TW201503921A - 用於人工胰臟之混合式控制至目標及控制至範圍模型預測控制的方法及系統 - Google Patents

用於人工胰臟之混合式控制至目標及控制至範圍模型預測控制的方法及系統 Download PDF

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Abstract

揭示並闡釋一種包括一注入泵、葡萄糖感測器及控制器之管理糖尿病之系統以及一種經程式化至該控制器中之方法。該注入泵經組態以輸送胰島素給一對象。該葡萄糖感測器經組態以感測該對象的葡萄糖位準並且提供表示該對象葡萄糖位準的輸出信號。該控制器係經程式化以從一基於預判定範圍的血液葡萄糖值之MPC控制模式切換至另一基於預判定目標之MPC模式。

Description

用於人工胰臟之混合式控制至目標及控制至範圍模型預測控制的方法及系統
本申請案關於一種包括一注入泵、葡萄糖感測器及控制器之管理糖尿病之系統以及一種經程式化至該控制器中之方法
本申請案依35 USC§§119與120及巴黎公約主張根據2012年12月20日申請之先前提申美國專利申請案序號第13/722329號(代理人檔案號ANM5279USNP)的優先權權利，其特此以引用方式併入，如同在此完整闡述。
糖尿病為胰臟無法產生充分荷爾蒙胰島素量導致身體代謝葡萄糖能力降低所引起的代謝相關慢性病。此胰臟機能不足導致高血糖，即，血漿中存在極大量葡萄糖。頑固型高血糖及/或低胰島素血症已與各種嚴重症狀及致命性長期併發症相關聯，諸如脫水症、酮酸血症、糖尿病昏迷、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜受損及神經受損，連帶有截肢的風險。因為內因性胰島素生產尚不可實行，所以需要永久治療，提定糖控制，以使血液葡萄糖位準始終維持在正常限值內。藉由定期自外部供應胰島素給患者身體以藉此降低升高的血液葡萄糖位準而達成此類血糖控制。
外來生物製品諸如胰島素通常藉由每日多次注射投予，其經由皮下注射器注射速效型及中效型藥物之混合物。經發現，因為輸送與生理荷爾蒙生產(荷爾蒙據此以較低速度及更長的時期進入血流)不同，所以此注射方式無法達成最佳的血糖控制程度。可藉 由所謂的密集荷爾蒙治療來達成改良血糖控制，密集荷爾蒙治療係基於每日多次的胰島素注射，包括每日一或兩次注射提供基準荷爾蒙的長作用荷爾蒙及在每餐前額外注射與餐量成比例量的迅速作用荷爾蒙。雖然傳統注射器已至少部分被胰島素筆針所取代，但是對於患者而言，尤其對於無法可靠自我管理注射的患者，頻繁注射仍然極為不便利。
已藉由開發藥物輸送裝置，減輕患者所需的注射器與藥物筆及每日多次注射，而達成實質上改良糖尿病治療。藥物輸送裝置允許以最類似於生理過程自然發生之方式輸送藥物，並且可控制藥物輸送裝置以遵循標準或個人修改之協定，給予患者更佳的血糖控制。
此外，藥物輸送裝置可實現直接輸送至腹腔內空間或通過靜脈輸送。藥物輸送裝置可建構為用於置入皮下的可植入裝置，或可建構為含有輸液套的外部裝置，用於經由經皮插入導管、插管或經皮藥物傳輸(諸如透過貼劑)皮下注入至患者。外部藥物輸送裝置掛在衣服上、隱藏在衣服下方或內部或掛在身體上，並且通常係經由內建至裝置中或在分開的揺控裝置上的使用者介面控制。
達成可接受的血糖控制需要血液或組織間葡萄糖監控。例如，藉由藥物輸送裝置輸送適量胰島素需要患者頻繁地判定本身的血液葡萄糖位準並將此值手動輸入至外部泵的使用者介面，接著泵計算對預設或當前使用中的胰島素輸送協定(即，劑量及定時)的適當修改，並且隨後與藥物輸送裝置通信以據此調整其操作。通常藉由間歇性測量裝置(諸如手持型電子計)，經由基於酵素之測試條接收血液樣本並且基於酵素反應計算血液葡萄糖值，來執行血液葡萄糖濃度判定。
在近20年來也利用連續葡萄糖監控(CGM)搭配藥物輸送裝置，而允許胰島素注入至糖尿病患者的閉路控制。為了允許注入胰島素之閉路控制，已利用比例積分微分(「PID」)控制器搭配人類中葡萄糖與胰島素之間代謝相互作用的數學模型。可基於代謝模型之簡單規則來調諧PID控制器。但是，當調諧或組態PID控制器以主 動調節對象的血液葡萄糖位準時，可發生設定位準超越，通常接著發生波動，這在調節血液葡萄糖方面極為不樂見。
亦已研究替代控制器。經判定在石化產業中使用的模型預測控制器(「MPC」)(其中處理過程需要大時間延遲及系統回應)最適用於胰島素、升血糖素與血液葡萄糖之間複雜的相互作用。MPC控制器已展現出比PID更穩健，因為MPC考量控制變更的近期效應及判定MPC輸出時的約束限制，而PID在判定未來變更時通常僅需要過去的輸出。可在MPC控制器中實施約束限制，使得在已達成限值時MPC防止系統失控。MPC控制器之另一優點在於，在一些情況中，MPC中的模型理論上補償動態系統變化，而諸如PID控制的反饋控制不可能有此類動態補償。
因此，MPC可視為反饋及前饋控制的組合。但是，MPC通常需要代謝模型以儘可能模仿生物系統中胰島素與葡萄糖之間的相互作用。就此而言，由於個人間的生物變異，所以持續進一步精進及開發MPC模型，在下列文獻中呈現及描寫MPC控制器詳細資訊、MPC變異及表示葡萄糖與胰島素之間複雜相互作用的數學模型：美國專利第7,060,059號；美國專利申請案第2011/0313680號及第2011/0257627號；國際公開案WO 2012/051344；Percival等人「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.2，Issue 4，2008年7月》)；Paola Soru等人「MPC Based Artificial Pancreas；Strategies for Individualization and Meal Compensation」(《Annual Reviews in Control 36，p.118-128(2012)》)；Cobelli等人「Artificial Pancreas：Past,Present,Future」(《Diabetes Vol.60，2011年11月》)； Magni等人「Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects：In Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.3，Issue 5，2009年9月》)；Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.3，Issue 5，2009年9月》)；Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC：Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection」(《Proceedings of the 17th World Congress，The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea，2008年7月6至11日》)；Magni等人「Model Predictive Control of Type 1 Diabetes：An in Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.1，Issue 6，2007年11月》)；Wang等人「Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell」(《Diabetes Technology and Therapeutics，Vol.12，No.11，2010》)；以及Percival等人「Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control」(《Diabetes Research 2008》)。
Kovatchev等人「Control to Range for Diabetes：Functionality and Modular Architecture」Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.3，Issue 5，2009年9月(下文稱「Kovatchev」)。
Atlas等人「MD-Logic Artificial Pancreas System」Diabetes Care，Volume 33，Number 5，2010年5月(下文稱「Atlas」)。本申請案中列舉之所有文章或文獻特此以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。
在此領域中，於2009年經由Kovatchev判定控制至範圍(亦即藉由控制器將葡萄糖值維持在葡萄糖值的預判定範圍內)較容易實施，因為控制至範圍僅計算相對於標稱開路策略的校正且當使用簡單線性模型時不包括積分作用；沒有明確地考量約束限制；及個 別化的控制作用激進性。因此，Kovatchev明顯認為當將血液葡萄糖控制至固定的低限時，控制至範圍(「CTR」)比控制至目標(「CTT」)是更所欲的。雖然Kovatchev對CTR有此偏好，Atlas於2010年提出在管理糖尿病可利用CTR與CTT的組合達到相當好的功效。然而Atlas在他的實驗中未能描述或例示說明如何利用CTR與CTT。具體而言，Atlas未能展示或描述CTR與CTT之間的相互作用及是否CTR與CTT皆能分開地或共同地利用。
申請人已認知到在CTR與CTT之利用的關鍵必要條件在於了解何時從CTR轉換至CTT及反之亦然。因此，申請人已設計一技術其允許控制器在糖尿病管理系統(例如人工胰臟)利用胰島素用劑之適當技術。
在一態樣中，提供控制具有模型-預測-控制器之注入泵及從至少一葡萄糖感測器接收資料的方法。該方法可以藉由以下來實現：在各時間間隔指數從葡萄糖感測器測量對象中的葡萄糖位準以提供至少一葡萄糖測量值；根據在測量步驟得到的葡萄糖測量值預測至少一未來的葡萄糖值；評估是否至少一未來的葡萄糖值在葡萄糖值的預判定範圍內，在至少一未來的葡萄糖值不在範圍內的事件中，以模型-預測控制器根據目標值判定胰島素量，否則以模型-預測-控制器根據預判定範圍判定胰島素量；及輸送以在判定步驟所判定之量的胰島素。
在還另一個態樣中，包括連續葡萄糖感測器、胰島素注入泵及控制器之管理糖尿病系統。連續葡萄糖監控器係經組態以在離散的大致一致之時間間隔連續測量對象的葡萄糖位準，及在各間隔以葡萄糖測量值資料的形式提供葡萄糖位準。該胰島素注入泵經組態以輸送胰島素。控制器係與泵、葡萄糖儀及葡萄糖監控器通信，其中控制器係經組態以根據連續葡萄糖監控器先前的葡萄糖測量值資料預測至少一未來的葡萄糖值，及評估是否至少一未來的葡萄糖值在葡萄糖值的預判定範圍內，及如果至少一未來的葡萄糖值不在範圍內 時，係以模型-預測控制器根據目標值做出胰島素量之判定，否則係以模型-預測-控制器根據預判定的範圍做出胰島素量之判定及命令胰島素注入泵輸送藉由控制器判定之胰島素量。
下列特徵可彼此結合及與上述各態樣結合。例如測量可包括以連續葡萄糖感測器檢測葡萄糖值；輸送可包括以胰島素注入泵注射胰島素。
當參考下列本發明示範實施例中更詳細的敘述，並結合第一個簡述之附圖時，熟悉此項領域技術者將清楚可知這些和其它的實施例、特徵及優點。
10‧‧‧具生理模型演算法之控制器
12‧‧‧所要葡萄糖濃度
14‧‧‧胰島素輸送量控制信號
15‧‧‧預測葡萄糖濃度
16‧‧‧胰島素泵
18‧‧‧輸送之胰島素量
20‧‧‧文中未提及
22‧‧‧葡萄糖感測器
24‧‧‧所測量葡萄糖濃度
26‧‧‧初始估計
28‧‧‧更新過濾器
30‧‧‧系統狀態估計
100‧‧‧藥物輸送系統
102‧‧‧藥物輸送裝置
104‧‧‧遙控器
106‧‧‧輸液套
108‧‧‧撓性管
110‧‧‧文中未提及
112‧‧‧射頻通信/感測器
114‧‧‧葡萄糖計分析儀
115‧‧‧文中未提及
116‧‧‧遠端健康監控台
118‧‧‧無線通信網路
126‧‧‧電腦
128‧‧‧伺服器
202‧‧‧葡萄糖預測
202'‧‧‧葡萄糖預測
204‧‧‧成本
204'‧‧‧成本
204a‧‧‧範圍或區帶
206‧‧‧成本
206'‧‧‧成本
206a‧‧‧範圍或區帶
300‧‧‧技術/邏輯
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟
306‧‧‧步驟
308‧‧‧步驟
310‧‧‧步驟
312‧‧‧步驟
314‧‧‧步驟
402‧‧‧最近的五個CGM值
404‧‧‧最近歷程
406‧‧‧未來的或預測的血液葡萄糖值
408‧‧‧未來的基準輸送
410‧‧‧目標範圍
502‧‧‧最近的五個CGM值
504‧‧‧泵以每小時1單位(U/h)(或每5分鐘1/12單位)之基準速率輸送
505‧‧‧未來之預測
506‧‧‧血液葡萄糖值
508‧‧‧目標區帶
510‧‧‧近期的適當胰島素注入
511‧‧‧急劇尖峰至0.76單位
512‧‧‧葡萄糖值
併入本文且構成此說明書之一部分的附圖繪示本發明之目前較佳的實施例，並連同上文給定的先前技術及下文給定的實施方式共同用於解釋本發明的特徵(其中相同數字表示相同元件)。
圖1圖解闡釋系統，其中用於泵或葡萄糖監控器的控制器與注入泵及葡萄糖監控器分開，並且其中網路可耦合至該控制器以提供近即時監控。
圖2A以示意形式圖解闡釋糖尿病管理系統之例示性實施例。
圖2B及2C分別針對a)控制至目標及b)控制至範圍技術圖解闡釋在人工胰臟應用之MPC計算(紅色面積的總和)概念上的成本的實例。
圖3圖解闡釋圖1或圖2A中之控制器中使用的邏輯。
圖4A及4B圖解闡釋CTR-MPC模式的實例A。
圖5A及5B圖解闡釋從CTR-MPC模式切換至CTT-MPC模式的實例B。
必須參考圖式來閱讀以下的詳細說明，其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製，描繪選定的實施例且不打算限制本發明的範圍。此詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的理論。此說明能使熟悉此項技術者得以 製造並使用本發明，且其敘述本發明之若干實施例、改變、變異、替代與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本說明書中所用者，用於任何數值或範圍上之用語「約」或「約略」係指合適的尺度容差，而讓部分或組件集合能夠針對其所欲之目的(如本說明書中所述者)發揮作用。此外，如本文所述，「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」的詞係指任何人類或動物對象，且並未打算將這些系統及方法限制於人類用途而已，即使將本發明用於人類病患中代表一較佳的實施例。此外，用語「使用者」不僅包括使用藥物注入泵裝置的病患，也包括照顧者(例如父母或監護人、護理人員或家庭照顧員工)。用語「藥物」可包含荷爾蒙、生物活性材料、醫藥或引起使用者或患者身體中生物反應(例如，血糖反應)的化學品。
圖1圖解闡釋根據使用本發明原理的例示性實施例之藥物輸送系統100。藥物輸送系統100包含藥物輸送裝置102及遙控器104。藥物輸送裝置102經由撓性管108連接至輸液套106。
藥物輸送裝置102經組態以藉由(例如)射頻通信112傳輸資料至遙控器104及接收來自遙控器104之資料。藥物輸送裝置102亦可運作為獨立裝置且具有自己的內建控制器。在一實施例中，藥物輸送裝置102為胰島素注入裝置，及遙控器104為手持攜帶型控制器。在此一實施例中，自藥物輸送裝置102傳輸至遙控器104之資料可包含諸如(例如)胰島素輸送資料、血液葡萄糖資訊、基準、給藥、胰島素對碳水化合物比率或胰島素敏感性因子等等資訊。該控制器104經組態以包括MPC控制器10，其經程式化以接收來自CGM感測器112的連續葡萄糖讀數。自遙控器104傳輸至胰島素輸送裝置102的資料可包含葡萄糖測試結果及食品資料庫，以允許藥物輸送裝置102計算待由藥物輸送裝置102輸送的胰島素量。替代地，遙控器104可執行基準用劑或給藥計算並且傳送此類計算結果至藥物輸送裝置。在替代實施例中，可單獨使用間歇性血液葡萄糖儀114或結合CGM感測器112，以提供資料給控制器104及藥物輸送裝置102之任一者或兩者。替代地，可將遙控器104與分析儀114組合成(a)整合式 單體裝置；或(b)可互相銜接以形成整合式裝置的兩個分開裝置。裝置102、104及114各具有經程式化以實行各種功能的適合微控制器(為了簡潔圖中未繪示)。
藥物輸送裝置102亦可經組態以透過(例如)無線通信網路118來與遠端健康監控台116進行雙向無線通信。遙控器104及遠端監控台116可經組態以透過(例如)電話固接式通信網路進行雙向有線通信。例如，可使用遠端監控台116下載升級軟體至藥物輸送裝置102並且處理來自藥物輸送裝置102的資訊。遠端監控台116之實例可包含(但不限於)個人電腦或網路電腦126、至記憶體儲存器之伺服器128、個人數位助理、其他行動電話、醫院基礎(hospital base)監控台或專用遠端診所監控台。
藥物輸送裝置102包括處理電子器件：包括中央處理單元及用於儲存控制程式及操作資料的記憶體元件、用於傳送通信信號(即，訊息)至遙控器104及接收來自遙控器104之通信信號(即，訊息)之射頻模組116、用於提供操作資訊給使用者的顯示器、用於供使用者輸入資訊的複數個瀏覽按鈕、用於提供電力給系統的電池、用於提供反饋給使用者的警報器(例如，視覺、聴覺或觸覺)、用於提供反饋給使用者的震動器、用於強制來自胰島素貯器(例如，胰島素匣)的胰島素通過連接至輸液套108/106的側端口並且進入使用者身體的藥物輸送機構(例如，藥物泵及驅動機構)。
可藉由使用CGM感測器112來判定葡萄糖位準或濃度。CGM感測器112利用安培電化學感測器技術用操作上連接至感測器電子器件的三個電極來測量葡萄糖並且被藉由夾子附接的感測膜及生物介面膜所覆蓋。
電極的頂端接觸電解質相(圖中未繪示)，電解質相係佈置在感測膜與電極之間的自由流動流體相。感測膜可包含覆蓋電解質相的酵素，例如，葡萄糖氧化酶。在此例示性感測器中，提供相對電極以平衡在工作電極測量之物種所產生的電流。對於基於葡萄糖氧化酶的葡萄糖感測器，在工作電極測量之物種為H2O2。在工作電極產生的電流(並且流動通過電路至相對電極)與H2O2的擴散通量成 比例。據此，可產生表示使用者身體的葡萄糖濃度之原始信號，因此可利用原始信號來估計有意義的葡萄糖值。美國專利第7,276,029號中展示及描述感測器及相關聯組件的詳細資訊，該案以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。在一實施例中，本文描述之例示性實施例亦可利用來自Dexcom Seven System(由Dexcom Inc.製造)之連續葡萄糖感測器。
在本發明之一實施例中，可利用下列組件作為近似人工胰臟的糖尿病管理系統：Animas Corporation的OneTouch Ping®葡萄糖管理系統，其包含至少一注入泵及一間歇性葡萄糖感測器；及DexCom Corporation之DexCom® SEVEN PLUS® CGM，其具有連接這些組件且係用MATLAB®語言程式化之介面及將這些組件連接在一起的配件硬體；及MPC形式之控制演算法，其基於患者之葡萄糖位準、歷史葡萄糖量測值及預測未來葡萄糖趨勢以及患者特定資訊自動調節胰島素輸送速率。
圖2A圖解闡釋用申請人所設計用以對抗閉路控制系統之非所要效應之解決方案程式化之圖1系統100的示意圖200。圖2A特別提供一個具有MPC程式化之控制邏輯模組10來用於控制器104中。MPC賦能的模組10接收所要的葡萄糖濃度或葡萄糖濃度12的範圍(連同來自更新過濾器28的任何修改以便能夠維持對象的輸出(亦即葡萄糖位準)在葡萄糖位準的所要範圍內。
參照圖2A，MPC賦能的控制邏輯10的第一輸出14可為胰島素泵16的控制信號，在預判定的時間間隔輸送所要量的胰島素18至對象20，其可使用時間間隔指數k每5分鐘編入指數。可在控制接合點B中利用為預測葡萄糖值15形式的第二輸出。葡萄糖感測器22(或圖1的112)測量該對象20的葡萄糖位準，以提供表示實際或所測量葡萄糖位準之信號24至控制接合點B，控制接合點B取用介於所測量葡萄糖濃度24與MPC對所測量葡萄糖濃度之預測之間的差值。此差值提供用於模型狀態變數之更新過濾器之輸入26。將差值26提供給估計器(亦名為更新過濾器28)，其提供無法直接測量的模型狀態變數估計。更新過濾器28較佳為遞廻過濾器，其形式為 含模型調諧參數的Kalman過濾器。更新或遞廻過濾器28的輸出提供至控制接合點A，控制邏輯10中的MPC利用控制接合點A之輸出以進一步使至泵16(或圖1的102)的控制信號14更精確。
MPC的二個相同的自動控制技術已知為「控制至目標」或CTT及「控制至範圍」或CTR。在這二個方案中，控制器藉由調整操縱變數企圖驅動受控制變數至所要的位準。在CTT方案中，控制器企圖驅動受控制變數至特定目標值，亦稱為設定點；在CTR方案中，在另一方面，控制器企圖維持受控制變數在值的目標範圍內。
CTT方法對於受控制變數必須盡可能維持接近一特定值之系統是有用的；CTR方法，在另一方面，在受控制變數可在下限及上限間安全地波動之系統是有用的。在後面的案例中，控制移動(亦即操縱變數從其穩態設定點或目標範圍偏離之調整)愈少愈好。
在一些MPC架構中，控制問題的解決方案是導致未來最小預測概念「成本」之該操縱變數值(或該等值)。「成本」的實例是所預測的受控制變數從所要的位準偏離之偏差。更具體而言，其可為預測的受控制變數從設定點(在CTT的案例)或超出可接受的範圍(在CTR的案例)偏離之軌跡的絕對積分。這二個情況針對人工胰臟應用(雖然此方法可應用於許多受控制變數)的圖解闡釋係展示於圖2B及2C。
在圖2B中，從CTT-MPC模型之葡萄糖預測是202，虛線204是目標值及成本是陰影面積204及206的和。在針對CTR-MPC技術的圖2C中，虛線204a及204b代表範圍或區帶，其中未來的葡萄糖202’之預測必須在此區帶內。類似於圖2B之CTT-MPC技術，在圖2C之CTR-MPC模型的成本是陰影面積204’及206’。在個別的MPC技術，第二概念成本可為操縱變數從其穩態設定點或目標範圍偏離之類似偏差。分配這樣的成本至此偏差是一種預防對受控制變數測量值絕對信賴的方式，在感測器有已知的不準確度(例如CGM雜訊、偏移及/或RF通信問題)的應用中的重要防護設施。注意到相較於CTT方法，CTR方法會導致更困難的計算。在應用中當計 算容量及速度是很昂貴時，如在嵌入系統中，增加的計算負載會成為問題。
申請人已認知各技術的優點及因此已設計前文的新穎技術以判定在人工胰臟系統方面各技術何時是最合適的。各技術將於下文被簡短討論，從CTR技術開始。
控制至範圍MPC模式。
MPC邏輯係制定為控制對象葡萄糖位準至安全的葡萄糖區帶，區帶的血液葡萄糖下限在80-100mg/dL間變化及血液葡萄糖上限在約140-180mg/dL間變化；此演算法之後稱為「區帶MPC」。控制至目標區帶一般而言係用於缺少特定設定點之控制系統，以及控制器的目的為保持受控制變數(CV)於預定義區帶。控制至區帶(即，正常血糖區帶)極適用於人工胰臟，此係因為人工胰臟無自然血糖設定點。另外，控制至區帶之固有優點為限制泵致動/活動的能力，使得若葡萄糖位準係在區帶內，則無需建議額外校正。
在即時狀態下，區帶MPC定律之胰島素輸送速率I D 係由線上最適化計算，其在每個取樣時間評估下一胰島素輸送速率。在每取樣時間最適化係基於儲存於模組10之自動態模型所獲得的估計之代謝狀態(血漿葡萄糖、皮下胰島素)。
控制邏輯10之MPC併入人類T1DM葡萄糖-胰島素動態之明確模型。此模型係用於預測未來的葡萄糖值及計算將葡萄糖分佈數據帶至所要的範圍或「區帶」之控制器未來的移動。可針對離散時間系統及連續時間系統二者來制定在控制器的MPC；該控制器被設定為離散時間，該離散時間(階段)指數k係指發生在連續時間之k th 樣品t=k．T s 的時期，其中T s =5分鐘為取樣期。軟體約束確保胰島素輸送速率被限制在最小值(即，零)與最大值之間。接著實施第一胰島素注入(出自N個步驟)。在下一時間步驟k+1，基於新測量的葡萄糖值及上個胰島素速率，重複程序。
具體而言，吾人以用於區帶MPC的原始線性差異模型開始： G’(k)=a 1 G’(k-1)+a 2 G’(k-2)+a 3 G’(k-3)+a 4 G’(k-4)+a 5 G’(k-5)+bI M (k-4)I M (k)=c 1 IM(k-1)+c 2 IM(k-2)+d 1 I’ D (k-1)+d 2 I’ D (k-2) 式(1) 其中： k 為離散時間間隔指數，具有一系列的指數計數子，其中k=1、2、 3...
G’ 為測量的葡萄糖濃度
I M 為「映射胰島素」，其並非測量的量
I’D 為輸送的胰島素或操縱變數 及係數a1~2.993；a2~(-3.775)；a3~2.568；a4~(-0.886)；a5~0.09776；b~(-1.5)；c1~1.665；c2~(-0.693)；d1~0.01476；d2~0.01306。
使用技藝人士已知FDA接受的代謝模擬器，式(1)可簡化為下列式(2)線性差異模型：(a)G'(k)=2.993G'(k-1)-3.775G'(k-2)+2.568G'(k-3)-0.886G'(k-4)+0.09776G'(k-5)-1.5I M (k-4)+0.1401餐食 M (k-2)+1.933餐食 M (k-3) (b)I M (k)=1.665I M (k-1)-0.693I M (k-2)+0.01476I D '(k-1)+0.01306I D '(k-2) (c)餐食 M (k)=1.501餐食 M (k-1)+0.5427餐食 M (k-2)+0.02279餐食(k-1)+0.01859餐食(k-2) (2) 其中：G' 為葡萄糖濃度輸出(G)偏差變數(mg/dL)，亦即G'≡G-110mg/dL，I D ' 為胰島素注入速率輸入(I D )偏差變數(U/h)，亦即I D '≡I D -基準U/h，Meal 為CHO攝入輸入(克-CHO)，I M 為映射的皮下胰島素注入速率(U/h)，及Meal M 為映射的CHO攝入輸入(克-CHO)。
於式(2)的動態模型與胰島素注入速率(I D )及在血漿葡萄糖的CHO攝入輸入(Meal)的效應有關。該模型表示總族群對象的單一平均模型。該模型及其參數為固定。
由式(2)的(b)及(c)部分描述之二階輸入轉移函數是用來在區帶MPC架構產生人工輸入記憶以預防胰島素超劑量及因此預防低血糖。為了防止過量輸送胰島素，任何後續胰島素輸送之估計必須考量先前投予的胰島素與胰島素作用時效。但是，相對低階的單狀態線性差異模型使用輸出(血糖)作為先前投予輸入(胰島素)「記憶」的主要來源。由於模型不相符、雜訊或對象對胰島素的敏感性改變，此可能導致胰島素輸送不足或過量。此藉由增加用於映射胰島素及攜帶較長胰島素記憶的餐食輸入的兩個額外狀態(I M 及Meal M )而減緩。
當與由上界限與下界限或受控制變數(「CV」)的範圍定義的區帶相比較受控制變數(CV)之特定設定點值(呈葡萄糖值的形式)屬低相關時，應用在區帶MPC(「區帶MPC」)方面的CTR技術。另外，在存在雜訊及模型不相符時，使用固定設定點並不實際。透過加州大學聖塔芭芭拉分校(the University of Califomia at Santa Barbara)及山薩糖尿病研究所(the Sansum Diabetes Research Institute)的研究發展區帶MPC。區帶MPC技術衍生的其他細節係顯示及描述於Benyamin Grosman,Ph.D.,Eyal Dassau,Ph.D.,Howard C.Zisser,M.D.,Lois Jovanovi,M.D.,and Francis J.Doyle III,Ph.D.「Zone Model Predictive Control：A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events」Journal ofDiabetes Science and Technology，Vol.4，Issue 4，2010年7月，附本於附錄中。區帶MPC的額外細節係顯示及描述於美國專利申請案公開號第20110208156號中，Doyle等人標題為「Systems,Devices,and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject」，公開日為2011年8月25日，其特此以引用方式併入。Maciejowski JM於「Predictive Control with Constraints」，Harlow，UK：Prentice-Hall，Pearson Education Limited，2002)中提出相關之區帶MPC衍生。區帶MPC係藉由定義固定上界限與下界限作為軟約束實施，即當該預測之受控制變數(CV)係在所要區帶之中或之外時分別使最 適化權值在零與某些最終值之間切換。預測的殘值通常定義為該超出所要區帶之受控制變數(CV)與最近界限之間的差值。區帶MPC通常被劃分成三個不同區帶。准許之範圍為控制目標並且係由上界限與下界限定義。上區帶表示非所要之高預測血糖值。下區帶表示非所要之低預測血糖值，其表示為低警示區帶之低血糖區帶或前低血糖保護區。區帶MPC藉由依據指定之約束限制來操控近期胰島素控制移動以保持在准許之區帶中來使預測糖血症最適化。
區帶MPC核心在於涵蓋區帶公式的價值函數公式。如同其他形式的MPC，區帶MPC藉由使用過去輸入/輸出記錄的明確模型及需要最適化的未來輸入移動來預測未來輸出。但是，最適化嘗試使預測輸出保持或移動至由上界限與下界限定義的區帶中，而非驅動至特定固定設定點。使用線性差異模型預測血糖動態，並且最適化依據約束及其價值函數中定義的權值而減少未來血糖偏移區帶。
用於所提出的工作的區帶MPC價值函數J係定義如下： 或用於我們的申請案：J(I D ')=Σ∥G 區帶(k+j)∥+R．Σ∥I D (k+j)-基準(k+j)∥ (4)其中Q為在預測的葡萄糖項的加權因子；R為在價值函數在未來建議的輸入的調諧因子；f為預測函數(於式(2))；向量I D 含有該組建議的近期胰島素注入量。其為「操縱變數」因為其被操縱以發現J的最小值。 G區帶為變數，其量化在特定血糖區帶外未來模型-預測的CGM值G的偏差及藉由進行下列比較判定： 其中血糖區帶係由上限G ZH 及下限G ZL 定義。
因此，如果所有預測的葡萄糖值都在區帶內，則G 區帶 的每一成分等於0，因此J被最小化，對當日的該時間I D =基準，亦即演算法「默認」為病患目前的基準胰島素注入速率。另一方面，如果任一預測的葡萄糖值在區帶外，則G 區帶 >0及因此「貢獻」給價值函數。在這種情況下，近期建議的胰島素注入量I D 將從基準導出以預防曾經發生之G 區帶 超出區帶之偏差，其亦將「貢獻」給價值函數。然後基於加權因子R在最適化中發現數量平衡。
為了解決式(2)-(5)的最適化問題，係利用商業可得的軟體(例如MATLAB的「fmincon.m」函數)。針對此函數，下列參數用於各最適化：
○胰島素輸送速率I D ’(0)的初始猜測為零向量 R M ，例如如果M=5，各最適化的初始猜測為I D ’=[0 0 0 0 0]。此意味著初始猜測等於基準速率。
○函數計算允許的最大數為Max_f=100*M，其中M為先前描述之控制水平。
○迭代最大數為Max_i=400，其是固定的。
○價值函數值的終止Term_cost=1e-6，其是固定的。
○在操縱變數I D ’的終止容限Term_tol為1e-6。
下列嚴格約束限制係實施在操縱變數(I D ’)：
其中基準為對象的基準速率，如由該對象或其醫師所設定，預期在0.6-1.8U/hr之範圍。
雖然控制水平參數M的值與預測水平參數P的值對控制器性能有顯著效應且一般用於調諧基於MPC之控制器，但其可根據系統知識被試探地調諧。調諧規則對此領域技藝人士是已知的。根據這些規則M及P可在下列範圍間變化：
在較佳的實施例中，吾人使用M=5及P=108的標稱值。
輸出誤差加權因子Q及輸入變化加權矩陣或調諧因子R的比例可在下列範圍間變化：
在較佳的實施例中，吾人使用R/Q=500的標稱值。
一旦初始化及開啟控制器，每五分鐘(對應於葡萄糖感測器取樣時間)發生即時計算。I D 的第一成分透過胰島素泵以胰島素劑輸送給病患，五分鐘過去，可讀到新的CGM及使該程序重複。注意到未來控制移動受嚴格約束限制，其係由胰島素泵的輸送胰島素最大速率的能力及無法輸送負胰島素值的能力所設定。包含狀態估計器之相關主題的其他詳細資訊及其他MPC由Rachel Gillis等人「Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control」(《Journal of Diabetes Science and Technology Vol.1，Issue 6，2007年11月》)及Youqing Wang等人「Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β-Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control」(《IEEE Transactions on Biomedical Engineering，Vol.57，No.2，2010年2月》)提供，該等文獻特此以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。
控制至目標MPC模式。
在MPC方面的控制至目標技術為控制至範圍方法的簡化，其中有效地「範圍」是一CGM值，例如110mg/dL及因此有零寬度。控制至目標控制法則的一個實現，根據上文針對控制至範圍技術給出的方程式，將可藉由改寫式5達成為：G 區帶 =G 目標 =|G-G sp | (9)
其中指出的範數是絕對值，及G sp 為葡萄糖設定點或目標濃度，例如110mg/dL。用文字描述為每一預測的葡萄糖值本身帶有一(正)補償量，除非其正好等於目標G sp 。
事實上，對葡萄糖預測的補償結構可能採取不同形式。如式9所示，給定之預測的葡萄糖值之補償相當於其從G sp 的絕對偏差。然而，例如施加不同補償結構使得給定之預測的葡萄糖值之補償相當於其從G sp 之偏差的平方是直截了當的。
現已描述MPC的CTR與CTT模式，參考圖3，其中申請人已設計一技術來判定哪一模式是最佳模式以用於判定適當的胰島素劑量。在圖3，技術300在步驟302以適當的感測器(例如CGM感測器)測量對象的葡萄糖位準開始以在一系列的離散時間間隔指數(「k」)的各時間間隔提供至少一葡萄糖測量值。在步驟304，利用MPC控制器10根據在測量步驟得到的葡萄糖測量值預測至少一未來的葡萄糖值。在決定點306，系統評估至少一未來的葡萄糖值是否在葡萄糖值的預判定範圍內。如果至少一未來的葡萄糖值不在範圍內時(亦即決定步驟306傳回「不」)，則如上所述以模型-預測控制器根據目標值做出胰島素量之判定。否則，如果評估步驟306傳回是，邏輯移動至步驟310，其中以模型-預測-控制器根據預判定範圍做出胰島素量之判定。在步驟312，系統輸送該判定步驟(亦即步驟308或步驟310)所判定之量的胰島素。
在此技術之一實施中，提供一系統其包括連續葡萄糖監控器22、胰島素注入泵16及控制器10。監控器22係經組態以在離散時間間隔連續測量對象20的葡萄糖位準，及在各間隔以葡萄 糖測量值資料的形式提供葡萄糖位準。該泵經組態以輸送胰島素給一對象。該控制器係與泵、葡萄糖儀及葡萄糖監控器通信。在此系統中，該控制器係經組態以：(a)以根據連續葡萄糖監控器22先前的葡萄糖測量值資料預測至少一未來的葡萄糖值、(b)評估是否至少一未來的葡萄糖值在葡萄糖值的預判定範圍內及如果至少一未來的葡萄糖值不在範圍內時，係以模型-預測控制器根據目標值做出胰島素量之判定，否則係以模型-預測-控制器根據預判定的範圍做出胰島素量之判定及(c)命令胰島素注入泵16輸送藉由控制器判定之胰島素量。
下列實例將說明申請人的新技術。針對二種情況之此演算法的數量實例顯示於下。在情況A，初始葡萄糖預測(亦即得到的未來假設基準胰島素輸送)完全含在葡萄糖目標範圍或區帶內。在情況B，初始葡萄糖預測超出目標範圍。
在下列實例中，葡萄糖目標範圍為90-140mg/dL及對象的基準速率為1U/h。在情況B的步驟2，目標葡萄糖值(CTT設定點)為140mg/dL。
在圖4A中，系統已輸送1U/h的基準劑量；其在404在最近歷程映射到每5分鐘1/12U之注射。MPC控制器10判定未來的或預測的血液葡萄糖值406及顯示(假設未來的基準輸送408)根據預測的未來的血液葡萄糖值406可能不會有超過實際血液葡萄糖值的情形。因此，根據步驟306，如果預測的葡萄糖406在目標範圍410內，則輸送基準胰島素(在此情況為1U/h)。注意到在圖4A的實例，目標區帶可為大致上不變。然而在某些組態中，目標區帶會如圖4B此處變化。
在另一方面，在某些情況可從CTR-MPC轉換至CTT-MPC，如圖5A及5B在此實例B所示。在表B中從最舊到最新提供最近的CGM值。
如在實例A中，在實例B中的控制器10已在圖5A的504命令泵以每小時1單位(U/h)(或每5分鐘1/12單位)之基準速率輸送。然而，藉由MPC控制器對未來之預測顯示(假設如先前在505之相同基準胰島素速率)，對象的血液葡萄糖值506似乎有高於目標區帶508的明顯偏移。因此，根據邏輯300，在步驟306，評估步驟將傳回「不」，及邏輯將從CTR模式切換至CTT模式以決定泵的胰島素劑量。為了此實例B之目的，假設CTT設定點為目標葡萄糖區帶的上限或約140mg/dL。所以MPC控制器在圖5B的CTT模式將判定在510(在511有急劇尖峰至0.76單位接著先前的1/12單位之基準量)在近期的適當胰島素注入(例如下五個胰島素注入量)使得預測的未來葡萄糖值512將趨勢急遽向下以在CTT設定點140mg/dL以下。
進行此新技術益處之探討。考量四個不同的葡萄糖案例：二個高血糖案例及二個低血糖案例。為了量化計算要求，在最小化程序牽涉的迭代數目的量以及在已知技術及如本文所教示之新技術每一者中的函數評估的數目。表C闡釋考量的不同案例及在已知的區帶MPC技術及新的混合技術(「混合CTT-CTR」)必須考量的迭代的數目及函數評估。
如在表D所見，新的混合切換技術有顯著的改良，其係藉由在控制器中的達到命令的胰島素劑量之迭代數目，例如在案例1少80%及在控制器對胰島素劑量函數評估的數目少89%。根據表C這些有限的資料，新技術比區帶MPC控制架構平均少需要80.6%之迭代及89.9%的函數評估。需要警告的是該方法會導致不同胰島素-輸送結果，這是最小化程序的產物。利用適當的調諧，這完全在該領域之技藝人士的能力內，相信此警告不會成為問題。
憑藉本文教示之混合切換技術，從圖5A之CTR模式至圖5B之CTT模式，在系統中提供處理時間之減少。換句話說，當系統切換至CTT模式，MPC所需以在CTR模式判定適當劑量之時間減少，藉此減少耗電量，使系統之電池較先前能維持顯著更久。
雖已藉由特定變化例及例示圖來說明本發明，此技藝中具有通常知識者可理解本發明不限於所述之變化例或圖形。例如，閉路控制器非必須為MPC控制器，而是在熟悉此項技術者可進行適當修改情況下，閉路控制器可為PID控制器、具有內部模型控制(IMC)之PID控制器、模型演算法控制(MAC)，彼等由Percival等人於「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.2，Issue 4，2008年7月》)；此外，在上述方法及步驟指示以某種順序發生之特定事件之處，此技藝中具有通常知識者可理解可修改某些步驟的順序且這類修改係根據本發明之變化例。另外，當可行時，可以在平行程序中共同地執行，還有如上述般相繼地執行其中一些步驟。因此，本專利意圖涵蓋落在揭示內容之精神內或與申請專利範圍中出現之等效變化例。
100‧‧‧藥物輸送系統
102‧‧‧藥物輸送裝置
104‧‧‧遙控器
106‧‧‧輸液套
108‧‧‧撓性管
110‧‧‧文中未提及
112‧‧‧射頻通信/感測器
114‧‧‧葡萄糖計分析儀
115‧‧‧文中未提及
116‧‧‧遠端健康監控台
118‧‧‧無線通信網路
126‧‧‧電腦
128‧‧‧伺服器

Claims (4)

  1. 一種控制具有模型-預測-控制器之注入泵及從至少一葡萄糖感測器接收資料的方法，該方法包含：在一系列離散時間間隔指數(「k」)的每個時間間隔從葡萄糖感測器測量對象中的葡萄糖位準以提供至少一葡萄糖測量值；根據在測量步驟得到的葡萄糖測量值預測至少一未來的葡萄糖值；評估是否該至少一的未來葡萄糖值在葡萄糖值的預判定範圍內；如果至少一未來的葡萄糖值不在範圍內時，以模型-預測控制器根據目標值判定胰島素量，否則以模型-預測-控制器根據預判定範圍判定胰島素量；以及輸送該判定步驟所判定之量的胰島素。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該測量包含以連續葡萄糖感測器檢測葡萄糖值。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該輸送包含以胰島素注入泵注射胰島素。
  4. 一種管理糖尿病之系統，包含：一連續葡萄糖監控器以在離散的大致一致之時間間隔連續測量對象的葡萄糖位準，及在各間隔以葡萄糖測量值資料的形式提供葡萄糖位準；一胰島素注入泵以輸送胰島素；以及一控制器，其係與泵、葡萄糖儀及葡萄糖監控器通信，其中控制器係經組態以根據連續葡萄糖監控器先前的葡萄糖測量值資料預測至少一未來的葡萄糖值，及評估是否至少一未來的葡萄糖值在葡萄糖值的預判定範圍內，及如果至少一未來的葡萄糖值不在範圍內時，係以模型-預測控制器根據目標值做出胰島素量之判定，否則係以模型-預測-控制器根據預判定的範圍做出胰島素量之判定及命令胰島素注入泵輸送藉由控制器判定之胰島素量。
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