KR20170106472A - 접합 및 요법을 위한 헤미아스텔린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본원에는 헤미아스텔린 유도체, 그의 접합체, 상기 유도체 또는 그의 접합체를 포함하는 조성물, 상기 유도체 및 그의 접합체의 제조 방법 및, 세포 증식의 치료를 위한 상기 유도체, 접합체 및 조성물의 사용 방법이 제공된다. 상기 유도체, 접합체 및 조성물은 세포 증식 및 암의 치료 및 예방 방법, 세포 증식 및 암의 검출 방법 및 세포 증식 및 암의 진단 방법에서 유용하다. 한 실시양태에서, 헤미아스텔린 유도체는 하기 화학식 1000에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체이다.
Figure pct00282

여기서 Ar, L, W1, W4, W5, SG 및 R은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

접합 및 요법을 위한 헤미아스텔린 유도체
본원에는 헤미아스텔린 유도체, 그의 접합체, 상기 유도체 또는 그의 접합체를 포함하는 조성물, 상기 유도체 및 그의 접합체의 제조 방법 및, 세포 증식의 치료를 위한 상기 유도체, 접합체 및 조성물의 사용 방법이 제공된다. 상기 유도체, 접합체 및 조성물은 세포 증식 및 암의 치료 및 예방 방법, 세포 증식 및 암의 검출 방법 및 세포 증식 및 암의 진단 방법에서 유용하다.
헤미아스텔린은 원래의 천연 생성물인 헤미아스텔린으로부터 변형된 트리펩티드의 한 유형이다. 헤미아스텔린은 해양 해면동물인 심바스텔라 종(Cymbastela sp .), 헤미아스테렐라 마이너(Hemiasterella minor), 시포노칼리나 종(Siphonochalina sp .) 및 아우레타 종(Auletta sp .)으로부터 단리된다 (Talpir et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, no. 25, pp. 4453-4456, 1994).
Figure pct00001
헤미아스텔린은 돌라스타틴 및 크립토피신과의 작용의 유사분열억제 메카니즘을 공유하는 튜불린 중합의 억제제인 슈도펩티드이다. 튜불린 상의 빈블라스틴 부위에서의 비경쟁적 결합은 입증된 바 있다. 헤미아스텔린은 일반적으로 불량한 투과성 당단백질 (pGP) 기질이며, 내성 메카니즘으로서 pGP를 과다발현하는 종양에 대하여 효과적이게 된다 (Loganzo et al., Cancer Research, vol 63, pp. 1838-1845, 15 April 2003).
천연 헤미아스텔린의 커다란 변형은 광범위한 종양 세포주에 대하여 상기 유형의 나노몰 활성에 기여하는 핵심 특징을 입증하였다. 2종의 유도체인 에이자이(Eisai)가 개발한 N-말단 피페리딘 유도체인 E7974 및 와이어쓰(Wyeth)가 개발한 N-말단 페닐인 HTI-286은 I상 시험에 들어갔다. 2007년에 E7974에 대한 고무적인 결과가 제시되었다 (Madajewicz et al., "A phase I trial of E7974 administered on days 1 and 15 of a 28-day cycle in patients with solid malignancies," presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Ill.; and Zojwalla et al., "A phase I trial of E7974 administered on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle in patients with solid malignancies," presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Ill; 상기 문헌 둘 다 문헌 [Rocha-Lima et al., Cancer, September 1, 2012 pp. 4262-4270]에 요약되어 있음). 그러나, 오늘날까지 HTI-286에 대하여서는 어떠한 결과도 보고된 바 없다.
Figure pct00002
게다가, 종양 표적화를 위하여 C-말단에서의 HTI-286의 가스트린 데카펩티드 VLALAEEEAYGWNleDF-NH2로의 접합은 미국 특허 출원 공개 공보 번호 US 2005/0171014 A1 (Tarsova et al.)에 기재되어 있다. 그러나, 보고된 활성은 매우 약했다.
본원에는 헤미아스텔린 유도체, 그의 접합체, 상기 유도체 또는 그의 접합체를 포함하는 조성물, 상기 유도체 및 그의 접합체의 제조 방법 및, 세포 증식의 치료를 위한 상기 유도체, 접합체 및 조성물의 사용 방법이 제공된다. 상기 유도체, 접합체 및 조성물은 세포 증식 및 암의 치료 및 예방 방법, 세포 증식 및 암의 검출 방법 및 세포 증식 및 암의 진단 방법에서 유용하다.
한 측면에서, 본원에는 하기 화학식 1000에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00003
여기서
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
X는
Figure pct00004
이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
각각의 RT는 화학식 1000의 백본 내의 또는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고, 여기서 각각의 RT는 임의적이고;
RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나 또는 RT1은 부재하고;
HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
Figure pct00005
이고, 여기서 RHP는 1가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 수소, 말단 접합 기, 또는 말단 접합 기의 2가 잔기이고;
또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형형성한다.
한 측면에서, 본원에는 제2 화합물에 연결된 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물)을 포함하는 접합체가 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물) 또는 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체); 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물), 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체) 또는 화합물 또는 접합체를 포함하는 조성물의 유효량을 튜불린 중합의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 튜불린 중합을 억제하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물), 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체) 또는 화합물 또는 접합체를 포함하는 조성물의 유효량을 세포 증식 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식 또는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 제2 화합물을 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2 또는 101-111b 중 어느 것에 따른 화합물)로 접합시키기에 적합한 조건 하에 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2 또는 101-111b 중 어느 것에 따른 화합물)을 제2 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며; 여기서 제2 화합물은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 말레이미드, 카르보닐, 옥시아민 또는 아지드를 포함하는 변형된 아미노산을 포함하는 것인, 접합체의 제조 방법이 제공된다.
도 1은 본원에 상세하게 기재된 세포 사멸 검정의 결과를 제공한다. 라세미 [R/S,S,S] 화합물 1은 F404에서의 트라스투주맙 중쇄 상에서 및 또한 S7에서의 경쇄 상에서의 접합체로서 평가된다. 도 1에서의 모든 다른 접합체는 F404에서의 트라스투주맙 중쇄 상에 존재한다. SKBR3 세포의 상대적 세포 생존율은 트라스투주맙 (x 모양), 트라스투주맙 F404 [S,S,S] 화합물 1 접합체 (흑색 사각형), 트라스투주맙 F404 라세미 [R/S,S,S] 화합물 1 접합체 (분할 사각형), 트라스투주맙 S7 라세미 [R/S,S,S] 화합물 1 접합체 (분할 원형) 및 트라스투주맙 아우리스타틴 (MMAF) 접합체 (백색 삼각형)의 농도에 대하여 플롯팅하였다.
도 2a는 본원에 상세하게 기재된 세포 사멸 검정의 결과를 제공한다. 도 2a에서 상대적 세포 생존율을 패널 (a)에서 SKBR3 세포, 패널 (b)에서 MDA-MB-453 세포 및 패널 (c)에서 MDA-MB-468 세포에 대한 [S,S,S] 화합물 1 (흑색 사각형) 및 [R,S,S] 화합물 1 (백색 사각형)의 농도에 대하여 플롯팅하였다.
도 2b는 본원에 상세하게 기재된 세포 사멸 검정의 결과를 제공한다. 도 2b에서는 상대적 세포 생존율을 패널 (a)에서 HTC116 세포, 패널 (b)에서 HT29 세포 및 패널 (c)에서 SKCO1 세포에 대한 [S,S,S] 화합물 1 (흑색 사각형) 및 [R,S,S] 화합물 1 (백색 사각형)의 농도에 대하여 플롯팅하였다.
도 2c는 본원에 상세하게 기재된 세포 사멸 검정의 결과를 제공한다. 도 2c에서는 상대적 세포 생존율을 패널 (a)에서 MDA-MB-435 세포, 패널 (b)에서 SUDHL6 세포 및 패널 (c)에서 OMP2 세포에 대한 [S,S,S] 화합물 1 (흑색 사각형) 및 [R,S,S] 화합물 1 (백색 사각형)의 농도에 대하여 플롯팅하였다.
본원에는 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따름), 그의 접합체(예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따름), 화합물 또는 그의 접합체를 포함하는 조성물, 화합물 또는 그의 접합체를 제조하는 방법 및, 화합물, 접합체 및 조성물을 사용하는 방법이 제공된다. 화합물, 접합체 및 조성물은 세포 증식 및 암의 치료 및 예방 방법, 세포 증식 및 암의 검출 방법 및 세포 증식 및 암의 진단 방법에서 유용하다.
정의
본원에 제공된 화합물을 지칭할 때, 하기 용어는 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대하여 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 명시하지 않는다면 본 명세서의 것이 우선한다. 달리 명시하지 않는다면, 용어가 비치환된 또는 치환된 것으로서 정의되는 경우에, 치환기의 리스트에서의 기는 비치환된다. 예를 들어, 알킬 기는 시클로알킬 기로 치환될 수 있으며, 시클로알킬 기는 추가로 치환되지 않는다.
용어 "알킬"은 본원에 사용된 바와 같이 달리 명시하지 않는다면 할로 기로 치환될 수 있는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 즉 C1 내지 C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 예를 들어, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 또는 2,3-디메틸부틸이다. 그러한 용어는 할로겐화 알킬 기를 포함한 치환된 및 비치환된 알킬 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 플루오린화된 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬, 아르알킬, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "저급 알킬"은 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시하지 않는다면 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 즉 C1 내지 C6 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 저급 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 용어는 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다.
용어 "고급 알킬"은 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시하지 않는다면 7 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 즉 C7 내지 C30 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 고급 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 용어는 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다.
용어 "알킬카르보닐"은 기 -C(O)(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술파닐"은 기 -S(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카르복실렌"은 -C(O)O- 또는 -OC(O)- 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬술파닐"은 기 -S(시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴술파닐"은 기 -S(아릴)을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술포닐"은 기 -S(O)2(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬술포닐"은 기 -S(O)2(시클로알킬)를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴술포닐"은 기 -S(O)2(아릴)을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬"은 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는다면, 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 즉 C3 내지 C10 시클로알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 7개 (C3- 7) 탄소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 또는 아다만틸이다. 그러한 용어는 할로겐화 시클로알킬 기를 포함한 치환된 및 비치환된 시클로알킬 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 플루오린화된 시클로알킬 기이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 필요할 경우에 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (일부 실시양태에서, 1 또는 2개의) 시클로알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬카르보닐"은 기 -C(O)(시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 그러한 용어는 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 예를 들어, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등이다. 그러한 용어는 할로겐화 알킬렌 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 플루오린화된 알킬렌 기이다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 올레핀형 불포화의 1 내지 2개를 포함한 적어도 1개의 부위를 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 약 11개 이하의 탄소 원자를 갖는 1가 올레핀형 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 그러한 용어는 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 예를 들어, 에테닐 (예를 들어, 비닐 또는 -CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2) 등이다. 그러한 용어는 할로겐화 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 플루오린화된 알케닐 기이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는다면, 불포화 (그러나 방향족은 아닌) 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하며, 즉 C3 내지 C10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 10개 (C3-10) 또는 4 내지 7개 (C4-7) 탄소 원자를 갖는다. 그러한 용어는 할로겐화 시클로알케닐 기를 포함한 치환된 및 비치환된 시클로알케닐 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 플루오린화된 시클로알케닐 기이다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
"알케닐렌"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 올레핀형 불포화의 적어도 1개 또는 1 내지 2개의 부위를 갖는 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 올레핀형 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 예를 들어, 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들어, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등이다. 그러한 용어는 할로겐화 알케닐렌 기를 포함한 치환된 및 비치환된 알케닐렌 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌 기는 플루오린화된 알케닐렌 기이다. 알케닐렌 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적인 예는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 알키닐 불포화의 적어도 1개 또는 1 또는 2개의 부위를 갖는 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아세틸렌형 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 예를 들어, 아세틸렌, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이다. 그러한 용어는 할로겐화 알키닐 기를 포함한 치환된 및 비치환된 알키닐 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 플루오린화된 알키닐 기이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시하지 않는다면 1가 6- 내지 14-원, 모노-, 비- 또는 트리-카르보시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 고리는 방향족이며, 비시클릭 및 트리시클릭 고리에서의 고리 중 적어도 1개는 방향족이다. 아릴 기는 고리계에서 임의의 탄소를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 C6-C12 아릴 기이다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐, 인다닐 또는 나프틸이다. 그러한 용어는 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에서 교시되는 바와 같이 비보호되거나 또는 보호된, 기 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "아릴카르보닐"은 기 -C(O)(아릴)을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 기 -OR'를 지칭하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
용어 "아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (일부 실시양태에서 1 또는 2개의) 아릴옥시 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 기 -OR'를 지칭하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 알콕시 및 알콕실 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (또 다른 실시양태에서 1 또는 2개의) 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)-알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다.
"알콕시카르보닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 알콕시카르보닐 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"아미노"는 기 -NR1'R2 ' 또는 -NR1'-을 지칭하며, 여기서 R1' 및 R2'는 독립적으로 각각 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, "아미노"는 -NH2 또는 -NH-이다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 1개의 알킬 또는 아릴 치환기를 각각 갖는 아미노 기를 지칭하며, 예를 들어, -NHCH3 및 -NH(페닐)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 또는 저급 알킬은 비치환된다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 치환기를 갖는 아미노 기를 지칭하며, 예를 들어, -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 또는 저급 알킬은 비치환된다.
용어 "디아릴아미노"는 2개의 아릴 치환기를 갖는 아미노 기를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"티오알콕시"는 기 -SR'을 지칭하며, R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 비-방향족 고리 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기서 멀티시클릭 고리계는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로 기는 비-방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로는 융합된, 스피로시클릭 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 질소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며, 일부 고리는 부분 또는 완전 포화 또는 방향족일 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이다. 헤테로시클로는 안정한 화합물을 생성하게 되는 비-방향족 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 결합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭은 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭은 또한 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 기를 지칭하며, 모노시클릭 고리는 고리에서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 멀티시클릭 고리계는 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하며, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리를 추가로 포함하고, 여기서 멀티시클릭 고리계에서 고리 원자 중 1개 이상은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 헤테로아릴 기는 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있되, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이며, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴 기는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴 기는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로아릴 기는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된, 적어도 1개의 (또 다른 예에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 기 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 알킬 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "페닐렌"은 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시하지 않는다면 2가 페닐 기를 지칭하며, 치환된 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 페닐렌 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에서 교시하는 바와 같이, 비보호되거나 또는 보호된, 기 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 술파닐, 알킬술파닐, 시클로알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노카르보닐, 카르바모일, 술폰아미도, 아미노 (본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 등), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 술포네이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 모이어티로 치환될 수 있다. 페닐렌이 EG 기의 문맥에서 사용될 경우에, 페닐렌은 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 REG 기 및/또는 1 또는 2개의 -O-[RT] 기 및/또는 1 또는 2개의 -CH2OC(O)[RT] 기로 치환되고, 여기서 RT는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같으며, 달리 정의되지 않는다면 용어 "보호기"는 그의 추가의 반응을 방지하기 위하여 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가되는 기를 지칭한다. 각종 산소 및 질소 보호기는 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은 그의 생물학적 활성을 보유하며, 비독성이거나 또는 그렇지 않다면 제약상 용도에 바람직하지 않은 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 상기 염은 관련 기술분야에 공지된 각종 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도될 수 있다. 상기 염은 (1) 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 무콘산 및 유사 산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온 또는 알루미늄 이온 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 수산화물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨 수산화물, 암모니아에 의하여 대체되거나 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 알리시클릭 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위결합할 때 형성된 염기 부가 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 비제한적인 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등 및, 화합물이 염기성 관능기를 함유할 경우에, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로할라이드, 예를 들어, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트,숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 무코네이트 등을 추가로 포함한다.
용어 "아실"은 화학식 -C(O)R'의 기를 지칭하며, 여기서 R'는 알킬 (저급 알킬 포함); 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 아릴; 아릴알킬 (벤질 포함); 치환된 알킬 (저급 알킬 및 예를 들어, 알콕시알킬 및 아릴옥시알킬 포함); 헤테로시클로; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 및 헤테로아릴알킬이고; 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클로 및 헤테로아릴은 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아실 또는 에스테르에서 아릴 기는 페닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아실 기는 예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐카르보닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐 및 4-페닐벤조일을 포함한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하며, 단백질에 존재하는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 L-형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 D-형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐로부터 선택된 잔기이다.
용어 "아미노산 유도체"는 본원에 기재 및 예시된 바와 같이 천연 또는 비-자연 발생 아미노산으로부터 유도 가능한 기를 지칭한다. 아미노산 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하며, 에스테르, 아미노 알콜, 아미노 알데히드, 아미노 락톤 및, 천연 및 비-자연 발생 아미노산의 N-메틸 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 아미노산 유도체를 포함하고, 여기서 아미노산 유도체는 -NRX-G(SC)-C(O)-Q1-이고, 여기서 Q1은 -S-, -NRY- 또는 -O-이고, RY는 수소 또는 알킬이고, SC는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬렌이고, RX는 수소이거나 또는 RX 및 SC는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합하여 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -O-C(O)-G(SC)-NH-Q2-이고, 여기서 Q2는 단일 결합 또는 -O-이고, SC는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Q2 및 SC는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합하여 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, G는 C1 알킬렌이고, SC는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 D-형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 L-형태로 존재한다.
용어 "알킬헤테로시클로"는 알킬 치환기를 갖는 헤테로시클로 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복실알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 카르복시로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 아미노 치환기(들)로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아미노는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록실알킬" 및 "히드록시알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 히드록실로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노이미노아미노알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 -아미노-C(NH)-아미노로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아미노는 본원에 기재된 바와 같다.
용어 아미노카르보닐은 기 -C(O)(아미노)를 지칭하며, 여기서 아미노는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노카르보닐알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 -C(O)-아미노로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아미노는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "술파닐알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 -SH로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
용어 "카르바모일"은 -NRC(O)R'를 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 카르바모일 기로 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬술파닐알킬"은 적어도 1개, 또 다른 예에서 1 또는 2개의 -S-알킬로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록실아릴알킬"은 기 -알킬-아릴-OH를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에 기재된 바와 같다.
용어 "술폰산"은 기 -S(O)2OH를 지칭한다.
용어 "술페이트"는 기 -OS(O)2OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴알킬이다.
용어 "술포네이트"는 기 -S(O)2OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴알킬이다.
용어 "술폰아미도"는 기 -S(O)2NRR'를 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 아릴이다.
용어 "포스페이트"는 기 -OP(O)(OR)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬 또는 아릴알킬이다.
용어 "포스폰산"은 -P(O)(OH)2를 지칭한다.
용어 "포스포네이트"는 기 -P(O)(OR)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬 또는 아릴알킬이다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위하여 본원에서 번갈아 사용된다. 즉, 폴리펩티드에 관한 기재는 펩티드의 기재 및 단백질의 기재와 동일하게 적용되며, 그 반대도 그러하다. 그러한 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 뿐만 아니라 1개 이상의 아미노산 잔기가 변형된 아미노산인 아미노산 중합체에도 적용된다. 추가로, 상기 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 전장 단백질을 포함한 임의의 길이의 아미노산 쇄를 포함하며, 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합에 의하여 연결된다.
본원에 기재된 다수의 화합물 및 접합체는 키랄 중심을 갖는다. 본 개시내용은 각각의 키랄 중심에서 각각 가능한 입체화학을 갖는 각각의 화합물 또는 접합체의 각각의 입체이성질체를 포함한다. 특정한 화합물은 통상의 기술분야에 공지된 입체화학 표기에 의하여 확인된다. 특정한 실시양태에서, 입체화학은 화학식 1000, 1001, 1002 및 I 등 또는 화학식 C1, F1 및 G1 등에서 도시된 바와 같이 좌측으로부터 우측으로 각각의 키랄 중심에 대한 R 및 S 표기로 확인된다. 예를 들어, 표기 [R,S,S]는 좌측으로부터 우측으로 메틸아미노 치환기 위치로부터 시작하여 이소프로필 치환기 위치로 끝나는 화학식 I의 키랄 중심에서 R, S 및 S 입체화학을 나타낸다. 유사하게, 표기 [S,S,S]는 화학식 I의 키랄 중심에서 좌측으로부터 우측으로 S, S 및 S 입체화학을 나타낸다. 추가로, 표기 라세미 [R/S,S,S]는 [R,S,S] 및 [S,S,S] 화합물의 혼합물을 나타낸다. 본원의 다른 화합물 및 접합체의 경우에, 표기는 해당 구조에 적용될 수 있다.
물품과 관련하여 사용 시 (화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 고체 형태 등을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재 하에"는 지정된 물품 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%를 포함하는 물품을 지칭한다. 예를 들어, 조성물과 관련하여 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재 하에"는 화합물의 지정된 입체이성질체의 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%를 포함하는 조성물을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 지정되지 않은 입체이성질체 또는 다른 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 예를 들어, 고체 형태와 관련된 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재 하에"는 지정된 고체 형태 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%를 포함하는 고체 형태를 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 고체 형태는 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
유사하게는, 조성과 관련하여 용어 "단리된"은 지정된 화합물 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량% 내지 100 중량%를 포함하며, 나머지는 다른 화학종 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 유사하게, 화합물의 고체 형태와 관련된 용어 "단리된"은 화합물의 상기 고체 형태 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량% 내지 100 중량%를 포함하며, 나머지는 화합물의 다른 고체 형태, 다른 화합물, 용매화물 및/또는 다른 불순물을 포함하는 고체를 지칭한다.
"용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의하여 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
"동위원소 조성"은 주어진 원자에 대하여 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭하며, "천연 동위원소 조성"은 주어진 원소에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 풍부를 지칭한다. 그의 천연 동위원소 조성을 함유하는 원자는 또한 본원에서 "비-농축된" 원자로서 지칭될 수 있다. 달리 지정되지 않는다면, 본원에 언급된 화합물의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 달리 명시하지 않는다면, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로서 지정될 경우에, 위치는 그의 천연 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
"동위원소 농축"은 주어진 원자의 천연 동위원소 풍부 대신에 분자에서 상기 원자에서 구체적인 동위원소의 양의 혼입 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 중의 분자의 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포는 약 0.0156%이므로, 비-농축된 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물에서 임의의 위치에서 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분광학 및 핵 자기 공명 분광학을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
"동위원소상 농축된"은 해당 원소의 천연 동위원소 조성을 제외한 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소상 농축된"은 또한 해당 원자의 천연 동위원소 조성을 제외한 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "아미노", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알키옥시", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클릴", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알카릴", "푸린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 수소 원자가 존재하는 1개 이상의 위치에서 중수소를 임의로 포함하고, 여기서 원자 또는 원자들의 중수소 조성은 천연 동위원소 조성을 제외한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알키옥시", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클릴", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알카릴", "푸린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 천연 동위원소 조성을 제외한 양으로 탄소-13을 임의로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, EC50은 특정한 시험 화합물에 의하여 유도, 유발 또는 강화되는 특정한 반응의 최대 발현의 50%에서 투여량-의존성 반응을 나타내는 특정한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, IC50은 최대 반응을 측정하는 검정에서 상기 반응의 50% 억제를 달성하는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
"암"은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 결장 (결장 암종, 결장 선암종, 결장직장 선암종), 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 빌름 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌 (별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 [장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종], 백금-저항성 난소, 과립층-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종, 난소 선암종), 외음 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도 육종 (배아 횡문근육종], 자궁관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 부신: 신경모세포종; 림프종; 대세포 림프종; 미만성 혼합형 조직구성 및 림프구성 림프종; 여포성 B 세포 림프종; 및 유방 (Her2를 과다발현하는 유방암, 삼중-음성 유방암)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포-증식성 질환 상태를 지칭한다. 그래서, 본원에 제공된 바와 같은 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 병태 중 어느 1종에 의하여 이환된 세포를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 서로 번갈아 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간) 및 예를 들어, 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 세포 증식 및/또는 암에 대한 현재의 치료법에 대하여 난치성 또는 비-반응성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 등) 또는 반려동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제" 및 "치료제들"은 질환 또는 병태 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 임의의 약제(들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 병태 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용하거나 또는 그를 위하여 사용된 바 있거나 또는 통상적으로 사용되는 약제이다.
"치료적 유효량"은 질환 또는 병태를 치료하고자 하는 대상체에게 투여 시 상기 질환 또는 병태를 위한 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 특히 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도 및, 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중 등에 의존하여 변경될 수 있다.
임의의 질환 또는 병태를 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 특정 실시양태에서 대상체에 존재하는 질환 또는 병태를 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의하여 식별 불가할 수 있는 적어도 1개의 물리적 파라미터를 향상시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태를 물리적으로 (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화) 또는 생리적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다 질환 또는 병태를 조정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 사용된 바와 같은 질환 또는 병태 또는 그의 1종 이상의 증상의 예방에 사용될 수 있는 임의의 약제(들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 지칭하지 않는다. 예를 들어, 예방제는 질환 또는 병태의 개시, 발생, 진행 또는 중증도를 예방 또는 지연시키는데 유용한 것으로 공지되거나 또는 그에 사용된 바 있거나 또는 통상적으로 사용되는 약제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "예방적 유효량"은 질환 또는 병태와 관련된 1종 이상의 증상의 발생, 재발 또는 개시의 예방 또는 감소를 유발하기에 충분한 요법 (예를 들어, 예방제) 또는, 또 다른 요법의 예방적 효과(들)를 향상 또는 개선시키기에 충분한 요법 (예를 들어, 또 다른 예방제)의 양을 지칭한다.
용어 "항체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 항체로서 인지되는 임의의 거대분자를 지칭한다. 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 인지되는 임의의 면역글로불린 유전자에 의하여 코딩될 수 있는 폴리펩티드 쇄와 실질적으로 동일한 결합 및 적어도 1개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 공동의 성질을 공유한다. 면역글로불린 유전자는 κ, λ, α, γ (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4), δ, ε 및 μ 불변 영역 유전자, 뿐만 아니라 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그러한 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 인지되는 전장 항체 및 항체 단편 및 그의 변이체를 포함한다.
용어 "항체 단편"은 전장 형태를 제외한 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 본원에서 항체 단편은 전장 항체 및 조작된 바 있는 항체 내에 존재하는 더 작은 성분인 항체를 포함한다. 항체 단편은 Fv, Fc, Fab 및 (Fab')2, 단일 쇄 Fv (scFv), 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 이작용성 하이브리드 항체, CDR1, CDR2, CDR3, CDR의 조합, 가변 영역, 프레임워크 영역, 불변 영역 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Maynard & Georgiou, 2000, Annu . Rev. Biomed . Eng. 2:339-76; Hudson, 1998, Curr. Opin . Biotechnol. 9:395-402).
용어 "면역글로불린 (Ig)"은 면역글로불린 유전자 중 1종에 의하여 실질적으로 코딩된 1종 이상의 폴리펩티드로 이루어진 단백질 또는, 아미노산 서열에서 그와 실질적으로 동일한 단백질을 지칭한다. 면역글로불린은 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 면역글로불린은 VH, Cγ1, Cγ2, Cγ3, VL 및 CL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 전장 항체, 항체 단편 및 개개의 면역글로불린 도메인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 구조 형태를 가질 수 있다.
용어 "면역글로불린 (Ig) 도메인"은 면역글로불린 유전자에 의하여 실질적으로 코딩된 폴리펩티드로 이루어진 단백질 도메인을 지칭한다. Ig 도메인은 VH, Cγ1, Cγ2, Cγ3, VL 및 CL을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항체의 용어 "가변 영역"은 VH 면역글로불린 도메인, VL 면역글로불린 도메인 또는 VH 및 VL 면역글로불린 도메인으로 이루어진 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들을 지칭한다. 가변 영역은 Fv 단편으로서, scFv 단편으로서, 더 큰 항체 단편의 문맥에서 상기 영역으로서 또는 전장 항체 또는 대안의 비-항체 스카폴드 분자의 문맥에서 상기 영역으로서 단리에서의 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들을 지칭할 수 있다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정한 부분이 항체 중의 서열에서 크게 상이하며, 그의 특정한 항원에 대하여 각각의 특정한 항체의 결합 특이성에 기인한다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인을 통하여 고르게 분포되지 않는다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에서 상보 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 3종의 단편에서 농축되어 있다. 가변 도메인의 더욱 더 보존된 부위는 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭된다. 자연 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 β-평판 구조를 연결하며, 일부 경우에서는 그의 일부를 형성하는 루프를 형성하는 3종 또는 4종의 CDR에 의하여 연결되는 β-평판 형태를 대개는 채택하는 4종의 FR 영역을 포함한다. 각각의 쇄에서 CDR은 FR 영역에 의하여 매우 근접하게 함께 유지되며, 다른 쇄로부터의 CDR은 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조).
불변 도메인은 통상적으로 항체를 항원에 결합시키는데 직접 관여하지는 않지만, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 그의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 의존하여, 항체 또는 면역글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린의 주요 유형에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5종이 존재하며, 이들 중 수개는 그의 하위유형 (동형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4; IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 면역글로불린의 상이한 유형에 해당하는 중쇄 불변 영역은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다. 각종 인간 면역글로불린 유형 중에서, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgM만이 보체를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다.
용어 "접합체"는 본원에 기재된 화합물을 제2 화합물에 접합시켜 형성될 수 있는 임의의 화합물을 지칭한다. 제2 화합물은 작은 분자 또는 거대분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 단백질, 펩티드, 핵 활성체 또는 그의 하이브리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 생체활성 분자이다. 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 시판 중인 약물을 포함한 치료제이다. 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 세포를 표적화하기에 유해한 분자 페이로드와 같은 특정한 표적을 인지하고, 이에 결합될 수 있는 표지 또는, 검출 또는 진단에 유용한 표지이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 링커에 의하여 제2 화합물에 연결된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 링커를 갖지 않는 제2 화합물에 직접 연결된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 화합물은 소 분자; 거대분자; 단백질, 펩티드, 핵 활성체 또는 그의 하이브리드를 포함하나 이에 제한되지 않는 생체활성 분자; 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 시판 중인 약물을 포함한 치료제; 또는 세포를 표적하기에 유해한 분자 페이로드와 같은 특정한 표적을 인지하고, 이에 결합되는 표지 또는, 검출 또는 진단에 유용한 표지이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 화합물은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 말레이미드, 카르보닐, 옥시아민 또는 아지드를 포함하는 변형된 아미노산을 포함한다.
용어 "변이체 단백질 서열"은 또 다른 유사한 단백질 서열과는 아미노산 동일성이 상이한 1개 이상의 잔기를 갖는 단백질 서열을 지칭한다. 상기 유사한 단백질 서열은 천연 야생형 단백질 서열 또는, 야생형 서열의 또 다른 변이체일 수 있다. 변이체는 1종 이상의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 갖는 단백질을 포함한다. 변이체는 또한 1종 이상의 번역후 변형된 아미노산을 갖는 단백질을 포함한다.
용어 "모 항체"는 본원에 제공된 기재에 따라 변형된 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 항체를 지칭한다. 변형은 물리적일 수 있으며, 즉 모 항체의 1종 이상의 아미노산을 화학적 또는 생화학적 대체 또는 변형시켜 본 명세서의 범주 내에 포함되는 항체를 산출할 수 있다. 변형은 또한 개념적일 수 있으며, 즉 모 항체의 1종 이상의 폴리펩티드 쇄의 서열을 사용하여 본 발명에 따른 1종 이상의 부위-특이성 변형된 아미노산을 포함하는 항체를 설계할 수 있다. 모 항체는 자연 발생 항체 또는, 실험실에서 설계 또는 개발된 항체일 수 있다. 모 항체는 또한 인공 또는 조작된 항체, 예를 들어, 키메라 또는 인간화 항체일 수 있다.
용어 "보존적 변형된 변이체"는 아미노산 서열에서의 보존적 치환에 의한 관련된 단백질과는 상이한 단백질을 지칭한다. 통상의 기술자는 코딩된 서열에서 단일 아미노산 또는 작은 백분율의 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열로의 개개의 치환, 결실 또는 첨가가, 변형이 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키게 되는 "보존적 변형된 변이체"이라는 것을 인지할 것이다. 작용적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 그러한 보존적 변형된 변이체는 다형체 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 더하며, 그를 배제하지는 않는다.
하기 8종의 군 각각은 서로에 대하여 보존적 치환인 아미노산을 함유한다.
1) 알라닌 (A), 글리신 (G);
2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E);
3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q);
4) 아르기닌 (R), 리신 (K);
5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V);
6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W);
7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및
8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M).
예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties, W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993)]을 참조한다.
2종 이상의 폴리펩티드 서열의 문맥에서 용어 "동일한" 또는 "동일성"은 동일한 2종 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 비교 윈도우에 대한 최대 대응에 대하여 비교 또는 정렬 시 또는, 하기 서열 비교 알고리즘 중 1종을 사용하여 측정된 바와 같은 영역을 지정 시 또는 수동 정렬 및 시각적 검사에 의하여 동일한 (예를 들어, 명시된 영역에 대하여 약 60% 동일성, 임의로 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 동일성) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 백분율을 가질 경우에 서열은 "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이에서 적어도 약 50 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역에 대하여 또는, 길이에서 75-100 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역에 대하여 또는 명시되지 않을 경우에 전체 서열 또는 폴리펩티드에 대하여 존재할 수 있다. 항체의 경우에, 동일성은 가변 CDR의 외부에서 측정될 수 있다. 문헌 [Smith and Waterman (1970) Adv . Appl . Math. 2:482c]의 국소 상동성 알고리즘에 의하여, 문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J. Mol . Biol . 48:443]의 상동성 정렬 알고리즘에 의하여, 문헌 [Pearson and Lipman (1988) Proc . Nat'l . Acad . Sci. USA 85:2444]의 유사성 방법에 대한 검열에 의하여, 이들 알고리즘 (GAP, BESTFIT, FASTA TFASTA, 위스콘신 지네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package), 지네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575)의 컴퓨터화된 실행에 의하여; 또는 수동 정렬 및 시각적 검사 (예를 들어, 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)] 참조)에 의한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 비교를 위한 서열의 최적의 정렬을 수행할 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘을 포함하며, 이는 문헌 [Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402] 및 [Altschul et al., (1990) J. Mol . Biol. 215:403-410] 각각에 기재되어 있다. BLAST 분석을 실시하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통하여 공개적으로 입수 가능하다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열의 경우에)은 디폴트로서 11의 단어길이(W), 기대치 (E) 또는 10, M=5, N=-4 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우에, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 단어길이 및 10의 기대치 (E) 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스 (문헌 [Henikoff and Henikoff (1989) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 89:10915] 참조) 정렬 (B) 50, 기대치 (E) 10, M=5, N=-4 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다. BLAST 알고리즘은 통상적으로 턴 오프된 "낮은 복잡성" 필터를 사용하여 수행하였다. 일부 실시양태에서, BLAST 알고리즘은 통상적으로 턴 온된 "낮은 복잡성" 필터를 사용하여 수행하였다.
BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 실시한다 (예를 들어, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:5873-5787] 참조). BLAST 알고리즘에 의하여 제공된 유사성의 하나의 척도는 최소 합 확률 (P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 발생할 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 핵산은 기준 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서의 최소 합 확률이 약 0.2 미만, 또 다른 실시양태에서 약 0.01 미만, 또 다른 실시양태에서 약 0.001 미만인 경우에 기준 서열과 유사한 것으로 간주한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산, 예컨대 프롤린, 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체를 지칭한다.
천연 코딩된 아미노산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 단백질구성원 아미노산이다. 이들은 20종의 통상의 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린) 및 덜 통상의 피로리신 및 셀레노시스테인을 포함한다. 천연 코딩된 아미노산은 22종의 자연 발생 아미노산의 번역후 변이체, 예컨대 프레닐화 아미노산, 이소프레닐화 아미노산, 미리스토일화 아미노산, 팔미토일화 아미노산, N-연결된 글리코실화 아미노산, O-연결된 글리코실화 아미노산, 포스포릴화 아미노산 및 아실화 아미노산을 포함한다.
용어 "변형된 아미노산"은 단백질구성원 아미노산이 아닌 아미노산 또는 그의 번역후 변형된 변이체를 지칭한다. 특히, 그러한 용어는 20종의 통상의 아미노산 중 1종이 아닌 아미노산 또는 피로리신 또는 셀레노시스테인 또는 그의 번역후 변형된 변이체를 지칭한다.
용어 "변형된 알켄"은 테트라진 라이게이션에서 테트라진과 반응할 수 있는 알켄 모이어티를 포함하는 분자를 지칭한다. 예시의 테트라진 라이게이션은 문헌 [Blackman et al., 2008, J. Am. Chem . Soc . 130:13518-13519]에 기재되어 있다. 그의 예는 트랜스-시클로옥텐 및 노르보르넨을 포함한다. 유용한 화합물은 트랜스-시클로옥텐, (E)-시클로옥트-4-에놀, (E)-시클로옥트-4-에닐 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 카르보네이트, 5-노르보르넨-2-아세트산 숙신이미딜 에스테르 및 5-노르보르넨-2-엔도-아세트산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "테트라진"은 하기 구조를 포함하는 화합물 또는 기를 지칭한다.
Figure pct00006
여기서 R201은 저급 알킬이다. 예를 들어, R201은 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다. 특정한 측면에서, R201은 메틸이다.
화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101, 101a 또는 101b를 갖지 않으며, 접합체는 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101a를 갖지 않으며, 접합체는 화학식 101a의 화합물을 포함하지 않는다. X가
Figure pct00007
인 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물이 아니며, 접합체는 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물을 포함하지 않는다. X가
Figure pct00008
인 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101a의 화합물이 아니며, 접합체는 화학식 101a의 화합물을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101, 101a 또는 101b를 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101a를 갖지 않는다. X가
Figure pct00009
인 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물이 아니다. X가
Figure pct00010
인 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 101a의 화합물이 아니다. 특정 실시양태에서, 접합체는 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 접합체는 화학식 101a의 화합물을 포함하지 않는다. X가
Figure pct00011
인 특정 실시양태에서, 접합체는 화학식 101, 101a 또는 101b의 화합물을 포함하지 않는다. X가
Figure pct00012
인 특정 실시양태에서, 접합체는 화학식 101a의 화합물을 포함하지 않는다.
다양한 화학식, 예를 들어, I-XIXb-2가 사용될 경우에, 그러한 범위 내의 각각의 화학식이 포함되며, 로마 숫자에 이어서 예를 들어, "a", "-1" 등이 따르는 것을 포함하여 명백하게 제시되는 바와 같다. 예를 들어, I-XIXb-2는 Va, XIV 및 XIXa-1 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00013
여기서
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 제거자 기이고;
각각의 RT는 화학식 I의 백본 내의 또는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고, 여기서 1개의 RT는 임의적이고;
HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 수소, 말단 접합 기, 또는 말단 접합 기의 2가 잔기이고;
또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형형성한다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1001에 따른 화학식 1000의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00014
여기서
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이고;
RT는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고; RT는 임의적이고;
HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
Figure pct00015
이고, 여기서 RSG는 1가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 수소, 말단 접합 기, 또는 말단 접합 기의 2가 잔기이다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1002에 따르는 화학식 1000의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00016
여기서
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이고;
RT는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고; 여기서 RT는 임의적이고;
HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
Figure pct00017
이고, 여기서 RSG는 1가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 수소, 말단 접합 기, 또는 말단 접합 기의 2가 잔기이다.
특정 실시양태에서, 접합 기는 본원에 기재된 바와 같은 변형된 헤미아스텔린 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따름)을 접합 기와 반응할 수 있는 임의의 분자 실체에 접합되어 접합체를 형성하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 접합 기는 본원에서 R로 지정된다. 접합 기는 1개 이상의 부착 기, 제거자 기, 방출 트리거 기, 소수성 기 및/또는 스페이서 기에 의하여 본원에 기재된 바와 같은 변형된 헤미아스텔린 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따름)에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다.
부착 기
부착 기는 제거자 기, 방출 트리거 기, 소수성 기, 스페이서 기 및/또는 접합 기를 화합물, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 변형된 헤미아스텔린 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b중 어느 것에 따름)으로의 혼입을 촉진시킨다. 유용한 부착 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 그에게 명백하다. 유용한 부착 기의 예는 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 부착 기는 W1, W2, W3, W4 또는 W5로 지정된다. 특정 실시양태에서, 부착 기는 2가 에스테르, 2가 에테르, 2가 아미드, 2가 아민, 알킬렌, 아릴렌, 술피드, 디술피드, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 부착 기는 -C(O)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -N(알킬)-, -N(R)-알킬렌-N(R)- (여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬임), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, 페닐렌, -NHCH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2NH-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 반대 (예를 들어, -NHC(O)-) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
제거자 기
제거자 기는 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체의 나머지로부터 생체내 및/또는 시험관내 분리를 촉진시킨다. 제거자 기는 또한 방출 트리거 기와 관련하여 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분의 분리를 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 제거자 기 및 방출 트리거 기는 방출 반응에서 반응하여 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체로부터 생체내 및/또는 시험관내 방출할 수 있다. 방출 트리거에 의한 방출 반응의 개시 시, 제거자 기는 생물학적 활성 모이어티 또는 생물학적 활성 모이어티로부터의 전구약물을 분해하며, 생물학적 활성 모이어티의 활성에 추가의 영향을 갖지 않는 안정한 비-독성 실체를 형성한다.
특정 실시양태에서, 제거자 기는 본원에서 EG로 지정된다. 유용한 제거자 기는 본원에 기재된 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제거자 기는 페닐렌, -C(O)-, 아미노 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제거자 기는 하기이고;
Figure pct00018
여기서 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 제2 및 제3 구조에서, 통상의 기술자는 EG가 화학식 1000 및 I의 상기 기재에서 나타낸 바와 같이 예를 들어, 화학식 1000 또는 I의 백본 내에 존재하지 않는 RT에 결합된다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
방출 트리거 기 및 절단가능한 링커
특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체의 나머지로부터 생체내 및/또는 시험관내 분리를 촉진시킨다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 또한 제거자 기와 관련하여 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분의 분리를 촉진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제거자 기 및 방출 트리거 기는 방출 반응에서 반응하여 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체로부터 생체내 및/또는 시험관내 방출시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거는 높은 종양:비종양 특이성, 예컨대 종양 환경 내에서 과다발현된 효소의 단백분해 작용을 갖는 생물학적 유도된 반응에 의하여 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 본원에서 RT로 지정된다. 특정 실시양태에서, RT는 2가이고, 화학식 I 또는 1000의 백본 내에서 결합된다. 다른 실시양태에서, RT는 1가이고, 상기 기재된 바와 같은 EG에 결합된다. 유용한 방출 트리거 기는 본원에 기재된 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당 고리의 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당 고리의 잔기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방출 트리거 기는 각각 1개의 시트룰린을 포함하는, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 및 펜타펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도된다. 예시의 디펩티드는 발린-시트룰린 (vc 또는 val-cit) 및 N-메틸-발린-시트룰린 (Me-val-cit)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시의 트리펩티드는 글리신-발린-시트룰린 (gly-val-cit)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방출 트리거 기는 발린-시트룰린, N-메틸-발린-시트룰린 및 글리신-발린-시트룰린으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거 기는 하기이다.
Figure pct00019
통상의 기술자는 제1의 구조는 2가이고, 화학식 I 또는 1000의 백본 내에서 결합될 수 있으며, 제2 구조는 1가이고, 상기 화학식 I 및 1000에 도시한 바와 같이 EG에 결합될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
절단가능한 링커는 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체의 나머지로부터 생체내 및/또는 시험관내 분리하는 것을 촉진한다. 특정 실시양태에서, 방출 트리거는 높은 종양:비종양 특이성, 예컨대 종양 환경 내에서 과다발현된 효소의 단백분해 작용을 갖는 생물학적-유도된 반응에 의하여 작용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 본원에서 RT1로 지정된다. 유용한 절단가능한 링커는 본원에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 및 펜타펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도된다. 상기 실시양태에서, 링커는 프로테아제에 의하여 분해될 수 있다. 예시의 디펩티드는 발린-알라닌 (VA 또는 Val-Ala); 발린-글루탐산 (Val-Glu); 알라닌-페닐알라닌 (AF 또는 Ala-Phe); 페닐알라닌-리신 (FK 또는 Phe-Lys); 및 페닐알라닌-호모리신 (Phe-호모Lys)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시의 트리펩티드는 글리신-글리신-글리신 (Gly-Gly-Gly)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드 및 트리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 트리펩티드로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 발린-알라닌, 발린-글루탐산, 페닐알라닌-호모리신, 페닐알라닌-리신, 페닐알라닌-호모리신 또는 글리신-글리신-글리신으로부터 유도된 링커 전구체로부터 유도된다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 및 펜타펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도되거나; 또는
Figure pct00020
이거나; 또는
Figure pct00021
이고, 여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이거나; 또는
Figure pct00022
이고, 여기서
Figure pct00023
고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드 및 트리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도되거나; 또는
Figure pct00024
이거나; 또는
Figure pct00025
이고, 여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이거나; 또는
Figure pct00026
이고, 여기서
Figure pct00027
고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 발린-알라닌, 발린-글루탐산, 알라닌-페닐알라닌; 페닐알라닌-리신; 페닐알라닌-호모리신; 및 글리신-글리신-글리신 (Gly-Gly-Gly)으로부터 선택된 링커 전구체로부터 유도되거나; 또는
Figure pct00028
이거나; 또는
Figure pct00029
이고, 여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이고; 또는
Figure pct00030
이고, 여기서
Figure pct00031
고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 링커는 하기이다.
Figure pct00032
친수성 기
친수성 기는 본원에 기재된 화합물의 친수성의 증가를 촉진시킨다. 증가된 친수성은 수용액, 예컨대 생물계 중에서 존재하는 수용액의 더 큰 용해도를 허용하는 것으로 여겨진다. 친수성 기는 또한 본원에서 추가로 상세하게 기재되어 있는 스페이서 기 또는 치환기로서 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 친수성 기는 본원에서 HP 및 HP1로 지정된다. 유용한 친수성 기는 본원에 기재된 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, HP 친수성 기는 2가 폴리(에틸렌 글리콜)이다. 특정 실시양태에서, HP 친수성 기는 하기 화학식에 따른 2가 폴리(에틸렌 글리콜)이고;
Figure pct00033
여기서 m은 1 내지 12, 임의로 1 내지 4, 임의로 2 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, HP1 친수성 기는 2가 친수성 기 또는
Figure pct00034
이고, 여기서 RSG는 1가 친수성 기이다. 특정 실시양태에서, RSG는 1가 폴리(에틸렌 글리콜)이다. 특정 실시양태에서, RSG는 하기 화학식에 따른 1가 폴리(에틸렌 글리콜)이고;
Figure pct00035
여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 1 내지 12, 임의로 1 내지 4, 임의로 2 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, RSG는 하기 화학식에 따른 1가 폴리(에틸렌 글리콜)이고,
Figure pct00036
여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 1 내지 12, 임의로 1 내지 4, 임의로 2 내지 4의 정수이고; 또는 RSG는 -C1-C6-알킬렌-S(O)3 -이다. 특정 실시양태에서, RSG는 하기 화학식에 따른 1가 폴리(에틸렌 글리콜)이고,
Figure pct00037
여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 2 내지 4이거나; 또는 -CH2CH2-S(O)3 -이다. 특정 실시양태에서, RSG는 하기 화학식에 따른 1가 폴리(에틸렌 글리콜)이거나;
Figure pct00038
또는 RSG는 -CH2CH2-S(O)3 -이다. 특정 실시양태에서, RSG는 -C1-C6-알킬렌-S(O)3 -이다. 특정 실시양태에서, RSG는 -CH2CH2-S(O)3 -이다.
스페이서 기
스페이서 기는 본원에 기재된 화합물의 다른 군으로부터 접합 기의 이격을 돕는다. 그러한 이격은 본원에 기재된 화합물의 제2 화합물로의 더욱 효율적인 접합을 유발할 수 있다. 스페이서 기는 또한 접합 기를 안정화시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 스페이서 기는 본원에서 SG로 지정된다. 유용한 스페이서 기는 본원에 기재된 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 스페이서 기는 하기이다.
Figure pct00039
특정 실시양태에서, SG, W4 및 HP 또는 HP1 기는 조합하여 하기 화학식에 따른 2가 폴리(에틸렌 글리콜)을 형성하고;
Figure pct00040
여기서 m은 1 내지 12, 임의로 1 내지 4, 임의로 2 내지 4의 정수이다.
접합 기 및 그의 잔기
접합 기는 본원에 기재된 화합물의 제2 화합물, 예컨대 표적화 모이어티로의 접합을 돕는다. 특정 실시양태에서, 접합 기는 본원에서 R로 지정된다. 접합 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 반응 메카니즘에 의하여 반응할 수 있다. 특정 실시양태에서, 접합 기는 본원에 상세하게 기재된 바와 같이 [3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응, 역-전자 요구 딜스-알더 라이게이션 반응, 티올-친전자체 반응 또는 카르보닐-옥시아민 반응에 의하여 반응한다. 특정 실시양태에서, 접합 기는 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 파라-아세틸-페닐알라닌 잔기, 옥시아민, 말레이미드 또는 아지드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합 기는
Figure pct00041
-N3 또는 -SH이고; 여기서 R201은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R201은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 한 실시양태에서, R201은 메틸이다.
접합 후, 접합 기의 2가 잔기가 형성되며, 제2 화합물의 잔기에 결합된다. 2가 잔기의 구조는 접합체를 형성하는데 사용된 접합 반응의 유형에 의하여 결정된다.
특정 실시양태에서, 접합체가 [3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 트리아졸 고리 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 시클릭 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체가 [3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 하기이다.
Figure pct00042
특정 실시양태에서, 접합체가 테트라진 역 전자 요구 딜스-알더 라이게이션 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 고리에서 적어도 2개의 이웃하는 질소 원자를 갖는 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체가 테트라진 역 전자 요구 딜스-알더 라이게이션 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 하기이다.
Figure pct00043
특정 실시양태에서, 접합체가 티올-말레이미드 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 숙신이미딜렌 및 황 연결을 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체가 티올-말레이미드 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 하기이다.
Figure pct00044
특정 실시양태에서, 접합체가 카르보닐-옥시아민 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 비-천연 아미노산의 2가 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체가 카르보닐-옥시아민 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 하기이다.
Figure pct00045
특정 실시양태에서, 접합체가 카르보닐-옥시아민 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 옥심 연결을 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체가 카르보닐-옥시아민 반응에 의하여 형성될 경우에, 접합 기의 2가 잔기는 하기이다.
Figure pct00046
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 9-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 페닐렌 또는 인돌릴렌이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 치환된다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 하기 중 어느 것이다.
Figure pct00047
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 L은 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 XVIb1000-1002b, I-Ib 또는 X-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 L은 -CH2-이다.
한 실시양태에서, 본원에는 기 "EG"가 화학식에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 EG는 페닐렌, 카르복실렌, 아미노 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "EG"가 화학식에 존재하는 화학식 I 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 EG는 하기이고;
Figure pct00048
여기서 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 제2 및 제3 구조에서, 통상의 기술자는 화학식 1000 및 I의 상기 기재에서 나타낸 바와 같이 EG가 화학식 1000 또는 I의 백본 내에 존재하지 않는 RT에 결합된다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에는 기 "RT"가 화학식 내에 존재하는 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 RT는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당의 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "RT"가 화학식 내에 존재하는 화학식 I1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 RT는 하기이다.
Figure pct00049
통상의 기술자는 제1의 구조는 2가이고, 화학식 1000 또는 I의 백본 내에서 결합될 수 있으며, 제2 구조는 1가이고, 상기 화학식 1000 및 I에 도시된 바와 같이 EG에 결합될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
한 실시양태에서, 본원에는 기 "HP"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 HP는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "HP"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 HP는 하기이다.
Figure pct00050
여기서 m은 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, 본원에는 기 "SG"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 SG는 C1-C10 알킬렌, C4-C6 알킬렌, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "SG"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 SG는 하기이다.
Figure pct00051
한 실시양태에서, 본원에는 기 "W1", "W2", "W3", "W4" 및/또는 "W5"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 케톤, 2가 에스테르, 2가 에테르, 2가 아미드, 2가 아민, 알킬렌, 아릴렌, 술피드, 디술피드, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "W1", "W2", "W3", "W4" 및/또는 "W5"가 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 -C(O)-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -NH-알킬-, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에는 기 "R"이 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 접합 기 또는 접합 기의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "R"이 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 파라-아세틸-페닐알라닌 잔기, 옥시아민, 말레이미드, 카르보닐 알킬 할라이드, 아릴 술피드 또는 아지드를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "R"이 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은
Figure pct00052
-N3 또는 -SH이고; 여기서 R201은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "R"이 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이고;
Figure pct00053
R201은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 한 실시양태에서, 본원에는 기 "R"이 화학식 내에 존재하는 화학식 1000-1002b 및 I-XIXb-2 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이고;
Figure pct00054
R201은 메틸이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 I-IXb 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성한다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1000a 또는 화학식 1000b에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00055
여기서 X, EG, RT, HP, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1000 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00056
여기서 EG, RT, HP, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 I 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1001a 또는 화학식 1001b에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00057
여기서 EG, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1002a 또는 화학식 1002b에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00058
여기서 EG, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1002 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 II-IX-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5 및 R은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIa-IXa-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5 및 R은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIb-IXb-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5 및 R은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 X에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00074
여기서 L 및 Ar은 화학식 I의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Xa 또는 화학식 Xb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00075
여기서 L 및 Ar은 화학식 I의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 XI-XVI-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00079
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 XIa-XVIa-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 XIb-XIVb-1 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
여기서 EG, RT, HP, RT1, HP1, SG, W1, W2, W3, W4, W5, R, L 및 Ar은 화학식 1000, I, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 1000 또는 1001의 화합물은 X는
Figure pct00088
이고; HP1은
Figure pct00089
이고, RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나; 또는 HP1은 부재하고, RT1은 절단가능한 링커이고; 모든 다른 기는 화학식 1000, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것에 대하여 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 화학식 1000 또는 1001의 화합물은 X는
Figure pct00090
이고; HP1은
Figure pct00091
이고; RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나; 또는 HP1은 부재하고, RT1은 절단가능한 링커이고; EG는 하기이고;
Figure pct00092
모든 다른 기는 화학식 1000, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것에 대하여 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 화학식 1000 또는 1001의 화합물은 X가
Figure pct00093
이고; HP1은
Figure pct00094
이고, RT1는 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나; 또는 HP1은 부재하고, RT1은 절단가능한 링커이고; EG는 하기이고;
Figure pct00095
W1-W5는 부재하고; 모든 다른 기는 화학식 1000, 1001 및/또는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 것에 대하여 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, L은 존재하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 1000에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00096
여기서
Ar은 치환된 또는 비치환된 인돌릴렌 또는 치환된 또는 비치환된 페닐렌 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
X는
Figure pct00097
이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나, -C(O)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -N(알킬)-, -N(R)-알킬렌-N(R)- (여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬임), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, 페닐렌, -NHCH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2NH-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 반대이고;
EG는 부재하거나 또는 EG는 하기로부터 선택되고;
Figure pct00098
각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RT가 백본 내에 존재하는 경우에
Figure pct00099
이고; RT가 EG 기에 결합되는 경우에
Figure pct00100
이고; 여기서 각각의 RT는 임의적이고;
RT1은 부재하거나,
Figure pct00101
, 발린-알라닌, 발린-글루탐산, 알라닌-페닐알라닌; 페닐알라닌-리신; 페닐알라닌-호모리신; 및 글리신-글리신-글리신 (gly-gly-gly),
Figure pct00102
(여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기임) 또는
Figure pct00103
(여기서
Figure pct00104
고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리임)이고;
HP는 부재하거나 또는
Figure pct00105
이고, 여기서 m은 1 내지 12의 정수이고;
HP1은 부재하거나
Figure pct00106
이고, 여기서 RHP는
Figure pct00107
이고, 여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 1 내지 12의 정수이거나, 또는 RHP는 -알킬렌-S(O)3 -이다.
SG는 부재하거나,
Figure pct00108
이고;
R은 말단 접합 기이거나;
또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X가 -HP1-RT1-EG-, -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 절단가능한 링커임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -RT1-, -RT-, -RT-EG-, RT1-EG- 또는 -EG(RT)-이고; 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 및/또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화합물은 X가 -HP1-RT1-EG-, -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 절단가능한 링커임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -RT1-, -RT-, -RT-EG-, RT1-EG- 또는 -EG(RT)-이고; 방출 트리거 기는 제거자 기와 관련하여 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분의 분리를 촉진시키며; 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 및/또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화합물은 X가 -HP1-RT1-EG-, -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 절단가능한 링커임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -RT1-, -RT-, -RT-EG-, RT1-EG- 또는 -EG(RT)-이고; W1, W4, W5 및 L은 독립적으로 단일 결합이거나 또는 부재하거나; 방출 트리거 기는 제거자 기와 관련하여 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분의 분리를 촉진시키며; 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 및/또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화합물은 X가 -HP1-RT1-EG-, -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 절단가능한 링커임), -HP1-RT1- (여기서 RT1은 방출 트리거 기임), -RT1-, -RT-, -RT-EG-, RT1-EG- 또는 -EG(RT)-이고; W1, W4, W5 및 L은 독립적으로 단일 결합이거나 또는 부재하거나; SG는
Figure pct00109
이고; 방출 트리거 기는 제거자 기와 관련하여 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분의 분리를 촉진하며; 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 및/또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 101-108 또는 1-8 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 101a-108a 또는 1a-8a 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 101b-108b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
접합체
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)은 제2 화합물 (예를 들어, 폴리펩티드 또는 항체)과 반응하여 접합체를 형성할 수 있다. 제2 화합물은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)로의 접합에 유용한 것으로 공지된 임의의 화합물일 수 있다. 유용한 제2 화합물은 폴리펩티드 및 항체를 포함한다.
그러므로, 한 측면에서, 본원에는 제2 화합물에 연결된 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 포함하는 접합체가 제공된다.
한 실시양태에서, 접합체는 하기 화학식 E1에 따른 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
Figure pct00122
여기서
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
X는
Figure pct00123
이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
각각의 RT는 화학식 1000의 백본 내의 또는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고, 여기서 각각의 RT는 임의적이고;
RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나 또는 RT1은 부재하고;
HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
Figure pct00124
이고, 여기서 RHP는 1가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 말단 접합 기의 2가 잔기이고;
또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성한다.
한 실시양태에서, 접합체는 하기 화학식 C1에 따른 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
Figure pct00125
여기서
COMP는 제2 화합물의 잔기이고;
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 제거자 기이고;
각각의 RT는 방출 트리거 기이고, 1개의 RT는 임의적이고;
HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 말단 접합 기의 2가 잔기이다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 F1 또는 화학식 G1에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00126
여기서
COMP는 제2 화합물의 잔기이고;
Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이고; RT는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고; RT 및 RT1은 임의적이고;
HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
Figure pct00127
이고, 여기서 RSG는 1가 친수성 기이고;
SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
R은 말단 접합 기의 2가 잔기이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 2가 8-, 9-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 페닐렌 또는 인돌릴렌이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 치환된다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 Ar은 하기 중 어느 것이다.
Figure pct00128
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 L은 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 L은 -CH2-이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 EG는 페닐렌, 카르복실렌, 아민 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 EG는 하기이고;
Figure pct00129
여기서 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 제2 및 제3 구조에서, 통상의 기술자는 EG가 화학식 I의 상기 기재에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 백본 내에 존재하지 않는 RT에 결합된다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 REG는 수소, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 RT는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당의 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 RT는 하기이다.
Figure pct00130
통상의 기술자는 제1의 구조는 2가이고, 화학식 1000 또는 I의 백본 내에서 결합될 수 있으며, 제2 구조는 1가이고, 상기 화학식 I 및 1000에 도시한 바와 같이 EG에 결합될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 HP는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 HP는 하기이고,
Figure pct00131
여기서 m은 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 SG는 C1-C10 알킬렌, C4-C6 알킬렌, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 SG는 하기이다.
Figure pct00132
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 케톤, 2가 에스테르, 2가 에테르, 2가 아미드, 2가 아민, 알킬렌, 아릴렌, 술피드, 디술피드, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 -C(O)-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -NH-알킬-, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 트리아졸 고리를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 트리아졸 고리 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 시클릭 기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00133
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 고리에서 적어도 2개의 이웃하는 질소 원자를 갖는 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00134
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 황 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00135
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 비-천연 아미노산의 2가 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00136
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 옥심 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00137
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 R은 하기이다.
Figure pct00138
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 본원에 기재된 변형된 헤미아스텔린 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)로의 접합에 유용한 것으로 공지된 임의의 화합물의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기, 항체 또는 항체 쇄이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이다.
한 측면에서, 본원에는 폴리펩티드에 연결된 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)을 포함하는 폴리펩티드 접합체가 제공되며, 여기서 폴리펩티드 접합체는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C15b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 트리아졸 고리 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 시클릭 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00139
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 융합된 비시클릭 고리를 포함하며, 융합된 비시클릭 고리는 고리에서 적어도 2개의 이웃하는 질소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00140
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 황 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00141
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 비-천연 아미노산의 2가 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00142
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 옥심 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 폴리펩티드의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00143
한 측면에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 항체에 연결된 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)을 포함하는 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, COMP는 항체의 잔기이고; R은 트리아졸 고리 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 시클릭 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00144
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 융합된 비시클릭 고리를 포함하고, 여기서 융합된 비시클릭 고리는 고리에서 적어도 2개의 이웃하는 질소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00145
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 황 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00146
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 비-천연 아미노산의 2가 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00147
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 옥심 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00148
한 측면에서, 본원에는 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 연결된 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)을 포함하는 항체 쇄 접합체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 트리아졸 고리 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 시클릭 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00149
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 융합된 비시클릭 고리를 포함하고, 여기서 융합된 비시클릭 고리는 고리에서 적어도 2개의 이웃하는 질소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00150
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 황 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00151
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 비-천연 아미노산의 2가 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00152
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 옥심 연결을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에는 화학식 C1-C13b, E1, F1-F13b 및 G1-G13b 중 어느 것에 따른 항체 쇄 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되며, 여기서 COMP는 항체 쇄의 잔기이고; R은 하기이다.
Figure pct00153
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C1a 또는 화학식 C1b에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00154
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00155
여기서 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 및/또는 실시양태에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C2-C9 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00156
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
여기서 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 또는 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C2a-C9a 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00160
Figure pct00161
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
여기서 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 또는 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C2b-C9b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공한다.
Figure pct00165
Figure pct00166
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공한다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
여기서 모든 다른 기는 본원에 기재된 화학식 또는 실시양태 중 어느 것의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C10-C13 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00170
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00171
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C10a-C13a 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00172
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00173
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C10b-C13b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00174
여기서 COMP, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00175
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C14-C17 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00176
여기서 COMP, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00177
Figure pct00178
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C14a-C17a 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00179
여기서 COMP, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00180
Figure pct00181
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 C14b-C17b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00182
여기서 COMP, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 I-XVIb의 문맥에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.
Figure pct00183
Figure pct00184
여기서 모든 다른 기는 본원의 화학식 또는 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I-XVIIIb, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물)을 제2 화합물로 접합시키기에 적합한 조건 하에 본원에 기재된 화합물을 제2 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 제2 화합물은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 말레이미드, 카르보닐, 옥시아민 또는 아지드를 포함하는 변형된 아미노산을 포함하는 것인, 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따름)의 제조 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제2 화합물은 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 제2 화합물은 항체이다.
접합 반응
[3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응
Figure pct00185
이롭게는, 알킨 기 또는 아지드 기를 접합시키는 말단을 포함하는 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IXb, XI-XVIIb 및 101-111b 중 어느 것에 따른 화합물)은 상보성 아지드 기 또는 알킨 기를 포함하는 제2 화합물과의 선택성 및 효율적인 반응을 촉진한다. 아지드 및 알킨 기는 1,3-쌍극성 시클로첨가 반응으로 반응하여 알킨 기 또는 아지드 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을 제2 화합물에 연결시키는 1,2,3-트리아졸릴렌 모이어티를 형성하는 것으로 여겨진다. 트리아졸을 형성하기 위한 아지드 및 알킨 사이의 그러한 반응은 일반적으로 관련 기술분야에서 후이스겐 시클로첨가 반응 또는 [3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응으로서 공지되어 있다.
아지드 및 알킨 관능기의 독특한 반응성은 폴리펩티드 및 다른 생물학적 분자의 선택적 변형에 대하여 유용하게 한다. 유기 아지드, 특히 지방족 아지드 및 알킨은 일반적으로 통상의 반응성 화학 조건에 대하여 안정하다. 특히, 아지드 및 알킨 관능기 둘 다는 천연 발생 폴리펩티드에서 존재하는 20종의 통상의 아미노산의 측쇄에 대하여 불활성이다. 이들이 매우 근접할 경우에, 아지드 및 알킨 기의 "스프링-로딩된" 성질이 드러나며, 이는 [3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응에 의하여 선택적으로 및 효율적으로 반응하여 해당 트리아졸을 생성하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 문헌 [Chin J., et al., Science 301:964-7 (2003); Wang, Q., et al., J. Am. Chem . Soc . 125, 3192-3193 (2003); Chin, J. W., et al., J. Am. Chem . Soc. 124:9026-9027 (2002)]을 참조한다.
[3+2] 알킨-아지드 시클로첨가 반응은 친핵성 치환보다는 선택적 시클로첨가 반응을 포함하므로 [예를 들어, Padwa, A., in COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Vol. 4, (ed. Trost, B. M., 1991), pp. 1069-1109; Huisgen, R. in 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (ed. Padwa, A., 1984), pp. 1-176 참조], 아지드 및 알킨-함유 측쇄를 지니는 비-천연 코딩된 아미노산의 혼입은 생성된 폴리펩티드가 비-천연 코딩된 아미노산의 위치에서 선택적으로 변형되도록 한다. 아지드 또는 알킨-함유 화합물을 수반하는 시클로첨가 반응은 Cu (II)를 Cu (I)로 계내에서 환원시키기 위한 환원제의 존재 하에 촉매량으로 Cu (II) (촉매량의 CuSO4의 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 첨가에 의하여 수성 조건 하에 실온에서 실시할 수 있다. 예를 들어, Wang, Q., et al., J. Am. Chem . Soc. 125, 3192-3193 (2003); Tornoe, C. W., et al., J. Org. Chem. 67:3057-3064 (2002); Rostovtsev, et al., Angew . Chem . Int . Ed. 41:2596-2599 (2002) 참조. 예시의 환원제는 아스코르베이트, 금속 구리, 퀴닌, 히드로퀴논, 비타민 K, 글루타티온, 시스테인, Fe2 +, Co2+ 및 적용된 전기 전위를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
역 전자 요구 라이게이션 반응
Figure pct00186
이롭게는, 본원에 제공된 말단 테트라진 또는 변형된 알켄 기를 포함하는 화합물은 변형된 알켄 또는 테트라진 기를 포함하는 제2 화합물과의 선택적 및 효율적인 반응을 촉진한다. 테트라진 및 변형된 알켄은 본원에 제공된 말단 테트라진 또는 변형된 알켄 기를 포함하는 화합물을 제2 화합물에 연결시키는 역-요구 딜스-알더 반응에 이어서 레트로-딜스-알더 반응으로 반응하는 것으로 여겨진다. 반응은 특이적인 것으로 여겨지며, 생체분자 상에서 발생하는 관능기와의 교차-반응성은 거의 내지는 전혀 없다. 반응은 온화한 조건 하에서, 예를 들어, 실온에서 촉매 없이 실시될 수 있다. 테트라진 및 변형된 알켄 사이의 그러한 반응은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 테트라진 라이게이션 반응으로서 공지되어 있다.
티올 반응
Figure pct00187
이롭게는, 본원에 제공된 말단 티올 기 또는 적합한 친전자체 또는 디술피드-형성 기를 포함하는 화합물은 상보성 친전자체 또는 디술피드-형성 기 또는 티올 기를 포함하는 제2 화합물과의 선택적 및 효율적인 반응을 촉진시킨다. 그러한 반응은 선택성이며, 생체분자 상에서 발생하는 관능기와의 교차-반응성이 거의 내지는 전혀 없는 것으로 여겨진다. 또 다른 실시양태에서, 티올 반응은 말레이미드 기의 반응을 포함하지 않는다.
카르보닐-옥시아민 반응
Figure pct00188
이롭게는, 본원에 제공된 말단 카르보닐 또는 옥시아민 기를 포함하는 화합물은 옥시아민 또는 카르보닐 기를 포함하는 제2 화합물과의 선택적 및 효율적인 반응을 촉진시킨다. 카르보닐 및 옥시아민은 반응하여 옥심 연결을 형성하는 것으로 여겨진다. 그러한 반응은 특이성인 것으로 여겨지며, 생체분자 상에서 발생하는 관능기와의 교차-반응성이 거의 내지는 전혀 없다.
다른 반응
다른 적합한 접합 반응은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Lang, K. and Chin, J. 2014, Bioorthogonal Reactions for Labeling Proteins, ACS Chem Biol 9, 16-20; Paterson, D. M. et al., 2014, Finding the Right (Bioorthogonal) Chemistry, ACS Chem Biol 9, 592-605; King, M. and Wagner, A. 2014, Developments in the Field of Bioorthogonal Bond Forming Reactions - Past and Present Trends, Bioconjugate Chem ., 2014, 25 (5), pp 825-839; and Ramil, C.P. and Lin, Q., 2013, Bioorthogonal chemistry: strategies and recent developments, Chem Commun 49, 11007-11022]을 참조한다.
방출 반응
방출 반응은 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 화합물 또는 접합체로부터 생체내 및/또는 시험관내 방출시키도록 작용하는 반응이다. 특정 실시양태에서, 방출된 생물학적 활성 부분은 화학식 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다. 방출 반응의 일례는 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 생물학적 활성 부분을 방출시키기 위하여 본원에 기재된 화합물 또는 접합체의 제거자 기 및 방출 트리거 기 사이에서의 분자내 반응이다. X-가 연결을 위한 헤테로원자 N 또는 O를 갖는 약물인 상기 반응에서 예시된 바와 같이, 제거자 기는 그 자체가 2종의 반응성 성분으로 변화될 수 있다.
예시의 방출 반응은 하기 반응식에 도시되어 있다.
Figure pct00189
조성물
본원에 기재된 화합물 및 접합체는 관련 기술분야에서 입수 가능한 방법 및 본원에 개시된 것을 사용하여 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 접합체 중 어느 것은 적절한 제약 조성물 중에 제공되며, 투여의 적합한 경로에 의하여 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본원에는
본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물) 또는 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체); 및
제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 담체는 그와 함께 제약 조성물이 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클일 수 있다. 상기 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는 오일일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사가능한 액제를 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 제약 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 제약 조성물은, 목적되는 경우에, 또한 소량의 습윤 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 [E.W. Martin, 1990, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인간 대상체에게 투여하기 적합한 형태로 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 적합한 투여 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께 예방적 또는 치료적 유효량의 폴리펩티드를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합하여야 한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태로 제공된다. 통상적으로, 정맥내 투여에 적합한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요할 경우에, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위의 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 조성물은 정맥내 투여 이외의 경로에 의하여 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 투여에 적합하다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 근육내 투여에 적합하다.
제약 조성물의 성분은 별개로 또는 단위 투여 형태로, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 물이 없는 농축물로서 함께 혼합될 수 있다. 조성물이 주입에 의하여 투여될 경우에, 조성물은 멸균 제약 등급 물 또는 염수가 담긴 주입병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의하여 투여될 경우에, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 투여하기 위한 적절한 농도로 재구성될 수 있는 멸균된 동결건조된 분말로서 공급된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 물이 없는 농축물로서 공급된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg 또는 적어도 75 mg의 단위 투여량으로 건조 멸균 동결건조된 분말로서 공급된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 형태로 공급된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 형태로 제공되고, 계면활성제 및/또는 무기 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 0.1 mg/ml, 적어도 0.5 mg/ml, 적어도 1 mg/ml, 적어도 2.5 mg/ml, 적어도 3 mg/ml, 적어도 5 mg/ml, 적어도 8 mg/ml, 적어도 10 mg/ml, 적어도 15 mg/ml, 적어도 25 mg/ml, 적어도 30 mg/ml 또는 적어도 60 mg/ml의 단위 투여량으로 액체 형태로서 공급된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 염 형태로서 제제화된다. 제약상 허용되는 염은 음이온을 사용하여 형성된 염, 예컨대 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래된 것 및, 양이온을 사용하여 형성된 염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화제이철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
치료 용도에서, 의사는 예방 또는 치유 치료에 따라 및 치료되는 대상체의 연령, 체중, 질환의 단계 및 대상체에 대하여 특이적인 다른 인자에 따라 가장 적절한 약량학을 결정할 것이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인의 경우에 1일당 약 1 내지 약 1000 mg 또는 1일당 약 5 내지 약 250 mg 또는 1일당 약 10 내지 50 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인의 경우에 1일당 약 5 내지 약 400 mg 또는 1일당 25 내지 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 1일당 약 50 내지 약 500 mg의 투여량이 또한 고려된다.
요법 또는 예방을 위한 사용 방법
본원에 제공되는 특정 화합물, 접합체, 폴리펩티드 및 항체는 관련 기술분야의 의사에게 적합한 것으로 간주되는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 치료 또는 예방 방법은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위하여 치료적 또는 예방적 유효량의 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물), 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체) 또는, 화합물 또는 접합체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 튜불린 중합의 억제 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 (예를 들어, 화학식 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2, 101-111b 또는 1-8b 중 어느 것에 따른 화합물), 접합체 (예를 들어, 화학식 C1-C17b, E1, F1-F17b 및 G1-G17b 중 어느 것에 따른 접합체) 또는 화합물 또는 접합체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식 또는 암의 치료 방법이 제공된다.
화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량은 특정한 질환 또는 병태의 중증도, 기간 및/또는 증상을 감소시키는데 효과적인 양이다. 특정한 질환의 예방, 관리, 치료 및/또는 향상에서 치료적으로 효과적일 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 양은 표준 임상적 기법에 의하여 결정될 수 있다. 투여하고자 하는 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 정확한 양은 부분적으로는 투여 경로, 특정한 질환 또는 병태의 중증도에 의존하며, 의사의 판단 및 각각의 대상체의 환경에 따라 결정되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량은 약 0.025 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (인간 대상체의 체중)이다. 특정 실시양태에서, 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 인간 대상체에게 약 1000 mg/kg 체중 이하, 약 950 mg/kg 체중 이하, 약 900 mg/kg 체중 이하, 약 850 mg/kg 체중 이하, 약 800 mg/kg 체중 이하, 약 750 mg/kg 체중 이하, 약 700 mg/kg 체중 이하, 약 650 mg/kg 체중 이하, 약 600 mg/kg 체중 이하, 약 550 mg/kg 체중 이하, 약 500 mg/kg 체중 이하, 약 450 mg/kg 체중 이하, 약 400 mg/kg 체중 이하, 약 350 mg/kg 체중 이하, 약 300 mg/kg 체중 이하, 약 250 mg/kg 체중 이하, 약 200 mg/kg 체중 이하, 약 150 mg/kg 체중 이하, 약 100 mg/kg 체중 이하, 약 95 mg/kg 체중 이하, 약 90 mg/kg 체중 이하, 약 85 mg/kg 체중 이하, 약 80 mg/kg 체중 이하, 약 75 mg/kg 체중 이하, 약 70 mg/kg 체중 이하 또는 약 65 mg/kg 체중 이하의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량은 약 0.025 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (인간 대상체의 체중)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물의 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량은 약 0.025 mg/kg 이하, 약 0.05 mg/kg 이하, 약 0.10 mg/kg 이하, 약 0.20 mg/kg 이하, 약 0.40 mg/kg 이하, 약 0.80 mg/kg 이하, 약 1.0 mg/kg 이하, 약 1.5 mg/kg 이하, 약 3 mg/kg 이하, 약 5 mg/kg 이하, 약 10 mg/kg 이하, 약 15 mg/kg 이하, 약 20 mg/kg 이하, 약 25 mg/kg 이하, 약 30 mg/kg 이하, 약 35 mg/kg 이하, 약 40 mg/kg 이하, 약 45 mg/kg 이하, 약 50 mg/kg 또는 약 60 mg/kg 이하이다.
그러한 방법의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 근육내, 피내, 복강내, 정맥내, 피하 투여되거나 또는 그의 임의의 조합 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 근육내 투여된다.
본원에 개시된 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 제약 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암은 Her2가 과다발현되며, CD7이 과다발현되며, Her2가 과다발현되지 않으며, CD7이 과다발현되지 않는 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 백금-저항성 난소암, 난소 선암종, 자궁내막암, 유방암, Her2를 과다발현하는 유방암, 삼중-음성 유방암, 림프종, 대세포 림프종, 미만성 혼합형 조직구성 및 림프구성 림프종, 여포성 B 세포 림프종, 결장암, 결장 암종, 결장 선암종, 결장직장 선암종, 흑색종, 전립선 또는 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암. 결장암, 결장직장암, 흑색종, 전립선암 또는 다발성 골수종이다.
검정 방법
본원에 기재된 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 및 그를 포함하는 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 임의의 검정에 따라 그의 예상된 활성에 대하여 또는 새로운 활성에 대하여 검정할 수 있다. 화합물, 접합체, 폴리펩티드, 항체 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 기능성 검정에서 또는 비-기능성 검정, 예를 들어 면역염색, ELISA, 쿠마시 또는 은 염색된 겔 상에서의 정량화 등에서 존재하는 단백질의 양을 정량화하고, 생물학적 활성 단백질 대 총 단백질의 비를 결정함으로써 활성에 대해 검정할 수 있다.
번역 반응에서 생성된 단백질의 양은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 한 방법은 번역되는 특정 단백질의 활성을 측정하는 검정의 이용가능성에 의존한다. 단백질 활성을 측정하기 위한 검정의 예는 루시페라제 검정 시스템, 또는 클로람페니칼 아세틸 트랜스퍼라제 검정 시스템이다. 이들 검정은 번역 반응으로부터 생성된 기능적 활성 단백질의 양을 측정한다. 활성 검정은 부적절한 단백질 폴딩 또는 단백질 활성에 필요한 다른 번역후 변형의 결여로 인하여 불활성인 전장 단백질을 측정하지 않을 것이다.
커플링된 시험관내 전사 및 번역 반응에서 생성된 단백질의 양을 측정하는 또 다른 방법은 알고 있는 양의 방사성표지된 아미노산, 예컨대 35S-메티오닌, 3H-류신 또는 14C-류신을 사용하여 반응을 수행한 후, 새로 번역되는 단백질 내에 도입되는 방사성표지된 아미노산의 양을 측정한다. 도입 검정은 말단절단된 단백질 생성물을 포함한 시험관내 번역 반응에서 생성된 모든 단백질 내의 방사성표지된 아미노산의 양을 측정할 것이다. 방사성 표지된 단백질은 단백질 겔 상에서 추가로 분리되고, 자기방사기록법에 의하여 생성물이 적합한 크기이며, 2차 단백질 생성물이 생성된 바 없다는 것을 확인할 수 있다.
변형된 헤미아스텔린 화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 임의의 방법에 의하여 생성, 단리 또는 얻을 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 본원에 제공된 일반적인 제조 반응식에 따라 생성될 수 있다. 일반적인 제조 반응식에서 제공되지 않은 반응 조건, 단계 및 반응물은 본원에 제공된 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하며 공지될 것이다.
일반적인 제조 반응식
Figure pct00190
일반적인 제조 반응식에서, R, SG, HP, RT, EG, W1, W2, W3, W4, W5, L 및 Ar은 화학식 C1 및 1000-1000b, 1001-1001b, 1002-1002b 및 I-XIXb-2의 문맥에 기재된 바와 같다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 특정한 약어가 구체적으로 정의되었는지의 여부와는 상관 없이 이들 방법, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규약은 동시대의 학술 문헌, 예를 들어, [Journal of Biological Chemistry] 및/또는 [Journal of the American Chemical Society]에서 사용된 것과 일치한다.
하기 모든 실시예에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 워크-업 및 정제 방법이 사용될 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현된다. 모든 방법은 달리 표시하지 않으면 실온 ("rt" 또는 "r.t.")에서 수행된다.
실시예 1a
화합물 1 (2종의 부분입체이성질체)의 합성
Figure pct00191
반응식 1
Figure pct00192
화합물 B2의 제조
디클로로메탄 (100 mL) 및 2N HCl (78 mL, 156 mmol)의 혼합 용매에 -5℃에서 저온 표백제 (6% NaOCl 함유, 108 mL, 87 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃ (내부 온도)에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 2-머캅토벤조티오아졸 (B, 5 g, 26 mmol)을 혼합물에 복수의 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 -10℃에서 20 분 동안 교반하였다. 유기 층 (B1, 주성분은 BtsCl임)을 수집하고, 디클로로메탄 중의 L-발리놀 (3.2 g, 31.2 mmol) 및 트리에틸 아민 (8.7 mL, 121 mmol)과 실온에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의하여 정제하여 생성물 B2 (3.1 g, 40%, 2 단계)를 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ESI): 301 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 2.1 and 7.2Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8 and 6.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.46 (br s, 1H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.54 (br s, 1H), 3.23 (brs, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 B3의 제조
디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 B2 (3 g, 10 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (2.77 g, 20 mmol, 2.0 eq) 및 아이오도메탄 (1.25 mL, 20 mmol, 2.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하고 (3x), Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 생성물 B3 (3.14 g, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ESI): 315 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 1.6 and 7.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8 and 6.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 2.1 and 6.6 Hz, 6H).
화합물 B4의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 및 DMSO (1.56 mL, 22 mmol, 2.2 eq)의 혼합 용매에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.05 mL, 12 mmol, 1.2 eq)를 서서히 질소 하에서 첨가하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 디클로로메탄 중의 B3 (3.14 g, 10 mmol, 1.0 eq)을 상기 반응 혼합물에 -78℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 (7 mL, 50 mmol, 5 eq)을 반응에 첨가하고, -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 0℃까지 또 다른 30 분 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다 (3 x). 유기 층을 절반의 포화 염화암모늄 (2x) 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 저온 (30℃ 미만)에서 농축시켜 생성물 B4 (3.0 g, 96%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.5 and 8.1Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1 and 6.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 B5의 제조
생성물 B4 (3 g, 9.58 mmol, 1.0 eq) 및 [(1-에톡시카르보닐)에틸리덴]Ph3P (6.95 g, 19.2 mmol, 2 eq)를 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 용해시키고, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:2)에 의하여 추가로 정제하여 생성물 B5 (2.9 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 1.2 and 7.2Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8 and 8.1 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 1.6 and 10.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H ), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.02-1.08 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 B6의 제조
디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 생성물 B5 (2.9 g, 7.31 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (4.04 g, 29.2 mmol, 4.0 eq) 및 티오페놀 (2.25 mL, 21.9 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 디에틸 에테르 및 물로 후처리하였다 (3x). 에테르 층을 1% HCl로 추출하고, 수성 층을 에테르로 세정하였다. 수성 층을 중탄산나트륨으로 pH 8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 순수한 생성물 B6 (1.2 g, 84%)을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ESI): 200 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (dd, J = 1.2 and 10.2 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 Bts-Leu-Cl 및 B7의 제조
본 합성은 문헌 [Vedejs and Kongkittingam, "A Total Synthesis of (-)-Hemiasterlin Using N-Bts Methodology," J. Org . Chem. 2001, 66(22), 7355-7364]에 상세히 기재되어 있다. 개요는 하기에 제공한다.
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 Bts-Leu (2.4 g, 7.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (1.6 mL, 21.9 mmol, 3.0 eq)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 42℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 농축시키고, 톨루엔과 함께 동시증발시켜 Bt-Leu-Cl을 미정제 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계의 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 및 물 (1:1, 40 mL)의 혼합 용매 중의 생성물 B6 (1.2 g, 6.02 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산나트륨 (1.28 g, 12.04 mmol, 2.0 eq) 및 중탄산나트륨 (1.32 g, 15.7 mmol. 3.2 eq)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중의 새로 생성된 Bts-Leu-Cl (상기로부터)을 주사기로 반응에 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물 B7을 디클로로메탄 및 물로 추출하고 (3x), 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 B7을 얻고, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)으로 정제하여 생성물 B7 (1.8 g, 59%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 510 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 1.5 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.2 Hz, 9.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.85 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.27 (m, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.63(d, J = 6.6 Hz, 3H), -0.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 B8의 제조
DMF (2 mL) 중의 B7 (200 mg, 0.392 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol, 4.0 eq) 및 티오페놀 (121 μL, 1.18 mmol, 3.0 eq)을 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 물 및 에테르로 후처리하고, 10% 염산 (문헌에 기재된 바와 같음) 및 순수한 B8 (100 mg, 82%)을 얻었다. LC-MS (ESI): 313 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 1.2 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.9 Hz, 1H ), 4.19 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.86-2.94 (m, 6H), 1.89 (m, 3H), 1.70 (s, bro, 2H), 1.28 (t, J = 5.7 Hz, 3H), -0.86-1.01 (m, 12H).
반응식 2
Figure pct00193
화합물 A1의 제조
3-브로모벤즈알데히드 (25.0 g, 135 mmol, 1.0 eq), N-아세틸 글리신 (15.8 g, 135 mmol, 1.0 eq) 및 아세트산나트륨 (10.6 g, 135 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 아세트산 무수물 (40 mL) 중에 현탁시키고, N2 하에서 5 시간 동안 환류 교반하면서 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시켜 고화시키고, 빙수로 켄칭시키고, 여과하였다. 고체를 물로 2회 더 세정하고, 4 시간 동안 공기 건조시킨 후, 진공 하에서 추가로 건조시켜 화합물 A1 (31 g, 86%)을 얻었다.
화합물 A2의 제조
1.0 N NaOH (175 mL, 175 mmol, 1.5 eq) 중의 옥사졸론 A1 (31 g, 117 mmol, 1.0 eq)을 반투명 적색 용액을 얻을 때까지 85℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 5 N HCl로 pH 1.0으로 산성화시켜 갈색 고체를 침전시켰다. 진한 HCl (30 mL)을 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 약 500 mL로 희석하였다. 환류를 또 다른 5 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 2회 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜 미정제 물질 A2 (23 g, 81%)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 A3의 제조
피루브산 A2 (23 g, 94.7 mmol, 1.0 eq)를 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (36 g, 256 mmol, 2.7 eq)에 이어서 5 N NaOH (80 mL)를 서서히 첨가하고, 반응을 밤새 환류시켰다. 휘발물을 스트리핑 제거하고, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% HCl로 0℃에서 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의하여 정제하여 순수한 화합물 A3 (11 g, 43%)을 얻었다.
화합물 A4의 제조
메틸아민의 2 N 용액 (14.4 mL, 28.8 mmol, 2.0 eq)을 THF (100 mL) 중의 케토산 A3 (11 g, 40.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 피리딘-보란 복합체의 8 N 용액 (5 mL, 40.6 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 55℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시키고, THF (50 mL)로 희석하여 백색 침전물을 형성하였다. 백색 고체 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 A4 (5 g, 61%)를 얻었다.
화합물 A5의 제조
THF 및 물 (1:1, 20 mL) 중의 화합물 A4 (1.0 g, 3.5 mmol, 1.0 eq) 및 (Boc)2O (1.15 g, 5.24 mmol, 1.5 eq)의 용액에 수산화나트륨 (280 mg, 6.99 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류 수용액을 10% HCl로 0℃에서 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A5 (420 mg, 31%)를 얻었다.
화합물 A6의 제조
밀봉된 시험관 내에서 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물 A5 (1.58 g, 4.07 mmol, 1 eq)에 수산화암모늄 (2.7 mL, 40.7 mmol, 10 eq) 및 구리 분말 (39 mg, 0.61 mmol, 0.15 eq)을 첨가하였다. 시험관을 100℃로 밤새 가열하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 수성 NaHCO3 및 n-부탄올로 희석하였다. 수성 층을 n-부탄올로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH:Et3N = 9:1:1)에 의하여 정제하여 화합물 A6 (680 mg, 52%)을 얻었다.
화합물 A7의 제조
THF (10 mL) 중의 화합물 A6 (1.42 g, 3.36 mmol, 1 eq)의 용액에 Alloc-OSu (1.34 g, 6.72 mmol, 2 eq) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.1 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 9:1)에 의하여 정제하여 화합물 A7 (1.01 g, 74%)을 얻었다.
반응식 3
Figure pct00194
화합물 A8의 제조
무수 DCM (1.5 mL) 중의 화합물 A7 (41 mg, 0.1 mmol, 1 eq)의 용액에 B8 (31 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 및 PyBOP (57.2 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIEA (49 μL, 0.3 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다 (2x). 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 A8 (10 mg, 14%)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (60:40)로서 얻었다.
반응식 4
Figure pct00195
화합물 A9의 제조
THF (10 mL) 중의 화합물 A8 (150 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) 및 Pd(PPh3)4 (12.4 mg, 0.011 mmol, 0.05 eq)의 용액에 트리-n-부틸-주석 하이드리드 (113 μL, 0.43 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 역충전시켰다 (3x). 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (DCM: MeOH = 9:1)에 의하여 정제하여 A9 (78 mg, 60%)를 2종의 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
반응식 5
Figure pct00196
MeOH (1 mL) 중의 화합물 A9 (28 mg, 0.046 mmol, 1 eq)의 용액에 물 (0.5 mL) 중의 LiOH (10 mg, 0.23 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 A12 (23 mg, 85%)를 얻었다.
DCM (1 mL) 중의 A12 (11 mg, 0.0187 mmol, 1 eq)의 용액에 DCM (1 mL) 중의 10% TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물 1을 정제용 RP-HPLC에 의하여 2회 정제하여 2종의 이성질체 1a (0.8 mg) 및 1b (1 mg)를 얻었다.
실시예 1b
화합물 101 (2종의 부분입체이성질체)의 합성
Figure pct00197
아릴 아민 화합물 1로부터 합성된 링커는 절단가능한 화합물 101을 생성하여 신규한 아닐린 모 화합물을 부분입체이성질체 쌍으로서 방출하였다.
반응식 6
Figure pct00198
화합물 A10의 제조
1 mL CH2Cl2 중의 A9 (27 mg, 0.04 mmol)의 아르곤 플러쉬 처리한 용액에 톨루엔 중의 15% w/v 포스겐 (0.6 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 시험관 내에서 4 시간 동안 50℃로 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물에 1 mL DMF 중의 Fmoc-발린-시트룰린-p-아미노벤질 알콜 (26 mg, 0.04 mmol)의 진공 건조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 아르곤 하에서 6 시간 동안 교반한 후, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (90:10 CH2Cl2:MeOH 용리액) 상에서 정제하여 10 mg (0.008 mmol) A10을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A11의 제조
CH2Cl2 중의 A10의 용액 (1 mL)에 피페리딘 (0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물에 DBCO-숙시닐 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (3.6 mg, 0.009 mmol), DMF (1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (90:10 CH2Cl2:MeOH 용리액) 상에서 정제하여 7 mg (0.005 mmol) A11을 얻었다.
화합물 101의 제조
화합물 A11 (7 mg, 0.005 mmol)을 3:1:1 THF:MeOH:H2O (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 LiOH·H2O (1.7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 수 마이크로리터의 빙초산을 첨가하고, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 유리 산 101을 울트로 120 (7 μm), 150 x 20 mm ID 칼럼 (물-아세토니트릴 (10 mm NH4OAc) 용매계, 10% ACN으로부터 100% ACN의 구배 모드로 50 분 이내, 15 ml/min)을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의하여 정제하였다. LC-MS (ESI): 1282.6 (M+1), 1182.4 (M-Boc+1).
A11의 N-보호된 산 (5 mg, 0.004)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이에 CH2Cl2 중의 HCO2H의 0.2 M 용액 (0.039 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반되도록 하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 유리 아미노산을 울트로 120 (7 μm), 150 x 20 mm ID 칼럼 (물-아세토니트릴 (10 mm NH4OAc) 용매계, 10% ACN으로부터 100% ACN으로의 구배 모드, 50 분 이내, 15 ml/min)을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의하여 정제하여 3 mg (0.0025 mmol, 65%) 화합물 101을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1c
화합물 A9a의 키랄 합성
Figure pct00199
아릴 아민 화합물 1로부터 합성된 링커는 절단가능한 화합물 101을 생성하였으며, 이는 신규한 아닐린 모 화합물을 부분입체이성질체 쌍으로서 방출하였다.
반응식 7
Figure pct00200
화합물 D12의 제조
3,3-디메틸아크릴산, (97%, 15.8 g, 157.9 mmol), AlCl3 (22 g, 164.9 mmol) 및 DCM (100 mL)을 1목 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 대기 하에서 넣었다. 브로모벤젠 (31 g, 197.4 mmol)을 첨가하여 격렬한 기포가 발생하였다. 기포 발생이 완료되면, 반응 혼합물을 오일 배쓰 내에서 65℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하고, 밤새 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응을 HCl:H2O (1:1) 200 mL에 서서히 붓고, EtOAc (300 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 혼합물 1H NMR 데이터는 m,p-위치이성질체의 혼합물을 나타냈다. 미정제 물질을 헥산으로부터 결정화시켜 순수한 3-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄산 (메타 이성질체) (14 g, 54.7 mmol, 42%)를 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
화합물 D13의 제조
3-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄산 (화합물 D12, 7.7 g, 29.94 mmol)을 170 ml의 THF 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (8.3 ml, 59.89 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (3.7 ml, 29.94 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하여 백색 침전물이 생성되었다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 N2 대기 하에서 교반한 후, LiCl (1.27 g, 29.94 mmol) 및 (4S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논 (3.87 g, 29.94 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -20℃에서 2 시간 동안 및 밤새 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 4:1)에 의하여 정제하여 화합물 D13을 맑은 무색 오일로서 87% 수율로 얻었다 (9.5 g, 25.79 mmol).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H, H-4), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H, H-10), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.80 Hz), 0.77 (d, 3H, J=6.80 Hz)
화합물 D14의 제조
옥사졸리디논 화합물 D13 (8.4 g, 22.8 mmol)을 THF (100 ml) 중에서 아르곤 대기 하에서 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (25.1 ml, THF 중의 1 M, 25.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 20 분 동안 교반하였다. THF (40 ml) 중의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드 (9.2 g, 29.64 mmol)의 용액을 -78℃에서 카뉼라를 통하여 첨가하고, 5 분 후, 반응 혼합물을 빙초산 (6.3 ml, 104.9 mmol)으로 처리하고, 40℃로 가온시키고, 추가의 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염수 (270 ml) 및 물 (35 ml)을 담황색 혼합물에 첨가하고, 수성상을 (2 x 500 ml) 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 x 110 ml)으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (3:7 EtOAc-헥산)에 의하여 정제하여 아지드 화합물 D14를 무색 오일 (8.1 g, 19.84 mmol)로서 87% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.61 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 2.37-2.25 (m, 1H, H-6), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.89 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.85 (d, 3H, J=7.2 Hz).
화합물 D15의 제조
SnCl2 (5.5 g, 29.32 mmol)을 1,4-디옥산:H2O (2:1) 75 mL 중에 용해시키고, 생성된 무색의 맑은 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 mL의 디옥산 중에 용해된 화합물 D14 (4 g, 9.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃로 다시 냉각시키고, NaHCO3 (4.1 g, 48.86 mmol) 및 Boc2O (6.4 g, 29.31 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응을 1 일 동안 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (3:7 EtOAc-헥산)에 의하여 정제하여 화합물 D15를 무색 오일로서 (4.1 g, 8.48 mmol) 87.2% 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.32-729 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.15 (bs, 1H, NH), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.52 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H),1.38 (s, 3H), 0.80 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
화합물 D16의 제조
옥사졸리디논 화합물 D15 (4.1 g, 8.48 mmol)를 4:1 THF:H2O의 혼합물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 후, 과산화수소 (2.7 ml, 30% 수성, 25.44 mmol) 및 수산화리튬 (610 mg, 25.44 mmol)을 옥사졸리디논 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아황산수소나트륨을 서서히 첨가하여 과잉의 과산화물을 켄칭시키고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석하고, 수성상을 분리하고, 1.0 M HCl로 0℃로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 맑은 무색 오일 (2.9 g, 7.83 mmol, 95%)을 얻고, 이는 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하기에 충분한 정도로 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.31 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 1.45 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
화합물 A5a의 제조
아르곤 대기 하에서, 수소화나트륨 (60%, 830 mg, 22.64 mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드에 이어서 메틸 아이오다이드 (2.0 ml, 32 mmol)를 50 ml 무수 THF 중의 산 화합물 D16 (1.2 g, 3.23 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 일 동안 실온에서 교반하였다. 빙냉수를 조심히 첨가하여 과잉의 수소화나트륨을 켄칭시키고, 1.0 M HCl을 pH 3으로 0℃에서 적가하여 혼합물을 산성화시켰다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 산 화합물 A5a의 정제는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1:2 EtOAc-헥산, 1% 아세트산 함유)에 의하여 수행하여 77% 수율 (0.74 g, 1.93 mmol, 60%)의 맑은 무색 오일을 회전이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.15 (s, 0.65 H, H-2), 4.95 (s, 0.35H, H-2), 2.51 (s, 1H, H-6), 2.27 (s, 2H, H-6), 1.57 (s, 3H), 1.53-1.38 (m, 12H).
화합물 A6a의 제조
밀봉된 시험관 내의 톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 A5a (600 mg, 1.56 mmol, 1 eq)에 수산화암모늄 (3 mL, 15.6 mmol, 10 eq) 및 구리 분말 (20 mg, 0.23 mmol, 0.15 eq)을 첨가하였다. 시험관을 100℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밀봉된 시험관 마개를 조심스럽게 해제하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 수성 NaHCO3 및 n-부탄올로 희석하였다. 수성 층을 n-부탄올로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH:Et3N = 9:1:1)에 의하여 정제하여 화합물 A6a (300 mg, 0.930 mmol, 60%)를 얻었다. LC-MS (ESI): 323.4 (M+1), 223.5 (M-Boc+1).
화합물 A7A의 제조
THF (7 mL) 중의 화합물 A6a (300 mg, 0.930 mmol, 1 eq)의 용액에 Alloc-OSu (199.1 mg, 1.86 mmol, 2 eq) 및 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.72 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)에 의하여 정제하여 화합물 A7A (284 mg, 0.70 mmol, 75%)를 얻었다. LC-MS (ESI): 407.4 (M+1), 307.6 (M-Boc+1).
화합물 A8A의 제조
무수 DCM (5 mL) 중의 화합물 A7A (220 mg, 0.54 mmol, 1 eq)의 용액에 B8 (202 mg, 0.65 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIEA (49 μL, 0.3 mmol, 3 eq) 및 PyBop (338 mg, 0.65 mmol, 1.2 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 A8A (200 mg, 0.28 mmol, 53%)를 얻었다. LC-MS (ESI): 701.4 (M+1), 601.6 (M-Boc+1).
화합물 A9a의 제조
DCM (10 mL) 중의 화합물 A8A (170 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 및 Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq)의 용액에 트리-n-부틸-주석 하이드리드 (78 μL, 0.29 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 역충전시켰다. 반응을 3-4 시간 동안 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 (EtOAc:헥산 = 1:1)에 의하여 정제하여 A9a (130 mg, 87%)를 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.70 (m, 2H), 6.61-6.48 (m, 2H), 6.03-5.97 (m,1H), 5.12-4.89 (m,1H), 4.63-4.49 (m,1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 1.83-1.81 (bs, 4H), 1.42 (s, 12H), 1.27-1.17 (m, 6H), 0.87-0.0.81 (m, 6H), 0.78-0.63 (m, 6H), 0.63 (s, 6H). LC-MS (ESI): 617.6 (M+1).
실시예 1d
화합물 101a (단일 부분입체이성질체)의 키랄 합성
Figure pct00201
화합물 101a는 화합물 A9a로부터 반응식 8에 의하여 생성하였다.
반응식 8
Figure pct00202
화합물 A10a의 제조
1 mL CH2Cl2 중의 A9a (27 mg, 0.04 mmol)의 아르곤-플러쉬 처리된 용액에 톨루엔 중의 15% w/v 포스겐 (0.6 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밀봉된 시험관 내에서 4 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물에 1 mL DMF 중의 Fmoc-발린-시트룰린-p-아미노벤질 알콜 (26 mg, 0.04 mmol)의 진공-건조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 아르곤 하에서 6 시간 동안 교반한 후, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (90:10 CH2Cl2:MeOH 용리액) 상에서 정제하여 A10a를 얻었다.
화합물 A11a의 제조
CH2Cl2 중의 A10a의 용액 (1 mL)에 피페리딘 (0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물에 DBCO-숙시닐 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (3.6 mg, 0.009 mmol), DMF (1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (90:10 CH2Cl2:MeOH 용리액) 상에서 정제하여 A11a를 얻었다.
화합물 101a의 제조
화합물 A11a (7 mg, 0.005 mmol)를 3:1:1 THF:MeOH:H2O (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 LiOH·H2O (1.7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 수 마이크로리터의 빙초산을 첨가하고, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 유리 산 101a를 울트로 120 (7 μm), 150 x 20 mm ID 칼럼 (물-아세토니트릴 (10 mm NH4OAc) 용매계, 10% ACN으로부터 100% ACN의 구배 모드, 50 분 이내, 15 ml/min)을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의하여 정제하였다.
A11a의 N-보호된 산 (5 mg, 0.004)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이에 CH2Cl2 중의 HCO2H의 0.2 M 용액 (0.039 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 유리 아미노산 울트로 120 (7 μm), 150 x 20 mm ID 칼럼 (물-아세토니트릴 (10 mm NH4OAc) 용매계, 10% ACN으로부터 100% ACN으로의 구배 모드, 50 분 이내, 15 ml/min)을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의하여 정제하여 화합물 101a를 얻었다.
실시예 1e
화합물 (110a)의 합성
Figure pct00203
화합물 (110a)은 하기 반응식 9에 의하여 생성하였다.
반응식 9
Figure pct00204
화합물 A14의 제조: 화합물 A14는 화합물 A13 (화합물 A8a에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여) 화합물 A9a에 대하여 기재된 방법에 의하여 생성하였다. 수율: 379 mg (45%), 백색 발포체로서. MS (ESI) m/z 603 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.96-7.12 (m, 1H), 6.91 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.66-6.80 (m, 1H), 6.51-6.65 (m, 1H), 6.41-6.50 (m, 1H), 5.95 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.94-5.11 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.58 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.67 (br s, 3H), 2.73-2.96 (m, 7H), 1.75-1.98 (m, 5H), 1.72 (br s, 1H), 1.49 (br s, 2H), 1.18-1.45 (m, 15H), 0.60-0.86 (m, 17H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 171.2, 169.9, 168.2, 168.1, 157.1, 148.8, 146.9, 139.2, 139.0, 132.5, 132.2, 129.7, 116.6, 113.4, 79.8, 65.4, 55.9, 55.2, 52.0, 42.5, 42.5, 34.7, 34.3, 33.9, 31.0, 31.0, 30.2, 30.1, 28.3, 28.3, 26.5, 26.3, 26.2, 19.5, 19.4, 18.8, 18.5, 13.9, 13.8.
화합물 A15의 제조: CH2Cl2 (0.8 mL) 중의 A14 (63 mg, 0.1 mmol)의 아르곤-플러쉬 처리된, 빙냉된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하여 A15를 담황색 유리질로서 얻고, 이를 그 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 503 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (br, 3H), 7.19-8.14 (m, 4H), 6.57 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.45 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 3H), 1.74-1.80 s (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 6H), 0.80-0.95 (m, 17H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 170.9, 168.2, 161.5, 145.3, 139.2, 138.0, 131.5, 126.8, 122.3, 117.2, 86.9, 52.1, 40.9, 40.5, 35.3, 34.4, 33.6, 31.4, 29.7, 28.2, 28.3, 27.5, 26.5, 26.4, 26.3, 26.2,19.1, 187, 18.4, 13.8.
화합물 A16의 제조: 화합물 A16은 화합물 A15로부터 화합물 A10에 대하여 기재된 일반적인 방법에 의하여 생성하였다. 수율: 52 mg (50%), 백색 발포체로서. MS (ESI) m/z 1044 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br, 1H), 7.84 (brd, J =7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.6Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 7H), 7.11-7.23 (m, 7H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.56 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.94-5.96 (m, 1H), 4.85-5.1 (m, 3H), 4.61-4.80 (m, 2H), 4.15 (t, J =7.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J =7.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J =7.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J =7.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (d, J =3.6 Hz, 1H), 2.89-3.05 (m, 5H), 1.80-2.09 (m, 10 H), 1.28-1.36 (m, 10 H), 0.66-0.99 (m, 17H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 172.4, 172.0, 171.5, 170.9, 168.2, 156.7, 153.9,147.9,143.7, 143.6, 141.3,138.9, 132.3, 129.2, 127.7, 127.0, 125.0, 120.67.1, 66.0, 54.7, 52.0, 49.6, 47.1, 41.2, 35.6, 35.1, 31.1, 31.0, 29.8, 29.2, 26.7, 21.7, 19.5, 19.3, 19.2, 19.0, 18.9, 18.1, 18.0, 13.8.
화합물 A17의 제조: DMF (0.4 mL) 중의 A16 (52 mg, 0.05 mmol)의 아르곤-플러쉬 처리된 용액에 N,N-디에틸아민 (0.2 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (바이오테이지 아이소레라(Biotage Isolera)) 상에서 클로로포름 중의 2-100% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 23 mg 유리 아민을 백색 고체로서 얻었다. 이를 RP-HPLC (20 분에 걸쳐 A 중의 10 내지 90% B의 선형 구배를 사용한 x mm C18 5 □□□, (A = 물 중의 10 mM NH4OAc; B = CH3CN 중의 10 mM NH4OAc)) 상에서 추가로 정제하고, 254 및 280 nM에서 검출하여 A17을 얻었다. 수율 9.5 mg, 24%. MS (ESI) m/z 822 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.81(d, J =9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.01-7.3 (m, 4H), 6.57 (dd, J =1.4, 9.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (d, J =1.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.6 (t, J =7.0 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.24 (br, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.01, (d J =6.3Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.08 (br, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 1 H), 1.40 (d, J =6.2 Hz, 4H), 1.31 (s, 6H), 0.92-0.93 (m, 13H), 0.79 (d, J =6.6 Hz, 8H), 0.71 (d, J =6.6 Hz, 4H)
(110a)의 제조: 아르곤 대기 하에서, 화합물 A17 (9.8 mg, 0.012 mmol)을 DMF (0.150 mL) 중의 디벤조시클로옥티닐아디포일 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (브로드팜 22447, 7.7 mg, 0.018 mmol)와 함께 교반하였다. 이에 N,N-디이소프로필에틸아민 (.006 mL, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 중의 2 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 부분적으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에서 잔류물로 농축시켰다. MS m/z 1137.4. 상기 잔류물 (10.6 mg, 0.009 mmol)을 아르곤 대기 하에서 3:1:1 THF:메탄올:물 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, LiOH·H2O (2.6 mg, 0.063 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 밤새 평형화시켰다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 상기와 같은 RP-HPLC에 의하여 정제하여 동결 건조후 (110a) (2.1 mg, 0.002 mmol)를 솜털 모양의 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 1123 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.25 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.29-7.54 (m, 9H), 7.06-7.27 (m, 3H), 6.40-6.50 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 4.91 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.25-4.49 (m, 2H), 4.06-4.24 (m, 2H), 3.60-2.99 (m, ㄴ넓은 물 엔벨로프), 2.99 (m, 3H), 2.69-2.82 (m, 3H), 2.56-2.49 (m, DMSO 엔벨로프), 2.42 (br s, 1H), 2.12-2.29 (m, 3H), 1.90-2.11 (m, 6H), 1.73-1.90 (m, 6H), 1.15-0.76 (m, 18H), 0.72 (br d, J=6.3 Hz, 6H).
실시예 1f
화합물 (111a)의 합성
Figure pct00205
화합물 (111a)는 반응식 10에 의하여 생성하였다.
Figure pct00206
화합물 A19의 제조: 에틸 (S,E)-4-((R)-2-((S)-3-(3-아미노페닐)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-N,3,3-트리메틸부탄아미도)-2,5-디메틸헥스-2-에노에이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 무수 CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 A18 (200 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq)을 가하고, 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시키고, 이에 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 16 시간 동안 동결건조시켜 화합물 A19 (167 mg, 100%)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 517.5 (M+1).
화합물 A20의 제조: 에틸 (S,E)-4-((S)-2-((R)-3-(3-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)페닐)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-N,3,3-트리메틸부탄아미도)-2,5-디메틸헥스-2-에노에이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A19 (70 mg, 0.135 mmol, 1 eq), Fmoc-발린-알라닌-OH (67 mg, 0.162 mmol, 1.2 eq) 및 1 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드를 가하였다. 생성된 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μL, 0.405 mmol, 3 eq), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (62 mg, 0.162 mmol, 1.2 eq)를 반응에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의하여 켄칭시킨 후, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 정제용 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B로의 구배 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min를 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 A20 (86 mg, 0.095 mmol, 70%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 909.5 (M+1).
화합물 A21의 제조:
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A20 (80 mg, 0.088 mmol), 무수 CH2Cl2 (2 mL)를 가하고, 그러한 맑은 용액에 피페리딘 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈으며, 모든 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 미정제 유리 아민을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 정제용 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B의 구배 모드로 20 분에 걸쳐 10 mL/min를 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 유리 아민 A20a (51 mg, 0.074 mmol, 85%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 688 (M+1).
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 유리 아민 A20a (51 mg, 0.074 mmol)를 가하였다. DBCO 아디피닐 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (41 mg, 0.096 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 상온에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% B 용매로부터 90% 용매 B로의 구배 모드, 20 분에 걸쳐서 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 A21a (52 mg, 0.052 mmol, 70%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1003.8 (M+1).
화합물 (111a)의 제조:
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A21 (50 mg, 0.05 mmol, 1 equiv.), THF:MeOH:H2O (3:1:1) (1 mL)을 가하였다. 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체 LiOH·H2O (16 mg, 0.349 mmol, 7 eq)을 첨가하고, 반응을 실온에서 N2 대기 하에서 7 시간 동안 교반하고, 그 후 LC-MS는 반응의 완료를 나타냈으며, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 미정제 물질을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였으며, 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B의 구배 용리 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 (111a) (34 mg, 0.034 mmol, 70%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 974.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78-9.63 (bd, 1H), 8.34-8.10 (m, 1H), 7.82-7.68 (2H), 7.58-7.35 (m, 8H), 7.34-7.18 (m, 4H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.53-6.52 (m, 1H)4.98-4.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.71 (brd, 1H), 4.36-4.26 (m, 1.5H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 3.12 (brd, 1H), 2.91-2.87 (m, 3H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 9H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.31-1.03 (m, 16H), 0.90-0.67 (m, 15H).
실시예 1g
화합물 (109a)의 합성
Figure pct00207
화합물 (109a)는 하기 반응식 11a 및 11b에 따라 생성하였다.
반응식 11a
Figure pct00208
A22의 제조: A22는 문헌의 방법의 간단한 변형에 의하여 생성하였다. (예를 들어, 문헌 [Florent et al., 1998, J Med Chem 41, 3572; and Jeffrey et al., 2006, Biocong Chem 17, 831] 참조). LC-MS: TR 9.21 min. m/z 763 (M+H)+.
반응식 11b
Figure pct00209
화합물 A23의 제조: (2S,3R,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-((R)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-에톡시-2,5-디메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)(메틸)아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-3-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일)페닐)카르바모일)옥시)메틸)-6-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 가압 용기에 화합물 A19 (25 mg, 0.048 mmol, 1 eq) 및 1 mL의 무수 CH2Cl2를 가하고, 이에 톨루엔 중의 15% w/v 포스겐 (0.7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 이를 밀봉된 용기 내에서 17 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 휘발물을 제거하고, 고 진공 하에서 적어도 2 시간 동안 건조시켰다. 그러한 잔류물에 화합물 A22 (44 mg, 0.058 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 그러한 혼합물을 1 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B로의 구배 용리 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 A23 (25 mg, 0.019 mmol, 70%)을 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1305.8 (M+1).
화합물 (109a)의 제조:
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A23 (23 mg, 0.018 mmol), 무수 CH2Cl2 (0.5 mL)를 가하고, 그러한 맑은 용액에 피페리딘 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하고, 모든 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 THF:MeOH:H2O (3:1:1) (1 mL) 중에 용해시켰다. 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체 LiOH·H2O (8 mg, 0.176 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 반응을 실온에서 N2 대기 하에서 7 시간 동안 교반하고, LC-MS는 반응의 완료를 나타낸 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 미정제 물질을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였으며, 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B로의 구배 용리 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 A23a (8 mg, 0.009 mmol, 50%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 915.7 (M+H), 897.7 (M-H2O+H).
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 10 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 유리 아민 A23a (8 mg, 0.009 mmol)를 가하였다. DBCO 아디피닐 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (5 mg, 0.011 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 μL, 0.033 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 상온에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였으며, 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% B 용매로부터 90% 용매 B의 구배 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 (109a) (5 mg, 0.004 mmol, 50%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1230.8 (M+H), 1212.8 (M-H2O+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.55 (m, 2H), 7.85 (bs, 2H), 7.80 (bd, 1H), 7.61-6.97 (m, 15H), 6.64-6.50 (m, 2H), 6.02 (bs, 1H), 5.48 (bs, 1H), 5.17-4.89 (m, 6H), 4.85-4.76 (bt, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.01 (bs, 1H), 3.69-3.66 (m, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.89 (bs, 3H), 2.29-2.26 (m, 19H), 2.13-2.00 (m, H), 1.96-1.56 (m, 18H), 1.80-1.02 (m, 14H), 0.89 (bs, 10H), 0.70 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).
실시예 1h
화합물 (111a)의 합성
화합물 (111a)는 반응식 12 및 13에 의하여 생성하였다.
반응식 12
Figure pct00210
화합물 A8a: 에틸 (6S,9S,12S,E)-6-(2-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)페닐)프로판-2-일)-9-(tert-부틸)-12-이소프로필-2,2,5,11,14-펜타메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자펜타데크-13-엔-15-오에이트의 제조
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 100 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 A7a (1.1 g, 2.70 mmol, 1 equiv, 내부적으로 생성함), 무수 CH2Cl2 (10 mL) 및 화합물 B8 (1.00 g, 3.24 mmol, 1.2 equiv., 내부적으로 생성함)을 가하였다. 생성된 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.1 mmol, 3 equiv.) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 1.7 g, 3.24 mmol, 1.2 equiv.)를 냉각된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 포화 NH4Cl (10 mL)을 적가하여 반응을 켄칭시킨 후, CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 텔레다인(Teledyne) ISCO 시스템 (40g 실리카 플래쉬 칼럼, 구배: 헥산 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서의 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 A8a (1.2 g, 1.71 mmol, 63%)를 무색 점성 오일로서 얻고, 이를 정치하에 서서히 고화시켜 회백색 고체를 얻었다. LC-MS (ESI): 701.5 (M+1).
화합물 A9a의 제조: 에틸 (6R,9S,12S,E)-6-(2-(3-아미노페닐)프로판-2-일)-9-(tert-부틸)-12-이소프로필-2,2,5,11,14-펜타메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자펜타데크-13-엔-15-오에이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 100 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A8a (1.2 g, 1.71 mmol, 1.0 equiv, 내부적으로 생성함), 무수 CH2Cl2 (10 mL)를 가하였다. 그러한 맑은 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.98 g, 0.856 mmol, 0.5 equiv.,) 및 트리-n-부틸-주석 하이드리드 (0.55 mL, 2.05 mmol, 1.2 equiv.,)를 실온에서 N2 대기 하에서 순차적으로 첨가하였다. 첨가의 완료 시, 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리한 후, 실온에서 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS & TLC (1:1 EtOAc/헥산)는 4 시간 이내에 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 미정제 물질을 텔레다인 ISCO 시스템 (40g 실리카 플래쉬 칼럼, 구배: 헥산으로부터 50% EtOAc/헥산) 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 A9a (0.95 g, 1.54 mmol, 수율: 90%)를 발포 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 617.3 (M+1).
반응식 12
Figure pct00211
화합물 A19의 제조: 에틸 (S,E)-4-((R)-2-((S)-3-(3-아미노페닐)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-N,3,3-트리메틸부탄아미도)-2,5-디메틸헥스-2-에노에이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A9a (200 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq), 무수 CH2Cl2 (3 mL)를 채우고, 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시키고, 이에 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 물질을 16 시간 동안 동결건조시켜 화합물 A19 (167 mg, 100%)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 517.5 (M+1).
화합물 A18의 제조: 에틸 (S,E)-4-((S)-2-((R)-3-(3-((((4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질)옥시)카르보닐)아미노)페닐)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-N,3,3-트리메틸부탄아미도)-2,5-디메틸헥스-2-에노에이트
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 가압 용기에 화합물 A19 (167 mg, 0.323 mmol, 1 eq) (**주: 화합물 A19를 사용전 동결건조기 펌프 하에서 15 시간 동안 건조시킴) 및 4 mL의 무수 CH2Cl2를 가하고, 이에 톨루엔 중의 15% w/v 포스겐 (5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 밀봉된 용기 내에서 17 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 휘발물을 제거하고, 고 진공 하에서 적어도 2 시간 동안 건조시켰다. 그러한 잔류물에 Fmoc 발린-시트룰린-p-아미노벤질 알콜 (253 mg, 0.42 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 그러한 혼합물을 3 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 텔레다인 ISCO (24g 실리카 플래쉬 칼럼, 구배: CH2Cl2 내지 12% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 A18 (247 mg, 0.215 mmol, 67%)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1144.7 (M+1).
화합물 A25의 제조:
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A18 (240 mg, 0.209 mmol), 무수 CH2Cl2 (5 mL)을 채우고, 그러한 맑은 용액에 피페리딘 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈으며, 모든 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 미정제 유리 아민을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 정제용 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B의 구배 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 유리 아민 A24 (164 mg, 0.177 mmol, 85%)를 백색 고체로서 얻었다.
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 50 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 유리 아민 A24 (164 mg, 0.177 mmol)를 가하였다. DBCO 숙시닐 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (126 mg, 0.313 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μL, 0.627 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 상온에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 모든 휘발물을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% B 용매로부터 90% 용매 B로의 구배 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 A25 (177 mg, 0.146 mmol, 70%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1209.6 (M+1).
테플론 코팅된 자기 막대가 장착된 오븐-건조된 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A25 (177 mg, 0.146 mmol, 1 equiv.), THF:MeOH:H2O (3:1:1) (5 mL)를 가하였다. 맑은 용액을 얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체 LiOH·H2O (46 mg, 1.022 mmol, 7 eq)을 첨가하고, 반응을 실온에서 N2 대기 하에서 7 시간 동안 교반하고, LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 미정제 물질을 울트로 120 (7 μm) C18Q, 150 x 20 mm ID 칼럼을 사용하는 역상-고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 정제하였으며, 용매계는 용매 A: 10 mm NH4OAc를 함유하는 물; 용매 B: 10 mm NH4OAc를 함유하는 아세토니트릴, 10% 용매 B로부터 90% 용매 B로의 구배 용리 모드 20 분에 걸쳐 10 mL/min을 사용하였으며, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 (101a) (138 mg, 0.117 mmol, 80%)를 백색 분말로서 얻었다. LC-MS (ESI): 1181.5 (M+1).
실시예 1i
항체를 엑스프레스(Xpress) CF™ 반응으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 발현하였다. (예를 들어, 문헌 [Cai et al., Biotechnol. 2015, 31(3), 823; and Zimmerman et al., Bioconjugate Chem. 2014, 25, 351] 참조.) 그러한 작업을 위한 무세포 추출물은 앰버 정지 코돈을 디코딩하기 위한 CUA 항-코돈을 함유하는 직교적 tRNA 뿐만 아니라 이. 콜라이(E. coli) DsbC 및 FkpA를 과다발현하도록 조작된 OmpT 민감성 RF1 약독화 이. 콜라이 균주로부터 생성하였다. 추출물을 75 μM 아이오도아세트아미드로 45 분 동안 실온 (20℃)에서 처리하고, IgG 중쇄 및 경쇄 DNA를 제외한 모든 다른 성분을 함유하는 프리믹스에 첨가하였다. 단백질 합성 반응에서의 최종 농도는 30% (v/v) 세포 추출물, 2 mM 파라-아지도메틸페닐알라닌 (pAMF) (RSP 아미노산), 5 μM 조작된 pAMF-특이성 아미노-아실 tRNA 신테타제 (FRS 변이체), 2 mM GSSG, 8 mM 글루탐산마그네슘, 10 mM 글루탐산암모늄, 130 mM 글루탐산칼륨, 35 mM 피루브산나트륨, 1.2 mM AMP, 0.86 mM 각각의 GMP, UMP 및 CMP, 2 mM 아미노산 (티로신 및 페닐알라닌의 경우에 0.5 mM 제외), 4 mM 옥살산나트륨, 1 mM 푸트레신, 1.5 mM 스페르미딘, 15 mM 인산칼륨, 100 nM T7 RNAP, 1 μg/mL 항CD74 경쇄 DNA 및 4 μg/mL 항CD74 중쇄 DNA이었다. 부위 지정 돌연변이유발은 앰버 정지 코돈 (TAG)을 뉴클레오티드 서열에 도입하여 위치 S7 및 F404 (경쇄 및 중쇄 각각, 카바트 넘버링)에서 pAMF 비-천연 아미노산에 대하여 코딩시키는데 사용하였다. 무세포 반응은 플라스미드 DNA의 첨가에 의하여 개시되며, 30℃에서 16 시간 동안 10 mL를 함유하는 100 x 10 ㎜ 페트리 접시 내에서 인큐베이션하였다.
무세포 반응은 10,000 rpm에서 30 분 동안 원심분리에 의하여 정화하였다. 정화된 상청액을 프로틴 에이 맙셀렉트(Protein A MabSelect) SuRe (지이 헬스케어)에 표준 세정 및 낮은 pH 용리로 적용하였다. 불순물, 예컨대 응집물은 50 mM 인산나트륨, 200 mM 아르기닌, pH 6.5 중에서 평형화된 정제용 SEC (세팍스(Sepax) SRT-10C)에 의하여 제거하였다. 샘플의 최종 제제화는 둘베코 포스페이트 완충 염수 (1x DPBS) 중에서 실시하였다.
pAMF를 함유하는 정제된 IgG를 무-구리 클릭 화학을 사용하여 변형된 시클로옥틴 시약 (SpAAC, 균주-촉진된 알킨 아지드 시클로첨가)으로 세포독성 시험 화합물에 접합시켰다. 간략하게, 시험 화합물을 DMSO 중에 5 mM의 최종 농도로 용해시켰다. 각각의 화합물을 PBS 중의 1 mg/mL 정제된 단백질에 12 대 1의 약물-링커 대 항체의 몰비로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 17 시간 동안 인큐베이션하였다. 과잉의 유리 약물을 PBS 중에서 평형화된 제바 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에 의하여 제거하였다. DAR 분석은 MALDI-TOF (브루커 오토플렉스 스피드(Bruker AutoFlex Speed))에 의하여 수행하였다. 접합된 단백질을 10 분 동안 37℃에서 물 중의 10 mM TCEP로 환원시키고, 30% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50 μg/mL의 최종 농도로 희석하였다. 샘플을 S-DHB MALDI 매트릭스 (50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50 mg/mL)와 1:1로 조합하고, 1 μL를 MALDI 표적에 적용하고, 진공 하에서 건조시켰다. 각각의 MALDI 스펙트럼을 최대 레이저 출력에서 선형 모드로 5000회 샷에 대하여 축적하고, 최종 DAR 분석은 접합된 및 미접합된 종에 대한 상대적 피크 강도를 비교하여 계산하였다.
실시예 1j
트라스투주맙을 사용한 화합물 1의 접합체는 하기 기재된 바와 같이 생성하였다.
화합물 101 또는 101a를 DMSO 중에 5 mM의 농도로 용해시켰다. 용액을 PBS 완충액 중의 정제된 C225 HC C-term 항체에 화합물:항체의 10:1 몰비에 대하여 200 μM의 최종 화합물 농도 및 3 mg/mL (20 μM)의 최종 항체 농도로 첨가하였다. 혼합물을 상온 (25℃)에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다. 과잉의 화합물을 1X PBS 중에서 평형화된 제바 플레이트 (써모 사이언티픽)를 사용하여 제거하였다.
상기 절차는 화합물 101 및 101a를 F404에서의 트라스투주맙 HC 및 S7에서 트라스투주맙 LC에 접합시키는데 사용하였다.
접합을 위하여 반응성 아지드 기를 함유하는 트라스투주맙을 생성하기 위하여, 분자의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 DNA를 pUG 발현 벡터에 클로닝하였다. PCR을 중첩시켜 TAG 코돈을 제시된 위치에서 삽입하였다. 정지 코돈 TAA을 사용하여 번역을 중지시켰다.
단백질을 발현하기 위하여, 무세포 추출물을 실온으로 해동시키고, 50 μM 아이오도아세트아미드와 함께 30 분 동안 인큐베이션하였다. 무세포 반응을 30℃에서 16 시간 이하 동안 0.5 mM에서 첨가된 티로신 및 페닐알라닌, 4 mM 옥살산나트륨, 1 mM 푸트레신, 1.5 mM 스페르미딘, 15 mM 인산칼륨, 100 nM T7 RNAP, 2 mM 산화된 (GSSG) 글루타티온, 2 mM p아지도메틸페닐라닌 (pAMF), 2.5 μM 앰버 억제인자 tRNA 신테타제를 제외하고, 18종 모두의 아미노산에 대하여 8 mM 글루탐산마그네슘, 10 mM 글루탐산암모늄, 130 mM 글루탐산칼륨, 35 mM 피루브산나트륨, 1.2 mM AMP, 0.86 mM 각각의 GMP, UMP 및 CMP, 2 mM 아미노산을 갖는 30% (v/v) 아이오도아세트아미드-처리된 추출물을 함유하여 실시하였다. 중쇄 TAG 변이체 플라스미드 및 야생형 경쇄 플라스미드의 농도는 각각 7.5 μg/mL 및 2.5 μg/mL이었다.
비천연 아미노산을 함유하는 항체를 맙셀렉트에 의하여 정제하고, 캡토(Capto) 접착에 의하여 연마하고, 사용전 PBS 완충액 중에 보관하였다.
항-CD74 무세포 반응은 10,000 rpm에서 30 분 동안 원심분리에 의하여 정화시켰다. 정화된 상청액을 프로틴 에이 맙셀렉트 SuRe (지이 헬스케어)에 표준 세정 및 낮은 pH 용리로 적용하였다. 불순물, 예컨대 응집물을 50 mM 인산나트륨, 200 mM 아르기닌, pH 6.5 중에서 평형화시킨 정제용 SEC (세팍스 SRT-10C)에 의하여 제거하였다. 샘플의 최종 제제화는 둘베코 포스페이트 완충 염수 (1x DPBS) 중에서 수행하였다.
실시예 1k
비-천연 아미노산을 사용한 항-CD74 항체의 생성
항체를 하기 변형과 함께 상기 기재된 바와 같이 엑스프레스 CF™ 반응으로 발현하였다. 그러한 작업을 위한 무세포 추출물은 앰버 정지 코돈을 디코딩하기 위한 CUA 항-코돈을 함유하는 직교적 tRNA 뿐만 아니라 이. 콜라이 DsbC 및 FkpA를 과다발현하도록 조작된 OmpT 민감성 RF1 약독화 이. 콜라이 균주로부터 생성하였다. 추출물을 75 μM 아이오도아세트아미드로 45 분 동안 실온 (20℃)에서 처리하고, IgG 중쇄 및 경쇄 DNA를 제외한 모든 다른 성분을 함유하는 프리믹스에 첨가하였다. 단백질 합성 반응에서의 최종 농도는 30% (v/v) 세포 추출물, 2 mM 파라-아지도메틸페닐알라닌 (pAMF) (RSP 아미노산), 5 μM 조작된 pAMF-특이성 아미노-아실 tRNA 신테타제 (FRS 변이체), 2 mM GSSG, 8 mM 글루탐산마그네슘, 10 mM 글루탐산암모늄, 130 mM 글루탐산칼륨, 35 mM 피루브산나트륨, 1.2 mM AMP, 0.86 mM 각각의 GMP, UMP 및 CMP, 2 mM 아미노산 (티로신 및 페닐알라닌의 경우에 0.5 mM 제외), 4 mM 옥살산나트륨, 1 mM 푸트레신, 1.5 mM 스페르미딘, 15 mM 인산칼륨, 100 nM T7 RNAP, 1 μg/mL 항CD74 경쇄 DNA 및 4 μg/mL 항CD74 중쇄 DNA이었다. 부위 지정 돌연변이유발은 앰버 정지 코돈 (TAG)을 뉴클레오티드 서열에 도입하여 위치 S7 및 F404 (경쇄 및 중쇄 각각, 카바트 넘버링)에서 pAMF 비-천연 아미노산에 대하여 코딩시키는데 사용하였다. 무세포 반응은 플라스미드 DNA의 첨가에 의하여 개시되며, 30℃에서 16 시간 동안 10 mL를 함유하는 100 x 10 ㎜ 페트리 접시 내에서 인큐베이션하였다.
항-CD74 무세포 반응은 10,000 rpm에서 30 분 동안 원심분리에 의하여 정화하였다. 정화된 상청액을 프로틴 에이 맙셀렉트 SuRe (지이 헬스케어)에 표준 세정 및 낮은 pH 용리로 적용하였다. 불순물, 예컨대 응집물은 50 mM 인산나트륨, 200 mM 아르기닌, pH 6.5 중에서 평형화된 정제용 SEC (세팍스(Sepax) SRT-10C)에 의하여 제거하였다. 샘플의 최종 제제화는 둘베코 포스페이트 완충 염수 (1x DPBS) 중에서 실시하였다.
EU 넘버 방식에 따라 위치 중쇄 잔기 404, 241 및 222에서 및 카바트 또는 초티아(Chothia) 넘버링 방식에 따라 경쇄 잔기 7에서 비-천연 아미노산을 갖는 항체를 생성하였다. 1종의 항체는 위치 404에서 그 위에서 잔기 (56)로 이루어지며, 4종의 항체는 각각의 위치 404, 241, 222 (중쇄) 및 7 (경쇄)에서 그 위에서 잔기 (30)로 이루어진다. 각각의 항체를 도 2A에 도시된 바와 같은 적어도 400 mg/L의 총 수율로 발현하며, 무손상 IgG를 도 2B에 도시된 바와 같이 SDS-PAGE에 의하여 검출하였다.
항체-PEG4-메이탄신 접합체의 제조
EU 위치 404에서 그의 중쇄에서 변형된 아미노산 잔기 30 (즉, 파라-아지도-메틸-L-페닐알라닌 또는 pAMF)을 함유하는 정제된 항-CD74 IgG를 실시예 2에 따라 얻었다. 항-CD74 IgG를 변형된 시클로옥틴 시약을 사용하여 헤미아스텔린에 접합시켜 접합체 A를 산출하였다.
간략하게, 하기 화학식에 따른 DBCO-val-cit-pAB-헤미아스텔린을
Figure pct00212
DMSO 중에 5 mM의 최종 농도로 용해시켰다. 화합물을 PBS 중에서 1 mg/mL 정제된 단백질에 12 대 1의 약물 대 항체 몰비로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 17 시간 동안 인큐베이션하였다. 과잉의 유리 약물을 PBS 중에서 평형화된 제바 플레이트 (써모 사이언티픽)에 의하여 제거하였다.
DAR 분석은 MALDI-TOF (브루커 오토플렉스 스피드)에 의하여 수행하였다. 접합된 단백질을 10 분 동안 37℃에서 물 중의 10 mM TCEP로 환원시키고, 30% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50 μg/mL의 최종 농도로 희석하였다. 샘플을 S-DHB MALDI 매트릭스 (50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50 mg/mL)와 1:1로 조합하고, 1 uL를 MALDI 표적에 적용하고, 진공 하에서 건조시켰다. 각각의 MALDI 스펙트럼을 최대 레이저 출력에서 선형 모드로 5000회 샷에 대하여 축적하고, 최종 DAR 분석은 중쇄 및 경쇄 둘 다에 대하여 접합된 및 미접합된 매스에 대한 상대적 피크 높이를 비교하여 계산하였다.
피크 강도에 의하여 MALDI-TOF는 1.88의 항체에 대한 약물의 비 (DAR)를 나타냈다. 2종의 위치이성질체로서 접합체 A:
Figure pct00213
실시예 2a
종양 세포주 검정
개요
화합물 1의 2종의 부분입체이성질체인 [S,S,S] 및 [R,S,S]는 Her2를 발현하는 유방암 세포주, CD74 발현 및 비-발현 세포주 및 CD30 발현 및 비-발현 세포주에 대하여 검정하였다. Her2 발현 세포주는 각각 고-, 중간- 및 저-Her2 발현하는 SKBR3, MDA-MB-453 및 MDA-MB-468을 포함하였다. CD74 발현 및 비-발현 세포주는 각각 CD74 발현 및 비-발현하는 SU-DHL6 및 OPM2를 포함하였다. CD30 발현 및 비-발현 세포주는 각각 CD30 발현 및 비-발현하는 L540 및 Raji 세포를 포함하였다.
[S,S,S] 화합물 1은 [R,S,S] 화합물 1과 비교 시 이들 종양 세포주의 패널에 대하여 20-배 더 강력한 (평균 IC50 약 1 nM) 것으로 밝혀졌다.
방법
시험 화합물의 세포독성 효과는 세포 증식 검정으로 평가하였다. 유착성 암 세포주 (SKBR3, MDA-MB435, MDA-MB-468, HCT116, HT29, Skco1 및 MDA-MB-453)를 ATCC로부터 입수하고, 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (하이클론(Hyclone); 써모 사이언티픽; 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 2 mM 글루타맥스 (인비트로겐(Invitrogen); 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신 (셀그로-메디아테크(Cellgro-Mediatech); 미국 버지니아주 매나사스 소재)이 보충된 고 글루코스 DMEM/F12 (50/50) 배지 (셀그로-메디아테크; 미국 버지니아주 매나사스 소재) 중에서 유지하였다. 현탁액 세포주 (SU-DHL-6 및 OPM-2)는 ATCC로부터 입수하였으며, 20% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (하이클론; 써모 사이언티픽; 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 2 mM 글루타맥스 (인비트로겐; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신 (셀그로-메디아테크; 미국 버지니아주 매나사스 소재)이 보충된 고 글루코스 RPMI 배지 (셀그로-메디아테크; 미국 버지니아주 매나사스 소재) 중에서 유지하였다.
유착성 세포의 경우에 40 μL의 부피 중의 총 1000개 세포를 검정 전날 96-웰 절반 면적 평편 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트 중에 씨딩하였다. 현탁 세포의 경우에, 40 μL의 부피 중에 총 20000개 세포를 검정 당일에 96-웰 절반 면적 평편 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트 중에 씨딩하였다.
시험 화합물은 배양 배지 중에서 2x 농도에서 제제화하고, 멀티스크린(MultiScreen) HTS 96-웰 필터 플레이트 (밀리포어(Millipore); 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)를 통하여 여과하였다. 여과 멸균된 화합물을 배양 배지 중에서 계열 희석하고, 40 μL의 화합물을 처리 웰에 첨가하였다. 유착성 세포의 경우에, 플레이트를 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 96 시간 동안 배양하였다. 현탁 세포의 경우에, 인큐베이션 시간은 72 시간이었다. 세포 생존율 측정의 경우에, 80 μL의 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo)® 시약 (프로메가 코포레이션(Promega Corp.); 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 생성물 지시사항에 따라 처리하였다.
상대적 발광은 엔비전(ENVISION)® 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer); 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 측정하였다. 상대적 발광 판독치를 대조군으로서 미처리 세포를 사용한 퍼센트 생존율로 전환시켰다. 데이터를 비-선형 회귀 분석으로 로그(억제제) 대 반응, 가변 기울기, 4 모수 핏 방정식으로 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 v 5.00, 소프트웨어; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 사용하여 핏팅시켰다. 데이터는 퍼센트 상대적 세포 생존율 대 화합물의 투여량 (nM)으로서 표현하였다. 프리즘에 의하여 계산한 세포 사멸 IC50은 각각의 세포주 상에서의 각각의 화합물의 효력을 평가하는데 사용하였다.
결과
테스트한 모든 암 세포주의 경우에, [S,S,S] 화합물 1 (0.74 nM 내지 9.18 nM 범위 내의 세포 사멸 IC50)은 [R,S,S] 화합물 1 (12.21 nM 내지 91.53 nM 범위 내의 세포 사멸 IC50)과 비교 시 10 내지 20-배 더 강력한 것으로 밝혀졌다.
트라스투주맙 접합체에 대한 결과는 도 1 및 하기 표 1에 제공하였다. 헤미아스텔린 유도체 [S,S,S] 및 [R,S,S] 화합물 1에 대한 결과는 도 2a-c 및 하기 표 2에 제공한다.
표 1 - 트라스투주맙 접합체를 사용한 종양 세포주 검정
Figure pct00214
표 2 - 헤미아스텔린 유도체를 사용한 종양 세포주 검정
Figure pct00215
실시예 2b
종양 세포주 검정
표적 양성 및 표적 음성 세포에 대한 시험 화합물의 세포독성 효과는 세포 증식 검정으로 측정하였다. 종양 세포주는 미국 균형 배양 수집소 (ATCC)로부터 입수하였으며, 햄 F-12: 10% 열-활성화된 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mmol/L L-글루타맥스가 보충된 고 글루코스 DMEM (50:50) 글루코스 배지 중에서 유지하였다. 표적 양성 및 음성 세포 (웰당 총 625 세포)를 25 μL의 부피로 384-웰 평편 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트 내에서 씨딩하였다. 세포가 밤새 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 부착되도록 하였다. ADC 변이체를 DMEM/F12 배지 중에서 2x 농도에서 제제화하고, 멀티스크린 HTS 96-웰 필터 플레이트를 통하여 여과하였다. 여과 멸균된 ADC를 계열 희석 (1:3)하고, 25 μL의 희석된 샘플을 각각의 처리 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 120 시간 동안 배양하였다. 세포 생존율 측정의 경우에, 30 μL의 셀 타이터-글로® 시약 (프로메가 코포레이션)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 생성물 지시사항에 따라 처리하였다. 상대적 발광은 엔비전® 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 측정하였다. 상대적 발광 판독치를 대조군으로서 미처리 세포를 사용한 % 생존율로 전환시켰다. 데이터를 비-선형 회귀 분석으로 로그(억제제) 대 반응, 가변 기울기, 4 모수 핏 방정식으로 그래프패드 프리즘 (그래프패드 v 5.00, 소프트웨어; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 사용하여 핏팅시켰다. 데이터는 % 상대적 세포 생존율 대 ADC의 투여량 (nM)으로서 표현하였다.
결과
표 3 - 헤미아스텔린 유도체를 사용한 종양 세포주 검정
Figure pct00216
표 4 - 항체 접합체를 사용한 종양 세포주 검정
Figure pct00217
IA는 테스트 시 활성이 아니라는 것을 의미함.
실시예 2c
세포 결합 및 세포 사멸
접합체 A는 하기 방법에 의하여 CD74를 발현하는 세포를 결합 및 사멸시키는 능력에 대하여 평가하였다. 테스트한 세포주는 B-림프종, 다발성 골수종 및 백혈병 세포를 포함하였다. 대조군은 미접합 항-CD74 항체를 포함하였다.
세포 결합 검정
세포주는 20% 열-활성화된 태아 소 혈청 (하이클론; 써모 사이언티픽; 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 2 mM 글루타맥스 (인비트로겐; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신 (셀그로-메디아테크; 미국 버지니아주 매나사스 소재)이 보충된 RPMI, 고 글루코스 (셀그로-메디아테크; 미국 버지니아주 매나사스 소재) 중에서 유지하였다. 세포를 수거하고, FACS 완충액 (1% 소 혈청 알부민이 보충된 DPBS 완충액) 중에서 재현탁시켰다. 웰당 총 200,000개 세포를 얼음 상에서 항-CD74 리드 SP7919의 계열 희석과 함께 접합 없이 60 분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 빙냉 FACS 완충액으로 2회 세정하고, 5ug/ml 알렉사(Alexa) 647 표지된 당나귀 항-인간 IgG 항체 (잭슨 이뮨-리서치(Jackson Immune-Research))와 함께 얼음 상에서 또 다른 60 분 동안 인큐베이션하였다. 비염색 세포 및 2차 항체로 염색된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 그 후, 샘플을 FACS 완충액을 사용하여 2회 세정하고, BD FACS 칸토(Canto) 시스템을 사용하여 분석하였다. 평균 발광 강도를 그래프패드 프리즘 상에서 1 부위 특이성 결합 방정식을 사용하는 비-선형 회귀 분석을 사용하여 핏팅하였다. 데이터를 기하 평균 형광 강도 대 항체 농도 (nM)로 표현하였다.
세포 사멸 검정
유리 약물 링커 및 접합체의 세포독성 효과는 세포 증식 검정으로 측정하였다. 25μl 부피 중의 총 12500개 세포를 384-웰 평편 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트에 검정 당일에 씨딩하였다. 유리 약물-링커 및 접합체를 2x 출발 농도 (유리 약물 링커의 경우에 1000 nM 및 ADC의 경우에 100 nM)에서 RPMI 배지 중에서 제제화하고, 멀티스크린 HTS 96-웰 필터 플레이트 (밀리포어)를 통하여 여과하였다. 여과 멸균된 접합체 리드를 멸균 조건 하에 계열 희석 (1:3)하고, 처리 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 72 시간 동안 배양하였다. 세포 생존율 측정의 경우에, 30μl의 셀 타이터-글로® 시약 (프로메가 코포레이션)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 생성물 지시사항에 따라 처리하였다. 상대적 발광은 엔비전® 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 측정하였다. 상대적 발광 판독치를 대조군으로서 미처리 세포를 사용한 % 생존율로 전환하였다. 데이터를 비-선형 회귀 분석으로 로그(억제제) 대 반응, 가변 기울기, 4 모수 핏 방정식으로 그래프패드 프리즘을 사용하여 핏팅시켰다. 데이터는 % 상대적 세포 생존율 대 유리 약물-링커 또는 접합체의 투여량 (nM)으로 표현하였다.
접합체 A는 CD74를 발현하는 세포를 결합 및 사멸시키는 능력에 대하여 평가하였다. 시험한 세포주는 B-림프종, 다발성 골수종 및 백혈병 세포를 포함하였다. 대조군은 미접합 항-CD74 항체를 포함하였다. 결과를 하기 표에 요약한다.
Figure pct00218
청구된 대상은 다양한 실시양태로 기재된 바 있지만, 통상의 기술자는 다양한 변형, 치환, 생략 및 변경이 그의 정신으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 청구된 대상의 범주는 그의 등가예를 포함한 하기 청구범위의 범주에 의하여서만 제한하고자 한다.

Claims (90)

  1. 하기 화학식 1000에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
    Figure pct00219

    여기서
    Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
    X는
    Figure pct00220
    이고;
    W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
    EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
    각각의 RT는 화학식 1000의 백본 내의 또는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고, 여기서 각각의 RT는 임의적이고;
    RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나 또는 RT1은 부재하고;
    HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
    HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
    Figure pct00221
    이고, 여기서 RHP는 1가 친수성 기이고;
    SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
    R은 수소, 말단 접합 기, 또는 말단 접합 기의 2가 잔기이거나;
    또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00222

    여기서 EG는 제거자 기이거나; 또는 다르게는, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1001 또는 1002에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00223

    여기서
    RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이고;
    RT는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고; RT는 임의적이고;
    R은 수소 또는 말단 접합 기이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II-IX 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    여기서 1개의 RT는 임의적이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 XI-XVI 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00226

    여기서 m은 1 내지 12의 정수이고, 1개의 RT는 임의적이다.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00230

    Figure pct00231

    여기서
    m은 1 내지 12의 정수이고, RT는 임의적이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 파라-아세틸-페닐알라닌 잔기, 옥시아민, 말레이미드, 카르보닐 알킬 할라이드, 아릴 술피드 또는 아지드를 포함하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은
    Figure pct00232

    -N3 또는 -SH이고;
    여기서 R201은 저급 알킬인
    화합물.
  10. 제9항에 있어서, R201은 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R201은 메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, EG는 페닐렌, 카르복실렌, 아미노 또는 그의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, EG는 하기이고;
    Figure pct00233

    여기서 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RT는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당의 잔기를 포함하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RT는 하기인 화합물.
    Figure pct00234
  16. 제1항, 제3항 및 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커인 화합물.
  17. 제1항, 제3항 및 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RT1은 부재하거나;
    Figure pct00235
    ; 발린-알라닌; 발린-글루탐산; 알라닌-페닐알라닌; 페닐알라닌-리신; 페닐알라닌-호모리신; 글리신-글리신-글리신;
    Figure pct00236
    (여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기임); 또는
    Figure pct00237
    (여기서
    Figure pct00238
    고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리임)인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, SG는 C1-C10 알킬렌, C4-C6 알킬렌, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SG는 하기인 화합물.
    Figure pct00239
  20. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HP는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 것인 화합물.
  21. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HP는 하기이고,
    Figure pct00240

    여기서 m은 1 내지 12의 정수인
    화합물.
  22. 제1항, 제3항 및 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HP1은 부재하거나 또는
    Figure pct00241
    이고, 여기서 RHP는
    Figure pct00242
    이고, 여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 1 내지 12의 정수이거나, 또는 RHP는 -C1-C6-알킬렌-S(O)3 -인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 -C(O)-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -NH-알킬-, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3, W4 및 W5는 독립적으로 부재하거나 또는 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  25. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  26. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  27. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  28. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 9-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  29. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 중 어느 것인 화합물.
    Figure pct00243
  30. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2-인 화합물.
  32. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3, W4, W5, EG, RT, HP, SG 및 R은 조합하여 -H를 형성하는 것인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246
  34. 제2 화합물에 연결된 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 포함하는 접합체.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 E1에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
    Figure pct00247

    여기서
    COMP는 제2 화합물의 잔기이고;
    Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    L은 부재하거나 또는 -CH2-이고;
    X는
    Figure pct00248
    이고;
    W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 부착 기이고;
    EG는 부재하거나 또는 제거자 기이고;
    각각의 RT는 화학식 E1의 백본 내의 또는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고, 여기서 RT는 임의적이고;
    RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커이거나 또는 RT1은 부재하고;
    HP는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 친수성 기이고;
    HP1은 단일 결합이거나, 부재하거나, 2가 친수성 기 또는
    Figure pct00249
    이고, 여기서 RHP는 1가 친수성 기이고;
    SG는 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 2가 스페이서 기이고;
    R은 말단 접합 기의 2가 잔기이다.
  36. 제35항에 있어서, 하기 화학식 C1에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00250

    여기서 EG는 제거자 기이고; 각각의 RT는 방출 트리거 기이고, 1개의 RT는 임의적이다.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 하기 화학식 C2-C9 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00251

    Figure pct00252

    여기서 1개의 RT는 임의적이다.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 하기 화학식 C10-C13 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00253

    여기서 m은 1 내지 12의 정수이고, 1개의 RT는 임의적이다.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, 하기 화학식 C14-C17 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00254

    여기서 1개의 RT는 임의적이다.
  40. 제35항에 있어서, 하기 화학식 F1 또는 G1에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
    Figure pct00255

    여기서
    RT1은 방출 트리거 기 또는 절단가능한 링커 기이고;
    RT는 EG에 결합된 방출 트리거 기이고; 여기서 RT는 임의적이다.
  41. 제35항 또는 제40항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    여기서 RT는 임의적이다.
  42. 제35항 또는 제40항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00259

    여기서 m은 1 내지 12의 정수이고, RT는 임의적이다.
  43. 제35항 또는 제40항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 것에 따른 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
    Figure pct00260

    Figure pct00261

    여기서 RT는 임의적이다.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, EG는 페닐렌, 카르복실렌, 아미노 또는 그의 조합을 포함하는 것인 접합체.
  45. 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, EG는 하기이고;
    Figure pct00262

    여기서 각각의 REG는 수소, 알킬, 비페닐, -CF3, -NO2, -CN, 플루오로, 브로모, 클로로, 알콕실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬-C(O)O-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인
    접합체.
  46. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, RT는 천연 또는 비-천연 아미노산의 잔기 또는 당의 잔기를 포함하는 것인 접합체.
  47. 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, RT는 하기인 접합체.
    Figure pct00263
  48. 제35항 및 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, RT1은 부재하거나;
    Figure pct00264
    ; 발린-알라닌; 발린-글루탐산; 알라닌-페닐알라닌; 페닐알라닌-리신; 페닐알라닌-호모리신; 글리신-글리신-글리신;
    Figure pct00265
    (여기서 aa는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기임); 또는
    Figure pct00266
    (여기서
    Figure pct00267
    고리는 3-6개의 탄소 원자를 포함하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리임)인 접합체.
  49. 제35항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, SG는 C1-C10 알킬렌, C4-C6 알킬렌, -C(O)- 또는 그의 조합을 포함하는 것인 접합체.
  50. 제35항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, SG는 하기인 접합체.
    Figure pct00268
  51. 제35항 내지 제39항 및 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, HP는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 것인 접합체.
  52. 제35항 내지 제39항 및 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, HP는 하기이고,
    Figure pct00269

    여기서 m은 1 내지 12의 정수인
    접합체.
  53. 제35항, 제40항 내지 제43항 및 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, HP1은 부재하거나 또는
    Figure pct00270
    이고, 여기서 RHP는
    Figure pct00271
    이고, 여기서 R은 -H 또는 -CH3이고, m은 1 내지 12의 정수이거나, 또는 RHP는 -C1-C6-알킬렌-S(O)3 -인 접합체.
  54. 제35항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 단일 결합이거나, 부재하거나 또는 -C(O)-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)NH-알킬-, -OC(O)NH-, -SC(O)NH-, -NH-, -NH-알킬-, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-, -S-, -S-S-, -OCH2CH2O- 또는 그의 조합을 포함하는 것인 접합체.
  55. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 5- 또는 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 접합체.
  56. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 6-원, 치환된 또는 비치환된, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 접합체.
  57. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 8-, 9- 또는 10-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 접합체.
  58. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항, 제42항 내지 제54항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 2가 9-원, 치환된 또는 비치환된, 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 접합체.
  59. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 중 어느 것인 접합체.
    Figure pct00272
  60. 제35항, 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않는 것인 접합체.
  61. 제36항, 제38항 내지 제40항 및 제42항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2-인 접합체.
  62. 제35항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R은 하기인 접합체.
    Figure pct00273
  63. 제35항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, COMP는 폴리펩티드의 잔기인 접합체.
  64. 제35항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, COMP는 항체의 잔기인 접합체.
  65. 제35항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, COMP는 항체 쇄의 잔기인 접합체.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 접합체 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 접합체 또는 제약 조성물.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물, 접합체 또는 제약 조성물의 유효량을 튜불린 중합의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 튜불린 중합을 억제하는 방법.
  69. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물, 접합체 또는 제약 조성물의 유효량을 세포 증식 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식 또는 암을 치료하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 암은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 백금-저항성 난소암, 난소 선암종, 자궁내막암, 유방암, Her2를 과다발현하는 유방암, 삼중-음성 유방암, 림프종, 대세포 림프종; 미만성 혼합형 조직구성 및 림프구성 림프종; 여포성 B 세포 림프종, 결장암, 결장 암종, 결장 선암종, 결장직장 선암종, 흑색종, 전립선암 또는 다발성 골수종인 방법.
  71. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물을 제2 화합물과 접합시키기에 적합한 조건 하에 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물을 제2 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 제2 화합물은 알킨, 변형된 알켄, 테트라진, 티올, 말레이미드, 카르보닐, 옥시아민 또는 아지드를 포함하는 것인, 접합체를 생성하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 테트라진을 포함하고; R은 변형된 알켄을 포함하는 것인 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, R은 하기인 방법.
    Figure pct00274
  74. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 아지드를 포함하고; R은 알킨을 포함하는 것인 방법.
  75. 제71항 또는 제74항에 있어서, R은 하기인 방법.
    Figure pct00275
  76. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 알킨을 포함하고, R은 아지드를 포함하는 것인 방법.
  77. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 변형된 알켄을 포함하고; R은 테트라진을 포함하는 것인 방법.
  78. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 티올을 포함하고; R은 말레이미드를 포함하는 것인 방법.
  79. 제71항 또는 제78항에 있어서, R은 하기인 방법.
    Figure pct00276
  80. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 말레이미드를 포함하고; R은 티올을 포함하는 것인 방법.
  81. 제71항 또는 제80항에 있어서, 제2 화합물은 하기를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00277
  82. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 카르보닐을 포함하고; R은 옥시아민을 포함하는 것인 방법.
  83. 제71항 또는 제82항에 있어서, R은 하기인 방법.
    Figure pct00278
  84. 제71항, 제82항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물은 하기를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00279
  85. 제71항에 있어서, 제2 화합물은 옥시아민을 포함하고; R은 카르보닐을 포함하는 것인 방법.
  86. 제71항 또는 제85항에 있어서, R은 하기인 방법.
    Figure pct00280
  87. 제71항, 제85항 및 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물은 하기를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00281
  88. 제71항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물은 폴리펩티드인 방법.
  89. 제71항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물은 항체인 방법.
  90. 제71항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물은 항체 쇄인 방법.
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