JP6062859B2

JP6062859B2 - プログラム、コンピュータで読み取り可能な媒体、薬剤送達コントローラー及び方法

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Publication number: JP6062859B2
Application number: JP2013533983A
Authority: JP
Inventors: ドイル，フランシス・ジエイ，ザ・サード; グロスマン，ベンヤミン; ダツソー，エーヤル; ジヨバノビツチ，ロイス; ジサー，ハワード
Original assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA; University of California
Current assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA; University of California
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-12
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2031-10-12
Also published as: EP2628115A2; CA2816388A1; US9700708B2; JP2013542011A; WO2012051344A2; EP2628115A4; CA2816388C; EP2628115B1; HK1182496A1; US20130231642A1; ES2544874T3; DK2628115T3; WO2012051344A3

Description

本開示は、モデル予測制御を使用する多重定義された生理学的ゾーンの維持に関する。

１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する人々は、慢性高血糖によりもたらされる合併症、例えば、心血管疾患及び脳卒中により、正常な糖耐性の同等の人々より平均余命が１０年短いことがあり得る（高血糖は血糖（ＢＧ）濃度の上昇であり、定義された閾値はＢＧが１８０ｍｇ／ｄＬを超えることである）。強化インスリン療法（ＩＩＴ）による積極的治療は、合計１２回までの手作業のキャピラリーによる糖測定及び毎日のインスリン注射を伴い、高血糖を低下させ、これらの合併症の有病率の減少につながり得る。ＩＩＴはまた、低血糖事象のリスクを増加させ、療法を投与する介護者及び／又は患者の負担を増加させる。低血糖は正常なＢＧより低く、低血糖の症状、例えば頻脈及び吐き気は５０−７０ｍｇ／ｄＬ程度で起こる。

人工膵臓β細胞の設計における２つの課題は、使用者の介在を最小にし、糖標的を個人のライフスタイル及び快適さに適合させることである。

本開示は、予測血糖濃度の関数である同調を組み込む制御アルゴリズムを適用することにより、糖を正常血糖範囲に調節するように図る制御アプローチとしての、インスリン及び食事の記憶によるマルチゾーンモデル予測制御（Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ）を提供する。

人工インスリン及び食事の記憶を組み込まれたＭｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣのコントローラーは、食事情報があっても、又はなくても、所定のチューニング可能なゾーンに血糖を制御するように開発された。コントローラーは、平均モデルを使用し、集団の血糖濃度を調節する。平均モデルは、いくつかの対象から回収されたデータを使用する、新規なパラメトリック適合技術により得られる。コントローラーのチューニングは、予測血糖濃度の関数であることがあらかじめ定義される。

Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、血糖の４つの領域への分布に基づき、ＭＰＣの重みに関する異なるチューニングを提供する。Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、低血糖、正常血糖、血糖上昇及び高血糖のゾーンを含む。これらの４つのゾーンを定義することにより、安全かつ有効な制御をもたらす、より上質な制御チューニングが提供される。コントローラーの予測は、１０人の異なるコンピュータ内（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）の成人対象の食事応答から回収されたデータを使用して開発された平均ＡＲＸモデルに基づく。設計上のゾーンの数は、コントローラーの構造に大きな変化なしに先験的に改変できることに留意すべきである。

インスリン記憶を有するＭｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、人工膵臓に対する代替の制御戦略である。制御アプローチとして、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、ポンプ活性の最小化及びより集中された制御努力により、標準的定値制御より優れている。Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣにおける４つの制御ゾーンの使用が、食後ピークを減少させ、同時に有効なインスリン投与によりいかなる低血糖も回避するより良い制御戦略であることの証明に成功し、したがって、有効かつ安全な糖調節をＴ１ＤＭを有する個人に提供する。

対象のアルゴリズム及びコントローラーは一般に応用可能であり、代替の薬剤及び生理学的介入、特に滴定可能な生理学的ゾーンに関係する薬剤及び介入を送達する。

一態様において、次いで発明は、複数の定義された生理学的ゾーンを有し、それぞれが異なるあらかじめ定義された制御チューニングを有する、ｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含む、薬剤送達を制御するプロトコルを提供する。

特定の実施形態において、本アルゴリズムは、（ａ）正常又は所望のゾーンからの大偏差に対する、相対的に保守的な制御作用、及び（ｂ）正常又は所望のゾーン内に対する相対的積極的制御作用を提供する。

特定の実施形態において、本プロトコルは図５に示すような論理スキームを含み、Ｑ／Ｒは、４つの生理学的ゾーンに対してａ、ｂ、ｃ及びｄとして定義され、（ｉ）ａ＜ｂ；（ｉｉ）ｂ／ａ＞１×１０^３；（ｉｉｉ）ｃ＝０；及び（ｉｖ）ｄ＞＞＞ａ、ｂ及びｃである。

特定の実施形態において、本プロトコルは図５に示すような論理スキームを含み、Ｑ／Ｒは、４つの生理学的ゾーンに対してａ、ｂ、ｃ及びｄとして定義され、（ｉ）ａが２×１０^−４であり；（ｉｉ）ｂが２であり；（ｉｉｉ）ｃ＝０；及び（ｉｖ）ｄが２×１０^１０である。

特定の実施形態において、生理学的ゾーンは、血糖濃度、麻痺、無痛覚、血圧、心拍、血液ｐＨ、体温又はインビボの薬剤濃度のゾーンである。例えば、自動血圧制御は、静脈内ニトロプルシドを使用して達成でき、心拍制御は静脈内ベーターブロッカー又はカルシウムチャネルブロッカーを使用して、ｐＨ制御は人工呼吸器調節を使用して、（例えば心臓切開手術中の）体温制御は加熱要素及び冷却要素などを使用して達成できる。したがって、薬剤に加えて、本プロトコルは、調節可能な生理学的介入、例えば換気、電気刺激、加熱などを送達するために使用できる。

特定の実施形態において、薬剤は、ホルモン、血糖調節剤（インスリン、グルカゴン又はアミリンなど）、麻酔薬（バルビツール酸誘導体、例えばアモバルビタール（Ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メトヘキシタール（Ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔａｌ）、チアミラール（Ｔｈｉａｍｙｌａｌ）及びチオペンタール（Ｔｈｉｏｐｅｎｔａｌ）など、ベンゾジアゼピン誘導体、例えばジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）及びミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ）など、エトミデート（Ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、ケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）ならびにプロポフォール（Ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、鎮痛剤（例えば、アルフェンタニル（Ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、フェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ）、レミフェンタニル（Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル（Ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、ブプレノルフィン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（Ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、ジアモルフィン（Ｄｉａｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ヒドロモルフォン（Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、レボルファノール（Ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、メペリジン（Ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メタドン（Ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、モルヒネ（Ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシモルフォン（Ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）及びペンタゾシン（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、筋弛緩薬（サクシニルコリン（Ｓｕｃｃｉｎｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、デカメトニウム（Ｄｅｃａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ）、ミバクリウム（Ｍｉｖａｃｕｒｉｕｍ）、ラパクロニウム（Ｒａｐａｃｕｒｏｎｉｕｍ）、アトラクリウム（Ａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、シサトラクリウム（Ｃｉｓａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、ロクロニウム（Ｒｏｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ベクロニウム（Ｖｅｃｕｒｏｎｉｕｍ）、アルクロニウム（Ａｌｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ドキサクリウム（Ｄｏｘａｃｕｒｉｕｍ）、ガラミン（Ｇａｌｌａｍｉｎｅ）、メトクリン（Ｍｅｔｏｃｕｒｉｎｅ）、パンクロニウム（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ピペクロニウム（Ｐｉｐｅｃｕｒｏｎｉｕｍ）及びツボクラリン（Ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）など）、化学療法薬（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤など）又は降圧薬（例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベーターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、レニン阻害薬及びグリセリルトリニトラートなど）である。

特定の実施形態において、生理学的ゾーンは血糖濃度ゾーンであり、薬剤はインスリンであり、本アルゴリズムは、（ａ）上昇した「高血糖」ゾーンに対する相対的保守的制御作用、及び（ｂ）正常又は正常に近い「正常血糖」ゾーンに対する相対的に積極的な制御作用を提供する。

特定の実施形態において、生理学的ゾーンは、血糖濃度ゾーンであり、薬剤はインスリンであり、本アルゴリズムは、（ａ）上昇した「高血糖」ゾーンに対する相対的保守的制御作用、（ｂ）正常又は正常に近い「正常血糖」ゾーンに対する相対的に積極的な制御作用、（ｃ）正常血糖ゾーンに対する制御作用をしないこと、及び（ｄ）低血糖ゾーンに対するインスリン送達の停止をもたらす制御作用を提供する。

別の態様において、本発明は、対象のプロトコルに対する取扱説明書によりエンコードされた、好ましくは固定コンピュータで読み取り可能な媒体を提供する。

別の態様において、本発明は、入力接点、出力接点及び複数の定義された生理学的ゾーンを有し、それぞれが異なるあらかじめ定義された制御チューニングを有するｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含む薬剤送達コントローラーを提供し、本アルゴリズムは入力接点において生理学的センサーからの入力シグナルを処理し、出力接点において薬剤注入器への出力シグナルを形成し、好ましくは、生理学的ゾーンは血糖濃度ゾーンであり、薬剤はインスリンであり、本アルゴリズムは、（ａ）上昇した「高血糖」ゾーンに対する相対的保守的制御作用、及び（ｂ）正常又は正常に近い「正常血糖」ゾーンに対する相対的に積極的な制御作用を提供する。

コントローラーは、生理学的センサー及び／又は薬剤注入器、例えば糖センサー及びインスリン注入器又はポンプをさらに含むことができる。

別の態様において、本発明は、（ａ）センサーによる生理学的計量を感知し、対象のコントローラーの入力接点において結果として生じるシグナルを受けるステップ、（ｂ）入力シグナルを処理して、出力シグナルを形成するステップ、（ｃ）出力シグナルを出力接点から薬剤注入器に伝送するステップ、及び（ｄ）薬剤を注入器から出力シグナルに従って送達するステップを含む、薬剤を送達する方法を提供する。

別の態様において、（ａ）糖センサーにより血糖濃度を感知し、結果として生じたシグナルを対象のコントローラーの入力接点において受けるステップ、（ｂ）入力シグナルを処理して、出力シグナルを形成するステップ、（ｃ）出力シグナルを出力接点からインスリン注入器に伝送するステップ、及び（ｄ）インスリンを注入器から出力シグナルに従って送達するステップを含む、インスリンを送達する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、（ａ）対象に関する薬剤及び事象データを、時間値、薬剤値及び生理学的計量値を得るためのオープンループプロトコルを使用して得るステップ、（ｂ）複数の生理学的ゾーンを生理学的計量値の関数として定義するステップ、及び（ｃ）ｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを有するコントローラーを含む自動薬剤ポンプをプログラムし、コントローラーが、対象から生理学的計量測定を得、生理学的計量と複数の生理学的ゾーンを比較し、ＭＰＣアルゴリズムに従って対象への薬剤の送達を起こすステップを含む薬剤を送達する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、（ａ）対象に関するインスリン及び食事データを、時間値、インスリン値及び糖値を得るためのオープンループプロトコルを使用して得るステップ、（ｂ）複数の血糖ゾーンを、血糖濃度の関数として定義するステップ、及び（ｃ）ｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御アルゴリズムを有するコントローラーを含む自動インスリンポンプをプログラムし、コントローラーが、血液から糖測定を得、糖値と複数の血糖ゾーンを比較し、対象にインスリンの送達を起こし、特に複数のゾーンが表１に示されるステップを含むインスリンを送達する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、（ａ）生理学的計量値を対象の血液から決定するステップ、（ｂ）生理学的計量値を、生理学的計量の関数として定義された複数の定義された生理学的ゾーンと比較するステップ、及び（ｃ）生理学的ゾーンを含むｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを有するコントローラーを含む薬剤ポンプを介して自動的に送達するステップを含む、薬剤を送達する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、（ａ）糖値を対象の血液から決定するステップ、（ｂ）糖値を、血糖濃度の関数として定義された複数の定義された血糖ゾーンと比較するステップ、及び（ｃ）血糖ゾーンを含むｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御アルゴリズムを有するコントローラーを含むインスリンポンプを介して、インスリン又はインスリンアナログを自動的に送達するステップを含む、インスリンを送達する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、連続モニタリング及び対象への薬剤送達の方法を提供する。本方法は、対象に関する薬剤の血中レベルに関係する値を得るステップ、データを、伝達関数を使用してマッピングするステップ、複数の状況を含む線形差分モデルを作製するステップ、対象における薬剤又は生理学的作用物質の、複数の定義された値のゾーンを得るステップ、予測薬剤値に基づく薬剤の送達の次回の投与用量及び／又は時間を、線形差分モデル及び定義されたゾーンを使用して計算するステップ、計算された次回の投与に基づき薬剤又は生理学的作用物質を送達するステップを含む。列挙された薬剤は、薬剤代謝産物又は副産物又は誘導因子であってもよい。値は、薬剤の血中濃度又は生理学的計量又は症状（例えば体温）であってよい。

一般的に、本発明は、本明細書及び図面に関して本明細書の上部に実質的に記載された実施形態ならびに特定の実施形態のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせを、あたかもそれぞれが苦労して列挙されたように包含する。

本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細を、添付の図面及び下記の記載において説明する。本発明の他の特徴、目的及び有利性は、説明及び図面及び特許請求の範囲から明らかであると思われる。

１０人のコンピュータ内（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）対象（黒い線）と比較した平均モデル（灰色の線）の予測軌跡を示す図である。パネル（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、最適化に関する最初の推測及び最終最適化結果を表す。モデルの最初の推測（ａ）は、ＡＲＸの個別化したモデル集団を平均化することによって作製した。最適化された平均モデル（ｂ）は、集団応答について実施された、非線形最適化により得られた。集団応答は、個々の対象のインスリン炭水化物比（Ｉ：Ｃ）により計算された、インスリンのボーラス投与を伴う１時間のシミュレーション時間において与えられた、１回の７５ｇの食事シナリオのシナリオに関して得られた。Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ（四角）及びＺｏｎｅ−ＭＰＣ（丸）の制御変動性グリッド分析（ＣＶＧＡ）結果の間の比較を示す図である。図に示すように、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、Ｚｏｎｅ−ＭＰＣを使用した場合に引き起こされる４つの重度低血糖事象を防止した。さらに、Ｚｏｎｅ−ＭＰＣにより得られる３９９及び２４ｍｇ／ｄＬと比較して、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣを使用して観察される、最大及び最小の集団血糖極値は３９１及び５２ｍｇ／ｄＬである。Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ（ａ）、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ（ｂ）の集団応答及び集団の糖分布のヒストグラム（ｃ）を示す図である。パネル（ａ）及び（ｂ）において、ゾーン８０≦Ｇ≦１４０は、より暗い灰色の領域で表され、２つの黒い水平の線は、それぞれ、Ｇ＝１８０ｍｇ／ｄＬ及びＧ＝６０ｍｇ／ｄＬを表す。シミュレーション開始から８時間後に与えられた１回の７５ｇの食事シナリオに対する対象の応答を示す図である。低い曲線及び高い曲線は、それぞれ、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ及びＺｏｎｅ−ＭＰＣを表す。パネル（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、糖軌跡及びインスリン制御作用である。ＭｕｌｔｉＺｏｎｅＭＰＣの包括的フローダイアグラムを示す図である。ＭｕｌｔｉＺｏｎｅＭＰＣの４つのゾーンの例を示す図である。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において明確に他のことを指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「装置（ａｄｅｖｉｃｅ）」に対する参照は、複数のこのような装置を含み、「ポンプ（ｔｈｅｐｕｍｐ）」に対する参照は、１つ又は複数のポンプに対する参照を含むなどである。

別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び試薬は、開示された方法及び組成物の実践に使用できるが、例示的方法及び材料を、ここに記載する。

本明細書において述べられたすべての刊行物は、方法論の記載及び開示の目的で、その全体が引用により本明細書に組み込まれ、これらは刊行物に記載され、これらは本明細書の記載に関連して使用できる。本文の上部及び全体にわたって考察された刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書中の内容はすべて、発明者らが先行開示によってそのような開示に先行する権利を与えられないことの承認とは解釈されない。

糖及びインスリンレベルを制御する自動系の利点は、患者のケア及びコンプライアンスを改善するものである。したがって、有効な閉ループ装置は、このように３部分からなる：平均余命の増加、低血糖の減少及び有効な療法を投与することの負担削減。リアルタイム連続糖モニタリング（ＣＧＭ）センサー及び連続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）ポンプにおけるイノベーションは、歩行可能状態（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）における使用に適切な閉ループ装置に必要な要素が、開発における制限因子として制御アルゴリズムを成熟させ、出発していることを意味する。

ＣＧＭセンサー及びＣＳＩＩポンプは、それぞれ、糖測定及びインスリン送達のために皮下（ＳＣ）経路を使用する。他の経路、例えば静脈内及び腹腔内は、遅延時間の減少をもたらすが、挿入部位における感染のリスクの増加に関係する。インスリンのＳＣ注入に関係する遅延時間は、制御アルゴリズムに対する障害である：炭水化物（ＣＨＯ）から血液への糖の吸収は、同時にＳＣ注射されたインスリンがＢＧを低下させ得るよりも速くＢＧを上昇させる。インスリン送達速度は、ＣＳＩＩポンプの物理的制約及び臨床パラメーターにより駆動される安全制約によってもさらに制限される。大きな遅延時間及び制約を有する系に適切であることが公知のコントローラーフレームワークがモデル予測制御（ＭＰＣ）である。これらのＭＰＣ履行のそれぞれの中核は、血糖に関する皮下インスリンの効果の動的モデルである。

インスリン作用の基礎となる代謝プロセスは、ホルモンの複雑な相互作用を伴い、これがインスリン感受性の有意な変動につながる。インスリン吸収の変動性は、インスリンの作用の変動性より少ないが、生物膜及び炎症により影響を受け得る。腸の糖吸収は、食事の組成に高度に依存する。放射性同位元素を伴うトレーサー研究が、皮下インスリン及び腸の糖吸収を特徴付けるために報告されており、このようなモデルは、集団に固有の変動の代表であり得るが、個別の対象に対するこれらのモデルの適用は、高価な実験の反復を必要とするものなので、ＭＰＣアルゴリズムにおける使用に実践的ではない。駆動されたデータの使用、歩行可能な対象から回収されたデータのみに基づく経験的モデルは、個別化モデルの開発のためのより実践的な方法である。歩行可能な対象から得られたデータからモデルを開発する主な仮出願は、通常両方のモデル入力、ＳＣインスリン及び経口ＣＨＯが同時に起こるものであり、これは、識別可能性の問題をもたらし、したがって、「最良の」経験的モデルは、物理的反直観的な特徴、例えば処理ゲインに対する不適当な兆候を有し得る。古典的なプロセス制御技術、例えばインパルス応答試験が、インスリンボーラス投与及び食事を３時間空けた臨床試験において実行され、ゲイン、時定数及び時間遅延を有する単純モデルは、糖−インスリン相互作用の重要な帯域幅挙動をキャプチャーできるという概念を支持する。

ベーサル−ボーラス（ｂａｓａｌ−ｂｏｌｕｓ）インスリン治療又は強化インスリン治療は、１日複数回注射（ＭＤＩ）として、又はインスリンポンプ（Ｓｋｙｌｅｒ、２００５年）を介して投与できる。さまざまなインスリンスケジュールが、インスリンの型及び作用の持続期間、患者の１日のスケジュールならびに他の病状に基づき、ＭＤＩ療法に関して推奨されている。初回用量は体重に基づいて計算されベーサル及びボーラスの区分に分配される。しかし、インスリンの要求は１日の間を通して、及び日ごとに異なるので、この初期設定は低血糖をもたらすインスリンの過剰量投与又は高血糖をもたらす過少量投与を防止するために細かくチューニングされる必要がある（Ｓｋｙｌｅｒ、２００５年）。連続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）を使用するインスリン療法は、１９７８年のその導入から一般的な実践になっている（Ｐｉｃｋｕｐら、１９７８年）。ＣＳＩＩは、即効性インスリンの連続投与及び食事時間における患者活性化ボーラス投与を可能にする。この特徴は、より生理学的インスリン投与を導入し、したがってＭＤＩより優れた血糖制御を導入する（Ｄａｎｎｅら、２００８年）。ＣＳＩＩ治療は、患者の決定に依存し、準最適治療をもたらし得る事前評価されたベーサル療法に依存し、したがって、閉ループアルゴリズムは魅力的な選択肢になる。

人工膵臓β細胞の開発は、約４０年前に開始された。これらの装置は、連続糖測定を使用してインスリン投与を操作する、外部及び内部閉ループ系として説明でき、したがって、Ｔ１ＤＭを有する人々の糖調節のための天賦の能力の喪失を補う。人工膵臓を作製するための最初の試みは、Ａｌｂｉｓｓｅｒら（１９７３年）及びＰｆｅｉｆｆｅｒら（１９７４年）によって、静脈血糖測定及び静脈内インスリン投与の両方を使用してなされた。Ｃｌｅｍｅｎｓら（１９８２年）は、Ｂｉｏｓｔａｔｏｒ（登録商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ−ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＩｎｓｕｌｉｎ−ＩｎｆｕｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＧＣＩＩＳ）によるクランプアルゴリズム（ｃｌａｍｐｉｎｇａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を使用し、動物及びヒトの両方において試験した。だいぶ後に、Ｓｔｅｉｌら（２００４年）は、インスリン投与に比例・積分・微分制御（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｎｔｅｇｒａｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ）（ＰＩＤ）を使用した。

医師は、Ｔ１ＤＭを有する患者との相互作用を通して「ゲイン」を計算しており、これらの臨床パラメーターは、内分泌学的実践におけるケアの基準である。「補正因子」（ＣＦ）は、１単位の即効性インスリンの投与によるＢＧの低下効果であり、「インスリン炭水化物比」（ＩＣＲ）は１単位の即効性インスリンにより相殺される炭水化物の量である。これらのパラメーターを使用してインスリン投薬決定を導き、多くの場合、Ｔ１ＤＭを有する人の生涯を通して改良される。この改良プロセスにより、得られたパラメーターは信頼できると考えられ、閉ループ制御アルゴリズムにおいて安全制約として含められるべきである。

制約されたＭＰＣは、二次計画問題のオンライン解を必要とすることができる。このオンライン最適化は、マルチパラメトリック計画法を介した単一セットの先験的最適化で置き換えられ、オンライン問題は、ルックアップテーブルから得られたアフィン関数の評価に要約される。この再定式化は、コンピュータの計算能力が低いことにより、又はコンピュータ計算の最小化により電池の寿命を延長させるために、又はチップのフットプリントの最小化のために、オンラインのコンピュータ計算が最小化されなければならない場合、いずれの用途においても価値がある。

マルチパラメトリック計画法の古典的実行において、二次計画問題は、各時間ステップにおいてオンラインで解決されるが、問題のマルチパラメトリックな定式化を使用する場合、１つの最適化はオフラインで実施され、唯一オンラインのコンピュータ計算を必要とするものとしてルックアップテーブルから得られたアフィン関数の評価をもたらす。ループアップテーブル評価は、必要なオンライン計算が少なく、したがって、実行装置の電池の寿命の延長に寄与できる。

モデル予測制御（ＭＰＣ）は、明白なプロセスモデルを使用して、将来のプロセス応答を、将来の制御運動（ＣＭ）を操作することによって最適化するコンピュータ制御のアルゴリズムである。ＭＰＣのコンセプトは、１９７０年代初期に開発され、識別と制御（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ）（ＩＤＣＯＭ）又はＳｈｅｌｌの技術者により動的マトリックス制御（ｄｙｎａｍｉｃｍａｔｒｉｘｃｏｎｔｒｏｌ）（ＤＭＣ）と称された。ＭＰＣは、もともとは石油精製及び発電所において実行されたが、近頃は、航空宇宙科学、食品、自動車及び化学的応用を含む多種多様な適用範囲において見出され得る。ＭＰＣの人気の理由の中でもっとも重要なことは、その制約の取り扱い、非線形性のその適応及び固有の性能基準を定式化するその能力を含む。

ＭＰＣは、予測範囲として知られるＰ将来プロセスインスタント（ｆｕｔｕｒｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｓｔａｎｔｓ）及びＭ将来ＣＭ、制御範囲を含む費用関数を用いて、個々の制御サイクルを最適化する。個々のサイクルにおいて、最適化はアップデートされたプロセスデータを使用して反復される。しかし、個々の最適化配列の最初のＣＭだけはプロセスに送られる。プロセスの入力及び出力の制約は、最適解が将来の制約の侵害を防止するように直接含まれる。

さまざまなＭＰＣアルゴリズムは、将来のプロセス応答を指定するために４つのアプローチ：固定設定点、ゾーン、基準軌道及び漏斗（ｆｕｎｎｅｌ）に分類できる。将来プロセス応答のための固定設定点を使用することは、コントローラーが離調していない限り大きな入力調整につながり得る。ゾーン制御は、普通は穏やかな制約として定義される上限及び下限により定義されるゾーン内の、被制御変数（ＣＶ）を保つように設計される。いくつかのＭＰＣアルゴリズムは、基準軌道と呼ばれる、ＣＶに関する所望の応答経路を定義する。基準軌道は、普通は現在のＣＶ状態から所望の設定点までの定義経路を表す。基準軌道制御は、ＣＶが定義された設定点に近づいた時に定値制御に戻る。ロバスト多変数予測制御テクノロジー（ＲｏｂｕｓｔＭｕｌｔｉｖａｒｉａｂｌｅＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＣｏｎｔｒｏｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＲＭＰＣＴ、ＨｏｎｅｙｗｅｌｌＩｎｃ．、１９９５年）は、定義されたゾーン内のＣＶを保つように試みたが、ＣＶがゾーンの外に出たとき、漏斗はＣＶをゾーン内に戻すように定義される。

本開示は、血糖のゾーンを定義するルックアップテーブルを利用する。一実施形態において、ルックアップテーブルは２つのゾーンを含む（例えば、低血糖ゾーン及び高血糖ゾーン）。別の実施形態において、このテーブルは３つ又は４つのゾーンを含む。ゾーンは、血糖値により定義される（表１下を参照されたい）。他の実施形態において、対象の生理学的測定を使用して、炭水化物消費及びインスリン送達（例えば皮下送達）を使用してルックアップテーブルを定義する。ルックアップテーブルは、リスク制約、例えば、インスリンのオンボード測定などを考慮することができる。ひとたび測定のセットが作り出されたら、パラメーターを含むルックアップテーブルが定義される。

ルックアップテーブルを作製する多数の異なるモデルを、以下に記載する。例示の目的で図面に示すように、本発明は、体から採取された非分析物濃度測定からのフィードバックに基づき、ユーザーの体内への液体注入速度を調節するための閉ループ注入系に具現化されている。特定の実施形態において、本開示は、体から採取された糖濃度測定からのフィードバックに基づき、ユーザーの体内へのインスリンの注入速度を調節するための制御系に具現化されている。

この系は、糖及びインスリン測定ならびに予測のさまざまなモデルを使用する、ルックアップテーブルの開発に一部基づく。したがって、本開示の方法は、食品／糖／炭水化物の吸収及びインスリン送達に応答した身体系の測定ならびにインスリンのオンボード測定をまず行うことを含む。これらの測定は、その後、対象の代謝系に対してモデル化され、コントローラーは、インスリンならびに糖の測定及び容認された、又は計算された血糖ゾーン（例えば、低血糖、高血糖などに対応する血糖の低閾値及び高閾値を定義するゾーン）に関するルックアップテーブルを含むように最終的にプログラムされる。

本開示の典型的なインスリン送達装置は、糖及び／又はインスリンを測定するセンサー系、コントローラーならびにインスリン送達系を含む。糖センサー系は、体内の血糖レベルを表すセンサーシグナルを発生し、センサーシグナルをコントローラーに提供する。コントローラーはセンサーシグナルを受け、インスリン送達系に伝達する命令を発生する。インスリン送達系は命令を受け、命令に応答してインスリンを体内に注入する。

一般に糖センサー系は、糖センサー、センサーにパワーを提供し、センサーシグナルを発生するセンサーの電気部品、センサーシグナルをコントローラーに運ぶセンサーの情報伝達系及び電気部品及びセンサーの情報伝達系のためのセンサー系のハウジングを含む。

通常、コントローラーは、コントローラーの電気部品及びセンサーシグナルに基づきインスリン送達系に対する命令を発生するためのソフトウェアならびにセンサーシグナルを受け、命令をインスリン送達系に運ぶためのコントローラーの情報伝達系を含む。

一般に、インスリン送達系は注入装置及び体内にインスリンを注入するための注入チューブを含む。特定の実施形態において、注入装置は、命令に従って注入モーターを起動するための注入電気部品、コントローラーから命令を受けるための注入情報伝達系ならびに注入装置を保持するための注入装置のハウジングを含む。

コントローラーは、注入装置のハウジングに収納され、注入情報伝達系は、コントローラーから注入装置へ命令を運ぶ電気トレース又はワイヤーである。代替の実施形態において、コントローラーはセンサー系のハウジングに収納され、センサー情報伝達系は、センサーシグナルをセンサーの電気部品からコントローラーの電気部品に運ぶ電気トレース又はワイヤーである。他の代替の実施形態において、コントローラーは、その独自のハウジングを有する又は追加の装置に含まれる。別の代替の実施形態において、コントローラーは注入装置及びセンサー系とともに、すべてが１つのハウジング内に位置する。さらに代替の実施形態において、センサー、コントローラー及び／又は注入情報伝達系は、ケーブル、ワイヤー、光ファイバー線、ＲＦ、ＩＲ又は超音波の送信機及び受信機などを、電気トレースの代わりに利用できる。

下記の実施例は例示を意図するものであるが、本開示を限定するものではない。実施例は使用できる典型的なものであるが、当業者に公知の他の手順も代わりに使用できる。
実施例

近年において、モデル予測制御（ＭＰＣ）は、人工膵臓制御アルゴリズムに対して有望な方向にあることが示されている（Ｐａｒｋｅｒら、１９９６年）。ＭＰＣは、ここ４０年にわたって化学プロセス工業において使用されてきた、最適な制御アルゴリズムである。ＭＰＣは、明白なプロセスモデルを使用して、将来のプロセス応答を、将来の制御運動（ＣＭ）を操作することによって最適化する、コンピュータ制御のアルゴリズムに基づく。ＭＰＣのコンセプトは、１９７０年代初期に開発され、識別と制御（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ）（ＩＤＣＯＭ）（Ｒｉｃｈａｌｅｔら、１９７６年）又はＳｈｅｌｌ社の技術者により動的マトリックス制御（ｄｙｎａｍｉｃｍａｔｒｉｘｃｏｎｔｒｏｌ）（ＤＭＣ）（ＣｕｔｌｅｒａｎｄＲａｍａｋｅｒ、１９７９年）と称された。ＭＰＣは、もともとは石油精製及び発電所において実行されたが、近頃は、航空宇宙科学、食品、自動車及び化学的応用を含む多種多様な適用範囲において見出され得る（Ｑｉｎ及びＢａｄｇｗｅｌｌ、２００３年）。ＭＰＣの人気の理由の１つは、その制約の取り扱い、非線形性のその適応及び固有の性能基準を定式化するその能力である。

Ｇｒｏｓｍａｎら（２０１０年）に記載されたＺｏｎｅ−ＭＰＣは、制御が血糖の変動に応答していない正常血糖のゾーン及び定値により制御される、このゾーンを取り囲む領域を含有する。Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、「最適な」オープンループ療法を超える有意な有利性を示し、制御運動の変動性の減少を示し、定値制御と比較して性能の喪失が最小であった。

この研究において、本発明者らは、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣに基づく人工膵臓β細胞を提示する。検討される制御アルゴリズムは、異なる制御チューニングにより調節される４つの血糖ゾーンに基づく。コントローラーは、平均患者ＡＲＸモデルによりもたらされる単一モデルに基づく。

ＦＤＡ承認ＵＶａ＼Ｐａｄｏｖａ代謝シミュレーター（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖら、２００９年）を使用して、１０人のコンピュータ内（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）の成人対象の応答を、炭水化物の７５ｇの単一食から得る。食事関連インスリンボーラス投与は、対象特有のインスリン炭水化物比に基づき、シミュレーターにより自動的に計算される。連続糖モニター（ＣＧＭ）のデータを、８時間２０分の間回収し、線形回帰（Ｌｊｕｎｇ、１９９９年）による（１）のパート（ａ）の個別化された識別に使用する。（１）のパート（ｂ）及び（ｃ）は、すべての対象に関して一定に保たれる。この識別は、Ｇｒｏｓｍａｎ（２０１０年）に詳細に記載されている。下記の方程式は、一般的平均モデル構造を表す。

平均モデルの最初の推測は、個々の患者に関する（１）のパート（ａ）の識別から個別に得られる、（１）の１０のさまざまなベクトルθを平均することによって得られる。初期平均モデルの正確度を、図１（ａ）に例示し、一部の対象に関して限定された予測可能性を示す。

次に、非線形最適化、（２）を実施し、８時間２０分の間の平均モデルの予測及び個々の対象から回収した未処理のデータの間の残差平方和（ＳＳＥ）を減少させる。

ここで、ＰＨは８時間２０分の予測範囲である。最適化を、下記の制約のもとで実施する：
１．安定性及びアンチエイリアス処理に関して、特性多項式のルート、ｚ^５−α_１ｚ^４−α_２ｚ^３−α_３ｚ^２−α_４ｚ^１−α_５は、すべて単位円の右辺（ＲＨＳ）内にある。ここで、α_１−５は、（１）に記載のように糖のオートリグレッサーである。

２．負のインスリンゲインの必要条件は、

である。

ここで、α_１−５、β_１−１１は、（１）に記載のように、それぞれ糖及びインスリンのリグレッサーである。

３．正の食事ゲインの必要条件は、

である。

ここで、α_１−５、χ_１−１１は、（１）に記載のようにそれぞれ糖及び食事のリグレッサーである。

４．インスリン及び食事において、逆応答なし。これは、すべてのβ_ｉ≧０及びすべてのχ_ｉ≦０を制約することにより達成される。

最適化の結果を図１（ｂ）に表し、１０人の対象集団の一般挙動をキャプチャーするモデルを記載する。

ＭＰＣは、予測範囲として知られるＰ将来プロセスインスタント（ｆｕｔｕｒｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｓｔａｎｔｓ）及びＭ将来ＣＭ、制御範囲を含む費用関数を用いて、個々の制御サンプルを最適化する。個々のサンプルにおいて、最適化はアップデートされたプロセスデータを使用して反復される。しかし、個々の最適化配列の最初のＣＭだけはプロセスにおいて実行される。プロセスの入力の制約は、最適解が将来の制約の侵害を防止するように含まれる。

医療行為に導かれ、血糖濃度は、４つのゾーンに分割できる：ゾーン１、高血糖、ＢＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ；ゾーン２、正常に近い血糖、１４０＜ＢＧ＜１８０ｍｇ／ｄＬ；ゾーン３、正常血糖、８０＜ＢＧ＜１４０ｍｇ／ｄＬ及びゾーン４、差し迫った低血糖の危険、ＢＧ＜８０ｍｇ／ｄＬ。これらのゾーンは、下記の方程式により記載されるＭｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣに使用される費用関数に含まれる。

表１．血糖濃度の関数としてのＭｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣの重み

Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣとＺｏｎｅ−ＭＰＣとの比較を、ＣＨＯの７５ｇの１つの食事シナリオを８ｐｍに与えられた後の、１００人のコンピュータ内（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）の成人対象について、ＦＤＡ承認ＵＶａ／Ｐａｄｏｖａ代謝シミュレーターを使用して実施する。制御は、オープンループ応答の２時間後に可能である。

Ｍａｇｎｉら（２００８年）は、制御変動性グリッド分析（ＣＶＧＡ）を、対象の一群に対する閉ループ糖制御の質を測定するために導入した。それは、対象の一群において制御アルゴリズムにより引き起こされる、極端な糖の可動域を可視化する方法であり、個々の対象は、任意の所与の観察期間の間の１つのデータ点により表される。集団における糖制御の全体レベルの数値的評価は、ＣＶＧＡの要約結果により得られる。

図２は、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ及びＺｏｎｅ−ＭＰＣに関するＣＶＧＡを表す。図に示すように、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、低血糖のリスクを有意に減少させ、同時に高血糖レベルを低下させる。

図３は、すべての１００ＵＶａ＼Ｐａｄｏｖａ代謝シミュレーター対象についての被験シナリオに対する集団応答を表す。図に示すように、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、Ｚｏｎｅ−ＭＰＣより性能が優れており、長期間、正常に近い糖範囲において重症な低血糖事象がない。

表２．性能の要約のインデックス

表２は、性能の多数の平均インデックスを要約している。はじめの２行は、それぞれ、低血糖及び高血糖のインデックス（ＬＢＧＩ及びＨＢＧＩ）（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖら、２００２年）を表す。ＬＢＧＩ及びＨＢＧＩは、低血糖又は高血糖の測定が増加した場合に増加する、負ではない量である。これらのインデックス範囲は０から１００の間であり、低い値は血糖調節がより良いことを示す。血糖濃度が８０から１８０ｍｇ／ｄＬの間である時間及び１８０ｍｇ／ｄＬより高い時間の百分率を、それぞれ３行目及び４行目に示す。５行目は、少なくとも１回の低血糖事象を経験したコンピュータ内（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）の対象の数を表す。Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣの取り組みの使用は、低血糖事象の数を７から１に減少させ、ＬＢＧＩを０．５から０．１に減少させ、一方、ＨＢＧＩの低下ならびに８０及び１８０ｍｇ／ｄＬの間の時間の血糖百分率の増加を導入したことを見ることができる。

図４は、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ及びＺｏｎｅ−ＭＰＣに対する対象の応答の比較を示す。高血糖値を有意に減少させ、一方、低血糖から離れた糖レベルを保つ、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣの有利性が見て分かる。

ＣＶＧＡ結果（図２）及び集団結果（図３）は、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣが、極値血糖値を、低血糖に達することなく高血糖を低下させるように動くことを示す。表２はまた、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣが、低血糖事象の数を７から１に有意に減少させ、ＬＢＧＩを０．５から０．１に減少させ、一方さらにより優れたＨＢＧＩの低下及び８０から１８０ｍｇ／ｄＬの間の時間の百分率の高さを明示することを強調した。これは、Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣが安全かつ、同時に有効であり得ることを示す。

Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣを、ＦＤＡ承認ＵＶａ／Ｐａｄｏｖａ代謝シミュレーターにおいて評価した。制御は、さまざまな対象のＡＲＸモデルに基づく非線形最適化及び初期推測を適用することによる新規なアプローチにおいて識別された、平均ＡＲＸモデルに基づいた。Ｍｕｌｔｉ−Ｚｏｎｅ−ＭＰＣは、先行する研究において提示されたＺｏｎｅ−ＭＰＣを超える有意な有利性を示し、定値を用いるＭＰＣより優れていることを示した。制御チューニングの４つのゾーンへの分類は、有効かつ安全な血糖調節を同時に可能にする。固定チューニングは集団のために使用されたので、個別化されたチューニングが結果をさらにより改善することが期待される。

本発明の多くの実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、さまざまな変更が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなすことができることを理解されたい。したがって、他の実施形態も下記の特許請求の範囲内である。

Claims

低血糖ゾーン、正常血糖ゾーン、血糖上昇ゾーン及び高血糖ゾーンを含む血糖の４つの領域への分布に基づくｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含み、
血糖濃度Ｇ＞１８０ｍｇ／ｄＬである前記高血糖ゾーンにおいて、制御作用は、過剰投与を防止するために抑制され、
血糖濃度１４０＜Ｇ＜１８０ｍｇ／ｄＬである前記血糖上昇ゾーンにおいて、制御作用の大部分が実行され、
血糖濃度８０＜Ｇ＜１４０ｍｇ／ｄＬである前記正常上昇ゾーンにおいて、コントローラーは糖測定における偏差に対して休止し、
血糖濃度Ｇ＜８０ｍｇ／ｄＬである前記低血糖ゾーンにおいて、前記コントローラーは、低血糖の可能性に対して迅速に応答できる、薬剤送達を制御するプログラム。
下記の論理スキームを含む、請求項１に記載のプログラム。

なお、前記論理スキームは、下記の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を充足する。
（ａ）前記アルゴリズムが、下記のスケジュール（ａ−ｉ）乃至（ａ−ｉｖ）に従った生理学的ゾーン（Ｇ）、及び、制御の重み（Ｑ及びＲ）を提供する。
（ａ−ｉ）Ｇ＞＝Ｇ_ｍ＋１の場合Ｒ_１＞＞Ｒ_ａ；
（ａ−ｉｉ）Ｇ_１は、送達の停止を生じさせる積極的作用を必要とする望ましくないゾーンであり、Ｑ_１＞＞＞Ｑ_２、_３、…、_ｍ；
（ａ−ｉｉｉ）望ましいゾーン、Ｑが０；
（ａ−ｉｖ）前記正常又は望ましいゾーンから大偏差（Ｇ_ｍ）、Ｑ_ｍ＜Ｑ_ｍ−１、しかし０ではない、及び＜＜Ｑ_１；
ここで、「＞＞」は、左辺が右辺よりも少なくとも１桁大きいことを意味し、「＞＞＞」は左辺が右辺よりも少なくとも２桁大きいことを意味する。
（ｂ）Ｑ／Ｒが、４つの生理学的ゾーンに対して下記の条件（ｂ−ｉ）乃至（ｂ−ｉｖ）を充足するａ、ｂ、ｃ及びｄとして定義される。
（ｂ−ｉ）ａ＜ｂ；
（ｂ−ｉｉ）ｂ／ａ＞１×１０^３；
（ｂ−ｉｉｉ）ｃ＝０；ならびに
（ｂ−ｉｖ）ｄ＞＞＞ａ、ｂ及びｃ
（ｃ）Ｑ／Ｒが、４つの生理学的ゾーンに対して下記の条件（ｃ−ｉ）乃至（ｃ−ｉｖ）を充足するａ、ｂ、ｃ及びｄとして定義される。
（ｃ−ｉ）ａが２×１０^−４であり；
（ｃ−ｉｉ）ｂが２であり；
（ｃ−ｉｉｉ）ｃ＝０；及び
（ｃ−ｉｖ）ｄが２×１０^１０
前記アルゴリズムが、下記の表

請求項１に記載のプログラム。
請求項１に記載の前記プログラムを記憶する、コンピュータで読み取り可能な媒体。
入力接点、出力接点ならびに複数の定義された生理学的ゾーンを有し、それぞれが異なるあらかじめ定義された制御チューニングを有するｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含み、前記アルゴリズムが前記入力接点において生理学的センサーからの入力シグナルを処理し、前記出力接点において薬剤注入器への出力シグナルを形成する、薬剤送達コントローラーであって、
前記コントローラーは、低血糖ゾーン、正常血糖ゾーン、血糖上昇ゾーン及び高血糖ゾーンを含む血糖の４つの領域への分布に基づくｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含み、
血糖濃度Ｇ＞１８０ｍｇ／ｄＬである前記高血糖ゾーンにおいて、制御作用は、過剰投与を防止するために抑制され、
血糖濃度１４０＜Ｇ＜１８０ｍｇ／ｄＬである前記血糖上昇ゾーンにおいて、制御作用の大部分が実行され、
血糖濃度８０＜Ｇ＜１４０ｍｇ／ｄＬである前記正常上昇ゾーンにおいて、前記コントローラーは糖測定における偏差に対して休止し、
血糖濃度Ｇ＜８０ｍｇ／ｄＬである前記低血糖ゾーンにおいて、前記コントローラーは、低血糖の可能性に対して迅速に応答できる、薬剤送達コントローラー。
（ａ）センサーによる生理学的計量を感知し、請求項５に記載のコントローラーの前記入力接点において結果として生じるシグナルを受けるステップ、
（ｂ）前記入力シグナルを処理して、前記出力シグナルを形成するステップ、
（ｃ）前記出力シグナルを前記出力接点から薬剤注入器に伝送するステップ、及び
（ｄ）前記薬剤を前記注入器から前記出力シグナルに従って送達するステップ
を含む、薬剤を送達する方法。
（ａ）対象に関する薬剤及び事象データを、時間値、薬剤値及び生理学的計量値を得るためのオープンループプロトコルを使用して得るステップ、
（ｂ）複数の生理学的ゾーンを生理学的計量値の関数として定義するステップ、及び
（ｃ）ｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを有するコントローラーを含む自動薬剤ポンプをプログラムし、
前記コントローラーが、対象から生理学的計量測定を得、前記生理学的計量と複数の生理学的ゾーンを比較し、前記ＭＰＣアルゴリズムに従って対象への前記薬剤の送達を起こすステップ
を含む、薬剤を送達する方法であって、
前記コントローラーは、低血糖ゾーン、正常血糖ゾーン、血糖上昇ゾーン及び高血糖ゾーンを含む血糖の４つの領域への分布に基づくｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含み、
血糖濃度Ｇ＞１８０ｍｇ／ｄＬである前記高血糖ゾーンにおいて、制御作用は、過剰投与を防止するために抑制され、
血糖濃度１４０＜Ｇ＜１８０ｍｇ／ｄＬである前記血糖上昇ゾーンにおいて、制御作用の大部分が実行され、
血糖濃度８０＜Ｇ＜１４０ｍｇ／ｄＬである前記正常上昇ゾーンにおいて、前記コントローラーは糖測定における偏差に対して休止し、
血糖濃度Ｇ＜８０ｍｇ／ｄＬである前記低血糖ゾーンにおいて、前記コントローラーは、低血糖の可能性に対して迅速に応答できる、薬剤を送達する方法。
（ａ）生理学的計量値を対象の血液から決定するステップ、
（ｂ）前記生理学的計量値を、前記生理学的計量の関数として定義された複数の定義された生理学的ゾーンと比較するステップ、及び
（ｃ）前記生理学的ゾーンを含むｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅ−モデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを有するコントローラーを含む薬剤ポンプを介して自動的に送達するステップ
を含む、薬剤を送達する方法であって、
前記コントローラーは、低血糖ゾーン、正常血糖ゾーン、血糖上昇ゾーン及び高血糖ゾーンを含む血糖の４つの領域への分布に基づくｍｕｌｔｉ−ｚｏｎｅモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムを含み、
血糖濃度Ｇ＞１８０ｍｇ／ｄＬである前記高血糖ゾーンにおいて、制御作用は、過剰投与を防止するために抑制され、
血糖濃度１４０＜Ｇ＜１８０ｍｇ／ｄＬである前記血糖上昇ゾーンにおいて、制御作用の大部分が実行され、
血糖濃度８０＜Ｇ＜１４０ｍｇ／ｄＬである前記正常上昇ゾーンにおいて、前記コントローラーは糖測定における偏差に対して休止し、
血糖濃度Ｇ＜８０ｍｇ／ｄＬである前記低血糖ゾーンにおいて、前記コントローラーは、低血糖の可能性に対して迅速に応答できる、薬剤を送達する方法。
前記薬剤がインスリン又はインスリンアナログであること、前記事象データが食事データであること、前記生理学的計量値が血糖濃度であること、前記生理学的ゾーンが血糖ゾーンであること、及び／又は前記複数のゾーンが下記の表に示されることを充足する、請求項７又は請求項８に記載の方法。