JP2016512233A - てんかん及びてんかん−関連症侯群の予防又は治療用フェニルカルバメート化合物{phenylcarbamatecompoundsforuseinpreentingortreatingpediatricepilesyandepilesy−relatedsyndromes} - Google Patents
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Abstract
Description
(化学式1)
ここで、
Xは、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素であり、
置換基Xの数を意味するnは、1〜5の定数、例えば、1又は2であり、
R1は、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はブチル基であり、
Aは、水素又は
で表されるカルバモイル基で、
Bは、水素、
で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれてもよく、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ、望ましくはフェニル基であってもよく、
A及びBは、同時にカルバモイル誘導体ではなく、
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4、例えばC1−C3の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8、例えばC3−C7のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれてもよく、より具体的には、R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれてもよい。
XはF又はBrであれば、A及びBは同時に水素ではなく、
Xは塩素でnは1であり、A及びBは同時に水素であれば、R1はC2−C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、
Xは塩素でnは1であれば、R1はメチル、イソプロピル又はブチルであり、
Xは芳香環の4−位置の臭素でnは1であれば、R1はメチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり、
Aは
で表されるカルバモイルで、Bは水素であり、R1はエチルで、nは同時に2であれば、2つのXは、芳香環の2及び3位、2及び4位、2及び5位、又は3及び5位に位置するようになる。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートからなる群より選ばれる。他の具体例において、化合物は、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートを含まなくてもよい。
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−ジメチルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、
1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートからなる群より選ばれる。
カルバメート化合物の合成に使われたジオール化合物は、トランス−オレフイン化合物のジヒドロキシ化(二重水酸化)反応によって合成されることができる。光学活性のあるジオール化合物は、シャープレス非対称二重水酸化(sharpless asymmetric dihydroxylation)触媒を用いて合成することができる。
また、化学反応式IIに表されるように、ジオールのまた他の光学活性物質は、ハロロ−マンデル酸(Haloro−Mandelic acid)を使ってヒドロキシ−ケトン化合物を合成した後、還元剤を使って合成することができる。化学反応式IIで、PGは、トリアルキルシリル基(TMS、TES、TIPS、TBDMS、TBDPS)、エーテル基[MOM(メトキシメチルエーテル)、MEM(2−メトキシエトキシメチルエーテル)、BOM(ベンジルオキシメチルエーテル)、MTM(メチルチオメチルエーテル)、SEM(2−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル)、PMBM(p−メトキシベンジルエーテル)、THP(テトラヒドロピラニルエーテル)、アリルエーテル、トリチルエーテル]、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート(pivaloate))、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、又はp−メトキシベンゾエート、メチルカーボネート]などであり得る。
カルバメート化合物の合成に使われたジオール化合物は、トランス−オレフイン化合物のジヒドロキシ化反応によって合成されることができる。光学活性のあるジオール化合物はシャープレス 非対称二重水酸化(Sharpless asymmetric dihydroxylation)触媒を使って合成されることができる。
また、化学反応式IIに表されるように、ジオールのまた他の光学活性物質はハロロ−マンデル酸を使ってヒドロキシ−ケトン化合物を合成した後に還元剤を使って合成されることができる。化学反応式IIで、PG(保護基)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]などからなる群より選ばれ、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基、望ましくはフェニル基からなる群より選ばれてもよい。
フェニル環にハロゲン置換基を持つジオールの単一カルバメートの位置異性質体の形態は上記反応を通じて高い選択性を有する(実施例1〜4及び36〜67を化学反応式IIIによって合成する)。
フェニル環にハロゲン置換基を持つジオールの単一カルバメートの位置異性質体形態である二つの物質は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatography)によって分離させて、2つの単一カルバメート化合物を得ることができる(実施例15〜35及び68〜115は化学反応式IVによって合成される)。
化学反応式Vで、PG(保護基)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]などからなる群より選ばれ、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、及びそれぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基、望ましくはフェニル基からなる群より選ばれ得る。
(1)に属する難治性てんかん治療しにくく、それに関連発作された従来の薬学的処置を介して制御することができないてんかん(Masako WATANABE、et al.、Igaku−no Ayumi、183(1):103−108、1997 );
(2)に属する難治性てんかんは以下(a)〜(c)に相当するてんかん:(a)局所化−関連てんかん、例えば側頭葉てんかんと皮質てんかん; (b)全身性てんかんと筋間代性てんかん;及び(c)局所又は全身性であるかどうかが未確認されたてんかんと症候群、例えば、重症の筋間代性てんかん;
(3)に属する難治性てんかんは緊張性発作、緊張−間代発作、異例的な欠神発作、無緊張性発作、筋間代性発作、間代性発作、単純部分発作、複雑部分発作、及び二次全身性発作を含む、上記の難治性てんかんに関連する発作;及び
(4)に属する難治性てんかんはてんかん、例えば脳の外科手術後のてんかん、外傷性てんかん、及びてんかん外科手術後に再発したてんかんを挙げられる。
フラスコで2−クロロベンゼンアルデヒド(0.42mol)48ml及び3−ペンタノン(0.47mol)49.7mlをヘキサン600Mlに溶解してから、撹拌して昇温させた。この反応物に還流条件下で三フッ化ホウ素エーテラート(BF3OEt2,0.42mol)53.6mlを添加した。反応終了後、水を添加した。層分離後、収得した有機層を1M水酸化ナトリウム溶液(1M NaOH)で2回洗滌してから、分離した有機層を水で洗滌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(38g、収率58%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 4H)
3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率83%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29〜2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
3−ペンタノンの代わりに、2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.0g、収率50〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25〜2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12〜7.54(m, 4H)
3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノン(undecanone)を用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(10g、収率85%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33〜1.56(m, 4H), 2.26〜2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,4−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.44(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.1g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20〜2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16HZ, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに、2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.23g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノンを用いる以外は製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率40〜80%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38〜1.52(m, 4H), 2.25〜2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,6−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.4g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23‐6.31(m, 1H), J=16Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30〜2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=
16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.23g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=
16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノンを用いる以外は製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.2g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14〜1.59(m, 4H), 2.30〜2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.33(m, 3H)
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,3−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で標題化合物(0.2g、収率10〜40%)を収得した。
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(1.5g、製造例1)をt−BuOH/H2O(1:1(V/V))の混合物30Mlに溶解した。0℃で、AD−mix−α(米国のAldrich)(13.7g)及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2、0.76g、0.0080Mol)を添加して一晩中撹拌した。反応終了後、収得した生成物を亜硫酸ナトリウム(NA2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(1.65g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6,
138.9
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(2.5g、製造例1)をt−BuOH/H2O(1:1(V/V))の混合物50mLに溶解した。0℃で、AD−mix−α(米国のAldrich)(23.5g)及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2、1.27g、0.013mol)を添加して一晩中撹拌した。反応終了後、収得した生成物を亜硫酸ナトリウム(NA2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(2.96g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(6.53g、製造例1)をアセトン/t−BuOH/H2O(5:1:1V/V)の混合物45mLに溶解した。室温で、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.51g)及びOsO4(0.54g)を添加して2〜3時間撹拌した。反応終了後、収得した生成物を水及びメチレンクロリド(MC)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(6.42g、収率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で標題化合物(0.36g、収率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.96g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53‐3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(4.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82〜1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53〜3.57(m, 1H), 5.23〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.37g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(4.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80〜3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24〜7.56(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(7.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26〜1.55(m, 6H), 2.08(d, J=
4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78〜3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H),
7.24〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.33g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.45g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.45g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.32g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=
4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H),
7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.43g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8HZ, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.33g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.25g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13‐4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.36g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.26g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28‐7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.67g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10
(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=
8.4Hz, lH), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18‐7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.91g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.23g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.96g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.86g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.25g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=
4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H),
7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.37g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.47g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.36g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.58g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61‐2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18‐7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.62g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
フラスコで(R)−2−クロロマンデル酸15gをメタノール(CH3OH、150ml)及びフォスフォラス(phosphorus)クロリドオキシド(POCl3、0.76ml)と混合し、磁気撹拌機を使って室温で6時間撹拌した。反応終了後、収得した反応物を亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(15.64g、収率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28〜7.43(m, 4H)
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(N,O−ジメチルヒドロキシルアミン.HCl、15.2g)をジクロロメタン(DCM、150ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。続いて、ヘキサン中2.0Mトリメチルアルミニウム77.7mlを滴下法で30分間ゆっくり添加した。その後、氷浴を除去し、収得した生成物を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン(DCM、150ml)に溶解されたメチル−2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシアセテート(15.64g)を滴下法で室温で30分間添加し、12時間還流を行った。反応終了後、収得した生成物を0℃に冷却させ、塩酸(HCl、200ml)をゆっくり滴下して洗滌した。収得した有機層を蒸溜水及び塩水で洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(14.68g、収率82%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.42(m, 4H)
製造例51で収得した2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.81g、3.52mmol)をジクロロメタン(DCM)に溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(0.36g、5.28mmol)をゆっくり添加して撹拌した。TBDMS−Cl(t−ブチルジメチルシリルクロリド、0.79g、5.28mmol)をゆっくり添加した。反応終了後、反応混合物をH2Oで反応終了させた。有機層を分離して回収した。水層をCH2Cl2(300ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮して標題化合物(0.97g、80〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25〜7.60(m, 4H)
製造例52で収得した2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−(R)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチルアセトアミド(0.9g)をテトラヒドロフラン(THF)で溶解して、0℃に冷却した。エーテル中の3.0M臭化メチルマグネシウム(MeMgBr、2.18ml)溶液を滴下法で30分間添加し、収得した生成物を0℃で撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加した。収得した生成物を10%(w/v)硫酸水素カリウム(KHSO4;100ml)で洗滌してから、塩水で再び洗滌した。収得した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(0.69g、収率85〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27〜7.56(m, 4H)
製造例53で収得した1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロパン−2−オン(0.14g)をエーテルに溶解し、−78℃に冷却した。ヒドリドほう酸亜鉛((zinc borohydride)Zn(BH4)2)をゆっくり添加し、収得した生成物を撹拌した。反応終了後、収得した生成物をH2Oで洗滌した。収得した有機層をH2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(0.04g、収率25〜33%、シス:トランス=2:1)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01〜4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20〜7.56(m, 4H))
製造例54で収得した1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−(S)−2−プロパノール(10.38g)をメタノール(CH3OH、100ml)に溶解してから、0℃に冷却した。8M塩酸(HCl、56.2ml)を滴下法で収得した生成物にゆっくり添加してから、収得した生成物を室温に加温させて、15時間撹拌した。反応終了後、収得した生成物を0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(NaOH、30ml)をゆっくり添加し、収得した生成物を真空濃縮した。収得した生成物をエチルアセテートで希釈した。収得した有機層を蒸溜水で洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(7.05g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H),
4.21〜4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22〜7.64(m, 4H)
(R)−2−クロロマンデル酸の代わりに、(S)−2−クロロマンデル酸を用いる以外は製造例50〜55と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.04g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22〜7.65(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=
8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.91g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−フルオロベンゼンアルデヒドを用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(6.67g、収率61%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30〜6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00〜7.41(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(6.46g、収率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.29g、収率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
フラスコで、2−ヨードベンジルアルコール(4g、17.09mmol)をジクロロメタン(MC、85ml)で溶解させてから、酸化マンガン(MnO2、14.86g、170.92mmol)を添加した。収得した反応生成物を還流条件下で撹拌した。反応終了後、収得した反応生成物を室温で冷却させてから、セライト(Celite)で濾過し濃縮して標題化合物(3.6g、収率91%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30〜7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−ヨードベンゼンアルデヒド(製造例63)を用いる以外は製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09〜6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89〜7.84(m, 4H)
3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は製造例64と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.5g、収率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26〜2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89〜7.85(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を用いる以外は製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(7.4g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例65)を用いる以外は製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(9.5g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60〜1.7 l(m, 2H), 2.07(br s,
1H), 2.74(br s, 1H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
CH2Cl2(670ml)で溶かした1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14、67g、0.35mol)の撹拌された溶液に、Et3N(200mL、1.43mol)及びTMSCl(113.9mL、0.89mol)を0℃でN2の下で添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌させるようにした。反応混合物を0℃でH2O(650mL)を注入して反応を終了させた。有機層を分離し回収した。水層をCH2Cl2(300mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して未精製収得物104.18g(117.44%)を提供した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207〜7.165(m, 1H), 7.321〜7.245(m, 2H), 7.566〜7.543(m, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977‐3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例16)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−プロパンジオール(製造例56)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−プロパンジオール(製造例55)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例17)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例18)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例19)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.0g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例20)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例21)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例22)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例23)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例24)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例25)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例26)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例38)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13〜7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例57)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例41)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例32)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例44)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13‐4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17‐7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例90)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.6(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例47)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例27)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例39)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例58)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m; 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例30)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例42)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例33)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例45)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例36)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例48)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例28)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例40)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例59)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例31)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例43)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例34)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例46)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例37)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例49)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例61)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例62)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例66)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例67)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例68)を用いる以外は製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ‐0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60〜1.71(m, 2H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
トルエン(670mL)に溶かした未精製1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69、104g、0.31mol)の撹拌された溶液に、クロロスルホニルイソシアネート(62.5mL、0.71mol)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応終了させてから、冷たいH2O(500mL)を添加しながら2時間撹拌した。有機層分離後、水層を飽和NaHCO3(400mL)によってpH2〜3に調整し、EtOAc(300mLx3)で抽出した。EtOAc層を飽和NaHCO3(500mL)及びH2O(500mL)で洗滌した。有機層をチャコール(Charcol)で1.5時間処理した。有機層をセライトで濾過し、MgSO4で乾燥させた。濾過後減圧濃縮で、白色固形物の標題化合物(収率85%(71.1g)、ee=99.9%、MP=83〜84℃、[α]D=+57.8(C=0.25、MeOH))を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1 , 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例70)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例71)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例72)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例73)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.3g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s,
2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=
1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例74)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.57〜1.73(m, 2H), 3.01(d, J=5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J=7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J=5.6Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例75)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53〜1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例76)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94〜4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.56(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例77)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J=6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.22〜7.33(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例78)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J=6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.24〜7.30(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例79)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例80)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.3g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.33〜1.42(m, 4H), 1.53〜1.71(m, 2H), 2.89(d, J=5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例81)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28〜1.43(m, 4H), 1.52〜1.58(m, 1H), 1.65〜1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01〜5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、実施例1と実質的に同様の方法を行って、except that 1−(2−クロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例82)を用いた以外は標題化合物(2.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31〜1.43(m, 4H), 1.63〜1.70(m, 1H), 1.52〜1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00〜5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
製造例14で収得した1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(2.4g)、テトラヒドロフラン(THF、12ml)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI、3.12g)をフラスコ内に入れ、室温で撹拌した。約3時間後、メチルアミン溶液(CH3NH2,4ml(EtOH中33%))を添加した。反応終了後、収得した生成物を1MHCl溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.6g、収率51%)を収得した。
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ1.03〜1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにプロピルアミンを用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.79g、収率25%)を収得した。
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにイソプロピルアミンを用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.5g、収率41%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73〜3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロプロピルアミンを用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率43%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50〜0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56〜2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05〜5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロヘキシルアミンを用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.1g、収率26%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06〜1.40(m, 7H), 1.56〜1.61(m, 2H), 1.69〜1.71(m, 2H), 1.87〜1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにベンジルアミンを用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率18%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 3H), 7.15〜7.56(m, 9H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりに、2−アミノノルボルナン(norbornane)を用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率32%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.36g、収率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにプロピルアミンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率53%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09〜3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m. 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにイソプロピルアミンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.16g、収率27%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88〜1.16(m, 6H), 1.19〜1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71〜3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロプロピルアミンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.7g、収率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49〜0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55〜2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04〜5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロヘキシルアミンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.9g、収率28%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05〜1.38(m, 8H), 1.58〜1.70(m, 3H), 1.85〜1.95(m, 2H), 3.39〜3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにベンジルアミンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.52g、収率19%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 2H), 7.23〜7.55(m, 9H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりに2−アミノノルボルナンを用いる以外は実施例22と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率20〜50%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例16)を用いる以外は実施例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率45%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにプロピルアミンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.0g、収率17%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21〜7.56(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにイソプロピルアミンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.54g、収率16%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75〜3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロプロピルアミンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.0g、収率17%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53〜2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにシクロヘキシルアミンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率33%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07‐1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29〜1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりにベンジルアミンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.3g、収率19%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23〜7.56(m, 9H)、収率:10%(1.3g)
メチルアミン溶液(EtOH中CH3NH2)の代わりに2−アミノノルボルナンを用いる以外は実施例29と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率20〜50%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例83)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例84)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率60〜90%)を収得した。
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例85)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例86)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.3g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例87)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例88)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例89)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49‐5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例90)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96‐5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例91)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例92)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例93)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例94)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.0g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例95)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.3g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例96)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), i:57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例97)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例98)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例99)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例100)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例101)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例102)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18‐7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例103)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例104)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例105)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例106)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例107)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49‐5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例108)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例109)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例110)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例111)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.6g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例112)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例113)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.7g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01〜5.11(m, 2H), 7.01〜7.86(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例114)を用いる以外は実施例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
製造例14で収得した1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(2.33g、製造例14)、テトラヒドロフラン(THF、12ml)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI、3.04g)をフラスコに入れて、室温で撹拌した。約3時間後、ここにアンモニア溶液(NH4OH、4ml)を添加した。反応終了後、収得した生成物を1M HCl溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.28g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.8Hz, 3H), 2.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.12〜4.16(m, lH), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.77g、収率16%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例16)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.16g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例15で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.70g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例22で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.69g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例29で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.73g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例16で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.15g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例23で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.04g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例30で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.15g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例17で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.42g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15〜1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76〜4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19〜7.39(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例24で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.5g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77〜3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例31で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.09g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24〜7.41(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例18で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.53g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例25で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.58g、収率10%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例32で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.38g、収率14%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08〜4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例19で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.24g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例26で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.35g、収率10%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例33で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.26g、収率10%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12‐1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27〜1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86〜1.88(m, 1H), 1.97〜2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例20で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.19g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例27で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.07g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
モノカルバメートの位置異性質体を分離して実施例34で記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することで精製して、標題化合物(0.21g、収率14%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例26)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.05g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例38)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.07g、収率24%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例57)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.08g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.07g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92‐1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例41)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.11g、収率29%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例32)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.01g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例44)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.03g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例35)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.21g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例47)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.06g、収率29%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例27)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.04g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例39)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.09g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例58)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.25g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例30)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.08g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例42)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.09g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例33)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.01g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例45)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.01g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例36)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.21g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例48)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.12g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例28)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.05g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例40)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.06g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例59)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.02g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例31)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.07g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例43)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.10g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−プロパンジオール(製造例34)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.04g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−プロパンジオール(製造例46)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.01g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例37)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.21g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例49)を用いる以外は実施例68と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.12g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
(予防研究)
体重が200‐230gである雄スプラグ‐ダウリラット(韓国のOrient Bio Inc.で購入)を本研究に使用し、4〜5日間ケイジあたり4〜5匹のラットを収容した。てんかん持続症(SE)前の日に、ラットに127mg/kgのリチウムクロリド(米国ミズーリ州セントルイス市のSigma社製)を腹膜内(i.p.)投与した。この処理の後、約18〜20時間で、上記のラットに43mg/kgピロカルピン(Sigma)を腹膜内に注射した。2mg/kgメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン前30分に腹膜内注射で投与して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗薬の効果をブロックした。試験薬物を2μl/gの体重あたりの容量に腹腔内(i.p.)投与させた。すべての試験材料の薬理効果を評価して、対照群(n=6)と試験群(n=6)を比較した。対照群はビヒクルのみを投与した。ピークタイムは0.5、1、2、4時間試験材料を無作為用量で投与して決定される。最大に保護される時間をピークタイムとして定義し、ED50はピークタイムでこの他用量投与によって決定された。続いて、動物を観察ケージに移し、90分間継続して観察した。発作性活性は、対照群の約95%から導出された。保護は90分の観察期間にわたってラシーヌ尺度(Racine scale)(Racine、1972)に基づいて発作段階4〜5の完全欠神として定義された。対照群の50%に全身性痙攣発作に対して保護する必要のある化合物の効果量(すなわち、ED50)は、SPSSソフトウェアプログラム(SPSS Inc.)を用いてログプロビット分析によって決定された。収得した結果を下記の表3に示す。
体重が200‐230gである雄スプラグ‐ダウリラット(韓国のOrient Bio Inc.で購入)を本研究に使用し、4〜5日間ケイジあたり4〜5匹のラットを収容した。SE前の日に、ラットに127mg/kgのリチウムクロリド(米国ミズーリ州セントルイス市のSigma社製)を腹膜内(i.p.)投与した。この処理の後、約18〜20時間で、上記のラットに43mg/kgピロカルピン(Sigma)を腹膜内に注射した。2mg/kgメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン前30分に腹膜内注射で投与して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗薬の効果をブロックした。30%ポリエチレングリコール400(ベルギーゲルのAcros Organics社製)又は20%Tween80に溶解された化合物の効果は様々な時間に又は第1の運動発作又はSE発症が発生した後、30分に研究された。薬物を2μl/gの体重あたりの容量で腹腔内投与した。薬理効果を評価して、対照群(n=8)と試験群を比較した。対照群は、ビヒクルのみ投与した。得られた結果は、下記の表4に示す(参照;Racine R.J.(1972). Modification of seizure activity by electrical stimulation: II Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281−294.)。
リチウム−ピロカルピンモデルはベンゾジアゼピン−耐性SEの電気記録特性上に試験化合物の効果を研究するために使用される。大人ラットは脳波(EEG)記録のために移植させてから、ピロカルピン(50mg/kg)を投与する前に、リチウムクロリド(127mg/kg、24h)と臭化スコポラミン(1mg/kg;30min)での前処理する。第1運動発作の発達した後、30分又は60分に、上記の動物にディアジェパム(10mg/kg)を投与する。ディアジェパム後10分に、実験群には試験化合物を提供し、対照群にはビヒクルを提供する。典型的には、8匹の動物は2匹の動物が対照群(すなわち、ビヒクル単独で)であり、6匹の動物が試験化合物を提供される「試行(trial)」を含むが、これは実際にSEを経験した動物の数に応じて多様である。適正な数の繰り返しのために、2つの(又はそれ以上)の試みを行う。必要であれば、同じプロトコルを使用した他の一時的近接試みから、対照群の動物を追加で獲得する。得られた結果を以下図1及び表5に示す。
ラットの2つのグループ(n=8〜10グループ)(すなわち、ビヒクル−及びLTG−処理されたグループ)は、下記のプロトコルによって、キンドリングされる。両極刺激電極は、ケタミン−ザイルラジン麻酔下での成体の雄のスープラグ−ダウリラット(250〜300g)の左側扁桃核の中に(内側−耳をゼロにしてAP+5.7mm、ML+4.5、dv+2.0)移植させる。3つのスクリューアンカーを頭蓋骨に付着し、電極アセンブリを歯科用アクリルセメントで頭蓋骨に固定させた。切開を縫合して閉じた後、上記の動物には、単一の容量のパイシリン(60,000ユニット、 i.m.)を提供して、動物舎で動物のケージに戻らせる。動物はPostma等(LTG treatment during amygdale−kindled seizure development fails to inhibit seizures and diminishes subsequent anticonvulsant efficacy. Epilepsia 41: 1514−21, 2000)により記載されたプロセスによって、キンドルリングさせる。簡単には、一週間後、動物を開始刺激強度100μAmpで刺激する。刺激強度は4秒以上の後放電(AD)が導出されるまで50μAmp増大に増加させる。続いて、AD誘発に必須であるキンドルリング刺激は二つの処理ですべての動物がRacine尺度(Racine RJ Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 32:281−94, 1972)による一貫性のある4又は5の発作段階を示すまで毎日処理する。それぞれのキンドルリング刺激前に、ラットでは腹腔内(i.p.) 投与により、単一の容量のビヒクル(0.5%メチルセルロース)又はLTG(ビヒクルに懸濁されたLTG 5mg/ kg)を提供する。従来の研究は、LTGのこのような容量がキンドルリングの発生に影響を及ぼさないが(Postma et al. 2000; Srivastava, AKea Proceedings of the AES Annual Meeting, Boston, Massachusetts, Epilepsia 44 Suppl 9:42, 2003) LTG−耐性状態をもたらすということを示している。 すべての動物をキンドルリングした一週間後、二つのグループには、LTG敏感度(ビヒクル−処理された対照群の動物)とLTG耐性(LTG−処理された実験群)を確認するために試験投与用量のLTG(15mg/kg)を提供するものである。3〜4日の薬効洗浄期間後、二つのグループは、単一容量(最小行動障害を発生することに表示す)の試験用AEDで試験投薬させた。引き続き、両方の処理群でのラットは、試験用AEDの所定の波頭長(time−to−peak)結果からキンドルリング刺激で試験処理させる。得られた結果を以下の表6に示す。
一部臨床的に有用なAEDは、標準MES及びscPTZ試験で効果がないが、生体内では依然として抗痙攣性活性度を有する。このような特性を持つ潜在的AEDを識別するために、化合物を最小間代発作(6Hz又は‘精神運動’)試験で試すことができる(Barton et.al., 2001)。最大電気療法(EMS)試験と同様に、最小間代発作(6Hz)試験は電気的に誘導された発作に対する化合物の效能を評価するようにしたが、より低い周波数(6Hz)を使用して刺激をより長く持続させた(3秒)。
MES試験(参照、G. Villetti et al。Neuropharmacology 40(2001)866−878)で、11A Shocker(IITC Life Science Company製)によって供給された電気刺激(試験動物のマウス; 50mA、60Hz、0.2secとラット; 150mA 60Hz、0.2sec)を角膜電極を介して伝達させた。ピークタイム(0.25、0.5、1、2、4時間)での任意の電気ショックで指定されたすべてのマウスは、試験前、口腔に適用した食塩溶媒として製造された30%PEG400又は20%Tween80に溶解された各試験化合物の試料で処理された。MES試験で試験動物の後足を直線に伸びたことを観察することができない場合、結果は試片が抗−興奮活性であることを示す。これらの試片の容量は、動物の50%が発作から保護されている各容量(ED50)を測定するために、マウス18匹以上(容量あたり6匹のマウス)に経口投与された。ED50の値(中間有効濃度)を容量−反応関係であるリッチフィールドとウィルコクソン(Litchfield and Wicoxon)ログ−プロビット方法により算出する。続いて、試験結果を以下の表3に示す。実験動物、雄ICRマウスと雄SDラットは、韓国のOrientBio又はNara biotechで購入し、4〜5日間ケージあたり4〜5匹のラットを収容した。マウスの体重の範囲が19〜26グラムの間であるものを用いた。得られた結果を下記の表8に示す。
試験化合物の神経毒性の測定をドンハムとミヤ[Dunham、NW and Miya、T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice。 J. Am。 Pharm。 Assoc。 (Baltimore)46:208−209]の方法で行った。上記の方法で、試験動物の運動能は、試験動物がロタロードから落下せずに歩くことができるかどうかを観察することによって決定することができ、これにより、各化合物の神経毒性値を決定することができる。 「TD50」は、試験動物の50%が神経毒性を示すそれぞれの試験化合物の容量を意味する。これらは、本試験の前にロタロード(ロタロード; Columbus instrument、rota−max、USA)上で5分の24時の間6rpmで先行訓練をさせた。0.5、1、2、4時間の間、試験物質を任意の容量を投与して、ピークタイムを決定した。化合物の最小神経毒性を測定するために、マウスを6rpmのロタロード(丸ロード、3Cm)上に置いて、試験動物が1分間に1回以上歩くことが維持できない場合、試験動物が神経毒性を示すと考えられる。 ED50に対してTD50の割合(TD50 / ED50)は、保護指数とし、薬学的有効と神経毒性の比較のためのパラメータとして有用である。得られた結果を下記の表8及び9に示す。
得られた結果を平均値±標準誤差(mean±sem)で示す。グループ間の差をANOVAで統計分析してから、ダンネットテスト(Dunnett’s test )又はボンペローニテスト(Bonferroni test )によって更に検証した。pが0.05未満の場合、グループ間の差が統計的有意性があると判断した。
得られた結果を下記の表8及び9に示す。この実験において、試験動物(マウス;ICR及びラット;SD)に腹膜内投与し;試験動物雄SDラットは韓国のOrientBio又はNara biotech社から購入し、4〜5日間ケージ当たり4〜5匹のマウスを収容した。マウスは体重範囲19〜26グラムのものを用い、ラットは体重範囲100〜130グラムのものを用いた。投与からピークタイム(0.5、1、2及び4時間)後に、PTZ(ペンチレンテトラゾール)を97%間欠的痙攣が誘導可能な濃度で皮下投与した(マウス&ラット:90〜110mg/kg.bw、2ul/g)。間代発作がPTZ投与動物において少なくとも3秒間観察されなければ、試験化合物が抗−非痙攣発作性活性度を持つと考えることができる。中間有効濃度(ED50)は濃度(総3つの相違した濃度)当たり6匹の動物を使って決定し、用量−反応関係であるリッチフィールド及びウィルコクソン(Litchfield and Wilcoxon)のログ−プロビット方法によって算定された。収得した結果を下記の表10及び11に示す。
Claims (24)
- 化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防又は治療用薬学的組成物:
[ここで、Xはハロゲンで;
置換基Xの数を意味するnは1〜5の定数であり;
R1はC1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり;
Aは水素又は
で表されるカルバモイル基で;
Bは水素、
で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ、A及びBは同時にカルバモイル誘導体ではなく;
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれる] - 第1項において、
Aは水素でBはカルバモイル基であるか、又はAはカルバモイル基でBは水素である薬学的組成物。 - 第1項において、
上記フェニルカルバメート化合物は、ラセミ体、光学異性質体、部分立体異性質体、光学異性質体の混合物、又は部分立体異性質体の混合物の形態である薬学的組成物。 - 第1項において、
Xは塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素であり;
nは、1又は2であり;
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれる薬学的組成物。 - 第1項において、
上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、薬学的組成物:
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 第1項において、
上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、薬学的組成物:
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロックシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、
1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート。 - 第1項において、
上記のてんかんは難治性てんかんである薬学的組成物。 - 第7項において、
上記の難治性てんかんは局所化−関連てんかん、全身性てんかん、及びこの症候群からなる群より選択される薬学的組成物。 - 第8項において、
上記の局所化−関連てんかんは皮質性てんかん又は側頭葉てんかんである薬学的組成物。 - 第9項において、
上記の皮質性てんかんは前頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、又は後頭葉てんかんである薬学的組成物。 - 第1項において、
上記のてんかん−関連症候群は、てんかん性発作の薬学的組成物。 - 第11項において、
上記のてんかん性発作は難治性局所化−関連てんかん、難治性二次全身性発作、難治性複合部分発作又は難治性てんかん持続症である薬学的組成物。 - 治療的有効量の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を治療を要する個体に投与する段階を含む、個体におけるてんかん又はてんかん−関連症侯群の予防又は治療方法:
[ここで、Xはハロゲンであり;
置換基Xの数を意味するnは、1〜5の定数で;
R1は、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり;
Aは、水素又は
で表されるカルバモイル基で;
Bは、水素、
で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここで、それぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ;
A及びBは、同時にカルバモイル誘導体ではなく;
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ得る] - 第13項において、
Aは水素でBはカルバモイル基であるか、又はAはカルバモイル基でBは水素である方法。 - 第13項において、
上記フェニルカルバメート化合物は、ラセミ体、光学異性質体、部分立体異性質体、光学異性質体の混合物、又は部分立体異性質体の混合物の形態である方法。 - 第13項において、
Xは、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素であり;
nは、1又は2であり;
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれる方法。 - 第13項において、
上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、方法:
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 第13項において、
上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、方法:
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、
1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート。 - 第13項において、
上記のてんかんは難治性てんかんである方法。 - 第19項において、
上記の難治性てんかんは局所化−関連てんかん、全身性てんかん、及びこの症候群からなる群より選択される方法。 - 第20項において、
上記の局所化−関連てんかんは皮質性てんかん又は側頭葉てんかんである方法。 - 第21項において、
上記の皮質性てんかんは前頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、又は後頭葉てんかんである方法。 - 第13項において、
上記のてんかん−関連症候群は、てんかん性発作である方法。 - 第23項において、
上記のてんかん性発作は難治性局所化−関連てんかん、難治性二次全身性発作、難治性複合部分発作又は難治性てんかん持続症である方法。
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