KR20150093213A - 인공 췌장에 대한 폐루프 제어기를 조정하는 방법 및 시스템 - Google Patents

인공 췌장에 대한 폐루프 제어기를 조정하는 방법 및 시스템 Download PDF

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다니엘 피난
토마스 맥켄
라마크리슈나 베누고팔란
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아니마스 코포레이션
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Abstract

주입 펌프, 포도당 센서 및 제어기를 포함하는 당뇨병의 관리를 위한 시스템이, 제어기 내에 프로그램되는 방법과 함께, 기술되고 예시되어 있다. 주입 펌프는 대상에 인슐린을 전달하도록 구성된다. 포도당 센서는 대상 내의 포도당 수준을 감지하고 대상 내의 포도당 수준을 나타내는 출력 신호를 제공하도록 구성된다. 제어기는 포도당 센서 및 펌프 중 적어도 하나로부터 신호를 수신하도록 프로그램되고, 원하는 포도당 수준, 전달되는 인슐린 양 및 대상의 측정된 포도당 수준에 기초한 대상의 모델 예측 제어를 이용하는 피드백 제어기에 의해 결정된 양의 인슐린을 전달하라는 신호를 펌프에 발행하도록 구성된다. 제어기는 또한 누락 인덱스 모듈 또는 교정 인덱스 모듈 중 어느 하나에 기초하여 조정 인자를 사용하여 인슐린을 전달하도록 구성된다.

Description

인공 췌장에 대한 폐루프 제어기를 조정하는 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR TUNING A CLOSED-LOOP CONTROLLER FOR AN ARTIFICIAL PANCREAS}
우선권
본 출원은 35 USC§§ 119 및 120과 파리 조약 하에서 2012년 12월 7일자로 출원된 선출원인 미국 특허 출원 제13/708032호(대리인 관리 번호 ANM5278USNP)에 기초하여 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 참고로 포함된다.
당뇨병은 충분한 양의 호르몬 인슐린을 생성하는 췌장의 불능에 의해 야기되어, 포도당을 대사하는 신체의 능력을 감소시키는 만성 대사 장애이다. 이러한 장애는 고혈당증, 즉 혈장 내에 과도한 양의 포도당이 존재하는 것으로 이어진다. 지속되는 고혈당증 및/또는 저인슐린혈증은 탈수증, 케토산증, 당뇨병성 혼수, 심혈관 질환, 만성 신부전, 망막 손상, 및 사지 절단의 위험이 있는 신경 손상과 같은 다양한 심각한 증상 및 생명을 위협하는 장기간 합병증과 관련되고 있다. 내인성 인슐린 생성의 복원은 아직 가능하지 않기 때문에, 혈당의 수준을 정상 한계 내로 항상 유지하기 위해 지속적인 혈당 조절을 제공하는 영구적인 요법이 필요하다. 그러한 혈당 조절은 외부 인슐린을 환자의 신체에 규칙적으로 공급하여 상승된 혈당의 수준을 감소시킴으로써 달성된다.
인슐린과 같은 외부 생물제제는 통상적으로 피하 주사기를 통해 속효성 약물과 중간작용성 약물의 혼합물을 매일 다수회 주사함으로써 투여되었다. 이러한 방식으로 달성가능한 혈당 조절의 정도는 차선책인데, 그 이유는 그러한 전달은 생리적 호르몬 생성 - 이에 따르면 호르몬이 더 낮은 속도로 그리고 보다 긴 기간에 걸쳐 혈류에 들어감 - 과는 다르기 때문임을 알게 되었다. 개선된 혈당 조절이 이른바 집중 호르몬 요법에 의해 달성될 수 있는데, 이 집중 호르몬 요법은 기저 호르몬(basal hormone)을 제공하기 위해 지속성 호르몬을 하루에 1회 또는 2회 주사하는 것 및 매 식사 전에 식사의 양에 비례하는 양으로 속효성 호르몬을 추가로 주입하는 것을 포함한, 매일 다수회 주사에 기초한다. 전통적인 주사기가 적어도 부분적으로 인슐린 펜(insulin pen)으로 대체되었지만, 그럼에도 불구하고 빈번한 주사는 환자, 특히 확실한 자가-투여 주사가 불가능한 사람들에게는 매우 불편하다.
당뇨병 요법에 있어서의 상당한 개선이, 주사기 또는 약물 펜에 대한 필요성 및 매일 다수회 주사의 투여에서 환자를 해방시키는 약물 전달 장치의 개발에 의해 달성되었다. 약물 전달 장치는 자연적으로 발생하는 생리적 과정과 보다 큰 유사함을 갖는 방식으로 약물의 전달을 허용하고, 환자에게 더욱 우수한 혈당 조절을 제공하기 위해 표준 또는 개별적으로 수정된 프로토콜을 따르도록 제어될 수 있다.
또한, 정맥 내로의 또는 복강내 공간으로의 직접적인 전달이 약물 전달 장치에 의해 달성될 수 있다. 약물 전달 장치는 피하 배치를 위한 이식가능한 장치로서 구성될 수 있거나, 카테터, 캐뉼러의 경피 삽입 또는 패치를 통한 것과 같은 경피 약물 수송을 통한 환자에 대한 피하 주입을 위한 주입 세트를 가진 외부 장치로서 구성될 수 있다. 외부 약물 전달 장치는 옷 상에 장착되거나, 옷 아래에 또는 옷 내측에 숨겨지거나, 신체 상에 장착되고, 일반적으로 장치에 내장된 사용자 인터페이스를 통해 또는 별개의 원격 장치로 제어된다.
허용가능한 혈당 조절을 달성하기 위해 혈당 또는 간질 포도당 모니터링이 요구된다. 예를 들어, 약물 전달 장치에 의한 적합한 양의 인슐린의 전달은 환자가 그의 또는 그녀의 혈당 수준을 빈번하게 측정하고 이 값을 외부 펌프에 대한 사용자 인터페이스에 수동으로 입력하는 것을 필요로 하며, 이 외부 펌프는 이어서 기본 또는 현재 사용 중인 인슐린 전달 프로토콜, 즉 투여량 및 타이밍에 대한 적합한 수정을 계산하고 후속하여 그의 동작을 그에 맞춰 조절하기 위해 약물 전달 장치와 통신한다. 혈당 농도의 측정은 전형적으로 효소-기반 검사 스트립을 통해 혈액 샘플을 수용하고 효소 반응에 기초하여 혈당 값을 계산하는 핸드-헬드 전자 측정기와 같은 간헐적 측정 장치(episodic measuring device)에 의해 수행된다.
당뇨병 환자에 주입되는 인슐린(들)의 폐루프 제어를 가능하게 하기 위해 지난 20년에 걸쳐 약물 전달 장치에서 연속적인 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring, CGM)이 또한 이용되어 왔다. 주입된 인슐린의 폐루프 제어를 가능하게 하기 위해, 사람에서의 포도당과 인슐린 사이의 대사 상호작용의 수학적 모델에서 비례-적분-미분(proportional-integral-derivative, "PID") 제어기가 이용되어 왔다. PID 제어기는 대사 모델의 간단한 규칙에 기초하여 조정될 수 있다. 그러나, PID 제어기가 대상(subject)의 혈당 수준을 적극적으로 규제하도록 조정되거나 구성될 때, 설정된 수준의 오버슈팅(overshooting)이 발생할 수 있으며, 그 뒤에는 종종 요동(oscillation)이 뒤따르는데, 이는 혈당의 규제와 관련하여 매우 바람직하지 않다. 대안적인 제어기를 조사하였다. 공정이 큰 시간 지연 및 시스템 응답을 수반하는 석유 화학 산업에서 사용되는 모델 예측 제어기(model predictive controller, "MPC")가 인슐린, 글루카곤, 및 혈당 사이의 복잡한 상호작용에 가장 적합한 것으로 밝혀졌다. MPC 제어기는 PID보다 강건한 것으로 입증되었는데, 그 이유는 MPC는 MPC의 출력을 결정함에 있어서 제어 변화 및 제약의 가까운 미래 효과를 고려하는 반면, PID는 전형적으로 미래 변화를 결정함에 있어서 과거 출력만을 관련시키기 때문이다. 한계에 이미 도달된 때 MPC가 시스템이 폭주(run away)하는 것을 방지하도록 제약들이 MPC 제어기에서 구현될 수 있다. MPC 제어기의 다른 이익은, MPC에서의 모델이, 일부 경우에, 이론상으로 동적 시스템 변화를 보상할 수 있는 반면, PID 제어와 같은 피드백 제어에서는 그러한 동적 보상이 가능하지 않을 것이라는 점이다.
따라서, MPC는 피드백과 피드 포워드 제어의 조합으로 고려될 수 있다. 그러나, MPC는 전형적으로 대사 모델이 생물학적 시스템에서 인슐린과 포도당 사이의 상호작용을 가능한 한 면밀하게 모방할 것을 필요로 한다. 그렇기 때문에, 개인 간의 생물학적 차이로 인해, MPC 모델은 계속하여 추가로 개선 및 발전되며, MPC 제어기, MPC의 차이, 및 포도당과 인슐린의 복잡한 상호작용을 나타내는 수학적 모델의 상세 사항이 하기의 문헌에 도시되고 기술되어 있다:
미국 특허 제7,060,059호;
미국 특허 출원 제2011/0313680호 및 제2011/0257627호,
국제 공개 WO 2012/051344호,
문헌 [Percival et al., "Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008].
문헌 [Paola Soru et al., "MPC Based Artificial Pancreas; Strategies for Individualization and Meal Compensation" Annual Reviews in Control 36, p.118-128 (2012)],
문헌 [Cobelli et al., "Artificial Pancreas: Past, Present, Future" Diabetes Vol. 60, Nov. 2011];
문헌 [Magni et al., "Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects: In Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009].
문헌 [Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009];
문헌 [Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC: Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection" Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control, Seoul Korea July 6-11, 2008];
문헌 [Magni et al., "Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 1, Issue 6, November 2007];
문헌 [Wang et al., "Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell" Diabetes Technology and Therapeutics, Vol. 12, No. 11, 2010]; 및
문헌 [Percival et al., "Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control" Diabetes Research 2008].
본 출원에 인용된 모든 논문 또는 문헌은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된다.
출원인은 교정 데이터 및 누락된 또는 불완전한 CGM 데이터에 관련된 2개의 변수에 기초하여 모델 예측 제어의 조정을 가능하게 하는 기법을 발견하였다. 상세하게는, 펌프를 제어하고 적어도 하나의 포도당 센서로부터 데이터를 수신하는 제어기로 주입 펌프를 제어하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 일련의 이산 시간 구간 인덱스(discrete time interval index)("k")에서의 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 포도당 센서로부터 대상에서의 포도당 수준을 측정하는 단계; 교정 인덱스(calibration index)를 제공하기 위해, 일련의 시간 구간 인덱스에서의 적어도 하나의 시간 구간 동안 포도당 교정 측정치를 획득하는 단계; 누락 인덱스(omission index)를 제공하기 위해, 일련의 시간 구간 인덱스의 시간 구간 동안 하나 이상의 포도당 측정치들이 제공되지 않았는지를 확인하는 단계; 교정 인덱스 및 누락 인덱스 둘 모두에 기초하여 조정 인자(tuning factor)를 결정하는 단계; (a) 대상의 대사 상태(metabolic state)의 추정치(estimate)들로부터 포도당 수준의 동향을 예측하기 위한 복수의 포도당 측정치들 및 (b) 구간 인덱스의 각각의 구간에 대해 대상으로 전달될 계산된 인슐린 양을 제공하기 위한 조정 인자를 이용하는 모델 예측 제어기에 기초하여, 제어기에 의해 전달을 위한 인슐린 양을 계산하는 단계; 계산하는 단계로부터 결정된 인슐린 양을 전달하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 태양에서, 간헐적 포도당 측정기, 연속적 포도당 측정기, 및 제어기에 결합된 주입 펌프를 포함하는 당뇨병의 관리를 위한 시스템이 제공된다. 간헐적 포도당 측정기는 불균일한 이산 시간 구간들에서 대상의 혈당을 측정하고, 이러한 간헐적 혈당 수준들을 시간 구간 인덱스(k)에서의 각각의 구간에 대한 교정 인덱스로서 제공하도록 구성된다. 연속적 포도당 모니터는 일반적으로 균일한 이산 시간 구간들에서 대상의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고, 각각의 구간에서의 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하고, 여기서 임의의 구간에서의 포도당 측정치의 임의의 누락이 누락 인덱스에 저장된다. 인슐린을 대상으로 전달하기 위해 인슐린 주입 펌프가 제어기에 의해 제어된다. 제어기는 펌프, 포도당 측정기 및 포도당 모니터와 통신하고, 여기서 제어기는 (a) 간헐적 혈당 측정치로부터 도출되는 교정 인덱스 및 (b) 모델 예측 제어를 위한 누락 인덱스에 기초하여 조정 인자를 결정하고, 따라서 제어기는 (1) 원하는 포도당 농도, (2) 구간 인덱스(k)의 각각의 구간에서 모니터에 의해 측정되는 포도당 농도, 및 (3) 조정 인자에 기초한 모델 예측 제어로부터 시간 구간 인덱스(k)에서의 각각의 시간 구간에 대한 인슐린 전달 속도를 결정한다.
상기 태양들 각각에서, 하기의 특징들이 또한 태양들 각각과 조합하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 포도당 센서는 연속적 포도당 센서(continuous glucose sensor) 및 간헐적 포도당 측정기(episodic glucose meter) 둘 모두를 포함할 수 있고; 조정 인자는 하기 형태의 수학식으로부터 도출될 수 있으며,
Figure pct00001
여기서: (k)는 R MIN ≤ R(k) ≤ R MAX 이도록 하는 각각의 시간 구간 인덱스 k에서의 조정 인자일 수 있고;
R NOM 은 사전 결정된 공칭 조정 인자일 수 있으며;
k는 이산 시간 구간 인덱스일 수 있고;
RNOM ≤ RMAX ≤ 100* RNOM이며;
RNOM/100 ≤ RMIN ≤ RNOM이고;
(RMAX - RMIN)/500 ≤ r1 ≤ (RMAX - RMIN)/50이며;
(RMAX - RMIN)/50 ≤ r2 ≤ (RMAX - RMIN)/5이고;
CAL(k)는
CAL(k) = k - kcal-6 (단, k - kcal ≥ 6)이거나
CAL(k) = k - kcal2-6 (단, k - kcal <6)인 교정 인덱스일 수 있으며;
kcal은 연속적 포도당 센서에 대한 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스일 수 있고;
kcal2는 연속적 포도당 센서에 대한 두번째로 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스일 수 있으며;
MISSED(k)는 인덱스 k의 일련의 시간 구간들 동안 하나 이상의 포도당 값들이 누락되거나 제어기에 보고되지 않은 누락 인덱스일 수 있다.
상기 태양들 각각에서, r1에 대한 값은 약 1로부터 약 50까지의 임의의 수일 수 있고 r2에 대한 값은 약 10으로부터 약 500까지의 임의의 수일 수 있다.
먼저 간략하게 기술되어 있는 첨부 도면과 관련한 본 발명의 다양한 예시적인 실시예에 대한 하기의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 기타 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하고, 위에 제공된 일반적인 설명 및 아래에 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면 부호는 동일한 요소를 나타낸다).
도 1은 펌프 또는 포도당 모니터(들)에 대한 제어기가 주입 펌프 및 포도당 모니터(들) 둘 모두로부터 분리되어 있고 거의 실시간 모니터링을 제공하기 위해 네트워크가 제어기에 결합되어 있을 수 있는 시스템을 나타낸 도면.
도 2a는 개략적인 형태로 당뇨병 관리 시스템의 예시적인 실시예를 나타낸 도면.
도 2b는 누락된 CGM 데이터 또는 교정 측정치와 같은 다른 이벤트가 포도당 값 플롯에 중첩되어 있는, 인덱스 k = 0 내지 300에 대한 포도당 값의 플롯을 나타낸 도면.
도 2c는 조정 인자 R이 누락된 CGM 데이터 및 교정 측정치로 인해 변화되는, 인덱스 k = 0 내지 300의 동일한 스케일로 조정 인자를 나타낸 도면.
도 3은 도 1 또는 도 2a의 제어기에 이용되는 로직을 나타낸 도면.
하기의 상세한 설명은 상이한 도면에서 동일한 요소가 동일한 도면 부호로 표기되는 도면을 참조하여 이해되어야 한다. 반드시 축척대로 도시된 것이 아닌 도면은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합이 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용 오차를 나타낸다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 사용으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다. 또한, 용어 "사용자"는 약물 주입 장치를 사용하는 환자뿐만 아니라 간호인(예컨대, 부모 또는 보호자, 간호사 또는 자택 간호 고용인)도 포함한다. 용어 "약물"은 사용자 또는 환자의 신체에 생물학적 응답(예컨대, 혈당 응답)을 야기하는 호르몬, 생물학적 활성 물질, 제약 또는 기타 화학 물질을 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시예에 따른 약물 전달 시스템(100)을 나타낸다. 약물 전달 시스템(100)은 약물 전달 장치(102)와 원격 제어기(104)를 포함한다. 약물 전달 장치(102)는 가요성 튜빙(108)을 통해 주입 세트(106)에 연결된다.
약물 전달 장치(102)는 예를 들어 무선 주파수 통신(112)에 의해 원격 제어기(104)로 데이터를 송신하고 그로부터 데이터를 수신하도록 구성된다. 약물 전달 장치(102)는 또한 그 자체의 내장 제어기를 가진 독립형 장치로서 기능할 수 있다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치(102)는 인슐린 주입 장치이고, 원격 제어기(104)는 핸드-헬드 휴대용 제어기이다. 그러한 실시예에서, 약물 전달 장치(102)로부터 원격 제어기(104)로 송신되는 데이터는, 예를 들어, 몇 개만 예를 들자면, 인슐린 전달 데이터, 혈당 정보, 기저, 볼러스(bolus), 인슐린 대 탄수화물 비, 또는 인슐린 민감도 인자와 같은 정보를 포함할 수 있다. 제어기(104)는 CGM 센서(112)로부터 연속적인 포도당 판독치를 수신하도록 프로그램된 MPC 제어기(10)를 포함하도록 구성된다. 원격 제어기(104)로부터 인슐린 전달 장치(102)로 송신되는 데이터는 약물 전달 장치(102)가 약물 전달 장치(102)에 의해 전달될 인슐린의 양을 계산할 수 있게 하기 위해 포도당 검사 결과 및 음식 데이터베이스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 원격 제어기(104)는 기저 투여량 또는 볼러스 계산을 수행하고 그러한 계산의 결과를 약물 전달 장치로 보낼 수 있다. 대안적인 실시예에서, 간헐적 혈당 측정기(114)가 제어기(104) 및 약물 전달 장치(102) 중 어느 하나 또는 둘 모두에 데이터를 제공하기 위해 단독으로 또는 CGM 센서(112)와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 원격 제어기(104)는 측정기(114)와 조합되어 (a) 통합된 일체형 장치; 또는 (b) 통합된 장치를 형성하도록 서로 도킹가능한 2개의 분리가능한 장치 중 어느 하나로 될 수 있다. 장치(102, 104, 114) 각각은 다양한 기능을 수행하도록 프로그램된 적합한 마이크로-제어기(간결함을 위해 도시되지 않음)를 갖는다.
약물 전달 장치(102)는 또한 예를 들어 무선 통신 네트워크(118)를 통한 원격 건강 모니터링 스테이션(116)과의 양방향 무선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 제어기(104)와 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 일반 유선 전화(telephone land) 기반 통신 네트워크를 통한 양방향 유선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 업그레이드된 소프트웨어를 약물 전달 장치(102)에 다운로드하기 위해 그리고 약물 전달 장치(102)로부터의 정보를 처리하기 위해 사용될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)의 예는 개인용 또는 네트워크형 컴퓨터(126), 메모리 저장 장치로의 서버(128), 개인 휴대 정보 단말기, 다른 이동 전화기, 병원 기반 모니터링 스테이션, 또는 전용 원격 임상 모니터링 스테이션을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
약물 전달 장치(102)는 중앙 처리 장치와 제어 프로그램 및 동작 데이터를 저장하기 위한 메모리 요소를 포함하는 전자 신호 처리 구성요소, 통신 신호(즉, 메시지)를 원격 제어기(104)로/로부터 송신 및 수신하기 위한 무선 주파수 모듈(116), 사용자에게 동작 정보를 제공하기 위한 디스플레이, 사용자가 정보를 입력하기 위한 복수의 탐색 버튼, 시스템에 전력을 제공하기 위한 배터리, 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 경보기(예컨대, 시각적, 청각적 또는 촉각적), 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 진동기, 인슐린 저장소(예컨대, 인슐린 카트리지)로부터 주입 세트(108/106)에 연결된 측면 포트를 통해 사용자의 신체 내로 인슐린을 강제로 보내기 위한 약물 전달 메커니즘(예컨대, 약물 펌프 및 구동 메커니즘)을 포함한다.
CGM 센서(112)의 사용에 의해 포도당 수준 또는 농도가 측정될 수 있다. CGM 센서(112)는 클립에 의해 부착되는, 센서 전자장치에 동작가능하게 연결되고 감지 멤브레인과 생체계면(biointerface) 멤브레인에 의해 덮이는 3개의 전극으로 포도당을 측정하기 위해 전류측정 전기화학 센서 기술을 이용한다.
전극의 상부 단부는 감지 멤브레인과 전극 사이에 배치된 자유-유동 유체 상인 전해질 상(도시되지 않음)과 접촉한다. 감지 멤브레인은 전해질 상을 덮고 있는 효소, 예컨대, 포도당 산화 효소를 포함할 수 있다. 이러한 예시적인 센서에서, 상대 전극이 작동 전극에서 측정되는 화학종에 의해 생성되는 전류를 평형시키기 위해 제공된다. 포도당 산화 효소 기반 포도당 센서의 경우에, 작동 전극에서 측정되는 화학종은 H2O2이다. 작동 전극에서 생성되는(그리고 회로를 통해 상대 전극으로 흐르는) 전류는 H2O2의 확산 플럭스(diffusional flux)에 비례한다. 그에 따라, 사용자의 신체에서의 포도당의 농도를 나타내는 원시 신호가 생성될 수 있고, 따라서 의미있는 포도당 값을 추정하는 데 이용될 수 있다. 센서 및 관련 구성요소의 상세 사항이 본 명세서에서 본 출원에 마치 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,276,029호에 도시되고 기술되어 있다. 일 실시예에서, 덱스콤 세븐 시스템(Dexcom Seven System)(등록상표)(덱스콤 인크.(Dexcom Inc.)에 의해 제조됨)으로부터의 연속적 포도당 센서가 또한 본 명세서에 기술된 예시적인 실시예에서 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 하기의 구성요소가 인공 췌장과 유사한 당뇨병의 관리를 위한 시스템으로서 이용될 수 있다: 적어도 주입 펌프 및 간헐적 포도당 센서를 포함하는, 애니마스 코포레이션(Animas Corporation)에 의한 원터치 핑(OneTouch Ping)(등록상표) 포도당 관리 시스템; 및 이들 구성요소를 연결시키고 매트랩(MATLAB)(등록상표) 언어로 프로그램된 인터페이스 및 구성요소들을 함께 연결시키는 부속 하드웨어를 갖는, 덱스콤 코포레이션(DexCom Corporation)에 의한 덱스콤(DexCom)(등록상표) 세븐 플러스(SEVEN PLUS)(등록상표) CGM; 및 환자의 포도당 수준, 과거 포도당 측정치 및 예상되는 미래 포도당 동향, 및 환자 특이적 정보에 기초하여 인슐린 전달의 속도를 자동적으로 규제하는 MPC 형태의 제어 알고리즘.
도 2a는 폐루프 제어 시스템의 결코 바람직하지 않은 효과에 대응하기 위해 출원인에 의해 고안된 해결책으로 프로그램된 도 1의 시스템(100)의 개략도(200)를 나타낸다. 상세하게는, 도 2a는 제어기(104)에 이용되는 제어 로직 모듈(10) 내에 프로그램된 MPC를 제공한다. MPC 로직 모듈(10)은, 대상의 출력(즉, 포도당 수준)을 원하는 범위의 포도당 수준 내에 유지할 수 있도록, 원하는 포도당 농도 또는 원하는 범위의 포도당 농도(12)를 (업데이트 필터(28)로부터의 임의의 수정과 함께) 수신한다.
도 2a를 참조하면, MPC-가능 제어 로직(10)의 제1 출력(14)은 시간 구간 인덱스 k를 사용하여 매 5분마다 인덱싱될 수 있는 사전 결정된 시간 구간에서 원하는 양의 인슐린(18)을 대상(20)으로 전달하기 위한 인슐린 펌프(16)에 대한 제어 신호일 수 있다. 예측된 포도당 값(15) 형태의 제2 출력은 제어 결합부(B)에서 이용될 수 있다. 포도당 센서(22)(또는 도 1의 112)는 실제의 또는 측정된 포도당 수준을 나타내는 신호(24)를 제어 결합부(B)에 제공하기 위해 대상(20)에서의 포도당 수준을 측정하고, 제어 결합부(B)는 측정된 포도당 농도(24)와 그 측정된 포도당 농도의 MPC 예측 사이의 차이를 구한다. 이러한 차이는 모델의 상태 변수의 업데이트 필터(26)를 위한 입력을 제공한다. 차이(26)는 직접적으로 측정될 수 없는 모델의 상태 변수의 추정치를 제공하는 추정기(업데이트 필터(28)로도 알려짐)에 제공된다. 업데이트 필터(28)는 바람직하게는 모델을 위한 조정 파라미터를 갖는 칼만 필터(Kalman filter) 형태의 재귀 필터(recursive filter)이다. 업데이트 또는 재귀 필터(28)의 출력은 제어 결합부(A)에 제공되고, 제어 결합부(A)의 출력은 펌프(16)(또는 도 1의 102)에 대한 제어 신호(14)를 추가로 개선하기 위해 제어 로직(10) 내의 MPC에 의해 이용된다. 조정 인자(34)는 그의 인슐린 전달에서 제어기를 "조정"하기 위해 MPC 제어기(10)에서 사용된다. 이것을 달성하기 위해, 출원인은 조정 인자를 조절하기 위해 교정 인덱스 모듈(30) 및 데이터 누락 모듈(32)을 사용하는 것을 고안하였다. 교정 인덱스 모듈(30)은 포도당 측정치 교정의 횟수를 추적하도록 구성되고, 이는 전형적으로 예를 들어 혈당 검사 스트립 및 측정기 시스템과 같은 간헐적 포도당 모니터에 의해 달성된다. 데이터 누락 인덱스 모듈(32)은 연속적 포도당 모니터(22)로부터 누락된 측정치 또는 데이터의 수를 추적하도록 구성된다.
제어 로직(10)에서 사용되는 앞서 살펴본 MPC의 간략한 개요가 여기에서 확인된다. MPC 로직은 대상 포도당 수준을 안전한 포도당 구역으로 제어하도록 수식화되고, 그 구역의 혈당 하한은 80 내지 100 mg/dL로 변하고, 혈당 상한은 약 140 내지 180 mg/dL로 변하며; 그 알고리즘은 이후부터 "구역 MPC"라고 지칭될 것이다. 목표 구역으로 제어하는 것은, 일반적으로 특정의 설정점을 갖지 않는 제어 대상 시스템(controlled system)에 적용되고, 이때 제어기의 목표는 피제어 변수(controlled variable, CV), 예를 들어 포도당 값을 사전 규정된 구역에 유지하는 것이다. 구역(즉, 정상 혈당 구역)으로의 제어는, 자연적인 혈당 설정점이 없기 때문에, 인공 췌장에 아주 적합하다. 더욱이, 구역으로의 제어의 내재적인 이익은 포도당 수준이 그 구역 내에 있는 경우 추가의 보정이 제안되지 않을 방식으로 펌프 작동/활동을 제한할 수 있다는 것이다.
실시간으로, 구역 MPC 법칙으로부터의 인슐린 전달 속도 I D 가 각각의 샘플링 시간에서 다음 인슐린 전달 속도를 평가하는 온라인 최적화(on-line optimization)에 의해 계산된다. 각각의 샘플링 시간에서의 최적화는 모듈(10)에 저장된 동적 모델로부터 획득되는 추정된 대사 상태(혈장 포도당, 피하 인슐린)에 기초한다.
제어 로직(10)의 MPC는 사람의 T1DM 포도당-인슐린 동역학의 명시적 모델을 포함한다. 그 모델은 미래 포도당 값을 예측하는 데 그리고 포도당 프로파일을 원하는 범위에 있게 할 미래 제어기 움직임을 계산하는 데 사용된다. 제어기 내의 MPC는 이산 시간 시스템 및 연속 시간 시스템 둘 모두에 대해 수식화될 수 있고; 제어기는 이산 시간에서 설정되며, 이때 이산 시간(스테이지) 인덱스 k는 연속 시간
Figure pct00002
에 발생하는 제 k 샘플의 시기를 말하며, 여기서
Figure pct00003
분은 샘플링 기간이다. 소프트웨어 제약은 인슐린 전달 속도가 최소값(즉, 0)과 최대값 사이로 제약되는 것을 보장한다. 이어서, (N개의 단계들 중에서) 제1 인슐린 주입이 실행된다. 새로 측정된 포도당 값 및 마지막 인슐린 속도에 기초한 다음 시간 단계
Figure pct00004
에서, 프로세스가 반복된다.
구체적으로는, 구역 MPC에 대해 사용된 원래의 선형 차분 모델로 시작한다:
[수학식 1]
Figure pct00005
여기서:
k는 일련의 인덱싱 카운터를 갖는 이산 시간 구간 인덱스(단, k = 1, 2, 3...임)이고,
G'는 측정된 포도당 농도이며,
IM은 측정된 양이 아닌 "매핑된 인슐린"이고,
I'D는 전달되는 인슐린 또는 조작되는 변수이며,
계수들 a1 ~ 2.993; a2 ~ (-3.775); a3 ~ 2.568; a4 ~ (-0.886); a5 ~ 0.09776; b ~ (-1.5); c1 ~ 1.665; c2 ~ (-0.693); d1 ~ 0.01476; d2 ~ 0.01306이다.
당업자에게 공지된 FDA 승인을 받은 대사 시뮬레이터를 사용하여, 수학식 1이 수학식 2에서의 하기의 선형 차분 모델로 될 수 있다:
[수학식 2]
Figure pct00006
여기서:
G'는 포도당 농도 출력(G) 편차 변수(mg/dL), 즉,
Figure pct00007
mg/dL이고,
I D '는 인슐린 주입 속도 입력(I D ) 편차 변수(U/h), 즉,
Figure pct00008
U/h이며,
Meal은 CHO 섭취 입력(gram-CHO)이고,
I M 은 매핑된 피하 인슐린 주입 속도(U/h)이며,
Meal M 은 매핑된 CHO 섭취 입력(gram-CHO)이다.
수학식 2에서의 동적 모델은 혈장 포도당에 대한 인슐린 주입 속도(I D )의 효과와 CHO 섭취 입력(Meal)의 효과를 관련시킨다. 이 모델은 대상들의 집단 전체에 대한 단일 평균 모델을 나타낸다. 이 모델 및 그의 파리미터들은 고정된다.
수학식 2의 부분 (b) 및 (c)에 의해 기술되는 2차 입력 전달 함수는 인슐린 과다 투여를 방지하기 위해 그리고 결과적으로 저혈당증을 방지하기 위해 구역 MPC 방식에서의 인위적 입력 메모리를 생성하는 데 사용된다. 인슐린의 과다 전달을 회피하기 위해, 임의의 순차적 인슐린 전달의 평가는 인슐린 작용의 길이에 대한 과거 투여된 인슐린을 고려해야 한다. 그러나, 상대적으로 낮은 차수를 갖는 일-상태 선형 차분 모델은 과거 투여된 입력(인슐린) "메모리"의 주된 소스로서 출력(혈당증)을 사용한다. 모델 부정합, 노이즈, 또는 대상의 인슐린 민감도에 있어서의 변화에 직면하여, 이는 인슐린의 과소- 또는 과다-전달을 야기할 수 있다. 이것은 더 긴 인슐린 메모리를 가지는 매핑된 인슐린 및 식사 입력에 대한 2개의 부가 상태(I M 및 Meal M )에 의해 완화된다.
구역 MPC는 피제어 변수(CV)의 특정 설정점 값이 상부 및 하부 경계에 의해 규정되는 구역에 비해 낮은 관련성을 가질 때에 적용된다. 더욱이, 노이즈 및 모델 부정합의 존재 시에, 고정 설정점을 사용하는 실용적 가치가 없다. 구역 MPC는 미국 산타바바라 소재의 유니버시티 오브 캘리포니아(University of California) 및 샌섬 다이어비티즈 리서치 인스티튜트(Sansum Diabetes Research Institute)의 연구를 통해 개발되었다. 구역 MPC 기법에 대한 파생물의 다른 상세 사항은 문헌 [Benyamin Grosman, Ph.D., Eyal Dassau, Ph.D., Howard C. Zisser, M.D.,
Figure pct00009
, M.D., and Francis J. Doyle III, Ph.D. "Zone Model Predictive Control: A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 4, Issue 4, July 2010], 및 공개 일자가 2011년 8월 25일인, 발명의 명칭이 "생물학적 인자 또는 약물을 대상으로 전달하는 시스템, 장치, 및 방법(Systems, Devices, and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject)"인 도일(Doyle) 등의 미국 특허 출원 공개 제2011/0208156호에 도시되고 기술되어 있으며, 이들 모두는 마치 본 명세서에 기재된 것처럼 참고로 포함되고, 사본이 부록에 있다. 구역 MPC의 부가의 상세 사항은 미국 특허 출원 공개 제20110208156호에 도시되고 기술되어 있으며, 이는 마치 본 명세서에 기재된 것처럼 참고로 포함되고, 사본이 부록에 있다. 구역 MPC의 관련된 파생물은 문헌 [Maciejowski JM., "Predictive Control with Constraints" Harlow, UK: Prentice-Hall, Pearson Education Limited, 2002]에 제시되었다. 구역 MPC는 예측된 CV가 각각 원하는 구역 내에 또는 밖에 있을 때 최적화 가중치가 0과 어떤 최종값 사이에서 전환되게 함으로써 소프트 제약(soft constraint)으로서 고정된 상부 및 하부 경계를 규정하는 것에 의해 실행된다. 예측된 잔차(residual)는 일반적으로 원하는 구역 밖에 있는 CV와 가장 가까운 경계 사이의 차이로서 규정된다. 구역 MPC는 전형적으로 3개의 상이한 구역으로 분할된다. 허용되는 범위는 제어 목표이며, 그것은 상부 및 하부 경계에 의해 규정된다. 상부 구역은 바람직하지 않은 높은 예측된 혈당 값을 나타낸다. 하부 구역은 저 경보 구역인 저혈당 구역 또는 예비-저혈당 보호 영역을 나타내는 바람직하지 않은 낮은 예측된 혈당 값을 나타낸다. 구역 MPC는 가까운 미래의 인슐린 제어 움직임을 특정 제약 하에서 허용되는 구역 내에 있도록 조작함으로써 예측된 혈당증을 최적화한다.
구역 MPC의 핵심은 구역 수식화를 성립시키는 그의 비용 함수 수식화에 있다. 구역 MPC는, 임의의 다른 형태의 MPC와 유사하게, 과거 입력/출력 기록 및 최적화될 필요가 있는 미래 입력 움직임을 사용하여 명시적 모델에 의해 미래 출력을 예측한다. 그러나, 특정 고정 설정점으로 이동하는 대신에, 최적화는 예측된 출력을 상부 및 하부 경계에 의해 규정되는 구역 내로 유지하거나 이동시키려고 시도한다. 선형 차분 모델을 사용하여, 혈당 동역학이 예측되고, 최적화는 그의 비용 함수에서 규정된 제약 및 가중치 하에서 그 구역으로부터의 미래 혈당 이탈을 감소시킨다.
제시된 작업에서 사용되는 구역 MPC 비용 함수 J는 다음과 같이 정의된다:
[수학식 3]
Figure pct00010
또는 우리의 응용에 대해:
[수학식 4]
Figure pct00011
여기서
Q는 예측된 포도당 항에 대한 가중 인자이고;
R은 비용 함수에서의 미래 제안된 입력에 대한 조정 인자이며;
f는 예측 함수(수학식 2)이고;
벡터 I D 는 제안된 가까운 미래의 인슐린 주입 양의 집합을 포함한다. 이는 "조작되는 변수"인데, 그 이유는 J에서의 최소값을 찾아내기 위해 조작되기 때문이다.
G zone 은 지정된 혈당 구역 밖에서 미래 모델 예측된 CGM 값 G의 파생물을 정량화하는 변수이고, 하기의 비교를 하는 것에 의해 결정되며:
[수학식 5]
Figure pct00012
여기서 혈당 구역은 상한 G ZH 및 하한 G ZL 에 의해 규정된다.
이와 같이, 모든 예측된 포도당 값이 구역 내에 있는 경우, G zone 의 모든 요소가 0이고, 결과적으로 J는 그 시각에 대한 I D = 기저로 최소화되는데, 즉 알고리즘은 "기본값"이 환자의 현재 기저 인슐린 주입 속도이다. 다른 한편으로, 예측된 포도당 값 중 임의의 것이 구역 밖에 있는 경우, G zone > 0이고 따라서 비용 함수에 "기여"한다. 이 경우에, 가까운 미래의 제안된 인슐린 주입 양 I D 가, G zone 에서 구역 밖으로 벗어나는 것 - 이도 역시 비용 함수에 "기여"할 것임 - 이 일어나는 것을 방지하기 위해, 기저로부터 벗어날 것이다. 이어서, 가중 인자 R에 기초하여, 최적화에서 정량적 균형이 발견된다.
수학식 2 내지 수학식 5의 최적화 문제를 해결하기 위해, 구매가능한 소프트웨어(예컨대, 매트랩의 "fmincon.m" 함수)가 이용된다. 이 함수의 경우, 각각의 최적화를 위해 하기의 파라미터들이 사용된다:
Figure pct00013
인슐린 전달 속도에 대한 초기 추정값 I D '(0)은 널 벡터(null vector)
Figure pct00014
이고, 예컨대, M = 5인 경우, 각각의 최적화에 대한 초기 추정값은 I D ' = [0 0 0 0 0]이다. 이것은 초기 추정값이 기저 속도와 동등하다는 것을 암시한다.
Figure pct00015
허용되는 최대 함수 평가 횟수는 Max_f = 100*M이고, 여기서 M은 앞서 기술된 바와 같은 제어 구간(control horizon)이다.
Figure pct00016
최대 반복 횟수는 Max_i = 400이고, 이는 고정되어 있다.
Figure pct00017
비용 함수 값에 관한 종단(termination) Term_cost = 1e-6이고, 이는 고정되어 있다.
Figure pct00018
조작되는 변수 I D '에 관한 종단 허용 오차(termination tolerance) Term_tol은 1e-6이다.
하기의 하드 제약(hard constraint)이 조작되는 변수(I D ')에 대해 구현되고:
[수학식 6]
Figure pct00019
여기서 기저는 대상 또는 그의/그녀의 의사에 의해 설정되는 대상의 기저 속도이고,
0.6 내지 1.8 U/hr 범위에 있는 것으로 예상된다.
제어 구간 파라미터 M 및 예측 구간 파라미터 P의 값이 제어기 성능에 상당한 영향을 미치고 보통 MPC 기반 제어기를 조정하는 데 사용되지만, 그들은 시스템의 지식에 기초하여 경험적으로 조정될 수 있다. 조정 규칙은 당업자에게 알려져 있다. 이들 규칙에 따르면, M 및 P는 하기의 범위에서 변할 수 있다:
[수학식 7]
Figure pct00020
바람직한 실시예에서, M = 5 및 P = 108의 공칭 값을 사용한다.
출력 오차 가중 인자 Q와 입력 변화 가중 행렬 또는 조정 인자 R의 비가 하기의 범위에서 변할 수 있다:
[수학식 8]
Figure pct00021
바람직한 실시예에서, R/Q = 500의 공칭 값을 사용한다.
일단 제어기가 초기화되고 스위치 온(on)되면, 포도당 센서에 대한 샘플 시간에 대응하는 5분마다 실시간 계산이 일어난다. I D 의 첫번째 요소가 인슐린 펌프를 통한 환자에의 인슐린 투여량으로서 전달되고, 5분이 경과하며, 새로운 CGM 판독치가 이용가능하게 되며, 프로세스가 반복한다. 유의할 점은, 미래 제어 움직임이 하드 제약되고, 인슐린 펌프가 최대 속도의 인슐린을 전달할 수 있는 것과 마이너스 인슐린 값을 전달할 수 없는 것에 의해 설정된다. 상태 추정기를 포함한 관련 주제의 다른 상세 사항, 및 다른 MPC가 문헌 [Rachel Gillis et al., "Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control" Journal of Diabetes Science and Technology Vol. 1, Issue 6, Nov. 2007]에 의해, 그리고 문헌 [Youqing Wang et al., "Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β-Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control" IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Vol. 57, No. 2, February 2010]에 의해 제공되며, 이들 문헌은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된다.
조정 파라미터(여기서 "R"로 표시되어 있음)가 포도당 관리의 품질에 상당한 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있다. 이 파라미터 - 적극성 인자, 이득, 및 다른 이름으로 알려져 있음 - 는 포도당 농도의 변화에 대한 알고리즘의 응답 속도를 결정한다. R이 비교적 보수적인 값이면, 제어기가 포도당의 변화에 응답하여 (기저에 비해) 인슐린 주입 양을 조절하는 것이 느리고; 다른 한편으로, R이 비교적 적극적인 값이면, 제어기가 포도당의 변화에 빠르게 응답한다. 원칙적으로, 적극적 제어기이면, 1) 이용가능한 포도당 측정치가 정확한 경우, 그리고 더욱이 2) 미래 포도당 동향의 모델 예측이 정확한 경우, 최상의 포도당 조절로 될 것이다. 이들 조건이 참이 아닌 경우, 보수적 제어기를 사용하는 것이 더 안전할 수 있다.
이 시점에서 도 2a에서의 조정 인자 R(여기서 34로서 참조됨)에 대해 논의하는 것은 의미가 있다. 포도당 측정치의 정확성을 온라인으로 또는 모델 예측의 정확성을 판정하는 것이 쉽지 않기 때문에, 현재 조건에 대해 사용할 적절한 적극성 인자(34 또는 R)를 알아내는 것이 어려울 수 있다. 그러나, 특정의 상황에서, 연속적 포도당 모니터(CGM)가 정량적 의미에서 "덜 정확"하거나 "더 정확"하게 될 때를 아주 정확하게 확인하는 것이 가능하다.
출원인은 CGM이 교정 이후의 각각의 샘플에 대해 덜 정확하게 될 수 있고 포도당 측정치를 보고하지 못할 때 갑자기 덜 정확하게 된다고 가정하는 것이 타당하다고 생각한다. 누락된 또는 빠진 CGM 측정치는 포도당 동향의 불확실성(CGM 알고리즘 특징)으로 또는 단순히 무선 주파수 통신 문제로 인한 것일 수 있다. 유사하게, CGM이 교정 이후에 그리고 하나 이상의 누락된 판독치 후의 포도당 값의 보고의 재설정 이후에 더 정확하게 된다고 가정하는 것이 타당하다.
출원인은 따라서 제어기를 자동으로 조정하기 위해 이러한 통찰을 사용하는 것, 즉 CGM이 덜 정확하게 될 때 적극성 인자에 대해 R의 더 보수적인 값을 사용하고 CGM이 더 정확하게 될 때 더 적극적인 값을 사용하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 이것이 이하에서 일반적인 의미로 설명된다.
적극성 인자 R이 제약 Rmin(가장 적극적 제어기에 대한 것) 및 Rmax(가장 보수적인 제어기에 대한 것)을 경계로 하는 것으로 하자:
[수학식 9]
Rmin < = R < = Rmax
2개의 공칭 증분인, 엄격히 말해서 플러스인 양이 있다고 하자: 교정이 얼마나 최근에 있었는지와 관련하여 CGM의 정확성과 연관된 비교적 작은 증분인 r1, 및 누락된 샘플에 관한 것이기 때문에 CGM의 정확성과 연관된 더 큰 증분인 r2.
k로 인덱싱되는, 현재 샘플링 순간에 대한 MPC 계산에서 사용될 적극성 인자는 R(k)이고, 여기서 R(k)는 각각의 사용자에 대해 일반적으로 상이할 수 있는, 공칭 R 값 RNOM에 기초하여 각각의 샘플에서 자동으로 업데이트된다:
[수학식 10]
R(k) = RNOM + r1*CAL(k) + r2*MISSED(k),
[수학식 11]
및 RMIN < = R(k) <= RMAX
[수학식 12]
CAL(k) = k - kCAL - 6 (단, k - kCAL > = 6)
[수학식 13]
CAL(k) = k - kCAL2 - 6 (단, k - kCAL < 6)
여기서: RNOM ≤ RMAX ≤ 100* RNOM이며,
RNOM/100 ≤ RMIN ≤ RNOM이고,
(RMAX - RMIN)/500 ≤ r1 ≤ (RMAX - RMIN)/50이며,
(RMAX - RMIN)/50 ≤ r2 ≤ (RMAX - RMIN)/5이고,
CAL(k)는 교정 인덱스이다.
유의할 점은, RNOM이 약 0으로부터 약 1000까지의 값일 수 있다(예컨대, 0 ≤ RNOM ≤ 1000)는 것이지만; 유의할 점은, 이 값 및 범위가 사용되는 특정의 모델에서의 특정의 비용 함수에 의존하고, 당업자가 사용되는 모델에 따라 RNOM에 대한 적절한 범위를 구성할 수 있다는 것이다. 예시적인 실시예에서, r1은 약 1로부터 약 50까지의 임의의 수일 수 있고 r2는 약 10으로부터 약 500까지의 임의의 수일 수 있다.
현재 샘플 인덱스는 k이고 여기서 kCAL은 적합한 참조 포도당 분석기 또는 포도당 측정기(114)에서의 가장 최근의 CGM 교정의 샘플 인덱스이며, kCAL2는 참조 포도당 측정기(114)에서의 두번째로 가장 최근의 CGM 교정의 샘플 인덱스이다. 이와 같이, 참조 포도당 측정기(114)에서의 교정으로부터 30분(예컨대, 6 샘플) 후에, 교정 인덱스 모듈(32) 또는 CAL(k)는 0이다. 그 후에, CAL은 그 다음 교정으로부터 30분 후까지 각각의 샘플에서 1씩 증가한다. 인스턴스 "k"에서의 모듈(34)의 조정 인자 R(즉, R(k))에 대한 이러한 보정에 의해, 그 다음 교정까지, 각각의 시간 구간 인덱스 k에 대해 센서(112)에 의한 모든 연속되는 CGM 측정치를 갖는 약간 더 보수적인 제어기(즉, 수학식 4에서의 더 높은 R 값)가 얻어진다. 교정 직후의 30분 완충 기간(buffer) - 이 동안 제어 로직(10)은 비교적 보수적으로 동작할 것임 - 은 교정 직후의 CGM 값의 잠재적인 상당한 "점프"로 인한 것이다.
누락 인덱스 모듈(32) 또는 MISSED(k) 모듈은 가장 최근의 5개의 포도당 샘플링 이벤트에 걸쳐 센서(112)로부터의 누락된 또는 빠진 CGM 샘플들의 수(또는 인덱스)를 결정한다. 이와 같이, 누락 인덱스 모듈(32) 또는 MISSED(k)가 널 또는 0을 반환할 때, 이것은 센서(112)로부터의 CGM 측정치들이 최근에 누락되거나 빠진 적이 없다는 것을 의미하고, 제어 로직(10)은 더 이상 보수적이지 않다. 다른 한편으로, 1 <= MISSED(k) <= 5일 때, 최근에 센서(112)로부터 적어도 하나의 누락되거나 빠진 CGM 측정치가 있었고, 적극성 인자 R 또는 조정 인자(34)가 r2*MISSED(k)만큼 증가할 것이다.
본 발명의 일 실시예의 동작을 설명하기 위해, 표 1과 함께 도 2b 및 도 2c를 참조한다. 이 예에서, RNOM이 약 50이고, r1이 약 5이며, r2가 약 50이고, RMIN이 약 50이며, RMAX가 약 500인 것으로 가정한다. 이 예에 대해, 누락 인덱스("MISSED(k)"로서 참조됨) 및 교정 인덱스("CAL(k)"로서 참조됨)가 조정 인자 R(k)를 결정하는 데 어떻게 사용되는지를 추가로 설명하기 위해, 표 1은 도 2b 및 도 2c에 플롯팅된 데이터의 일부분(k = 110으로부터 k = 160까지의 인덱스)을 나타내고 있다.
[표 1]
Figure pct00022
도 2b에서, (표 1로부터) 시간 구간 인덱스 110으로부터 146까지 교정(▼)이 없는 하나의 인스턴스 "a"가 있고 (표 1에서 시간 구간 인덱스 117에서 132까지로부터) "b"에 누락된 CGM 데이터의 다수의 인스턴스가 있다는 것을 알 수 있다. 누락된 또는 빠진 CGM 데이터 및 118로부터 123까지의 k의 시간 구간 인덱스에서 교정이 없는 것에 관해 출원인에 의해 행해진 가정에 기초하여, 조정 인자 R이 "c"에서 상승하기 시작하고, 이때 기울기는 "d"에서 시작하여 "f"에서 떨어지기 전에 "e"까지 거의 수직이며, 인덱스 구간(146)(표 1)에서의 교정(도 2b에서의 "a")으로 인해 "g"를 향해 회복하는 것은 놀랄 만한 일이 아니다. 이와 같이, k ~ 110으로부터 k ~ 160까지에서, 대상의 혈당이 대략 200 mg/dL(도 2b)의 상한 내에서 있는 것을 보장하기 위해 R 인자가 2개의 인덱스(즉, 교정 "CAL" 및 누락 "MISSED")에 기초하여 변화된다는 것을 알 수 있다.
요약하면, 대상의 당뇨병을 관리하기 위해 도 2a의 시스템이 제공된다. 이 시스템에서, 간헐적 포도당 측정기(29), 연속적 포도당 센서(22), 펌프(16), 및 제어기(10)와 같은 구성요소가 이용된다. 측정기(29)는 불균일한 이산 시간 구간에서(예컨대, 4시간마다) 대상의 혈당을 측정하고, 시간 구간 인덱스(k, 여기서 k와 k+1 사이의 시간 구간은 약 5분임)에서의 각각의 구간에 대한 교정 인덱스(30)로서 이러한 간헐적인 혈당 수준을 제공한다. 연속적 포도당 모니터는 일반적으로 균일한 이산 시간 구간에서(예컨대, 대략 30초마다 또는 매분마다) 대상의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고, 각각의 구간에서의 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하고, 여기서 임의의 구간에서의 포도당 측정치의 임의의 누락이 누락 인덱스(32)에 저장된다. 인슐린을 대상(20)으로 전달하기 위해 인슐린 주입 펌프가 제어기(10)에 의해 제어된다. 제어기(10)는 펌프를 제어하고 포도당 측정기 및 포도당 모니터와 통신하도록 적절한 MPC 프로그램으로 프로그램된다. 이 태양에서, 제어기는 (a) 간헐적인 혈당 측정치로부터 도출된 교정 인덱스(30) 및 (b) MPC(10)에 대한 누락 인덱스(32)에 기초하여 조정 인자(34)를 결정하고, 따라서 제어기는 (1) 원하는 포도당 농도(12), (2) 구간 인덱스(k)의 각각의 구간에서 모니터(22)에 의해 측정되는 포도당 농도(24), 및 (3) 조정 인자(34)에 기초한 모델 예측 제어로부터 시간 구간 인덱스(k)에서의 각각의 시간 구간에 대한 인슐린 전달 속도를 결정한다.
본 명세서에 제공된 개시 내용에 의해, 출원인은 또한 펌프를 제어하고 적어도 하나의 포도당 센서로부터 데이터를 수신하는 제어기로 주입 펌프를 제어하는 방법을 고안하였다. 도 3을 참조하여, 이제부터 예시적인 방법이 기술될 것이다. 이 방법은, 단계(302)에서, 일련의 이산 시간 구간 인덱스("k")에서의 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 포도당 센서(22 또는 29)로부터 대상에서의 포도당 수준을 측정하는 단계로 시작한다. 단계(304)에서, 이 방법은, 단계(308)의 조정 인자 계산에서 사용될 교정 인덱스를 제공하기 위해, 일련의 시간 구간 인덱스 k에서의 적어도 하나의 시간 구간 동안 포도당 교정 측정치를 획득한다. 단계(306)에서, 시스템은, 조정 인자 R을 결정하는 데 역시 사용될 누락 인덱스를 제공하기 위해, 일련의 시간 구간 인덱스 k의 시간 구간 동안 하나 이상의 포도당 측정치가 제공되지 않았는지를 확인한다. 단계(308)에서, 이 방법은 이전에 획득된 교정 인덱스 및 누락 인덱스 둘 모두에 기초하여 조정 인자를 결정한다. 단계(310)에서, 이 방법은 (a) 대상의 대사 상태의 추정치로부터 포도당 수준의 동향을 예측하기 위한 복수의 포도당 측정치 및 (b) 구간 인덱스의 각각의 구간에 대해 대상으로 전달될 계산된 인슐린 양을 제공하기 위한 조정 인자를 이용하는 모델 예측 제어기에 기초하여, 제어기에 의해 전달을 위한 인슐린 양을 계산한다. 단계(312)에서, 계산 단계(310)로부터 결정된 인슐린 양을 전달하기 위해 펌프가 제어된다. 단계(314)에서, 루틴이 단계(302) 또는 다른 루틴으로 복귀한다.
임상 시나리오. 인실리코(in-silico) 연구에서, 사전 규정된 임상 프로토콜 하에서 100명의 성인의 공지된 FDA 승인을 받은 시뮬레이션 데이터베이스에서 예시적인 알고리즘이 조사되었다. 임상 프로토콜의 주된 특징은 다음과 같다:
Figure pct00023
26시간 동안 MPC에 의한 폐루프 제어, 제1일의 명목 시간 오후 4시에 시작하여 제2일의 명목 시간 오후 6시에 끝남.
Figure pct00024
제1일의 오후 6시("저녁" 식사), 제2일의 오전 7시("아침" 식사), 및 제2일의 오후 12시("점심" 식사)의 명목 시간에서, 3번의 식사가 투여됨. 제안된 임상 프로토콜이 30 내지 70 g CHO 범위에 있을 수 있는 식사의 탄수화물(CHO) 함유량에 관한 유연성을 포함하기 때문에, 30-g CHO 식사가 투여되고 70-g CHO 식사가 투여되는 개별적인 시뮬레이션 시나리오가 수행되었다.
Figure pct00025
식사 관련 인슐린 볼러스가 환자의 인슐린 대 CHO 비에 따라 투여되었지만, 보정 성분을 포함하지 않았다.
Figure pct00026
식사에 대한 볼러스의 타이밍이 2개의 패러다임 - 둘 모두 인실리코로 조사되었음 - 간에 조절가능하도록 설계되었다.
Figure pct00027
"식사 시간" 이 패러다임에서, 모든 식사 관련 볼러스가 식사의 시작 시에 투여되었다.
Figure pct00028
"식전" 이 패러다임에서, 현재 CGM 값이 100 mg/dL 이상인 경우, 식사 관련 볼러스가 식사 시작 20분 전에 투여되었다. 현재 CGM 값이 100 mg/dL 미만인 경우, 볼러스가 식사의 시작 시에 투여되었다.
Figure pct00029
저혈당증에 대한 안전 적색 경보의 경우에, 시뮬레이션된 대상에 16 g의 CHO가 투여되었다.
임상 연구의 제1 단계는 조정 인자 R = 500의 비교적 보수적인 값을 사용하였다. 이들 결과를 기반으로, 이 보수적 값에 대해서 뿐만 아니라, 다음과 같은 2개의 부가의 값도 조사하였다: R = 250의 중간 값, 및 R = 50의 적극적 값.
이들 프로토콜 및 알고리즘 관련 조절가능한 파라미터를 고려하여, 임상 연구를 위해 제안된 일련의 가능한 조합들을 조사하는 12개의 독자적인 시뮬레이션 시나리오가 면밀하게 작성되었다. 이들 12개의 시나리오가 표 2에 나타내어져 있다.
[표 2]
Figure pct00030
표 2에서의 시나리오들 각각이 FDA 승인을 받은 데이터베이스에서 100명의 성인에 대해 검사되었고, 스테이지 5 연구에 대한 총 1,200개의 독자적인 시뮬레이션을 제공한다.
결과. 표 3은 CGM 값의 면에서 스테이지 5 시뮬레이션에서의 각각의 시나리오의 결과를 요약하고 있다. 시나리오와 관계없이, 환자들 중 누구도 70 mg/dL 미만의 상당한 양의 CGM 값을 경험하지 않았다. 더 작은 30-g CHO 식사에 대해, CGM 값들 중 1% 미만이 180 mg/dL 초과였다. 더 큰 70-g CHO 식사로부터는, 180 mg/dL 초과의 CGM 값에서 더 많은 시간이 소비되었지만, "최악의" 경우 시나리오 - 식사 시간 볼러스 및 보수적 적극성 인자를 사용하는 8B - 에서도, 폐루프 시간의 5.5%만이 이들 상승된 포도당 수준에서 소비되었다.
표 3은 또한 얻어진 CGM 수준에 대한 적극성 인자 및 식사 볼러스 타이밍 둘 모두의 효과가 아주 미묘했다는 것을 나타낸다. 30-g CHO 식사 및 식사 볼러스 타이밍 패러다임들 중 어느 하나에 대해, 보수적 값으로부터 적극적 값까지 적극성 인자를 조절하는 것은 70 내지 180 mg/dL 내의 CGM 값의 빈도에 0.1%만큼만 영향을 미쳤다. 70-g CHO 식사에 대해, 이 값은 단지 0.7%였다.
식사 시간에 식사 관련 볼러스를 투여하는 것과 식사 20분 전에 그렇게 하는 것 사이의 CGM 값의 차이도 또한 미묘하였다. 예를 들어, 70-g CHO 식사에 대해, 식전 볼러스는 70 내지 180 mg/dL 범위에서 식사 시간 볼러스에 비해 2.6% 더 많은 시간 소비를 가져왔다.
[표 3]
Figure pct00031
표 3에서의 12개의 시나리오는 조절가능한 알고리즘 파라미터(구역 MPC의 적극성 인자 R) 및 조절가능한 프로토콜 파라미터(식사량 및 식사 볼러스 타이밍)의 범위의 한계를 검사하였다.
표 4a 및 표 4b는, 다른 값을 일정하게 유지하면서, 표 3에서의 데이터를 적극성 인자 또는 볼러스 타이밍의 효과를 평가하는 데 더 도움이 되는 배열로 제시한다.
[표 4a]
Figure pct00032
[표 4b]
Figure pct00033
표 4a는 30-g CHO 식사에 대해, 적극성 인자 또는 볼러스 타이밍 중 어느 하나를 변화시키는 것에 의해 (70 내지 180 mg/dL 범위에 있는 CGM 값의 빈도의 면에서) 거의 아무런 차이도 실현되지 않는다는 것을 나타내고 있다. 유사하게, 표 4b는 이 값에서 크지 않은 차이만을 나타내고 있다.
표 5는 일련의 알고리즘 적극성에 걸쳐, 대응하는 기저 속도에 대한 인슐린 주입의 차이를 정량화하고 있다. 값은, 대응하는 기저 속도에 대한 차이(예를 들어, 0%의 값은 알고리즘이 정확히 기저 양을 전달했다는 것을 암시함)로서의, 평균 알고리즘-결정 인슐린 전달 속도이다. 구역은 시뮬레이션 전체에 걸쳐 90 내지 140 mg/dL로 규정되었다. "해당 없음"의 항목은 적극성 인자와 시뮬레이션된 프로토콜의 그 조합에 대해 100명의 환자 중 누구에 대해서도 구역 하부로의 이탈(below-zone excursion)이 없었음을 나타낸다. 모든 적용가능한 값은 마이너스("해당 없음"의 항목은 임의의 대상에 대해 구역 하부로의 이탈이 없었음을 암시함)이고, 이는 구역 상부로의 이탈(above-zone excursion)에 대해서도, 알고리즘이 대응하는 기저 속도 미만의 인슐린을 전달했다는 것을 나타낸다. 이러한 반직관적인 결과는 전부가 아닌 대부분의 구역 상부로의 이탈이 식사 및 그의 대응하는 볼러스에 뒤따라 일어났다는 사실로 인한 것일 수 있고; 알고리즘은 이 볼러스를 고려하고 따라서 식후 시간에서의 그의 인슐린 주입을 제한할 수 있다.
[표 5]
Figure pct00034
표 5로부터의 기본적인 관찰은, 예상된 바와 같이, 적극성이 크면 구역 상부로의 이탈 동안 전달되는 인슐린이 더 많지만, 구역 하부로의 이탈 동안 전달되는 인슐린이 더 적다는 것이다.
적극성 인자 R이 "보수적"으로부터 "적극적"으로까지 변화되기 때문에, 포도당 농도 측정 및 인슐린 주입 특성 둘 모두에서의 차이가 미묘하지만, 강조할 중요한 점은 이 연구가 시뮬레이션 연구였다는 것이다. 그에 따라, 적극성 인자를 변화시키는 효과가 실제 사람 대상에서 훨씬 더 두드러지는 것이 가능하다.
본 발명이 특정 변형 및 예시적인 도면에 관하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변형 또는 도면으로 제한되지 않음을 인지할 것이다. 예를 들어, 폐루프 제어기가 MPC 제어기일 필요는 없지만, 당업자에 의한 적절한 수정에 의해, 문헌[Percival et al., in "Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008]에 논의된 PID 제어기, IMC(internal model control)를 갖는 PID 제어기, MAC(model-algorithmic-control)일 수 있다. 또한, 전술된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 이벤트를 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변형에 따름을 인지할 것이다. 또한, 소정 단계는 가능할 때 병렬 프로세스로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 전술된 바와 같이 순차적으로 수행될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 확인되는 본 발명과 동등한 본 발명의 변형이 존재하는 경우, 본 특허는 이러한 변형을 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (7)

  1. 펌프를 제어하고 적어도 하나의 포도당 센서로부터 데이터를 수신하는 제어기로 주입 펌프를 제어하는 방법으로서,
    일련의 이산 시간 구간 인덱스(discrete time interval index)("k")에서의 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 상기 포도당 센서로부터 대상(subject)에서의 포도당 수준을 측정하는 단계;
    교정 인덱스(calibration index)를 제공하기 위해, 상기 일련의 시간 구간 인덱스에서의 적어도 하나의 시간 구간 동안 포도당 교정 측정치를 획득하는 단계;
    누락 인덱스(omission index)를 제공하기 위해, 상기 일련의 시간 구간 인덱스의 시간 구간 동안 하나 이상의 포도당 측정치들이 제공되지 않았는지를 확인하는 단계;
    상기 교정 인덱스 및 누락 인덱스 둘 모두에 기초하여 조정 인자(tuning factor)를 결정하는 단계;
    (a) 상기 대상의 대사 상태(metabolic state)의 추정치(estimate)들로부터 상기 포도당 수준의 동향을 예측하기 위한 복수의 포도당 측정치들 및 (b) 상기 구간 인덱스의 각각의 구간에 대해 상기 대상으로 전달될 계산된 인슐린 양을 제공하기 위한 상기 조정 인자를 이용하는 모델 예측 제어기(model predictive controller)에 기초하여, 상기 제어기에 의해 전달을 위한 인슐린 양을 계산하는 단계;
    상기 계산하는 단계로부터 결정된 인슐린 양을 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조정 인자는 하기 형태의 수학식을 포함하고,
    Figure pct00035

    여기서: R(k)는 R MIN ≤ R(k) ≤ R MAX 이도록 하는 각각의 시간 구간 인덱스 k에서의 조정 인자를 포함하고;
    R NOM 은 사전 결정된 공칭 조정 인자를 포함하며;
    k는 이산 시간 구간 인덱스를 포함하고;
    RNOM ≤ RMAX ≤ 100* RNOM이며;
    RNOM/100 ≤ RMIN ≤ RNOM이고;
    (RMAX - RMIN)/500 ≤ r1 ≤ (RMAX - RMIN)/50이며;
    (RMAX - RMIN)/50 ≤ r2 ≤ (RMAX - RMIN)/5이고;
    CAL(k)는
    CAL(k) = k - kcal - 6 (단, k - kcal ≥ 6)이거나
    CAL(k) = k - kcal2 - 6 (단, k - kcal < 6)인 교정 인덱스를 포함하며;
    kcal은 연속적 포도당 센서(continuous glucose sensor)에 대한 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스를 포함하고;
    kcal2는 상기 연속적 포도당 센서에 대한 두번째로 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스를 포함하며;
    MISSED(k)는 상기 인덱스 k의 상기 일련의 시간 구간들 동안 하나 이상의 포도당 값들이 누락되거나 상기 제어기에 보고되지 않은 누락 인덱스를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 포도당 센서는 연속적 포도당 센서 및 간헐적 포도당 측정기(episodic glucose meter)를 포함하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, r1은 약 1로부터 약 50까지의 임의의 수를 포함하고, r2는 약 10으로부터 약 500까지의 임의의 수를 포함하는, 방법.
  5. 당뇨병의 관리를 위한 시스템으로서,
    불균일한 이산 시간 구간들에서 대상의 혈당을 측정하고, 이러한 간헐적 혈당 수준을 시간 구간 인덱스(k)에서의 각각의 구간에 대한 교정 인덱스로서 제공하는, 간헐적 포도당 측정기;
    일반적으로 균일한 이산 시간 구간들에서 상기 대상의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고, 각각의 구간에서의 상기 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하는 연속적 포도당 모니터로서, 임의의 구간에서의 포도당 측정치의 임의의 누락이 누락 인덱스에 저장되는, 상기 연속적 포도당 모니터;
    인슐린을 전달하는 인슐린 주입 펌프;
    상기 펌프, 포도당 측정기 및 상기 포도당 모니터와 통신하는 제어기로서, 상기 제어기는, (a) 간헐적 혈당 측정치로부터 도출되는 교정 인덱스 및 (b) 모델 예측 제어를 위한 누락 인덱스에 기초하여 조정 인자를 결정하고, 따라서 상기 제어기는, (1) 원하는 포도당 농도, (2) 상기 구간 인덱스(k)의 각각의 구간에서 상기 모니터에 의해 측정되는 포도당 농도, 및 (3) 상기 조정 인자에 기초한 상기 모델 예측 제어로부터 상기 시간 구간 인덱스(k)에서의 각각의 시간 구간에 대한 인슐린 전달 속도를 결정하는, 상기 제어기를 포함하는, 시스템.
  6. 제4항에 있어서, 상기 조정 인자는 하기 형태의 수학식을 포함하고,
    Figure pct00036

    여기서: R(k)는 R MIN ≤ R(k) ≤ R MAX 이도록 하는 각각의 시간 구간 인덱스 k에서의 조정 인자를 포함하고;
    R NOM 은 사전 결정된 공칭 조정 인자를 포함하며;
    k는 이산 시간 구간 인덱스를 포함하고;
    RNOM ≤ RMAX ≤ 100* RNOM이며;
    RNOM/100 ≤ RMIN ≤ RNOM이고;
    (RMAX - RMIN)/500 ≤ r1 ≤ (RMAX - RMIN)/50이며;
    (RMAX - RMIN)/50 ≤ r2 ≤ (RMAX - RMIN)/5이고;
    CAL(k)는
    CAL(k) = k - kcal - 6 (단, k - kcal ≥ 6)이거나
    CAL(k) = k - kcal2 - 6 (단, k - kcal < 6)인 교정 인덱스를 포함하며;
    kcal은 연속적 포도당 센서에 대한 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스를 포함하고;
    kcal2는 상기 연속적 포도당 센서에 대한 두번째로 가장 최근의 교정의 샘플 인덱스를 포함하며;
    MISSED(k)는 상기 인덱스 k의 상기 일련의 시간 구간들 동안 하나 이상의 포도당 값들이 누락되거나 상기 제어기에 보고되지 않은 누락 인덱스를 포함하는, 시스템.
  7. 제5항에 있어서, r1은 약 1로부터 약 50까지의 임의의 수를 포함하고, r2는 약 10으로부터 약 500까지의 임의의 수를 포함하는, 시스템.
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