KR101143735B1 - 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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보리스 엠. 셀렛스키
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후 양
실비오 에이. 캄파그나
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 화합물, 이의 합성 방법 및 암의 치료에서 이의 이용 방법을 제시하는데, 여기서 R1-R7, X1, X2, R, Q, n은 앞서 정의된 바와 동일하다:
화학식 Ⅰ

Description

헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도{HEMIASTERLIN DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 출원은 2002년 3월 22일자로 제출된 미국 예비 특허 출원 60/366,592에 우선권을 주장하고 2003년 3월 21일자로 제출된 국제 특허 출원 PCT/US03/08888의 35 U.S.C. ∮120하에 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 10/667,864에 우선권을 주장한다.
헤미아스텔린(Hemiasterlin)(1)은 남아프리카 소드와나 만(Sodwana Bay)에서 수집된 해면동물 헤미아스테렐라 마이너(Hemiasterella minor)[보통해면강(class, Demospongiae); 하드로메디디아목(order, Hadromedidia); 헤미아스테릴리아과(family, Hemiasterllidae)]에서 처음 분리되었다(참조: Kashman et al. U.S. patent 5,661, 175). 헤미아스텔린은 사람 폐암종, 사람 결장 암종, 사람 흑색종을 비롯한 여러 세포주에 항종양 활성을 보이는 것으로 보고되었다.
Figure 112006020790930-pct00001
상기 화합물의 최초 분리와 보고이후, 다른 헤미아스텔린이 분리되었고, 여러 헤미아스텔린 유도체가 합성되었으며, 이들의 생물학적 활성 역시 연구되었다. 최근에, 헤미아스텔린 및 이의 특정 유사체가 항-유사분열 활성을 보이고, 따라서 특정 암의 치료에 유용한 것으로 보고되었다(참조: U.S. Patent No. 6,153, 590; PCT application WO 99/32509). 하지만, 극히 한정된 숫자의 헤미아스텔린 유사체만 제조되었고, 이들중 절반은 심바스텔라 종(Cymbastela sp.,)으로부터 분리된 천연 산물 자체이거나 자연 산물의 변형으로 수득되었다. 따라서, 제조 및 생물학적 활성의 평가가 가능한 유도체의 숫자와 유형이 한정되었다.
헤미아스텔린의 다양한 신규한 유도체, 특히 자연 산물의 변형으로는 접근할 수 없는 다양한 신규 유사체에 접근하고 이들의 치료 효과를 평가할 수 있는 합성 방법의 개발이 여전히 필요하다. 또한, 생체내에서 긍정적인 치료 프로필을 보이는(예, 생물학적 매체에서 안정성을 유지하면서 안전하고 효과적인) 신규한 화합물의 개발이 특히 주목을 받고 있다.
본 발명의 요약
전술한 바와 같이, 암의 치료를 위한 치료 약물로써 유용한 헤미아스텔린의 신규한 유사체 개발이 필요하다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 합성 방법, 암의 치료에서 이의 용도를 제시한다:
Figure 112006020790930-pct00002
R1-R7, X1, X2, R, Q, n은 본원에 정의된 바와 동일하다
또한, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
헤미아스텔린의 신규한 유도체 및 이런 펩티드 부류에 접근하고 이들의 생물학적 활성을 탐구하는 필요성의 인식하에, 본 발명은 항종양 활성을 보이는 신규한 펩티드 화합물을 제시한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 제약학적 조성물은 암의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전립선, 유방, 결장, 방광, 자궁 경부, 피부, 고환, 신장, 난소, 위, 뇌, 간, 췌장 또는 식도 암, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
1) 본 발명의 화합물에 관한 전반적인 설명
본 발명의 화합물에는 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체가 포함된다:
화학식 I
Figure 112006020790930-pct00003
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X1과 X2는 각각 독립적으로 CRARB, C(=O), 또는 -SO2-이고; 각 경우에 RA와 RB는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, -(C=O)RC, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; 각 경우에 RC는 독립적으로 수소, OH, ORD, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 R3과 R4는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R1, R2, R3, R4 작용기중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, -(C=O)RE, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RE는 독립적으로 수소, OH, ORF, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R5, R6, R7 작용기중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RF는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 NR7이 이중 결합을 통하여 R에 결합되면 R7은 부재하고;
R은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RQ'와 RQ "는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형 (헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 I 화합 및 이의 부류와 하위 부류는 자연 발생 헤미아스텔린이 아니다.
특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 이의 부류와 하위 부류는 아래의 화학식을 보유하지 않는다:
Figure 112006020790930-pct00004
앞서 기술된 화합물 및 이의 부류와 하위 부류의 특정 구체예에서, 화합물은 4개 초과의 연속 α-아미노산 잔기를 보유하지 않거나 아래의 작용기중 하나이상이 동시에 발생되지 않는다:
(a) n은 1이고;
X1과 X2는 각각 C(=O)이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형-이고; R1과 R2중 적어도 하나는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형-이지만 둘 모두 Ar, Ar-지방족- 또는 Ar-지방족환형-인 것은 아니고, R1과 R2는 서로 결합하여 3- 내지 7-각형 고리를 형성하고; Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜이고;
R3은 수소이고;
R4는 -CR4aR4bR4c이고, R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형-이고, R4a와 R4b중 적어도 하나는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형-이지만 둘 모두 Ar, Ar-지방족- 또는 Ar-지방족환형-인 것은 아니고, R4a와 R4b는 서로 결합하여 3- 내지 7-각형 고리를 형성하고; R4C는 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형- 또는 Ar이고; Ar은 앞서 정의된 바와 동일하고;
R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, Ar-지방족-, Ar-지방족환형- 또는 Ar이고;
R은 1-6개 탄소원자를 보유하는 선형, 포화되거나 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기에서 선택되는 부분이고;
Q는 -ORG, -SRG, -NRGRH, -NHCH(RK)C02H, 또는 -NRCH(RK)C02H이고, RG와 RH는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족 또는 헤테로지방족환형이고; RK는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 또는 화학식-(CH2)tNRK1RK2를 갖는 부분이고, t=1-4이고; RK1과 RK2는 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형 또는 -C(NH)(NH2)이다;
*(b) n은 1이고;
X1과 X2는 각각 C(=O)이고;
R1은 인돌 부분에 결합되어 삼환형 부분을 형성하는 선택적으로 치환된 메틸렌이나 -CH=기이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이나 아실기, 또는 부재하고, 여기서 R1은 앞서 정의된 -CH=이고;
R3은 수소, 또는 부재하고, 여기서 CR3과 CRyRz는 앞서 정의된 바와 같이 이중 결합에 의해 연결되고;
R4는 아래의 화학식을 보유하는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00005
Rw, Ry, Rz는 각각 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이나 아실이거나; 또는 Rz는 부재하고, 여기서 CR3과 CRyRz는 앞서 정의된 바와 같이 이중 결합에 의해 연결되고; Rx는 수소, 선택적 치환체, 또는 부재하고, 여기서 R1은 앞서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 메틸렌이나 -CH=기고; Y는 선택적 치환체이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, OH, 또는 선택적으로 치환된 알킬이나 아실기이고;
R6은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
-R-X2-Q는 서로 결합하여 선택적으로 치환된 알킬 부분을 나타낸다;
*(c) n은 1이고;
X1과 X2는 각각 C(=O)이고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬이나 아실기, 또는 인돌 부분에 결합되어 삼환형 부분을 형성하는 선택적으로 치환된 메틸렌이나 -CH=기이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이나 아실기, 또는 부재하고, 여기서 R1은 앞서 정의된 -CH=이고;
R3은 수소, 또는 부재하고, 여기서 CR3과 CRyRz는 앞서 정의된 바와 같이 이중 결합에 의해 연결되고;
R4는 아래의 화학식을 보유하는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00006
Rw, Ry, Rz는 각각 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이나 아실이거나; 또는 Rz는 부재하고, 여기서 CR3과 CRyRz는 앞서 정의된 바와 같이 이중 결합에 의해 연결되고; Ry와 Rz는 동시에 수소가 아니고; Rx는 수소, 선택적 치환체, 또는 부재하고, 여기서 R1은 앞서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 메틸렌이나 -CH=기고; Y는 선택적 치환체이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, OH, 또는 선택적으로 치환된 알킬이나 아실기이고;
R6은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
-R-X2-Q는 서로 결합하여 선택적으로 치환된 알킬 부분 또는 Q'-C (O)X이고, Q'는 선택적으로 치환된 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2C=-C- 또는 페닐렌 부분이고, X는 -OR', -SR' 또는 -NR'R"이고, 각 경우에 R'과 R"는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다;
(d) n은 1이고;
X1은 C=O이고;
R1은 메틸이고;
R2와 R3은 서로 결합하여 피페리딘 부분을 형성하고;
R4와 R5는 각각 수소이고;
R6은 -CH(CH3)CH2CH3이고;
R7은 -CH20C(=O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH2CH3 또는 -CH20C(=O)CH2CH3이고;
-R-X2-Q는 서로 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타낸다:
Figure 112006020790930-pct00007
(e) n은 1이고;
X1은 C=O이고;
R1, R2, R7은 각각 메틸이고;
R3과 R5는 각각 수소이고;
R4와 R6은 각각 i-프로필이고;
-R-X2-Q는 서로 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00008
Rx는 수소 또는 2-티아졸릴이다; 및/또는
(f) n은 1이고;
X1은 C=O이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R3과 R5는 각각 수소이고;
R4와 R6은 각각 i-프로필이고;
R7은 메틸이고;
-R-X2-Q는 서로 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00009
v는 0, 1 또는 2이고;
R'은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R"는 C1 -6 알킬아미노; 하이드록시; 페닐이나 벤질로 선택적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬아미노; 아릴아미노; C1 -4 알콕시; 벤즈하이드라지노; 벤질, 벤즈하이드릴, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 페닐, 할로겐에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴아미노; 벤질, 벤즈하이드릴, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 할로겐에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로고리 기를 갖는 헤테로사이클로알킬아미노; 할로겐, 알콕시카르보닐, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로사이클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노, 아미노설포닐, 벤질에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 아르알킬옥시이나 아르알킬; 또는 할로겐, 알콕시카르보닐, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로사이클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노, 벤질에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬렌과 아릴기를 보유하는 아르알킬아미노이고;
R'''은 수소; 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 할로겐에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; C3 -7 사이클로알킬; 할로겐, 알콕시카르보닐, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로사이클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노, 벤질에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 아릴; 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로사이클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노, 벤질에서 선택되는 1-3개 치환체로 선택적으로 치환된 아릴기를 보유하는 아르알킬; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
(f)에서 언급된 작용기는 아래와 같이 정의된다:
알킬은 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시, 카르바모일 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형이나 가지형 탄화수소기를 의미하고;
알케닐은 적어도 하나의 이중결합을 보유하는 상기 알킬에서 정의된 탄화수소 사슬을 의미하고;
알키닐은 적어도 하나의 삼중결합을 보유하는 상기 알킬에서 정의된 탄화수소 사슬을 의미하고;
C3 -7 사이클로알킬은 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 3-7개 탄소원자의 포화된 환형 탄화수소기를 의미하고;
C1 -4 알킬렌은 1-4개 탄소원자를 보유하는 이중라디칼 선형이나 가지형 탄화수소 사슬을 의미하고;
아르알킬은 알킬렌기에 부착된 아릴기를 의미하고;
헤테로사이클릴은 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-3개 헤테로원자를 보유하고 벤질, 벤즈하이드릴, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되는 포화된, 불포화된 또는 방향족 일가 환형 라디칼을 의미하고;
아미노는 -NH2를 의미하는데, 여기에는 저급 알킬기로 추가로 치환되는 아미노기, 또는 당분야에 공지된 질소 보호기가 포함되고;
사이클로알킬아미노은 아미노 라디칼을 통하여 구조에 부착된 앞서 정의된 사이클로알킬기를 의미하고;
아릴아미노는 아릴-NH-로 정의되고;
아르알킬아미노는 아르알킬-NH-로 정의되고;
카르바모일은 작용기 -C(=O)-NH2를 의미하고;
카르바모일옥시는 작용기 -O-C(=O)-NH-를 의미하고;
알킬카르바모일옥시는 작용기 -O-C(=O)-NH-알킬을 의미하고;
알킬카르보닐옥시은 작용기 -O-C(=O)-알킬을 의미하고;
아르알킬옥시는 작용기 -O-아르알킬을 의미하고;
알킬티오는 작용기 알킬-S-를 의미한다.
상기 (a)에 기술된 화합물 및 이의 특정 부류와 하위 부류 화합물의 다른 특정 구체예에서, 아래의 작용기는 동시에 발생되지 않는다:
n은 1이고; X1과 X2는 각각 C(=O)이고; R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 아세틸이거나; 또는 R1과 R2가 서로 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실에서 선택되는 부분을 형성하고; R3은 수소이고; R4는 -CR4aR4bR4c이고, R4a와 R4b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이거나; 또는 R4a와 R4b가 서로 결합하여 β-사이클로프로필, β-사이클로부틸, β-사이클로펜틸, β-사이클로헥실에서 선택되는 부분을 형성하고; R4c는 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 피롤릴이고; R5와 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R6은 3-6개 탄소의 가지형 알킬기이고; -R-X2-Q가 서로 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00010
R'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 이소-부틸, 또는 sec-부틸이고; R"는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 sec-부틸이고; Q는 OH 또는 ORG이고, RG는 선형이나 가지형 1-6개 탄소 알킬기이다.
상기 (a)에 기술된 화합물 및 이의 특정 부류와 하위 부류 화합물의 다른 특정 구체예에서, 아래의 작용기는 동시에 발생되지 않는다:
n은 1이고; X1과 X2는 각각 C(=O)이고; R1, R3, R5는 각각 수소이고; R2는 메틸이고; R4는 -CR4aR4bR4c이고; R6은 tert-부틸이고; -R-X2-Q는 서로 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00011
R'은 이소-프로필이고; R"는 메틸이고; Q는 OH이고;
(a) R4a와 R4b는 각각 메틸이고; R4c는 메틸 또는 페닐이고; R7은 수소 또는 메틸이거나;
(b) R4a와 R4b는 각각 메틸이고; R4c는 수소이고; R7은 메틸이거나; 또는
(c) R4a와 R4b는 각각 수소이고; R4c는 페닐이고; R7은 메틸이다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 이의 부류와 하위 부류 화합물은 WO 03/008378의 8쪽 28줄에서 25쪽 9줄, 28쪽 1줄에서 32쪽 9줄, 39쪽 16줄에서 80쪽 20줄에 개시된 구조의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 이의 부류와 하위 부류 화합물은 WO 03/008378의 10쪽 24줄에서 17쪽 18줄, 17쪽 26줄에서 19쪽 3줄, 19쪽 10줄에서 20쪽 3줄, 20쪽 17줄에서 21쪽 9줄, 21쪽 14-29줄, 22쪽 1-12줄, 22쪽 16-18줄, 22쪽 22-27줄, 23쪽 1줄에서 24쪽 21줄, 24쪽 26줄에서 25쪽 9줄, 28쪽 1줄에서 32쪽 9줄에 개시된 구조의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 이의 부류와 하위 부류 화합물은 Nieman J. et al., "Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues", Journal of Natural Products, 2003,66 (2): 183-199에 개시된 구조의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 특정 구체예에서, WO 99/32509, WO 96/33211, WO 99/31122, WO 97/43305, JP 08 073444, DE 40 16994 및/또는 WO 01/18032에 구체적으로 및/또는 전체적으로 개시된 화합물은 본 발명의 범위에 속하지 않는다.
다른 특정 구체예에서, Andersen et al, Tet. Lett., 38(3): 317-320, 1997; Billson, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 993-998, 1998; Dragovich, et al., J. Med. Chem. 41: 2806-2818, 1998; Hauske, et al., J. Med. Chem. 35: 4284-4296, 1 1992; 및/또는 Nieman, et al. , J: Nat. Prod. 66: 183-189, 2003에 구체적으로 및/또는 전체적으로 개시된 화합물은 본 발명의 범위에 속하지 않는다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 이의 부류와 하위 부류 화합물은 아래의 화합물을 포함하지 않는다:
Figure 112006020790930-pct00012
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 아래와 같이 정의된다:
X1과 X2는 각각 독립적으로 CHRARB, SO2 또는 C=O이고, RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬이나 아실 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이고, 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않고; 또는 R1과 R2가 서로 결합하여 5 내지 8개 원자의 포화되거나 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 환형 고리를 형성하고;
각 경우에 R3과 R4는 독립적으로 수소, 또는 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 저급-알킬(아릴), 저급-헤테로알킬(아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이고, 상기 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), 헤테로알킬(아릴), 아릴, 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않고; 또는 R3과 R4가 서로 결합하여 3 내지 8개 원자의 포화되거나 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 환형 고리를 형성하고;
R3과 R4를 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
n은 1이고;
R5는 수소 또는 보호기이고, 상기 보호기는 질소 보호기이고;
R6은 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이나 헤테로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이고;
R6을 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
R7은 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이나 헤테로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R7이 부재하고, 여기서 NR7은 이중 결합을 통하여 R에 연결되고; R은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 알킬 부분, 또는 1-10개 탄소원자, 1-4개 질소 원자, 0-4개 산소 원자, 0-4개 황 원자를 보유하는 헤테로지방족 부분이고, 상기 헤테로지방족 부분은 치환되거나 치환되지 않고, 선형이나 가지형이며, 환형이나 비환형이고, 포화되거나 불포화된다;
(i) 알킬 부분은 아래의 화학식을 보유하고:
Figure 112006020790930-pct00013
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이나 헤테로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 알킬, 헤테로알킬, 알킬(아릴) 또는 헤테로알킬(아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; R8a를 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
(ii) 헤테로알킬 부분은 아래의 화학식을 보유하고:
Figure 112006020790930-pct00014
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 아실, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이고; R7, R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개는 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 알킬, 헤테로알킬, 알킬(아릴) 또는 헤테로알킬(아릴) 부분, 또는 포화되거나 불포화된 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되고; R8b를 보유한 탄소 원자는 S 배열이고; 또는
(iii) 헤테로알킬 부분은 아래의 화학식을 보유하고:
Figure 112006020790930-pct00015
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이나 헤테로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이고; R7, R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개는 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 알킬, 헤테로알킬, 알킬(아릴) 또는 헤테로알킬(아릴) 부분, 또는 포화되거나 불포화된 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 NR10c, NR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되고; R8c는 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
Q는 ORQ', SRQ' 또는 NRQ'RQ "이고, RQ'와 RQ "는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "이 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 특히 유망한 종류의 화합물을 정의한다. 가령, 특히 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식 Ia를 보유하는 화합물이다:
Figure 112006020790930-pct00016
R은 -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고, R1-R7, X1, X2, Q, n은 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8a, R9a, R10a는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의 의 2개는 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
특히 유망한 다른 화학식 I 화합물은 X2가 C=O이고; R이 1-10개 탄소원자, 1-4개 질소 원자, 0-4개 산소 원자, 0-4개 황 원자를 보유하는 헤테로지방족 부분이고, 상기 헤테로지방족 부분이 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 화학식 Ib 화합물이다.
특히 유망한 다른 화학식 I 화합물은 아래의 화학식 Ic를 보유하는 화합물이다:
Figure 112006020790930-pct00017
X1은 C=O이고; n은 1이고; R1과 R4는 서로 결합하여 환형 헤테로환형이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; R3은 수소 또는 부재하고, 여기서 탄소 원자 보유 R3은 이중 결합을 통하여 N 또는 M에 연결되고;
R2, R5-R7, R, X2, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
각 경우에 G, J, L, M은 독립적으로 CHRiv, CRivRv, O, S, NRivRv이고, 각 경우 에 Riv와 Rv는 독립적으로 부재하거나, 수소, -C(=O)Rvi, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R2, Riv, Rv 또는 Rvi중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; 각 경우에 Rvi는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; N과 G, G와 J, J와 L, L과 M, M과 CR3, CR3과 N은 각각 독립적으로 결합가가 허용되면 단일 또는 이중 결합으로 연결되고;
g, j, l, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, g, j, l, m의 합은 3-6이다.
특히 유망한 다른 화학식 I 화합물은 아래의 화학식 Id를 보유하는 화합물이다:
Figure 112006020790930-pct00018
X1은 C=O이고; n은 1이고; R3과 R4는 각각 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나, 서로 결합하 여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분이고; R1, R2, R5-R7, R, X2, Q는 앞서 정의된 바와 동일하다.
아래의 화학식은 화학식 Ia의 전형적인 화합물을 예시한다. 다른 화합물은 실시예에 기술한다.
Figure 112006020790930-pct00019
아래의 화학식은 화학식 Ib의 전형적인 화합물을 예시한다. 다른 화합물은 실시예에 기술한다.
Figure 112006020790930-pct00020
아래의 화학식은 화학식 Ic의 전형적인 화합물을 예시한다. 다른 화합물은 실시예에 기술한다.
Figure 112006020790930-pct00021
아래의 화학식은 화학식 Id의 전형적인 화합물을 예시한다. 다른 화합물은 실시예에 기술한다.
Figure 112006020790930-pct00022
본 발명의 다른 화합물은 당업자가 용이하게 인지할 수 있다.
전술한 화합물의 많은 중요한 하위 부류는 아래와 같다: 가령, 화학식 Ia의 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00023
X2는 C=O이고; R1-R7, n, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴)부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이고;
X1은 CRARB, SO2 또는 C=O이고, RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테 로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00024
X1은 C=O이고; R1-R7, n, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴)부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이고;
X2는 CRARB, SO2 또는 C=O이고, RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00025
X1과 X2는 각각 C=O이고; n은 1이고; R3은 수소이고; R4는 화학식 -CR4aR4bR4c를 보유하는 부분이고, R1-R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬이나 헤테로알킬이고; R4c 는 아릴이나 헤테로아릴이고;
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴)부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
화학식 Ia의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00026
X1과 X2는 각각 C=O이고; Q는 선택적으로 치환된 질소-보유 환형 부분이고; R1-R7, n은 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴)부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 A, B, D 또는 E는 독립적으로 CHRi, CRiRii, O, S, NRiRii이고, 각 경우에 Ri과 Rii는 독립적으로 부재하거나, 수소, -C(=O)Riii, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 Ri, Rii 또는 Riii중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; 각 경우에 Riii은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
N과 A, A와 B, B와 D, D와 E, E와 N은 각각 독립적으로 결합가가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되고;
a, b, d, e는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, a, b, d, e의 합은 4-7이다.
화학식 Ia의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00027
X1과 X2는 각각 C=O이고; Q는 선택적으로 치환된 질소-보유 환형 부분이고; n은 1이고; R3은 수소이고; R4는 화학식 -CR4aR4bR4c를 보유하는 부분이고, R1, R2, R5-R7, A, B, D, E, a, b, c, d는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬이나 헤테로알킬이고; R4c는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
R8a, R9a, R1Oa는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴)부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
화학식 Ia의 많은 중요한 하위 부류에는 아래와 같은 하위 부류가 포함된다:
i-a. R1과 R2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
ii-a. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
iii-a. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
iv-a. R1은 수소이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
v-a. R1과 R2는 각각 수소이고;
vi-a. R3과 R4를 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
vii-a. R3은 수소이고, R4는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
viii-a. R3은 수소이고, R4는 -CR4aR4bR4c이고, R4a와 R4b는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분이고, R4c는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
ix-a. R3은 수소이고, R4는 -CR4aR4bPh이고, R4a와 R4b는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분이고;
x-a. R4는 치환되거나 치환되지 않은 3-인돌 부분이고;
xi-a. R3은 수소이고;
xii-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘기를 형성하고;
xiii-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘기를 형성하고;
xiv-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티아졸리딘기를 형성하고;
xv-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 모르폴린기를 형성하고;
xvi-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티오모르폴린기를 형성하고;
xvii-a. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 인돌기를 형성하고;
xviii-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
xix-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
xx-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
xxi-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert- 부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRaRbRc이고, Ra와 Rb는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rc는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
xxii-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRbRcPh이고, Ra는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxiii-a. R3과 R4는 각각 독립적으로 에틸이고;
xxiv-a. R3은 페닐이고, R4는 저급 알킬이고;
xxv-a. R3은 페닐이고, R4는 에틸이고;
xxvi-a. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기를 형성하고;
xxvii-a. R3과 R4는 서로 결합하여 사이클로헥실기를 형성하고;
xxviii-a. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬(아릴)기를 형성하고;
xxix-a. R5는 수소이고;
xxx-a. R6은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxxi-a. R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
xxxii-a. R6은 tert-부틸이고;
xxxiii-a. R6-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
xxxiv-a. R7은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환 형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxxv-a. R7은 메틸이고;
xxxvi-a. -[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)는 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00028
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RG1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RG1은 수소, 메틸 또는 페닐이고;
f) RG1과 L에서 치환체는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 형성하고;
g) RM1과 RM2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 부분이거나, 또는 RM1과 L에서 치환체가 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하는 경우에 RM2는 부재하고;
h) RM1과 RM2는 각각 수소이고;
i) g는 1 또는 2이고; 및/또는
j) L은 CH2, S 또는 O이고;
xxxvii-a. -[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)는 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00029
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RL1과 RL2는 각각 수소이고;
f) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g는 1 또는 2이고;
xxxvi-a. R은 -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고;
a) R8a는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8a는 이소-프로필이고;
c) R8a-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R9a는 수소이고;
f) R10a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g) R10a는 메틸이고;
xxxvii-a. n은 1이고;
xxxviii-a. X1은 C=O이고;
xxxix-a. X1은 CH2이고;
xl-a. X1은 SO2이고;
xli-a. X2는 C=O이고;
xlii-a. X2는 CH2이고;
xliii-a. X2는 SO2이고;
xliv-a. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00030
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; X는 O, S 또는 NRK이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S (O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 -ZlRJ이고; h는 1 또는 2이고; Z1은 독립적으로 -O-, -S-, NRK, -C(O)-이고, 각 경우에 RJ와 RK는 독립적으로 수소, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL과 RM은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
xlv-a. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00031
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ1과 RQ2가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알 킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고; 및/또는
xliv-a. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00032
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ"가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성한다.
화학식 Ib의 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00033
R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; R1-R7, n, X1, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00034
X1은 C=O이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; n은 1이고; R3은 수소이고; R4는 화학식 -CR4aR4bR4c를 보유하는 부분이고; R1-R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R4c는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00035
R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고, R10b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 환형 헤테로알킬이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, R1-R7, n, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0-12이고;
각 경우에 S1은 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 2개의 인접한 S1 부분이 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8b와 R9b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b와 R9b가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로 아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00036
n은 1이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고, R10b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 환형 헤테로알킬이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; R4는 화학식 -CR4aR4bR4c를 보유하는 부분이고; R1-R7, X1, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 경우에 S1은 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 2개의 인접한 S1 부분이 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬이나 헤테로알킬이고, R4c는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8b와 R9b는 각각 독립적으로 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b와 R9b가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00037
R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-이고; R1-R7, n, X1, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 CR10c, CR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00038
X1은 C=O이고; n은 1이고; R3은 수소이고; R4는 화학식 -CR4aR4bR4c를 보유하는 부분이고; R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-이고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R4a와 R4b는 각각 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬이나 헤테로알킬이고, R4c는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 CR10c, CR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ib의 많은 중요한 하위 부류에는 아래와 같은 하위 부류가 포함된다:
i-b. R1과 R2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
ii-b. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
iii-b. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
iv-b. R1은 수소이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이 클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
v-b. R1과 R2는 각각 수소이고;
vi-b. R3과 R4를 보유한 탄소 원자는 S 배열이고;
vii-b. R3은 수소이고, R4는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
viii-b. R3은 수소이고, R4는 -CR4aR4bR4c이고, R4a와 R4b는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분이고, R4c는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
ix-b. R3은 수소이고, R4는 -CR4aR4bPh이고, R4a와 R4b는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분이고;
x-b. R4는 치환되거나 치환되지 않은 3-인돌 부분이고;
xi-b. R3은 수소이고;
xii-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘기를 형성하고;
xiii-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘기를 형성하고;
xiv-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티아졸리딘기를 형성하고;
xv-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 모르폴린기를 형성하고;
xvi-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티오모르폴린기를 형성하고;
xvii-b. R1과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 인돌기를 형성하고;
xviii-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
xix-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
xx-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
xxi-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRaRbRc이고, Ra와 Rb는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rc는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
xxii-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRbRcPh이고, Ra는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxiii-b. R3과 R4는 각각 독립적으로 에틸이고;
xxiv-b. R3은 페닐이고, R4는 저급 알킬이고;
xxv-b. R3은 페닐이고, R4는 에틸이고;
xxvi-b. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기를 형성하고;
xxvii-b. R3과 R4는 서로 결합하여 사이클로헥실기를 형성하고;
xxviii-b. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬(아릴)기를 형성하고;
xxix-b. R5는 수소이고;
xxx-b. R6은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxxi-b. R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
xxxii-b. R6은 tert-부틸이고;
xxxiii-b. R6-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
xxxiv-b. R7은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxxv-b. R7은 메틸이고;
xxxvi-b. -[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)는 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00039
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RG1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RG1은 수소, 메틸 또는 페닐이고;
f) RG1과 L에서 치환체는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 형성하고;
g) RM1과 RM2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 부분이거나, 또는 RM1과 L에서 치환체가 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하는 경우에 RM2는 부재하고;
h) RM1과 RM2는 각각 수소이고;
i) g는 1 또는 2이고; 및/또는
j) L은 CH2, S 또는 O이고;
xxxvii-b. -[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)는 결합하여 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00040
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RL1과 RL2는 각각 수소이고;
f) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g는 1 또는 2이고;
xxxvii-b. R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-이고;
a) R8b는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환 형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8b는 이소-프로필이고;
c) R8b-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R10b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 아실이고;
f) R10b는 수소, 메틸 또는 아세틸이고;
g) R10b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 고리를 형성하고; 또는
h) R9b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티아졸 고리를 형성하고;
xxxviii-b. R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12C-이고;
a) R8c는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8c는 이소-프로필이고;
c) R8c-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9c와 R10c는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고;
f) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R9c는 수소이고; 또는
g) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R10c는 메틸이고;
xxxxix-b. n은 1이고;
xl-b. X1은 C=O이고;
xli-b. X1은 CH2이고;
xlii-b. X1은 SO2이고;
xliii-b. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00041
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; X는 O, S 또는 NRK이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S (O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 -ZlRJ이고; h는 1 또는 2이고; Z1은 독립적으로 -O-, -S-, NRK, -C(O)-이고, 각 경우에 RJ와 RK는 독립적으로 수소, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL과 RM은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
xliv-b. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00042
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ1과 RQ2가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알 킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고; 및/또는
xlv-b. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00043
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ"가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성한다.
화학식 Ic의 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00044
X2는 C=O이고; R은 -C(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고; j는 0이고; l과 m은 각각 1이고; R3은 수소이고; G는 CRG1이고; M은 CRM1RM2이고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 1, 2, 3 또는 4이고;
R8a, R9a, R10a는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 서로 결합하여 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
L은 CRL1RL2, S, O 또는 NRL3이고, 각 경우에 RL1, RL2, RL3은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 RG1, RM1, RM2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
인접한 RL1, RL2, RL3, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자 를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성한다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00045
X2는 C=O이고; G, J, M은 각각 CH2이고; j, l, m은 각각 1이고; R은 -C(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고; R3은 수소이고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R8a, R9a, R10a는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 서로 결합하여 환형 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴), -헤테로알킬(아릴), -알킬(헤테로아릴) 또는 -헤테로알킬(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
RL1과 RL2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00046
X2는 C=O이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; j는 0이고; l과 m은 각각 1이고; R3은 수소이고; G는 CHRG1이고; M은 CRM1RM2이고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 1, 2 또는 3이고;
L은 CRL1RL2, S, O 또는 NRL3이고, 각 경우에 RL1, RL2, RL3은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 RG1, RM1, RM2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
인접한 RL1, RL2, RL3, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00047
X2는 C=O이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; j는 0이고; l과 m은 각각 1이고; R3은 수소이고; G는 CHRG1이고; M은 CRM1RM2이고, R10b와 R11b는 서로 결합하여 환형 헤테로알킬기를 형성하고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0-12이고;
각 경우에 S1은 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방 족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 2개의 인접한 S1 부분이 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8b와 R9b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b와 R9b가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00048
X2는 C=O이고; G, J, M은 각각 CH2이고; j, l, m은 각각 1이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; R3은 수소이고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 0, 1, 2 또는 3이고;
RL1과 RL2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 인접한 R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00049
X2는 C=O이고; G, J, M은 각각 CH2이고; j, l, m은 각각 1이고; R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; R3은 수소이고; R10b와 R11b는 서로 결합하여 환형 헤테로알킬기를 형성하고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0-12이고;
g는 0, 1, 2 또는 3이고;
RL1과 RL2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 S1은 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 2개의 인접한 S1 부분이 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8b와 R9b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b와 R9b가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00050
X2는 C=O이고; R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-이고; j는 0이고; l과 m은 각각 1이고; R3은 수소이고; G는 CHRG1이고; M은 CRM1RM2이고; R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 1, 2 또는 3이고;
L은 CRL1RL2, S, O 또는 NRL3이고, 각 경우에 RL1, RL2, RL3은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 RG1, RM1, RM2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
인접한 RL1, RL2, RL3, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 CR10c, CR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00051
X2는 C=O이고; R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-이고; G, J, M은 각각 CH2이고; j, l, m은 각각 1이고; R3은 수소이고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
g는 0, 1, 2 또는 3이고;
RL1과 RL2는 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 CR10c, CR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Ic의 많은 중요한 하위 부류에는 아래와 같은 하위 부류가 포함된다:
i-c. R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
ii-c. R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
iii-c. R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
iv-c. R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
v-c. R2는 수소이고;
vi-c. R2는 수소, 메틸 또는 벤질이고;
vii-c. R2는 메틸이고;
viii-c. R2는 아실이고, 상기 아실기는 질소 보호기이고;
ix-c. R3은 수소이고;
x-c.
Figure 112006020790930-pct00052
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘기를 형성하고;
xi-c.
Figure 112006020790930-pct00053
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘기를 형성하고;
xii-c.
Figure 112006020790930-pct00054
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 티아졸리딘를 형성하고;
xiii-c.
Figure 112006020790930-pct00055
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 모르폴린기를 형성하고;
xiv-c.
Figure 112006020790930-pct00056
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 티오모프롤린기를 형성하고;
xv-c.
Figure 112006020790930-pct00057
상기 구조를 보유하는 부분은 치환되거나 치환되지 않은 인돌기를 형성하고;
xvi-c. R5는 수소이고;
xvii-c. R6은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xviii-c. R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
xix-c. R6은 tert-부틸이고;
xx-c. R6-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
xxi-c. R7은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxii-c. R7은 메틸이고;
xxiii-c. R은 -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고;
a) R8a는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8a는 이소-프로필이고;
c) R8a-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R9a는 수소이고;
f) R10a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g) R10a는 메틸이고;
xxiv-c. R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-이고;
a) R8b는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8b는 이소-프로필이고;
c) R8b-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R10b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 아실 부분이고;
f) R10b는 수소, 메틸 또는 아세틸이고;
g) R10b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 고리를 형성하고; 또는
h) R9b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티아졸 고리를 형성하고;
xxv-c. R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12C-이고;
a) R8c는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8c는 이소-프로필이고;
c) R8c-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9c와 R10c는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고;
f) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R9c는 수소이고; 또는
g) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R10c는 메틸이고;
xxvi-c.
Figure 112006020790930-pct00058
상기 구조를 보유하는 부분은 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00059
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RG1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RG1은 수소, 메틸 또는 페닐이고;
f) RG1과 L에서 치환체는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 형성하고;
g) RM1과 RM2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 부분; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 부분이거나, 또는 RM1과 L에서 치환체가 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하는 경우에 RM2는 부재하고;
h) RM1과 RM2는 각각 수소이고;
i) g는 1 또는 2이고; 및/또는
j) L은 CH2, S 또는 O이고;
xxxvii-c.
Figure 112006020790930-pct00060
상기 구조를 보유하는 부분은 아래의 화학식을 보유하는 부분을 나타내고:
Figure 112006020790930-pct00061
a) R2는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실 부분이고;
b) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
c) R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
d) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
e) RL1과 RL2는 각각 수소이고;
f) RL1과 RL2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g는 1 또는 2이고;
xxviii-c. X2는 C=O이고;
xxix-c. X2는 CH2이고;
xxx-c. X2는 SO2이고;
xxxi-c. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00062
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; X는 O, S 또는 NRK이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S (O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 -ZlRJ이고; h는 1 또는 2이고; Z1은 독립적으로 -O-, -S-, NRK, -C(O)-이고, 각 경우에 RJ와 RK는 독립적으로 수소, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL과 RM은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
xxxii-c. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00063
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ1과 RQ2가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고; 및/또는
xxxiii-c. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00064
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ"가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성한다.
화학식 Id의 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00065
R은 -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고; X2는 C=O이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나, 또는 서로 결합하여 지방족환형, 헤테 로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분을 형성하고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8a, R9a, R10a는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R7, R8a, R9a, R10a중 임의의 2개는 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
화학식 Id의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00066
R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; X2는 C=O이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나, 또는 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분을 형성하고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8b, R9b, R10b, R11b는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지 방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b, R9b, R10b, R11b중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b, CR9b와 NR10b, NR10b와 CR11b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Id의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00067
R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-이고; X2는 C=O이고; R10b와 R11b는 서로 결합하여 환형 헤테로알킬이나 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나, 또는 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분을 형성하고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0-12이고;
각 경우에 S1은 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 2개의 인접한 S1 부분이 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
R8b와 R9b는 각각 독립적으로 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8b와 R9b가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고, RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8b, CR8b와 CR9b는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Id의 다른 중요한 하위 부류는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00068
X2는 C=O이고; R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나, 또는 서로 결합하여 지방족환형, 헤테로지방족환형, 지방족환형(아릴), 헤테로지방족환형(아릴), 지방족환형(헤테로아릴) 또는 헤테로지방족환형(헤테로아릴) 부분을 형성하고; R1, R2, R5-R7, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고;
R8c, R9c, R10c, R11c, R12c는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, -(C=O)RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL은 독립적으로 수소, OH, ORM, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는 R8c, R9c, R10c, R11c, R12c중 임의의 2개가 서로 결합하여 지방족환형이나 헤테로지방족환형 부분, 또는 아릴이나 헤테로아릴 부분을 형성하고; RM은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
NR7과 CR8c, CR8c와 CR9c, CR9c와 CR10c, CR10c와 CR11c는 각각 독립적으로, 결합가(valency)가 허용되면 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
화학식 Id의 많은 중요한 하위 부류에는 아래와 같은 하위 부류가 포함된다:
i-d. R1과 R2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
ii-d. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이고;
iii-d. R1은 수소이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
iv-d. R1은 수소이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
v-d. R1과 R2는 각각 수소이고;
vi-d. R1과 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
vii-d. R1과 R2는 각각 메틸이고;
viii-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬 또는 -알킬(아릴), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
ix-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, -알킬(아릴) 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
x-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
xi-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRaRbRc이고, Ra와 Rb는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rc는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴이고;
xii-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, -C1 - 6알킬ORa, -C1 - 6알킬SRa 또는 -CRbRcPh이고, Ra는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xiii-d. R3과 R4는 각각 독립적으로 에틸이고;
xiv-d. R3은 페닐이고, R4는 저급 알킬이고;
xv-d. R3은 페닐이고, R4는 에틸이고;
xvi-d. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기를 형성하고;
xvii-d. R3과 R4는 서로 결합하여 사이클로헥실기를 형성하고;
xviii-d. R3과 R4는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬(아릴)기를 형성하고;
xix-d. R5는 수소이고;
xx-d. R6은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxi-d. R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
xxii-d. R6은 tert-부틸이고;
xxiii-d. R6-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
xxiv-d. R7은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
xxv-d. R7은 메틸이고;
xxvi-d. R은 -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-이고;
a) R8a는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8a는 이소-프로필이고;
c) R8a-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R9a는 수소이고;
f) R10a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환 형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고; 또는
g) R10a는 메틸이고;
xxvii-d. R은 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-이고;
a) R8b는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8b는 이소-프로필이고;
c) R8b-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) R10b는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬 또는 아실 부분이고;
f) R10b는 수소, 메틸 또는 아세틸이고;
g) R10b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 고리를 형성하고; 또는
h) R9b와 R11b는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 티아졸 고리를 형성하고;
xxviii-d. R은 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12C-이고;
a) R8c는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
b) R8c는 이소-프로필이고;
c) R8c-보유 탄소 원자는 S 배열이고;
d) R9c와 R10c는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이고;
e) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고;
f) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R9c는 수소이고; 또는
g) CR9c와 CR10c는 이중 결합을 통하여 연결되고, R10c는 메틸이고;
xxix-d. X2는 C=O이고;
xxx-d. X2는 CH2이고;
xxxi-d. X2는 SO2이고;
xxxii-d. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00069
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; X는 O, S 또는 NRK이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S (O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 -ZlRJ이고; h는 1 또는 2이고; Z1은 독립적으로 -O-, -S-, NRK, -C(O)-이고, 각 경우에 RJ와 RK는 독립적으로 수소, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 각 경우에 RL과 RM은 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고;
xxxiii-d. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00070
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; s와 t는 독립적으로 0-8의 정수이고; 각 경우에 RQ1과 RQ2는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ1과 RQ2가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알 킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성하고; 및/또는
xxxiv-d. Q는 ORQ', SRQ', NRQ'RQ ", N3, =N-OH, 또는 아래에서 선택되는 부분이고:
Figure 112006020790930-pct00071
각 경우에 r은 0, 1 또는 2이고; RQ'와 RQ "는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이거나; 또는 RQ'와 RQ"가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 형성한다.
특히 유망한 화합물에는 전술한 하위 부류의 특성을 공유하는 화합물이 포함 된다. 이들 하위 부류의 일부는 아래와 같은 종류의 화합물로 예시된다:
I) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00072
R1-R2, R4a, R4b, R9a-R10a, Q는 앞서 정의된 바와 동일하고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
Ⅱ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00073
A, B, D, E, a, b, d, e, R1-R2, R4a, R4b, R9a-R10a는 앞서 정의된 바와 동일하고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
앞서 기술된 각 하위군 I-Ⅱ 각각에서, 상기 i-a에서 xliv-a에 기술된 부류와 하위분류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위 부류 역시 유망하다.
Ⅲ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00074
R1-R2, R4a, R4b, R9b-R11b, RG는 앞서 정의된 바와 동일하고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
Ⅳ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00075
A, B, D, E, a, b, d, e, R1-R2, R4a, R4b, R9b-R11b는 앞서 정의된 바와 동일하고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
Ⅴ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00076
R1-R2, R4a, R4b, R9c-R12c, RG는 앞서 정의된 바와 동일하고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
앞서 기술된 각 하위군 Ⅲ-Ⅴ 각각에서, 상기 i-b에서 xlii-b에 기술된 부류와 하위분류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위 부류 역시 유망하다.
Ⅵ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00077
L, R9a-R10a, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하고; g는 1 또는 2이고; Q는 ORQ'이고, RQ'는 수소 또는 저급 알킬이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
Ⅶ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00078
g, R9a-R10a, RL1, RL2는 앞서 정의된 바와 동일하고; X1은 CH2 또는 C=O이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이고; Q는 ORQ'또는 NRQ'RQ "이고, RQ'는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 RQ'와 RQ "가 질소 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고, 여기서 각 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않고, 선형이나 가지형이며, 환형이나 비환형이다.
Ⅷ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00079
A, B, D, E, L, a, b, d, e, p, R9b, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하고; g는 1 또는 2이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
Ⅸ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00080
p, R9b, RL1, RL2, RQ', RQ "는 앞서 정의된 바와 동일하고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
앞서 기술된 각 하위군 Ⅵ-Ⅸ 각각에서, 상기 i-c에서 xxxii-c에 기술된 부류와 하위분류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위 부류 역시 유망하다. 특정 구체예에서, 하위군 Ⅵ-Ⅸ 화합물에서 R2는 메틸, 이소-프로필, sec-부틸 또는 -CH(CH3)CH(CH3)2이다. 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R6은 tert-부틸 또는 이소-프로필이다. 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R2는 메틸, 이소-프로필, sec-부틸 또는 -CH(CH3)CH(CH3)2이고, R6은 tert-부틸 또는 이소-프로필이다. 전형적인 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R2는 메틸이고, R6은 tert-부틸이다. 전형적인 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R2는 이소-프로필이고, R6은 tert-부틸이다. 전형적인 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R2는 sec-메틸이고, R6은 tert-부틸 또는 이소-프로필이다. 전형적인 특정 구체예에서, 상기 하위군 VI-Ⅸ 화합물에서 R2는 -CH(CH3)CH(CH3)2이고, R6은 tert-부틸이다.
Ⅹ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체:
Figure 112006020790930-pct00081
R1, R9a, R10a, RG는 앞서 정의된 바와 동일하고; R3과 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬(아릴) 또는 알킬(아릴)부분이거나; 또는 R3과 R4가 서로 결합하여 환형 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 형성한다.
앞서 기술된 각 하위군 X에서, 상기 i-d에서 xxxiv-d에 기술된 부류와 하위분류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위 부류 역시 유망하다.
전술한 화합물중 일부는 하나이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 이의 제약학적 조성물은 독립적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태로 존재하거나 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 거울상이성질체(enantiopure) 화합물이다. 다른 특정 구체예에서, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제시한다.
게다가, 본원에 기술된 특정 화합물은 달리 명시하지 않는 경우에 하나이상의 이중 결합을 보유하고, Z 또는 E 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 개별 이성질체 및 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들면 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포괄한다. 전술한 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물의 제약학적으로 허용가능한 유도체 및 본 발명의 한가지이상 화합물과 한가지이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 조성물 역시 포괄한다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건하에 화학식 I 화합물의 결정화로 만들 수 있고, 본 발명의 일부를 구성하는 화학식 I 화합물의 단독 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 가령, 상이한 다형체는 재결정화를 위한 서로 다른 용매 또는 용매의 서로 다른 혼합물을 이용하거나, 서로 다른 온도에서 결정화를 실시하거나 또는 결정화동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 양식을 이용함으로써 확인하거나 제조할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 용해(melting)시키고, 이후 점진적으로 또는 신속하게 냉각하여 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry), 분말 X-레이 회절법(diffractogram) 및/또는 다른 기술로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 다형체, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이들을 함유하는 제약학적으로 허용가능한 조성물을 포괄한다.
2) 화합물 및 정의
전술한 바와 같이, 본 발명은 넓은 범위의 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다. 본 발명의 화합물은 암을 포함하지만 이에 국한되지 않는 증식성 질환의 치료에 적합한 생물학적 활성을 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 본원에 개시된 화합물을 포괄하는데, 다양한 부류, 하위 부류 등에 의해 부분적으로 예시된다.
이에 더하여, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용가능한 유도체 및 이들 화합물, 이들의 제약학적 조성물 또는 한가지이상의 다른 치료제와 이들의 병용을 이용하여 개체를 치료하는 방법을 제시한다. 본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한 유도체"는 임의의 제약학적으로 허용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 이런 화합물의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 다른 부가물이나 유도체를 의미한다. 따라서, 제약학적으로 허용가능 한 유도체는 다른 프로드러그(pro-drug)를 포괄한다. 프로드러그는 일반적으로 현저하게 감소된 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유도체인데, 이는 생체내에서 제거되어 모체 분자를 약리학적 활성 화학종으로 산출하는 추가 부분을 보유한다. 프로드러그의 예는 생체내에서 절단되어 유용한 화합물을 산출하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 프로드러그 및 모체 화합물을 파생시켜 프로드러그를 창조하는 재료와 방법은 공지되어 있으며 본 발명에 적합될 수 있다. 전형적인 제약학적 조성물과 제약학적으로 허용가능한 유도체는 아래에 좀더 상세하게 논한다.
다수의 적합한 프로드러그 부분 및 이들의 선택, 합성, 이용에 관한 정보는 당분야에 널리 알려져 있다. 특히 유망한 프로드러그 부분의 예는 일차 또는 이차 아민-포함 기능기에 부착될 수 있는 프로드러그 부분이다. 이런 프로드러그 부분의 예는 아래와 같다:
Figure 112006020790930-pct00082
유망한 프로드러그 부분의 다른 예는 하이드록실-포함 기능기에 부착될 수 있는 프로드러그 부분이다. 이런 프로드러그 부분은 당분야에 널리 알려져 있고 당해 기술분야의 평균적 기술자에 의해 용이하게 인지될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 프로드러그 형태를 포괄한다.
본 발명의 특정 화합물 및 특정 기능기의 정의는 아래에 좀더 상세하게 기술한다. 본 발명에서 화학적 성분은 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed., inside 18 cover에 따라 인지하고, 특수한 기능기는 본 명세서에서 총괄적으로 정의한다. 또한, 특수한 기능 부분과 반응성을 비롯하여 유기 화학의 일반적 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에서 기술한다. 더 나아가, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 명세서에 기술된 합성 방법에서는 다양한 보호기를 활용한다. 본 명세서에서 "보호기"는 특정 기능 부분, 예를 들면 0, S 또는 N을 일시적으로 차단하여 다중기능기 화합물에서 다른 반응 부위에서 반응이 진행될 수 있도록 함을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 높은 수율로 선택적으로 반응하여 예정된 반응에 안정적인 보호된 기질을 제공한다; 보호기는 높은 수율로 용이하게 선택적으로 제거되고, 적절하게는 다른 기능기를 공격하지 않는 비-독성 시제(試劑)이어야 한다; 보호기는 쉽게 분리가능한 유도체를 형성한다(적절하게는 새로운 입체생성 중심의 발생없이); 보호기는 최소한의 부가적 기능성을 보유하여 더 이상의 반응 부위를 회피한다. 본원에서 밝힌 바와 같이, 산소, 황, 질소, 탄소 보호기를 활용할 수 있다. 가령, 특정 구체예에서 전형적인 산소 보호기를 활용한다. 이들 산호 보호기에는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르(예, MOM(메톡시메틸 에테 르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM(벤질옥시메틸 에테르), PMBM(p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르(예, TMS(트리메틸실릴 에테르), TES(트리에틸실릴에테르), TIPS(트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS(t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS(t-부틸디페닐 실릴 에테르)), 에스테르(예, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트(Bz), 트리플루오르아세테이트, 디클로로아세테이트), 카보네이트, 환형 아세탈, 케탈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 전형적인 구체예에서, 질소 보호기를 활용한다. 이들 질소 보호기에는 카바메이트(예, 메틸, 에틸, 치환된 에틸 카바메이트(예, Troc)), 아마이드, 환형 이미드 유도체, N-알킬과 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 다른 전형적인 보호기를 상술하긴 하지만, 본 발명은 이들 보호기에 한정되지 않는다; 오히려, 다양한 다른 등가의 보호기를 상기 기준으로 인지하고 본 발명에 활용할 수 있다. 또한, 다양한 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis"Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999에서 기술한다.
본 발명의 화합물은 다양한 치환체 또는 기능 부분으로 치환할 수 있다. 일반적으로, "임으로"라는 용어가 선행하는 지와 치환체가 본 발명의 화학식에 포함되는 지에 상관없이 "치환된"은 일정한 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환체 라디칼로의 치환을 의미한다. 일정한 구조에서 하나이상의 위치가 명시된 기능기에서 선택된 한가지이상의 치환체로 치환되는 경우에, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치 환체를 포괄한다. 광의(廣義)에서 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비환형과 환형, 선형과 가지형, 탄소환형과 헤테로환형, 방향족과 비방향족 치환체가 포함된다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 결합가(valency)를 충족하는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 보유한다. 하지만, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 한정되지 않는다. 적절하게는, 본 발명에서 제안된 치환체와 변수의 조합은 암의 치료에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 결과한다. 본 명세서 "안정적"은 제조가 가능하고 탐지되는 충분한 시간동안, 적절하게는 본원에 상술된 목적에 유용한 충분한 시간동안 화합물의 완전성을 유지할 만큼 충분한 안정성을 보유하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "지방족"에는 포화되거나 불포화된, 선형(즉, 분지되지 않은), 가지형, 환형 또는 폴리환형 지방족 탄화수소가 포함되는데, 이들은 한가지이상의 기능기로 임의로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, "지방족"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 "알킬"에는 선형, 가지형 또는 환형 알킬기가 포함된다. 다른 일반적 용어, 예를 들면"알케닐", "알키닐"등에 유사한 규칙이 적용된다. 본 명세서에서 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환된 기능기와 치환되지 않은 기능기를 포괄한다. 특정 구체예에서, "저급 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 보유하는 이들 알킬기(환형, 비환형, 치환된, 치환되지 않은, 가지형 또는 분지되지 않은)를 의미한다.
특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-20개 지방족 탄소 원자 를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 따라서, 지방족 기능기에는 예로써 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸-n, 헥실, sec-헥실, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 이들은 한가지이상의 치환체를 보유할 수 있다. 알케닐기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 알키닐기에는 에티닐, 2-프로페닐(프로파르길), 1-프로페닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 "지방족고리"는 지방족과 환형 화합물의 특성을 통합한 화합물을 의미하는데, 여기에는 환형 또는 폴리환형 지방족 탄화수소 및 가교된 사이클로알킬 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않고 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, "지방족고리"에는 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 전형적인 지방족고리 기에는 한가 지이상의 치환체를 보유할 수 있는 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸-n, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실, 사이클로헥세닐에틸, 사이클로헥사닐에틸, 노르보르빌(norborbyl) 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 "알콕시"(또는 "알킬옥시"), 또는 "티오알킬"은 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 모체 분자 부분에 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 티오알킬에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"알킬아미노"는 구조 NHR'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)를 보유하는 기능기를 의미한다. "아미노알킬"은 구조 NH2R'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 전술한 지방족(및 다른) 부분의 일부 전형적인 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
일반적으로 "아릴"과 "헤테로아릴"은 3-14개 탄소 원자를 보유하는 단일-이나 폴리-환형, 헤테로환형, 폴리환형, 폴리헤테로환형 불포화 부분을 의미하는데, 이들은 치환되거나 치환되지 않는다. 본 명세서에 정의된 바와 같이 아릴과 헤테로 아릴 부분은 지방족, 헤테로지방족, 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통하여 부착되고, 따라서 -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, -(지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분 역시 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "아릴이나 헤테로아릴" 및 "아릴, 헤테로아릴, -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, (지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴"은 호환가능하다. 치환체에는 안정적인 화합물의 형성을 결과하는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분에서 열거된 치환체 및 본원에 개시된 다른 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 특정 구체예에서, "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 단일-이나 이중환형 탄소환형 고리 체계를 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, 0, N에서 선택되고, 0-2개 고리 원자는 S, 0, N에서 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 10개 고리 원자를 보유하는 환형 방향족 라디칼을 의미하는데, 상기 라디칼은 고리 원자를 통하여 나머지 분자에 결합되고, 여기에는 예로써 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
아릴과 헤테로아릴 기능기(이중환형 아릴기 포함)는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는데, 여기서 치환에는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이 들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 것이 포함된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 3 내지 7개, 적절하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 보유하는 기능기를 의미한다. 적절한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 이들은 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로환형 부분의 경우에서처럼 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알 킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족"은 예로써 탄소 원자를 대신하여 하나이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 보유하는 지방족 부분을 의미한다. 헤테로지방족 부분에는 분지되거나 분지되지 않고 환형이나 비환형이며 포화되거나 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 모르폴린, 피롤리디닐 등이 포함된다. 특정 구체예에서, 헤테로지방족 부분은 하나이상의 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족고리"는 헤테로지방족과 환형 화합물의 특성을 통합한 화합물을 의미하는데, 여기에는 앞서 정의된 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 포화되고 불포화된 모노- 또는 폴리환형 헤테로사이클, 예를 들면 모르폴리노, 피롤리디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세에서 "할로"와 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택되는 원자를 의미한다.
"할로알킬"은 1-3개 할로겐 원자가 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미하는데, 이들은 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오르메틸 등에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로사이클로알킬"또는 "헤테로사이클"은 산소, 황, 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 보유하는 융합된 6각형 고리를 포함하는 이중-이나 삼중-환형 기능기를 포함하지만 여기에 국한되지 않는 비-방향 족 5-, 6- 또는 7-각형 고리 또는 폴리환형 기능기를 의미하는데, 여기서 (i) 각 5-각형 고리는 0-1개 이중 결합을 보유하고, 각 6-각형 고리는 0-2개 이중 결합을 보유하며; (ii) 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화되고; (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4분되고; (iv) 상기 헤테로환형 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 대표적인 헤테로사이클에는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, "치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클" 기능기는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 앞서 정의한 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클 기능기를 의미한다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환 되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서, "지방족", "헤테로지방족", "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐" 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되고 불포화된, 선형과 가지형 작용기를 포괄한다. 유사하게, "지방족고리", "헤테로지방족고리", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클" 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 작용기를 포괄한다. 또한, "사이클로알킬", "사이클로알케닐", "사이클로알키닐", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐", "헤테로사이클로알키닐", "아릴". "헤테로아릴" 등은 치환되고 치환되지 않은 작용기를 포괄한다.
3) 합성 방법
본 발명에 따라, 임의의 가용한 기술을 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 만들 수 있다. 가령, 다양한 용액상 합성 방법, 예를 들면 아래에 상세히 기술된 다양한 용액상 합성 방법이 이용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 다양한 조합 기술, 병렬 합성 및/또는 고체상 합성 방법중 한가지를 이용하여 만들 수도 있다.
한 측면에서, 본 발명은 앞서 기술된 화학식 I의 신규한 펩티드 및 이의 특정 부류와 하위 부류를 제시한다. 본 발명의 전형적인 화합물을 제조하는 합성 방법의 예는 하기 반응식 I-ⅩX 및 실시예에서 구체적으로 기술한다. 여기에 기술된 방법은 본 발명에 따른 각 화합물 및 이들의 등가물에 적용될 수 있다. 또한, 시약 과 출발 물질은 당업자에게 널리 알려져 있다. 아래의 반응식이 전형적인 특정 화합물을 기술하긴 하지만, 대체 출발 물질을 사용하여 다른 화합물을 산출할 수도 있다. 가령, 아래에 기술된 화합물은 X1과 X2가 각각 C=O이고, R5는 수소이고, R6은 tert-부틸이고, R7은 메틸이다; 하지만, 대체 출발 물질 및/또는 중간물질을 사용하여 예로써 X1과 X2가 C=O, CH2, SO2이고, R5-R7이 본원에 기술된 부분 이외의 부분, 예를 들면 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등인 화합물을 산출할 수 있다. 또는 당분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 만들 수도 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 적절한 합성 방법은 하기 반응식 I-ⅩX에 기술된 합성 방법에 한정되지 않고 당분야에 공지된 임의의 적절한 합성 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 I에 도시된 R, R', Q가 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분인 화학식(I')을 보유한다. 바람직한 구체예에서, R, R', Q는 부류와 하위 부류에 기술된 부분이다. R, R', Q에 바람직한 구조의 예는 반응식 I에 기술한다.
Figure 112006020790930-pct00083
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
R1은 H 또는 Me이고
R3은 Me, Et, 또는 R4와 5-6각형 고리를 형성하고;
R4는 Me, Et, 또는 R3과 5-6각형 고리를 형성하고;
R10b는 H, Me, Ac, 또는 R11b와 5-6각형 고리를 형성하고;
R11b는 H, 또는 R10b와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG는 H, Me, Et, 또는 RH1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RH1은 H, Me, Et, 또는 RG와 5-6각형 고리를 형성하고;
RH2는 H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn 또는 CH2OMe이고;
RG1은 H, Me, 또는 RG2와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG2는 H, 또는 RG1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RG3은 H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn 또는 CH2OMe이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 부류(Ia)와 이의 하위 부류에 속한다. 반응식 Ⅱ에서는 이런 부류의 전형적인 화합물(화학식 11 화합물)의 합성을 기술한다. 반응식 Ⅱ에 도시된 바와 같이, 예로써 N-Boc-N-메틸-발리날(2)과 N-Boc-tert-루이신(4)으로부터 디펩티드 코어를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 N-말단 부분(반응식 I에서 R')은 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(6)에 의해 제공될 수 있다. 반응식 Ⅱ에 도시된 바와 같이, 다양한 합성 방법으로 다양한 유사체, 예를 들면 화학식 7의 카르복실산 에스테르, 카르복실산(8) 또는 화학식 11의 아마이드에 접근할 수 있다. 당분야에 공지된 다른 합성 방법을 이용하면 다른 유도체를 제조할 수 있다.
Figure 112006020790930-pct00084
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
RG1은 H, Me, 또는 RG2와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG2는 H, 또는 RG1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RG3은 H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn 또는 CH2OMe이다.
중간물질 6의 제조에 전형적인 합성 방법은 반응식 Ⅲ에 도시한다. 상기 방법으로 20% 전체 수율로 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(6)을 수득하였다.
Figure 112006020790930-pct00085
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 부류(Ib)와 이의 하위 부류에 속한다. 반응식 Ⅳ-Ⅵ에서는 이런 부류의 전형적인 화합물의 합성을 도시한다(가령, 반응식 Ⅳ에 도시된 화학식 18, 20, 23의 아민 에스테르, 아민 산, 아민 아마이드, N-아세틸 아민 아마이드; 반응식 Ⅴ에 도시된 화학식 25, 26, 27의 아민 에스테르, 아민 산, 아민 아마이드, N-아세틸 아민 아마이드). 특정 구체예에서, R은 질소-보유 헤테로알킬 부분(반응식 Ⅳ와 Ⅴ) 또는 불포화된 산소-보유 헤테로알킬 부분(반응식 Ⅵ)이다. 반응식 Ⅳ-Ⅵ에서 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(6)으로부터 유래된 N-말단 부분을 포함하는 화합물을 도시하지만, 반응식 Ⅳ-Ⅵ에 기술된 이외의 다양한 다른 유기 부분을 이용하여 본 발명의 화합물을 구성할 수도 있다. 유사하게, 반응식 Ⅳ-Ⅵ에서는 C-말단 부분이 카르복실산 에스테르, 카르복실산 또는 아마이드인 화합물을 상술한다. 본 발명의 범주는 이들 화합물에 한정되지 않고, 이들 화합물의 유도체와 유사체, 또는 상이한 출발 물질로부터 유래된 화합물을 포괄한다.
Figure 112006020790930-pct00086
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
R10b는 H, Me, 또는 R11b와 5-6각형 고리를 형성하고;
R11b는 H, 또는 R10b와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG는 H, Me, 또는 RH1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RH1은 H, 또는 RG와 5-6각형 고리를 형성하고;
RH2는 H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn 또는 CH2OMe이다.
Figure 112006020790930-pct00087
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
RG는 RH1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RH1은 RG와 5-6각형 고리를 형성하고;
RH2는 CO2Me 또는 CONH2이다.
Figure 112006020790930-pct00088
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 부류(Ic)와 이의 하위 부류에 속한다. 반응식 Ⅶ-Ⅹ에서는 이런 부류의 전형적인 화합물의 합성을 도시한다(가령, 반응식 Ⅶ에 도시된 화학식 42, 43, 45의 아민 에스테르, 아민 산, 아민 아마이드). 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 질소-보유 헤테로환형 N-말단 부분을 포함한다. 가령, 헤테로환형 부분은 피페리딘 고리(반응식 Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ) 또는 티아졸리딘 고리(반응식 Ⅹ)이다. 다른 적합한 부분의 예는 실시예에서 기술하거나 또는 당업자가 용이하게 인지할 수 있다. 전술한 바와 같이, R은 질소-보유 헤테로알킬 부분(반응식 Ⅶ) 또는 불포화된 산소-보유 헤테로알킬 부분(반응식 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ)이다.
Figure 112006020790930-pct00089
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고;
R10b는 H, Me, 또는 R11b와 5-6각형 고리를 형성하고;
R11b는 H, 또는 R10b와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG는 H, Me, OMe, 또는 RH1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RH1은 H, i-Pr, 또는 RG와 5-6각형 고리를 형성하고;
RH2는 OH, OMe, OBn, O-iPr, O-사이클로-Bu, O-사이클로-Pent, O-사이클로-Hex, NH2, NHBn 또는 NH(2-나프트)이다.
Figure 112006020790930-pct00090
조건: a) K2CO3, CH3I, DMF; (b) TMS-디아조메탄, MeOH, CH2Cl2; (C) DIBAL, PhCH3, -78℃; (d) Ph3P=C(CH3)CO2Et, CH2Cl2; (e) 1,4-디옥산에 녹인 HCl; (f) BOC-Tle-OH, CMC, HOAt, NMM, DMF; (g) N-메틸피페콜린산, CMC, HOAt, NMM, DMF; (h) LiOH, aq. MeOH; (i) HClㆍL-Pro-OMe, DEPC, NMM, DMF.
이런 유형의 화합물에는 R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필인 화합물이 포함된다.
메틸피페콜린산 유사체
Figure 112006020790930-pct00091
당업자가 인지하는 바와 같이, 이런 합성 방법이 반응식 XI에 도시된 것들 이외의 다른 피페콜린산 유사체에도 적용될 수 있다. 가령, 상기 방법은 피페리딘 고리에 상이한 치환 패턴(가령, 4-메틸 제외)을 보유하는 피페콜린산 유사체 및/또는 피페리딘 질소 원자가 메틸 이외의 작용기(가령, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필)로 치환된 유사체에 이용될 수 있다.
Figure 112006020790930-pct00092
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 부류(Id)와 이의 하위 부류에 속한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 부류(Ic) 화합물(즉, 화합물 38, 60 또는 65)의 제조에 사용되는 반응식 Ⅶ-Ⅹ에 기술된 전형적인 헤테로환형 출발 물질은 하기 반응식 ⅩⅠ에 도시된 바와 같이, 비환형 α-아미노산 부분으로 대체하여 부류(Id) 화합물에 접근할 수 있다.
Figure 112006020790930-pct00093
이런 종류의 화합물의 전형에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
R1은 H 또는 Me이고
R3은 Me, Et, 또는 R4와 5-6각형 고리를 형성하고;
R4는 Me, Et, 또는 R3과 5-6각형 고리를 형성하고;
R10b는 H, Me, 또는 R11b와 5-6각형 고리를 형성하고;
R11b는 H, 또는 R10b와 5-6각형 고리를 형성하고;
RG는 H, Me, 또는 RH1과 5-6각형 고리를 형성하고;
RH1은 H, 또는 RG와 5-6각형 고리를 형성하고;
RH2는 H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn 또는 CH2OMe이다.
가령, 디에틸글리신(72)과 아민 HCl 염(49)의 반응으로 적절한 조건하에 가수분해이후 N-말단 젬-디에틸 에틸 에스테르(73), 또는 상응하는 카르복실산(74)을 수득한다(반응식 ⅩⅡ).
Figure 112006020790930-pct00094
다른 특정 구체예에서, 화학식 VIA 화합물을 제조하는 방법을 제시한다:
Figure 112006020790930-pct00095
여기서 L, Q, R9a-R10a, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하고; g는 1 또는 2이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
다른 특정 구체예에서, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a)
Figure 112006020790930-pct00096
적절한 조건하에 상기 구조를 보유하는 2가지 화합물을 반응시켜 아래의 화 학식을 보유하는 화합물을 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00097
(b) 적절한 조건하에 단계 (a)에서 형성된 화합물을 산화시켜 아래의 화학식을 보유하는 화합물을 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00098
(c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 적절한 올레핀-형성 조건에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 화합물을 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00099
(d) 단계 (c)에서 형성된 화합물을 적절한 변형 반응(diversification reaction)에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 목적 화합물을 산출한다:
Figure 112006020790930-pct00100
여기서 L, Q, R9a-R10a, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하고; g는 1 또는 2이고; RQ'는 수소, 저급 알킬 또는 산소 보호기이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
특정 구체예에서, RQ'는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형 알킬이나 헤테로알킬 부분, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 부분이다.
특정 구체예에서, 산화 단계에서 조건은 swern 산화 조건을 포함한다. 특정 구체예에서, 산화 단계에서 조건은 Dess Martin 산화 조건을 포함한다.
특정 구체예에서, 단계 (c)에서 올레핀-형성 조건은 Ph3P=C(R10a)CO2RQ'를 포함하고; 여기서 RQ'는 수소, 저급 알킬 또는 산소 보호기이고; R10a는 앞서 정의된 바와 동일하다.
다른 특정 구체예에서, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a)
Figure 112006020790930-pct00101
적절한 조건하에 상기 구조를 보유하는 2가지 화합물을 반응시켜 아래의 화학식을 보유하는 화합물을 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00102
여기서 RX1과 RX2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아 릴이고;
(b) 적절한 조건하에 단계 (a)에서 형성된 화합물을 전환시켜 아래의 화학식을 보유하는 화합물을 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00103
(c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 적절한 변형 반응에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 목적 화합물을 산출한다:
Figure 112006020790930-pct00104
여기서 L, Q, R9a-R10a, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하고; g는 1 또는 2이고; RQ'는 수소, 저급 알킬 또는 산소 보호기이고; R2와 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형이나 가지형 저급 알킬이다.
특정 구체예에서, 전환 단계는 아래의 단계를 포함한다:
(i)
Figure 112006020790930-pct00105
상기 구조를 보유하는 화합물을 가오존 분해(ozonolysis) 조건에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 알데하이드를 형성하고:
Figure 112006020790930-pct00106
(ii) 단계 (i)에서 형성된 화합물을 적절한 올레핀-형성 조건에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 목적 화합물을 산출한다:
Figure 112006020790930-pct00107
특정 구체예에서, 단계 (ii)에서 올레핀-형성 조건은 Ph3P=C(R10a)CO2RQ'를 포함하고; 여기서 RQ'는 수소, 저급 알킬 또는 산소 보호기이고; R10a는 앞서 정의된 바와 동일하다.
특정 구체예에서, 전환 단계는 아래의 단계를 포함한다:
Figure 112006020790930-pct00108
상기 구조를 보유하는 화합물을 CH2=C(R10a)CO2RQ'의 존재하에 교차-올레핀-복분해(cross-olefin-metathesis) 조건에 적용시켜 아래의 화학식을 보유하는 화합물을 형성한다:
Figure 112006020790930-pct00109
상기한 이들 방법은 아래의 화학식을 보유하는 화합물의 제조에도 쉽게 적용될 수 있다:
Figure 112006020790930-pct00110
여기서, g, L, Q, R2, R5-R7, R9a-R10a, RG1, RM1, RM2는 앞서 정의된 바와 동일하다.
특정 구체예에서, 화학식 VIA 화합물은 반응식 XIII에 도시된 방법에 따라 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00111
대안으로, 또는 부가적으로, 화학식 VIA 화합물은 반응식 XIV에 도시된 방법에 따라 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00112
특정 구체예에서, 화합물 92는 반응식 XV에 도시된 방법에 따라 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00113
특정 구체예에서, 화합물 92는 반응식 XVI에 도시된 방법에 따라 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00114
특정 구체예에서, 화합물 95는 반응식 XVII에 도시된 방법에 따라 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00115
특정 구체예에서, 화합물 95는 반응식 XVIII에 도시된 방법에 따른 중간물질 108로부터 제조된다:
Figure 112006020790930-pct00116
특정 구체예에서, 반응식 XIII-XVIII에 도시된 화합물에서 R6은 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저 급 알킬이다. 전형적인 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다. 다른 전형적인 구체예에서, R6은 tert-부틸이다.
특정 구체예에서, 반응식 XIII-XVIII에 도시된 화합물에서 R10a는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 저급 알킬이다. 전형적인 구체예에서, R10a는 선형이나 가지형 저급 알킬이다. 다른 전형적인 구체예에서, R10a는 메틸이다.
Figure 112006020790930-pct00117
특정 구체예에서, 반응식 XIII-XVIII에 도시된 화합물에서 상기 구조를 보유하는 부분은 아래의 화학식을 보유한다:
Figure 112006020790930-pct00118
여기서 R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 헤테로알킬, -알킬(아릴) 또는 아실이다. 전형적인 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 포화되거나 불포화된 저급 알킬이다. 다른 전형적인 구체예에서, R2는 메틸, 에 틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다.
Figure 112006020790930-pct00119
특정 구체예에서, 반응식 XIII-XVIII에 도시된 화합물에서 R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고; R10은 메틸이고; 상기 구조를 보유하는 부분은 아래의 화학식을 보유한다:
Figure 112006020790930-pct00120
여기서 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다.
반응식 XIII-XVIII에 도시된 전형적인 방법은 본 발명의 범위를 한정하지 않 는다. 다른 합성 방식은 당업자에게 명백하다.
상기 반응식 Ⅱ-ⅩVIII에 기술된 각 반응은 앞서 기술된 다양한 유형의 전형적인 화합물의 합성에서 기술된 시약과 조건을 이용하여 실시하거나, 또는 다른 가용한 시약이나 출발 물질을 사용하여 변화시킬 수 있다. 가령, 다양한 아마이드 형성 조건, 에스테르화반응, 가수분해, 방향족 핵 기능화 조건은 당분야에 널리 알려져 있고, 본 발명의 방법에 이용될 수 있다(참조: March 2001, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. John Wiley and Sons, 2001; "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations", Richard C. Larock, VCH Publishers, 1999).
전술한 바와 같이, 본 발명은 본원에 언급된 화합물에 한정되지 않는다. 본원에 기술되지 않은 합성 전략 또는 출발 물질을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 합성에 사용되는 각 성분/출발 물질은 펩티드 구조체의 합성에 앞서 또는 합성이후에 변형할 수 있다. 본 명세서에서 "변형"는 본원에 정의된 발명 화합물을 하나이상의 반응 부위에서 반응시켜 기능 부분을 변화시키거나 추가하는 것을 의미한다. 가령, 방향족 고리가 화합물에 존재하는 경우에, 방향족 고리를 변형시켜(반응에 앞서 또는 반응이후에) 기능기를 추가하거나(예, 수소가 존재하는 경우에, 할로겐 또는 다른 기능기를 추가할 수 있다), 또는 기능기를 변화시킬 수 있다(예, 하이드록실기가 방향족 고리에 존재하는 경우에, 상기 방향족 고리는 시약과의 반응으로 변형시켜 하이드록실기를 보호하거나 이를 방향족이나 헤테로방향족 부분으로 전환시킬 수 있다). 중간물질 성분의 변형 또는 펩티드 구조체의 변형에 의한 유사체의 합성을 보조하는 다양한 반응식은 아래에 전반적으로 기술한다.
특정 구체예에서, 본 화학적으로 다양한 유도체의 제조는 화합물의 C-말단 부분을 변형시켜 달성할 수 있다. 가령, C-말단 부분이 카르복실산인 경우에, 이런 유도체화를 달성하는데 적합한 화학적 변형의 예에는 상응하는 알데하이드 또는 알코올로의 환원; 아마이드화반응; 비티히반응(wittig reaction); 탈카르복실화반응; 에스테르화반응; 친핵제의 첨가; 케톤, 이민, 하이드라존, 아지드로의 전환 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이런 전환의 예는 반응식 ⅩIX과 ⅩX에 도시한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 변형을 달성하는데 적합한 화학적 전환은 반응식 ⅩIX과 ⅩX에 도시된 것들에 한정되지 않는다. 오히려, 당분야에 공지된 임의의 적합한 합성 방법을 이용하여 원하는 화학적 전환을 달성할 수 있다.
Figure 112006020790930-pct00121
Figure 112006020790930-pct00122
4) 연구 용도, 제제화 및 투여
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 사전-결정된 생물학적 활성을 보유하는 화합물을 확인하는 당분야에 공지되고 이용가능한 분석법으로 분석한다. 가령, 이런 분석법은 세포 또는 비-세포, 생체내 또는 시험관내, 높은- 또는 낮은-처리량 형식 등이다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 세포독성 또는 성장 저해 효과를 보유하거나 생체내에서 종양 퇴행 및/또는 종양 성장 저해를 유도하는 화합물을 확인하는 분석법으로 검사한다.
특히 유용한 본 발명의 화합물은 아래와 같은 화합물이다:
ㆍNF-κB 활성화, AP-1 활성화, 단백질 키나아제(예, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr)의 저해물질로서 활성을 보이는 화합물;
ㆍ시험관내에서 또는 과학적으로 허용가능한 암세포 이종이식편 모델을 이용한 동물 연구에서 유지된 암 세포주에 세포독성 및/또는 성장 저해 효과를 보이는 화합물;
ㆍ생체내에서 종양 퇴행을 유도하는 화합물;
ㆍ MDR에 낮은 감수성을 보이는 화합물;
ㆍ 비-분화 정상 세포에 낮은 독성을 보이는 화합물;
ㆍ유익한 치료 프로필(예, 안전성, 효능, 안정성)을 보이는 화합물.
실시예에서 상술된 바와 같이, 시험관내에서 종양 세포주의 성장을 저해하는 화합물의 능력을 측정하는 분석에서, 본 발명의 특정 화합물은 10 μM 이하의 IC50 값을 보였다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5 μM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 1 μM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 750 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 500 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 250 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 100 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 50 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 25 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 10 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 7.5 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2.5 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.75 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.5 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.25 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 nM 이하의 IC50 값을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 배양된 사람 암세포에서 0.1 nM-10 nM의 IC50 값을 보인다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 MDR에 낮은 감수성을 보인다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 10 이하의 [MDR-양성 세포에서 세포 성장 저해]/[MDR-음성 세포에서 세포 성장 저해] 비율(즉, 저항성 비율)을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 9 이하의 저항성 비율을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 8 이하의 저항성 비율을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 7 이하의 저항성 비율을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 6 이하의 저항성 비율을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5 이하의 저항성 비율을 갖는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 4 이하의 저항성 비율을 갖는다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비-분화 정상 세포에 낮은 세포독성을 보인다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암세포 성장을 저해하는 농도의 1000배 이상의 농도에서도 비-분화 정상 세포에서 세포독성을 나타내지 않는다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 최대 1-10 μM 범위의 농도에서 비-분화 정상 세포에 세포독성을 나타내지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생쥐 혈청에서 안정성을 보인다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 낮은 유사분열 가역성을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 30의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 25의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 20의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 15의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 10의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 5의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다. 특정 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 내지 3의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 종양 퇴행을 유도한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 생쥐 종양 이종이식편 모델에서 생체내 종양 퇴행을 유도한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서, 종양 크기를 화합물 투여 시작 시점에서 종양 크기의 70% 미만으로 감소시킨다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서, 종양 크기를 화합물 투여 시점에서 종양 크기의 65% 미만으로 감소시킨다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서, 종양 크기를 화합물 투여 시점에서 종양 크기의 60% 미만으로 감소시킨다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서, 종양 크기를 화합물 투여 시점에서 종양 크기의 55% 미만으로 감소시킨다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서, 종양 크기를 화합물 투여 시점에서 종양 크기의 50% 미만으로 감소시킨다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 특정 다중약물 저항성 이종이식편 모델에서 종양 퇴행을 유도한다.
전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 종양 성장을 저해한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 이종이식편 모델에서 종양 성장을 현저하게 저해한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 다중약물 저항성 암세포 이종이식편 모델에서 종양 성장을 현저하 게 저해한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 암세포 종양이식편 모델에서, 대조 동물과 비교하여 처리된 동물에서 종양 성장을 >50% 저해한다(즉, "처리된"종양 크기 < 50% "대조" 종양 크기; 또는 T/C 값 < 50%). 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T/C 값 < 70%를 갖는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T/C 값 < 65%를 갖는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T/C 값 < 60%를 갖는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T/C 값 < 55%를 갖는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 사람 암세포의 성장을 저해하고, MDR에 낮은 감수성(예, 낮은 저항성 비율)을 보이고, 비-분화 정상 세포에 낮은 세포독성을 보이고, 생쥐 혈청에서 안정성을 보이고, 낮은 유사분열 차단 가역성 비율을 보이고, 생체내에서 종양 퇴행을 유도하고 및/또는 생체내에서 종양 성장을 저해한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 사람 암세포의 성장을 저해하고, MDR에 낮은 감수성(예, 낮은 저항성 비율)을 보이고, 비-분화 정상 세포에 낮은 세포독성을 보이고, 생쥐 혈청에서 안정성을 보이고, 낮은 유사분열 차단 가역성 비율을 보이고, 생체내에서 종양 퇴행을 유도하고, 생체내에서 종양 성장을 저해한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 특성중 한가지이상을 보유한다:
(i) 배양된 사람 암세포에서 0.1 nM - 10 nM 범위의 성장 저해 IC50 값을 보 인다;
(ii) 10 이하, 적절하게는 9 이하, 적절하게는 8 이하, 적절하게는 7 이하, 적절하게는 6 이하, 적절하게는 5 이하, 좀더 적절하게는 4 이하의 저항성 비율을 보인다;
(iii) 비-분화 정상 세포에서 최대 1-10 μM 범위의 농도에서 세포독성을 나타내지 않는다;
(iv) 생쥐 혈청에서 안정성을 보인다;
(v) 대략 1 내지 30, 적절하게는 대략 1 내지 25, 적절하게는 대략 1 내지 20, 적절하게는 대략 1 내지 15, 적절하게는 대략 1 내지 10, 적절하게는 대략 1 내지 5, 가장 적절하게는 대략 1 내지 3의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다;
(vi) 적절한 암세포 이종이식편 모델에서 종양 크기를 화합물 투여 시작 시점에서 종양 크기의 70% 미만, 적절하게는 65% 미만, 적절하게는 60% 미만, 적절하게는 55% 미만, 가장 적절하게는 50% 미만으로 감소시킨다; 및/또는
(vii) 적절한 암세포 이종이식편 모델에서 종양 성장을 현저하게 저해한다(예, T/C 값 < 70%, 적절하게는 < 65%, 적절하게는 < 60%, 적절하게는 < 55%, 가장 적절하게는 < 50%).
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 특성을 보유한다:
(i) 배양된 사람 암세포에서 0.1 nM - 10 nM 범위의 성장 저해 IC50 값을 보인다;
(ii) 10 이하, 적절하게는 9 이하, 적절하게는 8 이하, 적절하게는 7 이하, 적절하게는 6 이하, 적절하게는 5 이하, 좀더 적절하게는 4 이하의 저항성 비율을 보인다;
(iii) 비-분화 정상 세포에서 최대 1-10 μM 범위의 농도에서 세포독성을 나타내지 않는다;
(iv) 생쥐 혈청에서 안정성을 보인다;
(v) 대략 1 내지 30, 적절하게는 대략 1 내지 25, 적절하게는 대략 1 내지 20, 적절하게는 대략 1 내지 15, 적절하게는 대략 1 내지 10, 적절하게는 대략 1 내지 5, 가장 적절하게는 대략 1 내지 3의 유사분열 차단 가역성 비율을 보인다;
(vi) 적절한 암세포 이종이식편 모델에서 종양 크기를 화합물 투여 시작 시점에서 종양 크기의 70% 미만, 적절하게는 65% 미만, 적절하게는 60% 미만, 적절하게는 55% 미만, 가장 적절하게는 50% 미만으로 감소시킨다;
(vii) 적절한 암세포 이종이식편 모델에서 종양 성장을 현저하게 저해한다(예, T/C 값 < 70%, 적절하게는 < 65%, 적절하게는 < 60%, 적절하게는 < 55%, 가장 적절하게는 < 50%).
바람직한 특성을 보이는 화합물의 예에는 ER-801913, ER-805736, ER-807102, ER-807328, ER-806925, ER-807850, ER-807904, ER-807974, ER-808368, ER-808662, ER-808824, 이들의 염이 포함된다(하기 표 참조).
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 종양 세포 성장의 저해 활성을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부 암, 결장과 직장암, 백혈병, 폐암(소세포 폐암 포함), 흑색종, 다발성 골수종, 비-홉킨슨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 질환의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고형 종양 또는 비-고형 종양의 치료에 유용하다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 백혈병, 림프종의 치료에 특히 유용하다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 치료 효과량의 병든 개체(사람이나 동물 포함)에 투여에 관한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암(아교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장과 직장암, 백혈병, 림프종, 폐암(소세포 폐암 포함), 흑색종 및/또는 피부암, 다발성 골수종, 비-홉킨슨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 뇌암, 간암, 식도암 포함))의 치료에 유용하다.
제약학적 조성물
전술한 바와 같이, 본 발명은 암의 치료에 유용한 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물은 종양 성장의 저해물질로 작용하고, 따라서 암의 치료 및 종양 성장 저해와 암 세포 사멸에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고형 종양 또는 비-고형 종양의 치료에 유용하다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예로써 아교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장과 직장암, 백혈병, 림프종, 폐암(소세포 폐암 포함), 흑색종, 다발성 골수종, 비-홉킨슨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서 본원에 기술된 화합물(또는 프로드러그, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 다른 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체) 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 이들 조성물은 한가지이상의 다른 치료제를 추가로 함유한다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 한가지이상의 다른 치료제와 병행하여 환자에 투여할 수 있다. 가령, 제약학적 조성물 형태로 본 발명의 화합물과 동시에 투여되는 다른 치료제는 본 명세서에 상술된 암 치료용으로 승인된 세포독성제 또는 항암제이거나 면역 질환이나 암 치료용으로 식품의약국(Food and Drug Administration)으로부터 승인을 받은 다수의 작용제중 한가지일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 치료에 자유로운 형태이거나 또는 적절한 경우에 제약학적으로 허용가능한 이의 유도체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 제약학적으로 허용가능한 유도체에는 제약학적으로 허용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 프로드러그 또는 임의의 다른 부가물이나 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 아민, 카르복실산 및 다른 유형 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 널리 알려져 있다. 가령, S.M. Berge, 등은 J Pharmaceutical Sciences, 66. 1.19(1977)에서 제약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술한다. 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안, 또는 아래에 개략적으로 기술한 바와 같이 유리 염기 또는 유리 산 기능기를 적합한 시제와 반응시켜 독립적으로 in situ에서 만들 수 있다. 가령, 유리 염기 기능기는 적합한 산과 반응시킬 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 보유하는 경우에, 적합한 제약학적으로 허용가능한 이의 염에는 알칼리성 금속염과 같은 금속염, 예를 들면 나트륨이나 칼륨염; 알카리성 토류 금속염, 예를 들면 칼슘이나 마그네슘염이 포함된다. 전형적인 제약학적으로 허용가능한 비독성 산 첨가 염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산, 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당분야에 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약학적으로 허용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠셀포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발리레이트염 등이다. 대표적인 알칼리성 또는 알칼리성 토류 금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 다른 제약학적으로 허용가능한 염에는 비독성 암모늄, 4가 암모늄 및 적절한 경우에 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트와 같은 반대이온(counterion)으로 형성된 아민 양이온이 포함된다.
또한, 본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는데, 여기에는 체내에서 쉽게 분해되고 모체 화합물 또는 이의 염을 남겨놓는 에스테르가 포함된다. 적합한 에스테르 기능기에는 예로써 제약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산, 알칸디오산이 포함되는데, 여기서 각 알킬이나 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 에스테르에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸숙시네이트가 포함된다.
게다가, 본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 의도된 용도에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 및 가능한 경우에 본 발명에 따른 화합물의 양쪽이온 형태를 의미한다. "프로드러그"는 예로써 혈액에서 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모체 화합물을 산출하는 화합물을 의미한다. 상세한 내용은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 상업적으로 허용가능한 담체를 추가로 함유하는데, 상기 담체에는 원하는 특정 약형에 적합한 모든 용매, 희석제, 다른 액체 운반제, 분산이나 현탁 보제조, 계면활성제, 등장제, 점증제, 유화제, 보존제, 고형 접착제, 윤활제 등이 포함된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서는 제약학적 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 개시한다. 예로써 원치않는 생물학적 효과를 유발하거나 제약학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 통상적인 담체 매체가 본 발명의 화합물과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 이의 실용은 본 발명의 범주에 포섭된다. 제약학적으로 허용가능한 담체로 기능할 수 있는 전형적인 일부 재료에는 당, 예를 들면 락토오스, 글루코오스, 수크로오스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터와 좌약용 왁스; 기름, 예를 들면 땅콩 기름, 면화 기름; 잇꽃 기름, 참깨 기름; 올리브 기름; 옥수수 기름과 콩 기름; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트와 에틸 라우레 이트; 아가; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘과 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액 및 다른 비-독성 친화성 윤활제, 예를 들면 소디움 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 향료, 방향제, 보존제, 항산화제 역시 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도와 제제화
전반적으로, 본 발명은 암과 증식성 질환의 치료에 유용한 화합물을 제시한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 종양 성장의 저해물질로 작용하고, 따라서 암의 치료 및 종양 성장 저해와 암 세포 사멸에 유용하다. 또한, 본 발명은 종양 성장 및/또는 종양 전이를 저해하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 치료 효과량을 병든 개체(사람이나 동물 포함)에 투여하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고형 종양 또는 비-고형 종양의 치료에 유용하다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예로써 아교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장과 직장암, 백혈병, 림프종, 폐암(소세포 폐암 포함), 흑색종, 다발성 골수종, 비-홉킨슨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암의 치료에 유용하다.
전반적으로, 본 발명은 암, 특히 고형 종양과 비-고형 종양의 치료에 유용한 화합물을 제시한다. 구체적으로, 본 발명의 특정 화합물은 시험관내에서 특정 종양 세포주의 성장을 저해하고 고형 종양과 비-고형 종양을 비롯한 암의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다. 가령, 본 발명의 화합물은 주입된 의료 장치, 예를 들면 관조직, 단락, 카테터, 인공 이식물, 핀, 전기 이식물(예, 맥박조절기) 및 풍선-확장가능 스텐트를 비롯한 특히 동맥이나 정맥 스텐트용 코팅으로 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 주입가능 의료 장치에 결합되거나 주입가능 장치의 표면에 수동으로 흡수될 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 외과용이나 의료용 장치 또는 이식물, 예를 들면 스텐트, 봉합사, 내부 카테터, 보철 등에 포함되거나 이들에 의한 방출에 적합되도록 제제화될 수 있다.
전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트용 코팅으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 스텐트는 스텐트의 외부면으로부터 내강으로 확장되는 구멍 패턴을 갖는 개방형 관상 구조이다. 레이저 기계로 표면에 패턴이 절단된 스텐트는 생체적합성 금속 재료로 만들어진다. 스텐트는 표면 요철을 최소화하기 위하여 전기로 다듬는데, 그 이유는 이들 요철이 유해한 생물학적 반응을 초래할 수 있기 때문이다. 하지만, 스텐트는 혈전증 또는 재협착을 초래하는 이물질 반응을 여전히 자극한다. 이런 합병증을 피하기 위하여, 자체적으로 또는 내강에 치료 화합물을 전달함으로써 이들 합병증 또는 다른 합병증의 빈도를 감소시키고 조직 기능을 복구시키는 다양한 스텐트 코팅과 조성물이 제안되었다. 가령, 항-증식 활성과 소염 활성을 보유하는 약물을 스텐트 코팅으로 평가하였는데, 재협착을 예방하는데 가능 성을 보였다(참조: Presbitero P. et al ., "약물 용출 스텐트 do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. et al ., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern . Med . J., 2003, 33(3):103-109; and Marx S.O. et al ., "Bench to bedside: the development of rapamycin andits application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8):852-855). 따라서, 특정 이론에 한정됨없이, 본 출원인은 소염 및/또는 항-증식 효과를 나타내는 본 발명의 화합물이 재협착의 예방 또는 재협착율의 감소를 위한 스텐트 코팅으로 및/또는 스텐트 약물 전달 장치에 사용될 수 있다고 제안한다. 재협착을 예방하기 위한 스텐트 코팅 및/또는 국소 스텐트 약물 전달과 연관된 다양한 조성물과 방법이 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. 특허: 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313; U.S. 특허 출원: US2001/0027340). 가령, 스텐트는 중합체-약물 용액에 스텐트를 담구거나 이런 용액을 스텐트에 분무함으로써 중합체-약물 공액체로 피복할 수 있다. 특정 구체예에서, 주입가능 장치에 적합한 재료는 생체적합성 비독성 재료인데, 이는 니켈-티타늄 합금, 강철과 같은 금속, 또는 생체적합성 중합체, 하이드로겔, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐, 아세테이트 공중합체 등에서 선택된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 풍선 혈관성형술이후 동맥이나 정맥에 삽입되는 스텐트에 피복된다.
본 발명은 광의(廣義)에서 혈관외상이후 동맥 재협착 또는 동맥 폐색을 저해하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 이를 필요한 개체에 적절한 중합체 또는 중합 성 재료에 공액된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 단계로 구성된다. 이런 방법의 실시에서, 개체는 관상우회 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 또는 관상 동맥이나 임의의 다른 동맥 혈관성형술 환자이고, 조성물은 직접, 정맥내, 또는 혈관 외상 부위에 이식되는 스텐트에 피복되어 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 피복되거나 또는 이를 함유하거나 방출하도록 구성된 외과용이나 의료용 장치, 예를 들면 스텐트와 이식편을 포괄한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 소염 및/또는 항-증식 활성을 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 증식을 저해한다. 본 발명에 따른 이식물 및 외과용이나 의료용 장치의 대표적인 실례는 심혈관 장치(예, 주입가능 정맥 카테터, 정맥 포트, 터널 정맥 카테터, 간동맥 주입 카테터를 비롯한 장기 주입선이나 포트, 맥박조절기 와이어, 주입가능 제세동기); 신경학/신경외과 장치(예, 심실 복막 단락, 심실 동맥 단락, 신경 자극 장치, 후궁절제술후 경막외 섬유증을 예방하는 경뇌막 패치와 이식물, 연속 지주막하 주입용 장치); 위장관 장치(예, 장기 내재 카테터, 공급 관, 문맥전신성 단락, 복수증용 단락, 약물 전달용 복막 이식물, 복막 투석 카테터, 탈장용 이식가능 망사, 망사를 비롯한 외과적 부착을 예방하는 현탁액이나 고체 이식물); 비뇨생식 장치(예, 자궁내 장치(IUD)와 자궁내막염을 예방하는 장치를 비롯한 자궁 이식물, 복구가능 불임 장치를 비롯한 난관 이식물, 난관 스텐트, 인공 괄약근, 요실금용 요도주위 이식물, 요관 스텐트, 장기 내재 카테터, 방광 확대, 또는 정관복원수술용 랩이나 부목); 안과 이식물(예, 신혈관 녹내장용 멀티노(multino) 이식물과 다른 이식물, 익상편 (pterygiums) 약물 용출 콘택트렌즈, 실패한 누낭 비강 문합술용 부목, 각막 신생혈관용 약물 용출 콘택트렌즈, 당뇨병성 망막증용 이식물, 고위험 이식 수술용 각막 약물 용출 콘택트렌즈); 이비인후과 장치(예, 이소골 이식물, 유스타키오 관 부목, 또는 트랜스템파닉 배액관(transtempanic drains)에 대한 대안으로 점액성 중이염 또는 만성 중이염용 스텐트); 성형외과 이식물(예, 흉근하(subpectoral) 또는 유방조직하(subglandular) 접근에서 또는 유방절제술이후 겔-이나 식염수-포함 유방 이식물, 또는 턱 이식물에 대한 반응으로 섬유성 경축의 예방), 정형외과 이식물(예, 접합 정형외과 보철) 등이다.
이식물 및 다른 외과용이나 의료용 장치는 다양한 방식으로 본 발명의 조성물로 피복(또는 조성물을 방출하도록 적합)될 수 있다: (a) 이식물이나 장치에 본 발명의 화합물이나 조성물을 직접 고정시킨다(예, 중합체/약물 필름으로 이식물이나 장치를 분무하거나, 이식물이나 장치를 중합체/약물 용액에 담구거나, 또는 다른 공유 또는 비공유 수단으로); (b) 본 발명의 화합물이나 조성물을 흡수하는 하이드로겔과 같은 물질로 이식물이나 장치를 피복한다; (c) 본 발명의 화합물이나 조성물-피복된 실(또는 실 모양의 중합체 자체)을 이식물이나 장치에 뒤섞는다; (d) 본 발명의 화합물이나 조성물로 구성되거나 피복된 슬리브 또는 망사에 이식물이나 장치를 삽입한다; (e) 본 발명의 화합물이나 조성물 자체로 이식물이나 장치를 구조한다; 또는 (f) 본 발명의 화합물을 방출하도록 이식물이나 장치를 적합시킨다. 특정 구체예에서, 조성물은 보관 기간 및 삽입 시점에 이식물이나 장치에 단단하게 부착된다. 또한 본 발명의 화합물이나 조성물은 삽입에 앞서 보관 기간동 안, 또는 체내로 삽입된 이후에 체온으로 가온될 때 분해되지 않는다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 스텐트 외형을 변화시키지 않으면서 균일한 분포로 이식물이나 장치를 부드럽고 균일하게 피복한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 일단 배치된 이식물이나 장치는 본 발명의 화합물이나 조성물의 균일하고 예측가능하며 장기간 방출을 상기 이식물이나 장치를 둘러싼 조직에 제공한다. 혈관 스텐트의 경우에, 상기 특성 이외에, 조성물은 스텐트가 혈전을 형성하지 않도록 하거나 혈류에 현저한 교란을 초래하지 않는다(피복되지 않는 경우와 비교하여).
스텐트의 경우에, 식도 스텐트, 위장 스텐트, 혈관 스텐트, 담관 스텐트, 결장 스텐트, 췌장 스텐트, 요관과 요도 스텐트, 누관 스텐트, 유스타키오 관 스텐트, 난관 스텐트, 기관/기관지 스텐트를 비롯하여 본 발명의 화합물이나 조성물을 보유하거나 방출하는 다양한 스텐트를 개발할 수 있다(참조: U.S. Patent No.: 6,515,016). 스텐트는 상업적 공급원으로부터 용이하게 구입하거나 공지된 기술에 구조할 수 있다. 스텐트의 대표적인 실례는 U.S. Pat. No. 4,768,523, "Hydrogel Adhesive"; U.S. Pat. No. 4,776,337, "Expandable Intraluminal Graft, and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft"; U.S. Pat. No. 5,041,126 "Endovascular Stent and Delivery System"; U.S. Pat. No. 5,052,998 "Indwelling Stent and Method of Use"; U.S. Pat. No. 5,064,435 "Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length"; U.S. Pat. No. 5,089,606, "Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications"; U.S. Pat. No. 5,147,370, "Nitinol Stent for Hollow Body Conduits"; U.S. Pat. No. 5,176,626, "Indwelling Stent"; U.S. Pat. No. 5,213,580, "Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process"; U.S. Pat. No. 5,328,471, "Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens."에서 기술한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 이용하여 혈관 폐색을 제거하고 재협착을 예방하거나 재협착율을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 신체 통로의 내강을 확대하기 위하여 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 제시한다. 구체적으로, 전반적으로 관상 구조 및 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 표면을 갖는 스텐트를 통로에 삽입하여 통로를 확대할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 이용하여 담관, 위장관, 식도, 기관/기관지, 요도 또는 혈관 폐색을 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 암을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I 화합물의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고형과 비-고형 암의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물과 조성물은 암의 치료에 효과적인 함량과 투여 방법으로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서 "효과량"은 종양 세포를 죽이거나 이의 성장을 저해할 만큼 충분한 함량, 또는 종양 세포의 성장을 감소시킬 만큼 충분한 함량을 의미한다. 요구되는 정확한 함량은 개체의 특이사항, 연령, 전반적인 상태, 감염의 심각도, 특정 함암제, 투여 양식 등에 의해 개체마다 상이하다. 적절하게는, 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균등한 용량을 위한 단위 약형으로 제제화된다. 본 명세서에서 "단위 약형"은 치료되는 환자에 적합한 치료제의 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다. 하지만, 본 발명에 따른 화합물과 조성물의 일일 총량은 건전한 의학적 판단의 범위에서 담당 의사가 결정한다. 특정 환자 또는 생물에 치료 효과적 용량 수준은 치료되는 질환과 질환의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이; 투여 기간; 투여 방법과 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 화합물과 병용된 약물; 의료 분야에 널리 알려진 가능 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다(참조: Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Lirnbird, eds., McGrawHill Press, 155-173, 200 1).
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물로 피복된(또는 이들을 방출하도록 적합된) 본 발명의 이식물 및 다른 외과용이나 의학용 장치를 이용하는 방법을 제시한다. 특정 구체예에서, 재협착을 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 폐색된 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 폐색이 제거되고 본 발명의 화합물이나 조성물이 재협착을 예방하는 효과량으로 전달된다. 다른 구체예에서, 재협착을 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 폐색된 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 폐색이 제거되고 본 발명의 화합물이나 조성물이 평활근 세포 증식을 저해하는 효과량으로 전달된다.
본 발명의 다른 측면에서, 신체 통로의 내강을 확대하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 통로에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 통로가 확대된다. 특정 구체예에서, 신체 통로의 내강은 담관, 위장관, 식도, 기관/기관지, 요도 또는 혈관 폐색을 제거하기 위하여 확대된다.
특정 구체예에서, 담관 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 담관 통로에 담관 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 담관 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 통상적인 담관의 종양 과다성장은 진행성 황달을 초래한다. 일반적으로, 간에서 십이지장으로 담즙을 유출시키는 담관 시스템은 (1) 담관 세포로 구성된 종양(담관암), (2) 담관에 침투한 종양(췌장 암종), (3) 담관에 외압으로 압박하는 종양(예, 확장된 림프절)에 의해 주로 폐색된다. 일차 담관 종양 및 담관 가지(biliary tree)의 압박을 초래하는 다른 종양은 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트 이식물 및 다른 외과용이나 의료용 장치를 이 용하여 치료할 수 있다. 일차 담관 종양의 한가지 예는 선암종(또는, 총간관(common hepatic duct)의 분기점에서 발견되는 Klatskin 종양)이다. 이들 종양은 담관 암종, 담관암, 또는 담관 시스템의 선암종이라고도 한다. 담관에 영향을 주는 양성 종양(예, 담관 시스템의 선종) 및 드물게 담관의 편평 세포암종과 담낭의 선암종 역시 담관 가지를 압박하고, 따라서 담관 폐색을 초래할 수 있다. 담관 가지의 압박은 담관을 압박하여 폐쇄하는 간과 췌장의 종양에 주로 기인한다. 췌장으로부터 대부분의 종양은 췌장 담관 세포로부터 기인한다. 이는 평균 6개월의 생존 기간 및 단지 10%의 1년 생존율을 보이는 매우 치명적인 형태의 암(모든 암 사망자중 5%, 미국에서 매년 26,000건 신규 발생)이다. 이들 종양이 췌장의 머리 부분에 위치하면 담관 폐색을 빈번하게 초래하는데, 이는 환자의 삶의 질을 현저하게 떨어뜨린다. 모든 유형의 췌장암이 "췌장의 암종"으로 간주되긴 하지만, 조직학적 아형이 존재한다: 선암종, 선편평세포 암종, 췌장 낭선암(cystadenocarcinoma), 소엽성 세포암(acinar cell carcinoma). 전술한 바와 같이, 간 종양 역시 담관 가지를 압박하여 담관의 폐색을 초래할 수 있다.
특정 구체예에서, 담관 스텐트는 여러 방식으로 담관 통로에 먼저 삽입된다: 복벽과 간을 통하여 바늘을 삽입함으로써 상부(top end)부터(경피 경관 담도조영술 또는 "PTC"); 입, 위, 십이지장을 통하여 삽입된 내시경을 통하여 담관에 캐뉼러함으로써 하부로부터(내시경 역행 담도조영술 또는 "ERCP"); 또는 외과적 과정동안 직접적인 절개로. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, PTC, ERCP, 또는 수술 시점에 직접적인 시각화를 실시하여 스텐트 삽입을 위한 적합한 위치를 결정한다. 이후, 병 소를 통하여 유도선(guidewire)을 진행시키고, 여기에서 전달 카테터를 이동시켜 붕괴된 형태의 스텐트를 삽입한다. 진단 검사가 PTC이면 유도선과 전달 카테터는 복벽을 통하여 삽입되고, 최초 검사 ERCP이면 스텐트는 입을 통하여 위치된다. 이후, 스텐트는 방사선, 내시경, 또는 직접적인 시각하에 조심스럽게 위치시켜 담관에서 애로(narrowing)를 가로질러 정확하게 배치되도록 한다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 담관을 개방된 상태로 유지시키는 골격으로써 스텐트를 남겨둔다. 추가의 담관조영술을 실시하여 스텐트가 정확하게 위치했는지를 상세하게 기록한다.
특정 구체예에서, 식도 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 식도에 식도 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 식도 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 식도는 입으로부터 식도로 음식물을 전달하는 속이 빈 관이다. 식도의 암 또는 인접한 기관에서 발생한 암(예, 위 또는 폐의 암)에 의한 침입은 음식 또는 타액을 삼키는 것을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 바륨 조영 또는 내시경을 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 입을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 스텐트 전달 카테터는 방사선 또는 내시경 조절하에 유도선에서 이동시키고, 스텐트는 식도에서 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 바륨 조영 x-레이를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 결장 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 결 장에 결장 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 결장 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 결장은 소장으로부터 항문으로 소화된 음과 노폐물을 전달하는 속이 빈 관이다. 직장의 암 및/또는 인접한 기관에서 발생한 암(예, 자궁, 난소, 방광의 암)에 의한 침입은 배설물을 내장으로부터 제거하는 것을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 대장검사 또는 대장정밀검사를 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 항문을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 스텐트 전달 카테터는 방사선 또는 내시경 조절하에 유도선에서 이동시키고, 스텐트는 결장 또는 직장에서 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 대장검사 x-레이를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 기관/기관지 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 기관/기관지에 기관/기관지 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 기관/기관지 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 기관과 기관지는 입과 코로부터 폐로 공기를 전달하는 관이다. 암에 의한 기관의 차단, 인접한 기관에서 발생한 암(예, 폐의 암)에 의한 침입, 또는 연골연화증(chondromalacia)에 의한 기관이나 기관지의 붕괴는 호흡을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 내시경을 실 시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 입을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 이후, 전달 카테터를 유도선에서 이동시켜 붕괴된 스텐트를 삽입시킨다. 상기 스텐트는 방사선 또는 내시경 조절하에 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 골격으로써 스텐트를 남겨둔다. 삽입후 검사, 일반적으로 관지경 검사를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 요도 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 요도에 요도 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 요도 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 요도는 음경을 통하여 방뇨하는 관이다. 전립성 비대로 인하여 요도의 외적인 좁아짐은 60세 이상의 거의 모든 남성에서 나타나고 배뇨에 점진적인 어려움을 유발한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 내시경 또는 요도조영상(urethrogram)을 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 먼저 결정하는데, 이는 하부에서 외부 요도 괄약근보다 높이 위치하고 상부에서 방광 경부 높이에 근접한다. 이후, 내시경 또는 카테터 음경 구멍을 통하여 위치시키고, 유도선을 방광으로 진행시킨다. 이후, 전달 카테터를 유도선에서 이동시켜 스텐트를 삽입시킨다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 스텐트는 공간으로 확대시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 내시경 또는 역행 요도조영상을 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 혈관 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 혈 관에 혈관 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 혈관 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 스텐트는 다양한 동맥과 정맥 혈관에 배치하여 혈관성형술에 실패한 부위에서 재발성 협착을 예방하고, 혈관성혈 치료로는 실패할 가능성이 높은 좁아짐을 치료하고, 수술후 좁아짐(예, 투석 이식편 협착)을 치료할 수 있다. 적절한 부위에는 장골, 신장, 관상 동맥, 상대정맥(superior vena cava), 투석 이식편이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 혈관성형을 먼저 실시하여 스텐트 배치를 위한 부위를 국한시킨다. 이는 x-레이 촬영을 위하여 동맥 또는 정맥으로 삽입된 카테터를 통하여 방사선불투과성 조영제(radiopaque contrast)를 주사하여 달성한다. 이후, 카테터는 경피에, 또는 대퇴 동맥, 상완 동맥, 대퇴 정맥 또는 상완 정맥에 수술로 삽입하고, 투시진단 유도하에 혈관계를 통하여 이를 조종함으로써 적절한 혈관으로 진행시킨다. 이후, 스텐트는 혈관 협착에 가로질러 위치시킨다. 삽입후 혈관조영술을 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
더 나아가, 적합한 용량에서 제약학적으로 허용가능한 담체로 제제화이후, 본 발명의 제약학적 조성물은 사람 및 다른 동물에서 치료되는 감염의 심각도에 따라, 경구, 직장, 장관외, 대조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적(點滴)약에 의해), 구강, 경구나 비강 스프레이 등으로 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 일일 개체 체중의 대략 0.001 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/kg, 대략 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏, 또 는 대략 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 용량 수준으로 하루에 1회 또는 수회 투여된다. 0.001 ㎎/㎏ 미만 또는 50 ㎎/㎏ 초과(예, 50-100 ㎎/㎏) 용량 역시 개체에 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 경구 또는 장관외 투여한다.
경구 투여용 액체 약형에는 제약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 약형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물이나 다른 용매; 용해제; 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 기름(특히, 면화, 괴경, 옥수수, 유아(幼芽), 올리브, 피마자, 참깨 기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 솔비탄의 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르, 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 어쥬번트, 예를 들면 습윤제; 유화제와 현탁제; 감미료; 향료; 방향제 역시 함유할 수 있다.
주사가능 제형, 예를 들면 무균의 주사가능한 수성이나 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 선행 기술에 따라 제제화할 수 있다. 무균의 주사가능 제형은 비독성의 장관외 허용가능한 희석제 또는 용매에 녹인 무균의 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반제와 용매는 물, 링거액, U.S.P., 등장성 염화나트륨 용액 등이다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매체로 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯 한 임의의 부드럽고 불휘발성 기름을 사용할 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방신이 주사가능물질의 제조에 사용된다.
주사가능 제제는 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용에 앞서 무균수 또는 다른 무균의 주사가능 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼합함으로써 멸균할 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 액체 현탁액 또는 결정성이나 무정형 물질의 사용으로 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 장관외 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 기름 운반제에 용해시키거나 현탁시켜 달성한다. 주사가능한 저장소 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜리드에 약물의 마이크로피포 매트릭스를 형성함으로써 달성한다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 (폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 저장소 주사가능 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 달성한다.
직장이나 질 투여용 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장이나 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제나 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스를 본 발명의 화합물과 혼합하여 만들 수 있다.
경구 투여용 고체 약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립이 포함된다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들면 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 무수규산, b) 접착제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 아카시아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 가속제, 예를 들면 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수재, 예를 들면 카올린과 점토(bentonite clay), i) 윤활제, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅 및 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락 토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다.
활성 화합물은 전술한 바와 같이 한가지이상의 부형제로 마이크로-피포된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약학적 제제화 분야에 널리 알려진 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이런 고체 약형에서 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스, 전분과 혼합할 수 있다. 이런 약형은 관례적으로 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를 들면 정제화 윤활제와 다른 정제화 보제조, 특히 스테아르산마그네슘과 미세결정성 셀룰로오스를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다.
본 발명에 따른 화합물의 국소용 또는 경피 투여용 약형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치 등이다. 활성 성분은 무균 조건하에 제약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제제, 귀 점적약, 눈 점적약 역시 본 발명의 범주에 포섭된다. 이에 더하여, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하는데, 이런 경피 패치는 신체에 화합물의 서방(controlled delivery)을 제공하는 추가적인 이점이 있다. 이런 약형은 적합한 매체에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 달성한다. 또한, 흡수 강화제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 복합 요법에 맞추어 제제화하고 사용할 수도 있다, 다시 말하면 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료제 또는 치료방법과 동시에, 사전에 또는 후속으로 제제화되거나 투여될 수 있다. 복합 섭생에 이용되는 치료제(치료제 또는 치료방법)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 치료방법의 친화성 및 성취하려는 치료효과를 고려하여 판단한다. 또한, 이용된 치료방법은 동일한 질환에 원하는 효과를 성취하거나(예, 본 발명의 화합물은 다른 소염제 또는 항암제와 동시에 투여된다) 서로 다른 효과를 달성하게 된다(예, 부작용을 조절한다). 가령, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 치료방법 또는 항암제에는 수술, 방사선요법(예, γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법(brachytherapy), 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법(hyperthermia)과 한랭요법(cryotherapy), 부작용을 완화시키는 작용제(예, 제토제) 및 알킬화제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 항대사물질(메토트렉세이트), 퓨린 길항제와 피리미딘 길항제(6-멀캡토퓨린, 5-플루오르우라실, 시타라빌레, 젬시타빈), 방추(spindle) 독물(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파실리탁셀), 포도필로독소(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(D-옥소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아스(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아 스파라기나제), 호르몬(타목시펜, 레우프롤라이드, 플루타마이드, 메게스트롤)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다른 승인된 화학치료제가 포함된다. 갱신된 암 요법의 좀더 광범위한 정보는 http://www.nci.nih.gov/; http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 에서 FDA 승인된 종양 치료제 리스트; The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999를 참조한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료요법적 활성 성분(예, 화학치료제 및/또는 완화제)을 추가로 함유한다. 본원에서, "완화제"는 질환의 증상 및/또는 치료 섭생의 부작용 완화에 중심하지만 치료효과가 없는 치료제를 의미한다. 가령, 완화 치료제는 진통제, 제토제, 항멀미약을 포괄한다. 이에 더하여, 화학요법, 방사선요법, 수술 모두 완화용도(다시 말하면, 치료없이 증상을 완화시킨다, 예를 들면 종양을 위축시키고 암의 압박, 출혈, 통증 및 다른 증상을 감소시킨다)로 사용될 수 있다
치료 키트
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 간편하고 효과적으로 실행하기 위한 키트에 관한다. 일반적으로, 제약학적 팩 또는 키트는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 한가지이상 성분으로 충진된 하나이상의 용기로 구성된다. 이런 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 약형의 전달에 특히 적합하다. 적절하게는, 이런 키트는 다수의 단위 용량을 포함하고, 또한 의도된 용도의 순서로 용량을 조절하는 카드를 포함한다. 바람직한 경우에, 숫자, 문자 또는 다른 표지(標識) 형태로, 또는 달력 삽입물로 기억 보조기구를 제공하여, 용량을 투여하는 치료 일정 에서 날짜를 지정할 수 있다. 대안으로, 제약학적 조성물과 유사하거나 상이한 형태의 위약 또는 칼슘 식이 보제조를 포함시켜 매일 복용 키트를 제공할 수 있다. 선택적으로, 이런 용기에는 제약학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 주의 사항이 부착될 수 있으며, 상기 주의 사항은 인체 투여용 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 당국으로부터 인가를 반영한다.
등가물
아래의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 실시예 이외에 본 발명의 많은 다양한 개변은 아래의 실시예 및 본원에 언급된 과학 문헌과 특허 문헌을 비롯한 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명하다. 이들 언급된 참고문헌의 내용은 본원에 순전히 참조한다.
아래의 실시예는 다양한 구체예와 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 실시예, 보도(輔導)를 포함한다.
본원에 포함된 정보와 함께, 합성 전략, 보호기 및 본 발명에 따른 화합물의 합성에서 유용한 다른 재료와 방법을 보도하는 마크로라이드(macrolide) 화학에 관한 널리 확립된 기존 문헌을 제공한다.
본원에 언급된 다양한 참고문헌은 본원에 기술된 화합물과 유사한 화합물 또는 관련된 중간물질의 제조에 관한 배경 정보 및 유망한 이런 화합물의 제제화, 용도, 투여에 관한 정보를 제공한다.
게다가, 다양한 전형적인 화합물 및 이의 중간물질과 관련하여 본 명세서에서 제시된 특정 보도(輔導)와 실시예를 제공한다. 가령, 합성 보도는 J. Org. Chem., 2001, 66:7355-7364에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 이용하는 과정중 일부를 설명하는 실시예를 참조하면 좀더 분명하게 이해할 수 있다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 현재 공지되어 있거나 개발되고 있는 본 발명의 다양한 개변은 본 발명의 범주에 포섭된다.
본 발명에 따라, 임의의 가용한 기술을 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이들을 함유하는 조성물을 만들 수 있다. 가령, 아래에 상세히 기술된 다양한 용액상 합성 방법이 이용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 다양한 조합 기술, 병렬 합성 및/또는 고체상 합성 방법중 한가지를 이용하여 만들 수도 있다.
아래에 기술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 화합물은 본 명세서에서 밝힌 방법에 따라 합성할 수 있다. 이들 화합물을 만드는데 사용되는 출발물질과 시제(試劑)는 Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI), Bachem(Torrance, CA), Sigma(St. Louis, MO)와 같은 공급업자로부터 입수하거나 Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vol 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vol. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vol 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; Larock 1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers와 같은 참고문헌에 기술된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 만든다. 이들 개요는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단순히 예시하며, 이들 개요의 다양한 개변은 본원과 관련하여 당업자에게 자명하다.
출발물질, 중간물질, 본 발명의 화합물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기술로 분리하고 정제할 수 있다. 이들은 물리적 상수와 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 방법으로 특성화할 수 있다.
본 발명의 전형적인 화합물은 아래에 기재하며 개별 번호로 표시한다.
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일반적인 반응 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 자성으로 구동되는 교반기 막대를 이용하여 교반하였다. 불활성 대기는 건조 아르곤 또는 건조 질소를 의미한다. 반응은 반응 혼합물의 적절히 작업된 시료에서 박막 크로마토그래피, 양성자 핵 자 기 공명(NMR) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 모니터하였다.
아래는 본원에서 공통적인 일부 유기 시약의 약어를 기재한다:
BOC 또는 BOC2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
CMC: 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드
메토-p-톨루엔설포네이트
DCM: 디클로로메탄
DEPC: 디에틸포스포릴 시아니드(디에틸 시아노포스포네이트)
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
DMSO: 디메틸설폭사이드
Ether: 디에틸 에테르
HBTU: O-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄
헥사플루오르포스페이트
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
MSA: 메탄 설폰산
NMM: N-메틸 모르폴린
TBME: Tert-부틸 메틸 에테르
TFA: 트리플루오르아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
일반적인 작업 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 실온이하로 냉각하고, 이후 필요한 경우에 물 또는 염화암모늄 포화 수용액으로 급랭시켰다. 원하는 산물은 물과 적절한 물-혼합불능 용매(예, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르)간에 분할로 추출하였다. 원하는 산물을 함유하는 추출물은 물 및 포화된 염수 용액으로 순차적으로 적절히 세척하였다. 산물 함유 추출물이 잔류 산화체를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액에 녹인 10% 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 산물 함유 추출물이 잔류 산을 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 산성인 경우는 제외). 산물 함유 추출물이 잔류 염기를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 10% 수성 구연산 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 염기성인 경우는 제외). 세척이후, 원하는 산물을 함유하는 추출물은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 가공되지 않은 산물은 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 회전 증발에 의한 용매 제거로 분리하였다.
트리페닐포스핀 옥사이드가 반응의 주요 부산물인 경우에, 반응 혼합물은 대량의 잘-교반된 헥산에 직접 첨가하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드의 생성 침전물 은 여과로 제거하고, 여과액은 통상적인 방식으로 처리하였다.
일반적인 정제 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 크로마토그래피 정제는 단일 용매 또는 혼합 용매를 용리액으로 하는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피, 또는 C18 칼럼에서 HPLC를 의미한다. 적절하게 정제된 산물을 함유하는 용리액은 모으고 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 일정 질량으로 농축하였다. 최종 화합물은 생물학적 검사를 위하여, a) 50% 수성 아세토니트릴에 용해시키고 여과하며 바이알에 이전하고, 이후 높은 진공하에 동결-건조시키거나; 또는 b) 메탄올에 용해시키고 여과하며 바이알에 이전하고, 이후 원심분리 진공 증발기를 이용하여 농축 건조시켰다.
실시예 1: 아민 에스테르 18, 아민 산 20, 아민 아마이드 23의 제조
Figure 112006020790930-pct00220
화합물 13의 제조
Figure 112006020790930-pct00221
DMF(3.8㎖)에 녹인 화합물 12(205㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(6)(140㎎), NMM(0.30㎖), HOAt(0.124g), CMC(1.16g)를 첨가하였다. 반응 혼 합물은 실온에서 24시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 13(153㎎, 61%)을 수득하였다.
화합물 14의 제조
Figure 112006020790930-pct00222
3일동안 교반하면서, 메탄올(20㎖)에 녹인 화합물 13(153㎎) 용액에 0℃에서 소디움보로하이드라이드(3.18g)를 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물 온도는 0-5℃에 유지시켰다. 반응 혼합물이 고체 덩어리로 변하면, THF를 첨가하여 교반을 보조하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 0℃로 냉각하며 통상적인 방식으로 작업하여 화합물 14(140㎎, 96%)를 수득하였다.
화합물 15의 제조
Figure 112006020790930-pct00223
THF(3㎖)에 녹인 화합물 14(50㎎) 용액에 실온에서 Dess Martin 페리도디난(204㎎)을 1회 분량으로 첨가하였다. 생성 현탁액은 4.5시간동안 활발하게 교반하였다. 수성 작업으로 가공되지 않은 화합물 15(50㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
아민 에스테르 18의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00224
적절한 부피의 1,2-디클로로에탄에 녹인 화합물 15(1 당량) 용액에 실온에서 4Å 분자체(압착되고 건조된)(아민 하이드로클로라이드에서와 동등 부피)를 첨가하였다. 활발하게 교반하면서 적절히 선택된 아민 하이드로클로라이드(16)(10 당량)를 첨가하고, 이후 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 화합물 15가 만족스런 수준으로 소모될 때까지 적절한 온도(20-50℃)에서 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 상응하는 N-Boc 아민 에스테르 17을 수득하였다. 적절한 조건하에 N-Boc 부분의 탈보호로 상응하는N-말단 없는 아민 18을 수득하였다.
아민 산 20의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00225
THF와 메탄올의 적절한 혼합물에 녹인 N-Boc 아민 에스테르 17 용액에 1M 수산화리튬 용액(10-50 당량)을 첨가하였다. N-Boc 아민 에스테르 17이 만족스런 수준으로 가수분해되면, 반응 혼합물은 수성 작업을 실시하였다. N-Boc 아민 산 19는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 조건하에 N-Boc 부분의 탈보호로 상응하는 N-말단 없는 아민 20을 수득하였다.
아민 아마이드 23의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00226
DMF에 녹인 N-Boc 아민 산 19 용액에 실온에서 NMM(20 당량)을 첨가하였다. 적절히 선택된 아민 하이드로클로라이드(21)(20 당량) 및 DEPC(20 당량)를 순차적으로 첨가하였다. N-Boc 아민 산 19가 만족스런 수준으로 소모되면, 반응 혼합물의 직접 크로마토그래피 정제, 또는 수성 작업 및 이후의 크로마토그래피 정제로 N-Boc 아민 아마이드 22를 분리하였다. 적절한 조건하에 N-Boc 부분의 탈보호로 상응하는 N-말단 없는 아민 23을 수득하였다.
실시예 2: N-아세틸 아민 아마이드 27의 제조
Figure 112006020790930-pct00227
화합물 24의 제조
Figure 112006020790930-pct00228
1,2-디클로로에탄(2㎖)에 녹인 알데하이드 13(50㎎) 용액에 실온에서 4Å 분자체(압착되고 건조된)(50㎎)를 첨가하였다. 활발하게 교반하면서, 글리신 메틸 에 스테르 하이드로클로라이드(120㎎)와 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(205㎎)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 24(31㎎, 46%)를 수득하였다.
화합물 25의 제조
Figure 112006020790930-pct00229
DMF(0.4㎖)에 녹인 화합물 24(5.5㎎) 용액에 실온에서 피리딘(0.006㎖)과 아세트산 무수물(0.004㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고, 이후 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 메탄올(1㎖)에 녹인 포화된 HCl에 용해시키고 실온에서 15분동안 방치하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하여 화합물 25(4㎎, 90%)를 수득하였다.
화합물 26의 제조
Figure 112006020790930-pct00230
메탄올(0.2 ㎖)에 녹인 화합물 25(3.35㎎) 용액에 1 M 수산화리튬 용액(0.118 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 5시간동안 교반하였다. 크로마토그래피 정제 및 후속으로 메탄올성 HCl 처리로 화합물 26의 하이드로클로라이드 염(1.95㎎, 61%)을 수득하였다.
N-아세틸 아민 아마이드 27의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00231
DMF에 녹인 화합물 26(1 당량) 용액에 실온에서 NMM(20 당량)을 첨가하였다. 적절히 선택된 아민 하이드로클로라이드(21)(20 당량)와 DEPC(20 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 화합물 26이 만족스런 수준으로 소모되면, 반응 혼합물의 직접 크로마토그래피 정제로 N-아세틸 아민 아마이드(27)를 분리하였다.
실시예 3: 화합물 33의 제조
Figure 112006020790930-pct00232
화합물 28의 제조
Figure 112006020790930-pct00233
건조 DCM(20 ㎖)에 녹인 화합물 3b(1.94 g) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 1 M DIBAL(32 ㎖) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 2.5시간동안 교반하고, 이후 메탄올(4.4 ㎖)을 방울방울 첨가하고 염화암모늄(8.8 ㎖) 포화 용액을 첨가하였다. DCM(200 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 활발하게 교반하였다. 여과 및 후속의 진공에서 농축으로 가공되지 않은 화합물 28(1.08 g, 65%)을 수득하였다.
화합물 29의 제조
Figure 112006020790930-pct00234
THF(5 ㎖)에 녹인 화합물 28(207 ㎎) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 수산화나트륨(무기 오일에서 60% 분산; 160 ㎎)을 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 45분동안 교반하고, 이후 에틸 브로모아세테이트(0.47 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(185 ㎎, 67%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(139 ㎎)은 에탄올(2 ㎖)에 용해시키고 에탄올(2 ㎖)에 녹인 포화된 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10분동안 방치하고, 이후 진공에서 농축 건조하여 화합물 29(114 ㎎)를 수득하였다.
화합물 30의 제조
Figure 112006020790930-pct00235
DMF(1.8 ㎖)에 녹인 화합물 29(114 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-tert-루이신(4)(283 ㎎), NMM(0.135 ㎖), HOAt(56 ㎎), CMC(518 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(42 ㎎, 22%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(42 ㎎)은 에탄올(5 ㎖)에 녹인 포화된 HCl에 용해시키고 실온에서 10분동안 방치하였다. 진공에서 농축으로 화합물 30(37㎎)을 수득하였다.
화합물 31의 제조
Figure 112006020790930-pct00236
DMF(0.26 ㎖)에 녹인 화합물 30(24 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(6)(38 ㎎), NMM(0.014 ㎖), HOAt(8.3 ㎎), CMC(52 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(38 ㎎, 64%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(38 ㎎)은 에탄올(5 ㎖)에 녹인 포화된 HCl에 용해시키고 실온에서 10분동안 방치하였다. 진공에서 농축으로 화합물 31을 HCl 염으로 수득하였다.
화합물 32의 제조
Figure 112006020790930-pct00237
에탄올(2 ㎖)에 녹인 화합물 31(4 ㎎) 용액은 1 M 수산화리튬(0.5㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 32(2.9㎎, 76%)를 수득하였다.
화합물 33의 제조
Figure 112006020790930-pct00238
DMF(70㎕)에 녹인 화합물 32(1.9 ㎎) 용액에 실온에서 NMM(3.8㎕), 피롤리딘(2.8㎕), DEPC(5.2㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 크로마토그래피로 정제하여 화합물 33(1.2 ㎎, 58%)을 수득하였다.
실시예 4: 아민 에스테르 42, 아민 산 43, 아민 아마이드 45의 제조
Figure 112006020790930-pct00239
화합물 39의 제조
Figure 112006020790930-pct00240
DMF(21 ㎖)에 녹인 화합물 12(1.25 g) 용액에 실온에서 (R)-N-메틸피페콜린 하이드로클로라이드(38)(0.38 g), NMM(1.4 ㎖), HOAt(0.575 g), CMC(5.37 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 수성 작업으로 화합물 39(0.511 g, 63%)를 수득하였다.
화합물 40의 제조
Figure 112006020790930-pct00241
메탄올(8 ㎖)에 녹인 화합물 39(0.8 g) 용액에 0℃에서 소디움보로하이드라이드(7.9 g)를 분량으로 3일동안 첨가하였다. 반응 혼합물 온도는 0-5℃에 유지시켰다. 반응 혼합물이 고체 덩어리로 변하면, THF를 첨가하여 교반을 보조하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 0℃로 냉각하며 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시켰다. 수성 작업으로 화합물 40을 수득하였다.
화합물 41의 제조
Figure 112006020790930-pct00242
THF(3㎖)에 녹인 화합물 40(50㎎) 용액에 실온에서 Dess Martin 페리도디난(225㎎)을 1회 분량으로 첨가하였다. 생성 현탁액은 4시간동안 활발하게 교반하였다. 수성 작업으로 가공되지 않은 화합물 41(55㎎)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-말단 N- 헤테로환형 아민 에스테르 42의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00243
1,2-디클로로에탄(10㎖)에 녹인 화합물 41(300 ㎎) 용액에 실온에서 4Å 분자체(압착되고 건조된)(1.5g)를 첨가하였다. 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(16)(10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물은 ~10분동안 활발하게 교반하였다. 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(290 ㎎)를 1회 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물 화합물은 실온에서 활발하게 교반하였다. 화합물 41이 만족스런 수준으로 소모되면, 반응 혼합물은 수성 작업을 실시하였다. N-말단 N-헤테로환형 아민 에스테르 42는 불필요한 경우를 제외하고, 크로마토그래피로 정제하였다.
N-말단 N- 헤테로환형 아민 산 43의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00244
THF와 메탄올의 적절한 혼합물에 녹인 N-말단 N-헤테로환형 아민 에스테르 42 용액에 1M 수산화리튬 용액(10-50 당량)을 첨가하였다. N-말단 N-헤테로환형 아민 에스테르 42가 만족스런 수준으로 가수분해되면, 반응 혼합물은 수성 작업을 실시하였다. N-말단 N-헤테로환형 아민 산 43은 불필요한 경우를 제외하고, 크로마토그래피로 정제하였다.
N-말단 N- 헤테로환형 아민 아마이드 45의 제조를 위한 전반적인 과정
Figure 112006020790930-pct00245
DMF에 녹인 N-말단 N-헤테로환형 아민 산 43 용액에 실온에서 NMM(20 당량)을 첨가하였다. 적절히 선택된 아민 하이드로클로라이드(44)(20 당량) 및 DEPC(20 당량)를 순차적으로 첨가하였다. N-말단 N-헤테로환형 아민 산 43이 만족스런 수준으로 소모되면, 반응 혼합물의 직접 크로마토그래피 정제, 또는 수성 작업 및 이후의 크로마토그래피 정제로 N-말단 N-헤테로환형 아민 아마이드 45를 분리하였다.
실시예 5: 화합물 51과 52의 제조
Figure 112006020790930-pct00246
1 단계: 화합물 49의 제조
Figure 112006020790930-pct00247
화합물 47의 제조:
Figure 112006020790930-pct00248
과정 a.
화합물 46(1.0405 g, 4.4984 mmol)은 DMF(8.0 ㎖)에 용해시켰다. K2C03(0.6258 g, 4.5279 mmol)을 첨가하였다. 요오드화메틸(0.6 ㎖, 9.6379 mmol)을 첨가하였다. 유백색 현탁액은 질소하에 실온에서 3일동안 교반하였다. 표준 수성 작업으로 무색 오일 에스테르 47(1.0590 g, 96%)을 수득하였다.
화합물 2의 제조:
Figure 112006020790930-pct00249
화합물 47(0.9447 g, 3.8509 mmol)은 톨루엔(15 ㎖)에 용해시키고, 용액은 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 주사기를 통하여 5분동안 DIBAL(6.0 ㎖, 6.00 mmol, 헥산에서 1.0 M)을 첨가하였다. 용액은 1시간동안 교반하고 -78℃에서 MeOH(1.0 ㎖)로 급랭시켰다. 용액조를 제거하고, 5.0 ㎖의 주석산 칼륨 나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 ca. 1 시간동안 교반하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 H20와 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 다음 단계를 위하여 충분히 순수한 화합물 2(0.8413 g, 101%)를 수득하였다.
화합물 3b의 제조:
Figure 112006020790930-pct00250
화합물 2(0.8413 g, 3.8509 mmol)는 CH2Cl2(5.0 ㎖)에 용해시키고 (카브에톡시에틸레덴)트리페닐포스포란(1.8212 g, 5.0254 mmol)을 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc(70 ㎖)로 희석하고 H20(2 x 25 ㎖)와 염수(25 ㎖)로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과 하고 증발시켜 오일을 얻었다. Si02(FC)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 3b(0.7863 g, 68%)를 수득하였다.
화합물 48의 제조:
Figure 112006020790930-pct00251
화합물 3b(0.7863 g, 2.6262 mmol)는 CH2Cl2(1.0 ㎖)에 용해시키고 트리에틸실란(0.460 ㎖, 2.880 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오르아세트산(TFA)(2.5 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 30분후(반응의 완결은 HPLC로 판단), 용액은 증발시켜 고체(1.1307 g)를 얻었다. 상기 고체는 CH3CN(ca. 10 ㎖)에 용해시키고 5.5 N HCl(2.4 ㎖, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 증발로 HCl 염, 화합물 48(0.618 g, 100%)을 수득하였다.
화합물 5b의 제조:
Figure 112006020790930-pct00252
화합물 48(0.390 g, 1.6543 mmol), L-N-BOC-t-부틸글리신(1.0106 g, 4.3694 mmol), CMC(1.9704 g, 4.6518mmol), HOAt(0.5905 g, 4.3384 mmol), NMM(0.490 ㎖, 4.4567 mmol)은 혼합하고 DMF(4.0 ㎖)를 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 25 시간동안 교반하였다. 용액은 EtOAc(70 ㎖)로 희석하고 H20(2 x 25 ㎖), aq. pH 7.2 인산염 완충액(25 ㎖), H20(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 고체를 얻는데, 이는 FC로 정제하여 화합물 5b(0.4239 g, 62%)를 수득하였다.
화합물 49의 제조:
Figure 112006020790930-pct00253
화합물 5b(0.1159 g, 0.2809 mmol)는 CH2Cl2(3.0 ㎖)에 용해시키고 트리에틸실란(0.050 ㎖, 0.3130 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오르아세트산(TFA)(2.5 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 30분후(반응의 완결은 HPLC로 판단), 용액은 증발시켜 고체를 얻었다. 상기 고체는 CH3CN(ca. 5 ㎖)에 용해시키고 5.5 N HCl(0.3 ㎖, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 증발로 HCl 염, 화합물 49(0.0662 g, 100%)를 수득하였다.
2 단계: 화합물 51의 제조:
화합물 50의 제조:
Figure 112006020790930-pct00254
화합물 49(0.0774 g, 0.2219 mmol), (R)-N-메틸피페콜산(0.0705 g, 0.3925 mmol), CMC(0.1752 g, 0.4136 mmol), HOAt(0.0344 g, 0.2527 mmol), NMM(0.063 ㎖, 0.5730 mmol)은 혼합하고 DMF(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용액은 RP HPLC로 직접 정제하여 화합물 50(0.0989 g, 81%)을 수득하였다.
화합물 51의 제조:
Figure 112006020790930-pct00255
화합물 50(0.0989 g, 0.2086 mmol)은 실온에서 1:1 H20/MeOH(14 ㎖)에 용해시켰다. LiOH(0.0537 g, 2.2422 mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 실온에서 19시간동안 교반하였다. 용액은 5.5 N HCl(0.50 ㎖)로 산성화시키고 RP HPLC로 정제하여 화합물 11의 TFA 염(0.0978 g, 90%)을 얻었다. 이는 CH3CN(ca. 5 ㎖)에 용해시키고 5.5 N HCl(ca. 1 ㎖, 5.5 mmol)로 처리하고 증발시켜 화합물 51의 HCl 염(0.0667 g, 72%)을 수득하였다.
3 단계: 화합물 52의 제조:
Figure 112006020790930-pct00256
화합물 51(0.0062 g, 0.0139 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.0263 g, 0.1588 mmol)는 질소하에 실온에서 DMF(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 주사기를 통하여 DEPC(0.017 ㎖, 0.1120 mmol)를 첨가하였다. 주사기를 통하여 NMM(0.025 ㎖, 0.2274 mmol)을 첨가하였다. 용액은 하룻밤동안 교반하고 H20(1.0 ㎖)로 급냉시키며 RP HPLC로 정제하여 화합물 52의 TFA 염을 얻었다. 이는 CH3CN(ca. 3 ㎖)에 용해시키고 5.5 NHCl(0.10 ㎖, 0.55 mmol)로 처리하고 증발시켜 화합물 52의 HCl 염(0.0078 g, 100%)을 수득하였다.
실시예 6: 화합물 62a의 제조
Figure 112006020790930-pct00257
화합물 54의 제조
Figure 112006020790930-pct00258
MeOH(20 ㎖)에 녹인 4-메틸피페리딘(53)(600 ㎕, 5.0 mmol) 용액에 0℃에서 Et3N(770 ㎕, 5.5 mmol)과 Boc20(1.2 g, 5.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 15분후, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 용액은 H20로 희석하고 에테르로 수회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 Mg2S04에서 건조시키고 여과하고 농축하여 무색 오일 화합물 54(926.5 ㎎)를 정량적으로 수득하였다.
화합물 55의 제조
Figure 112006020790930-pct00259
Et20(10.5 ㎖)에 녹인 화합물 54(926.5 ㎎, 5.0 mmol) 용액은 -78℃로 냉각하고 TMEDA(755 ㎕, 5.0 mmol)로 처리하며, 이후 30분동안 sec-부틸리튬(4.6 ㎖, 6.0 mmol)의 1.3 M 사이클로헥산 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 용액은 -20℃로 데우고 상기 온도에서 30분동안 유지시키며, 이후 -78℃로 다시 냉각하고 15분동안 가스성 이산화탄소로 정화하였다. 그 다음, 반응 용액은 0℃로 천천히 데우고 1 NHCl(100 ㎖)과 EtOAc(50 ㎖)의 이상성(biphasic) 혼합물에 부어넣었다. 이후, 반응 용액은 EtOAc로 수회 추출하였다. EtOAc 추출물은 모으고 Mg2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하여 89% 수율로 무색 오일 화합물 55(1.07 g)(2가지 cis 거울상이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
화합물 59a의 제조
Figure 112006020790930-pct00260
CH2Cl2(2.4㎖)에 녹인 화합물 55(292 ㎎, 1.2 mmol) 용액에 0℃에서 TFA(2.4 ㎖)를 첨가하였다. 15분후, 반응 용액은 실온으로 데우고 3시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 진공에서 농축하여 밝은 황색 오일 화합물 59a(309 ㎎)를 정량적으로 수득하였다.
화합물 59b의 제조
Figure 112006020790930-pct00261
1 단계: 화합물 56의 제조
Figure 112006020790930-pct00262
DMF(6.4 ㎖)에 녹인 화합물 55(780 ㎎, 3.2 mmol) 용액에 K2CO3(663 ㎎, 4.8 mmol)과 MeI(300 ㎕, 4.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 H20로 희석하고 에테르로 수회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 Mg2S04에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산에서 4% EtOAc)로 잔류물을 정제하여 무색 오일로 535 mg(65 %) 화합물 56을 수득하였다.
2 단계 : 화합물 57의 제조
Figure 112006020790930-pct00263
MeOH(2.6 ㎖)에 녹인 화합물 56(463 ㎎, 1.8 mmol) 용액에 MeOH(100 ㎕)에 녹인 25 wt % NaOMe 용액을 첨가하였다. 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 H20로 희석하고 에테르로 수회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 Mg2S04에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산에서 4% EtOAc)로 잔류물을 정제하여 무색 오일로 363.6mg(79%) 라세미 화합물 57을 수득하였다.
3 단계: 화합물 58의 제조
Figure 112006020790930-pct00264
2:1 H20(2.75㎖)와 EtOH(5.50 ㎖) 혼합물에 녹인 화합물 57(360 ㎎, 1.4 mmol) 용액에 KOH 펠렛(786 ㎎, 14 mmol)을 첨가하고, 반응 용액은 TLC에 의해 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 H20로 희석하고 에테르로 수회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 Mg2S04에서 건조시키고 여과하고 농축하여 백색 고체로 화합물 58(341 ㎎)을 정량적으로 수득하였다.
4 단계: 화합물 59b의 제조
CH2Cl2(2.4 ㎖)에 녹인 화합물 58(292 ㎎, 1.2 mmol) 용액에 0℃에서 TFA(2.4 ㎖)를 첨가하였다. 15분후, 반응 용액은 실온으로 데우고 3시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 진공에서 농축하여 밝은 황색 오일로 화합물 59b(309 ㎎)를 정량적으로 수득하였다.
화합물 60a와 60b의 제조
Figure 112006020790930-pct00265
MeOH(5 ㎖)에 녹인 화합물 59a(또는 59b)(283 ㎎, 1.1 mmol) 용액에 Pd(OH)2(75 ㎎) 및 H20(300 ㎕)에 녹인 37 wt% 포름알데하이드 용액을 순차적으로 첨가하였다. 가스성 H2(풍선압)를 채워 넣고, 반응 혼합물은 H2 대기하에 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 용액은 셀리트 베드를 통하여 여과하고 농축하여 백색 고체로 화합물 60a(또는 60b)(173 ㎎)를 정량적으로 수득하였다.
화합물 61a와 61b의 제조
Figure 112006020790930-pct00266
CH2Cl2(350 ㎕)에 녹인 화합물 60a와 60b(11.0 ㎎, 0.07 mmol) 용액에 HBTU(40㎎, 0.11 mmol)와 DIEA(37 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 5분후, 아민 49(22.0 ㎎, 0.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분동안 교반하고 여과하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2에서 2% EtOH)로 잔류물을 정제하여 무색 오일로 15.1 ㎎(96 %)의 각 부분입체이성질체 61a와 61b를 수득하였다.
화합물 62a의 제조
Figure 112006020790930-pct00267
2:1 H20(80 ㎕)와 EtOH(160 ㎕) 혼합물에 녹인 부분입체이성질체 61a(9.0 ㎎, 0.02 mmol) 용액에 LiOHㆍH2O(840 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 pH = 6.00까지 1 N HCl로 산성화시켰다. 상기 용액은 CH2Cl2로 수회 추출하였다. CH2Cl2 추출물은 모으고 Mg2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하여 백색 고체로 화합물 62a(8.4 ㎎)를 정량적으로 수득하였다.
실시예 7: 화합물 67b의 제조
Figure 112006020790930-pct00268
화합물 64의 제조
Figure 112006020790930-pct00269
메탄올(10 ㎖)에 녹인 L-페니실아민(63)(300 ㎎, 2.0 mmol) 현탁액에 벤즈알데하이드(233 ㎎, 2.2 mmol)와 중탄산나트륨(336 ㎎, 4.0 mmol)을 순차적으로 첨가 하였다. 혼합물은 교반하면서 16시간동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 1 NHCl로 pH 5로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상은 농축하여 황색 고체로 가공되지 않은 산물 64(469 ㎎, 99%)를 수득하였다.
화합물 65의 제조
Figure 112006020790930-pct00270
THF(1 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 64(47 ㎎, 0.2 mmol) 용액에 aq. 37% 포름알데하이드 용액(49㎕, 0.6 mmol)과 NaBH4(38 ㎎, 0.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반하였다. pH 5로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 이후, 유기상은 건조시키고 농축하여 가공되지 않은 산물 65(67 ㎎, > 100%)를 수득하였다.
화합물 66a와 66b의 제조
Figure 112006020790930-pct00271
화합물 65(29 ㎎, 0.115 mmol), 아민 HCl 염 49(15 ㎎, 0.043 mmol), CMC(55 ㎎, 0.129 mmol), HOAt(3 ㎎, 0.022 mmol)의 혼합물에 DMF(0.5 ㎖)와 NMM(6㎖, 0.055 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물은 물(0.5 ㎖)과 메탄올(0.5 ㎖)을 첨가하여 급랭시켰다. 산물 66a(32%)와 66b(75%)는 RP HPLC(30분동안 0-100% B. A: H20에서 5% MeCN+0.15% TFA; B: MeCN에서 0.15% TFA)로 분리하고 동결 건조시켜 수득하였다.
화합물 67b의 제조
Figure 112006020790930-pct00272
메탄올(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 66b(4 ㎎, 0.0073 mmol) 용액에 aq. LiOH(1 M, 0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 16시간동안 교반하고 1 N HCl로 산성화시켰다. 산물 67b(2.79 ㎎, 74%)는 RP HPLC로 정제하고 동결 건조시켜 수득하였다.
실시예 8: 화합물 74의 제조
Figure 112006020790930-pct00273
화합물 69의 제조
Figure 112006020790930-pct00274
1 N NaOH(1.5 ㎖)에 녹인 디에틸글리신(68)(131 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 디옥산(1.0 ㎖)에 녹인 디-t-부틸-디카보네이트(436 ㎎, 2.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 16시간동안 교반하였다. 이후, 1 N HCl로 pH 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상은 모으고 건조시키고 농축하여 가공되지 않은 산물 69(135 ㎎, 58%)를 수득하였다.
화합물 70의 제조
Figure 112006020790930-pct00275
MeOH(0.5 ㎖)와 THF(0.5 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 69(135 ㎎, 0.58 mmol) 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산에서 2 M, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 증발로 가공되지 않은 산물 70(0.58 mmol)을 수득하였다.
화합물 71의 제조
Figure 112006020790930-pct00276
DMF(1 ㎖)에 녹인 수산화나트륨(160 mg 60%, 4 mmol) 혼합물에 DMF(1 ㎖)에 녹인 화합물 70(0.58 mmol) 용액 및 요오드화메틸(188 ㎕, 3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 24시가동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 산물 71(118 ㎎, 78% 2 단계)은 에틸 아세테이트로 추출하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
화합물 72의 제조
Figure 112006020790930-pct00277
conc. HCl(1 ㎖)에 녹인 화합물 71(118 ㎎, 0.46 mmol) 용액은 실온에서 24시간동안 교반하였다. 산물 72는 휘발물질을 증발시켜 수득하였다.
화합물 73의 제조
Figure 112006020790930-pct00278
화합물 72(30 ㎎, 0.166 mmol), 아민 49 HCl 염(39 ㎎, 0.166 mmol), CMC(141 ㎎, 0.332 mmol), HOAt(14 ㎎, 0.103 mmol)의 혼합물에 DMF(1.5 ㎖)와 NMM(6㎖, 0.128 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물은 물(0.5 ㎖)과 메탄올(0.5 ㎖)을 첨가하여 급랭시켰다. 산물 73(27 ㎎, 34%)은 RP HPLC(30분동안 0-100% B. A: H20에서 5% MeCN+0.15% TFA; B: MeCN에서 0.15% TFA)로 분리하고 동결 건조시켜 수득하였다.
화합물 74의 제조
Figure 112006020790930-pct00279
메탄올(0.5㎖)에 녹인 화합물 73(18 ㎎) 용액에 aq. LiOH(1 M, 0.5 ㎖)를 첨 가하였다. 혼합물은 16시간동안 교반하고 1N HCl로 산성화시켰다. 산물 74(12.3 ㎎, 73%)는 RP HPLC로 정제하고 동결 건조시켜 수득하였다.
실시예 9: 화합물 78의 제조
Figure 112006020790930-pct00280
화합물 76의 제조
Figure 112006020790930-pct00281
건조 DCM(1 ㎖)에 녹인 화합물 75(123 ㎎) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 1 M DIBAL(1.6 ㎖) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 2시간동안 교반하고 10℃로 데우며, 이후 0℃로 다시 냉각하였다. 메탄올(0.22 ㎖)을 방울방울 첨가하고, 후속으로 염화암모늄(0.44 ㎖) 포화 용액을 첨가하였다. DCM(20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 활발하게 교반하였다. 여과하고 후속으로 진공에서 농축하여 화합물 76(73 ㎎, 65%)을 수득하였다.
화합물 77의 제조
Figure 112006020790930-pct00282
아세토니트릴(0.6 ㎖)에 녹인 화합물 76(3 ㎎) 용액에 Dess Martin 페리도디난(3.1 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(2 ㎖)로 희석하였다. 생성 현탁액은 0.25 ㎛ PTFE 주사형 필터를 통하여 여과하고 진공에서 농축하여 가공되지 않은 화합물 77(4 ㎎)을 수득하였다.
화합물 78의 제조
Figure 112006020790930-pct00283
DCM(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 77(3 ㎎) 용액에 실온에서 에틸 카브에톡시메틸리덴 트리페닐포스포란(21 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하고, 이후 진공에서 농축 건조시켰다. 크로마토그래피 정제로 화합물 78(1.48 ㎎, 44%)을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 81의 제조
Figure 112006020790930-pct00284
화합물 79의 제조
Figure 112006020790930-pct00285
건조 DCM(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 7b(10 ㎎) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 1 M DIBAL(0.085 ㎖) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1.5시간동안 교반하고, 이후 메탄올(0.012 ㎖)을 방울방울 첨가하고 후속으로 염화암모늄 포화 용액(0.024 ㎖)을 첨가하였다. DCM(5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 20분동안 활발하게 교반하였다. 여과하고 후속으로 진공에서 농축하여 가공되지 않은 화합물 79(9 ㎎, 95%)를 수득하였다.
화합물 80의 제조
Figure 112006020790930-pct00286
THF(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 79(5 ㎎) 용액에 중탄산나트륨(3.6 ㎎)과 Dess Martin 페리도디난(7.2 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고, 이후 진공에서 농축하여 가공되지 않은 화합물 80을 수득하였다.
화합물 81의 제조
Figure 112006020790930-pct00287
에탄올(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 80(4.8 ㎎) 용액에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4 ㎎)와 소디움 아세테이트(6 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 40℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 이후 농축 건조시켰다. 잔류물은 DCM(0.2 ㎖) 에 용해시키고 TFA(0.2 ㎖)로 처리하며 실온에서 10분동안 방치하였다. 진공에서 농축 건조 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 81(2.04 ㎎)을 수득하였다.
실시예 11: 화합물 87의 제조
Figure 112006020790930-pct00288
화합물 84의 제조
Figure 112006020790930-pct00289
THF(10 ㎖)에 녹인 화합물 28(335 ㎎) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 수산화나트륨(무기 오일에서 65% 분산; 144㎎)을 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반하고 요오드화메틸(0.405 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 84(254㎎, 72%)를 수득하였다.
화합물 85의 제조
Figure 112006020790930-pct00290
화합물 84(189 ㎎)는 메탄올(5 ㎖)에 녹인 포화된 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간동안 방치하고, 이후 진공에서 농축 건조시켜 화합물 85(145㎎)를 수득하였다.
화합물 86의 제조
Figure 112006020790930-pct00291
DMF(3 ㎖)에 녹인 화합물 85(145 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-tert-루이신(483 ㎎), NMM(0.230 ㎖), HOAt(95 ㎎), CMC(884 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(249 ㎎, 93%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(60 ㎎)은 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고 메탄올(3 ㎖)에 녹인 포화된 HCl로 처리하며 실온에서 30분동안 방치하였다. 진공에서 농축하여 화합물 86(49㎎)을 수득하였다.
화합물 87의 제조
Figure 112006020790930-pct00292
DMF(0.44 ㎖)에 녹인 화합물 86(49 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(94 ㎎), NMM(34 ㎕), HOAt(21 ㎎), CMC(130 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(41 ㎎, 47%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(5.5 ㎎)은 DCM(1 ㎖)에 용해시키고 TFA(1 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 방치하고, 이후 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 메탄올(1 ㎖)에 녹인 화된 HCl에 용해시키고 실온에서 방치하며, 이후 진공에서 농축하여 화합물 87(4.39 ㎎, 89%)을 수득하였다.
실시예 12: 화합물 91의 제조
Figure 112006020790930-pct00293
화합물 88의 제조
Figure 112006020790930-pct00294
DCM(8 ㎖)에서 0.5 M Hunnig 염기에 녹인 화합물 28(344㎎) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.207 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 이후 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제를 실시하여 중간물질 메실레이트(444 ㎎)를 얻었다. 상기 중간물질 메실레이트는 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 소디움 아지드(258 ㎎)로 처리하였다. 반응 혼합물은 40℃에서 6 시간동안 가열하였다. 수성 작업으로 화합물 88(306 ㎎, 82%)을 수득하였다.
화합물 89의 제조
Figure 112006020790930-pct00295
화합물 88(140㎎)은 DCM(1 ㎖)에 용해시키고 TFA(1 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 방치하고, 이후 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 메탄올(1 ㎖)에 녹인 포화된 HCl에 용해시키고 실온에서 방치하며, 이후 진공에서 농축하여 화합물 89(109 ㎎)를 수득하였다.
화합물 90의 제조
Figure 112006020790930-pct00296
DMF(2 ㎖)에 녹인 화합물 89(109 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-tert-루이신(347 ㎎), NMM(0.165 ㎖), HOAt(68 ㎎), CMC(635 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(173 ㎎, 87%)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(51 ㎎)은 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고 메탄올(3 ㎖)에 녹인 포화된 HCl로 처리하며 실온에서 30분동안 방치하였다. 진공에서 농축하여 화합물 90(43㎎)을 수득하였다.
화합물 91의 제조
Figure 112006020790930-pct00297
DMF(0.37 ㎖)에 녹인 화합물 90(42 ㎎) 용액에 실온에서 (S)-N-Boc-네오-페닐알라닌(79 ㎎), NMM(28 ㎕), HOAt(17 ㎎), CMC(108 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 중간물질 Boc 화합물(88 ㎎)을 얻었다. 상기 중간물질 Boc 화합물(88 ㎎)은 메탄올(5 ㎖)에 녹인 포화된 HCl에 용해시키고 실온에서 30분동안 방치하며, 이후 진공에서 농축하여 화합물 91(70 ㎎, 89%)을 수득하였다.
실시예 13: C-말단 산 화합물의 제조를 위한 전반적인 과정:
Figure 112006020790930-pct00298
Figure 112006020790930-pct00299
메탄올과 테트라하이드로푸란의 적절한 혼합물에 녹인 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르(예, 화합물 7b) 용액에 실온에서 수성 1 M 수산화리튬(10-50 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 출발 에스테르가 만족스럽게 가수분해될 때까지 교반하거나 진탕하거나 실온에서 방치하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 목적 C-말단 산 화합물(예, 화합물 82)을 수득하였다.
실시예 14: 화합물 ER -807974의 제조
Figure 112006020790930-pct00300
화합물 ER -807641의 제조
Figure 112006020790930-pct00301
CH3CN(2ℓ)에 녹인 N-Boc-N-Me-L-발린(200 g, 0.86 mol), N,O-데메틸하이드록실아민(92.8 g, 0.95 mol, 1.1 eq), DIEA(316.3 ㎖, 1.82 mol, 2.1 eq)의 교반 용액에 0℃에서 HBTU(360.7 g, 0.95 mol, 1.1 eq)를 분량으로 첨가하였다. 용액은 0℃에서 추가로 15분동안 교반하고, 이후 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응은 TLC(Hept./EtOAc 1:1)로 모니터하고 화합물 46이 관찰되지 않으면 완결된 것으로 간주하였다. 용액은 rota-vap으로 농축하고 TBME(1ℓ)에서 희석하였다. 유기 용액은 HCl(1N, 500 ㎖), 물(250 ㎖), NaHCO3(sat. 250 ㎖), 염수(250 ㎖)로 세척하였 다. 유기 용액은 MgS04(~120 g)에서 건조시켰다. 용액은 실리카겔 베드(~200 g)를 통하여 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 아마이드 ER-807641은 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 ER -808993의 제조
Figure 112006020790930-pct00302
건조 THF(2070 ㎖)에 녹인 아마이드 ER-807641(207 g, 755 mmol, 1eq.) 교반 용액에 -78℃에서 LiAlH4(1.OM/THF, 754 ㎖, 755 mmol, 1.0 eq.)용액을 첨가하였다. 용액은 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응은 TBME(1.5 ℓ)에 녹인 Na2S04ㆍ1OH20(243 g) 현탁액에 반응 용액을 첨가하여 -78℃에서 급랭시켰다. 슬러리는 ~15℃로 데우고, 이후 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 가공되지 않은 알데하이드 ER-808993은 투명 오일로 수득하고 추가 정제없이 사용하였다: 157.9 g(97%).
화합물 ER -808995-01의 제조
Figure 112006020790930-pct00303
A 파트:
건조 THF(1.4 ℓ)에 녹인 알데하이드 ER-808993(138 g, 641 mmol, 1 eq.) 교반 용액에 25℃에서 Ph3P=CMeC02Et(256 g, 705.1 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응은 상기 시간동안 완결되지 않았다. 용액은 5시간동안 환류로 가열하였는데, 이후 TLC에서 잔류 알데하이드는 관찰되지 않았다. 용액은 실온으로 냉각하고 헵탄(1.5ℓ)을 첨가하였다. 부산물 Ph3P=O의 침전이 관찰되었다. 혼합물은 실리카겔(200 g) 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액은 최소 부피(~50 ㎖)로 농축하고, 잔류물은 EtOAc(800 ㎖)에 용해시켰다.
B 파트:
EtOAc(800 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 ER-808994 교반 용액에 MSA(80 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 45분동안 교반하였다(TLC에 의해 완결될 때까지). 아미노-에스테르 MSA 염은 물(2 x 300 ㎖)로 유기 용액으로부터 추출하였다. 수층은 sat. NaHCO3(300 ㎖)으로 pH 7-8로 중화시켰다. 생성 용액은 EtOAc(2 x 400 ㎖)로 추출하고 염수(300 ㎖)로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하였다. 유리 아미노에스테르의 EtOAc 용액은 HCl(가스)로 발포하고, 침전된 ER-808995 HCl 염은 N2하에 여과로 수거하였다.
화합물 ER -803921-01의 제조
Figure 112006020790930-pct00304
건조 DCM(612 ㎖)에 녹인 ER-808995(61.2 g, 259.6 mmol, 1 eq.), N-Boc- tBu-Gly-OH(90.1 g, 389.4 mmol, 1.5 eq), DIEA(158 ㎖, 906.6 mmol, 3.5 eq)의 교반 용액에 25℃에서 HBTU(147.7 g, 389.4 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 4시간동안 교반하였다. 농축이후, 고체 잔류물은 TBME(250 ㎖)에 부유시켰다. 혼합물은 실리카겔 베드(~120 g)를 통하여 여과하고, 여과액은 aq. HCl(1N, 200 ㎖), 물(200 ㎖), NaHCO3(sat, 200 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. N-Boc-아미노-에스테르 ER-808996을 오일로 분리하였다. 상기 중간물질은 EtOAc(120㎖)에 다시 용해시키고 MSA(75㎖)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 1시간동안 교반하는데, 이 시점에서 반응은 TLC에 의해 완결된 것으로 간주되었다. 아미노-에스테르 MSA 염은 물(2 x 250 ㎖)로 추출하고, 후속으로 NaOH(ca. 50%, 300 ㎖) 용액으로 pH ~8-9로 중화시켰다. 유리 아민은 TBME(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 용액은 물(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 세척하였다. MgS04에서 건조시키고 여과한 이후, HCl(g)를 발포하고 ca. 5℃에서 여과하여 백색 고체로 ER-803921의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
화합물 ER -808998의 제조
Figure 112006020790930-pct00305
혼합물 MeOH/아세톤(2:1 v/v, 1.5 ℓ)에 녹인 D-피페콜린산(100.0 g, 0.77 mol, 1 eq.)과 Pd(OH)2(20% wt. Pd, 10 g)의 교반 현탁액은 24시간동안 수소첨가(H2 60 psi)하였다. 반응은 TLC(에탄올)로 모니터하고, D-피페콜린산이 관찰되지 않으면 완결된 것으로 간주하였다. 혼합물은 셀리트(~50g) 베드를 통하여 여과하였다. 투명 여과액은 ca. 100㎖로 농축하고 TBME(50 ㎖)를 첨가하였다. ER-808998은 88% 수율에서 백색 결정성 고체로 여과되었다.
화합물 ER -807961의 제조
Figure 112006020790930-pct00306
50 ㎖ DCM에 녹인 디펩티드 ER-803921(5.0 g, 16.8 mmol, 1 eq.), N-iPr-피페콜린산 ER-808998(3.7 g, 21.8 mmol, 1.3 eq.), HBTU(8.3 g, 21.8 mmol, 1.3 eq. )의 교반 용액에 25℃에서 DIEA(7.3 ㎖, 41.9 mmol, 2.5 eq.)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물은 18 시간(하룻밤)동안 교반하는데, 이 시점에서 반응은 TLC(헵탄/EtOAc 1:1)에 의해 완결된 것으로 간주되었다. 혼합물은 진공하에 농축하고 TBME(50 ㎖)를 첨가하였다. 잔류한 "진한" 오일은 셀리트 패드를 통한 여과로 에테리얼 용액으로부터 분리하였다. 여과액은 aq HCl(1M, 3 x 25 ㎖)로 세척하였다. 모아진 수상은 EtOAc(25 ㎖)의 존재하에 NH40H로 pH 8-9로 중화시켰다. 수층은 분리하고 TBME(25 ㎖)로 역추출하였다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하고 농축하여 93% 수율로 트리펩티드-아미노-에스테르 ER-807961을 수득하였다.
화합물 ER -807974의 제조
Figure 112006020790930-pct00307
5:1 THF/H20(50 ㎖)에 녹인 에스테르 ER-807961(5.0 g, 16.8 mmol) 교반 용액에 LiOH(3.50 g, 83.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응은 TLC(에탄올)로 모니터하고 ER-807961이 관찰되지 않으면 완결된 것으로 간주하였다. 현탁액은 H2SO4(~0.50 ㎖)로 pH 7로 산성화시켰다. 혼합물은 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 용액은 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물은 TBME로 분쇄하였다: 1.8 g(83%)의 진한 오일-없는 염기 ER-807974를 수득하였다.
실시예 15: 화합물 ER -808367의 제조
Figure 112006020790930-pct00308
화합물 2Z의 제조
Figure 112006020790930-pct00309
MeOH(23.2 ㎖)와 2-부타논(11.6 ㎖)에 녹인 D-피페콜린산 1Z(750 ㎎, 5.81 mmol) 현탁액에 Pd(OH)2(175 ㎎)를 첨가하였다. 가스성 H2(풍선압)를 채워 넣고, 반응 혼합물은 H2 대기하에 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 용액은 셀리트 베드를 통하여 여과하고 농축하여 백색 고체를 얻었다. 상기 가공되지 않은 산물은 100% EtOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Si02)로 정제하였다. 상기 과정으로 67% 수율에서 부분입체이성질체의 혼합물로 화합물 2Z(721 ㎎, 백색 고체)를 수득하였다.
화합물 3Z와 4Z의 제조
Figure 112006020790930-pct00310
DMF(8.8㎖)에 녹인 2Z(650 ㎎, 3.51mmol) 용액에 K2CO3(728mg, 5.27mmol)과 p-니트로벤질브롬화물(1.1g, 5. 27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액은 물로 희석하고 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 물과 염수로 세척하였다. 용액은 MgS04에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 이후, 가공되지 않은 부분입체이성질체 혼합물은 헥산에 녹인 8% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 분리하여 연한 황색 오일로 각 부분입체이성질체를 수득하였다. 화합물 3Z(360㎎)는 헥산에 녹인 30% EtOAc를 이용한 Rf = 0.590(Si02)에서 32% 수율로 수득되었다. 화합물 4Z(652㎎)는 헥산에 녹 인 30% EtOAc를 이용한 Rf= 0.482(Si02)에서 58% 수율로 수득되었다.
화합물 ER -809439의 제조
Figure 112006020790930-pct00311
MeOH(10 ㎖)에 녹인 화합물 3Z(320㎎, 1.0 mmol) 용액에 Pd(OH)2(50㎎)를 첨가하였다. 가스성 H2(풍선압)를 채워 넣고, 반응 혼합물은 H2 대기하에 3시간동안 교반하였다. 반응 용액은 셀리트 베드를 통하여 여과하고 농축하여 백색 고체로 화합물 ER-809439(185㎎)를 정량적으로 수득하였다. 화합물 ER-809439, Rf=(Si02, 0.292, 100% EtOH).
화합물 ER -809447의 제조
화합물 ER-809439의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다. 화합물 ER-809447, Rf=(Si02, 0.292, 100% EtOH).
화합물 ER -808357의 제조
Figure 112006020790930-pct00312
화합물 49(9.6㎎, 0.031mmol), N-sec-부틸피페콜린산 ER-809439(5.2㎎, 0.028 mmol), HBTU(12.9㎎, 0.034 mmol)는 혼합하였다. DMF(0.28㎖)를 첨가하고, 후속으로 DIEA(14.9㎖, 0.084mmol)를 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용액은 RP HPLC로 직접 정제하여 화합물 ER-808357의 TFA 염(13.6㎎, 82%)을 수득하였다.
화합물 ER -808367의 제조
Figure 112006020790930-pct00313
화합물 ER-088357의 TFA 염(10.4 ㎎, 0.018 mmol)은 실온에서 1:2 H20/EtOH(0.072 ㎖/0.144 ㎖)에 용해시켰다. LiOH(7.5 g, 0.18mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 실온에서 19시간동안 교반하였다. 용액은 RP HPLC로 직접 정제하여 화합물 ER-808367의 TFA 염(10.1 ㎎, 정량적)을 수득하였다.
실시예 16: 화합물 ER -808368의 제조
Figure 112006020790930-pct00314
화합물 ER -808358의 제조
Figure 112006020790930-pct00315
화합물 ER-808357의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
화합물 ER -808368의 제조
Figure 112006020790930-pct00316
화합물 ER-808367의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
실시예 17: 화합물 ER -808662의 제조
Figure 112006020790930-pct00317
화합물 5Z의 제조
Figure 112006020790930-pct00318
MeOH(31 ㎖)와 3-메틸-2-부타논(15.5 ㎖)에 녹인 D-피페콜린산 1Z(1.00 g, 7.74 mmol) 현탁액에 Et3N(1.1 ㎖)과 Pd(OH)2(250 ㎎)를 첨가하였다. 가스성 H2(풍선압)를 채워 넣고, 반응 혼합물은 H2 대기하에 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 용액은 셀리트 베드를 통하여 여과하고 농축하여 가공되지 않은 백색 고체를 얻었다. 상기 가공되지 않은 산물은 100% EtOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다. 상기 과정으로 24.5% 수율에서 단일 부분입체이성질체로 화합물 5Z(377.9 ㎎, 백색 고체)를 수득하였다. Rf=(Si02, 0.280, 100% EtOH).
화합물 ER -808656의 제조
Figure 112006020790930-pct00319
화합물 ER-808357의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
화합물 ER -808662의 제조
Figure 112006020790930-pct00320
화합물 ER-808367의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
화합물 ER-809638 내지 ER-809650은 한가지 변화를 제외하고 ER808368 또는 ER-808662에서와 동일한 과정에 따라 만들었다: N-BOC-N-메틸-L-발린(46) 대신에 N-BOC-L-발린이 사용되었다. 화합물 ER-808998, ER-809439, 5Z는 필요한 경우에 사용하였다.
실시예 18: 화합물 ER -808824의 제조
Figure 112006020790930-pct00321
화합물 6Z의 제조
Figure 112006020790930-pct00322
화합물 48(325.5㎎, 1.38mmol), L-N-BOC-발린(300.0㎎, 1.38 mmol), HBTU(628.3㎎, 1.66 mmol)은 혼합하였다. CH2Cl2(7㎖)를 첨가하고, 후속으로 DIEA(0.72㎖, 4.14mmol)를 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액은 진공에서 농축하고, 가공되지 않은 산물은 헥산에 녹인 4% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Si02)로 정제하였다. 상기 과정으로 86.7% 수율에서 무색 오일로 화합물 6Z(476.8㎎)를 수득하였다.
화합물 7Z의 제조
Figure 112006020790930-pct00323
화합물 6Z(450㎎, 1.13mmol)는 4N HCl/디옥산(2.8㎖)에 직접 용해시켰다. 반응물은 하룻밤동안 교반하고, 이후 진공에서 농축하여 백색 고체 화합물 7Z(374.8㎎)를 정량적으로 수득하였다.
화합물 ER -808815의 제조
Figure 112006020790930-pct00324
화합물 ER-808357의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
화합물 ER -808824의 제조
Figure 112006020790930-pct00325
화합물 ER-808367의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
실시예 19: 생물학적 분석:
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관내 생체내 활성을 검사하였다. 스크리닝 방법에는 여러 사람 암 세포주를 이용한 표준 시험관내 세포 성장 저해 분석, U937(ATCC 수탁 번호 CRL 1593) 유사분열 차단 가역성 분석, 생쥐 혈청 안정성 분석, MDR 분석, 세포독성 분석 등이 포함되었다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 종양 이종이식편 생체내 성장 저해 분석으로 평가하였다.
시험관내 효능은 MDA-MB-435 세포 성장 저해 분석에서 측정하고, 활성 화합물(IC50 < 20 nM)은 가역성(reversibility), MDR, 생쥐 혈청 안정성 분석으로 평가하였다. 이에 더하여, 활성 화합물은 IMR-90 세포독성 분석 및 고형 종양과 비-고형 종양의 여러 사람 암 세포주에서 추가적인 세포 성장 저해 분석으로 검사하였 다.
세포 성장 저해 분석: 배양된 사람 암세포(유방, 전립선, 결장, 폐, 백혈병, 림프종 등 포함)는 96-웰 평판에 도말하고 72 또는 96 시간동안 검사 화합물의 연속적 존재하에 성장시켰다. 세포 성장 저해 분석에 이용되는 사람 세포주는 아래의 고형 종양 세포주와 비-고형 종양 세포주가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다: DLD-1 결장암 세포(ATCC 수탁 번호 CCL-221), DU 145 전립선암 세포(ATCC 수탁 번호 HTB-81), H460 비-소세포 폐암, HCT-15 결장암 세포(ATCC 수탁 번호 CCL-225), HEL 적백혈병 세포, HL-60 전골수구성 백혈병 세포(ATCC 수탁 번호 CCL-240), K562 백혈병(ATCC 수탁 번호 CCL-243), LOX 흑색종, MDA-MB-435 유방암 세포, U937 림프종 세포(ATCC 수탁 번호 CRL 1593), PANC-1 췌장암(ATCC 수탁 번호 CRL-1469), HCC-2998 결장암(NCI-Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell Line Repository), HCT 116 결장암(ATCC 수탁 번호 CCL-247), HT-29 결장암(ATCC 수탁 번호 HTB-38), LoVo 결장암(ATCC 수탁 번호 CCL-229), SW-480 결장암(ATCC 수탁 번호 CCL-228), SW-620 결장암(ATCC 수탁 번호 CCL-227), COLO-205 결장암(ATCC 수탁 번호 CCL-222). 단층 배양액의 경우에, 메틸렌 블루-기초한 마이크로배양 분석법(Finlay et al, Anal. Biochem., 139 : 272-277, 1984)의 변형(Amin et al, Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987)을 이용하여 성장을 평가하였다. 620과 405 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC/340 평판 판독기에서 측정하였는데, 405 nm에서 흡수도는 620 nm에서 흡수로부터 삭감하였다. 현탁 배양액의 경우에, 아래와 같이 변형된 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브롬화물-기초한 분석법(Mosmann et al, J. hnmunol. Methods, 65 : 55-63, 1983)을 이용하여 성장을 평가하였다. 검사 화합물과 함께 4일동안 배양한 이후, 멸균-여과된 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브롬화물을 각 웰에 첨가하고(최종 농도, 0.5 ㎎/㎖), 평판은 37℃에서 4시간동안 배양하였다. 이후, 산-이소프로판올(이소프로판올에서 0.1 N HCl, 150 ㎖)을 각 웰에 첨가하고, 생성 포마즌(formazan) 결정은 부드럽게 교반하여 재-용해시켰다. 540 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC/340 평판 판독기에서 측정하였다.
유사분열 차단 가역성 분석은 기존 문헌에서 보고된 바와 같이 실시하였다(참조: Patent U.S. 6,214, 865 B1, B. Littelfield et al, 4/10/01).
간단히 말하면, U937(ATCC 수탁 번호 CRP 1593)은 12시간동안 다양한 농도의 화합물에 노출시켰다. 화합물은 세척하고, 세포는 10 시간동안 회복시켰다. 세포는 원심분리로 회수하고 70% 에탄올에 고정시켰다. 세포는 PBS에서 세척하고 RNase A와 함께 배양하며 요오드화 프로피듐(propidium iodide)으로 염색하였다. Becton Dickinson FACScan에서 단일 채널 유세포 분석법을 실시하였다; 데이터의 수집과 분석은 Becton Dickinson CELLQuest 소프트웨어를 이용하여 실시하였다. DNA 함량의 히스토그램 분석(FL2-A로 측정됨)에 앞서 FL2-W/FL2-A 일차 플랏(plot)에서 적절한 게이팅(gating)으로 이중 현상을 분석으로부터 배제하였다.
MDR 분석법을 이용하여 시험관내 활성의 측정. 이는 앞서 기술된 표준 세포 성장 저해 분석법의 변형이다. 2가지 배양된 사람 암 세포주를 이용하였다: 사람 자궁 육종 MDR 음성 MES-SA 세포(ATCC 수탁 번호 CRL-1976) 및 사람 자궁 육종 MDR-양성 MES-SA/Dx5 세포(ATCC 수탁 번호 CRL-1977). 세포는 7500 세포/웰의 밀도로 96-웰 마이크로역가 평판에 도말하였다. 세포는 검사 화합물의 존부하에 96시간동안 배양하였다. 세포 성장은 메틸렌 블루-기초한 마이크로배양 분석법(Finlay et al, Anal. Biochem., 139 : 272-277, 1984)의 변형(Amin et al, Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987)을 이용하여 평가하였다. 620과 405 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC/340 평판 판독기에서 측정하였는데, 405 nm에서 흡수도는 620 nm에서 흡수로부터 삭감하였다. 세포 성장을 50% 저해하는 화합물의 농도 비율을 산정하고, 이를 이용하여 MDR에 대한 화합물의 감수성(다중약물-저항성, 또는 P-당단백질-매개된 약물 유출)을 평가하였다. 일부 경우에, 서로 다른 한 쌍의 세포주가 이용되었다: MDR-음성 뮤린 백혈병 세포 P388/S와 MDR-양성 뮤린 백혈병 세포 P388/VMDRC.04. 세포는 4000 세포/웰의 밀도로 96-웰 마이크로역가 평판에 도말하였다. 세포는 검사 화합물의 존부하에 72시간동안 배양하였다. 세포 성장은 아래와 같이 변형된 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브롬화물-기초한 분석법(Mosmann et al, J. hnmunol. Methods, 65 : 55-63, 1983)을 이용하여 평가하였다. 검사 화합물과 함께 3일동안 배양한 이후, 멸균-여과된 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브롬화물을 각 웰에 첨가하고(최종 농도, 0.5 ㎎/㎖), 평판은 37℃에서 4시간동안 배양하였다. 이후, 산-이소프로판올(이소프로판올에서 0.1 N HCl, 150 ㎖)을 각 웰에 첨가하고, 생성 포마즌(formazan) 결정은 부드럽게 교반하여 재-용해시켰다. 540 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC/340 평판 판독기에서 측정하였다.
에스테라제 분해에 대한 안정성은 생쥐 혈청 안정성 분석으로 측정하였다. 생쥐 혈청의 효소 활성은 시험관내 활성에서 유망한 화합물을 생체내에서 불활화시킬 수 있다. 앞서 기술된 표준 세포 성장 저해 분석의 변형을 이용하여 에스테라제 분해에 대한 검사 화합물의 안정성을 측정하였다. 사람 유방 암종 세포주 MDA-MB-435 또는 사람 전립선 암종 세포주 DU 145를 이용하였다. 세포는 7500 세포/웰 밀도로 96-웰 마이크로역가 평판에 도말하였다. 세포 성장 저해 분석에서 세포에 검사 화합물을 첨가하기에 앞서, 검사 화합물은 100% 생쥐 혈청 또는 정상 성장 배지에서 37℃에서 6시간동안 배양하였다. 이후, 검사 화합물은 이들 세포를 포함하는 96-웰 마이크로역가 평판에 추가하였다. 세포는 검사 화합물의 존부하에 96시간동안 배양하였다. 세포 성장은 메틸렌 블루-기초한 마이크로배양 분석법(Finlay et al, Anal. Biochem., 139 : 272-277, 1984)의 변형(Amin et al, Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987)을 이용하여 평가하였다. 620과 405 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC/340에서 측정하였다. 생쥐 혈청 에스테라제 노출이후에 세포 성장을 저해하는 검사 화합물의 능력을 평가하였다.
세포독성 분석. 정상적인 비-분화 세포에 대한 화합물의 독성을 측정하기 위하여, 무활동 IMR-90 정상 사람 섬유아세포(ATCC 수탁 번호 CCL-186)를 이용하였다. IMR-90 세포는 96-웰 마이크로역가 평판에 도말하고 융합 수준까지 성장시켰다(72 시간). 72-시간 성장이후, 세포는 세척하고, 배지는 10% 소 태아 혈청을 포함하는 정상 배지에서 낮은 농도(0.1%)의 혈청을 포함하는 배지로 교체하였다. 세포는 0.1% 혈청-함유 성장 배지에서 추가로 72시간동안 배양하여 활동을 정지시켰다. 세포는 검사 화합물과 함께 24시간동안 배양하였다. 세포 ATP 수준은 ViaLight HS 키트(LumiTech Ltd)로 측정하였다. 모든 분석에서 세포독성 화합물 카르보닐 시아니드를 세포독성의 양성 대조로 이용하였다.
생쥐에서 생체내 항종양 활성의 측정. 생체내 종양 이종이식편 연구는 면역약화된(누드) 생쥐에서 실시하였다. 생쥐(암컷 Ncr 무흉선)는 사람 종양 이종이식편(유방 MDA-MB-435, 결장 COLO-205, HCT-15, HCT-116, HCC-2998, HT-29, SW-620, DLD-1, LoVo, 흑색종 LOX, 폐 H522, 췌장 PANC-1 포함)을 피하에 이식하였다. 이종이식편이 75-200 ㎣ 또는 400-600 ㎣의 평균 크기에 도달한 이후, 동물은 화합물 투여 첫날에 칭량하고 8-10마리 군으로 무작위로 분할하였다. 검사 화합물은 정맥내 또는 복강내 투여하였다. 종양과 체중 측정은 2주마다 실시하였다.

Claims (84)

  1. 아래의 화학식을 보유하는 중간물질:
    Figure 112011062363534-pct00371
    g는 2이고;
    L은 CRL1RL2이고, 각 경우에 RL1, RL2은 독립적으로 수소; 지방족; 지방족환형; 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로지방족; 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로지방족환형; 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴; 또는 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아릴 부분이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴인 헤테로아릴 부분이고;
    각 경우에 RG1, RM1, RM2는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이고;
    인접한 RL1, RL2, RL3, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 지방족환형; 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로지방족환형 부분; 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴; 또는 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아릴 부분이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴인 헤테로아릴 부분을 형성하고;
    R2는 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이고;
    R6은 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이다.
  2. 제1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00372
  3. 아래의 화학식을 보유하는 중간물질:
    Figure 112011062363534-pct00373
    RX1과 RX2는 독립적으로 수소, 지방족, 지방족환형 또는 아릴이고;
    L은 CRL1RL2이고, 각 경우에 RL1, RL2은 각각 독립적으로 수소; 지방족; 지방족환형; 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로지방족; 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로지방족환형; 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴; 또는 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아릴 부분이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴인 헤테로아릴 부분이고;
    각 경우에 RG1, RM1, RM2는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이고;
    R2는 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이고;
    R6은 수소, 또는 지방족, 지방족환형 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분이고;
    g는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00374
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, RX1과 RX2는 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, RX1과 RX2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 또는 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬 또는 -알킬(아릴) 부분, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴임, 인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  8. 제7항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  9. 제7항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸, i-프로필, -CH(CH3)Et, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2Et, -CH(CH3)사이클로부틸, -CH(Et)2, -C(CH3)2C≡CH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  11. 제10항에 있어서, R6은 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RG1은 수소, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  13. 제12항에 있어서, RG1은 수소, 메틸 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  14. 제12항에 있어서, RG1은 수소인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RM1과 RM2는 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬 부분; 페닐 부분인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  16. 제15항에 있어서, RM1과 RM2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CRL1RL2이고, RL1과 RL2는 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형, 환형이나 비환형, 또는 포화되거나 불포화된 C1-6 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  18. 제17항에 있어서, L은 CH2인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  19. 아래의 화학식을 보유하는 중간물질:
    Figure 112011062363534-pct00375
    g는 2이고;
    L은 CRL1RL2이고, 각 경우에 RL1 및 RL2은 수소이고;
    각 경우에 RG1, RM1, RM2는 수소 또는 지방족 부분이고;
    인접한 RL1, RL2, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 지방족환형 부분, 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분을 형성하고;
    R2는 수소 또는 지방족 부분이고;
    R6은 수소 또는 지방족 부분이다.
  20. 아래의 화학식을 보유하는 중간물질:
    Figure 112011062363534-pct00376
    RX1과 RX2는 수소이고;
    g는 2이고;
    L은 CRL1RL2이고, 각 경우에 RL1 및 RL2은 수소이고;
    각 경우에 RG1, RM1, RM2는 수소 또는 지방족 부분이고;
    인접한 RL1, RL2, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 3-6개 원자를 보유하는 지방족환형 부분, 또는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐을 포함하는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 아릴 부분을 형성하고;
    R2는 수소 또는 지방족 부분이고;
    R6은 수소 또는 지방족 부분이다.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R6가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, tert-부틸 또는 i-프로필이고; R2가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  22. 제21항에 있어서, R6가 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, R2가 수소 또는 CH3인 것을 특징으로 하는 중간물질.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 인접한 RL1, RL2, RG1, RM1, RM2중 임의의 2개가 서로 결합하여 사이클로헥실 또는 페닐 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 중간물질.
  25. 제19항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00377
    또는
    Figure 112009058100377-pct00378
  26. 제20항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00379
    또는
    Figure 112009058100377-pct00380
  27. 제19항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00381
  28. 제20항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 중간물질:
    Figure 112009058100377-pct00382
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