KR20150120520A - 소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 - Google Patents

소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 및 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 페닐카바메이트 화합물의 용도를 제공한다.

Description

소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물{PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING PEDIATRIC EPILESY AND EPILESY-RELATED SYNDROMES}
본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 및 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 페닐카바메이트 화합물의 용도를 제공한다.
간질 및 이와 관련된 증후군은 관련된 발작이 부분성 또는 전신성인지 여부, 및 병인이 특발성 또는 증상성/잠재성인지 여부에 따라 분류될 수 있다. 일부 중대한 소아 증후군은 발병연령 및 예후에 따라 추가적으로 분류될 수 있다. 간질은 아동에서의 가장 흔하고 손상된 신경성 장애들 중 하나이다. 이들을 영아 및 초기 아동(유아)의 간질성 뇌질환, 열성 경련, 후기 아동 및 청소년의 양성 부분성 및 전신성 증후군으로 분리할 수 있다.
현재, 국제간질연맹은 간질 증후군의 분류를 추정된 부위(부분성, 전신성, 미확인성) 및 병인(특발성, 잠재성, 증상성)에 따라 분리하였다. 임상 시험에서, 이는 통상의 제시 연령에 따라 간질 증후군을 개념화하는데 종종 사용되고, 신규 환자에서의 증후군 식별을 매우 용이하게 하고, 많은 아동 간질에서의 연령 관련 발현을 인지하게 된다. 많은 소아 간질 증후군, 특히 초기 영아기 간질성 뇌질환, 영아 및 아동의 양성 간질, 영아 및 초기 아동(유아)의 근간대성 간질, 및 아동 및 청소년의 특발성 전신성 간질에 대하여 정의 문제가 존재한다(Epilepsia. 1996; 37 Suppl 1:S26-40).
Figure pct00001
일부 아동-발병 간질 증후군은 정의가 쉽고 명확하게 인지될 수 있다. 이들은 양성 롤란드, 결신에 의한 다양한 증후군, 란다우-클레프너 증후군(LKS), 및 저파 수면중 연속성 극파를 포함한다. 그 밖에는 다소 모호한 특성을 포함하는 레녹스-가스토 증후군(LGS)이 있다. 일부는 여전히 양성 후두 간질 및 근간대성-실립 간질을 포함하는 것을 규정하기 매우 어렵다.
양성 간질은 소아 간질성 장애군을 말하는 데 사용되고, 유의한 신경계 후유증의 완화 및 결여가 대단히 많은 수의 환자에게서 기대된다. 이들 장애는 특발성이고, 그렇지 않으면 건강한 아동에게서 발생하며, (드물게 예외가 있으나) 강한 유전적 요소를 갖는다. 그들은 전신성 간질 및 부분 간질을 포함한다. 이들 간질은 신생아기에서부터 시작되어, 발병 연령에 따라 나타난다. 신생아 경련의 예후는 여전히 좋지 않지만, 양성 신생아 경련은 그 일반적으로 양호한 예후에 의해 구별된다. 대사성, 저산소성 허혈, 또는 구조적 병인이 명백히 없는 두가지 증후군은 양성 가족성 신생아 경련 및 양성 특발성 신생아 경련이다.(과거의 증후군과 관련하여, 일부 저자들은 형용사가 필요 없이 가족성 신생아 경련으로 표현하는 것을 더 선호한다.) 이들은 부분 간질뿐만 아니라 전신성 간질을 포함한다. 앞서 논의된 전신성 간질은 아동 결신 간질로 한정되고, 또한 피크노렙시, 및 비피크노렙시 결신성 간질 또는 스파니오렙틱 결신(spanioleptic absences)성 간질로서 알려진 청소년기 결신 간질이라고도 한다. 양성 부분 간질은 중심측두엽 스파이크를 갖는 아동의 양성 부분 간질, 양성 후두 간질, 및 정동 증상을 갖는 양성 간질을 포함한다.
또한, 다양한 특성으로 표현되었을 뿐만 아니라 최근 유전적 발견 및 상호관계는 양성 근간대성 간질(BME), 영아기에 일어나는 드물고 파국적인 형태의 난치성 간질인 영아기 중증 근간대성 간질(SMEI)로서 알려진 드라벳 증후군(Ds), 영아 경계기 중증 근간대성 간질(SMEB), 영아기 중증 영아 다병소성 간질(SIMFE), 및 전신성 긴장 간대 발작을 수반한 난치성 아동 간질(ICE-GTC)을 포함하는 증후군의 확장을 초래하게 된다. 처음 발작은 흔히 장기간에 걸쳐 발생하고, 두 살 무렵쯤에 다른 발작 유형이 나타나기 시작한다. 처음에는 발달이 순조롭게 진행되다가 두 살 무렵쯤에 전형적으로 시작되는 정체기 및 점진적인 쇠퇴가 발생된다. 드라벳 증후군을 앓는 사람들은 높은 SUDEP(간질에서 설명되지 않는 갑작스러운 죽음)의 발생율을 직면하고, 적절한 치료 및 관리가 필요하다. SIMFE는 영아에게서 나타나지만, 신경 발달 퇴화가 드라벳 증후군에서는 2세~4세 사이인 것에 대신하여 3세~6세 사이에 발생된다.
또한, 레녹스 증후군으로서 알려진 레녹스-가스토 증후군(LGS)은 2세~6세 사이에 흔히 나타나는 아동-발병 간질의 치료가 힘든 형태로, 빈번한 발작 및 상이한 발작 타입을 특징으로 한다; 흔히 발달 지연 및 심리적 문제 및 행동적 문제를 수반한다. 일반적인 특징으로서, LGS 환자들의 발작 발병의 연령은 연령 2~6세이지만; 그러나, 이는 발작이 연령 2세 전, 또는 연령 6세 후에 시작될 수 있는 가능성을 제외시키는 것은 아니다. 이러한 증후군은 관계를 연상하기에 충분할만큼 웨스트 증후군과 유사하다는 것을 명백히 보여준다. 웨스트 증후군 또는 웨스트씨 증후군은 영아에서 간질성 장애가 드물다는 것은 희귀한 경우이다. 이에 대한 다른 명명은 전신성 플렉션 간질(Generalized Flexion Epilepsy), 영아 간질성 뇌병증, 영아 근간대성 뇌병증, 잭나이프 경련, 대량 근간대경련(Massive Myoclonia) 및 점두 연축(Salaam spasm)이 있다. 영아 연축은 증후군에서 특정 발작 증상을 설명하는데 사용될 수 있지만, 증후군 자체에 대한 동의어로서 사용된다. 현대 사용법에서 웨스트 증후군은 영아 연축, 병리특징적 EEG 패턴(힙사리드미아(hypsarrhythmia)라고도 한다) 및 발달적 퇴행의 3가지가 모두 나타난다. 간질의 다른 형태에 비하여, 소아 간질은 치료하기 어렵다. 상태를 가능한한 초기에 진단하는 것 및 처치를 즉시 시작하는 것이 매우 중요하다. 그러나, 치료법이 이 경우에도 작용될 것이라는 보장이 없다는 것이다. 개선된 치료제에 대한 필요성이 명백하다.
본 발명의 한 구현예는 하기 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체를 포함하는 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 약학적 유효량의 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 소아 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 소아 개체에서의 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 간질의 예방 및/또는 치료 또는 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용되기 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
간질 분야에서의 연구를 지속하여, 본 발명자들은 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 유용한 약의 개발에 대한 연구를 한 결과, 하기 화학식 1의 치환된 페닐카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델들에서 현저하게 우수한 항-간질 활성을 나타내고 동시에 매우 적은 독성을 가진다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 한 구현예는 유기 화합물, 즉, 페닐카바메이트 유도체, 보다 특히, 하기 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 소아 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
여기서,
X는 할로겐, 예를 들면, 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬이고,
치환기 X의 수를 의미하는 n은 1~5의 정수, 예를 들면, 1 또는 2이고,
R1은 C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure pct00003
로 표시되는 카바모일기이고,
B는 수소,
Figure pct00004
로 표시되는 카바모일기, 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐기일 수 있고,
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4, 예를 들면 C1-C3의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8, 예를 들면 C3-C7의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 1에서, A는 수소이고 B는 카바모일기이거나, 또는 A는 카바모일기이고 B는 수소이다.
본 발명의 한 구현예에서는, 화학식 1에서,
X는 F 또는 Br이면, A 및 B는 동시에 수소가 아니고,
X는 염소이고 n은 1이며 A 및 B는 동시에 수소이면, R1은 C2-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고,
X는 염소이고 n은 1이면, R1은 메틸, 이소프로필 또는 부틸이고,
X는 방향환의 4-위치의 브롬이고 n은 1이면, R1은 메틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고,
A는
Figure pct00005
로 표시되는 카바모일이고, B는 수소이며, R1은 에틸이고, n은 동시에 2이면, 2개의 X는 방향환의 2 및 3위치, 2 및 4위치, 2 및 5위치, 또는 3 및 5위치에 위치된다.
구현예에서, 페닐카바메이트 화합물은:
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체적인 예에서, 화합물은 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올, 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트, 및 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트를 포함하지 않을 수 있다.
이 화합물에서, 2개의 카이랄 탄소는 X로 치환된 페닐기로부터 1 및 2위치에 존재하고; 따라서, 화합물은 라세미체뿐만 아니라, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 페닐카바메이트 화합물:
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체,
1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트, 및
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 있을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염, 및 이의 입체화학적 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 유기산 또는 무기산의 부가염의 형태로 있을 수 있다. 염은 환자에 투여되었을 때에 환자에서 바람직한 효과를 갖는 것으로, 그들의 모화합물의 활성을 유지하는 임의의 염들을 포함하지만, 이에 특별히 한정되는 것은 아닐 수 있다. 이러한 염들은 무기염 및 유기염, 예컨대 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸질산, 말론산, 염산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄술폰산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산의 염 등을 포함할 수 있다. 염기의 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예컨대 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염; 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 등의 염; 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함할 수 있다. 또한, 이들 염들은 적정 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리된 형태로 전환될 수 있다.
하기 시험예에서 확인되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간질의 예방, 개선 및/또는 치료에 우수한 효과를 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 다른 구현예는 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 간질의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
화학 반응식 I: 디올-1의 합성
Figure pct00006
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올 화합물은 트랜스-올레핀 화합물의 이중수산화 반응에 의해 합성될 수 있다. 광학 활성이 있는 디올 화합물은 샤플리스 비대칭 이중수산화(Sharpless asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용하여 합성될 수 있다.
화학 반응식 II: 디올-2의 합성
Figure pct00007
또한, 화학 반응식 II에서 나타내는 바와 같이, 디올의 또 다른 광학 활성 물질은 할로로-만델산(Haloro-Mandelic acid)을 사용하여 히드록시-케톤 화합물을 합성한 후에 환원제를 사용하여 합성될 수 있다. 화학 반응식 II에서, PG는 트리알킬실릴기(TMS, TES, TIPS, TBDMS, TBDPS), 에테르기[MOM(메톡시메틸에테르), MEM(2-메톡시에톡시메틸에테르), BOM(벤질옥시메틸에테르). MTM(메틸티오메틸에테르), SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸에테르), PMBM(p-메톡시벤질에테르), THP(테트라히드로피라닐에테르), 알릴에테르, 트리틸에테르], 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), 또는 p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트] 등일 수 있다.
화학 반응식 I: 디올-1의 합성
Figure pct00008
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올 화합물은 트랜스-올레핀 화합물의 이중수산화 반응에 의해 합성될 수 있다. 광학 활성이 있는 디올 화합물은 샤플리스 비대칭 이중수산화 촉매를 사용하여 합성될 수 있다.
화학 반응식 II: 디올-2의 합성
Figure pct00009
또한, 화학 반응식 II에서 나타내는 바와 같이, 디올의 또 다른 광학 활성 물질은 할로로-만델산을 사용하여 히드록시-케톤 화합물을 합성한 후에 환원제를 사용하여 합성될 수 있다. 화학 반응식 II에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학 반응식 III: 카바매이션 반응-1
Figure pct00010
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체의 형태는 상기 반응을 통해 높은 선택성을 가진다.(실시예 1~4 및 36~67을 화학 반응식 III에 의해 합성한다)
화학 반응식 IV: 카바매이션 반응-2
Figure pct00011
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.(실시예 15~35 및 68~115는 화학 반응식 IV에 의해 합성된다)
화학 반응식 V: 보호 반응
Figure pct00012
화학 반응식 V에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 및 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 및 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학 반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4, 예를 들면 C1-C3의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8, 예를 들면 C3-C7의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 약학적 유효량의 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 소아에서의 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있다.
상기 방법은 투여 단계 전에 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체를 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예는 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 사용되기 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
임상적으로, 간질성 발작은 뇌 또는 신경계의 모든 곳에서 상호연결된 뉴런의 집합으로부터 유래되는 돌연 및 비정상적인 전기 방전을 초래한다. 관련된 간질의 종류에 따라, 초래된 신경 세포 활성은 매우 다양한 임상 증상, 예컨대 제어불능한 골격근 움직임, 환자의 의식 수준에서의 변화 등에 의해 나타내어질 수 있다. 간질 및 간질성 발작 및 증후군을 다양한 방법으로 분류할 수 있다(The Treatment of Epilepsy, Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 참조). 그러나, 본원에서 사용된 바와 같은 용어; "간질", "간질성 발작" 및 "간질성 증후군"은 전신성 긴장-간대 경련 및 전신성 발작으로 발전하는 단순, 복합 및 부분 발작, 경련성과 비경련성 및 미분류 간질성 발작을 포함하는 간질성 발작 및 증후군의 공지된 모든 종류; 부분 발작을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 개체"는 간질 또는 유사한 발작-관련 장애를 가지지 않지만, 발작 또는 발작 관련 장애의 발달에 대해 고위험군에 속할 수도 있는 개인을 포함할 수 있다. "개체" 또는 "환자"는 본원에서 호환가능하게 사용되고, 본원에서 사용된 바와 같이, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 인간이라고 말한다. 이하에, "소아 개체"는 신생아기, 영아기, 유아기, 아동기(학령기), 청소년기 및 청년기에 있는 인간 개체를 의미한다. "개체" 또는 "환자"는 본원에서 호환가능하게 사용되고, 본원에서 사용된 바와 같이, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 인간이라고 말한다.
본 발명의 한 구현예에서, "소아 간질-관련 증후군"은 신생아기, 영아기, 일반적으로 탄생~연령 12세를 의미하는 아동기, 및 청소년기에서의 간질 증후군의 발병을 말한다. 이들은 영아 및 초기 아동기의 간질성 뇌질환, 열성 경련, 및 후기 아동 및 청소년기의 양성 부분성 및 전신성 증후군로 나눌 수 있다.
소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예는 Epilepsia. 1996; 37 Suppl 1:S26-40에 통상의 발병 연령에 따른 간질 증후군으로서 나열되어 있다. 특히, 소아 간질 및 소아 간질-관련 증후군의 예로서는 영아기 양성 근간대성 간질, 복합 부분 발작을 수반한 영아기 양성 부분 간질, 영아기 제2차 전신성 발작을 수반한 양성 부분 간질, 양성 영아 가족성 경련, 영아 연축, 레녹스-가스토 증후군, 아동 결신 간질, 웨스트씨 증후군, 롤란드 간질, 아동의 양성 국소 간질, 아동의 양성 중심측두엽 간질, 아동의 양성 후두 간질, 청소년기 결신 간질, 및 청소년기 근간대성 간질을 들 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군은 양성 근간대성 간질(BME), 영아 경계기 중증 근간대성 간질(SMEB), 중증 영아 다병소성 간질(SIMFE), 및 전신성 긴장 간대 발작을 수반한 난치성 아동 간질(ICE-GTC), 드라벳 증후군(Ds), 영아기 중증 근간대성 간질(SMEI), 양성 신생아 경련, 양성 가족성 신생아 경련, 기타 신생아 발작, 열성 발작, 조기 유아 간질성 뇌병증, 조기 근간대성 뇌병증, 영아 연축, 웨스트 증후군, 영아기 중증 근간대성 간질, 영아기 양성 근간대성 간질, 영아기 양성 부분 간질, 양성 영아 가족성 경련, 증상성/잠재성 부분 간질, 근간대성 결신을 수반한 간질, 레녹스-가스토 증후군, 근간대성-실립 발작을 수반한 간질(두즈 증후군), 획득 간질성 실어증(란다우-클레프너 증후군), 저파 수면중 연속성 극파를 수반한 간질, 위 발작 및 사상하부 과오종을 수반한 간질, 증상성/잠재성 부분 간질, 및 아동 결신 간질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
리튬-필로카르핀 유도성 간질지속증(Status epilepticus; SE)은 잦은 신경학적 응급 상태이다. SE는 연령 2세 미만에 발생하는 SE의 경우에 50%를 초과하여 나타나며, 영아 및 유아기에 흔하다. SE는 간질로 발달될 위험성이 높아지는 것과 연관이 있다. SE가 있는 아동의 30%는 이후에 간질로 발달되었다는 것을 발견하였다. 최근에는, 급성 증상성 SE를 앓는 환자의 41%(1/3이 아동이었다)는 다음 10년 내에 간질로 발달하였다(Treatment of Experimental Status Epilepticus in Immature Rats: Dissociation Between Anticonvulsant and Antiepileptogenic Effects(2006), PEDIATRIC RESEARCH, SUCHOMELOVA et. al.).
피크로톡신은 전신성 경련 발작을 유도하는 것을 유도하는 것으로 생각된다(Picrotoxin-induced generalized convulsive seizure in rat: changes in regional distribution and frequency of the power of electroencephalogram rhythms(2002), Clin Neurophysiol.Apr;113(4):586-96. Mackenzie L et. al.)
PTZ 시험은 비경련성(결신 또는 근간대성) 발작에 대하여 항경련제 활성을 예측하는데 고려된다(Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs(2011), Seizure 20, 359-368, Wolfgang Loscher). 6Hz 시험은 최소 간헐적 발작이다. IS의 다충격 랫 모델은 ACTH(부신피질자극호르몬)-난치성 영아 연축을 예측하는데 고려되고, 영아 연축을 갖는 아동이 전형적으로 연령 4~18개월 사이에 있으므로 레녹스-가스토 증후군 및 웨스트 증후군일 수도 있다(US 7,863,499).
레녹스-가스토 증후군은 연령 3~5세 사이에 발병하고, 긴장성, 근간대성, 무긴장성, 및 결신 발작이 조합된 난치성 혼합 발작을 특징으로 한다. 양성 롤란드 간질을 앓는 연령 3~13세의 아동은 수면 중에 야간 발작을 경험한다. Janz의 청소년기 근간대성 간질은 초기 청소년(발병 연령 12~18세)에 나타나는 상염색체우성소질로서 유전된다. 환자들은 전형적으로 자각 상태에서 근간대성 경련을 경험할 뿐만 아니라, 긴장-간대(80%) 또는 결신(25%) 발작도 앓는다. 영아 연축 또는 웨스트씨 증후군을 앓는 아동은 전형적으로 연령 4~18개월에 나타난다.
웨스트 증후군은 영아 연축(전신성 발작), 힙사리드미아(난잡하고 비정상적인 EEG 패턴), 및 발작 발병에서 정신운동성(psychomotor) 발달의 정지와 같은 3가지로 특징화되는 간질성 증후군이다(Wong & Trevathan, 2001). 이는 약 0.7/100,000명의 사람들에서 발생하고 간질을 앓는 영아의 28~30%를 차지한다. 발병 연령은 일반적으로 약 3~12개월이고 4~7개월에서 최고점이다(Dulac, 2001). 남성은 여성보다 웨스트 증후군을 획득할 위험성이 더 큰 경향이 있다. 영아 연축의 가족력은 사례별 3~6% 내인 것으로 보고되고 있다. 태아기 웨스트 증후군의 원인은 경화증, 자궁내 감염, 뇌의 기형, 및 선천성 대사이상증을 포함한다. 출생 후 원인은 뇌저산소증, 두부외상, 및 감염을 포함한다. 인지 장애는 영아 연축의 발병에서 환자의 약 60~70%에서 발견된다. 웨스트 증후군에서 발견되는 발작 특성은 양쪽성이고 대칭성인 긴장성 발작의 돌연 발병을 포함한다. 연축은 대근육군의 거대 수축에서부터 목 및 복근만의 수축까지 다양할 수 있다. 환자는 두 종류 이상의 연축을 가질 수 있고, 그들은 5~10의 개별 연축의 다발로 발생하는 경향이 있다. 징조 또는 경고성 신호, 예컨대 울음이 발작에 선행할 수 있다. 증상성 웨스트 증후군 환자의 약 30%는 레녹스 가스토 증후군으로 진행된다. 웨스트 증후군에 대한 치료는 부신피질자극호르몬(ACTH) 또는 프레드니손에 의한 호르몬 요법을 포함한다(Snead, 1996).
영아 연축 증후군, 즉 영아 연축(IS)은 간결 연축, 특정 EEG 패턴[힙사리드미아(발작간) 및 전기감소 반응(발작중)]을 특징으로 하는, 빈번한 차후 인지 열화를 동반하는 연령-연관 간질성 증후군을 나타낸다. IS의 발생은 10,000명의 정상 출산당 2.5명이고(Bobo et al., 1994; Hrachovy 및 Frost, 2003) 남성이 약간(60%) 우위이다(Webbet et al., 1996). IS의 원인은 다양하고, 다수 요인적, 흔히 유전적 소인(Mizukawa et al., 1992; Bingham et al., 1996; Dulac et al., 1993a) 및 환경적 발작(Watanabe, 1998)의 조합일 수 있다. IS는 증상성, 잠재성 및 특발성 군으로 분류될 수 있다.
ILAE 분류, DS(드라벳 증후군)의 8가지 전형적 형태는 건강한 영아가 아니면, 열성 및 무열성 발작의 상이한 종류 후에 개시되는 난치성 및 혼합 발작 장애(가장 흔한 근간대경련, 이례적인 결신, 및 부분 발작)에 의해 정의된다. 생애 2년에, 아동은 인지 및 행동 어려움으로 발전한다(Dravet syndrome, what is new?(2013), Neurosciences, Raidah S. Al-Baradie).
약학적 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 약학적 조성물은 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 연질 또는 경질 캡슐, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제 등으로 제형화될 수 있다. 유효 성분뿐만 아니라, 경구 투여 형태는 약학적으로 허용 가능하고 종래의 성분, 예를 들면, 희석제 예컨대 락토즈, 텍스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글리신 등; 윤활제 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여 형태가 정제인 경우, 결합제 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등을 추가로 포함할 수 있고; 필요에 따라 붕해제 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 또는, 약학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제제화될 수도 있고, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 내 주사, 흉부 내 주사 등에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태로 제제화하기 위해, 약학적 조성물은 유효 성분이 안정제 및/또는 완충제와 함께 물 중에 용해되어 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 이러한 용액 또는 현탁액 제제화는 앰플 또는 바이알의 용량 형태로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제 예컨대 방부제, 안정화제, 수화제 유화 촉진제, 삼투조절을 위한 염 및/또는 완충제 등, 및/또는 기타 치료적으로 효과적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅 등의 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
약학적 조성물은 사람을 포함하는 포유류에 대하여 유효 성분에 의거하여 하루당 0.01~750mg/kg(몸무게), 바람직하게는 0.1~500mg/kg(몸무게)의 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 약학적 유효량은 원하는 효과, 즉 간질을 치료 및/또는 예방하는 효과를 나타낼 수 있는 양을 말할 수 있다. 약학적 유효량은 경구 또는 비경구 경로(예를 들면, 정맥 주사, 근육 내 주사 등)를 통하여, 하루에 1회 또는 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 숙련된 자가 개체(환자)의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 개체는 사람을 포함하는 포유류 또는 이로부터 획득된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
도면 1은 IS의 다충격 랫 모델을 사용함으로써 화합물 1(1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트)의 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
[실시예]
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 임의의 방법으로 본 발명의 범위를 한정하도록 설명되지 않는다.
제조예 1: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00013
플라스크에서 2-클로로벤젠알데히드(0.42mol) 48ml 및 3-펜탄온(0.47mol) 49.7ml를 헥산 600mL에 용해하고 나서, 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건 하에서 삼불화붕소 에터레이트(BF3OEt2, 0.42mol) 53.6ml를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 물을 이에 첨가하였다. 층분리 후, 수득된 유기층을 1M 수산화나트륨 용액(1M NaOH)으로 2회 세척하고 나서, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00014
3-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00015
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure pct00016
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00017
2,4-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00018
3-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16HZ, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00019
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure pct00020
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00021
2,6-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.4g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23-6.31(m, 1H), J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00022
3-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00023
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure pct00024
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00025
2,3-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 30mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-α(미국의 Aldrich)(13.7g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 0.76g, 0.0080mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00027
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 50mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-α(미국의 Aldrich)(23.5g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 1.27g, 0.013mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 용해하였다. 실온에서, N-메틸모폴린-N-옥시드(7.51g) 및 OsO4(0.54g)를 이에 첨가하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 물 및 메틸렌클로라이드(MC)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00031
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00032
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00033
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00034
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00035
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00038
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00039
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure pct00040
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00041
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.32g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00042
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.43g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8HZ, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00043
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00044
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00045
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00046
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00047
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00048
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 3H)
제조예 37: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure pct00049
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.67g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00050
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure pct00051
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, lH), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.36(m, 3H)
제조예 40: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure pct00052
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00053
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.23g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00054
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00055
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.86g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00056
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00057
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure pct00058
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.47g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00059
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure pct00060
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
]H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61-2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 3H)
제조예 49: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure pct00061
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.62g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00062
플라스크에서 (R)-2-클로로만델산 15g을 메탄올(CH3OH, 150ml) 및 포스포러스 클로라이드 옥시드(POCl3, 0.76ml)와 혼합하여, 자기 교반기를 사용하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(15.64g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00063
N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드(N,O-디메틸히드록실아민.HCl, 15.2g)를 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 헥산 중 2.0M 트리메틸알루미늄 77.7ml을 적가 방법으로 30분간 이에 천천히 첨가하였다. 그 후에, 빙욕을 제거하고, 수득된 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해된 메틸-2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트(15.64g)를 적가 방법으로 실온에서 30분간 이에 첨가하고, 12시간 동안 환류를 행하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각시키고, 염산(HCl, 200ml)을 천천히 적가하여 세척하였다. 수득된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.68g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2 -(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00064
제조예 51에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이미다졸(0.36g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하고, 교반하였다. TBDMS-Cl(t-부틸디메틸실리클로라이드, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 H2O로 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 감압농축하여 표제 화합물(0.97g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실릴옥시 )프로판-2-온의 합성
Figure pct00065
제조예 52에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸아세트아미드(0.9g)를 테트라하이드로퓨란(THF)에서 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 에테르 중의 3.0M 브롬화 메틸 마그네슘(MeMgBr, 2.18ml) 용액을 적가 방법으로 30분간 이에 첨가하고, 수득된 생성물을 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 디에틸에테르를 이에 첨가하였다. 수득된 생성물을 10%(w/v) 황산수소칼륨(KHSO4; 100ml)으로 세척하고 나서, 염수로 재차 세척하였다. 수득된 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 85~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실릴옥시 )-(S)-2-프로판올의 합성
Figure pct00066
제조예 53에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 징크보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 H2O로 세척하였다. 수득된 유기층을 H2O로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 25~33%, 시스:트랜스=2:1)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00067
제조예 54에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-(S)-2-프로판올(10.38 g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 용해하고 나서, 0℃로 냉각하였다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 적가 방법으로 수득된 생성물에 천천히 첨가하고 나서, 수득된 생성물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각하였다. 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 진공 농축하였다. 수득된 생성물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 수득된 유기층을 증류수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.05g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00068
(S)-2-클로로만델산을 (R)-2-클로로만델산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 50~55에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.04g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00069
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure pct00070
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 59: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure pct00071
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00072
2-플루오로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00073
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.46g, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00074
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.29g, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2-요오드벤젠알데히드의 합성
Figure pct00075
플라스크에서, 2-요오드벤질알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에서 용해시키고 나서, 산화망간(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 이에 첨가하였다. 수득된 반응 생성물을 환류 조건 하에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트(celite)를 사용하여 여과하고 농축하여 표제 화합물(3.6g, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure pct00076
2-요오드벤젠알데히드(제조예 63)를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure pct00077
3-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00078
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure pct00079
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.4g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure pct00080
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(9.5g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.7 l(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure pct00081
CH2Cl2(670ml)에 녹인 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반된 용액에, Et3N(200mL, 1.43mol) 및 TMSCl(113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(650mL)를 주입하여 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 미정제 수득물 104.18g(117.44%)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m, 1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure pct00082
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977-3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 71: 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판의 제조
Figure pct00083
1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 72: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure pct00084
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 73: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure pct00085
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 74: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )부탄의 제조
Figure pct00086
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 75: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 제조
Figure pct00087
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 76: 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄의 제조
Figure pct00088
1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 77: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00089
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 78: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00090
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 79: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00091
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 80: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00092
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 81: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00093
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 82: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00094
1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 83: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00095
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00096
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00097
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00098
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00099
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00100
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00101
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.35(m, 3H)
제조예 90: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00102
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00103
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00104
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1 , 2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00105
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00106
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m; 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00107
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00108
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00109
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1 , 2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00110
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00111
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00112
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00113
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00114
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00115
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00116
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00117
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00118
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00119
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00120
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure pct00121
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00122
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00123
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1 -(2- 요오드페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00124
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1 -(2- 요오드페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure pct00125
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1 -(2- 요오드페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure pct00126
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(1)의 제조
Figure pct00127
톨루엔(670mL)에 녹인 미정제 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에, 클로로설포닐 이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 반응종료시키고 나서, 차가운 H2O(500mL)을 첨가하면서 2시간 동안 교반하였다. 유기층 분리 후, 수층을 포화 NaHCO3(400mL)에 의해 pH 2~3으로 조정하고, EtOAc(300mLx3)로 추출하였다. EtOAc층을 포화 NaHCO3(500mL) 및 H2O(500mL)로 세척하였다. 유기층을 차콜(Charcol)로 1.5시간 동안 처리하였다. 유기층을 셀라이트로 여과하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 감압 농축으로, 백색 고형물의 표제 화합물(수율 85%(71.1g), ee=99.9% MP=83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH))을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1 , 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(2)의 제조
Figure pct00128
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 70)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트(3)의 제조
Figure pct00129
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 71)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(4)의 제조
Figure pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 72)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(5)의 제조
Figure pct00131
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 73)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(6)의 제조
Figure pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 74)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J=5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J=7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J=5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시bty1 -(R)-2- 카바메이트(7)의 합성
Figure pct00133
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 75)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(8)의 합성
Figure pct00134
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 76)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(9)의 합성
Figure pct00135
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 77)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J=6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(10)의 합성
Figure pct00136
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 78)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J=6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(11)의 합성
Figure pct00137
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 79)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(12)의 합성
Figure pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 80)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J=5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(13)의 합성
Figure pct00139
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 81)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(14)
Figure pct00140
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 82)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트(15)의 합성
Figure pct00141
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)을 플라스크 내에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(EtOH 중 33%))을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트(16)의 합성
Figure pct00142
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 이소프로필카바메이트(17)의 합성
Figure pct00143
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로프로필카바메이트(18)의 합성
Figure pct00144
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로헥실카바메이트(19)의 합성
Figure pct00145
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트(20)의 합성
Figure pct00146
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(21)의 합성
Figure pct00147
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 메틸카바메이트(22)의 합성
Figure pct00148
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트(23)의 합성
Figure pct00149
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 이소프로필카바메이트(24)의 합성
Figure pct00150
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로프로필카바메이트(25)의 합성
Figure pct00151
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로헥실카바메이트(26)의 합성
Figure pct00152
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 벤질카바메이트(27)의 합성
Figure pct00153
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(28)의 합성
Figure pct00154
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 메틸카바메이트(29)의 합성
Figure pct00155
1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트(30)의 합성
Figure pct00156
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 이소프로필카바메이트(31)의 합성
Figure pct00157
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 사이클로프로필카바메이트(32)의 합성
Figure pct00158
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 사이클로헥실카바메이트(33)의 합성
Figure pct00159
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07-1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트(34)의 합성
Figure pct00160
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율: 19%(1.3g)
실시예 35: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(35)의 합성
Figure pct00161
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(36)의 합성
Figure pct00162
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 83)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(37)의 합성
Figure pct00163
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 84)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
실시예 38: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(38)의 합성
Figure pct00164
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 85)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 39: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(39)의 합성
Figure pct00165
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 86)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(40)의 합성
Figure pct00166
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 87)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(41)의 합성
Figure pct00167
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 88)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(42)의 합성
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 89)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(43)의 합성
Figure pct00169
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96-5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(44)의 합성
Figure pct00170
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 91)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(45)의 합성
Figure pct00171
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 92)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(46)의 합성
Figure pct00172
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 93)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 47: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(47)의 합성
Figure pct00173
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 94)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 48: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트(48)의 합성
Figure pct00174
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 95)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트(49)의 합성
Figure pct00175
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 96)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), i:57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(50)의 합성
Figure pct00176
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 97)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(51)의 합성
Figure pct00177
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 98)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(52)의 합성
Figure pct00178
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 99)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(53)의 합성
Figure pct00179
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 100)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(54)의 합성
Figure pct00180
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 101)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(55)의 합성
Figure pct00181
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 102)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18-7.22(m, 3H)
실시예 56: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(56)의 합성
Figure pct00182
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 103)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 57: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(57)의 합성
Figure pct00183
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 104)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(58)의 합성
Figure pct00184
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 105)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(59)의 합성
Figure pct00185
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 106)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(60)의 합성
Figure pct00186
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 107)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(61)의 합성
Figure pct00187
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 108)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(62)의 합성
Figure pct00188
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 109)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1 -(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(63)의 합성
Figure pct00189
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 110)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1 -(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(64)의 합성
Figure pct00190
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 11 1)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(65)의 합성
Figure pct00191
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 112)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1 -(2- 요오드페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(66)의 합성
Figure pct00192
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 113)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(67)의 합성
Figure pct00193
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 114)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(68)의 합성
Figure pct00194
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.8Hz, 3H), 2.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, lH), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(69)의 합성
Figure pct00195
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.77g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트(70)의 합성
Figure pct00196
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 메틸카바메이트(71)의 합성
Figure pct00197
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 메틸카바메이트(72)의 합성
Figure pct00198
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 메틸카바메이트(73)의 합성
Figure pct00199
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 프로필카바메이트(74)의 합성
Figure pct00200
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 16에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 프로필카바메이트(75)의 합성
Figure pct00201
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 23에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 프로필카바메이트(76)의 합성
Figure pct00202
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 30에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 이소프로필카바메이트(77)의 합성
Figure pct00203
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 17에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 이소프로필카바메이트(78)의 합성
Figure pct00204
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 24에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 이소프로필카바메이트(79)의 합성
Figure pct00205
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 31에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~7.41(m, 4H)
실시예 80: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 사이클로프로필카바메이트(80)의 합성
Figure pct00206
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 18에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 사이클로프로필카바메이트(81)의 합성
Figure pct00207
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 25에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 사이클로프로필카바메이트(82)의 합성
Figure pct00208
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 32에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 사이클로헥실카바메이트(83)의 합성
Figure pct00209
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 19에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 사이클로헥실카바메이트(84)의 합성
Figure pct00210
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 26에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 사이클로헥실카바메이트(85)의 합성
Figure pct00211
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 33에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12-1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트(86)의 합성
Figure pct00212
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 20에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 벤질카바메이트(87)의 합성
Figure pct00213
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 27에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 벤질카바메이트(88)의 합성
Figure pct00214
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 34에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(89)의 합성
Figure pct00215
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(90)의 합성
Figure pct00216
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(91)의 합성
Figure pct00217
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 92: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트(92)의 합성
Figure pct00218
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92-1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트(93)의 합성
Figure pct00219
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트(94)의 합성
Figure pct00220
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트(95)의 합성
Figure pct00221
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트(96)의 합성
Figure pct00222
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트(97)의 합성
Figure pct00223
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(98)의 합성
Figure pct00224
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(99)의 합성
Figure pct00225
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(100)의 합성
Figure pct00226
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 101: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트(101)의 합성
Figure pct00227
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트(102)의 합성
Figure pct00228
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트(103)의 합성
Figure pct00229
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트(104)의 합성
Figure pct00230
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트(105)의 합성
Figure pct00231
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트(106)의 합성
Figure pct00232
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트(107)의 합성
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트(108)의 합성
Figure pct00234
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(109)의 합성
Figure pct00235
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 110: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트(110)의 합성
Figure pct00236
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트(111)의 합성
Figure pct00237
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트(112)의 합성
Figure pct00238
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트(113)의 합성
Figure pct00239
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(114)의 합성
Figure pct00240
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(115)의 합성
Figure pct00241
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 1~115에서 제조된 화합물 1~115을 하기 표 2 및 3에 요약하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 116: 화학적 유도 발작 모델
실험에서 행동 발작을 유발하도록 피크로톡신(PIC)을 사용하였다. 몸무게가 100~130g(랫) 또는 19~26g(마우스)인 수컷 스프래그-다우리 랫 또는 ICR 마우스(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)를 본 연구에 사용하였다. 시험 재료는 랫 또는 마우스의 중량당 용량을 각각 4㎕/g(랫) 또는 10㎕/g(마우스)으로 하여 복강내(ip) 경로로 투여시켰다. 시험 재료의 약리 효과는 대조군(n=6)과 시험군(n=6)을 비교하여 평가되었다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 재료의 무작위 용량으로 투여하여 결정된다. 최대 보호되는 시간을 피크 타임으로서 정의하고, ED50은 피크 타임에서 기타 용량 투여에 의해 결정되었다. 약물(PIC)을 0.9% 식염수에 용해시키고, 이의 CD97(경련성 용량 97%), 2㎕/g(랫) 또는 lO㎕/g(마우스)의 몸무게당 용량으로 목의 정중선에서 피부의 처진 주름 내로 97%로 간대 발작을 발생시키는 약물(PIC)의 용량으로 피하(s.c.) 투여하였다. 이어서, 상기 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 45분(PIC) 동안 계속하여 관찰하였다. 간대 발작은 대조군의 약 97%에서 도출되었다. 보호는 30분 또는 45분의 관찰 기간에 걸쳐서 간대 발작이 완전 결신된 것으로 정의되었다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 효과량(즉, ED50)은 SPSS 소프트웨어 프로그램(SPSS Inc.)을 사용하여 로그 프로비트 분석에 의해 결정되었다. 수득된 결과를 하기 표 1에 나타낸다.(참고; White H.S., J.H. Woodhead, K.S. Wilcox, J.P. Stables, H.J. Kupferberg, and H.H. Wolf. General Principles; Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs. In: R.H. Levy, R.H. Mattson, B.S. Meldrum, and E. Perucca, eds. Antiepileptic Drugs, 5th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002: pp.36-48.)
Figure pct00246
실시예 117: IS(영아 연축)의 다충격 랫 모델.
본 연구는 정기 임신한 스프래그-다우리 랫(한국 서울의 Nara biotech)의 수컷 새끼를 사용하였다. 동물실험 전처리 및 수술 절차를 상기한 바와 같이 설명하였다(Scantlebury et al., 2010). 생후 3일에(PN3), 독소루비신(우측 뇌혈관 내) 및 지질다당류(우측 두정엽 내)를 아이소플루레인 마취 하에서 정위적으로 주입하였다. PN4에, 랫을 기재된 바와 같이 비디오 모니터링 하기 위해 분리하였다(Scantlebury et al., 2010). 모니터링 세션은 주입 전 1시간 및 주입 후 5시간으로 이루어졌다. 시험 재료를 10㎕/g의 체중당 용량으로 피하 투여하였다. 행동 연축은 모든 사지 및 몸체의 돌연 및 동기 고진폭 움직임을 굽힘 또는 편 자세로 고려되었다. 비동기 사지 움직임을 가지거나 새끼가 원위치로 되돌리려는 시도와 같이 나타내는 굽힘 또는 펴는 경우는 위-양성 경우를 최소화하기 위해 배제시켰다(참고; Scantlebury M.H., Galanopoulou A.G.,, Chudomelova L., Raffo E., Betancourth D. and Moshe S.L.(2010). A model of symptomatic infantile spasm syndrome. Neurobiol. Dis. 37: 604-612./Ono T., Moshe S.L. and Galanopoulou A.G.(2011). Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms. Epilepsia 52: 1678-1684.) 시험 결과는 도 1 및 표 5에 나타내었다.
독소루비신, 지질다당류(LPS), 및 p-클로로페닐알라닌(PCPA)으로 처리된 비인간 포유류를 제공하고, 그 포유류는 영아 연축 증상의 특성을 나타낸다. 또한, 영아 연축 증상을 나타내는 비인간 포유류를 형성하는 방법을 제공한다. 또한, 영아 연축 증상을 감쇠시킬 잠재성에 대한 화합물을 선별하기 위한 방법을 제공한다.
Figure pct00247
실시예 118: 최소 간대 발작(6Hz) 시험
일부 임상적으로 유용한 AED는 표준 MES 및 scPTZ 시험에서 효과가 없지만, 생체 내에서는 여전히 항경련성 활성도를 갖는다. 이런 특성을 갖는 잠재적 AED를 식별하기 위해, 화합물을 최소 간대 발작(6Hz 또는 '정신운동') 시험에서 시험할 수 있다(Barton et al., 2001). 최대 전기요법(EMS) 시험과 같이, 최소 간대 발작(6Hz) 시험은 전기적으로 유도된 발작에 대한 화합물의 효능을 평가하도록 했으나, 보다 낮은 주파수(6Hz)를 사용하고 자극을 보다 오래 지속하였다(3초).
시험 화합물을 마우스에 복강 주사를 통해 미리 처리하였다. 다양한 시간에, 각각의 마우스(시점당 4)는 각막 전극을 통하여 전달되는 충분한 전류를 사용하여 검사되어, 동물의 97%에서 정신운동 발작을 도출한다(3초간 32mA 또는 44mA)(Toman et al., 1952). 무처리된 마우스는 최소 간대 상을 특징으로 하는 발작을 보인 후, 처음은 부분 발작을 갖는 인간 환자의 징조와 유사한 바와 같이 설명된 정형화된, 자동 성 행동을 보일 것이다. 이런 행동을 보이지 않는 동물은 보호되었다고 간주한다. 시험은 피크 효과의 소정 시간(TPE)에 다양한 용량으로 측정함으로써 양적으로 평가될 수 있다.
수득된 결과는 하기 표 6에 나타낸다(참조; Barton M.E., Klein B.D., Wolf H.H. and White H.S.(2001). Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy. Epilepsy Res. 47: 217-227.; Toman J.E., Everett G.M. and Richards R.K.(1952). The search for new drugs against epilepsy. Tex. Rep. Biol. Med. 10: 96-104.)
Figure pct00248
실시예 119: 리튬-필로카르핀 유도성 간질지속증 모델
예방 연구
몸무게가 200~230g인 수컷 스프래그-다우리 랫(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)을 본 연구에 사용하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 랫을 수용하였다. 간질지속증(SE) 전 날에, 랫에게 127mg/kg 리튬 클로라이드(미국 미주리주 세인트루이스시의 Sigma사제)를 복막 내(i.p.) 투여하였다. 이 처리 후 약 18~20시간에, 상기 랫에게 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)을 복막 내 투여하였다. 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)를 필로카르핀 전 30분에 복막 내 주사로 투여하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 시험 약물을 2㎕/g의 몸무게당 용량으로 복막 내(i.p.) 투여하였다. 모든 시험 재료의 약리 효과를 평가하여, 대조군(n=6)과 시험군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 재료의 무작위 용량으로 투여함으로써 결정되었다. 최대 보호되는 시간을 피크 타임으로 정의하고, ED50은 피크 타임에서 기타 용량 투여에 의해 결정되었다. 이어서, 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 90분간 계속하여 관찰하였다. 발작성 활성도는 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 90분의 관찰 기간에 걸쳐서 라신 척도(Racine scale)(Racine, 1972)에 의거하여 발작 단계 4~5의 완전 결신으로서 정의되었다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 효과량(즉, ED50)은 SPSS 소프트웨어 프로그램(SPSS Inc.)을 사용하여 로그 프로비트 분석에 의해 결정되었다. 수득된 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
개입 연구
몸무게가 200~230g인 수컷 스프래그-다우리 랫(한국의 Orient Bio Inc. 에서 구입)을 본 연구에 사용하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 랫을 수용하였다. SE 전 날에, 랫에게 127mg/kg 리튬 클로라이드(미국 미주리주 세인트루이스시의 Sigma사제)를 복막 내(i.p.) 투여하였다. 이 처리 후 약 18~20시간에, 상기 랫에게 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)을 복막 내 투여하였다. 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)를 필로카르핀 전 30분에 복막 내 주사로 투여하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 30% 폴리에틸렌글리콜 400(벨기에 겔의 Acros Organics사제) 20% Tween80에 용해된 화합물의 효과는 다양한 시간에 또는 제1운동 발작 또는 SE 발병이 발생한 후 30분에 연구되었다. 약물을 2㎕/g의 몸무게당 용량으로 복막 내 투여하였다. 약리 효과를 평가하여, 대조군(n=8)과 시험군을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 수득된 결과는 하기 표 8에 나타낸다(참조; Racine R.J.(1972). Modification of seizure activity by electrical stimulation: II Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281-294.).
Figure pct00249
Figure pct00250
PTZ(펜틸렌테트라졸) 시험
수득된 결과를 하기 표 8 및 9에 나타낸다. 이 실험에서, 한국의 OrientBio 또는 Nara biotech사에서 구입한 시험 동물(마우스; ICR, 및 랫; SD); 실험 동물, 수컷 SD 랫에 복막 내 또는 경구 투여하고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 마우스를 수용하였다. 마우스는 몸무게 범위가 19~26그램 사이인 것을 사용하고, 랫은 몸무게 범위가 100~130그램 사이인 것을 사용하였다. 투여로부터 피크 타임(0.5, 1, 2 및 4시간) 후에, PTZ(펜틸렌테트라졸)를 97% 간헐적 경련이 유도 가능한 농도로 피하 투여하였다(마우스 & 랫: 90~110mg/kg·bw, 2㎕/g). 간대 발작이 PTZ 투여 동물에서 적어도 3초간 관찰되지 않으면, 시험 화합물이 항-비경련 발작성 활성도를 갖는다고 간주될 수 있다. 중간유효농도(ED50)는 농도(총 3가지 상이한 농도)당 6마리 동물을 사용하여 결정하고, 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield and Wicoxon) 로그-프로비트 방법에 의해 산정되었다. 수득된 결과를 하기 표 9 및 10에 나타낸다.
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253

Claims (14)

  1. 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    Figure pct00254

    여기서, X는 할로겐이고;
    치환기 X의 수를 의미하는 n은 1~5의 정수이고;
    R1은 C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
    A는 수소 또는 로 표시되는 카바모일기이고;
    B는 수소,
    Figure pct00256
    로 표시되는 카바모일기, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A는 수소이고 B는 카바모일기이거나, 또는 A는 카바모일기이고 B는 수소인 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-하이드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체,
    1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트, 및
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군은 양성 근간대성 간질(BME), 영아 경계기 중증 근간대성 간질(SMEB), 중증 영아 다병소성 간질(SIMFE), 및 전신성 긴장 간대 발작을 수반한 난치성 아동 간질(ICE-GTC), 드라벳 증후군(Ds), 영아기 중증 근간대성 간질(SMEI), 양성 신생아 경련, 양성 가족성 신생아 경련, 기타(Miscellaneous) 신생아 발작, 열성 발작, 조기 유아 간질성 뇌병증, 조기 근간대성 뇌병증, 영아 연축, 웨스트 증후군, 영아기 중증 근간대성 간질, 영아기 양성 근간대성 간질, 영아기 양성 부분 간질, 양성 영아 가족성 경련, 증상성/잠재성 부분 간질, 근간대성 결신을 수반한 간질, 레녹스-가스토 증후군, 근간대성-실립 발작을 수반한 간질(두즈 증후군), 획득 간질성 실어증(란다우-클레프너 증후군), 저파 수면중 연속성 극파를 수반한 간질, 위 발작 및 사상하부 과오종을 수반한 간질, 증상성/잠재성 부분 간질, 및 아동 결신 간질로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  8. 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 소아 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 소아 개체에서의 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료 방법:
    Figure pct00257

    여기서, X는 할로겐이고;
    치환기 X의 수를 의미하는 n은 1~5의 정수이고;
    R1은 C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00258
    로 표시되는 카바모일기이고;
    B는 수소,
    Figure pct00259
    로 표시되는 카바모일기, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개이다), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 여기서, 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
  9. 제 8항에 있어서,
    A는 수소이고 B는 카바모일기이거나, 또는 A는 카바모일기이고 B는 수소인 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  13. 제 8항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체,
    1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트, 및
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트.
  14. 제 8항에 있어서,
    상기 소아 간질 또는 소아 간질-관련 증후군은 양성 근간대성 간질(BME), 영아 경계기 중증 근간대성 간질(SMEB), 중증 영아 다병소성 간질(SIMFE), 및 전신성 긴장 간대 발작을 수반한 난치성 아동 간질(ICE-GTC), 드라벳 증후군(Ds), 영아기 중증 근간대성 간질(SMEI), 양성 신생아 경련, 양성 가족성 신생아 경련, 기타(Miscellaneous) 신생아 발작, 열성 발작, 조기 유아 간질성 뇌병증, 조기 근간대성 뇌병증, 영아 연축, 웨스트 증후군, 영아기 중증 근간대성 간질, 영아기 양성 근간대성 간질, 영아기 양성 부분 간질, 양성 영아 가족성 경련, 증상성/잠재성 부분 간질, 근간대성 결신을 수반한 간질, 레녹스-가스토 증후군(LGS), 근간대성-실립 발작을 수반한 간질(두즈 증후군), 획득 간질성 실어증(란다우-클레프너 증후군), 저파 수면중 연속성 극파를 수반한 간질, 위 발작 및 사상하부 과오종을 수반한 간질, 증상성/잠재성 부분 간질, 및 아동 결신 간질로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014142477A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
KR101758543B1 (ko) * 2013-03-12 2017-07-14 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경가스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물
EP3423433A4 (en) * 2016-02-29 2019-12-25 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. SULFAMATE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
MX2019006941A (es) * 2016-12-14 2019-09-06 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuesto de carbamato para prevenir, aliviar o tratar temblores o el sindrome de temblor.
CN109920550A (zh) * 2018-12-25 2019-06-21 天津大学 一种基于dMRI研究青少年肌阵挛性癫痫的方法
CN115996905A (zh) * 2020-08-31 2023-04-21 生物药品解决方案有限公司 用于预防或治疗神经退行性疾病的氨基甲酸苯基烷基酯化合物
EP4211125A4 (en) 2020-09-10 2024-10-02 Bio Pharm Solutions Co Ltd SULFAMATE DERIVATIVE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OR ALLEVIATION OF A PSYCHIATRIC ILLNESS
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012096458A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3313696A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3313699A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3313697A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Carbamate compositions for and methods of treating the central nervous system
US3265728A (en) 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
FR5671M (ko) * 1965-04-23 1968-01-02
JPS61271992A (ja) 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
US5258397A (en) 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
KR100197901B1 (ko) * 1994-02-21 1999-06-15 남창우 페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US5698588A (en) 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
WO2002051395A1 (en) 1998-05-28 2002-07-04 Codon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neurodegenerative diseases
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
BR0207831A (pt) 2001-02-27 2004-06-22 Ortho Mcneil Pharm Inc Compostos carbamato para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento
DK1399144T3 (da) 2001-02-27 2006-07-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af angstforstyrrelser
ATE493125T1 (de) 2001-02-27 2011-01-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz
DE60220043T2 (de) 2001-02-27 2008-01-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamatverbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neurodegenerativen störungen
NZ527991A (en) 2001-02-27 2005-04-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders
US7199135B2 (en) * 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
EP1555018A4 (en) * 2002-06-11 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc MEANS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
ATE464044T1 (de) 2004-09-16 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von 2-phenyl-1,2-ethanediol- (di)carbamaten zur behandlung von epileptogenese
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
US20070021501A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods of treating epileptogenesis
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
BRPI0719275A2 (pt) 2006-10-13 2014-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Composições de carbamatos de fenil-alquil-amino
KR20090067210A (ko) * 2006-10-13 2009-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐알킬 카바메이트 조성물
AU2007319578A1 (en) 2006-10-27 2008-05-22 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Methods for treatment of cochlear and vestibular disorders
WO2008055022A2 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbamate compounds for use in treating depression
US7863499B2 (en) 2007-02-08 2011-01-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Model of infantile spasm syndrome
EA200901157A1 (ru) 2007-04-10 2010-04-30 ЭсДжиИкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Конденсированные кольцевые гетероциклические модуляторы киназы
CN102159077A (zh) 2008-08-21 2011-08-17 吉瑞工厂 用于治疗神经性疼痛的方法
EP2344471B1 (en) 2008-10-02 2013-07-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
CN105130957A (zh) * 2009-05-29 2015-12-09 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
JP2013501026A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド てんかん及び関連疾患の治療のための共治療法
CA2803825C (en) * 2010-07-02 2015-12-29 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
US9018253B2 (en) * 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
RU2632659C2 (ru) * 2011-12-27 2017-10-09 Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии
WO2014142477A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
KR101758543B1 (ko) 2013-03-12 2017-07-14 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경가스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012096458A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives

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