CN105188689B - 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 - Google Patents
用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105188689B CN105188689B CN201480015472.2A CN201480015472A CN105188689B CN 105188689 B CN105188689 B CN 105188689B CN 201480015472 A CN201480015472 A CN 201480015472A CN 105188689 B CN105188689 B CN 105188689B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- hydroxypropyl
- preparation example
- carbamate
- epilepsy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 145
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 phenyl carbamate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 270
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 230
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 21
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- HHHSIYZWSZLNHD-UHFFFAOYSA-N NC(=O)O.CCCCCCC Chemical compound NC(=O)O.CCCCCCC HHHSIYZWSZLNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 580
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 367
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 228
- 238000000034 method Methods 0.000 description 208
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 185
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 184
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 166
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 84
- VMBILFRHBQVTOS-IMTBSYHQSA-N (1s,2s)-1-(2-chlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl VMBILFRHBQVTOS-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 75
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- IGKJZZNHGRQLAI-GORDUTHDSA-N 1-chloro-2-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=CC=C1Cl IGKJZZNHGRQLAI-GORDUTHDSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 10
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 10
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 8
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 6
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IEJVWZLNGLISLX-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-1-(2,4-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IEJVWZLNGLISLX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 5
- PBNHKZMJUSOMKF-SCZZXKLOSA-N (1r,2r)-1-(2,6-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@@H](O)[C@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PBNHKZMJUSOMKF-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- VMBILFRHBQVTOS-MUWHJKNJSA-N (1r,2r)-1-(2-chlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl VMBILFRHBQVTOS-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 5
- QBPBVAWBQXFHFY-VOTSOKGWSA-N 1,3-dichloro-2-[(e)-3-methylbut-1-enyl]benzene Chemical compound CC(C)\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl QBPBVAWBQXFHFY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 5
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 5
- FLKWPERUUCNAAU-ANLVUFKYSA-N (1r,2r)-1-(2,3-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FLKWPERUUCNAAU-ANLVUFKYSA-N 0.000 description 4
- FGJGOWLECMAOBT-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-1-(2,4-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGJGOWLECMAOBT-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 4
- SCSAPYIJZGZEAX-ANLVUFKYSA-N (1r,2r)-1-(2,4-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SCSAPYIJZGZEAX-ANLVUFKYSA-N 0.000 description 4
- ZJHXADRDRNHFRO-ANLVUFKYSA-N (1r,2r)-1-(2,6-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJHXADRDRNHFRO-ANLVUFKYSA-N 0.000 description 4
- FLKWPERUUCNAAU-SSDLBLMSSA-N (1s,2s)-1-(2,3-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FLKWPERUUCNAAU-SSDLBLMSSA-N 0.000 description 4
- KTXUAMHLFGHMKF-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KTXUAMHLFGHMKF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- IEJVWZLNGLISLX-UWVGGRQHSA-N (1s,2s)-1-(2,4-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IEJVWZLNGLISLX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- FGJGOWLECMAOBT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-1-(2,4-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGJGOWLECMAOBT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- SCSAPYIJZGZEAX-SSDLBLMSSA-N (1s,2s)-1-(2,4-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SCSAPYIJZGZEAX-SSDLBLMSSA-N 0.000 description 4
- GASSOTNCOMXJIO-CMPLNLGQSA-N (1s,2s)-1-(2,6-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@H](O)[C@@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GASSOTNCOMXJIO-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 4
- MMXIWYKJTHNEPP-DUXPYHPUSA-N 1,2-dichloro-3-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MMXIWYKJTHNEPP-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 4
- SFNMUSXQNVVSQF-FNORWQNLSA-N 1,3-dichloro-2-[(e)-hex-1-enyl]benzene Chemical compound CCCC\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFNMUSXQNVVSQF-FNORWQNLSA-N 0.000 description 4
- KHJTVYHLGNOTFZ-ZZXKWVIFSA-N 1-[(e)-but-1-enyl]-2-chlorobenzene Chemical compound CC\C=C\C1=CC=CC=C1Cl KHJTVYHLGNOTFZ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 4
- XIRQZNRAMUICFS-BQYQJAHWSA-N 1-chloro-2-[(e)-3-methylbut-1-enyl]benzene Chemical compound CC(C)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl XIRQZNRAMUICFS-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- BMRKPMHGQDHJBI-AATRIKPKSA-N 2,4-dichloro-1-[(e)-hex-1-enyl]benzene Chemical compound CCCC\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl BMRKPMHGQDHJBI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- GINRWRINOAPPOO-NSCUHMNNSA-N 2,4-dichloro-1-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GINRWRINOAPPOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 4
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTXUAMHLFGHMKF-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KTXUAMHLFGHMKF-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- GASSOTNCOMXJIO-PWSUYJOCSA-N (1r,2r)-1-(2,6-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@@H](O)[C@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GASSOTNCOMXJIO-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 3
- UNKVUTTUFVDMRK-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-1-(2-chlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl UNKVUTTUFVDMRK-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- RWOIZSMJTJMYDY-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-1-(2-chlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOIZSMJTJMYDY-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- DEGHLPBMYKOCEA-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-1-(2,6-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@H](O)[C@@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DEGHLPBMYKOCEA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- PBNHKZMJUSOMKF-WCBMZHEXSA-N (1s,2s)-1-(2,6-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PBNHKZMJUSOMKF-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- ZJHXADRDRNHFRO-SSDLBLMSSA-N (1s,2s)-1-(2,6-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJHXADRDRNHFRO-SSDLBLMSSA-N 0.000 description 3
- UNKVUTTUFVDMRK-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-1-(2-chlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl UNKVUTTUFVDMRK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- RWOIZSMJTJMYDY-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-1-(2-chlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCC[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOIZSMJTJMYDY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- IEJVWZLNGLISLX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IEJVWZLNGLISLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBNHKZMJUSOMKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PBNHKZMJUSOMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMBILFRHBQVTOS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl VMBILFRHBQVTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZRRPQWGXBUAHZ-ONEGZZNKSA-N 1-[(e)-but-1-enyl]-2,4-dichlorobenzene Chemical compound CC\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl AZRRPQWGXBUAHZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTTXFZCFQZQUME-GORDUTHDSA-N 1-fluoro-2-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=CC=C1F XTTXFZCFQZQUME-GORDUTHDSA-N 0.000 description 3
- OXKFWPPHXWNDOW-GORDUTHDSA-N 1-iodo-2-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=CC=C1I OXKFWPPHXWNDOW-GORDUTHDSA-N 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCNVZMHJVLWARA-ONEGZZNKSA-N 2,4-dichloro-1-[(e)-3-methylbut-1-enyl]benzene Chemical compound CC(C)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DCNVZMHJVLWARA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 6-Undecanone Chemical compound CCCCCC(=O)CCCCC ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJOSZQNGOXYBNW-AWEZNQCLSA-N (1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(2-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](C(=O)C)C1=CC=CC=C1Cl SJOSZQNGOXYBNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SJJUIBIYAYKJNV-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-1-(2-chlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl SJJUIBIYAYKJNV-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- ZBCGRRLGXMTHGN-MUWHJKNJSA-N (1r,2r)-1-(2-fluorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1F ZBCGRRLGXMTHGN-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 2
- JYQYBTAAWXKLEO-MUWHJKNJSA-N (1r,2r)-1-(2-iodophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1I JYQYBTAAWXKLEO-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 2
- VMBILFRHBQVTOS-RCOVLWMOSA-N (1r,2s)-1-(2-chlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl VMBILFRHBQVTOS-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- VMBILFRHBQVTOS-HZGVNTEJSA-N (1s,2r)-1-(2-chlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl VMBILFRHBQVTOS-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- OPUARYYHHPOEQB-BXUZGUMPSA-N (1s,2r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(2-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]([C@H](O)C)C1=CC=CC=C1Cl OPUARYYHHPOEQB-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 2
- SJJUIBIYAYKJNV-UWVGGRQHSA-N (1s,2s)-1-(2-chlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl SJJUIBIYAYKJNV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ZBCGRRLGXMTHGN-IMTBSYHQSA-N (1s,2s)-1-(2-fluorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1F ZBCGRRLGXMTHGN-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 2
- PNNICJNBEJUSCX-UWVGGRQHSA-N (1s,2s)-1-(2-iodophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1I PNNICJNBEJUSCX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- JYQYBTAAWXKLEO-IMTBSYHQSA-N (1s,2s)-1-(2-iodophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1I JYQYBTAAWXKLEO-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 2
- QKKMXCWAANBEDO-SECBINFHSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl QKKMXCWAANBEDO-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- WLDNEMWPTUHXES-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(2-chlorophenyl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1Cl WLDNEMWPTUHXES-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- FLKWPERUUCNAAU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FLKWPERUUCNAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJGOWLECMAOBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGJGOWLECMAOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCSAPYIJZGZEAX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SCSAPYIJZGZEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASSOTNCOMXJIO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GASSOTNCOMXJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJHXADRDRNHFRO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJHXADRDRNHFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYKMMDKUSXTOLD-ZZXKWVIFSA-N 1-[(e)-but-1-enyl]-2-iodobenzene Chemical compound CC\C=C\C1=CC=CC=C1I PYKMMDKUSXTOLD-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- PCNJFVMNGSKYMS-VMPITWQZSA-N 1-chloro-2-[(e)-hex-1-enyl]benzene Chemical compound CCCC\C=C\C1=CC=CC=C1Cl PCNJFVMNGSKYMS-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005834 sharpless asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 2
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEGHLPBMYKOCEA-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-1-(2,6-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)[C@@H](O)[C@H](O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DEGHLPBMYKOCEA-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1I WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKLFARWXRFSJF-DUXPYHPUSA-N 1,3-dichloro-2-[(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl OXKLFARWXRFSJF-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- KTXUAMHLFGHMKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)C(O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KTXUAMHLFGHMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGHLPBMYKOCEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)C(O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DEGHLPBMYKOCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNKVUTTUFVDMRK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)C(O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl UNKVUTTUFVDMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJUIBIYAYKJNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl SJJUIBIYAYKJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOIZSMJTJMYDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOIZSMJTJMYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021403 Illusion Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000013159 conscious disturbance Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000000204 effect on epilepsy Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002397 epileptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K magnesium;potassium;chloride;sulfate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPGBVQQIQSQED-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl ZMPGBVQQIQSQED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000028492 myoclonic seizure Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种用于预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征的药物组合物，例如顽固性癫痫或其比如耐药性癫痫等相关综合征，该药物组合物包含苯基氨基甲酸酯化合物作为活性成分，本发明还提供一种苯基氨基甲酸酯化合物在预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征中的用途。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征，例如顽固性癫痫或其比如耐药性癫痫等相关综合征的药物组合物，该药物组合物包含苯基氨基甲酸酯化合物作为活性成分，本发明还提供了苯基氨基甲酸酯化合物在预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征中的用途。
相关技术
根据相关的癫痫性发作是部分性还是全身性，以及病因是特发性还是症状性/隐源性，可以对癫痫及其相关的综合征进行分类。几种重要的综合征可以根据发病年龄和预后作进一步分类。
癫痫是一种慢性脑部疾病，其中癫痫发作是主要特征。通常，大多数癫痫和与之相关联的疾病是难以治疗的，因为癫痫病因尚不明确。因此，给予抗癫痫剂是抑制癫痫发作或抑制局灶性癫痫发作传播到其他部分的常规方法。
过去已有的抗癫痫药(AEDs)如苯妥英卡马西平，氯硝西泮，乙琥胺，丙戊酸和巴比妥类药物被广泛使用，但这些药物存在一系列的副作用。此外，明显有一组患者(20-30％)对目前可用的治疗药剂有抵抗力。世界上有五千万人患有癫痫症，并有每年每10万人中就有16至51例新发癫痫病例。法国南部的社区研究估计，高达22.5％的癫痫患者具有耐药性癫痫。耐药性癫痫患者过早死亡，受伤，心理社会功能障碍以及生活质量下降的风险增加。
一项研究表明，卡马西平导致的齿状颗粒细胞中快钠电流的应用依赖性阻断在从耐卡马西平颞叶性癫痫患者体内切除的海马中是缺失的，尽管这一发现并没有扩展到拉莫三嗪，其具有类似于卡马西平的药理作用。A型γ-氨基丁酸(GABAA)受体诸亚型的表达改变也在耐药性颞叶癫痫患者体内观察到。这些变化是否导致对作用于该受体的抗癫痫药物敏感度降低尚未知。
自1989年以来，已经推出了一些新的药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸片、唑尼沙胺和左乙拉西坦。虽然许多新的抗癫痫药物表现出疗效和副作用表现有改善，但顽固性癫痫患者仍然不能治愈。由于需要个体化治疗，没有严格的一套准则可用于确定医疗难题。本领域仍然需要改进的药物。
发明内容
一实施方式提供了用于预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征，例如顽固性癫痫或其相关综合征，例如耐药性癫痫等的药物组合物，该药物组合物包含如下化学式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物，及其对映异构体或非对映异构体，或对映异构体和非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
另一实施方式提供了一种预防和/或治疗对象中癫痫或癫痫相关综合征的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用药学上有效量的化学式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物，其外消旋体，对映异构体，非对映异构体，对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
还有其他实施方式提供了化学式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物，其外消旋体，对映异构体，非对映异构体，对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗癫痫上的应用，或者，在生产预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征的药物组合物上的应用。
实施方式详述
本发明人在癫痫领域中持续研究工作，作为开发用于预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征的药物的研究结果，本发明人发现，如下化学式1所示的取代的苯基氨基甲酸酯化合物，在各种仿真模型中，都具有显著的、极好的抗癫痫活性，同时其具有非常低的毒性，在此基础上完成了本发明。
因此，一实施方式提供了用于预防和治疗癫痫或癫痫相关综合征的药物组合物，其包含一有机化合物，即，苯基氨基甲酸酯的衍生物，特别是如下化学式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物；或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体混合物，或非对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐：
化学式1
其中，
X为卤素，如，氯、氟、碘、或溴，
n表示取代基X的数目，为1至5的整数，如，1或2，
R1为直链或支链的C1-C4烷基，如，甲基、乙基、异丙基、或丁基，
A为氢或以
为所示的氨基甲酰基衍生物，
B为氢、以
所示的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等)，三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的总数为3)；例如，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等，或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基各自独立地选自下组：直链、支链、或环状的C1-C4烷基，每个芳基各自独立地选自下组：C5-C8芳基，优选苯基，
A和B不同时为氨基甲酰基衍生物，和
R2和R3彼此相同或不同，各自独立地选自下组：氢、直链或支链的C1-C4烷基，如C1-C3，C3-C8环烷基，如C3-C7、和苄基，具体地，R2和R3彼此可相同或不同，且各自独立地选自下组：氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基、和苄基。
较佳地，化学式1中，A为氢，B为氨基甲酰基，或A为氨基甲酰基，B为氢。
在实施例中，化学式1中，
当X为氟或溴时，A和B不同时为氢，
当X为氯，n为1且A和B同时为氢时，R1为直链或支链的C2-C4烷基，
当X为氯且n为1时，R1为甲基、异丙基、或丁基，和
当X为位于芳环4位的溴且n为1时，R1为甲基、丙基、异丙基、或丁基，和
当A为以为代表的氨基甲酰基时，B为氢，R1为乙基，同时n为2，两个X位于芳环的2和3位，2和4位，2和5位，或3和5位。
在具体实施方式中，苯基氨基甲酸酯化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯,
1-(2-氟代苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基l)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基l)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,和
1-(2,3-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯。
在另一具体实施方式中，所述化合物不包括1-(2-氯苯基)-1,2-丙二醇、1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、和1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯。
在该化合物中，被X取代的苯基的1位和2位存在2个手性碳原子；因此，所述化合物可以存在对映异构体、非对映异构体、对映异构体混合物、或非对映异构体混合物、以及外消旋体的形式。
在一实施方式中，苯基氨基甲酸酯化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环己基氨基甲酸酯,,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环己基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-异丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环己基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环己基氨基甲酸酯的外消旋体,
1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,和
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。
或者，所述化合物可以存在药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括酸或碱的加成盐，及其立体化学异构体。例如，所述化合物可以是有机酸或无机酸的盐的形式。所述盐没有特别的限制，包括任何可以保持其母体化合物活性，且施用于对象时，对对象无不良影响的盐。所述盐包括无机盐和有机盐，如醋酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、丁二酸、磷酸、邻苯二甲酸、鞣酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乳酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、草酸、丁酸、依地酸钙、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、乙烯磺酸(esilic acid)、双羟萘酸、葡萄糖酸、甲基硝酸、丙二酸、盐酸、氢碘酸、羟基萘酸(hydroxynaphtholic acid)、羟基乙磺酸、乳糖酸、扁桃酸、粘液酸、萘甲酸(naphthylic acid)、己二烯二酸、p-硝基甲磺酸、环己胺磺酸(hexamic acid)、泛酸、单氢磷酸、二氢磷酸、水杨酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲基磺酸等的盐的形式。
碱的加成盐包括碱金属或碱土金属的盐，如铵、锂、钠、钾、镁、钙、等的盐；有机碱，如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴等的盐；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。此外，所述盐可以通过适当的碱或酸处理，转换为游离形式。
反应式I：二醇-1的合成
在氨基甲酸酯化合物的合成中使用的二醇化合物可以由反式烯烃化合物的双羟基化反应来合成。具有光学活性的二元醇化合物可以使用Sharpless不对称双羟基化催化剂来合成。
反应式II：二醇-2的合成
如反应式II中所述，二醇的旋光活性物也可以在用Haloro-扁桃酸(Haloro-Mandelic acid)合成羟基酮化合物后，使用还原试剂合成。在反应式Ⅱ中，PG可以是三烷基甲硅烷基团(TMS，TES，TIPS，TBDMS，TBDPS)，醚基[MOM(甲氧基甲醚)，MEM(2-甲氧基乙氧基甲基醚)，BOM(苄氧基甲基醚)。MTM(甲硫甲基醚)，SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚)，PMBM(对-甲氧基苄基醚)，THP(四氢吡喃基醚)，烯丙基醚，三苯甲基醚，酯基[AC(乙酸酯)，BZ(苯甲酸酯)，Pv(新戊酸酯)，CBZ(苄基碳酸酯)，BOC(叔丁基碳酸酯)，Fmoc(9-芴甲氧羰基)，Alloc(烯丙基碳酸酯)，TROC(三氯乙基碳酸酯)，或对-甲氧基苯甲酸酯，甲基碳酸酯等。
反应式I：二醇-1的合成
在氨基甲酸酯化合物的合成中使用的二醇化合物可以由反式烯烃化合物的双羟基化反应来合成。具有光学活性的二元醇化合物可以使用Sharpless不对称双羟基化催化剂来合成。
反应式II：二醇-2的合成
如反应式II中所述，二醇的旋光活性物也可以在用Haloro-扁桃酸(Haloro-Mandelic acid)合成羟基酮化合物后，使用还原试剂合成。在反应式Ⅱ中，PG(保护基团)可以选自下组：三烷基甲硅烷基团(例如，三甲基甲硅烷(TMS)基，三乙基甲硅烷(TES)基，三异丙基甲硅烷基(TIPS)基，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团，和类似基团)，三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的总数量为三个；例如，叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)基等)，酯基[AC(乙酸酯)，BZ(苯甲酸酯)，Pv(新戊酸酯)，Cbz(苄基碳酸酯)，BOC(叔丁基碳酸酯)，Fmoc(9-芴甲氧羰基)，Alloc(烯丙基碳酸酯)，Troc(三氯乙基碳酸酯)，对-甲氧基苯甲酸酯，甲基碳酸酯等]，其中各个烷基可以各自独立地选自下组：直链、支链，或环状的C1-C4烷基，且各个芳基可以各自独立地选自由C5-C8芳基所组成的组，优选为苯基。
反应式III：氨基甲酸酯化反应-1
作为对于苯环上具有卤素取代基的二醇的单一氨基甲酸酯空间异构体(regioisomer)的高度选择性形式(实施例1-14和36-67是由反应式III合成)。
反应式IV：氨基甲酸酯化反应-2
作为在苯环上具有卤素取代基的二醇的单一氨基甲酸酯的空间异构体形式的两种物质可以通过快速柱色谱法分离，以获得两种单一的氨基甲酸酯化合物(实施例15-35和68-115由反应式IV合成)。
反应式V：保护反应
在反应式V中，PG(保护基)可以选自下组：三烷基甲硅烷基团(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，或类似基团)，三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的总数量为三个；例如，叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)基等)，酯基[AC(乙酸酯)，BZ(苯甲酸酯)，PV(新戊酸酯)，CBZ(苄基碳酸酯)，BOC(叔丁基碳酸酯)，Fmoc(9-芴基甲基)氨基甲酸酯，Alloc(烯丙基碳酸酯)，Troc(三氯乙基碳酸酯)，对甲氧基苯甲酸酯，甲基碳酸酯等]等，其中每个烷基可以独立地选自下组：直链，支链，或环状的C1-C4烷基，且每个芳基可以各自独立地选自C5-C8芳基，优选苯基。
在反应式IV或反应式V中，R4和R5可以彼此相同或不同，且各自独立地选自下组：氢，C1-C4，例如C1-C3的直链或支链烷基，C3-C8，例如C3-C7的环烷基，和苄基，更具体地，R4和R5可以彼此相同或不同的，并且各自独立地选自下组：氢，甲基，丙基，异丙基，环丙基，环己基，双环庚基，和苄基。
作为在苯环上具有卤素取代基的二醇的单一氨基甲酸酯的空间异构体形式的两种物质可以通过快速柱色谱法分离，以获得两种单一氨基甲酸酯化合物。
另一个实施例提供了预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征的方法，包括对需要预防和/或治疗耐药性癫痫或耐药性癫痫相关症状的受试者施用药学有效量的由化学式1表示的苯基氨基甲酸酯化合物；或其外消旋体，对映体，非对映体，对映体混合物，或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐。该方法可应用于预防和/或治疗耐药性癫痫或耐药性癫痫相关症状。
该方法还可以包括施用步骤前，鉴定需要预防和/或治疗癫痫和癫痫相关综合征的受试者的步骤。另一个实施方案提供由化学式1表示的苯基氨基甲酸酯化合物；其外消旋体，对映体，非对映体，对映体混合物或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征。
另一实施方式提供了如化学式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物；或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体混合物、或非对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗癫痫或癫痫相关综合征的药物组合物。
在一个实施例中，本发明揭露了一种用于癫痫及癫痫相关综合征，优选顽固性癫痫及其相关综合征的治疗性或预防性制剂。
顽固性癫痫的特征包括1)频繁发生癫痫部分性发作，之后是全身发作(特别是颞叶性癫痫)；2)频繁发生由大脑中器质性病变引起的症状性癫痫；3)从发病到专家医师会诊期间长期缺乏治疗和频繁发生癫痫发作；4)既往病史中，频繁发生持续癫痫状态。换句话说，颞叶可能是大脑负责顽固性癫痫的部分。这表明，通过改变其本质和演变为反复发作的后天癫痫，使癫痫变得更加顽固。
顽固性癫痫被分为三种临床类型，即(a)定位相关癫痫和综合征，(二)全身癫痫和综合征，和(c)未确定的癫痫和综合征，无论是局部的或全身性的。
定位相关癫痫和综合征(a)的例子包括颞叶性癫痫，额叶性癫痫，和多叶性癫痫。颞叶性癫痫和额叶性癫痫是顽固性癫痫的典型例子。多叶性癫痫认为是由两个或多个叶引起的。
全身癫痫和综合征(b)包括肌阵挛性癫痫。
无论是局部的或全身性的，未确定的癫痫和综合征(c)的例子包括严重的肌阵挛性癫痫，其表现为各种各样的发作类型。尤其地，经常发生强直阵挛性发作，从而常常导致持续癫痫状态。因此，强烈建议由癫痫专家医师进行特殊治疗(Masako WATANABE,等,Igakuno Ayumi,183(1):103-108,1997)。
与顽固性癫痫有关的发作分为多种类型，例如，强直性发作，强直阵挛性癫痫发作，非典型失神发作，失张力性发作，肌阵挛性癫痫发作，阵挛性癫痫发作，简单部分性发作，复杂部分性发作，以及继发性全身发作。其中，对于强直性发作和失张力性发作，必须要注意由于跌倒造成的伤害。
此外，复杂部分性发作在意识障碍期间可能导致行为-引发事故。在顽固性癫痫中，与颞叶癫痫和额叶性癫痫有关的“复杂部分性发作”在成人中发病率相对较高。尽管所述癫痫在儿童中发病率低，成人病例中癫痫也是顽固性的(癫痫学进展(Progress ofEpileptology),No.2,Haruo AKIMOTO and Toshio YAMAUCHI,Iwanami GakujutsuShuppan,1991,第51-85页)。
在本说明书中，术语“顽固性癫痫”指对应于以下四种癫痫或相关的癫痫发作的癫痫或相关的癫痫发作：
(1)癫痫难以治疗，与其相关的癫痫发作抑制不能通过常规药物治疗加以控制(Masako WATANABE,等,Igaku-no Ayumi,183(1):103-108,1997)；
(2)对应于下列(a)至(c)的癫痫：(a)定位相关癫痫，例如颞叶癫痫和皮质癫痫；(二)全身性癫痫和肌阵挛性癫痫；和(c)未确定的癫痫和综合征，无论是局部的或全身性，如严重肌阵挛性癫痫；
(3)与上述顽固性癫痫有关的癫痫，包括强直性发作癫痫,强直阵挛性发作癫痫,非典型失神发作癫痫,失张力性发作癫痫,肌阵挛性癫痫发作癫痫,阵挛性癫痫发作癫痫,简单部分性发作癫痫,复杂部分性发作癫痫,以及继发性全身发作；和
(4)癫痫，例如脑部手术后癫痫，外伤性癫痫和癫痫手术后的复发癫痫。
本发明的抗癫痫剂对上述四种类型顽固性癫痫都是有效的。其中，本发明的抗癫痫剂对下列癫痫尤其有效：对应于(2)(a)的定位相关癫痫，如继发性全身发作，复杂部分性发作和对应于(3)的癫痫持续发作和癫痫持续发作；和脑部手术后癫痫，外伤性癫痫，和对应于(4)的手术后复发癫痫。本发明的抗癫痫剂对于诸如定位相关癫痫、颞叶性癫痫和皮质性癫痫等癫痫可能有着优异的效果，。
“颞叶癫痫“是顽固性典型之一，其癫痫发作病灶在颞叶，其分类在症候类以及定位相关癫痫的种类下，根据癫痫的国际分类，其中也包括额叶性癫痫，顶叶性癫痫和枕叶癫痫。
颞叶癫痫综合征按照病灶位置和癫痫传播类型有所不同，因为颞叶具有复杂的解剖学结构，包括大脑新皮质、原脑皮质和旧皮质。先前将颞叶性癫痫定义为精神运动性癫痫发作，其主要导致如临床所见癫痫发作的复杂部分性发作，也导致简单部分性发作，继发性全身发作，及它们的组合。
简单部分性发作包括自主和精神症状以及感觉症状，例如嗅觉，听觉，或视觉，有时会伴随着感觉，例如记忆幻觉和从未经历过的幻觉。复杂部分性发作通常表现出运动停止，接着是进食自动症，根据位置，其分为杏仁核-海马癫痫和侧颞叶癫痫。在颞叶癫痫的情况下，70-80％的癫痫发作是海马癫痫发作，其中出现先兆，运动停止，嘴唇无意识行为和意识模糊连续发展导致失忆。当病灶在杏仁核时，会导致自主神经症状，例如上腹部烦躁；以及嗅幻觉。当病灶在优势大脑半球时，侧颞叶癫痫包括听错觉，幻觉和梦样状态以及语言障碍。除了其他症状，颞叶性癫痫表现出长期的精神错乱类状态，并且认知-及-记忆障碍比其他癫痫要更频繁(医学辞典(Medical Dictionary),Nanzando)。颞叶性癫痫的治疗通过施用最大剂量的药物组合或通过外科手术治疗。
“皮质性癫痫”是一类顽固性癫痫，是病灶在大脑皮层的一种癫痫，在国际癫痫分类中，其分类为症状性癫痫综合征，属于与定位相关的(局灶性)的癫痫症状。在国际分类中，皮质癫痫相关的癫痫归类为简单部分性发作，其为没有意识减退的部分癫痫。因此，在与皮质性癫痫相关的(并不总是记录头皮上的)的脑电图中，从相应的皮层场中显示出局部对侧放电。所述皮质性癫痫归类为颞叶性癫痫，顶叶性癫痫或枕叶性癫痫。
“外伤性癫痫”，是一类顽固性癫痫，广义上，其可分为两种癫痫，即“早期癫痫”和“晚期癫痫”。“早期癫痫”是由遭受外伤后一周内惊厥引起的大脑刺激导致的，并不是真正的癫痫。与此相反，“晚期癫痫”是遭受外伤一个或多个周后引起的真正癫痫。大多数外伤性癫痫是在皮质的创伤损害部分病灶的形成引起的，其被认为是部分性癫痫的典型例子。
“继发性全身癫痫”，是与顽固性癫痫有关的症状之一，是部分发作的一种类型，其表现为临床综合征和脑电图特征，脑电图中观察到神经元兴奋，其表明在大脑半球的一个有限部分的癫痫发作启动。继发性全身癫痫启动分为简单部分发作(没有意识丧失)或复杂部分发作(有意识丧失)，并通过继发性泛发发展到全身诱发惊厥。其主要症状是抽搐，如强直性痉挛，失张力性发作癫痫，或阵挛性发作。
“复杂部分性发作”，是与顽固性癫痫有关的症状之一，指带有意识障碍的部分癫痫发作，并且是类似于通常称作精神运动类癫痫或与颞叶癫痫相关的癫痫。在国际分类草案(1981)中，复杂部分发作定义为带有意识障碍的癫痫，表现为癫痫期间脑电图单侧或双侧放电，可归因于病灶扩散或在颞部或在前颞部。
临床上，癫痫发作由突发性异常放电造成，其发源于大脑或神经系统其他位置的相互连接的神经元的聚集。根据所涉及的癫痫的类型，所对应的神经细胞的活动可能通过各种各样的临床症状显示出来，如不可控制的运动，病人意识水平的变化等等。癫痫和癫痫发作及其综合征可以通过多种方法分类(见，癫痫的治疗，理论&实践(The Treatment ofEpilepsy,Principles&Practice)，第三版，Elaine Wyllie,M.D.主编，Williams&Wilkins出版，2001)。然而，本发明所用术语；“癫痫”、“癫痫发作”和“癫痫综合征”旨在包括所有已知类型的癫痫发作和综合征；部分性发作，包括简单的、复杂的部分性发作，及其演变成的全身性强直-阵挛性惊厥和全身性发作、惊厥和非惊厥以及未分类的癫痫发作。
对抗癫痫药物(AED)疗法不见效的癫痫病人认为是具有耐药性癫痫(DRE)。这种情况也称作顽固性、医学上难治性、或药物耐受性癫痫。国际抗癫痫联盟(ILAE)将耐药性癫痫定义为两种可耐受的并适当选取和使用的ADE方案(不论是单药治疗或联合治疗)进行足够实验后仍未能实现持续的癫痫不发作。
如本文所用，术语“抗癫痫药物”或“AED”，通常包括能够减少癫痫发作的频率或可能性的药物制剂。有许多药物类别包含抗癫痫药物(AED)的集合，并且表现出许多不同的作用机制。例如，一些药物被认为升高了癫痫发作阈值，从而使得大脑不太可能发起一次癫痫。其他药物延迟了神经放电活动，并趋向于阻止癫痫发作的传播和蔓延。一些AED，例如苯二氮平类药物，通过GABA受体起作用，全面地抑制神经活动。然而，其他AED可以通过调节神经元钙通道，神经元钾通道，神经元NMDA通道，神经元AMPA通道，神经元代谢型通道，神经元钠通道和/或神经元钾盐镁矾通道起作用。本文所使用的术语“阻断钠通道的抗癫痫药物”，“钠通道阻断AED”指的是阻断钠通道的抗癫痫药物。钠通道阻断AED可以选自下组：包括托吡酯,卡马西平,奥卡西平,苯妥英,拉莫三嗪,唑尼沙胺,非氨酯,乙琥胺,和2-丙基戊酸钠(丙戊酸)，以及其他认为将来可以阻断钠通道的现有的或新的AED。
如本文所用的，术语“受试者”或“患者”在本文中可互换，并且如本文使用的，指的是已经作为治疗，观察或实验对象的人。
本发明的药物组合物可制成多种剂型，以适应口服或注射给药。例如，所述药物组合物可制成口服剂型，如片剂、丸剂、软/硬胶囊、液体、悬浮液、乳状液、糖浆、冲剂、酏剂、和类似制剂。除活性成分，所述口服剂型还包括药学上可接受且常规的成分，例如，稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、和类似成分；润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸，其镁盐或钙盐、聚乙二醇、和类似成分。在口服剂型为片剂时，还可包括粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和类似成分；和包括任选的、一种或多种选自下组的添加剂：崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸(arginic acid)或其钠盐，吸附剂，着色剂，调味剂，甜味剂，和类似成分。再或者，所述药物组合物还可制成非经肠制剂，用于皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸腔注射、和类似方式给药。为了适应注射给药的方式，所述药物组合物可以制备为溶液或悬浮液，其中活性成分同稳定剂和/或缓冲剂一同溶于水溶液，所述溶液或悬浮制剂可制备成置于安培瓶(ample)或小瓶(vial)的剂型。
所述药物组合物可进行灭菌，和/或进一步包括添加剂，如防腐剂，稳定剂，保湿剂，乳化促进剂，用于渗透调节的盐和/或缓冲剂，和类似成分，和/或其他治疗有效的成分。所述药物组合物可通过混合、制粒、包衣等的任何常规方法制备。
基于活性成分，所述药物组合物可以每天0.01-750mg/kg(体重)的药学有效量用于哺乳动物(包括人类)，较佳地以0.1-500mg/kg(体重)。药学有效量指能够表现出预期效果的剂量，即，治疗和/或预防癫痫的效果。药学有效量可通过口服或注射(如，静脉注射，肌内注射等)方式施用，每天一次或两次或更多。
本领域技术人员可以根据对象(患者)的状况、预期效果等适当调整所述药物组合物的药学有效量和给药途径。所述个体可以是哺乳动物(包括人类)、或从其获得的细胞和/或组织。
附图简述
图1显示了所测试(大鼠)的l-(2-氯苯基)-(S)-l-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)对耐苯二氮杂卓的电图癫痫持续状态模型的测试结果。
实施例
本发明参考以下实施例进一步具体说明。然而，这些实施例并不解释为以任何形式限制本发明的保护范围。
制备实施例1:1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯的合成
在烧瓶中将48ml 2-氯苯甲醛(0.42mo1)和49.7ml 3-戊酮(0.47mo1)溶解在600mL己烷中，然后升温搅拌。在回流条件下，向所得物中加入53.6m1的醚合三氟化硼(BF3OEt2，0.42mo1)。反应结束时加入水。层分离之后，将所得的有机层用1M氢氧化钠溶液(1M NaOH)洗涤两次，然后将分离出的有机层用水洗涤。所分离出的有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水并浓缩。将浓缩的残留物用硅胶柱层析纯化并获得题述述化合物(38g，得率58％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.94(d，J＝4.8Hz，3H)，6.24(m，1H)，6.78(d，J＝14Hz，lH)，7.1l-7.51(m，4H)
制备实施例2:1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了采用3-庚酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(2.9g，得率83％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.14(d，J＝7.6Hz，3H)，2.29-2.33(m，2H)，6.28(dt，J＝l6Hz，6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，7.13-7.54(m，4H)
制备实施例3:1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了采用2，6-二甲基-庚-4-酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(8.0g，得率50-90％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δl.14(d，J6.8Hz，6H)，2.25-2.57(m，lH)，6.20(dd，J＝16Hz，7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝16Hz，1H)，7.l2-7.54(m，4H)
制备实施例4:1-(2-氯苯基)-反-1-己烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了采用6-十一烷酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(l0g，得率85％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.56(m，4H)，2.26-2.32(m，4H)，6.24(dt，J＝15.6Hz，7Hz，1H)，6.78(d，J＝l6Hz，1H)，7.13-7.54(m，4H)
制备实施例5:1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了采用2，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛从而获得题述化合物(2.4g，得率57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，3H)，6.24(m，1H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18-7.44(m，3H)
制备实施例6:1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例5所述基本相同，除了采用3-庚酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(2.1g，得率90％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.14(d，J＝7.6Hz，3H)，2.20-2.33(m，2H)，6.26(dt，J＝l6Hz，6.8Hz，1H)，6，70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18—7.46(m，3H)
制备实施例7:1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例5所述基本相同，除了采用2，6-二甲基-庚-4-酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(0.23g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDCJ3)δl.15(d，J＝6.8Hz，6H)，2.53-2.58(m，1H)，6.19(dd，J＝16.4Hz，6.8Hz，1H)，6.31(d，J＝16.4Hz，1H)，7.18-7.46(m，3H)
制备实施例8:1-(2，4-二氯苯基)-反-1-己烯的合成
所用方法与制备实施例5所述基本相同，除了采用6-十一烷酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(3.2g，得率40-80％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38-1.52(m，4H)，2.25-2.3l(m，2H)，6.22(dt，J＝15.6Hz，6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18-7.46(m，3H)
制备实施例9:1-(2，6-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了使用2，6-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛从而获得题述化合物(0.4g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δl.98(d，.J＝8Hz，3H)，6.23-6.3l(m，1H)，6.40(d，.J＝16Hz，1H)，7.05-7.32(m，3H)
制备实施例10:l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例9所述基本相同，除了使用3-庚酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(1.2g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，2.30-2.37(m，2H)，6.29(dt，J＝16.4Hz，6Hz，1H)，6.37(d，J＝16.4Hz，1H)，7.05-7.32(m，3H)
制备实施例11:1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例9所述基本相同，除了使用2，6-二甲基-庚-4-酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(0.23g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.15(d，.J＝6.8Hz，6H)，2.53—.2.58(m，1H)，6.19(dd，J＝16.4Hz，6.8Hz，1H)，6.31(d，J＝16.4Hz，1H)，7.05-7.32(m，3H)
制备实施例12:1-(2，6-二氯苯基)-反-1-己烯的合成
所用方法与制备实施例9所述基本相同，除了使用6-十一烷酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(0.2g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14-1.59(m，4H)，2.30—2.36(m，2H)，6.24(dt，J＝16Hz，6.6Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，7.05-7.33(m，3H)
制备实施例13:1-(2，3-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了使用2，3-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛从而获得题述化合物(0.2g，得率10-40％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.94(d，J＝4.8Hz，3H)，6.24(m，1H)，6.78(d，J＝14Hz，1H)，7.11-7.5l(m，3H)
制备实施例14:1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
将l-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(1.5g，制备实施例1)溶解在30mL的t-BuOH/H2O混合物(l:l(V/V))中。0℃下，向其中加入AD-mix-α(奥德里奇，美国(Aldrich，U.S.A.))(13.7g)和甲烷硫酰胺(methane sulfone amide-CH3SO2NH2，0.76g.0.0080mol)并搅拌过夜。反应完成后，用亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗涤所获产物。然后，有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。用硅胶柱层析对浓缩残留物进行纯化从而获得题述化合物(1.65g，得率90％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δl.20(d，J＝6.4Hz，3H)，2.48(d，.J＝4.0Hz 1H)，2.92(d，J＝4.4Hz，1H)，3.93-3.97(m，1H)，4.97(t，.J＝4.8Hz 1H)，7.22-7.5l(m，4H)
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ18.8，71.5，74.4，127.1，128.1，128.9，129.5，132.6，138.9
制备实施例15:1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
将l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(2.5g，制备实施例1)溶解在50mL的t-BuOH/H2O混合物(l:l(V/V)中。0℃下，向其中加入AD-mix-α(奥德里奇，美国)(23.5g)和甲烷硫酰胺(CH3SO2NH2，1.27g.0.013mol)并搅拌过夜。反应完成后，用亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗涤所获产物。然后，有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。用硅胶柱层析对浓缩残留物进行纯化从而获得题述化合物(2.96g，得率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δl.20(d，J＝6.4Hz，3H)，2.48(d，J＝4.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.4Hz，lH)，3.93-3.97(m，lH)，4.97(t，J＝4.8Hz，1H)，7.2-7.51(m，4H)
制备实施例16:1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇和1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇混合物的合成
将1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(6.53g，制备实施例1)溶解在45mL的丙酮/t-BuOH/H2O(5:1:1(V/V)混合物中。在室温下，向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(7.51g)和OsO4(0.54g)，搅拌2-3小时。反应完成后，用水和亚甲基氯(MC)洗涤所获产物。然后，有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。用硅胶柱层析对浓缩残留物进行纯化从而获得题述化合物(6.42g，得率80％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，2.48(d，J＝4.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.4Hz，1H)，3.93-3.97(m，1H)，4.97(t，J＝4.8Hz，1H)，7.22-7.51(m，4H)
制备实施例17:1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例2)代替l-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.36g，得率95％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，l.52-1.65(m，2H)，2.01(d，J＝4.4Hz，1H)，2.74(d，.J＝5.2Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例18:1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例2)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.84g，得率60—95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，l.52-1.65(m，2H)，2.01(d，J＝4.4Hz，1H)，2.74(d，J＝5.2Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例19:l-(2-氯苯基)-(S，S)-l，2-丁二醇和l-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例2)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(5.l g，得率60—90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，l.52-1.65(m，2H)，2.01(d，J＝4.4Hz，1H)，2.74(d，J＝5.2Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例20:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例3)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.96g，得率60—90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，l.83-1.89(m，1H)，1.92(d，J＝5.6Hz，1H)，2.69(d，J＝6.4Hz，1H)，3.53-3.56(m，1H)，5.22-5.25(m，1H)，7.23-7.55(m，4H)
制备实施例21:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例3)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(4.2g，得率60—90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，l.82-1.90(m，1H)，1.93(d，J＝5.6Hz，1H)，2.79(d，J＝6Hz，1H)，3.53-3.57(m，1H)，5.23-5.25(m，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例22:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇和1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例3)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.8g，得率60—90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，l.83-1.90(m，1H)，1.92(d，J＝5.6Hz，1H)，2.69(d，J＝6.4Hz，1H)，3.53-3.56(m，1H)，5.22-5.25(m，1H)，7.23-7.55(m，4H)
制备实施例23:1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用l-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例4)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.37g，得率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，l.35-1.65(m，6H)，2.08(d，J＝4.4Hz，1H)，2.71(d，J＝5.2Hz，1H)，3.78-3.83(m，1H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.53(m，4H)
制备实施例24:1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例4)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(4.2g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.91(t，J＝6.6Hz，3H)，l.35-1.65(m，6H)，2.08(d，J＝4.8Hz，1H)，2.70(d，J＝5.2Hz，1H)，3.80-3.83(m，1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.24-7.56(m，4H)
制备实施例25:1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇和1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用l-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例4)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(7.9g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，l.26-1.55(m，6H)，2.08(d，J＝4.4Hz，1H)，2.71(d，J＝5.6Hz，1H)，3.78-3.84(m，1H)，5.04(t，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.55(m，4H)
制备实施例26:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例5)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.33g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.22(t，J＝6.4Hz，3H)，2.10(d，J＝4.4Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)
制备实施例27:1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例5)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.45g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10(d，J＝4.4Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例28:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇和1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例5)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.45g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10(d，J＝4.4Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例29:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.32g，得率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，2.07(d，J＝4.8Hz，1H)，2.74(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例30:1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.43g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，2.07(d，J＝4.8Hz，1H)，2.74(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例31:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇和1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用l-(2，4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.33g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，2.07(d，J＝4.8Hz，1H)，2.74(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，77.31-7.49(m，3H)。
制备实施例32:1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.25g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)。
制备实施例33:1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.36g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例34:1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇和1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.26g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例35:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例8)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(1.1g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，2.05(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(t，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例36：1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例8)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(1.2g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，2.05(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(t，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例37:1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇和1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例8)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.67g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，2.05(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(t，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例38:l-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.9g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)
制备实施例39:1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.84g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)
制备实施例40:1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇和1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.91g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)
制备实施例41:l-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(1.23g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，2.64(dd，J＝0.8Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例42：1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.96g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，2.64(dd，J＝0.8Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例43:1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇和1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用l-(2，6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制备实施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.86g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，2.64(dd，J＝0.8Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例44:1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.25g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例45:l-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.37g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例46:l-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇和l-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇的混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制备实施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.47g，得率60-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例47:1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.36g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，2.61-2.62(m，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例48：1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.58g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，2.61-2.62(m，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例49：1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇和1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-反-1-己烯(制备实施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.62g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，2.61-2.62(m，1H)，3.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例50：2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯的合成
将15g(R)-2-氯扁桃酸与甲醇(CH3OH，150ml)和三氯氧磷(POCl3，0.76ml)在烧瓶中混合，并在室温下用磁力搅拌器搅拌6小时。反应完成后，用亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗涤所获产物。然后，有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。用硅胶柱层析对浓缩残留物进行纯化从而获得题述化合物(15.64g，得率95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(d，J＝5.2，1H)，3.79(t，J＝6.0，3H)，5.59(d，J＝5.2，1H)，7.28-7.43(m，4H)
制备实施例51：2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(N，O-二甲基羟胺.HCI，15.2g)溶解在二氯甲烷(DCM，150ml)中，用冰浴冷却至0℃。然后，向其中缓慢滴加己烷配制的77.7ml 2.0M三甲基铝，30分钟。此后，撤去冰浴，将所得产物在室温下搅拌2小时。室温下，向其中滴加甲基-2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸酯(15.64g)的二氯甲烷(DCM，150ml)溶液，30分钟，回流12小时。反应完成后，将所得产物冷却至0℃，缓慢滴加盐酸(HCl，200ml)进行洗涤。所得有机层经蒸馏水和盐水洗涤、经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。浓缩残留物用硅胶柱层析纯化从而获得题述化合物(14.68g，得率82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.23(s，3H)，3.28(s，3H)，4.33(d，J＝6.0Hz，1H)，5.81(t，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.42(m，4H)
制备实施例52：2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-N-甲基乙酰胺的合成
将制备实施例51中制得的2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.81g，3.52mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)中，冷却至0℃。缓慢加入咪唑(Imedazole)(0.36g.5.28mmol)并搅拌。缓慢加入TBDMS-Cl(叔丁基二甲基硅基氯，0.79g，5.28mmol)。反应完成后，将反应混合物经H2O淬灭。分离并收集有机层。水相层用CH2CI2(300mL)萃取，并用MgSO4干燥。真空下浓缩从而获得题述化合物(0.97g，80-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03(s，3H)，0.14(s，3H)，0.94(s，9H)，2.97(s，3H)，3.02(s，3H)，5.83(s，1H)，7.25-7.60(m，4H)
制备实施例53：1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)丙-2-酮的合成
将制备实施例52中所得2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-N-甲基乙酰胺(0.9g)溶解在四氢呋喃(THF)中，并冷却至0℃。滴加3.0M甲基溴化镁(MeMgBr，2.18ml)的乙醚溶液，30分钟，所得产物在0℃下搅拌。反应完成后，加入乙醚。所得产物经10％(w/v)硫酸氢钾(KHSO4，100ml)洗涤后再用盐水洗涤。所得有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥、过滤并在减压条件下浓缩。浓缩残留物用硅胶柱层析纯化从而得到题述化合物(0.69g，得率85-95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.3(s，3H)，0.14(s，3H)，0.94(s，9H)，2.18(s，3H)，5.50(s，1H)，7.27-7.56(m，4H)
制备实施例54：1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)-(S)-2-丙醇的合成
将制备实施例53中得到的1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)丙-2-酮(0.14g)溶解在乙醚中，并冷却至-78℃。缓慢加入硼氢化锌(Zn(BH4)2)，并搅拌所得产物。反应完成后，将所得产物用H2O洗涤。所得有机层经H2O洗涤、经无水硫酸镁(MgS04)干燥、过滤并在减压条件下浓缩。浓缩残留物用硅胶柱层析纯化从而得到题述化合物(0.04g，得率25-33％，顺式:反式＝2:1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.11(s，3H)，0.11(s，3H)，0.93(s，9H)，1.07(d，J＝6.4，3H)，2.05(d，J＝6.4，1H)，4.01-4.05(m，1H)，5.18(d，J＝4.0，1H)，7.20-7.56(m，4H))
制备实施例55：1-(2-氯苯基)-(R，S)-1，2-丙二醇的合成
将制备实施例54中制备的1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)-(S)-2-丙醇(10.38g)溶解在甲醇中(CH3OH，l00ml)，然后冷却至0℃。向所得产物缓慢滴加8M盐酸(HCI，56.2m1)，然后，将所得产物升温到室温，搅拌15小时。反应完成后，将所得产物冷却至0℃。将5N氢氧化钠(NaOH，30ml)缓慢加入其中，并将所得产物进行真空浓缩。用乙酸乙酯稀释所得产物。将所得有机层经蒸馏水洗涤、经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压条件下浓缩。浓缩残留物用硅胶柱层析纯化从而得到题述化合物(7.05g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.8，3H)，2.01(d，J＝5.6，1H)，2.61(s，1H)，4.21-4.27(m，1H)，5.24(d，J＝3.6，1H)，7.22-7.64(m，4H))
制备实施例56：1-(2-氯苯基)-(S，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例50-55所述基本相同，除了使用(S)-2-氯扁桃酸代替(R)-2-氯扁桃酸从而获得题述化合物(5.04g，得率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.8，3H)，2.00(d，J＝5.6，1H)，2.54(d，J＝3.6，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.25(t，J＝3.2，1H)，7.22-7.65(m，4H)
制备实施例57：1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.9g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-(m，3H)
制备实施例58：1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.84g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-(m，3H)
制备实施例59：1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇和1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇混合物的合成
所用方法与制备实施例16所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(0.91g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-(m，3H)
制备实施例60：1-(2-氟苯基)-反-1-丙烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了使用2-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛从而获得题述化合物(6.67g，得率61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94(d，J＝6.8Hz，3H)，6.30-6.38(m，1H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，7.00-7.41(m，4H)
制备实施例61:合成1-(2-氟苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-反-l-丙烯(制备实施例60)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(6.46g，得率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，2.43(d，J＝3.6Hz，1H)，2.69(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.98(m，1H)，4.78(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，7.04-7.50(m，4H)
制备实施例62：1-(2-氟苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-反-1-丙烯(制备实施例60)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(3.29g，得率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，2.43(d，J＝3.6Hz，1H)，2.69(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.98(m，1H)，4.78(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，7.04-7.50(m，4H)
制备实施例63：2-碘代苯甲醛的合成
在烧瓶中，将2-碘代苄基醇(4g，17.09mmol)溶解在二氯甲烷(MC，85m1)中，然后，将氧化锰(Mn02，14.86g，170.92mmol)加入其中。将所得的反应产物在回流条件下搅拌。反应完成后，所得反应产物冷却至室温后经硅藻土(celite)过滤并浓缩得到题述化合物(3.6g，得率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.99(m，4H)，10.10(s，1H)
制备实施例64：1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯的合成
所用方法与制备实施例1所述基本相同，除了使用2-碘代苯甲醛(制备实施例63)代替2-氯代苯甲醛从而获得题述化合物(3.4g，得率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz,3H)，6.09-6.18(m，1H)，6.60(dd，J＝15.66Hz，1.8Hz，1H)，6.89-7.84(m，4H)
制备实施例65：1-(2-碘苯基)-反-1-丁烯的合成
所用方法与制备实施例64所述基本相同，除了使用3-庚酮代替3-戊酮从而获得题述化合物(8.5g，得率75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26-2.34(m，2H)，6.17(dt，J＝15.6Hz，6.6Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.89-7.85(m，4H)
制备实施例66：1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯(制备实施例64)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(3.4g，得率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，2.26(br s，1H)，2.74(br s，1H)，3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01-7.87(m，4H)
制备实施例67：1-(2-碘苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇的合成
所用方法与制备实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯(制备实施例64)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(7.4g，得率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，2.35(br s，1H)，2.85(br d，J＝4.0Hz，1H)，3.98(t，J＝6.2Hz，1H)，4.80(dd，J＝5.0，4.4Hz，1H)，7.00-7.87(m，4H)
制备实施例68：1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇的合成
所用方法与制备实施例14所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丁烯(制备实施例65)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制备实施例1)从而获得题述化合物(9.5g，得率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，1.60-1.71(m.2H)，2.07(br s，1H)，2.74(br s，1H)，3.71-3.76(m，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01-7.87(m，4H)
制备实施例69：1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制备
在0℃、N2下，向1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14，67g，0.35mo1)的CH2C12(670ml)搅拌溶液中加入Et3N(200mL，1.43mol)和TMSCl(113.9mL，0.89mo1)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应混合物用0℃的H2O(650mL)进行淬灭。分离并收集有机层。水相层用CH2Cl2(300mL)萃取，经MgSO4干燥。经真空浓缩后得到粗品104.18g(117.44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H)，3.977-3.918(m.1H)，4.973(d，J＝6.4Hz，1H)，7.207-7.165(m.1H)，7.321-7.245(m.2H)，7.566-7.543(m.1H).
制备实施例70：1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(8.5g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H)，3.977-3.918(m.1H)，4.973(d，J＝6.4Hz，1H)，7.21-7.54(m，4H)
制备实施例71：1-(2-氯甲苯)--1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)丙烷-1，2-二醇(制备实施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(5.2g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H)，3.977-3.918(m.1H)，4.973(d，J6.4Hz，1H)，7.21-7.54(m，4H)
制备实施例72：1-(2-氯苯基)-(S，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，R)-1，2-丙二醇(制备实施例56)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.4g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H)，3.977-3.918(m.1H)，4.973(d，J＝6.4Hz，1H)，7.21-7.54(m，4H)
制备实施例73：1-(2-氯苯基)-(R，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，S)-1，2-丙二醇(制备实施例55)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.2g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H)，3.977-3.918(m.1H)，4.973(d，J＝6.4Hz，1H)，7.21-7.54(m，4H)
制备实施例74：1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例17)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.6g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.52-1.65(m.2H)，3.69-3.75(m.1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例75：1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例18)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.5g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.52-1.65(m.2H)，3.69-3.75(m.1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例76：1-(2-氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-丁二醇(制备实施例19)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.0g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，3.69-3.75(m,1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.54(m，4H)
制备实施例77：1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例20)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.7g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，1.83-1.89(m，1H)，3.53-3.56(m,1H)，5.22-5.25(m.1H)，7.23-7.55(m，4H)
制备实施例78：1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例21)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.4g，得率90-120％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，1.83-1.89(m，1H)，3.53-3.56(m.1H)，5.22-5.25(m.1H)，7.23-7.55(m，4H)
制备实施例79：1-(2-氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-1，2-丁二醇(制备实施例22)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.8g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)，1.83-1.89(m，1H)，3.53-3.56(m.1H)，5.22-5.25(m.1H)，7.23-7.55(m，4H)
制备实施例80：1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇(制备实施例23)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.1g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35-1.65(m，6H)，3.78-3.83(m.1H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.53(m，4H)
制备实施例81：1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇(制备实施例24)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.3g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35-1.65(m，6H)，3.78-3.83(m.1H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.53(m，4H)
制备实施例82：1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-己二醇(制备实施例25)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.2g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35-1.65(m，6H)，3.78-3.83(m.1H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.53(m，4H)
制备实施例83：1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例26)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.4g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，
制备实施例84：1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例38)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.4g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.13-7.36(m，3H)
制备实施例85：1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例57)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.2g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)
制备实施例86：1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例29)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.1g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例87：1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例41)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.8g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例88：1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例32)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.7g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)
制备实施例89：1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例44)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.3g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例90：1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇(制备实施例90)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.6(m，2H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(t，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例91：1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇(制备实施例47)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.8g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例92：1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例27)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.2g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.22(d，J＝6.4Hz，03H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例93：1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例39)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)
制备实施例94：1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例58)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.9g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)
制备实施例95：1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例30)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例96：1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例42)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.3g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例97：1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例33)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.5g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)
制备实施例98：1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例45)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.4g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例99：1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇(制备实施例36)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例100：1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇(制备实施例48)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(3.3g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例101：1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例28)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90-3.95(m，1H)，4.94(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例102：1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例40)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.1g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)
制备实施例103：1-(2，3-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例59)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(2.7g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47-4.54(m，1H)，5.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)
制备实施例104：1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-丁二醇(制备实施例31)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.9g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.61(m，2H)，3.65-3.68(m，1H)，5.01(t，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.49(m，3H)
制备实施例105：1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-丁二醇(制备实施例43)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.1g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.53(m，2H)，4.22-4.26(m，1H)，5.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例106：1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1，2-丁二醇(制备实施例34)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.7g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)
制备实施例107：1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-1，2-丁二醇(制备实施例46)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.6g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.65(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，5.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)
制备实施例108：1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-己二醇(制备实施例37)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.7g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.89-0.93(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，3.72-3.77(m，1H)，4.98(t，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.50(m，3H)
制备实施例109：1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-己二醇(制备实施例49)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.2g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，4.28-4.33(m，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)
制备实施例110：1-(2-氟苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例61)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.8g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90-3.98(m，1H)，4.78(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，7.04-7.50(m，4H)
制备实施例111：1-(2-氟苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例62)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.5g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90-3.98(m，1H)，4.78(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，7.04-7.50(m，4H)
制备实施例112：1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例66)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.1g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01-7.87(m，4H)
制备实施例113：1-(2-碘苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例67)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.8g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，3.98(t，J＝6.2Hz，1H)，4.88(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00-7.87(m，4H)
制备实施例114：1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制备
所用方法与制备实施例69所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例68)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.3g，得率90-120％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.053(s，9H)，0.044(s，9H)，1.04(d，J＝7.6Hz，3H)，1.60-1.71(m，2H)，3.71-3.76(m，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01-7.87(m，4H)
实施例1：1-(2-氯甲苯)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(1)的制备
在0℃下，将氯磺酰异氰酸酯(62.5mL，0.7lmol)加入到粗制1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69，104g，0.31mol)的甲苯(670mL)搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰水淬灭，然后用另外的冷水(500ml)搅拌2小时。分离有机层后，用饱和NaHCO3(400mL)调节水相的pH至2-3，并用EtOAc(300毫升×3)萃取。EtOAc层用饱和NaHCO3(500mL)和H2O(500mL)洗涤。有机相用活性炭处理1.5小时。有机相经硅藻土过滤，并用MgSO4干燥。真空过滤并浓缩得到题述白色固体化合物(得率85％(71.1g)，ee＝99.9％MP＝83-84℃，[α]D＝+57.8(c＝0.25，MeOH))
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4，3H)，2.91(d，J＝4.8，1H)，4.68(brs，2H)，5.06-5.09(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝7.8，1H)
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ16.4，73.1，75.0，127.0，128.4，129.1，129.5，132.7，138.0，156.6
实施例2：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(2)的制备
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例70)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(5.7g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4，3H)，2.91(d，J＝4.8，1H)，4.68(brs，2H)，5.06-5.09(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝7.8，1H)
实施例3：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯(3)的制备
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例71)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(3.8g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4，3H)，2.91(d，J＝4.8，1H)，4.68(brs，2H)，5.06-5.09(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝7.8，1H)
实施例4：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(4)的制备
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例72)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.4g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4，3H)，2.91(d，J＝4.8，1H)，4.68(brs，2H)，5.06-5.09(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝7.8，1H)
实施例5：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(5)的制备
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例73)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.3g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4，3H)，2.91(d，J＝4.8，1H)，4.68(brs，2H)，5.06-5.09(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝7.8，1H)
实施例6：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(6)的制备
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例74)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.6g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.57-1.73(m，2H)，3.01(d，J＝5.6Hz，1H)，4.74(brs，2H)，4.95(dt，J＝7.2，8.8Hz，1H)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H)，7.22-7.54(m，4H)
实施例7：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(7)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例75)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.5g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.53-1.73(m，2H)，2.92(s，1H)，4.78(brs，2H)，4.91-4.96(m，1H)，5.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20-7.54(m，4H)
实施例8：1-(2-氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯(8)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例76)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.9g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，2.94(d，J＝6Hz，1H)，4.69(brs，2H)，4.94-4.99(m，1H)，5.24(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.56(m，4H)
实施例9：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(9)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例77)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.75(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(brs，2H)，4.85-4.88(m，1H)，5.34-5.37(m，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)
实施例10：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(10)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例78)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.6g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.73(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(brs，2H)，4.85-4.88(m，1H)，5.34-5.37(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)
实施例11：1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(11)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例79)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.08(m，1H)，2.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(brs，2H)，4.87(dd，J＝7.2Hz，4.4Hz，1H)，5.36(t，J＝4.6，1H)，7.23-7.54(m，4H)
实施例12：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟己基-(S)-2-氨基甲酸酯(12)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例80)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.3g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝7Hz，3H)，1.33-1.42(m，4H)，1.53-1.71(m，2H)，2.89(d，J＝5.6Hz，1H)，4.64(brs，2H)，5.04(dt，J＝5.0，9.0Hz，1H)，5.20(t，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.55(m，4H)
实施例13：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟己基-(R)-2-氨基甲酸酯(13)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例81)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.2g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝5Hz，3H)，1.28-1.43(m，4H)，1.52-1.58(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，2.90(d，J＝6Hz，1H)，4.64(brs，2H)，5.01-5.06(m，1H)，5.22(t，J＝6Hz，1H)，7.22-7.56(m，4H)
实施例14：1-(2-氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯(14)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例82)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.1g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝5Hz，3H)，1.31-1.43(m，4H)，1.63-1.70(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，3.06(d，J＝6Hz，1H)，4.75(brs，2H)，5.00-5.05(m，1H)，5.21(t，J＝6Hz，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例15：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯(15)的合成
将制备实施例14中制得的1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(2.4克)、四氢呋喃(THF，l2ml)、和羰基二咪唑(CDI，3.12g)加入烧瓶中，在室温下搅拌。大约3小时后，将甲胺溶液(CH3NH2，4ml(在EtOH中为33％)加入其中。当反应完成后，将得到的产物用1M盐酸溶液和乙酸乙酯(EA)洗涤。分离的有机层经无水硫酸镁(MgSO4)脱水、过滤并在减压条件下浓缩。将浓缩的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到题述化合物(1.6g，得率51％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.25(m，3H)，2.76(s，3H)，3.34(s，1H)，4.80(br s，1H)，5.04(t，J＝12.5Hz，1H)，5.14(s，1H)，7.20-7.53(m，4H)
实施例16：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯(16)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(0.79g，得率25％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝5.96Hz，3H)，1.49(dd，J＝14.2Hz，2H)，3.11(d，J＝6.28Hz，2H)，3.34(s，1H)，4.84(brs，1H)，5.05(t，J＝5.88Hz，1H)，5.14(s，1H)，7.22-7.53(m，4H)
实施例17：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯(17)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用异丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.5g，得率41％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(dd，J＝6.5Hz，6H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，3.21(s，1H)，3.73-3.82(m，1H)，4.59(brs，1H)，5.01-5.07(m，1H)，5.14(t，J＝5.8Hz，1H)，7.20-7.53(m，4H)
实施例18：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯(18)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用环丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(2.2g，得率43％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.50-0.56(m，2H)，0.74(d，J＝7.21Hz，2H)，1.25(s，3H)，2.56-2.61(m，1H)，3.72(s，1H)，4.98(brs，1H)，5.05-5.11(m，1H)，7.16(s，1H)，7.23-7.54(m，4H)
实施例19：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环己基氨基甲酸酯(19)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用环己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.1g，得率26％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.40(m，7H)，1.56-1.61(m，2H)，1.69-1.71(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，3.19(d，J＝4.32Hz，1H)，3.45(s，1H)，4.64(brs，1H)，5.02-5.07(m，1H)，5.14(t，J＝6.08Hz，1H)，7.20-7.53(m，4H)
实施例20：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-苄基氨基甲酸酯(20)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用苄胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.2g，得率18％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝10Hz，3H)，3.12(d，J＝5Hz，1H)，4.37(d，J＝6Hz，2H)，5.12-5.19(m，3H)，7.15-7.56(m，9H)
实施例21：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-二环[2，2，1]庚烷氨基甲酸酯(21)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.7g，得率32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.35(m，9H)，1.65(brs，1H)，1.75-1.71(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.27-2.30(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，4.67(brs，1H)，5.01-5.09(m，1H)，5.12-5.18(m，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例22：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯(22)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(3.36g，得率60％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.20(d，J＝4.4Hz，1H)，4.75(brs，1H)，5.03-5.09(m，1H)，5.14-5.17(m，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例23：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯(23)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(3.1g，得率53％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.51(m，2H)，3.09-3.14(m，2H)，3.28(d，J＝4.4Hz，1H)，4.82(brs，1H)，5.03-5.09(m，1H)，5.14-5.17(m，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例24：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯(24)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用异丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(0.61g，得率27％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-1.16(m，6H)，1.19-1.26(m，3H)，3.34(s，1H)，3.71-3.78(m，1H)，4.62(brs，1H)，5.03(t，J＝5.8Hz，1H)，5.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.20-7.53(m，4H)
实施例25：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯(25)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用环丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(3.7g，得率60％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.49-0.54(m，2H)，0.74(d，J＝7.2Hz，2H)，l.22(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，3.16(s，1H)，5.00(s，1H)，5.04-5.11(m，1H)，5.16(s，1H)，7.23-7.54(m，4H)
实施例26：l-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环己基氨基甲酸酯(26)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用环己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.9g，得率28％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.38(m，8H)，1.58-1.70(m，3H)，1.85-1.95(m，2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.56(s，1H)，4.79(brs，1H)，5.01-5.07(m，1H)，5.14(t，J＝5.2Hz，1H)，7.20-7.54(m，4H)
实施例27：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-苄基氨基甲酸酯(27)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用苄胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(0.52g，得率19％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，J＝6Hz，3H)，l.64(s，1H)，3.13(d，J＝4.4Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，5.12-5.19(m，2H)，7.23-7.55(m，9H)
实施例28：1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-二环[2，2，1]庚烷氨基甲酸酯(28)的合成
所用方法与实施例22所述基本相同，除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.7g，得率20—50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.35(m，9H)，1.65(brs，1H)，1.75-1.71(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.27-2.30(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，4.67(brs，1H)，5.01-5.09(m，1H)，5.12-5.18(m，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例29：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯(29)的合成
所用方法与实施例15所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(2.6g，得率45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，3H)，2.81(d，J＝5Hz，3H)，3.14(d，J＝4Hz，1H)，4.72(brs，1H)，5.07(dd，J＝6Hz，1H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，7.22-7.56(m，4H)
实施例30：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯(30)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.0g，得率17％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.53(dd，J＝7Hz，2H)，3.13(dd，J＝7Hz，2H)，3.28(d，1H)，4.82(S，1H)，5.06(dd，J＝7Hz，1H)，5.16(t，J＝5Hz，1H)，7.21-7.56(m，4H)
实施例31：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯(31)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用异丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(0.54g，得率16％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(dd，J＝6Hz，6H)，1.21(d，J＝6Hz，3H)，3.23(d，J＝6Hz，1H)，3.75-3.84(m，1H)，4.61(brs，1H)，5.06(t，J＝6Hz，1H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，7.22-7.56(m，4H)
实施例32：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯(32)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用环丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.0g，得率17％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.50(t，J＝6Hz，2H)，0.77(t，J＝3Hz，2H)，1.21(d，J＝7Hz，3H)，2.53-2.59(m，1H)，3.22(d，J＝4Hz，1H)，5.08(dd，J＝6Hz，1H)，5.15(S，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例33：l-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯(33)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用环己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(2.2g，得率33％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.17(m，3H)，1.21(d，J＝6Hz，3H)，l.29-1.42(m，3H)，1.72(dd，J＝6Hz，2H)，l.92(dd，J＝6Hz，2H)，3.26(d，J＝4Hz，1H)，3.46(t，J＝4Hz，1H)，4.68(d，J＝6Hz，1H)，5.07(dd，J＝6Hz，1H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例34：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯(34)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用苄胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.3g，得率19％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δl.25(d，J＝6Hz，3H)，3.16(d，J＝4Hz，1H)，4.36(d，J＝6Hz，2H)，5.14(dd，J＝6Hz，3H)，7.23-7.56(m，9H)，得率:19％(1.3g)
实施例35：1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-二环[2，2，l]庚烷氨基甲酸酯(35)的合成
所用方法与实施例29所述基本相同，除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)从而获得题述化合物(1.7g，得率20-50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.35(m，9H)，1.65(br s，lH)，l.75—1.71(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.27-2.30(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，4.67(brs，1H)，5.0l-5.09(m，lH)，5.12-5.18(m，1H)，7.22-7.55(m，4H)
实施例36：1-(2，4-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(36)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例83)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.8g，得率60-90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，4.16(br t，1H)4.96(br t，3H)，5.07(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23-7.52(m，3H)
实施例37：1-(2，6-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(37)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例84)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.6g，得率60-90％)。
实施例38：1-(2，3-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(38)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例85)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.4g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，lH)，7.18-7.22(m，3H)
实施例39：1-(2，4-二氯苯基)-(S)-1-羟丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(39)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例86)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.3g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，2.98(d，J＝5.6Hz，1H)4.68(br s，2H)，5.59(dt，J＝5.2，8.8Hz，1H)，5.19(t，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例40：1-(2，6-二氯苯基)-(S)-1-羟丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(40)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例87)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.38(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(br s，2H)，5.40-5.50(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)
实施例41：1-(2，4-二氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(41)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例88)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-{双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.9g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例42：1-(2，6-二氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(42)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例89)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.4g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.16-7.33(m，3H)
实施例43：1-(2，4-二氯苯基)-(S)-1-羟己基-(S)-2-氨基甲酸酯(43)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例90)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.2g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝3.6Hz，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.52-1.59(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，2.98(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(br s，2H)，4.96-5.00(m，1H)，5.17(t，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.49(m，3H)
实施例44：1-(2，6-二氯苯基)-(S)-1-羟己基-(S)-2-氨基甲酸酯(44)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例91)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.1g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.35(m，4H)，1.36-1.41(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，3.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(br s，2H)，5.40-5.44(m，1H)，5.52-5.57(m，1H)，7.17-7.35(m，3H)
实施例45：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(45)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例92)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.2g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，4.16(br s，1H)，4.96(br s，3H)，5.07(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23-7.52(m，3H)
实施例46：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(46)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例93)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例47：1-(2，3-二氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(47)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例94)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.0g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例48：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-1-羟丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(48)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例95)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.3g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝7.4Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，2.98(d，J＝9.2Hz，1H)，4.68(br s，2H)，5.59(dt，8.8Hz，1H)，5.19(t，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例49：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-1-羟丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(49)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例96)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.5g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.38(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(br s，2H)，5.40-5.50(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)
实施例50：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(50)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例97)代替1-(2-氯苯基)’(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.8g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例51：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(51)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例98)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.6g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.16-7.33(m，3H)
实施例52：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-1-羟己基-(R)-2-氨基甲酸酯(52)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例99)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.5g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝3.6Hz，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.52-1.59(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，2.98(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(br s，2H)，4.96-5.00(m，1H)，5.17(t，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.49(m，3H)
实施例53：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-1-羟己基-(R)-2-氨基甲酸酯(53)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例100)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.4g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.35(m，4H)，1.36-1.41(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，3.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(br s，2H)，5.40-5.44(m，1H)，5.52-5.57(m，1H)，7.17-7.35(m，3H)
实施例54：1-(2，4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯(54)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例101)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝6.4Hz，3H)，4.16(br s，1H)，4.96(br s，3H)，5.07(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23-7.52(m，3H)
实施例55：1-(2，6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯(55)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例102)代替1-(2-氯甲苯)-(S，S)-1，2-.(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.4g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例56：1-(2，3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯(56)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例103)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.6g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例57：1-(2，4-二氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯(57)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例104)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，2.98(d，J＝5.6Hz，1H)，4.68(br s，2H)，5.59(dt，J＝5.2，8.8Hz，1H)，5.19(t，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例58：1-(2，6-二氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯(58)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例105)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.4g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.38(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(br s，2H)，5.40-5.50(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)
实施例59：1-(2，4-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(59)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例106)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.9g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例60：1-(2，6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(60)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例107)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.40-5.43(m，1H)，5.49-5.54(m，1H)，7.16-7.33(m，3H)
实施例61：1-(2，4-二氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯(61)
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例108)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.6g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝3.6Hz，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.52-1.59(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，2.98(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(br s，2H)，4.96-5.00(m，1H)，5.17(t，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.49(m，3H)
实施例62：1-(2，6-二氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯(62)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)己烷(制备实施例109)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.5g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.35(m，4H)，1.36-1.41(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，3.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(br s，2H)，5.40-5.44(m，1H)，5.52-5.57(m，1H)，7.17-7.35(m，3H)
实施例63：1-(2-氟苯基)-(S)-l-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(63)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例110)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.8g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，J＝5.2Hz，3H)，2.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.71(brs，2H)，4.99-5.06(m，1H)，7.04-7.48(m，4H)
实施例64：l-(2-氟苯基)-(R)-1-羟丙基(R)-2-氨基甲酸酯(64)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-氟苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例111)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.6g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，J＝5.2Hz，3H)，2.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.71(brs，2H)，4.99-5.06(m，H)，7.04-7.48(m，4H)
实施例65：l-(2-碘苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(65)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例112)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.2g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，3.09(br s，1H)，4.83(br s，2H)，5.00-5.10(m，2H)，7.00-7.76(m，4H)
实施例66：l-(2-碘苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(66)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(R，R)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例113)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(1.7g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，2.95(d，J＝3.6Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.01-5.11(m，2H)，7.01-7.86(m，4H)
实施例67：1-(2-碘苯基)-(S)-1-羟丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(67)的合成
所用方法与实施例1所述基本相同，除了使用1-(2-碘苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制备实施例114)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-(双三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制备实施例69)从而获得题述化合物(2.1g，得率60-90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，3.09(br s，1H)，4.83(br s，2H)，5.00-5.10(m，2H)，7.00-7.76(m，4H)
实施例68：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(68)的合成
将制备实施例14中制得的1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(2.33g，制备实施例14)、四氢呋喃(THF，12m1)、以及羰二咪唑(CDI，3.04g)加入烧瓶中，在室温下搅拌。大约3小时后，将氨水(NH4OH，4m1)加入其中。当反应完成后，将得到的产物用1M盐酸溶液和乙酸乙酯(EA)洗涤。分离的有机层经无水硫酸镁(MgSO4)进行脱水、过滤并在减压条件下浓缩。将浓缩的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到所述化合物(0.28g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，2.13(d，J＝4.4Hz，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.85(br s，2H)，5.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.43(m，4H)
实施例69：l-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-l-氨基甲酸酯(69)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.77g，得率16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，2.04(d，J＝4.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.74(br s，2H)，6.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.43(m，4H)
实施例70：l-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯(70)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2-氯苯基)-(R，R)-l，2-丙二醇(制备实施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.16g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，2.04(d，J＝4.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.74(br s，2H)，6.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.43(m，4H)
实施例71：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-甲基氨基甲酸酯(71)的合成
如实施例15所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.70g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.12(s，1H)，4.09-4.16(m，1H)，4.86(br s，1H)，5.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23-7.40(m，4H)
实施例72：l-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-甲基氨基甲酸酯(72)的合成
如实施例22所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.69g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.12(s，1H)，4.09-4.16(m，1H)，4.86(br s，1H)，5.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23-7.40(m，4H)
实施例73：l-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯(73)的合成
如实施例29所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.73g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.22(d，J＝6Hz，3H)，2.15(d，J＝4Hz，1H)，2.81(d，J＝5Hz，3H)，4.12(dd，J＝6Hz，1H)，4.83(br s，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.41(m，4H)
实施例74：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-丙基氨基甲酸酯(74)的合成
如实施例16所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.15g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.91(d，J＝7Hz，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.52(dd，J＝7Hz，2H)，2.23(d，J＝4Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，4.09-4.17(m，1H)，4.93(s，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.47(m，4H)
实施例75：1-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-丙基氨基甲酸酯(75)的合成
如实施例23所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.04g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.91(d，J＝7Hz，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.52(dd，J＝7Hz，2H)，2.23(d，J＝4Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，4.09-4.17(m，1H)，4.93(s，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.47(m，4H)
实施例76：1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯(76)的合成
如实施例30所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.15g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.52(dd，J＝7Hz，2H)，2.23(d，J＝4Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，4.09-4.17(m，1H)，4.93(s，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.47(m，4H)
实施例77：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-异丙基氨基甲酸酯(77)的合成
如实施例17所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.42g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15-1.19(m，6H)，2.41(s，1H)，3.76-4.08(m，1H)，4.34(s，1H)，4.83(br s，1H)，5.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.19-7.39(m，4H)
实施例78：1-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-异丙基氨基甲酸酯(78)的合成
如实施例24所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.5g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.20(dd，J＝9.2Hz，6H)，2.23(s，1H)，3.77—3.82(m，1H)，4.10(s，1H)，4.76(br s，1H)，5.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.41(m，4H)
实施例79：1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯(79)的合成
如实施例31所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.09g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.14(d，J＝6Hz，3H)，1.21(dd，J＝6Hz，6H)，2.16(d，J＝5Hz，1H)，3.81(t，J＝6Hz，1H)，4.11(d，J＝5Hz，1H)，4.73(br s，1H)，5.98(d，J＝5Hz，1H)，7.24-741(m，4H)
实施例80：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-环丙基氨基甲酸酯(80)的合成
如实施例18所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.53g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.53-0.60(m，2H)，0.74(s，2H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，2.19(s，1H)，2.59(s，1H)，4.1l-4.15(m，1H)，5.13(br s，1H)，5.99(d，J＝5.20Hz，1H)，7.23-7.40(m，4H)
实施例81：l-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-环丙基氨基甲酸酯(81)的合成
如实施例25所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.58g，得率10％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.53-0.60(m，2H)，0.74(s，2H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，2.19(s，1H)，2.59(s，1H)，4.1l-4.15(m，1H)，5.13(br s，1H)，5.99(d，J＝5.20Hz，1H)，7.23-7.40(m，4H)
实施例82：1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯(82)的合成
如实施例32所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.38g，得率14％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ0.71(s，2H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，2.45(s，1H)，2.57(s，1H)，4.08-4.12(m，1H)，5.26(s，1H)，5.97(d，J＝4Hz，1H)，7.22-7.54(m，4H)
实施例83：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-环己基氨基甲酸酯(83)的合成
如实施例19所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.24g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.10-1.39(m，7H)，1.61(s，3H)，1.71-1.74(m，2H)，1.87(d，J＝11.2Hz，1H)，2.48(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46(t，J＝4Hz，1H)，4.10-4.1l(m，1H)，4.80(brs 1H)，5.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.41(m，4H)
实施例84：1-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-环己基氨基甲酸酯(84)的合成
如实施例26所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.35g，得率10％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.10-1.39(m，7H)，1.61(s，3H)，1.71-1.74(m，2H)，1.87(d，J＝11.2Hz，1H)，2.48(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46(t，J＝4Hz，1H)，4.10-4.1l(m，1H)，4.80(brs 1H)，5.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.41(m，4H)
实施例85：1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯(85)的合成
如实施例33所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.26g，得率10％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.12-1.19(m，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.27-1.37(m，1H)，1.71(t，J＝6Hz，2H)，
1.86-1.88(m，1H)，1.97-2.00(m，1H)，2.18(d，J＝4Hz，1H)，3.47(s，1H)，4.12(t，J＝6Hz，1H)，4.78(s，1H)，5.97(d，J＝6Hz，1H)，7.23-7.40(m，4H)
实施例86：1-(2-氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-N-苄基氨基甲酸酯(86)的合成
如实施例20所述，通过硅胶柱层析法，分离并合成单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.19g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.23(d，J＝6Hz，3H)，2.16(d，J＝4Hz，1H)，4.12(t，J＝6Hz，1H)，4.31-4.44(m，2H)，5.22(br S，1H)，6.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.42(m，9H)
实施例87：1-(2-氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-N-苄基氨基甲酸酯(87)的合成
如实施例27所述，通过硅胶柱层析法，分离并纯化单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.07g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.23(d，J＝6Hz，3H)，2.16(d，J＝4Hz，1H)，4.12(t，J＝6Hz，1H)，4.31-4.44(m，2H)，5.22(br S，1H)，6.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.42(m，9H)
实施例88：1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯(88)的合成
如实施例34述，通过硅胶柱层析法，分离并精制单氨基甲酸酯的结构异构体，制得题述化合物(0.21g，得率14％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ1.23(d，J＝6Hz，3H)，2.16(d，J＝4Hz，1H)，4.12(t，J＝6Hz，1H)，4.31-4.44(m，2H)，5.22(br S，1H)，6.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.42(m，9H)
实施例89：1-(2，4-二氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(89)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例26)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.05g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)
实施例90：1-(2，6-二氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(90)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例38)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.07g，得率24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例91：1-(2，3-二氯苯基)-(S)-2-羟丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(91)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例57)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.08g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例92：l-(2,4-二氯苯基)-(S)-2-羟丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(92)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例29)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.07g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例93：l-(2，6-二氯苯基)-(S)-2-羟丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(93)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例41)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.11g，得率29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例94：l-(2，4-二氯苯基)-(S)-2-羟基-3-甲基-丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(94)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例32)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.01g，得率10-30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例95：l-(2，6-二氯苯基)-(S)-2-羟基-3-甲基-丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(95)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(S，S)-1，2-丁二醇(制备实施例44)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.03g，得率10-30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例96：l-(2，4-二氯苯基)-(S)-2-羟己基-(S)-1-氨基甲酸酯(96)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2.4-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇(制备实施例35)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.21g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例97：l-(2，6-二氯苯基)-(S)-2-羟己基-(S)-1-氨基甲酸酯(97)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(S，S)-1，2-己二醇(制备实施例47)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.06g，得率29％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.34(m，3H)
实施例98：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(98)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例27)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-l，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.04g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例99：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(99)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例39)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1.2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.09g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例100：1-(2，3-二氯苯基)-(R)-2-羟丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(100)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例58)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.25g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例101：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-2-羟丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(101)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例30)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例l4)从而获得题述化合物(0.08g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例102：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-2-羟丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(102)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-1，2-丁二醇(制备实施例42)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.09g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例103：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-2-羟基-3-甲基-丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(103)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例33)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.01g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例104：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-2-羟基-3-甲基-丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(104)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-(R，R)-1，2-丙二醇(制备实施例45)代替l-(2-氯苯基)-(S，S)-l，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.01g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例105：1-(2，4-二氯苯基)-(R)-2-羟己基-(R)-1-氨基甲酸酯(105)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-(R，R)-1，2-己二醇(制备实施例36)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.21g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例106：1-(2，6-二氯苯基)-(R)-2-羟己基-(R)-1-氨基甲酸酯(106)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-(R，R)-l，2-己二醇(制备实施例48)代替l-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.12g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.34(m，3H)
实施例107：l-(2，4-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯(107)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例28)代替l-(2-氯苯基)-(S，S)-l，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.05g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例108：1-(2，6-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯(108)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例40)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.06g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例109：l-(2，3-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯(109)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，3-二氯苯基)-1，2-丙二醇(制备实施例59)代替l-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.02g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.43(d，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.18-7.22(m，3H)
实施例110：1-(2，4-二氯苯基)-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯(110)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-丁二醇(制备实施例31)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.07g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例111：l-(2，6-二氯苯基)-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯(111)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-1，2-丁二醇(制备实施例43)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.10g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.18-1.28(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例112：1-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯(112)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1，2-丙二醇(制备实施例34)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.04g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(br s，2H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例113：l-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯(113)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-1，2-丙二醇(制备实施例46)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.01g，得率10-30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，1H)，3.67-3.69(m，1H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.4(br s，2H)，7.25-7.40(m，3H)
实施例114：l-(2，4-二氯苯基)-2-羟己基-1-氨基甲酸酯(114)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-1，2-己二醇(制备实施例37)代替1-(2-氯苯基)-(S，S)-1，2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.21g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，3H)
实施例115：1-(2，6-二氯苯基)-2-羟己基-1-氨基甲酸酯(115)的合成
所用方法与实施例68所述基本相同，除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-己二醇(制备实施例49)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制备实施例14)从而获得题述化合物(0.12g，得率10-30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)，2.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.76(br s，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.34(m，3H)
下列的表1和表2总结了实施例1至115中制得的化合物1至115。
(表1)具有化学式1结构的化合物1至67，其中‘A’为氨基甲酰衍生物且‘B’为H。
(表2)具有化学式1结构化合物68至115，其中‘A’为H且‘B’为氨基甲酰衍生物。
实施例116:锂-匹罗卡品诱导持续癫痫模型
预防研究
取体重200-230g的雄性SD大鼠(购自韩国Orient Bio公司)进行研究，每一个笼子容纳4-5只并饲养4-5天。在其癫痫(SE)状态的前一天，给大鼠腹膜内(i.p.)注射127mg/kg氯化锂(西格玛公司，圣路易斯，密苏里州，美国)。该处理后约18-20小时，给大鼠腹膜内注射43mg/kg匹罗卡品(西格玛)。在匹罗卡品注射之前30分钟，腹膜内注射2mg/kg甲基东莨菪碱(西格玛)，以阻断毒蕈碱激动剂对外周胆碱能受体的作用。将受试药物按2ul/g体重的剂量进行腹膜内给药。评估所有的试验材料的药理作用以比较试验组(n＝6)与对照组(n＝6)。对照组仅仅施用载体。在0.5、1、2、4小时，通过给予测试材料的随机剂量来测定峰值时间。(获得)最大保护的时间定义为峰值时间，且ED50由峰值时间的其它给药剂量决定。然后将动物转移至观察笼中，持续观察90分钟(PIC)。对照组中约95％诱发癫痫行为(seizureactivity)。保护定义为根据Racine量表，在90分钟观察期间完全没有出现4-5级癫痫(Racine,1972)。采用SPSS软件程序(SPSS公司)，通过对数分析确定防止对照组中50％的癫痫所需的化合物有效剂量(即ED50)。所得结果显示在下表3中。
干预研究
取体重200-230g的雄性SD大鼠(购自韩国Orient Bio公司)进行研究，每一个笼子容纳4-5只并饲养4-5天。在SE的前一天，给大鼠腹膜内(i.p.)注射127mg/kg氯化锂(西格玛公司，圣路易斯，密苏里州，美国)。该处理后约18-20小时，给大鼠腹膜内注射43mg/kg匹罗卡品(西格玛)。在匹罗卡品注射之前30分钟，腹膜内注射2mg/kg甲基东莨菪碱(西格玛)，以阻断毒蕈碱激动剂对外周胆碱能受体的作用。在不同时段或第一次运动癫痫或SE发作之后30分钟，对溶解于30％聚乙二醇400(Acros Organics，加尔(Geel)，比利时(Belgium))或20％-吐温80的测试化合物的效果进行了研究。将受试药物按2ul/g体重的剂量进行腹膜内给药。评估药理作用以比较试验组与对照组(n＝8)。对照组仅仅施用载体。所得结果显示在下表4中(参考：Racine R.J.(1972).通过电刺激改变癫痫行为:II型运动癫痫(Modification of seizure activity by electrical stimulation:II Motorseizure).Electroenceph.Clin.Neurophysiol.32:281-294.)。
(表3)所测试的化合物对锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态模型的测试结果(大鼠)
a：注射量(mg/kg)，
保护％＝与仅用载体相比，各预防活性百分数
(表4)所测试的化合物对锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态模型的测试结果(大鼠)
| 化合物(实施例)编号 | 干预(大鼠,静脉注射) |
| ED50(mg/kg) | |
| 1 | 22.6 |
| 2 | <sup>a</sup>46(50％) |
| 3 | <sup>a</sup>46(83.3％) |
| 4 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 5 | <sup>a</sup>46(66.7％) |
| 6 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 8 | <sup>a</sup>46(50％) |
| 9 | <sup>a</sup>46(66.7％) |
| 15 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 16 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 18 | <sup>a</sup>46(66.7％) |
| 23 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 25 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 30 | <sup>a</sup>46(83.3％) |
| 31 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 32 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 36 | <sup>a</sup>46(66.7％) |
| 37 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 38 | <sup>a</sup>46(50％) |
| 40 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 42 | <sup>a</sup>46(66.7％) |
| 43 | <sup>a</sup>46(16.7％) |
| 44 | <sup>a</sup>46(83.3％) |
| 45 | <sup>a</sup>46(33.3％) |
| 46 | <sup>a</sup>46(50％) |
| 63 | <sup>a</sup>46(50％) |
| 65 | <sup>a</sup>46(100％) |
| 67 | <sup>a</sup>46(100％) |
a：注射量(mg/kg)，
保护％＝与仅用载体相比，各干预活性百分数
实施例117:对耐苯并二氮杂卓类持续癫痫的潜在药物治疗
锂-匹罗卡品模型用于研究试验化合物对耐苯并二氮杂卓类持续癫痫的电描记特性(electrographic property)的作用。成年大鼠被植入脑电图(EEG)记录器，然后在进行匹罗卡品(50mg/kg)给药之前，用氯化锂(127mg/kg,24h)和东莨菪碱溴化物(1mg/kg；30min)作预处理。出现第一次运动癫痫之后30或60分钟，动物服用地西泮(10mg/kg)。服用地西泮十分钟后，给予实验组服用试验化合物，给予对照组服用载体。通常情况下，8只动物构成一“试验”，其中2只动物是对照(即，仅施用载体)和6只动物服用试验化合物，但这随着实际遭受持续癫痫的动物数量而有所不同。为了有足够的副本数量，需进行两个(或甚至更多)的试验。如果需要，从采用相同方案的其它时间上相邻的试验获得额外的对照动物。所得到的结果示于下面的图1和表5。
图1显示了所测试的l-(2-氯苯基)-(S)-l-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)在耐苯并二氮杂卓类电描记癫痫状态模型中的检测结果(大鼠)。该表总结了EEG功率随时间的百分数变化。只有那些经历匹罗卡品诱发癫痫状态，并有可接受的EEG信号的动物纳入分析。此外，载体组包括来自其他时间上相邻实验的历史对照。数据是根据注射测试化合物/载体时的功率归一化的各处理的模型预测平均值(实线)和95％可信区间(阴影部分)。不同组之间的差异用非参数Mann-Whitney U-teat评估。虚线代表在两组之间发现显著差异(p<0.05)的时间点。
(表5)所测试的l-(2-氯苯基)-(S)-l-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)对耐苯并二氮杂卓类癫痫状态的测量结果
实施例118:拉莫三嗪(Lamotrigene)耐受性杏仁核点燃大鼠模型
根据以下方案，将两组大鼠(n＝8～10组)(即载体组和LTG-处理组)点燃。在氯胺酮-甲苯噻嗪麻醉下，将双极刺激电极立体定位植入成年雄性SD大鼠(250-300克)的左侧杏仁核(AP+5.7毫米，ML+4.5，dv从耳内0+2.0)。将三个定位螺丝附接到颅骨上，用牙科丙烯酸粘固粉将电极装配固定到颅骨上。用缝线闭合切口后，使动物接受单次剂量的苄星青霉素(60,000单位，肌肉内注射)，并将动物返回住处笼子中。将动物根据Postma等(杏仁核点燃癫痫产生期间的拉莫三嗪治疗未能抑制癫痫发作并且降低后续抗惊厥作用(LTGtreatment during amygdale-kindled seizure development fails to inhibitseizures and diminishes subsequent anticonvulsant efficacy)Epilepsia 41:1514-21,2000)描述的步骤点燃。简要地说，在一周后，对动物给予100μAmps的初始刺激强度的刺激。刺激强度以50μAmp的增量递增，直到引发4秒或更高的后放电(AD)。然后每天施加引起后放电所需的点燃刺激，直到两个治疗组中的所有动物出现与Racine量表阶段4或5一致的癫痫(Racine RJ通过电刺激改变癫痫行为.II运动癫痫(Modification of seizureactivity by electrical stimulation.II.Motor seizure).Electroencephalogr ClinNeurophysiol 32:281-94,1972)。在每个点燃刺激之前，通过腹膜内注射给大鼠施加单次剂量的载体(0.5％的甲基纤维素)或LTG(5mg/kg的悬浮于载体中的LTG)。之前的研究已经表明该剂量的LTG并不能改变点燃的发展(Postma等2000；Srivastava,AKea AES年会文集(Proceedings of the AES Annual Meeting),波士顿,马萨诸塞州,Epilepsia 44增刊9:42,2003)，但是会导致LTG-耐受性状态。所有动物点燃后一周，两组都接受激发剂量的LTG(15mg/kg)，以确认LTG敏感性(载体处理的对照动物)和LTG耐受性(LTG处理的实验组)。在3-4天的清除期之后，两组都施用单次剂量(证明产生最小行为障碍)的临床研究AED。以预先测定的临床研究AED的峰值时间效应，随后用点燃刺激来激发两个治疗组的大鼠。所得结果示与下表6。
(表6)所测试的中1-(2-氯苯基)-(S)-l-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)的拉莫三嗪耐受性杏仁核点燃大鼠的测量结果
| 试验 | 拉莫三嗪耐受性杏仁核点燃模型(腹膜内) |
| ED50(mg/kg) | 16.99 |
| 癫痫发作评分 | 2.0±0.7(对照：：5.0±0.0) |
实施例119:最低阵挛发作(6Hz)测试
一些临床上有效的AED在标准的MES和scPTZ测试中是无效的，但其在体内仍具有抗惊厥活性。为了确定潜在的AED，可以在最低阵挛发作(6Hz或“动作技能”)测试(Barton等，2001)中对化合物进行检测。像最大电休克(EMS)测试类似，最低阵挛发作(6Hz)测试用来评估化合物对电诱导癫痫发作的功效，但其频率较低(6Hz)并且刺激持续时间较长(3秒)。
测试化合物通过腹膜内注射预先给予小鼠。在不同时间，通过角膜电极递送足够的电流来刺激各小鼠(每个时间点4只)，在97％的动物中激发精神运动性惊厥(32mA或44mA，持续3秒)(Toman等，1952)。未经处理的小鼠会表现出癫痫发作，其特征为由最低阵痉挛阶段，随后是定型的自发行为，最初描述为与部分性癫痫发作的人患者的前兆相似。没有表现出这种行为的动物视为受到保护。可通过在测定的峰值效应时间，检测不同剂量下的反应来定量评估该测试。所得结果如下表5所示(参考；Barton M.E.，Klein B.D.，WolfH.H.和White H.S.(2001).部分性癫痫的6Hz精神运动性癫痫模型的药理特性(Pharmacological characterization of the 6Hz psychomotor seizure model ofpartial epilepsy).Epilepsy Res.47:217-227./Toman J.E.，Everett G.M.和RichardsR.K.(1952).新的抗癫痫药物研究(The research for new drugs against epilepsy.).Tex.Rep.Biol.Med.10:96-104.)
当电流增大到CC97的两倍(即44mA)时，大部分AED失去其功效，只有少数AED，包括左乙拉西坦(高剂量)、2-丙基戊酸钠和新型AED，如布立西坦和瑞替加滨，能够对6-Hz癫痫起到完全保护。这些观察提示6-Hz刺激可提供有用且相对便宜的难治颞叶癫痫模型(现有癫痫动物模型和研发新型抗癫痫药物的评论性综述(Critical review of currentanimal models of seizures and epilepsy used in the discovery and developmentof new antiepileptic drugs)(2011),Seizure20,359-368,Wolfgang Loscher)。
(表7)所测试的l-(2-氯苯基)-(S)-1–羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)的6Hz-诱发癫痫的检测结果(小鼠)
实施例120:MES(最大电休克癫痫发作)测试
在MES测试中(参考G.Villetti等,Neuropharmacology40(2001)866-878)，由角膜电极递送11A Shocker(IITC Life Science Company)提供的电刺激(测试动物中小鼠；50mA,60Hz,0.2sec；大鼠150mA 60Hz,0.2sec)。在测试前，在峰值时间(0.25,0.5,1,2,4小时)分配给任何电休克的所有小鼠用各测试化合物样品处理，该样品溶解在应用于口服盐水溶剂制备的30％聚乙二醇400或20％吐温80中。如果在MES测试中未观察到测试动物伸展它们的后肢呈一直线，结果表明测试样品具有抗激发活性。三个剂量的试验样品口服给予18小鼠(每剂6只小鼠)，用于评估50％的动物受到保护免于癫痫发作的相应剂量(ED50)。ED50(半有效剂量)的值通过Litchfield和Wicoxon对数方法计算，其是一种剂量反应关系。然后，将试验结果示于下述表3。实验动物，雄性ICR小鼠和雄性SD大鼠，购自OrientBio或Nara生物技术，韩国，并且每只鼠笼容纳4-5只小鼠4-5天。使用的小鼠体重范围为19和26克。所得到的结果示于下表8。
神经毒性
试验化合物的神经毒性的测定是通过Dunham和Miya法进行[Dunham,N.W.和Miya,T.S.1957.在简单装置中测试大鼠和小鼠的神经损伤记录(A note on a simpleapparatus for detecting neurological deficit in rats and mice).J.Am.Pharm.Assoc.(Baltimore)46:208-209]。在该方法中，试验动物的运动能力可以通过观察试验动物是否在旋转器上行走而不坠落，由此确定各化合物的神经毒性值。术语“TD50”是指50％测试动物表现出神经毒性的受试化合物相应剂量。测试前24小时，它们在滚轮(Rotarod；哥伦比亚仪器公司(Columbus instrument),rota-max,美国)上进行预先训练，以6rpm转速持续5分钟。在0.5，1，2，4小时，通过给予测试材料的随机剂量来测定峰值时间。为了评价化合物的最小神经毒性，将小鼠放置在6rpm速度的滚轮上(圆棒；3CM)，试验动物在1分钟期间有一次或多次不能维持行走时，可以认为试验动物表现出神经毒性。TD50与ED50之比(TD50/ED50)称为保护性指数，并且其可用作药学效力和神经毒性的比较参数。所得到的结果示于下表8和9。
[统计学分析]
所得到的结果显示为平均值±SEM。各组间的差异由ANOVA进行统计分析，然后，通过Dunnett检验或Bonferroni检验进一步检查。如果p小于0.05，能够确定各组间的差异具有统计学意义。
(表8)化合物在测试动物中的抗癫痫活性检测结果(小鼠)
a：注射量(mg/kg)，
保护％＝与仅用载体相比的活性百分数
(表9)化合物在测试动物中的神经毒性检测结果
实施例121:PTZ(戊四唑)测试
所得结果如下表8和9所示。在此实验中，对测试动物进行腹膜内或口服给药(小鼠；ICR，以及大鼠：SD)。实验动物雄性SD大鼠购自韩国OrientBio或奈良生物科技，每一个笼子容纳4-5只并饲养4-5天。使用体重范围在19g和26g之间的小鼠以及体重范围在100g和130g之间的大鼠。从给药开始的峰值时间(0.5，1，2和4小时)之后，皮下施用PTZ(戊四唑)，其浓度能够诱导97％的间歇惊厥(小鼠&大鼠：90-110mg/kg·bw，2微升/克)。如果在施用PTZ动物身上有至少3秒没有发现阵挛，可以认为该测试化合物具有非惊厥性癫痫活性。每个浓度使用6只动物(总共三种不同浓度)，通过Litchfield和Wicoxon对数方法计算来测定中值有效剂量(ED 50)，该方法是一种剂量反应关系。所得结果如下表10和11所示。
(表10)测试动物(小鼠)中化合物的抗非惊厥性癫痫活性测试结果
a：注射量(mg/kg)，
保护％(小鼠)
*：峰值时间(h)
(表11)测试动物(大鼠)中化合物的抗非惊厥性癫痫活性测试结果
b：注射量(mg/kg)，
保护％(大鼠)
*：峰值时间(h)
Claims (8)
1.一种如下化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗顽固性癫痫或癫痫相关综合征的组合物：其中，所述的癫痫相关综合征选自下组：顽固性定位相关癫痫、顽固性继发性全身癫痫、顽固性复杂部分癫痫，或顽固性癫痫持续状态；
其中，
X为卤素，
n，表示取代基X的数目，为1至5整数，
R1选自下组：甲基、乙基、异丙基或丁基，
A为以
为代表的氨基甲酰基基团，
B为氢，
和
R2选自下组：氢、直链或支链的C1-C4烷基，C3-C8环烷基和苄基。
2.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物为外消旋体、对映体、非对映异构体、对映体混合物，或非对映异构体混合物的形式。
3.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，X为氯、氟、碘、或溴，n为1或2，以及，R2选自下组：氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基和苄基。
4.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氟代苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,和
1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯。
5.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
l-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-异丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环已基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，和
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。
6.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述顽固性癫痫选自下组：定位相关癫痫，全身癫痫及其综合征。
7.如权利要求6所述的化合物的用途，其特征在于，定位相关癫痫为皮质性癫痫或颞叶癫痫。
8.如权利要求7所述的化合物的用途，其特征在于，所述皮质性癫痫为大脑额叶癫痫、顶叶癫痫、或枕叶癫痫。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361776926P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
| US61/776,926 | 2013-03-12 | ||
| PCT/KR2014/002007 WO2014142520A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy or epilepsy-related syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105188689A CN105188689A (zh) | 2015-12-23 |
| CN105188689B true CN105188689B (zh) | 2020-04-10 |
Family
ID=51530016
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910335069.2A Active CN109939092B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-07 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015460.XA Pending CN105228604A (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-07 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015456.3A Pending CN105209027A (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基烷基氨基甲酸酯化合物 |
| CN202010408166.2A Active CN111419830B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基烷基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015472.2A Active CN105188689B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015516.1A Active CN105188690B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸苯酯化合物 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910335069.2A Active CN109939092B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-07 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015460.XA Pending CN105228604A (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-07 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| CN201480015456.3A Pending CN105209027A (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基烷基氨基甲酸酯化合物 |
| CN202010408166.2A Active CN111419830B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基烷基氨基甲酸酯化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480015516.1A Active CN105188690B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸苯酯化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20140275243A1 (zh) |
| EP (4) | EP2968210B1 (zh) |
| JP (5) | JP6062077B2 (zh) |
| KR (5) | KR101717872B1 (zh) |
| CN (6) | CN109939092B (zh) |
| ES (1) | ES2881850T3 (zh) |
| WO (4) | WO2014142477A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014142477A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes |
| KR101758543B1 (ko) * | 2013-03-12 | 2017-07-14 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경가스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| EP3423433A4 (en) * | 2016-02-29 | 2019-12-25 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | SULFAMATE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE |
| MX2019006941A (es) * | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Uso de compuesto de carbamato para prevenir, aliviar o tratar temblores o el sindrome de temblor. |
| CN109920550A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-06-21 | 天津大学 | 一种基于dMRI研究青少年肌阵挛性癫痫的方法 |
| CN115996905A (zh) * | 2020-08-31 | 2023-04-21 | 生物药品解决方案有限公司 | 用于预防或治疗神经退行性疾病的氨基甲酸苯基烷基酯化合物 |
| EP4211125A4 (en) | 2020-09-10 | 2024-10-02 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | SULFAMATE DERIVATIVE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OR ALLEVIATION OF A PSYCHIATRIC ILLNESS |
| US12054449B2 (en) | 2021-08-05 | 2024-08-06 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1208402A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-02-17 | Sk株式会社 | 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3313696A (en) | 1962-06-26 | 1967-04-11 | Armour Pharmacentical Company | Carbamate sedative compositions and method of use |
| US3313699A (en) | 1962-06-26 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Compositions for and method of treating the central nervous system |
| US3313697A (en) | 1962-06-26 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Carbamate compositions for and methods of treating the central nervous system |
| US3265728A (en) | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US3313700A (en) * | 1962-07-18 | 1967-04-11 | Armour Pharmacentical Company | Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor |
| FR5671M (zh) * | 1965-04-23 | 1968-01-02 | ||
| JPS61271992A (ja) | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Central Glass Co Ltd | 光学活性ジオ−ルの製造方法 |
| US5258397A (en) | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| KR100197901B1 (ko) * | 1994-02-21 | 1999-06-15 | 남창우 | 페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트 |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US20010034365A1 (en) * | 1996-01-16 | 2001-10-25 | Choi Yong Moon | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| WO2002051395A1 (en) | 1998-05-28 | 2002-07-04 | Codon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of neurodegenerative diseases |
| AR020115A1 (es) * | 1998-08-06 | 2002-04-10 | Daiichi Seiyaku Co | Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos |
| BR0207831A (pt) | 2001-02-27 | 2004-06-22 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compostos carbamato para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento |
| DK1399144T3 (da) | 2001-02-27 | 2006-07-24 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af angstforstyrrelser |
| ATE493125T1 (de) | 2001-02-27 | 2011-01-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz |
| DE60220043T2 (de) | 2001-02-27 | 2008-01-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamatverbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neurodegenerativen störungen |
| NZ527991A (en) | 2001-02-27 | 2005-04-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
| US7199135B2 (en) * | 2001-07-05 | 2007-04-03 | H. Lundbeck A/S | Substituted alkyl amido piperidines |
| EP1555018A4 (en) * | 2002-06-11 | 2009-01-07 | Inst Med Molecular Design Inc | MEANS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
| ATE464044T1 (de) | 2004-09-16 | 2010-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verwendung von 2-phenyl-1,2-ethanediol- (di)carbamaten zur behandlung von epileptogenese |
| EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
| US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
| AR062095A1 (es) | 2006-07-28 | 2008-10-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Profarmaco de compuesto cinamida |
| BRPI0719275A2 (pt) | 2006-10-13 | 2014-04-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composições de carbamatos de fenil-alquil-amino |
| KR20090067210A (ko) * | 2006-10-13 | 2009-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 페닐알킬 카바메이트 조성물 |
| AU2007319578A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-22 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Methods for treatment of cochlear and vestibular disorders |
| WO2008055022A2 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating depression |
| US7863499B2 (en) | 2007-02-08 | 2011-01-04 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Model of infantile spasm syndrome |
| EA200901157A1 (ru) | 2007-04-10 | 2010-04-30 | ЭсДжиИкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Конденсированные кольцевые гетероциклические модуляторы киназы |
| CN102159077A (zh) | 2008-08-21 | 2011-08-17 | 吉瑞工厂 | 用于治疗神经性疼痛的方法 |
| EP2344471B1 (en) | 2008-10-02 | 2013-07-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative |
| CN105130957A (zh) * | 2009-05-29 | 2015-12-09 | 拉夸里亚创药株式会社 | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 |
| JP2013501026A (ja) * | 2009-08-05 | 2013-01-10 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | てんかん及び関連疾患の治療のための共治療法 |
| CA2803825C (en) * | 2010-07-02 | 2015-12-29 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
| US9018253B2 (en) * | 2010-07-02 | 2015-04-28 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
| JP5838226B2 (ja) | 2011-01-13 | 2016-01-06 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート誘導体の製造方法 |
| RU2632659C2 (ru) * | 2011-12-27 | 2017-10-09 | Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. | Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии |
| WO2014142477A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes |
| KR101758543B1 (ko) | 2013-03-12 | 2017-07-14 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경가스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2014
- 2014-03-07 WO PCT/KR2014/001903 patent/WO2014142477A1/en active Application Filing
- 2014-03-07 KR KR1020157026389A patent/KR101717872B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-07 JP JP2015562906A patent/JP6062077B2/ja active Active
- 2014-03-07 EP EP14762362.3A patent/EP2968210B1/en active Active
- 2014-03-07 CN CN201910335069.2A patent/CN109939092B/zh active Active
- 2014-03-07 CN CN201480015460.XA patent/CN105228604A/zh active Pending
- 2014-03-11 KR KR1020157026390A patent/KR101717873B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-11 EP EP14764227.6A patent/EP2968211B1/en active Active
- 2014-03-11 US US14/204,298 patent/US20140275243A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-11 CN CN201480015456.3A patent/CN105209027A/zh active Pending
- 2014-03-11 EP EP14765077.4A patent/EP2968213A4/en active Pending
- 2014-03-11 EP EP14764907.3A patent/EP2968212A4/en active Pending
- 2014-03-11 WO PCT/KR2014/002006 patent/WO2014142519A1/en active Application Filing
- 2014-03-11 KR KR1020177013680A patent/KR101992035B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-11 KR KR1020157026369A patent/KR101739676B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-11 US US14/774,287 patent/US9504668B2/en active Active
- 2014-03-11 JP JP2015562915A patent/JP6062078B2/ja active Active
- 2014-03-11 US US14/775,189 patent/US9682059B2/en active Active
- 2014-03-11 KR KR1020157026378A patent/KR20150120518A/ko active Application Filing
- 2014-03-11 WO PCT/KR2014/002005 patent/WO2014142518A1/en active Application Filing
- 2014-03-11 CN CN202010408166.2A patent/CN111419830B/zh active Active
- 2014-03-11 JP JP2015562913A patent/JP6200526B2/ja active Active
- 2014-03-11 ES ES14764227T patent/ES2881850T3/es active Active
- 2014-03-11 WO PCT/KR2014/002007 patent/WO2014142520A1/en active Application Filing
- 2014-03-11 JP JP2015562914A patent/JP6215971B2/ja active Active
- 2014-03-11 CN CN201480015472.2A patent/CN105188689B/zh active Active
- 2014-03-11 CN CN201480015516.1A patent/CN105188690B/zh active Active
- 2014-03-11 US US14/775,092 patent/US9872847B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-22 US US15/190,123 patent/US9956197B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-07 JP JP2017133937A patent/JP2017206546A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1208402A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-02-17 | Sk株式会社 | 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105188689B (zh) | 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 | |
| CA2858977C (en) | Phenyl carbamate compounds for use in alleviating or treating pain | |
| CN105189450B (zh) | 氨基甲酸苯酯化合物及包含该化合物的用于预防或治疗精神障碍的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |