JP2007537136A - ヘミアステルリン誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許出願第10/667,864号(これは、2003年9月22日に出願された)から優先権を主張しており、この米国特許出願は、部分継続出願であって、35 U.S.C.§ 120に基づいて、国際出願第PCT/US03/08888号(これは、2003年3月21日に出願された)から優先権を主張しており、この国際出願は、米国仮特許出願第60/366,592号(これは、2002年3月22日に出願された)から優先権を主張している;上で引用した出願の各々の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
ヘミアステルリン(Hemiasterlin)(1)は、sponge Hemiasterella minor(分類、Demospongiae;order,Hadromedidia;科、Hemiasterllidae)から最初に単離され、Sodwana Bay,South Africaで集められた(Kashmanら,特許文献1を参照のこと)。ヘミアステルリンは、いくつかの細胞系(ヒト肺癌、ヒト大腸癌および黒色腫を含めて)に対して抗癌活性を示すことが報告された。
上述のように、癌を治療する治療薬としてのそれらの可能性を評価するために、新規ヘミアステルリンアナログを開発する必要性が残っている。本発明は、一般式(I)の新規化合物を提供し、
ヘミアステルリンの新規誘導体、およびこの種のペプチド一般の生物活性にアクセスしさらに探索する必要性を認識して、本発明は、以下でさらに詳細に記述するように、新規ペプチド化合物(これらは、抗癌活性を示す)を提供する。それゆえ、本発明の化合物、およびそれらの薬学的組成物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、疾患および障害を治療するのに使用でき、これらには、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膀胱癌、子宮頚癌、皮膚癌、精巣癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または食道癌、リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、外傷を受けた血管の再狭窄を防止する際に用途が見いだされる(例えば、血管形成術およびステント形成)。
本発明の化合物は、以下でさらに定義するように、一般式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を包含する:
X1およびX2は、それぞれ別個に、CRARB、C(=O)または−SO2−である;ここで、RAおよびRBの各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、−(C=O)Rc、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、OH、ORD、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RDは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R3およびR4の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;または、ここで、任意の2個のR1、R2、R3およびR4基は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、−(C=O)RE、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、REの各存在は、別個に、水素、OH、ORF、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR5、R6およびR7基は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RFは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;またはR7は、NR7が二重結合を介してRに連結されるとき、存在し得ない;
Rは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RQ’およびRQ”は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはRQ’およびRQ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
(a)nは、1である;
X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−である;そして、R1およびR2の少なくとも1個が、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−であり、いずれも、Ar、Ar−脂肪族−またはAr−脂環族−ではない場合、R1およびR2は、一緒になって、3員〜7員環を形成し得る;ここで、Arは、置換または非置換フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルとして定義したとおりである;
R3は、水素である;
R4は、−CR4aR4bR4cであり、ここで、R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−である;そして、ここで、R4aおよびR4bの少なくとも1個は、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−であり、いずれも、Ar、Ar−脂肪族−またはAr−脂環族−ではなく、R4aおよびR4bは、一緒になって、3員〜7員環を形成し得る;そしてR4cは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−およびArである;ここで、Arは、上で直接定義したとおりである;
R5、R4およびR7は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、Ar−脂肪族−、Ar−脂環族−およびArである;
Rは、以下からなる群から選択される部分である:1個〜6個の炭素原子を含有する直鎖、飽和または不飽和、置換または非置換アルキル基;そして
Qは、−ORG、−SRG、−NRGRH、−NHCH(RK)CO2Hまたは−NRCH(RK)CO2Hであり、ここで、RGおよびRHは、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環族である;RKは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、または構造−(CH2)tNRK1RK2を有する部分であり、ここで、t=1〜4であり、そしてRK1およびRK2は、別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族または−C(NH)(NH2)である;
(b)以下の群は、定義したように同時には起こらない:
nは、1である;
X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;
R1は、または必要に応じて置換したメチレンまたは−CH=基であり、該基は、インドール部分に結合され、それにより、三環式部分を形成する;
R2は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基であるか、またはR1が上で定義したように−CH=であるとき、存在しない;
R3は、水素であるか、または本明細書中で定義したCR3およびCRyRzが二重結合で連結されるとき、存在しない;
R4は、以下の構造を有する部分である:
R5は、水素、OH、または必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基である;
R6は、水素または必要に応じて置換したアルキル基である;
R7は、水素またはアルキルである;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、必要に応じて置換したアルキル部分を表わす;
(c)nは、1である;
X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;
R1は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基、または必要に応じて置換したメチレンまたは−CH=基であり、該基は、インドール部分に結合され、それにより、三環式部分を形成する;
R2は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基であるか、またはR1が上で定義したように−CH=であるとき、存在しない;
R3は、水素であるか、または本明細書中で定義したCR3およびCRyRzが二重結合で連結されるとき、存在しない;
R4は、以下の構造を有する部分である:
R5は、水素、OH、または必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基である;
R6は、水素または必要に応じて置換したアルキル基である;
R7は、水素またはアルキルである;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、必要に応じて置換したアルキル部分または−Q’−C(O)Xを表わし、ここで、Q’は、必要に応じて置換した−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH=CH−、−CH2C=−C−またはフェニレン部分であり、ここで、Xは、−OR’、−SR’または−NR’R”であり、そしてR’およびR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
(d)nは、1である;
X1は、C=Oである;
R1は、メチルである;
R2およびR3は、一緒になって、ピペリジン部分を形成する;
R4およびR5は、それぞれ、水素であり、
R6は、−CH(CH3)CH2CH3である;
R7は、−CH2OC(=O)CH2CH(CH3)2、−CH2OC(=O)CH2CH2CH3または−CH2OC(=O)CH2CH3である;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
X1は、C=Oである;
R1、R2およびR7は、それぞれ、メチルである;
R3およびR5は、それぞれ、水素である;
R4およびR6は、それぞれ、i−プロピルである;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
(f)nは、1である;
X1は、C=Oである;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素またはC1〜4アルキルである;
R3およびR5は、それぞれ、水素である;
R4およびR6は、それぞれ、i−プロピルである;
R7は、メチルである;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
R’は、水素またはC1〜4アルキルである;
R”は、以下である:C1〜6アルキルアミノ;ヒドロキシ;C3〜7シクロアルキルアミノであって、これは、必要に応じて、フェニルまたはベンジルで置換されている;アリールアミノ;C1〜4アルコキシ;ベンゾヒドラジノ;ヘテロシクリルであって、これは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、フェニルまたはハロゲンからなる群から選択される;ヘテロシクリルアミノ;ヘテロシクロアルキルアミノであって、これは、複素環基を有し、この複素環基は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはハロゲンからなる群から選択される;アラルキルオキシまたはアラルキルであって、両方は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、1,3−ジオキソリル、1,4−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニルまたはベンジルからなる群から選択される;またはアラルキルアミノであって、これは、C1〜4アルキレンおよびアリール基を有し、そのアリール基は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、1,3−ジオキソリル、1,4−ジオキソリル、アミノまたはベンジルからなる群から選択される;
R”’は、以下である:水素、アルキルであって、これは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシまたはハロゲンからなる群から選択される;アルケニル;アルキニル;3−7シクロアルキル;アリールであって、これは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、1,3−ジオキソリル、1,4−ジオキソリル、アミノまたはベンジルからなる群から選択される;アラルキルであって、これは、アリール基を有し、このアリール基は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、これらの置換基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、1,3−ジオキソリル、1,4−ジオキソリル、アミノまたはベンジルからなる群から選択される;またはヘテロシクリルアルキル;
ここで、上の段落(f)で列挙された基は、以下のように定義される:
アルキルは、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、これは、必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、カルバモイルまたはハロゲンで置換されている;
アルケニルは、少なくとも1個の二重結合を有する上記アルキルについて定義した炭化水素鎖を意味する;
アルキニルは、少なくとも1個の三重結合を有する上記アルキルについて定義した炭化水素鎖を意味する;
C3〜7シクロアルキルは、3個〜7個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基を意味し、これは、必要に応じて、アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されている;
C1〜4アルキレンは、1個〜4個の炭素原子を含有するビラジカル直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する;
アラルキルは、アルキレン基に結合したアリール基を意味する;
ヘテロシクリルは、飽和、不飽和または芳香族一価環状ラジカルを意味し、これは、1個〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、O、NおよびS、またはそれらの組み合わせから選択され、必要に応じて、ベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはハロゲンの1個またはそれ以上の存在で置換されている;
アミノは、−NH2を意味し、これには、低級アルキル基または窒素保護基(これは、当該技術分野で公知である)でさらに置換されたアミノ基が含まれる;
シクロアルキルアミノは、アミノラジカルを介して構造に結合したシクロアルキル基(これは、上で定義した)を意味する;
アリールアミノは、アリール−NH−として定義される;
アラルキルアミノは、アラルキル−NH−として定義される;
カルバモイルは、−C(=O)−NH2基を意味する;
カルバモイルオキシは、−O−C(=O)−NH−基を意味する;
アルキルカルバモイルオキシは、−O−C(=O)−NH−アルキル基を意味する;
アルキルカルボニルオキシは、−O−C(=O)−アルキル基を意味する;
アラルキルオキシは、−O−アラルキル基を意味する;そして
アルキルチオは、アルキル−S−基を意味する。
nは、1である;X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、アセチルである;またはR1およびR2は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される部分を形成する;R3は、水素である;R4は、−CR4aR4bR4cであり、ここで、R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルである;またはR4aおよびR4bは、一緒になって、β−シクロプロピル、β−シクロブチル、β−シクロペンチルおよびβ−シクロヘキシルからなる群から選択される部分を形成する;そしてR4cは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはピロリルである;R5およびR7は、それぞれ別個に、水素またはメチルである;R6は、3個〜6個の炭素の分枝アルキル基である;そして−R−X2−Qは、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
nは、1である;X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;R1、R3およびR5は、それぞれ、水素である;Raは、メチルである;R4は、−CR4aR4bR4cであり、R6は、tert−ブチルである;そして−R−X2−Qは、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
(a)R4aおよびR4bは、それぞれ、メチルである;
R4cは、メチルまたはフェニルである;そしてR7は、水素またはメチルである;
(b)R4aおよびR4bは、それぞれ、メチルである;R4cは、水素である;そしてR7は、メチルである;または
(c)R4aおよびR4bは、それぞれ、水素である;R4cは、フェニルである;そしてR7は、メチルである。
X1およびX2は、それぞれ別個に、CHRARB、SO2またはC=Oである;ここで、RAおよびRBは、それぞれ別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたはアシル部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、該アルキル、ヘテロアルキルおよびアリール部分は、置換され得るか非置換であり得る;または
R1およびR2は、一緒になって、5個〜8個の原子を有する飽和または不飽和、置換または非置換環状環であり得る;
R3およびR4の各存在は、別個に、水素、または直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級−アルキル(アリール)、低級−ヘテロアルキル(アリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、ヘテロアルキル(アリール)、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換され得るか非置換であり得る;または
R3およびR4は、一緒になって、3個〜8個の原子を有する飽和または不飽和、置換または非置換環状環を形成し得る;
炭素原子を持つR3およびR4は、S立体配置であり得る;
nは、1である;
R5は、水素または保護基である;ここで、該保護基は、窒素保護基であり得る;
R6は、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはヘテロアルキル;もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である;
炭素原子を持つR6は、S立体配置であり得る;
R7は、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはヘテロアルキル;もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である;またはR7は、NR7が二重結合を介してRに連結されるとき、存在し得ない;
Rは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和アルキル部分;もくしはヘテロ脂肪族部分であり、該ヘテロ脂肪族部分は、1個〜10個の炭素原子、1個〜4個の窒素原子、0個〜4個の酸素原子および0個〜4個のイオウ原子を含有する;それにより、該ヘテロ脂肪族部分は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和であり得る;
ここで、(i)該アルキル部分は、以下の構造を有し得る:
(ii)該ヘテロアルキル部分は、以下の構造を有し得る:
(iii)該ヘテロアルキル部分は、以下の構造を有し得る:
Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”であり、ここで、RQ’およびRQ”は、それぞれ別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはヘテロアルキル部分、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である;または、ここで、RQ’およびRQ”は、一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和環状アルキルまたはヘテロアルキル部分、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、置換または非置換、飽和または不飽和脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
G、J、LおよびMの各存在は、別個に、CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRvであり、ここで、RivおよびRvの各存在は、別個に、存在しない、水素、−C(=O)Riv、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;または、ここで、任意の2個の隣接R2、Riv、RvまたはRvi基は、一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を有する;ここで、Rviの各存在は、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
NとG、GとJ、JとL、LとM、MとCR3は、およびCR3とNは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される;そして
g、j、lおよびmは、それぞれ別個に、0、1、2、3、4、5または6であり、ここで、g、j、lおよびmの合計は、3〜6である。
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;そして
X1は、CRARB、SO2またはC=Oである;ここで、RAおよびRBは、それぞれ別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;そして
X2は、CRARB、SO2またはC=Oである;ここで、RAおよびRBは、それぞれ別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、水素、もしくは低級アルキルまたはヘテロアルキルであり、そしてR4cは、アリールまたはヘテロアリールである;そして
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
A、B、DまたはEの各存在は、別個に、CHRi、CRiRii、O、S、NRiRiiであり、ここで、RiおよびRiiの各存在は、別個に、存在しない、水素、−C(=O)Riii、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;または、ここで、任意の2個の隣接Ri、RiiまたはRiii基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を有する;ここで、Riiiの各存在は、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
NとA、AとB、BとD、DとE、およびEとNは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される;そして
a、b、dおよびeは、それぞれ別個に、0、1、2、3、4、5、6または7であり、ここで、a、b、dおよびeの合計は、4〜7である。
R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、水素、もしくは低級アルキルまたはヘテロアルキルであり、そしてR4cは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である;
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
i−a.R1およびR2は、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
ii−a.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
iii−a.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
iv−a.R1は、水素であり、そしてR2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
v−a.R1およびR2は、それぞれ、水素である;
vi−a.炭素原子を持つR3およびR4は、S立体配置である;
vii−a.R3は、水素であり、そしてR4は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキルまたは−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
viii−a.R3は、水素であり、そしてR4は、−CR4aR4bR4cである;ここで、R4aおよびR4bは、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル部分であり、そしてR4cは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
ix−a.R3は、水素であり、そしてR4は、−CR4aR4bPhである;ここで、R4aおよびR4bは、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル部分である;
x−a.R4は、置換または非置換3−インドール部分である;
xi−a.R3は、水素である;
xii−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換ピロリジン基を形成する;
xiii−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換ピペリジン基を形成する;
xiv−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換チアゾリジン基を形成する;
xv−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換モルホリン基を形成する;
xvi−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換チオモルホリン基を形成する;
xvii−a.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換インドール基を形成する;
xviii−a.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキルまたは−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
xix−a.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールである;
xx−a.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
xxi−a.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRaRbRcである;ここで、RaおよびRbは、別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRcは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
xxii−a.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRbRcPhである;ここで、Raは、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRbおよびRcは、それぞれ別個に、置換または非置換直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
xxiii−a.R3およびR4は、それぞれ、エチルである;
xxiv−a.R3は、フェニルであり、そしてR4は、低級アルキルである;
xxv−a.R3は、フェニルであり、そしてR4は、エチルである;
xxvi−a.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル基を形成する;
xxvii−a.R3およびR4、一緒になって、シクロヘキシル基を形成する;
xxviii−a.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル(アリール)基を形成する;
xxix−a.R5は、水素である;
xxx−a.R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxxi−a.R6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
xxxii−a.R6は、tert−ブチルである;
xxxiii−a.R6を持つ炭素原子は、S立体配置である;
xxxiv−a.R7は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxxv−a.R7は、メチルである;
xxxvi−a.−[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)は、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
b)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
c)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
d)RG1は、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
e)RG1は、水素、メチルまたはフェニルである;
f)RG1、およびL上の置換基は、一緒になって、置換または非置換フェニル基を形成する;
g)RM1およびRM2は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル部分;置換または非置換フェニル部分であるか、またはRM2は、RM1がL上の置換基と一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成するとき、存在しない;
h)RM1およびRM2は、それぞれ、水素である;
i)gは、1または2である;および/または
j)Lは、CH2、SまたはOである;
xxxvii−a.−[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)は、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
b)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
c)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
d)RL1およびRL2は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
e)RL1およびRL2は、それぞれ、水素である;
f)RL1およびRL2は、それぞれ、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;または
gは、1または2である;
xxxvi−a.Rは、−CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)−である;そして
a)R8aは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8aは、iso−プロピルである;
c)R8aを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R8aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
e)R9aは、水素である;
f)R10aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
g)R10aは、メチルである;
xxxvii−a.nは、1である;
xxxviii−a.X1は、C=Oである;
xxxix−a.X1は、CH2である;
xl−a.X1は、SO2である;
xli−a.X2は、C=Oである;
xlii−a.X2は、CH2である;
xliii−a.X2は、SO2である;
xliv−a.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xlv−a.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xliv−a.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
R8b、R9b、R10bおよびR11bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8b、R9b、R10bおよびR11b基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
R8b、R9b、R10bおよびR11bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8b、R9b、R10bおよびR11b基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2、3または4である;
qは、0〜12である;
S1の各存在は、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または任意の2個の隣接Si部分は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R8bおよびR9bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8bおよびR9bは、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、およびCR8bとCR9bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2、3または4である;
qは、0、1、2、3、4、5または6である;
S1の各存在は、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または任意の2個の隣接Si部分は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、水素、もしくは低級アルキルまたはヘテロアルキルである;そしてR4cは、アリールまたはヘテロアリールである;
R8bおよびR9bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8bおよびR9bは、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、およびCR8bとCR9bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
ここで、R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8c、R9c、R10c、R11cおよびR12c基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、およびCR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
化合物が挙げられる;そして該化合物は、以下の構造を有する:
R4aおよびR4bは、それぞれ別個に、水素、もしくは低級アルキルまたはヘテロアルキルである;そしてR4cは、アリールまたはヘテロアリールである;
ここで、R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8c、R9c、R10c、R11cおよびR12c基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、およびCR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
i−b.R1およびR2は、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
ii−b.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
iii−b.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
iv−b.R1は、水素であり、そしてR2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=−CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
v−b.R1およびR2は、それぞれ、水素である;
vi−b.炭素原子を持つR3およびR4は、S立体配置である;
vii−b.R3は、水素であり、そしてR4は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキルまたは−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
viii−b.R3は、水素であり、そしてR4は、−CR4aR4bR4cである;ここで、R4aおよびR4bは、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル部分であり、そしてR4cは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
ix−b.R3は、水素であり、そしてR4は、−CR4aR4bPhである;ここで、R4aおよびR4bは、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル部分である;
x−b.R4は、置換または非置換3−インドール部分である;
xi−b.R3は、水素である;
xii−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換ピロリジン基を形成する;
xiii−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換ピペリジン基を形成する;
xiv−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換チアゾリジン基を形成する;
xv−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換モルホリン基を形成する;
xvi−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換チオモルホリン基を形成する;
xvii−b.R1およびR4は、一緒になって、置換または非置換インドール基を形成する;
xviii−b.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキルまたは−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
xix−b.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールである;
xx−b.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
xxi−b.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRaRbRcである;ここで、RaおよびRbは、別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRcは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
xxii−b.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRbRcPhである;ここで、Raは、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRbおよびRcは、それぞれ別個に、置換または非置換直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
xxiii−b.R3およびR4は、それぞれ、エチルである;
xxiv−b.R3は、フェニルであり、そしてR4は、低級アルキルである;
xxv−b.R3は、フェニルであり、そしてR4は、エチルである;
xxvi−b.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル基を形成する;
xxvii−b.R3およびR4、一緒になって、シクロヘキシル基を形成する;
xxviii−b.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル(アリール)基を形成する;
xxix−b.R5は、水素である;
xxx−b.R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxxi−b.R6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
xxxii−b.R6は、tert−ブチルである;
xxxiii−b.R6を持つ炭素原子は、S立体配置である;
xxxiv−b.R7は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxxv−b.R7は、メチルである;
xxxvi−b.−[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)は、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
c)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
d)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
e)RG1は、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
f)RG1は、水素、メチルまたはフェニルである;
g)RG1、およびL上の置換基は、一緒になって、置換または非置換フェニル基を形成する;
h)RM1およびRM2は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル部分;置換または非置換フェニル部分であるか、またはRM2は、RM1がL上の置換基と一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成するとき、存在しない;
i)RM1およびRM2は、それぞれ、水素である;
j)gは、1または2である;および/または
k)Lは、CH2、SまたはOである;
xxxviii−a.−[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)は、一緒になって、以下の構造を有する部分を表わす:
b)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
c)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
d)RL1およびRL2は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
e)RL1およびRL2は、それぞれ、水素である;
f)RL1およびRL2は、それぞれ、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;または
gは、1または2である;
xxxvii−b.Rは、−C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b−であり、そして
a)R8bは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8bは、iso−プロピルである;
c)R8bを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R9bは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
e)R10bは、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはアシルである;
f)R10bは、水素、メチルまたはアセチルである;
g)R10bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換ピロリジン環を形成する;または
h)R9bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換チアゾール環を形成する;
xxxviii−b.Rは、−C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c−であり、そして
a)R8cは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8cは、iso−プロピルである;
c)R8cを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R9cおよびR10cは、それぞれ別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
e)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結される;
f)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結され、そしてR9cは、水素である;または
g)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結され、そしてR10cは、メチルである;
xxxix−b.nは、1である;
xl−b.X1は、C=Oである;
xli−b.X1は、CH2である;
xlii−b.X1は、SO2である;
xliv−b.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xlv−b.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xliv−b.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
gは、1、2、3または4である;
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分であり得る;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、3個〜6個の原子を含有する置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する。
gは、1、2または3である;
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、環状アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)、−ヘテロアルキル(アリール)、−アルキル(ヘテロアリール)または−ヘテロアルキル(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分であり得る;
RL1およびRL2は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である。
gは、1、2または3である;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、3個〜6個の原子を含有する置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2、3または4である;
qは、0〜12である;
S1の各存在は、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または任意の2個の隣接Si部分は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R8bおよびR9bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8bおよびR9bは、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、およびCR8bとCR9bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2または3である;
RL1およびRL2は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R8b、R9b、R10bおよびR11bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個の隣接R8b、R9b、R10bおよびR11b基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2、3または4である;
qは、0〜12である;
gは、0、1、2または3;
RL1およびRL2は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
S1の各存在は、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または任意の2個の隣接Si部分は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R8bおよびR9bは、それぞれ別個に、存在しない、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8bおよびR9bは、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、およびCR8bとCR9bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
gは、1、2または3である;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、3個〜6個の原子を含有する置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、CR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
gは、0、1、2または3である;
RL1およびRL2は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個の隣接R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12c基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、CR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
i−c.R2は、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシル部分である;
ii−c.R2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
iii−c.R2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
iv−c.R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
v−c.R2は、水素である;
vi−c.R2は、水素、メチルまたはベンジルである;
vii−c.R2は、メチルである;
viii−c.R2は、アシルであり、ここで、該アシル基は、窒素保護基である;
ix−c.R3が、水素である;
x−c.構造
xvi−c.R5は、水素である;
xvii−c.R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
xviii−c.R6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルでけある;
xix−c.R6は、tert−ブチルである;
xx−c.R6を持つ炭素原子は、S立体配置である;
xxi−c.R7は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
xxii−c.R7は、メチルである;
xxiii−c.Rは、−CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)−である;そして
a)R8aは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8aは、iso−プロピルである;
c)R8aを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R8aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
e)R9aは、水素である;
f)R10aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
g)R10aは、メチルである;
xxiv−c.Rは、−C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b−であり、そして
a)R8bは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8bは、iso−プロピルである;
c)R8bを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R8bは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
e)R9bは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはアシル部分である;
f)R10bは、水素、メチルまたはアセチルである;
g)R10bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換ピロリジン環である;または
h)R9bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換チアゾール環を形成する;
xxv−c.Rは、−C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c−であり、そして
a)R8cは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
b)R8cは、iso−プロピルである;
c)R8cを持つ炭素原子は、S立体配置である;
d)R8cおよびR10cは、それぞれ別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
e)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結されている;
f)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結されており、そしてR9cは、水素である;または
g)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結されており、そしてR10cは、メチルである;
xxv−c.構造
b)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
l)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
m)RG1は、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
n)RG1は、水素、メチルまたはフェニルである;
o)RG1、およびL上の置換基は、一緒になって、置換または非置換フェニル基を形成する;
p)RM1およびRM2は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル部分;置換または非置換フェニル部分であるか、またはRM2は、RM1がL上の置換基と一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成するとき、存在しない;
q)RM1およびRM2は、それぞれ、水素である;
r)gは、1または2である;および/または
s)Lは、CH2、SまたはOである;
xxvi−c.構造
h)R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
i)R2は、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである;
j)RL1およびRL2は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである;
k)RL1およびRL2は、それぞれ、水素である;
l)RL1およびRL2は、それぞれ、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;および/または
gは、1または2である;
xxvii−c.X2は、C=Oである;
xxviii−c.X2は、CH2である;
xix−c.X2は、SO2である;
xxx−c.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xxxi−c.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xxxii−c.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
R8a、R9aおよびR10aは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、ここで、任意の2個のR7、R8a、R9aおよびR10a基は、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る。
R8b、R9b、R10bおよびR11bは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8b、R9b、R10bおよびR11b基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
pは、1、2、3または4である;
qは、0〜12である;
S1の各存在は、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または任意の2個の隣接Si部分は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R8bおよびR9bは、それぞれ別個に、存在しない、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR8bおよびR9bは、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8b、およびCR8bとCR9bは、別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ別個に、存在しない、水素、−(C=O)RL、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RLの各存在は、別個に、水素、OH、ORM、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個の隣接R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12c基は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RMは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、CR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される。
i−d.R1およびR2は、別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
ii−d.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシルである;
iii−d.R1は、水素であり、そしてR2は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
iv−d.R1は、水素であり、そしてR2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C=−CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
v−d.R1およびR2は、それぞれ、水素である;
vi−d.R1およびR2は、別個に、水素またはメチルである;
vii−d.R1およびR2は、それぞれ、メチルである;
viii−d.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキルまたは−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
ix−d.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、−アルキル(アリール)、もしくは置換または非置換アリールである;
x−d.R3およびR4は、それぞれ別個に、置換または非置換低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
xi−d.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRaRbRcである;ここで、RaおよびRbは、別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRcは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである;
xii−d.R3およびR4は、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、−C1〜6アルキルORa、−C1〜6アルキルSRaまたは−CRbRcPhである;ここで、Raは、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルであり、そしてRbおよびRcは、それぞれ別個に、置換または非置換直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
xiii−d.R3およびR4は、それぞれ、エチルである;
xiv−d.R3は、フェニルであり、そしてR4は、低級アルキルである;
xv−d.R3は、フェニルであり、そしてR4は、エチルである;
xvi−d.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル基を形成する;
xvii−d.R3およびR4、一緒になって、シクロヘキシル基を形成する;
xviii−d.R3およびR4、一緒になって、置換または非置換シクロアルキル(アリール)基を形成する;
xix−d.R5は、水素である;
xx−d.R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxi−d.R6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;
xxii−d.R6は、tert−ブチルである;
xxiii−d.R6を持つ炭素原子は、S立体配置である;
xxiv−d.R7は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和低級アルキルである;
xxv−d.R7は、メチルである;
xxvi−d.Rは、−CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)−である;そして
i)R8aは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
j)R8aは、iso−プロピルである;
k)R8aを持つ炭素原子は、S立体配置である;
l)R8aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
m)R9aは、水素である;
n)R10aは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;または
o)R10aは、メチルである;
xxvii−d.Rは、−C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b−であり、そして
p)R8bは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
q)R8bは、iso−プロピルである;
r)R8bを持つ炭素原子は、S立体配置である;
s)R9bは、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
t)R10bは、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルまたはアシル部分である;
u)R10bは、水素、メチルまたはアセチルである;
v)R10bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換ピロリジン環を形成する;または
w)R9bおよびR11bは、一緒になって、置換または非置換チアゾール環を形成する;
xxviii−d.Rは、−C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c−であり、そして
h)R8cは、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
i)R8cは、iso−プロピルである;
j)R8cを持つ炭素原子は、S立体配置である;
k)R9cおよびR10cは、それぞれ別個に、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
l)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結される;
m)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結され、そしてR9cは、水素である;または
n)CR9cおよびCR10cは、二重結合を介して連結され、そしてR10cは、メチルである;
xxix−d.X1は、C=Oである;
xxx−d.X1は、CH2である;
xxxi−d.X1は、SO2である;
xxxii−d.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xxxiii−d.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
xxxiv−d.Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または以下からなる群から選択される部分である:
I)以下の構造を有する化合物(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体)
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、増殖障害(これには、癌が挙げられるが、これらに限定されない)のような疾患または障害の治療に関連した生体活性を有する。さらに一般的には、これらの化合物は、血管形成の調節で有用である。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、外傷を受けた血管の再狭窄を防止する際に用途が見いだされる(例えば、血管形成術およびステント形成)。
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、利用可能な任意の技術が使用できる。例えば、種々の溶液相合成方法(例えば、以下で詳細に述べるもの)が使用され得る。あるいは、またはさらに、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の任意の種々の組み合わせ技術、平行合成および/または固相合成方法のいずれかを使用して、調製され得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように、(Ia)類およびその下位分類に属する。スキーム2は、本発明の代表的な化合物(一般構造11の化合物)を描写している。スキーム2で示すように、このジペプチドコアは、例えば、N−Boc−N−メチル−バリナール(2)およびN−Boc−tert−ロイシン(4)から構成できる。本発明の化合物のN−末端部分(スキーム1におけるR’)は、(S)−N−Boc−neo−フェニルアラニン(6)により提供され得る。スキーム2で描写しているように、種々の合成方法により、種々のアナログ(例えば、一般構造7のカルボン酸エステル、一般構造11のカルボン酸8またはアミド)にアクセスすることが可能である。読者は、他の誘導体を調製するために、当該技術分野で公知の他の合成方法が使用できることを理解する。
中間体6を調製する代表的な合成アプローチは、スキーム3で描写する。この方法では、20%の全収率で、(S)−N−Boc−neo−フェニルアラニン(6)が得られた。
他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように、(Ib)類およびその下位分類に属する。スキーム4〜6は、この種の代表的な化合物(例えば、それぞれ、スキーム4で示すように、一般構造18、20、23のアミンエステル、アミン酸、アミンアミドおよびN−アセチルアミンアミド;また、スキーム5において、一般構造25、26および27のアミンエステル、アミン酸、アミンアミドおよびN−アセチルアミンアミド)を描写している。特定の実施形態では、Rは、窒素含有ヘテロアルキル部分(スキーム4および5を参照)または不飽和酸素含有ヘテロアルキル部分(スキーム6を参照)であり得る。スキーム4〜6は、(S)−N−Boc−neo−フェニルアラニン(6)から誘導されたN−末端部分を含有する化合物を描写しているものの、当業者は、スキーム4〜6で描写されたもの以外の多種多様な有機部分が本発明の化合物を構成し得ることを理解する。同様に、スキーム4〜6は、C−末端部分がカルボン酸エステル、カルボン酸またはアミドであり得る化合物を列挙している。本発明の範囲は、これらの化合物には限定されず、むしろ、これらの化合物の誘導体およびアナログ、または異なる出発物質から得られた化合物を包含することが理解できるはずである。
他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように、(Ic)類およびその下位分類に属する。スキーム7〜10は、この種の化合物の代表的な種類(例えば、スキーム7において、それぞれ、一般構造42、43および45のアミンエステル、アミン酸およびアミンアミド)を描写している。特定の実施形態では、本発明の化合物は、窒素含有複素環N−末端部分を含む。例えば、その複素環部分は、ピペリジン環(スキーム7、8および9)またはチアゾリジン環(スキーム10)であり得る。他の適切な部分の例は、本明細書中の実施例で記述されているか、または当業者に明らかである。上述のように、Rは、窒素含有ヘテロアルキル部分(スキーム7)または不飽和アルキル部分(スキーム8、9および10)であり得る。
R2=メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH3)2CH2CH3、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−CH(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである。
(メチルピペコリン酸アナログ)
当業者は、この合成方法がスキーム9で描写したもの以外のピペコリン酸アナログに適用され得ることを理解する。例えば、この方法は、ピペリジン環(例えば、4−メチル以外)上で異なる置換パターンを有するピペコリン酸アナログおよび/またはそのピペリジン窒素原子がメチル以外の基で置換され得るアナログに使用され得る(例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH3)2CH2CH3、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−CH(CH3)2C=CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピル)。
他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように、(Id)類およびその下位分類に属する。当業者は、スキーム7〜10で描写された代表的な複素環出発物質(これらは、(Ic)類の化合物(すなわち、38、60または65)の調製で使用される)が、以下のスキーム11で図示しているように、(Id)類の化合物にアクセスするために、非環式α−アミノ酸部分の代わりに使用できることを理解する。
例えば、ジエチルグリシン(72)とアミンHCl塩49との反応により、適切な条件で加水分解した後、N−末端gem−ジエチルエチルエステル73、または対応するカルボン酸74が得られる(スキーム12)。
(a)適切な条件下にて、以下の構造を有する2種の化合物を反応させて:
他の特定の実施形態では、この方法は、以下の工程を包含する:
(a)適切な条件下にて、以下の構造を有する2種の化合物を反応させて:
(b)工程(a)で形成された化合物を、適切な条件下にて変換して、以下の構造を有する化合物を形成する工程:
以下の構造を有する化合物を:
特定の実施形態では、スキーム13〜18で描写した化合物について、R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである。特定の代表的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである。他の代表的な実施形態では、R6は、tert−ブチルである。
4)研究用途、処方および投与
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高出力または低出力フォーマットなどであり得る。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、インビトロで細胞毒性効果または成長阻害効果を有する化合物を同定するかインビボで腫瘍の後退および/または腫瘍の阻害を引き起こすアッセイで、試験される。
科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された癌細胞系に対する細胞毒性効果および/または成長阻害効果;
好ましくは、インビボで腫瘍の後退を引き起こす;
MDRに対する低い感受性を示す;
分裂していない正常細胞に対する低い細胞毒性を示す;および/または
好ましい治療プロフィール(例えば、安全性、有効性および安定性)。
(i)培養されたヒト癌細胞において、0.1nM〜10nMの範囲にある増殖阻害IC50値を示し;
(ii)好ましくは、耐性比≦10、好ましくは、耐性比≦9、好ましくは、耐性比≦8、好ましくは、耐性比≦7、好ましくは、耐性比≦6、好ましくは、耐性比≦5、より好ましくは、耐性比≦4を有し、
(iii)1〜10μMまでの範囲にある濃度で、非分裂の正常細胞における細胞障害性をほとんど示さないか、または示さず;
(iv)マウス血清中で安定性を示し;
(v)1〜約30、好ましくは1〜約25、好ましくは1〜約20、好ましくは1〜約15、好ましくは1〜約10、好ましくは1〜約5、最も好ましくは約1〜約3の有糸分裂ブロック可逆性の比を示し;
(vi)適切な癌細胞異種移植モデルにおいて、腫瘍サイズを、化合物投与の開始時でそのサイズの70%未満、好ましくは65%未満、好ましくは60%未満、好ましくは55%未満、最も好ましくは50%未満に減少させ;および/または、
(vii)適切な癌細胞異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖の有意な阻害(例えば、T/C値が、好ましくは70%未満、好ましくは65%未満、好ましくは60%未満、好ましくは55%未満、最も好ましくは50%未満である)を引き起こす。
(i)培養されたヒト癌細胞において、0.1nM〜10nMの範囲にある増殖阻害IC50値を示し;
(ii)好ましくは、耐性比≦10、好ましくは、耐性比≦9、好ましくは、耐性比≦8、好ましくは、耐性比≦7、好ましくは、耐性比≦6、好ましくは、耐性比≦5、より好ましくは、耐性比=4を有し、
(iii)1〜10μMまでの範囲にある濃度で、非分裂の正常細胞における細胞障害性をほとんど示さないか、または示さず;
(iv)マウス血清中で安定性を示し;
(v)1〜約30、好ましくは1〜約25、好ましくは1〜約20、好ましくは1〜約15、好ましくは1〜約10、好ましくは1〜約5、最も好ましくは約1〜約3の有糸分裂ブロック可逆性の比を示し;
(vi)適切な癌細胞異種移植モデルにおいて、腫瘍サイズを、化合物投与の開始時でそのサイズの70%未満、好ましくは65%未満、好ましくは60%未満、好ましくは55%未満、最も好ましくは50%未満に減少させ;そして、
(vii)適切な癌細胞異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖の有意な阻害(例えば、T/C値が、好ましくは70%未満、好ましくは65%未満、好ましくは60%未満、好ましくは55%未満、最も好ましくは50%未満である)を引き起こす。
上述のように、本発明は、癌の治療に有用な生体特性を有する新規化合物を提供する。特定の実施形態では、本明細書中で記述したある種の化合物は、腫瘍成長の阻害剤として作用し、それゆえ、癌を治療し腫瘍成長を阻止し癌細胞を殺す際に有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍または非固形腫瘍の治療に有用である。さらに他の重要な実施形態では、本発明の化合物は、少数挙げると、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮蓿癌、大腸および直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌(これには、小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない)、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌の治療に有用である。本発明の化合物はまた、外傷を受けた血管の再狭窄を防止する際に用途が見いだされる(例えば、血管形成術およびステント形成)。
本明細書中でより詳述記載されるように、概して本発明は、癌および増殖性の障害の処置に有用な化合物を提供する。
Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens」と表題される)に記載されるものが挙げられる。
される場合、クラツキン腫瘍とも呼ばれる)。これらの腫瘍はまた、胆道癌、総胆管の胆管癌、または胆管系の腺癌として称される。胆管に影響する良性腫瘍(例えば、胆管系の腺腫)、および稀な場合、胆管の扁平上皮細胞癌および胆嚢の腺癌はまた、胆管の圧縮を引き起こし、従って、胆管閉塞を生じる。胆管系の圧縮は、肝臓および膵臓の腫瘍に最も一般的に起因し、これらの腫瘍が、管を圧縮し、従って閉塞させる。膵臓に由来する腫瘍のほとんどは、膵管の細胞から生じる。これは、致死性の高い形態の癌(全ての癌による死亡のうちの5%;米国では、1年あたり26,000人の新患が発症している)であり、平均的には生存率は6ヶ月であり、そして1年後の生存率は、10%のみである。これらの腫瘍は、膵頭に位置付けられる場合、これらは、胆管閉塞を頻繁に引き起こし、そして患者の生活の質を有意に落とす。全ての型の膵臓腫瘍が、一般的に「膵臓癌」として称される一方で、組織学的なサブタイプとして、以下が挙げられる:腺癌、腺扁平上皮癌、嚢胞腺癌、および腺房細胞癌。上で考察されるような肝腫瘍はまた、胆管の圧縮を引き起こし、従って、胆管の閉塞を引き起こし得る。
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、1個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の薬学的組成物の1種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル)に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの薬学的組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施形態は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
医師は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるペプチド化学文献を持っている。
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適切なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィー(TLC)、プロトン核磁気共鳴または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかにより、モニターした。
CMC:1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドメト−p−トルエンスルホネート
DCM:ジクロロメタン
DEPC:シアン化ジエチルホスホリル(シアノリン酸ジエチル)
DIBAL:水素化ジブチルアルミニウム
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Ether:ジエチルエーテル
HBTU:O−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LAH:水素化リチウムアルミニウム
MSA:メタンスルホン酸
NMM:N−メチルモルホリン
TBME:第三級ブチルメチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
(一般ワークアップ手順)
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適切な水混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適切な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適切な温度(一般に、45℃未満)で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはC18カラム上のHPLCのいずれかを意味する。適切には、溶離液を含有する精製した所望生成物を混ぜ合わせ、そして減圧下にて、適切な温度(一般に、45℃未満)で、一定質量まで濃縮した。最終化合物をa)50%アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥することにより;またはb)メタノールに溶解し、濾過し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、遠心分離真空エバポレーターを使用して乾燥状態まで濃縮することにより、いずれかにより、生体試験用に調製した。
化合物46(1.0405g、4.4984mmol)をDMF(8.0mL)に溶解した。K2CO3(0.6258g、4.5279mmol)を加えた。ヨウ化メチル(0.6mL、9.6379mmol)を加えた。その乳色懸濁液を、室温で、窒素下にて、3日間撹拌した。標準的な水性ワークアップより、無色油状物(1.0590g、96%)として、エステル47が得られた。
化合物50の調製:
化合物58(292mg、1.2mmol)のCH2Cl2(2.4mL)溶液に、0℃で、TFA(2.4mL)を加えた。15分後、その反応溶液を室温まで温め、そして3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色油状物として、定量的に化合物59b(309mg)を得た。
アルデヒドER−808993(138g、641mmol、1当量)の乾燥THF(1.4L)撹拌溶液に、25℃で、Ph3P=CMeCO2Et(256g、705.1mmol、1.1当量)を加えた。この溶液を、室温で、18時間撹拌した。その以後、反応は完結しなかった。この溶液を、5時間にわたって還流状態まで加熱し、その後、TLCにより、アルデヒドが残留していないことが明らかとなった。この溶液を室温まで冷却し、そして(1.5L)を加えた。副生成物Ph3P=Oの沈殿が認められた。その混合物をシリカゲル(200g)プラグで濾過した。その濾液を最小容量(約50mL)まで濃縮し、その残渣をEtOAc(800mL)に溶解した。
粗ER−808994のEtOAc(800mL)撹拌溶液に、MSA(80mL)を加えた。その混合物を、(TLCにより完結したことが認められるまで)、室温で、45分間撹拌した。そのアミノ−エステルMSA塩を、水(2×300mL)で、有機溶液から抽出した。水層を、飽和NaHCO3(300mL)で、pH7〜8まで中和した。得られた溶液をEtOAc(2×400mL)で抽出し、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濾過した。遊離アミノ−エステルのEtOAc溶液にHCl(気体)を泡立たせ、ER−808995のHCl塩を沈殿させ、そしてN2下にて、濾過により集めた。
化合物ER−809439を調製する手順と類似の手順を使用した。化合物ER−809447、Rf=(SiO2、0.292、100%EtOH)。
特定の実施形態において、本発明の化合物を、インビトロ活性およびインビボ活性について、試験した。スクリーニング方法は、ヒト癌細胞株のパネルを使用した標準的なインビトロ細胞増殖阻害アッセイ、U937(ATCC受託番号 CRL 1593)有糸分裂ブロック可逆性アッセイ、マウス血清安定性アッセイ、MDRアッセイおよび細胞傷害性アッセイを含んだ。他の特定の実施形態において、本発明の化合物を、腫瘍異種移植片のインビボ増殖阻害アッセイにおいて、評価した。
培養したヒト癌細胞(乳房、前立腺、大腸、肺、白血病、リンパ腫などを含む)を96ウェルプレートにプレート培養し、試験化合物の継続した存在下で、72時間または96時間増殖させた。この細胞増殖阻害アッセイに使用したヒト細胞株としては、以下の固体性腫瘍細胞株および非固体性腫瘍細胞株:DLD−1結腸癌細胞(ATCC受託番号 CCL−221)、DU 145前立腺癌細胞(ATCC受託番号 HTB−81)、H460非小細胞肺癌、HCT−15結腸癌細胞(ATCC受託番号 CCL−225)、HEL赤白血病細胞、HL−60前骨髄球性白血病細胞(ATCC受託番号 CCL−240)、K562白血病(ATCC受託番号 CCL−243)、LOX黒色腫、MDA−MB−435乳癌細胞、U937リンパ腫細胞(ATCC受託番号 CRL 1593)、PANC−1膵臓癌(ATCC受託番号 CRL−1469)、HCC−2998結腸癌(NCI−Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell Line Repository)、HCT 116結腸癌(ATCC受託番号 CCL−247)、HT−29結腸癌(ATCC受託番号 HTB−38)、LoVo結腸癌(ATCC受託番号 CCL−229)、SW−480結腸癌(ATCC受託番号 CCL−228)、SW−620結腸癌(ATCC受託番号 CCL−227)およびCOLO−205結腸癌(ATCC受託番号 CCL−222)が挙げられるが、これらに限定されない。単層培養については、メチレンブルーに基づいたミクロ培養アッセイ(Finlayら、Anal.Biochem.、139:272〜277、1984)を改変して(Aminら、Cancer Res.、47:6040〜6045、1987)、増殖を評価した。Titertek Multiscan MCC/340 プレートリーダーによって、620nmおよび405nmにおいて吸光度を測定し、405nmにおける吸光度を620nmにおける吸光度から差し引いた。懸濁培養については、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミドに基づいたアッセイ(Mosmannら、J.Immunol.Methods、65:55〜63、1983)を、以下のように改変して使用して、増殖を評価した。試験化合物とともに4日間インキュベートした後、滅菌ろ過した3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを各ウェルに添加(最終濃度、0.5mg/ml)し、その後、プレートを37℃で4時間インキュベートした。次いで、酸−イソプロパノール(イソプロパノール中の0.1N HCl、150mL)を各ウェルに添加し、その後、得られたホルマザン結晶を、穏やかに混合することにより溶解した。540nmにおける吸光度を、Titertek Multiscan MCC/340 プレートリーダーにより測定した。
(B.Littelfieldら、2001年10月4日による米国特許第6,214,865号 B1を参照のこと:これは、本明細書中にその全体が参考として援用される)。
この方法は、上記の標準的細胞増殖阻害アッセイの改変である。2つの培養したヒト癌細胞株を使用した:ヒト子宮肉腫MDR陰性MES−SA細胞(ATCC受託番号 CRL−1976)およびヒト子宮肉腫MDR陽性MES−SA/Dx5細胞(ATCC受託番号 CRL−1977)。細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに7500細胞/ウェルの密度でプレート培養した。細胞を試験化合物の存在下または非存在下で96時間インキュベートした。細胞増殖を、メチレンブルーに基づいたミクロ培養アッセイ(Finlayら、Anal.Biochem.、139:272〜277、1984)を改変(Aminら、Cancer Res.、47:6040〜6045、1987)して評価した。Titertek Multiscan MCC/340 プレートリーダーによって、620nmおよび405nmにおいて吸光度を測定し、405nmにおける吸光度を620nmにおける吸光度から差し引いた。細胞の増殖を50%阻害する化合物の濃度の割合を計算し、化合物のMDR(多種薬剤耐性または、P−糖タンパク質媒介薬剤流出)に対する感受性を推定するために使用した。いくつかの場合には、異なる一組の細胞株:MDR陰性マウス白血病細胞 P388/SおよびMDR陽性マウス白血病細胞 P388/VMDRC.04を使用した。細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに、4000細胞/ウェルの密度でプレート培養した。細胞を試験化合物の存在下または非存在下で72時間インキュベートした。3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミドに基づいたアッセイ(Mosmannら、J.Immunol.Methods、65:55〜63、1983)を、以下のように改変して使用して、細胞増殖を評価した。試験化合物とともに3日間インキュベートした後、滅菌ろ過した3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを各ウェルに添加(最終濃度、0.5mg/ml)し、その後、プレートを37℃で4時間インキュベートした。次いで、酸−イソプロパノール(イソプロパノール中の0.1N HCl、150mL)を各ウェルに添加し、その後、得られたホルマザン結晶を、穏やかに混合することにより溶解した。540nmにおける吸光度を、Titertek Multiscan MCC/340 プレートリーダーにより測定した。
マウス血清の酵素活性は、化合物のインビトロにおける有望な活性にもかかわらず、インビボでの化合物の不活性化という結果を生じ得る。試験化合物のエステラーゼ分解に対する安定性を決定するために、上に記載した標準的細胞増殖阻害アッセイの改変を使用した。ヒト乳房癌細胞株MDA−MB−435またはヒト前立腺癌細胞株DU 145を使用した。細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに、7500細胞/ウェルの密度でプレート培養した。細胞増殖阻害アッセイにおける細胞に対して試験化合物を添加する前に、試験化合物を100%マウス血清中または標準増殖培地中で、37℃で6時間インキュベートした。その後、試験化合物を、細胞を含む96ウェルマイクロタイタープレートに添加した。試験化合物の存在下かまたは非存在下かのいずれかで、細胞を96時間インキュベートした。メチレンブルーに基づいたミクロ培養アッセイ(Finlayら、Anal.Biochem.、139:272〜277、1984)を改変して(Aminら、Cancer Res.、47:6040〜6045、1987)、細胞増殖を評価した。Titertek Multiscan MCC/340によって、620nmおよび405nmにおいて吸光度を測定した。化合物をマウス血清エステラーゼに暴露した後の、試験化合物の細胞増殖阻害能力を評価した。
化合物の、正常な非分裂細胞に対する毒性を決定するために、静止期のIMR−90正常ヒト線維芽細胞(ATCC受託番号 CCL−186)を使用した。IMR−90細胞を96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにプレートし、コンフルーエンシーになるまで増殖させた(72時間)。72時間増殖後、細胞を洗浄し、培地を、10%ウシ胎仔血清を含む標準培地から、低濃度の血清(0.1%)を含む培地に取り替えた。0.1%血清を含む増殖培地で、さらに72時間インキュベートすることにより、細胞を静止期にした。細胞を試験化合物とともに、24時間インキュベートした。ViaLight HSキット(LumiTech Ltd)を使用して、細胞ATPレベルを測定した。全てのアッセイにおいて、細胞傷害性に対するポジティブコントロールとして、細胞傷害性化合物シアン化カルボニルを使用した。
インビボ腫瘍異種移植研究を、免疫無防備状態(ヌード)マウスにおいて行った。マウス(雌性、Ncr無胸腺症)に、皮下に、ヒト腫瘍異種移植片(乳房MDA−MB−435、結腸COLO−205、HCT−15、HCT−116、HCC−2998、HT−29、SW−620、DLD−1、LoVo、黒色腫LOX、肺H522、膵臓PANC−1を含む)を移植した。異種移植片が、75〜200mm3かまたは400〜600mm3の平均サイズに達した後、化合物投与の第1日目に、動物を秤量し、無作為に8〜10匹の群に分けた。試験化合物を静脈内に、または、腹腔内に投与した。腫瘍および体重の測定を週に2回行った。
FDA認可された腫瘍薬剤
Claims (69)
- 構造(I)を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体:
X1およびX2は、それぞれ別個に、CRARB、C(=O)または−SO2−である;ここで、RAおよびRBの各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、−(C=O)Rc、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、OH、ORD、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RDは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R3およびR4の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;または、ここで、任意の2個のR1、R2、R3およびR4基は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、−(C=O)RE、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、REの各存在は、別個に、水素、OH、ORF、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または、ここで、任意の2個のR5、R6およびR7基は、一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成する;ここで、RFは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;またはR7は、NR7が二重結合を介してRに連結されるとき、不存在であり得る;
Rは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
Qは、ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、=N−OH、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RQ’およびRQ”は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはRQ’およびRQ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、脂環族、ヘテロ脂環族、脂環族(アリール)、ヘテロ脂環族(アリール)、脂環族(ヘテロアリール)またはヘテロ脂環族(ヘテロアリール)部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
但し:
(viii)該化合物は、天然に存在するHemiasterlinではない;そして
(ix)以下の群は、以下に定義したように同時に起こることはない:
nは、1である;
X1およびX2は、それぞれ、C(=O)である;
R1は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基、または必要に応じて置換したメチレンまたは−CH=基であり、該基は、インドール部分に結合され、それにより、三環式部分を形成する;
R2は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基であるか、またはR1が上で定義したように−CH=であるとき、存在しない;
R3は、水素であるか、または本明細書中で定義したCR3およびCRyRzが二重結合で連結されるとき、存在しない;
R4は、以下の構造を有する部分である:
R5は、水素、OH、または必要に応じて置換したアルキルまたはアシル基である;
R6は、水素または必要に応じて置換したアルキル基である;
R7は、水素またはアルキルである;そして
−R−X2−Qは、一緒になって、必要に応じて置換したアルキル部分または−Q’−C(O)Xを表わし、ここで、Q’は、必要に応じて置換した−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH=CH−、−CH2C=−C−またはフェニレン部分であり、ここで、Xは、−OR’、−SR’または−NR’R”であり、そしてR’およびR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである、
化合物。 - X1が、C=Oである;Qが、必要に応じて置換した窒素含有環状部分である;そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
NとA、AとB、BとD、DとE、およびEとNは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される;そして
a、b、dおよびeは、それぞれ別個に、0、1、2、3、4、5、6または7であり、ここで、a、b、dおよびeの合計は、4〜7である、
化合物。 - R4cが、置換または非置換フェニルである、請求項10に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
NR7とCR8b、CR8bとCR9b、CR9bとCR10b、CR10bとCR11bは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される、
化合物。 - pが、1であり、そしてqが、0である、請求項14に記載の化合物。
- R4cが、置換または非置換フェニルである、請求項17に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
NR7とCR8c、CR8cとCR9c、CR9cとCR10c、およびCR10cとCR11cは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される、
化合物。 - R4cが、置換または非置換フェニルである、請求項24に記載の化合物。
- 前記−(CR3R4)nNR1R2部分が、以下の構造を有する、請求項1、2、4、6、8、12、14および22のいずれか1項に記載の化合物:
NとG、GとJ、JとL、LとM、MとCR3、およびCR3とNは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結される;そして
g、j、lおよびmは、それぞれ別個に、0、1、2、3、4、5または6であり、ここで、g、j、lおよびmの合計は、3〜6である、
化合物。 - jが、0である;lおよびmが、それぞれ、1である;R3が、水素である;Gが、CRG1である;Mが、CRM1RM2であり、そして−X1−(CR3R4)nNR1R2部分が、以下の構造を有する、請求項27に記載の化合物:
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を含有する、
化合物。 - R2が、水素、低級アルキルまたはアシルである;RG1が、水素、低級アルキルまたはフェニルである;そしてRM1およびRM2が、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはRM1がL上の置換基と一緒になってアリールまたはヘテロアリール部分を形成するとき、RM2が、存在しない、請求項28に記載の化合物。
- R2が、水素、低級アルキルまたはアシルである;RL1およびRL2が、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物。
- −(CR3R4)nNR1R2部分が、以下の構造を有する、請求項4または6に記載の化合物:
RL1およびRL2は、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R2は、水素、低級アルキルまたはアシルである;
R5およびR9aは、それぞれ、水素である;
R6は、tert−ブチルである;
R7は、メチルである;
R8aは、イソプロピルである;
R10aは、低級アルキルである;そして
Qは、ORQ’またはNRQ’RQ”であり、ここで、RQ’およびRQ”は、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、ここで、RQ’およびRQ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。 - 以下の構造を有する、中間体:
R2は、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシル部分である;
R6は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を含有する、
中間体。 - 以下の構造を有する、請求項46に記載の中間体:
gは、1、2、3または4である;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を含有する;
R2は、水素、−(C=O)Rc、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、OH、ORD、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RDは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R6は、水素、−(C=O)RE、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、REの各存在は、別個に、水素、OH、ORF、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;ここで、RFは、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である、
中間体。 - RX1およびRX2が、別個に、水素、アルキルまたはアリールである、請求項62または63に記載の中間体。
- RX1およびRX2が、それぞれ、水素である、請求項62または63に記載の中間体。
- R2が、水素、もしくは置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル(アリール)またはアシル部分である、請求項46、53、62および63のいずれか1項に記載の中間体。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C≡CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである、請求項66に記載の中間体。
- R2が、メチル、エチル、プロピルまたはi−プロピルである、請求項66に記載の中間体。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである;そしてR2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチル、i−プロピル、−CH(CH3)Et、−CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、−C(CH3)2Et、−CH(CH3)シクロブチル、−CH(Et)2、−C(CH3)2C≡CH、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである、請求項46、53、62および63のいずれか1項に記載の中間体。
- R6が、tert−ブチルである、請求項69に記載の中間体。
- RG1が、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル、もしくは置換または非置換フェニルである、請求項46、53、62および63のいずれか1項に記載の中間体。
- RG1が、水素、メチルまたはフェニルである、請求項71に記載の中間体。
- RG1が、水素である、請求項71に記載の中間体。
- RM1およびRM2が、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル部分;置換または非置換フェニル部分であるか、またはRM1がL上の置換基と一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成するとき、RM2が、存在しない、請求項46、53、62および63のいずれか1項に記載の中間体。
- RM1およびRM2が、それぞれ、水素である、請求項74に記載の中間体。
- Lが、CRL1RL2であり、ここで、RL1およびRL2が、それぞれ別個に、水素、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキル部分、または置換または非置換フェニル部分である、請求項46、53、62および63のいずれか1項に記載の中間体。
- Lが、CH2である、請求項76に記載の中間体。
- 式VIAの化合物を調製する方法:
(a)適切な条件下にて、以下の構造を有する2種の化合物を反応させて、
RQ’は、水素、低級アルキルまたは酸素保護基である;
R2およびR6は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝低級アルキルである;
R10aは、水素、または置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を含有する、
方法。 - 前記酸化工程において、前記条件が、スワーン酸化条件またはデス・マーチン酸化条件を含む、請求項78に記載の方法。
- 工程(c)において、前記オレフィン形成条件が、Ph3P=C(R10a)CO2RQ’である;ここで、RQ’が、水素、低級アルキルまたは酸素保護基である;そしてR10aが、上で一般に定義したとおりであり、また、本明細書中の分類および下位分類である、請求項78に記載の方法。
- 式VIAの化合物を調製する方法:
(a)適切な条件下にて、以下の構造を有する2種の化合物を反応させて、
(b)適切な条件下にて、工程(a)で形成された化合物を、以下の構造を有する化合物を形成するように変換する工程:
RQ’は、水素、低級アルキルまたは酸素保護基である;
R2およびR6は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝低級アルキルである;
R10aは、水素、または置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式、または飽和または不飽和低級アルキルである;
Lは、CRL1RL2、S、OまたはNRL3であり、ここで、RL1、RL2およびRL3の各存在は、別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
RG1、RM1およびRM2の各存在は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして、
ここで、任意の2個の隣接RL1、RL2、RL3、RG1、RM1またはRM2基は、一緒になって、置換または非置換脂環族またはヘテロ脂環族部分、もしくはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、該脂環族またはヘテロ脂環族部分は、3個〜6個の原子を含有する、
方法。 - 工程(ii)において、前記オレフィン形成条件が、Ph3P=C(R10a)CO2RQ’である;ここで、RQ’が、水素、低級アルキルまたは酸素保護基である;そしてR10aが、上で一般に定義したとおりであり、また、本明細書中の分類および下位分類である、請求項81に記載の方法。
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