc gagctgcccc acagcgtgtt ccacggccac 1680 aagcagctgg ccaccaagat ccgcctgtgg caccagcagg gcgagcgctg cctgtacacc 1740 ggcaagacca tcagcatcca cgacctgatc aacaacagca accagttcga ggtggaccac 1800 atcctgcccc tgagcatcac cttcgacgac agcctggcca acaaggtgct ggtgtacgcc 1860 accgccaacc aggagaaggg ccagcgcacc ccctaccagg ccctggacag catggacgac 1920 gcctggagct tccgcgagct gaaggccttc gtgcgcgaga gcaagaccct gagcaacaag 1980 aagaaggagt atctgctgac cgaggaggac atcagcaagt tcgacgtgcg caagaagttc 2040 atcgagcgca acctggtgga cacccgctac gccagccgcg tggtgctgaa cgccctgcag 2100 gagcacttcc gcgcccacaa gatcgacacc aaggtgagcg tggtgcgcgg ccagttcacc 2160 agccagctgc gccgccactg gggcatcgag aagacccgcg acacctacca ccaccacgcc 2220 gtggacgccc tgatcattgc ggcttctagc cagctgaacc tgtggaagaa gcagaagaac 2280 accctggtga gctacagcga ggaccagctg ctggacatcg agaccggcga gctgatcagc 2340 gacgacgagt acaaggagag cgtgttcaag gccccctacc agcacttcgt ggacaccctg 2400 aagagcaagg agttcgagga cagcatcctg ttcagctacc aggtggacag caagttcaac 2460 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 23 taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctgta gaaataattt 60 tgtttaactt taataaggag atataccatg ggcaaacgga actacatcct ggggcttgac 120 attgggataa ccagcgttgg ctacggaatt attgattatg agacacgcga tgtgattgac 180 gccggggtta ggctgttcaa agaggccaac gttgaaaaca acgagggaag acggagtaag 240 cgcggagcaa gaagactcaa gcgcagacgg agacatcgga ttcagagggt gaaaaagctg 300 ctcttcgatt acaatctcct gaccgatcat agtgagctga gcggaatcaa cccctacgag 360 gcgcgagtga aagggctttc ccagaagctg tccgaagagg agttctccgc cgcgttgctg 420 cacctggcca aacggagggg ggttcacaat gtaaacgaag tggaggagga cacgggcaat 480 gaacttagta cgaaagaaca gatcagtagg aactctaagg ctctcgaaga gaaatacgtc 540 gctgagttgc agcttgagag actgaaaaaa gacggcgaag tacgcggatc tattaatagg 600 ttcaagactt cagattacgt aaaggaagcc aagcagctcc tgaaagtaca gaaagcgtac 660 catcagctcg atcagagctt catcgatacc tacatagatt tgctggagac acggaggaca 720 tactacgagg gcccagggga aggatctcct tttgggtgga aggacatcaa 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tacaaccttg gttgacgatt ttattctgtc ccccgttgtc 1440 aagcggagct tcatccagtc aatcaaggtg atcaatgcca tcattaaaaa atacggattg 1500 ccaaacgata taattatcga gcttgcacga gagaagaact caaaggacgc ccagaagatg 1560 attaacgaaa tgcagaagcg caaccgccag acaaacgaac gcatagagga aattataaga 1620 acaaccggca aagagaatgc caagtatctg atcgagaaaa tcaagctgca cgacatgcaa 1680 gaaggcaagt gcctgtactc tctggaagct atcccactcg aagatctgct gaataatcca 1740 ttcaattacg aggtggacca catcatccct agatccgtaa gctttgacaa ttccttcaat 1800 aacaaagttc tggttaaaca ggaggaaaat tctaaaaaag ggaaccggac cccgttccag 1860 tacctgagct ccagtgacag caagattagc tacgagactt ttaagaaaca tattctgaat 1920 ctggccaaag gcaaaggcag gatcagcaag accaagaagg agtacctcct cgaagaacgc 1980 gacattaaca gatttagtgt gcagaaagat ttcatcaacc gaaaccttgt cgatactcgg 2040 tacgccacga gaggcctgat gaatctcctc aggagctact tccgcgtcaa taatctggac 2100 gttaaagtca agagcataaa tgggggattc accagctttc tgaggagaaa gtggaagttt 2160 aagaaggaac gaaacaaagg atacaagcac catgctgagg atgctttgat catcgctaac 2220 gcggacttta tctttaagga atggaaaaag ctggataagg caaagaaagt gatggaaaac 2280 cagatgttcg aggagaagca ggcagagtca atgcctgaga tcgagacaga gcaggaatac 2340 aaggaaattt tcatcacccc tcatcagatt aaacacataa aggacttcaa agactataaa 2400 tactctcata gggtggacaa aaaacccaat cgcaagctca ttaatgacac cctgtactca 2460 acacggaagg atgataaagg taataccttg attgtgaata atcttaatgg attgtatgac 2520 aaagataacg acaagctcaa gaagctgatc aacaagtctc cagagaagct ccttatgtat 2580 caccacgacc cacagactta tcagaaattg aaactgatca tggagcaata cggggatgag 2640 aagaacccac tctacaaata ttatgaggaa acaggtaatt acctgaccaa gtactccaag 2700 aaggataacg gaccagtgat caaaaagata aagtactatg gcaacaaact taatgcgcat 2760 ttggacataa ctgacgatta ccccaattct cgaaacaagg ttgtgaagct ctccctgaag 2820 ccttatagat ttgacgtgta cctggataat ggggtttata aattcgtcac cgtgaaaaat 2880 ctggacgtga tcaaaaagga gaactattat gaagtaaact caaagtgcta tgaggaggcg 2940 aagaagctga agaagatctc caatcaggcc gagttcatcg cttccttcta taagaacgat 3000 ctcatcaaga tcaatggaga gctttatcgc gtcattggtg tgaacaatga cttgctgaac 3060 aggatcgaag tcaatatgat agacattacc taccgggagt atctcgaaaa catgaatgat 3120 aaacggccgc ctcacatcat caagacaatc gcatctaaaa ctcagtcaat aaaaaagtac 3180 tctaccgata tcctggggaa tctctatgaa gtgaagtcaa agaagcaccc acaaatcatt 3240 aaaaaaggtg gatcccccaa gaagaagagg aaagtctcga gcgactacaa agaccatgac 3300 ggtgattata aagatcatga catcgattac aaggatgacg atgacaagta aagcggccgc 3360 ataatgctta agtcgaacag aaagtaatcg tattgtacac ggccgcataa tcgaaattaa 3420 tacgactcac tataggtcgc cctcgaactt cacctgtttt agtactctgt aatgaaaatt 3480 acagaatcta ctaaaacaag gcaaaatgcc gtgtttatct cgtcaacttg ttggcgagat 3540 tttttttccg ctgagcaata actagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg 3600 ggttttttg 3609 <210> 27 <211> 3264 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 27 atggggaaac ggaactacat cctggggctt gacattggga taaccagcgt tggctacgga 60 attattgatt atgagacacg cgatgtgatt gacgccgggg ttaggctgtt caaagaggcc 120 aacgttgaaa acaacgaggg aagacggagt aagcgcggag caagaagact caagcgcaga 180 cggagacatc ggattcagag 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Campylobacter jejuni <400> 38 Phe Tyr Ala Val Pro Ile Tyr Thr Met Asp Phe Ala Leu Lys Val Leu 1 5 10 15 Pro Asn Lys Ala Val Ala Arg Ser Lys Lys Gly Glu Ile Lys Asp Trp 20 25 30 Ile Leu Met Asp Glu Asn Tyr Glu Phe Cys Phe Ser Leu Tyr Lys Asp 35 40 45 Ser Leu Ile Leu Ile Gln Thr Lys Asp Met Gln Glu Pro Glu Phe Val 50 55 60 Tyr Tyr Asn Ala Phe Thr Ser Ser Thr Val Ser Leu Ile Val Ser Lys 65 70 75 80 His Asp Asn Lys Phe Glu Thr Leu Ser Lys Asn Gln Lys Ile Leu Phe 85 90 95 Lys Asn Ala Asn Glu Lys Glu Val Ile Ala Lys Ser Ile Gly Ile Gln 100 105 110 Asn Leu Lys Val Phe Glu Lys Tyr Ile Val Ser Ala Leu Gly Glu Val 115 120 125 Thr Lys Ala Glu Phe Arg Gln Arg Glu Asp Phe Lys Lys 130 135 140 <210> 39 <211> 148 <212> PRT <213> Actinomyces naeslundii <400> 39 Gln Arg His Gly Asp Leu Phe Ser Ala Val Ile Pro Pro Gln Ser Ile 1 5 10 15 Ser Met Arg Cys Ala Glu Pro Lys Leu Arg Lys Ala Ile Thr Thr Gly 20 25 30 Asn Ala Thr Tyr Leu Gly Trp Val Val Val Gly Asp Glu Leu Glu Ile 35 40 45 Asn Val Asp Ser Phe Thr 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 49 nngrrn 6 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <400> 51 000 <210> 52 <400> 52 000 <210> 53 <211> 402 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 53 Ala Thr Arg Gly Leu Met Asn Leu Leu Arg Ser Tyr Phe Arg Val Asn 1 5 10 15 Asn Leu Asp Val Lys Val Lys Ser Ile Asn Gly Gly Phe Thr Ser Phe 20 25 30 Leu Arg Arg Lys Trp Lys Phe Lys Lys Glu Arg Asn Lys Gly Tyr Lys 35 40 45 His His Ala Glu Asp Ala Leu Ile Ile Ala Asn Ala Asp Phe Ile Phe 50 55 60 Lys Glu Trp Lys Arg Leu Asp Lys Ala Lys Lys Val Met Glu Asn Gln 65 70 75 80 Met Phe Glu Glu Lys Gln Ala Glu Ser Met Pro Glu Ile Glu Thr Glu 85 90 95 Gln Glu Tyr Lys Glu Ile Phe Ile Thr Pro His Gln Ile Lys His Ile 100 105 110 Lys Asp Phe Lys Asp Tyr Lys Tyr Ser His Arg Val Asp Lys Lys Pro 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 113 cgtaaggagc gcgaggcggc ggccgcggcg gctagcgagc agatcgtgtt tgagg 55 <210> 114 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 114 cgtaaggagc gcgaggcggc ggccgcggcg gcgggcgagc agatcgtgtt tgagg 55 <210> 115 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 115 cgtaaggagc gcgaggcggc ggccgcggcg gctgagcgag cagatcgtgt ttgagg 56 <210> 116 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 116 cgtaaggagc gcgaggcagc ggccgcggcg gcgagcagat cgtgtttgag g 51 <210> 117 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 117 cgtaaggagc gcagagagcg taaggagcgc gaggcggcga gcagatcgtg tttgagg 57 <210> 118 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial 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atgttacgga ggccctcatc ctgcaagtgt tctctcagat 60 c 61 <210> 123 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 123 tgtcgggtat gttacggagg ccctcatcct gcaagtgttc tctcagatc 49 <210> 124 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 tgtcgggaac ctctgttacg gaggccctca tcctgcaagt gttctctcag atc 53 <210> 125 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 tgtcgggaac ctctcctgtt acggaggccc tcatcctgca agtgttctct cagatc 56 <210> 126 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 tgtcgggaac ctctccatgt tacggaggcc ctcatcctgc aagtgttctc tcagatc 57 <210> 127 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 tgtcgggaac ctctccggga tgttacggag gcccttatcc tgcaagtgtt ctctcagatc 60 <210> 128 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 tgtcgggaac ctctccatga tgttacggag gccctcatcc tgcaagtgtt ctctcagatc 60 <210> 129 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 tgtcgggaac ctctccaggg acgttacgga ggccctcatc ctgcaagtgt tctctcagat 60 c 61 <210> 130 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 tgtcgggaac ctctgaaccg gatgttacgg aggccctcat cctgcaagtg ttctctcaga 60 t 61 <210> 131 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 tgtcgggaac ctctcgttac ggagatgtta cggaggccct catcctgcaa gtgttctctc 60 a 61 <210> 132 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 tgtcgggaac ctctccatgt tacggatgtt acggaggccc tcatcctgca agtgttctct 60 c 61 <210> 133 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 tgtcgggaac ctctccatgt tgtggatgtt acggaggccc tcatcctgca agtgttctct 60 c 61 <210> 134 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 tgtcgggaac ctctccattt gagagggaat tatttataaa ataaataatt acggaggccc 60 t 61 <210> 135 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 catggcgacc gggggcggaa ctactgctct ccaaccagag gcgagaatcg gggggcggac 60 g 61 <210> 136 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 catggcgacc gggggcggaa ctactgcacc agaggcgaga atcggggggc ggacg 55 <210> 137 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 catggcgacc gggggcggaa ctactgctct cagaggcgag aatcgggggg cggacg 56 <210> 138 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 catggcgacc gggggcggaa ctactgctct ccagaggcga gaatcggggg gcggacg 57 <210> 139 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 catggcgacc gggggcggaa ctactgctcg ccagaggcga gaatcggggg gcggacg 57 <210> 140 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 140 catggcgacc gggggcggaa ctactgctct ccagaggcca gaggcgagaa tcggggggcg 60 g 61 <210> 141 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 141 catggcgacc gggggcggag ctactgctct ctactgctct ctcaccagag 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 191 cccaccggca agctgcccgt gccct 25 <210> 192 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 192 ctagaggtcg ccctcgaact tcacctcggg catg 34 <210> 193 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 193 cccgaggtga agttcgaggg cgacct 26 <210> 194 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 194 aattcgggca cgggcagctt gccggtgggc atg 33 <210> 195 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 195 cccaccggca agctgcccgt gcccg 25 <210> 196 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 196 aattcggtcg ccctcgaact tcacctcggg catg 34 <210> 197 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 197 cccgaggtga agttcgaggg cgaccg 26 <210> 198 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (31)..(36) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(41) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 198 gcaggaattc gggcacgggc agcttgccgg nnnnnnctnn ngcgcaggtc acgaggcatg 60 <210> 199 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (31)..(36) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(41) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 199 gcaggaattc gtcgccctcg aacttcacct nnnnnnctnn ngcgcaggtc acgaggcatg 60 <210> 200 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 200 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Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 213 ccagcacaac ttactcgcac ttgac 25 <210> 214 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 214 catcaccaac ccacagccaa gg 22 <210> 215 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 215 gatgagggct ccagatggca c 21 <210> 216 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 216 gaggagggag caggaaagtg agg 23 <210> 217 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 217 gggcacgggc agcttgccgg 20 <210> 218 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 218 gggcacgggc agcttgccgg tggt 24 <210> 219 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 gtaggtcagg gtggtca 17 <210> 286 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 gtaggtcagg gtggtcacga g 21 <210> 287 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 gctgcccgac aaccactacc 20 <210> 288 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 gctgcccgac aaccactacc tgag 24 <210> 289 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 gcccgacaac cactacc 17 <210> 290 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 gcccgacaac cactacctga g 21 <210> 291 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 558 ggctctccga ggagaaggcc a 21 <210> 559 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 559 ggctctccga ggagaaggcc aagtggt 27 <210> 560 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 560 gcctctctgc aatgctattg gt 22 <210> 561 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 561 gcctctctgc aatgctattg gtcgaaat 28 <210> 562 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 562 gcgtactgat tggaacatcc g 21 <210> 563 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 563 gcgtactgat tggaacatcc gcgaaat 27 <210> 564 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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oligonucleotide <400> 593 gtactgattg gaacatccgc gaaatgat 28 <210> 594 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 594 gtctgaagcc atcgcttcct cct 23 <210> 595 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 595 gtctgaagcc atcgcttcct cctgaaaat 29 <210> 596 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 596 ggttttcgct ccgaaggtaa a 21 <210> 597 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 597 ggttttcgct ccgaaggtaa aagaaat 27 <210> 598 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 598 gggactcccc aagccctatt a 21 <210> 599 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 605 gcttccatct gattagtaag taatccaat 29 <210> 606 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 606 gtgcagagat gcctcggtgc ct 22 <210> 607 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 607 gtgcagagat gcctcggtgc ctgccagt 28 <210> 608 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 608 gagggtgcat tttcaggagg a 21 <210> 609 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 609 gagggtgcat tttcaggagg aagcgat 27 <210> 610 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 610 gtttcacctc ggtgcagaga tgc 23 <210> 611 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial 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oligonucleotide <400> 640 gggagaaggc caggggtcac tc 22 <210> 641 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 641 gggagaaggc caggggtcac tccaggat 28 <210> 642 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 642 gggtgagtga gtgtgtgcgt g 21 <210> 643 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 643 gggtgagtga gtgtgtgcgt gtggggt 27 <210> 644 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 644 gagtgaggac gtgtgtgtct gt 22 <210> 645 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 645 gagtgaggac gtgtgtgtct gtgtgggt 28 <210> 646 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(23) <223> This region may encompass 21-23 nucleotides <220> <221> modified_base <222> (1)..(25) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1021 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnngrrt 29

Claims (36)

  1. 하기 위치: G1104, S1109, L1111, D1135, S1136, G1218, N1317, R1335, T1337 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 단리된 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9 (SpCas9) 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 서열식별번호:1의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  3. 제1항에 있어서, 하기 돌연변이: G1104K; S1109T; L1111H; D1135V; D1135E; D1135N; D1335Y; S1136N; G1218R; N1317K; R1335E; R1335Q 및 T1337R 중 하나 이상을 포함하는 단리된 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 돌연변이: D1135E (D1135E 변이체); D1135V/R1335Q/T1337R (VQR 변이체); D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (VRQR 변이체); D1135E/R1335Q/T1337R (EQR 변이체); D1135N/G1218R/R1335Q/T1337R (NRQR 변이체); D1135Y/G1218R/R1335Q/T1337R (YRQR 변이체); G1104K/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (KVRQR 변이체); S1109T/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (TVRQR 변이체); L1111H/D1135V/G1218R/R1335Q/T1337R (HVRQR 변이체); D1135V/S1136N/G1218R/R1335Q/T1337R (VNRQR 변이체); D1135V/G1218R/N1317K/R1335Q/T1337R (VRKQR 변이체) 또는 D1135V/G1218R/R1335E/T1337R (VRER 변이체)을 포함하는 단리된 단백질.
  5. 제1항에 있어서, D10, E762, D839, H983 또는 D986에서의 돌연변이; 및 H840 또는 N863에서의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된, 뉴클레아제 활성을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 추가로 포함하는 단리된 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 돌연변이가
    (i) D10A 또는 D10N, 및
    (ii) H840A, H840N 또는 H840Y인
    단리된 단백질.
  7. 하기 위치: E782, N968 및/또는 R1015 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 단리된 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) Cas9 (SaCas9) 단백질.
  8. 제7항에 있어서, 서열식별번호:2의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  9. 제7항에 있어서, 하기 돌연변이: R1015Q, R1015H, E782K, N968K, E735K, K929R, A1021T, K1044N, E782K/N968K/R1015H (KKH 변이체); E782K/K929R/R1015H (KRH 변이체) 또는 E782K/K929R/N968K/R1015H (KRKH 변이체) 중 하나 이상을 포함하는 단리된 단백질.
  10. 제7항에 있어서, D10, D556, H557 및/또는 N580에서의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된, 뉴클레아제 활성을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 추가로 포함하는 단리된 단백질.
  11. 제7항에 있어서, 돌연변이가 D10A, D556A, H557A, N580A, 예를 들어 D10A/H557A 및/또는 D10A/D556A/H557A/N580A인 단리된 단백질.
  12. 임의적인 개재 링커로 이종 기능적 도메인에 융합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 포함하는 융합 단백질이며, 여기서 링커는 융합 단백질의 활성을 방해하지 않는 것인 융합 단백질.
  13. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 전사 활성화 도메인인 융합 단백질.
  14. 제12항에 있어서, 전사 활성화 도메인이 VP64 또는 NF-κB p65로부터의 것인 융합 단백질.
  15. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 전사 사일런서 또는 전사 저해 도메인인 융합 단백질.
  16. 제15항에 있어서, 전사 저해 도메인이 크뤼펠-연관된 박스 (KRAB) 도메인, ERF 저해인자 도메인 (ERD), 또는 mSin3A 상호작용 도메인 (SID)인 융합 단백질.
  17. 제15항에 있어서, 전사 사일런서가 이질염색질 단백질 1 (HP1)인 융합 단백질.
  18. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 DNA의 메틸화 상태를 변형시키는 효소인 융합 단백질.
  19. 제18항에 있어서, DNA의 메틸화 상태를 변형시키는 효소가 DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 또는 TET 단백질인 융합 단백질.
  20. 제19항에 있어서, TET 단백질이 TET1인 융합 단백질.
  21. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 히스톤 서브유닛을 변형시키는 효소인 융합 단백질.
  22. 제12항에 있어서, 히스톤 서브유닛을 변형시키는 효소가 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 또는 히스톤 데메틸라제인 융합 단백질.
  23. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 생물학적 테더인 융합 단백질.
  24. 제23항에 있어서, 생물학적 테더가 MS2, Csy4 또는 람다 N 단백질인 융합 단백질.
  25. 제12항에 있어서, 이종 기능적 도메인이 FokI인 융합 단백질.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 단백질을 코딩하는 단리된 핵산.
  27. 제26항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  28. 제27항에 있어서, 제21항의 단리된 핵산이 하기 위치: G1104, S1109, L1111, D1135, S1136, G1218, N1317, R1335, T1337 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 단리된 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9 (SpCas9) 단백질을 발현하기 위해 하나 이상의 조절 도메인에 작동가능하게 연결된 것인 벡터.
  29. 제27항에 있어서, 제21항의 단리된 핵산이 하기 위치: E782, N968 및/또는 R1015 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 단리된 스타필로코쿠스 아우레우스 Cas9 (SaCas9) 단백질을 발현하기 위해 하나 이상의 조절 도메인에 작동가능하게 연결된 것인 벡터.
  30. 제26항의 핵산을 포함하고, 임의적으로 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 단백질을 발현하는 숙주 세포, 바람직하게는 포유동물 숙주 세포.
  31. 세포의 게놈을 변경시키는 방법이며, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 단리된 단백질 또는 융합 단백질, 및 세포의 게놈의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 세포에서 발현시키거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단리된 단백질 또는 융합 단백질이 핵 국재화 서열, 세포 침투 펩티드 서열 및/또는 친화성 태그 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 세포가 줄기 세포인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 세포가 배아 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포 또는 유도된 만능 줄기 세포이거나; 살아있는 동물에 있거나; 또는 배아에 있는 것인 방법.
  35. 이중 가닥 DNA (dsDNA) 분자를 변경시키는 방법이며, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 단리된 단백질 또는 융합 단백질, 및 dsDNA 분자의 선택된 부분에 상보적인 영역을 갖는 가이드 RNA를 dsDNA 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, dsDNA 분자가 시험관내에 있는 것인 방법.
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