KR20150097731A - 인공 췌장의 혼성 목표 제어 및 범위 제어 모델 예측 제어를 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

인공 췌장의 혼성 목표 제어 및 범위 제어 모델 예측 제어를 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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토마스 맥칸
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아니마스 코포레이션
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Abstract

주입 펌프, 포도당 센서 및 제어기를 포함하는 당뇨병의 관리를 위한 시스템이, 제어기 내에 프로그램되는 방법과 함께, 기술되고 예시되어 있다. 주입 펌프는 대상에 인슐린을 전달하도록 구성된다. 포도당 센서는 대상 내의 포도당 수준을 감지하고 대상 내의 포도당 수준을 나타내는 출력 신호를 제공하도록 구성된다. 제어기는 혈당 값들의 사전 결정된 범위에 기초한 하나의 MPC 제어 모드로부터 사전 결정된 목표에 기초한 다른 MPC 모드로 전환하도록 프로그램된다.

Description

인공 췌장의 혼성 목표 제어 및 범위 제어 모델 예측 제어를 위한 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR A HYBRID CONTROL-TO-TARGET AND CONTROL-TO-RANGE MODEL PREDICTIVE CONTROL OF AN ARTIFICIAL PANCREAS}
우선권
본 출원은 35 USC§§119 및 120과 파리 조약 하에서 2012년 12월 20일자로 출원된 선출원인 미국 특허 출원 제13/722329호(대리인 관리 번호 ANM5279USNP)에 기초하여 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 참고로 포함된다.
당뇨병은 충분한 양의 호르몬 인슐린을 생성하는 췌장의 불능에 의해 야기되어, 포도당을 대사하는 신체의 능력을 감소시키는 만성 대사 장애이다. 이러한 장애는 고혈당증, 즉 혈장 내에 과도한 양의 포도당이 존재하는 것으로 이어진다. 지속되는 고혈당증 및/또는 저인슐린혈증은 탈수증, 케토산증, 당뇨병성 혼수, 심혈관 질환, 만성 신부전, 망막 손상, 및 사지 절단의 위험이 있는 신경 손상과 같은 다양한 심각한 증상 및 생명을 위협하는 장기간 합병증과 관련되고 있다. 내인성 인슐린 생성의 복원은 아직 가능하지 않기 때문에, 혈당의 수준을 정상 한계 내로 항상 유지하기 위해 지속적인 혈당 조절을 제공하는 영구적인 요법이 필요하다. 그러한 혈당 조절은 외부 인슐린을 환자의 신체에 규칙적으로 공급하여 상승된 혈당의 수준을 감소시킴으로써 달성된다.
인슐린과 같은 외부 생물제제는 통상적으로 피하 주사기를 통해 속효성 약물과 중간작용성 약물의 혼합물을 매일 다수회 주사함으로써 투여되었다. 이러한 방식으로 달성가능한 혈당 조절의 정도는 차선책인데, 그 이유는 그러한 전달은 생리적 호르몬 생성 - 이에 따르면 호르몬이 더 낮은 속도로 그리고 보다 긴 기간에 걸쳐 혈류에 들어감 - 과는 다르기 때문임을 알게 되었다. 개선된 혈당 조절이 이른바 집중 호르몬 요법에 의해 달성될 수 있는데, 이 집중 호르몬 요법은 기저 호르몬(basal hormone)을 제공하기 위해 지속성 호르몬을 하루에 1회 또는 2회 주사하는 것 및 매 식사 전에 식사의 양에 비례하는 양으로 속효성 호르몬을 추가로 주사하는 것을 포함한, 매일 다수회 주사에 기초한다. 전통적인 주사기가 적어도 부분적으로 인슐린 펜(insulin pen)으로 대체되었지만, 그럼에도 불구하고 빈번한 주사는 환자, 특히 확실한 자가-투여 주사가 불가능한 사람에게는 매우 불편하다.
당뇨병 요법에 있어서의 상당한 개선이, 주사기 또는 약물 펜에 대한 필요성 및 매일 다수회 주사의 투여에서 환자를 해방시키는 약물 전달 장치의 개발에 의해 달성되었다. 약물 전달 장치는 자연적으로 발생하는 생리적 과정과 보다 큰 유사함을 갖는 방식으로 약물의 전달을 허용하고, 환자에게 보다 우수한 혈당 조절을 제공하기 위해 표준 또는 개별적으로 수정된 프로토콜을 따르도록 제어될 수 있다.
또한, 정맥 내로의 또는 복강내 공간으로의 직접적인 전달이 약물 전달 장치에 의해 달성될 수 있다. 약물 전달 장치는 피하 배치를 위한 이식가능한 장치로서 구성될 수 있거나, 카테터(catheter), 캐뉼러(cannula)의 경피 삽입 또는 패치(patch)를 통한 것과 같은 경피 약물 수송을 통한 환자에 대한 피하 주입을 위한 주입 세트를 가진 외부 장치로서 구성될 수 있다. 외부 약물 전달 장치는 옷 상에 장착되거나, 옷 아래에 또는 옷 내측에 숨겨지거나, 신체 상에 장착되고, 일반적으로 장치에 내장된 사용자 인터페이스를 통해 또는 별개의 원격 장치로 제어된다.
허용가능한 혈당 조절을 달성하기 위해 혈당 또는 간질 포도당 모니터링이 요구된다. 예를 들어, 약물 전달 장치에 의한 적합한 양의 인슐린의 전달은 환자가 그의 또는 그녀의 혈당 수준을 빈번하게 측정하고 이 값을 외부 펌프에 대한 사용자 인터페이스에 수동으로 입력하는 것을 필요로 하며, 이 외부 펌프는 이어서 기본 또는 현재 사용 중인 인슐린 전달 프로토콜, 즉 투여량 및 타이밍에 대한 적합한 수정을 계산하고 후속하여 그의 동작을 그에 맞춰 조절하기 위해 약물 전달 장치와 통신한다. 혈당 농도의 측정은 전형적으로 효소-기반 검사 스트립을 통해 혈액 샘플을 수용하고 효소 반응에 기초하여 혈당 값을 계산하는 핸드-헬드 전자 측정기(hand-held electronic meter)와 같은 간헐적 측정 장치(episodic measuring device)에 의해 수행된다.
당뇨병 환자에 주입되는 인슐린(들)의 폐루프 제어를 가능하게 하기 위해 지난 20년에 걸쳐 약물 전달 장치에서 연속적인 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring, CGM)이 또한 이용되어 왔다. 주입된 인슐린의 폐루프 제어를 가능하게 하기 위해, 사람에서의 포도당과 인슐린 사이의 대사 상호작용의 수학적 모델에서 비례-적분-미분(proportional-integral-derivative, "PID") 제어기가 이용되어 왔다. PID 제어기는 대사 모델의 간단한 규칙에 기초하여 조정될 수 있다. 그러나, PID 제어기가 대상(subject)의 혈당 수준을 적극적으로 규제하도록 조정되거나 구성될 때, 설정된 수준의 오버슈팅(overshooting)이 발생할 수 있으며, 그 뒤에는 종종 요동(oscillation)이 뒤따르는데, 이는 혈당의 규제와 관련하여 매우 바람직하지 않다.
대안적인 제어기를 또한 조사하였다. 공정이 긴 시간 지연 및 시스템 응답을 수반하는 석유 화학 산업에서 사용되는 모델 예측 제어기(model predictive controller, "MPC")가 인슐린, 글루카곤, 및 혈당 사이의 복잡한 상호작용에 가장 적합한 것으로 밝혀졌다. MPC 제어기는 PID보다 강건한 것으로 입증되었는데, 그 이유는 MPC는 MPC의 출력을 결정함에 있어서 제어 변화 및 제약의 가까운 미래 효과를 고려하는 반면, PID는 전형적으로 미래 변화를 결정함에 있어서 과거 출력만을 관련시키기 때문이다. 한계에 이미 도달된 때 MPC가 시스템이 폭주(run away)하는 것을 방지하도록 제약이 MPC 제어기에서 구현될 수 있다. MPC 제어기의 다른 이익은, MPC에서의 모델이, 일부 경우에, 이론상으로 동적 시스템 변화를 보상할 수 있는 반면, PID 제어와 같은 피드백 제어에서는 그러한 동적 보상이 가능하지 않을 것이라는 점이다.
따라서, MPC는 피드백과 피드포워드 제어의 조합으로 고려될 수 있다. 그러나, MPC는 전형적으로 대사 모델이 생물학적 시스템에서 인슐린과 포도당 사이의 상호작용을 가능한 한 면밀하게 모방할 것을 필요로 한다. 그렇기 때문에, 개인 간의 생물학적 차이로 인해, MPC 모델은 계속하여 추가로 개선 및 발전되며, MPC 제어기, MPC의 차이, 및 포도당과 인슐린의 복잡한 상호작용을 나타내는 수학적 모델의 상세 사항이 하기의 문헌에 도시되고 기술되어 있다:
미국 특허 제7,060,059호; 미국 특허 출원 제2011/0313680호 및 제2011/0257627호; 국제 공개 WO 2012/051344호;
문헌 [Percival et al., "Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008].
문헌 [Paola Soru et al., "MPC Based Artificial Pancreas; Strategies for Individualization and Meal Compensation" Annual Reviews in Control 36, p.118-128 (2012)],
문헌 [Cobelli et al., "Artificial Pancreas: Past, Present, Future" Diabetes Vol. 60, Nov. 2011];
문헌 [Magni et al., "Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects: In Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009].
문헌 [Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009];
문헌 [Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC: Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection" Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control, Seoul Korea July 6-11, 2008];
문헌 [Magni et al., "Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 1, Issue 6, November 2007];
문헌 [Wang et al., "Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell" Diabetes Technology and Therapeutics, Vol. 12, No. 11, 2010]; 및
문헌 [Percival et al., "Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control" Diabetes Research 2008].
문헌 [Kovatchev et al., "Control to Range for Diabetes: Functionality and Modular Architecture" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009] (이하 "코바체프(Kovatchev)").
문헌 [Atlas et al., "MD-Logic Artificial Pancreas System" Diabetes Care, Volume 33, Number 5, May 2010] (이하 "아틀라스(Atlas)"). 본 출원에 인용된 모든 논문 또는 문헌은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된다.
이 분야에서, 2009년에 코바체프에 의해, 범위 제어(control to range), 즉 포도당 값이 제어기에 의해 포도당 값의 사전 결정된 범위 내에 유지되는 것이, 범위 제어가 공칭 개루프 전략에 대한 정정만을 계산하고 적분 동작이 포함되어 있지 않는 반면 간단한 선형 모델이 사용되고; 제약 조건이 명시적으로 고려되지 않으며; 제어 동작의 적극성이 개별화되어 있다는 점에서, 구현하기 더 쉬운 것으로 밝혀졌다. 따라서, 코바체프가 범위 제어(control-to-range, "CTR")를, 혈당이 고정된 임계치로 제어되는 목표 제어(control-to-target, "CTT")보다 더 바람직한 것으로 간주하는 것은 명백하다. 코바체프가 CTR을 이와 같이 선호하는 것에도 불구하고, 아틀라스는 2010년에 CTR과 CTT의 조합이 당뇨병을 관리하는 데 아주 효험 좋게 이용될 수 있다는 것을 입증하였다. 그러나, 아틀라스는 CTR 및 CTT가 그의 실험에서 어떻게 이용되어야만 하는지를 기술하거나 보여주지 못했다. 구체적으로는, 아틀라스는 CTR과 CTR 사이의 상호작용 및 CTR과 CTT 둘 모두가 개별적으로 또는 동시에 이용되는지를 보여주거나 기술하지 못했다.
출원인은 CTR 및 CTT의 이용에서의 중요한 요건이 CTR로부터 CTT로 및 그 반대로 언제 전환해야 하는지를 아는 것임을 인식하였다. 그에 따라, 출원인은 제어기가, 예를 들어 인공 췌장과 같은 당뇨병 관리 시스템에서 인슐린 투여를 위한 적절한 기법을 이용할 수 있게 하는 기법을 고안하였다.
일 태양에서, 모델 예측 제어기로 주입 펌프(infusion pump)를 제어하고 적어도 하나의 포도당 센서로부터 데이터를 수신하는 방법이 제공된다. 본 방법은 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 포도당 센서로부터 대상에서의 포도당 수준을 측정하는 단계; 측정하는 단계에서 얻어진 포도당 측정치들에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하는 단계; 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지를 평가하는 단계, 적어도 하나의 미래 포도당 값이 범위 내에 있지 않은 경우, 목표 값에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양을 결정하고, 그렇지 않은 경우, 사전 결정된 범위에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양을 결정하는 단계; 및 결정하는 단계에서 결정된 양만큼 인슐린을 전달하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 태양에서, 연속적 포도당 센서, 인슐린 주입 펌프 및 제어기를 포함하는 당뇨병의 관리를 위한 시스템이 제공된다. 연속적 포도당 모니터는 일반적으로 균일한 이산 시간 구간들에서 대상의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고, 각각의 구간에서의 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하도록 구성된다. 인슐린 주입 펌프는 인슐린을 전달하도록 구성된다. 제어기는 펌프, 포도당 측정기 및 포도당 모니터와 통신하며, 제어기는, 연속적 포도당 모니터로부터의 이전의 포도당 측정 데이터에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하고, 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지를 평가하여, 적어도 하나의 미래 포도당 값이 범위 내에 있지 않은 경우, 목표 값에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, 그렇지 않은 경우, 사전 결정된 범위에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, 제어기에 의해 결정된 인슐린 양을 전달하라고 인슐린 주입 펌프에 명령하도록 구성된다.
하기의 특징들은 조합하여 서로 그리고 상기 태양들 각각과 조합될 수 있다. 예를 들어, 측정하는 단계는 연속적 포도당 센서로 포도당 값들을 분석하는 단계를 포함할 수 있고; 전달하는 단계는 인슐린 주입 펌프로 인슐린을 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
먼저 간략하게 기술되어 있는 첨부 도면과 관련한 본 발명의 다양한 예시적인 실시예에 대한 하기의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 기타 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하고, 위에 제공된 일반적인 설명 및 아래에 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면 부호는 동일한 요소를 나타낸다).
도 1은 펌프 또는 포도당 모니터(들)에 대한 제어기가 주입 펌프 및 포도당 모니터(들) 둘 모두로부터 분리되어 있고 거의 실시간 모니터링을 제공하기 위해 네트워크가 제어기에 결합되어 있을 수 있는 시스템을 나타낸 도면.
도 2a는 개략적인 형태로 당뇨병 관리 시스템의 예시적인 실시예를 나타낸 도면.
도 2b 및 도 2c는 a) 목표 제어 기법 및 b) 범위 제어 기법에 대한 인공 췌장 응용을 위한 MPC 계산에서의 개념적 비용들(적색 면적들의 합)의 각각의 예들을 나타낸 도면.
도 3은 도 1 또는 도 2a의 제어기에 이용되는 로직을 나타낸 도면.
도 4a 및 도 4b는 CTR-MPC 모드에 대한 예 A를 나타낸 도면.
도 5a 및 도 5b는 CTR-MPC 모드로부터 CTT-MPC 모드로의 전환에 대한 예 B를 나타낸 도면.
하기의 상세한 설명은 상이한 도면에서 동일한 요소가 동일한 도면 부호로 표기되는 도면을 참조하여 이해되어야 한다. 반드시 축척대로 도시된 것이 아닌 도면은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합이 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용 오차를 나타낸다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 사용으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다. 또한, 용어 "사용자"는 약물 주입 장치를 사용하는 환자뿐만 아니라 간호인(예컨대, 부모 또는 보호자, 간호사 또는 자택 간호 고용인)도 포함한다. 용어 "약물"은 사용자 또는 환자의 신체에 생물학적 응답(예컨대, 혈당 응답)을 야기하는 호르몬, 생물학적 활성 물질, 제약 또는 기타 화학 물질을 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시예에 따른 약물 전달 시스템(100)을 나타낸다. 약물 전달 시스템(100)은 약물 전달 장치(102)와 원격 제어기(104)를 포함한다. 약물 전달 장치(102)는 가요성 튜빙(108)을 통해 주입 세트(106)에 연결된다.
약물 전달 장치(102)는 예를 들어 무선 주파수 통신(112)에 의해 원격 제어기(104)로 데이터를 송신하고 그로부터 데이터를 수신하도록 구성된다. 약물 전달 장치(102)는 또한 그 자체의 내장 제어기를 가진 독립형 장치로서 기능할 수 있다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치(102)는 인슐린 주입 장치이고, 원격 제어기(104)는 핸드-헬드 휴대용 제어기이다. 그러한 실시예에서, 약물 전달 장치(102)로부터 원격 제어기(104)로 송신되는 데이터는, 예를 들어, 몇 개만 예를 들자면, 인슐린 전달 데이터, 혈당 정보, 기저, 볼러스(bolus), 인슐린 대 탄수화물 비, 또는 인슐린 민감도 인자와 같은 정보를 포함할 수 있다. 제어기(104)는 CGM 센서(112)로부터 연속적인 포도당 판독치를 수신하도록 프로그램된 MPC 제어기(10)를 포함하도록 구성된다. 원격 제어기(104)로부터 인슐린 전달 장치(102)로 송신되는 데이터는 약물 전달 장치(102)가 약물 전달 장치(102)에 의해 전달될 인슐린의 양을 계산할 수 있게 하기 위해 포도당 검사 결과 및 음식 데이터베이스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 원격 제어기(104)는 기저 투여량 또는 볼러스 계산을 수행하고 그러한 계산의 결과를 약물 전달 장치로 보낼 수 있다. 대안적인 실시예에서, 간헐적 혈당 측정기(114)가 제어기(104) 및 약물 전달 장치(102) 중 어느 하나 또는 둘 모두에 데이터를 제공하기 위해 단독으로 또는 CGM 센서(112)와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 원격 제어기(104)는 측정기(114)와 조합되어 (a) 통합된 일체형 장치; 또는 (b) 통합된 장치를 형성하도록 서로 도킹가능한 2개의 분리가능한 장치 중 어느 하나로 될 수 있다. 장치(102, 104, 114) 각각은 다양한 기능을 수행하도록 프로그램된 적합한 마이크로-제어기(간결함을 위해 도시되지 않음)를 갖는다.
약물 전달 장치(102)는 또한 예를 들어 무선 통신 네트워크(118)를 통한 원격 건강 모니터링 스테이션(116)과의 양방향 무선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 제어기(104)와 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 일반 유선 전화(telephone land) 기반 통신 네트워크를 통한 양방향 유선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 업그레이드된 소프트웨어를 약물 전달 장치(102)에 다운로드하기 위해 그리고 약물 전달 장치(102)로부터의 정보를 처리하기 위해 사용될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)의 예는 개인용 또는 네트워크형 컴퓨터(126), 메모리 저장 장치로의 서버(128), 개인 휴대 정보 단말기, 다른 이동 전화기, 병원 기반 모니터링 스테이션, 또는 전용 원격 임상 모니터링 스테이션을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
약물 전달 장치(102)는 중앙 처리 장치와 제어 프로그램 및 동작 데이터를 저장하기 위한 메모리 요소, 통신 신호(즉, 메시지)를 원격 제어기(104)로/로부터 송신 및 수신하기 위한 무선 주파수 모듈(116), 사용자에게 동작 정보를 제공하기 위한 디스플레이, 사용자가 정보를 입력하기 위한 복수의 탐색 버튼, 시스템에 전력을 제공하기 위한 배터리, 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 경보기(예컨대, 시각적, 청각적 또는 촉각적), 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 진동기, 인슐린 저장소(예컨대, 인슐린 카트리지)로부터 주입 세트(108/106)에 연결된 측면 포트를 통해 사용자의 신체 내로 인슐린을 강제로 보내기 위한 약물 전달 메커니즘(예컨대, 약물 펌프 및 구동 메커니즘)을 포함하는 처리 전자장치를 포함한다.
CGM 센서(112)의 사용에 의해 포도당 수준 또는 농도가 측정될 수 있다. CGM 센서(112)는 클립에 의해 부착되는, 센서 전자장치에 동작가능하게 연결되고 감지 멤브레인과 생체계면(biointerface) 멤브레인에 의해 덮이는 3개의 전극으로 포도당을 측정하기 위해 전류측정 전기화학 센서 기술을 이용한다.
전극의 상부 단부는 감지 멤브레인과 전극 사이에 배치된 자유-유동 유체 상인 전해질 상(도시되지 않음)과 접촉한다. 감지 멤브레인은 전해질 상을 덮고 있는 효소, 예컨대, 포도당 산화 효소를 포함할 수 있다. 이러한 예시적인 센서에서, 상대 전극이 작동 전극에서 측정되는 화학종에 의해 생성되는 전류를 평형시키기 위해 제공된다. 포도당 산화 효소 기반 포도당 센서의 경우에, 작동 전극에서 측정되는 화학종은 H2O2이다. 작동 전극에서 생성되는(그리고 회로를 통해 상대 전극으로 흐르는) 전류는 H2O2의 확산 플럭스(diffusional flux)에 비례한다. 그에 따라, 사용자의 신체에서의 포도당의 농도를 나타내는 원시 신호가 생성될 수 있고, 따라서 의미있는 포도당 값을 추정하는 데 이용될 수 있다. 센서 및 관련 구성요소의 상세 사항이 본 명세서에서 본 출원에 마치 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,276,029호에 도시되고 기술되어 있다. 일 실시예에서, 덱스콤 세븐 시스템(Dexcom Seven System)(덱스콤 인크.(Dexcom Inc.)에 의해 제조됨)으로부터의 연속적 포도당 센서가 또한 본 명세서에 기술된 예시적인 실시예에서 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 하기의 구성요소가 인공 췌장과 유사한 당뇨병의 관리를 위한 시스템으로서 이용될 수 있다: 적어도 주입 펌프 및 간헐적 포도당 센서를 포함하는, 애니마스 코포레이션(Animas Corporation)에 의한 원터치 핑(OneTouch Ping)(등록상표) 포도당 관리 시스템; 및 이들 구성요소를 연결시키고 매트랩(MATLAB)(등록상표) 언어로 프로그램된 인터페이스 및 구성요소들을 함께 연결시키는 부속 하드웨어를 갖는, 덱스콤 코포레이션(DexCom Corporation)에 의한 덱스콤(DexCom)(등록상표) 세븐 플러스(SEVEN PLUS)(등록상표) CGM; 및 환자의 포도당 수준, 과거 포도당 측정치 및 예상되는 미래 포도당 동향, 및 환자 특이적 정보에 기초하여 인슐린 전달의 속도를 자동적으로 규제하는 MPC 형태의 제어 알고리즘.
도 2a는 폐루프 제어 시스템의 결코 바람직하지 않은 효과에 대응하기 위해 출원인에 의해 고안된 해결책으로 프로그램된 도 1의 시스템(100)의 개략도(200)를 나타낸다. 상세하게는, 도 2a는 제어기(104)에 이용되는 제어 로직 모듈(10) 내에 프로그램된 MPC를 제공한다. MPC 가능 모듈(10)은, 대상의 출력(즉, 포도당 수준)을 원하는 범위의 포도당 수준 내에 유지할 수 있도록, 원하는 포도당 농도 또는 원하는 범위의 포도당 농도(12)를 (업데이트 필터(28)로부터의 임의의 수정과 함께) 수신한다.
도 2a를 참조하면, MPC-가능 제어 로직(10)의 제1 출력(14)은 시간 구간 인덱스(time interval index) k를 사용하여 매 5분마다 인덱싱될 수 있는 사전 결정된 시간 구간에서 원하는 양의 인슐린(18)을 대상(20)으로 전달하기 위한 인슐린 펌프(16)에 대한 제어 신호일 수 있다. 예측된 포도당 값(15) 형태의 제2 출력은 제어 결합부(B)에서 이용될 수 있다. 포도당 센서(22)(또는 도 1의 112)는 실제의 또는 측정된 포도당 수준을 나타내는 신호(24)를 제어 결합부(B)에 제공하기 위해 대상(20)에서의 포도당 수준을 측정하고, 제어 결합부(B)는 측정된 포도당 농도(24)와 그 측정된 포도당 농도의 MPC 예측 사이의 차이를 구한다. 이러한 차이는 모델의 상태 변수의 업데이트 필터(26)를 위한 입력을 제공한다. 차이(26)는 직접적으로 측정될 수 없는 모델의 상태 변수의 추정치(estimate)를 제공하는 추정기(업데이트 필터(28)로도 알려짐)에 제공된다. 업데이트 필터(28)는 바람직하게는 모델을 위한 조정 파라미터를 갖는 칼만 필터(Kalman filter) 형태의 재귀 필터(recursive filter)이다. 업데이트 또는 재귀 필터(28)의 출력은 제어 결합부(A)에 제공되고, 제어 결합부(A)의 출력은 펌프(16)(또는 도 1의 102)에 대한 제어 신호(14)를 추가로 개선하기 위해 제어 로직(10) 내의 MPC에 의해 이용된다.
MPC에 대한 2가지 통상적인 자동 제어 기법은 "목표 제어" 또는 CTT 및 "범위 제어" 또는 CTR로서 알려져 있다. 두 방식에서, 제어기는 조작되는 변수(manipulated variable)(들)를 조절함으로써 피제어 변수(controlled variable)(들)를 원하는 수준으로 이동시키려고 시도한다. CTT 방식에서, 제어기는 피제어 변수(들)를 설정점으로도 알려진 특정의 목표 값으로 이동시키려고 시도하고; 다른 한편으로, CTR 방식에서, 제어기는 피제어 변수(들)를 값들의 목표 범위 내에 유지하려고 시도한다.
CTT 접근법은 피제어 변수가 소정의 값에 가능한 한 가깝게 유지되어야 하는 시스템에 유용하고; 다른 한편으로, CTR 접근법은 피제어 변수가 하한과 상한 사이에서 안전하게 변동할 수 있는 시스템에 유용하다. 후자의 경우에, 제어 움직임(즉, 조작되는 변수를 그의 정상 상태 설정점 또는 목표 범위로부터 멀어지게 조절함)의 횟수가 적을수록, 더 양호하다.
일부 MPC 프레임워크에서, 제어 문제에 대한 해결책은 미래에 대한 가장 작은 예측된 개념적 "비용"을 가져오는 조작되는 변수(들)의 그 값(또는 그 값들)이다. "비용"의 일례는 원하는 수준으로부터 벗어난 피제어 변수의 예측된 편차이다. 보다 구체적으로는, 이는 설정점(CTT의 경우)으로부터 벗어난 또는 허용가능한 범위(CTR의 경우)를 벗어난 피제어 변수의 예측 궤적의 절대 적분일 수 있다. 인공 췌장 응용에 대한 이들 2가지 경우의 예시(하지만, 이 방법이 많은 피제어 변수에 적용될 수 있음)가 도 2b 및 도 2c에 도시되어 있다.
도 2b에서, CTT-MPC 모델로부터의 포도당 예측은 202이고, 파선(204)은 목표 값이며, 비용은 음영된 면적(204, 206)의 합이다. CTR-MPC 기법에 대한 것인 도 2c에서, 파선(204a, 204b)은 미래 포도당의 예측(202')이 그 구역 내에 있어야 하는 범위 또는 구역을 나타낸다. 도 2b의 CTT-MPC 기법과 유사하게, 도 2c의 CTR-MPC 모델에서의 비용은 음영된 면적(204', 206')이다. 각각의 MPC 기법에서, 제2 개념적 비용은 그의 정상 상태 설정점 또는 목표 범위로부터 벗어난 조작되는 변수(들)의 유사한 편차일 수 있다. 이러한 비용을 이 편차에 할당하는 것은 피제어 변수의 측정치에 대한 절대적 의존을 방지하는 방법으로서, 센서에서의 알려진 부정확성(예컨대, CGM 노이즈, 드리프트(drift), 및/또는 RF 통신 문제)이 있는 응용에서의 중요한 안전 장치이다. 유의할 점은, CTT 접근법과 비교하여, CTR 접근법이 계산이 더 어려울 수 있다는 것이다. 임베디드 시스템(embedded system)에서와 같이, 계산 용량 및 속도가 모자라는 응용에서, 증가된 계산 부하는 문제가 될 수 있다.
출원인은 각각의 기법의 장점을 인식하였고, 따라서 각각의 기법이 인공 췌장 시스템과 관련하여 가장 적합할 때를 결정하는 이전보다 신규한 기법을 고안하였다. 각각의 기법이, CTR 기법부터 시작하여, 이하에서 간략히 논의될 것이다.
범위 제어 MPC 모드.
MPC 로직은 대상 포도당 수준을 안전한 포도당 구역으로 제어하도록 수식화되고, 그 구역의 혈당 하한은 80 내지 100 mg/dL로 변하고, 혈당 상한은 약 140 내지 180 mg/dL로 변하며; 그 알고리즘은 이후부터 "구역 MPC"라고 지칭될 것이다. 목표 구역으로 제어하는 것은, 일반적으로 특정의 설정점을 갖지 않는 제어 대상 시스템(controlled system)에 적용되고, 이때 제어기의 목표는 피제어 변수(CV)를 사전 규정된 구역에 유지하는 것이다. 구역(즉, 정상 혈당 구역)으로의 제어는, 자연적인 혈당 설정점이 없기 때문에, 인공 췌장에 아주 적합하다. 더욱이, 구역으로의 제어의 내재적인 이익은 포도당 수준이 그 구역 내에 있는 경우 추가의 보정이 제안되지 않을 방식으로 펌프 작동/활동을 제한할 수 있다는 것이다.
실시간으로, 구역 MPC 법칙으로부터의 인슐린 전달 속도 I D 가 각각의 샘플링 시간에서 다음 인슐린 전달 속도를 평가하는 온라인 최적화(on-line optimization)에 의해 계산된다. 각각의 샘플링 시간에서의 최적화는 모듈(10)에 저장된 동적 모델로부터 획득되는 추정된 대사 상태(혈장 포도당, 피하 인슐린)에 기초한다.
제어 로직(10)의 MPC는 사람의 T1DM 포도당-인슐린 동역학의 명시적 모델을 포함한다. 그 모델은 미래 포도당 값을 예측하는 데 그리고 포도당 프로파일을 원하는 범위 또는 "구역"에 있게 할 미래 제어기 움직임을 계산하는 데 사용된다. 제어기 내의 MPC는 이산 시간 시스템 및 연속 시간 시스템 둘 모두에 대해 수식화될 수 있고; 제어기는 이산 시간에서 설정되며, 이때 이산 시간 (스테이지) 인덱스
Figure pct00001
는 연속 시간
Figure pct00002
에 발생하는 제
Figure pct00003
샘플의 시기를 말하며, 여기서
Figure pct00004
분은 샘플링 기간이다. 소프트웨어 제약은 인슐린 전달 속도가 최소값(즉, 0)과 최대값 사이로 제약되는 것을 보장한다. 이어서, (
Figure pct00005
개의 단계들 중에서) 제1 인슐린 주입이 실행된다. 새로 측정된 포도당 값 및 마지막 인슐린 속도에 기초한 다음 시간 단계
Figure pct00006
에서, 프로세스가 반복된다.
구체적으로는, 구역 MPC에 대해 사용된 원래의 선형 차분 모델로 시작한다:
[수학식 1]
Figure pct00007
여기서:
k는 일련의 인덱싱 카운터를 갖는 이산 시간 구간 인덱스(단, k = 1, 2, 3.. 임)이고,
G'는 측정된 포도당 농도이며,
IM은 측정된 양이 아닌 "매핑된 인슐린"이고,
I'D는 전달되는 인슐린 또는 조작되는 변수이며,
계수들 a1 ~ 2.993; a2~(-3.775); a3~2.568; a4~(-0.886); a5~0.09776; b~(-1.5); c1~1.665; c2~(-0.693); d1~0.01476; d2~0.01306이다.
당업자에게 공지된 FDA 승인을 받은 대사 시뮬레이터를 사용하여, 수학식 1이 수학식 2에서의 하기의 선형 차분 모델로 될 수 있다:
[수학식 2]
Figure pct00008
여기서:
G'는 포도당 농도 출력(G) 편차 변수(mg/dL), 즉,
Figure pct00009
mg/dL이고,
I D '는 인슐린 주입 속도 입력(I D ) 편차 변수(U/h), 즉,
Figure pct00010
U/h이며,
Meal은 CHO 섭취 입력(gram-CHO)이고,
I M 은 매핑된 피하 인슐린 주입 속도(U/h)이며,
Meal M 은 매핑된 CHO 섭취 입력(gram-CHO)이다.
수학식 2에서의 동적 모델은 혈장 포도당에 대한 인슐린 주입 속도(I D )의 효과와 CHO 섭취 입력(Meal)의 효과를 관련시킨다. 이 모델은 대상들의 집단 전체에 대한 단일 평균 모델을 나타낸다. 이 모델 및 그의 파리미터들은 고정된다.
수학식 2의 부분 (b) 및 (c)에 의해 기술되는 2차 입력 전달 함수는 인슐린 과다 투여를 방지하기 위해 그리고 결과적으로 저혈당증을 방지하기 위해 구역 MPC 방식에서의 인위적 입력 메모리를 생성하는 데 사용된다. 인슐린의 과다 전달을 회피하기 위해, 임의의 순차적 인슐린 전달의 평가는 인슐린 작용의 길이에 대한 과거 투여된 인슐린을 고려해야 한다. 그러나, 상대적으로 낮은 차수를 갖는 일-상태 선형 차분 모델은 과거 투여된 입력(인슐린) "메모리"의 주된 소스로서 출력(혈당증)을 사용한다. 모델 부정합, 노이즈, 또는 대상의 인슐린 민감도에 있어서의 변화에 직면하여, 이는 인슐린의 과소- 또는 과다-전달을 야기할 수 있다. 이것은 더 긴 인슐린 메모리를 가지는 매핑된 인슐린 및 식사 입력에 대한 2개의 부가 상태(I M 및 Meal M )에 의해 완화된다.
구역 MPC("구역 MPC")와 관련하여 CTR 기법은 (포도당 값 형태의) 피제어 변수("CV")의 특정의 설정점 값이 CV의 범위 또는 상부 및 하부 경계에 의해 규정되는 구역에 비해 낮은 관련성을 가질 때에 적용된다. 더욱이, 노이즈 및 모델 부정합의 존재 시에, 고정 설정점을 사용하는 실용적 가치가 없다. 구역 MPC는 미국 산타바바라 소재의 유니버시티 오브 캘리포니아(University of California) 및 샌섬 다이어비티즈 리서치 인스티튜트(Sansum Diabetes Research Institute)의 연구를 통해 개발되었다. 구역 MPC 기법에 대한 파생물의 다른 상세 사항은 문헌 [Benyamin Grosman, Ph.D., Eyal Dassau, Ph.D., Howard C. Zisser, M.D., Lois
Figure pct00011
, M.D., and Francis J. Doyle III, Ph.D. "Zone Model Predictive Control: A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 4, Issue 4, July 2010]에 도시되고 기술되어 있으며, 사본이 부록에 있다. 구역 MPC의 부가의 상세 사항은 공개 일자가 2011년 8월 25일인, 발명의 명칭이 "생물학적 인자 또는 약물을 대상으로 전달하는 시스템, 장치, 및 방법(Systems, Devices, and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject)"인 도일(Doyle) 등의 미국 특허 출원 공개 제20110208156호에 도시되고 기술되어 있으며, 이는 마치 기재된 것처럼 참고로 포함된다. 구역 MPC의 관련된 파생물은 문헌 [Maciejowski JM., "Predictive Control with Constraints", Harlow, UK: Prentice-Hall, Pearson Education Limited, 2002]에 제시되었다. 구역 MPC는 예측된 CV가 각각 원하는 구역 내에 또는 밖에 있을 때 최적화 가중치가 0과 어떤 최종값 사이에서 전환되게 함으로써 소프트 제약(soft constraint)으로서 고정된 상부 및 하부 경계를 규정하는 것에 의해 실행된다. 예측된 잔차(residual)는 일반적으로 원하는 구역 밖에 있는 CV와 가장 가까운 경계 사이의 차이로서 규정된다. 구역 MPC는 전형적으로 3개의 상이한 구역으로 분할된다. 허용되는 범위는 제어 목표이며, 그것은 상부 및 하부 경계에 의해 규정된다. 상부 구역은 바람직하지 않은 높은 예측된 혈당 값을 나타낸다. 하부 구역은 저 경보 구역인 저혈당 구역 또는 예비-저혈당 보호 영역을 나타내는 바람직하지 않은 낮은 예측된 혈당 값을 나타낸다. 구역 MPC는 가까운 미래의 인슐린 제어 움직임을 특정 제약 하에서 허용되는 구역 내에 있도록 조작함으로써 예측된 혈당증을 최적화한다.
구역 MPC의 핵심은 구역 수식화를 성립시키는 그의 비용 함수 수식화에 있다. 구역 MPC는, 임의의 다른 형태의 MPC와 유사하게, 과거 입력/출력 기록 및 최적화될 필요가 있는 미래 입력 움직임을 사용하여 명시적 모델에 의해 미래 출력을 예측한다. 그러나, 특정 고정 설정점으로 이동하는 대신에, 최적화는 예측된 출력을 상부 및 하부 경계에 의해 규정되는 구역 내로 유지하거나 이동시키려고 시도한다. 선형 차분 모델을 사용하여, 혈당 동역학이 예측되고, 최적화는 그의 비용 함수에서 규정된 제약 및 가중치 하에서 그 구역으로부터의 미래 혈당 이탈을 감소시킨다.
제시된 작업에서 사용되는 구역 MPC 비용 함수 J는 다음과 같이 정의된다:
[수학식 3]
Figure pct00012
또는 우리의 응용에 대해:
[수학식 4]
Figure pct00013
여기서
Q는 예측된 포도당 항에 대한 가중 인자이고;
R은 비용 함수에서의 미래 제안된 입력에 대한 조정 인자이며;
f는 예측 함수(수학식 2)이고;
벡터 I D 는 제안된 가까운 미래의 인슐린 주입 양의 집합을 포함한다. 이는 "조작되는 변수"인데, 그 이유는 J에서의 최소값을 찾아내기 위해 조작되기 때문이다.
G zone 은 지정된 혈당 구역 밖에서 미래 모델 예측된 CGM 값 G의 파생물을 정량화하는 변수이고, 하기의 비교를 하는 것에 의해 결정되며:
[수학식 5]
Figure pct00014
여기서 혈당 구역은 상한 G ZH 및 하한 G ZL 에 의해 규정된다.
이와 같이, 모든 예측된 포도당 값이 구역 내에 있는 경우, G zone 의 모든 요소가 0이고, 결과적으로 J는 그 시각에 대한 I D = 기저로 최소화되는데, 즉 알고리즘은 "기본값"이 환자의 현재 기저 인슐린 주입 속도이다. 다른 한편으로, 예측된 포도당 값 중 임의의 것이 구역 밖에 있는 경우, G zone > 0이고 따라서 비용 함수에 "기여"한다. 이 경우에, 가까운 미래의 제안된 인슐린 주입 양 I D 가, G zone 에서 구역 밖으로 벗어나는 것 - 이도 역시 비용 함수에 "기여"할 것임 - 이 일어나는 것을 방지하기 위해, 기저로부터 벗어날 것이다. 이어서, 가중 인자 R에 기초하여, 최적화에서 정량적 균형이 발견된다.
수학식 2 내지 수학식 5의 최적화 문제를 해결하기 위해, 구매가능한 소프트웨어(예컨대, 매트랩의 "fmincon.m" 함수)가 이용된다. 이 함수의 경우, 각각의 최적화를 위해 하기의 파라미터들이 사용된다:
Figure pct00015
인슐린 전달 속도에 대한 초기 추정값 I D '(0)은 널 벡터(null vector)
Figure pct00016
이고, 예컨대, M = 5인 경우, 각각의 최적화에 대한 초기 추정값은 I D ' = [0 0 0 0 0]이다. 이것은 초기 추정값이 기저 속도와 동등하다는 것을 암시한다.
Figure pct00017
허용되는 최대 함수 평가 횟수는 Max_f = 100*M이고, 여기서 M은 앞서 기술된 바와 같은 제어 구간(control horizon)이다.
Figure pct00018
최대 반복 횟수는 Max_i = 400이고, 이는 고정되어 있다.
Figure pct00019
비용 함수 값에 관한 종단(termination) Term_cost = 1e-6이고, 이는 고정되어 있다.
Figure pct00020
조작되는 변수 I D '에 관한 종단 허용 오차(termination tolerance) Term_tol은 1e-6이다.
하기의 하드 제약(hard constraint)이 조작되는 변수(I D ')에 대해 구현되고:
[수학식 6]
Figure pct00021
여기서 기저는 대상 또는 그의/그녀의 의사에 의해 설정되는 대상의 기저 속도이고,
0.6 내지 1.8 U/hr 범위에 있는 것으로 예상된다.
제어 구간 파라미터 M 및 예측 구간 파라미터 P의 값이 제어기 성능에 상당한 영향을 미치고 보통 MPC 기반 제어기를 조정하는 데 사용되지만, 그들은 시스템의 지식에 기초하여 경험적으로 조정될 수 있다. 조정 규칙은 당업자에게 알려져 있다. 이들 규칙에 따르면, M 및 P는 하기의 범위에서 변할 수 있다:
[수학식 7]
Figure pct00022
바람직한 실시예에서, M = 5 및 P = 108의 공칭 값을 사용한다.
출력 오차 가중 인자 Q와 입력 변화 가중 행렬 또는 조정 인자 R의 비가 하기의 범위에서 변할 수 있다:
[수학식 8]
Figure pct00023
바람직한 실시예에서, R/Q = 500의 공칭 값을 사용한다.
일단 제어기가 초기화되고 스위치 온(on)되면, 포도당 센서에 대한 샘플 시간에 대응하는 5분마다 실시간 계산이 일어난다. I D 의 첫번째 요소가 인슐린 펌프를 통한 환자에의 인슐린 투여량으로서 전달되고, 5분이 경과하며, 새로운 CGM 판독치가 이용가능하게 되며, 프로세스가 반복한다. 유의할 점은, 미래 제어 움직임이 하드 제약되고, 인슐린 펌프가 최대 속도의 인슐린을 전달할 수 있는 것과 마이너스 인슐린 값을 전달할 수 없는 것에 의해 설정된다. 상태 추정기를 포함한 관련 주제의 다른 상세 사항, 및 다른 MPC가 문헌 [Rachel Gillis et al., "Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control" Journal of Diabetes Science and Technology Vol. 1, Issue 6, Nov. 2007]에 의해, 그리고 문헌 [Youqing Wang et al., "Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β―Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control" IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Vol. 57, No. 2, February 2010]에 의해 제공되며, 이들 문헌은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된다.
목표 제어 MPC 모드.
MPC와 관련한 목표 제어 기법은, 사실상, "범위"가 하나의 CGM 값, 예컨대 110 mg/dL이고, 따라서 0 폭을 갖는, 범위 제어 방법을 단순화시킨 것이다. 범위 제어 기법에 대해 앞서 제공된 수학식들에 기초한, 목표 제어 제어 법칙(control to target control law)의 하나의 실현은 수학식 5를 수학식 9로서 다시 쓰는 것에 의해 달성될 것이고,
[수학식 9]
G zone = G target = |G ― G sp |
여기서 표시된 노름(norm)은 절대값이고, G sp 는 포도당 설정점 또는 목표 농도, 예컨대 110 mg/dL이다. 환언하면, 모든 예측된 포도당 값이, 목표 G sp 와 정확히 같지 않는 한, (플러스) 페널티 양(penalty amount)을 지닌다.
실제로, 포도당 예측에 대한 패널티의 구조가 다른 형태를 취할 수 있다. 수학식 9에 나타낸 바와 같이, 주어진 예측된 포도당 값의 페널티가 G sp 로부터의 그의 절대 편차와 동등하다. 그러나, 주어진 예측된 포도당 값의 페널티가, 예를 들어 G sp 로부터의 그의 편차의 제곱과 동등하도록, 다른 페널티 구조를 부과하는 것은 간단하다.
MPC에 대한 CTR 및 CTT 모드들이 기술되었으므로, 이제 출원인이 어느 모드가 적절한 인슐린 투여량을 결정하는 데 가장 잘 이용되는지를 판정하는 기법을 고안한 도 3을 참조할 것이다. 도 3에서, 기법(300)은 적절한 센서(예컨대, CGM 센서)가 단계(302)에서 일련의 이산 시간 구간 인덱스("k")에서의 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 대상에서의 포도당 수준을 측정하는 것으로 시작한다. 단계(304)에서, MPC 제어기(10)가 측정 단계에서 얻어진 포도당 측정치에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하는 데 이용된다. 결정점(306)에서, 시스템은 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지에 관해 평가한다. 적어도 하나의 미래 포도당 값이 범위 내에 있지 않은(즉, 결정 단계(306)가 "아니오"를 반환하는) 경우, 모델 예측 제어기에 의한 인슐린 양의 결정이, 전술된 바와 같이, 목표 값에 기초하여 행해진다. 그렇지 않은 경우, 평가 단계(306)가 예를 반환하는 경우, 논리는 사전 결정된 범위에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되는 단계(310)로 이동한다. 단계(312)에서, 시스템은 결정 단계(즉, 단계(308) 또는 단계(310))에서 결정된 양만큼 인슐린을 전달한다.
이 기법의 하나의 구현에서, 연속적 포도당 모니터(22), 인슐린 주입 펌프(16), 및 제어기(10)를 포함하는 시스템이 제공된다. 모니터(22)는 이산 시간 구간들에서 대상(20)의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고 각각의 구간에서의 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하도록 구성된다. 펌프는 대상에 인슐린을 전달하도록 구성된다. 제어기는 펌프, 포도당 측정기 및 포도당 모니터와 통신한다. 이 시스템에서, 제어기는 (a) 연속적 포도당 모니터(22)로부터의 이전의 포도당 측정 데이터에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하고, (b) 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지를 평가하여, 적어도 하나의 미래 포도당 값이 범위 내에 있지 않은 경우, 목표 값에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, 그렇지 않은 경우, 사전 결정된 범위에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, (c) 제어기에 의해 결정된 인슐린 양을 전달하라고 인슐린 주입 펌프(16)에 명령하도록 구성된다.
하기의 예들은 출원인의 신규한 기법을 설명할 것이다. 2가지 경우에 대한 이 알고리즘의 정량적 예들이 이하에서 기술된다. 경우 A에서, 초기 포도당 예측(즉, 미래에 대한 기저 인슐린 전달을 가정하여 획득된 것)이 포도당 목표 범위 또는 구역 내에 완전히 포함된다. 경우 B에서, 초기 포도당 예측은 목표 범위를 벗어난다.
이하의 예에서, 포도당 목표 범위는 90 내지 140 mg/dL이고, 대상의 기저 속도는 1 U/h이다. 경우 B에서의 단계 2에 대해, 목표 포도당 값(CTT 설정점)은 140 mg/dL이다.
[표 A]
Figure pct00024
도 4a에서, 시스템은 1 U/h의 기저 투여량을 전달하고 있고, 이는 404에서 최근의 이력에서의 매 5분 마다의 1/12 U 주입에 매핑된다. MPC 제어기(10)는 미래의 또는 예측된 혈당 값들(406)을 결정하고, (미래의 기저 전달(408)을 가정하여) 예측된 미래 혈당 값들(406)에 기초하여 실제의 혈당 값이 벗어날 가능성이 없을 것임을 보여준다. 따라서, 단계(306)에 따라, 예측된 포도당(406)이 목표 범위(410) 내에 있는 경우, 기저 인슐린(이 경우에, 1 U/h)이 전달된다. 유의할 점은, 도 4b의 예에 대해, 목표 구역이 일반적으로 일정할 수 있다는 것이다. 그러나, 소정의 구성에서, 여기서 도 4b에 도시된 바와 같이, 목표 구역이 변할 수 있다.
다른 한편으로, 이 예 B에서 도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, CTR-MPC로부터 CTT-MPC로의 전환이 소정의 상황 하에서 행해질 수 있다. 표 B에서, 가장 오래된 것부터 가장 새로운 것까지의 가장 최근의 CGM 값들이 제공되어 있다.
[표 B]
Figure pct00025
예 A에서와 같이, 예 B에서의 제어기(10)는 시간당 1 단위(U/h)(또는 도 5a의 504에서 매 5분 마다 1/12 단위)의 기저 속도로 전달하라고 펌프에 명령하였다. 그러나, MPC 제어기에 의한 미래에 대한 예측은 (505에서 이전과 동일한 기저 인슐린 속도를 가정하여) 목표 구역(508)을 초과하는 대상에서의 혈당 값들(506)의 명확한 이탈이 있을 가능성이 있다는 것을 보여준다. 그러나, 논리(300)에 따르면, 단계(306)에서, 평가 단계는 "아니오"를 반환할 것이고, 논리는 펌프에 의한 인슐린 투여를 위해 CTR 모드로부터 CTT 모드로 전환할 것이다. 이 예 B의 목적을 위해, CTT 설정점이 목표 포도당 구역의 상한 또는 약 140 mg/dL인 것으로 가정된다. 결과적으로, MPC 제어기는, 도 5b의 CTT 모드에서, 예측된 미래 포도당 값들(512)이 140 mg/dL의 CTT 설정점 아래에 있도록 급격히 하향하는 경향이 있도록 510(511에서의 0.76 단위로의 급격한 스파이크(spike) 및 그에 뒤따른 1/12 단위의 이전의 기저량을 가짐)에서의 가까운 미래의 적절한 인슐린 주입(예컨대, 그 다음 5개의 인슐린 주입 양들)을 결정할 것이다.
이 새로운 기법의 이점들이 조사되었다. 4가지 상이한 포도당 시나리오가 고려되었다: 고혈당증에 대한 2개의 시나리오 및 저혈당증에 대한 2개의 시나리오. 계산 요건을 정량화하기 위해, 최소화 루틴에 관여된 반복 횟수는 물론, 기지의 기법과 새로운 기법 각각에서의 기능 평가의 횟수의 정량화가 본 명세서에 개시되어 있다. 표 C는 고려된 상이한 시나리오 및 공지된 구역 MPC 기법 하에서 그리고 새로운 혼성 기법("혼성 CTT-CTR") 하에서 고려되어야 하는 반복 및 기능 평가의 횟수를 나타낸 것이다.
[표 C]
Figure pct00026
표 D에서 알 수 있는 바와 같이, 새로운 혼성 전환 기법에서 상당한 개선이 있고, 그에 의해, 예를 들어, 시나리오 1에서, 명령된 인슐린 투여량에 도달하기 위한 제어기에서의 반복 횟수는 80% 미만이고, 인슐린 투여량에 대한 제어기에서의 기능 평가의 횟수는 89% 미만이다. 표 C에 대한 이들 제한된 데이터에 기초하여, 새로운 기법은 구역 MPC 제어 방식보다 평균 80.6% 더 적은 반복, 및 89.9% 더 적은 기능 평가를 필요로 하였다. 주의할 점은, 이들 방법이 최소화 루틴의 결과인 상이한 인슐린 전달 결과를 가져올 수 있다는 것이다. 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있는 적절한 조정에 의해, 이 주의할 점은 문제가 될 것으로 여겨지지 않는다.
[표 D]
Figure pct00027
본 명세서에 개시된 바와 같이, 도 5a의 CTR 모드로부터 도 5b의 CTT 모드로의 혼성 전환 기법에 의해, 시스템에서 처리 시간의 감소가 제공된다. 환언하면, 시스템이 CTT 모드로 전환할 때 MPC가 CTR 모드에서 적절한 투여량을 결정하는 데 필요한 시간이 감소되고, 그로써 전력 소모를 감소시키고, 시스템의 배터리가 이전보다 상당히 더 오래 지속될 수 있게 한다.
본 발명이 특정 변형 및 예시적인 도면에 관하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변형 또는 도면으로 제한되지 않음을 인지할 것이다. 예를 들어, 폐루프 제어기가 MPC 제어기일 필요는 없지만, 당업자에 의한 적절한 수정에 의해, 문헌 [Percival et al., in "Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers" Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008]에 논의된 PID 제어기, IMC(internal model control)를 갖는 PID 제어기, MAC(model-algorithmic-control)일 수 있다. 또한, 전술된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 이벤트를 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변형에 따름을 인지할 것이다. 또한, 소정 단계는 가능할 때 병렬 프로세스로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 전술된 바와 같이 순차적으로 수행될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용의 사상 내에 있거나 청구범위에서 확인되는 본 발명과 동등한 본 발명의 변형이 존재하는 경우, 본 특허는 이러한 변형을 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (4)

  1. 모델 예측 제어기(model-predictive-controller)로 주입 펌프(infusion pump)를 제어하고 적어도 하나의 포도당 센서로부터 데이터를 수신하는 방법으로서,
    일련의 이산 시간 구간 인덱스(discrete time interval index)("k")에서의 각각의 시간 구간에서 적어도 하나의 포도당 측정치를 제공하기 위해 상기 포도당 센서로부터 대상(subject)에서의 포도당 수준을 측정하는 단계;
    상기 측정하는 단계에서 얻어진 상기 포도당 측정치들에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하는 단계;
    상기 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지를 평가하는 단계;
    상기 적어도 하나의 미래 포도당 값이 상기 범위 내에 있지 않은 경우, 목표 값에 기초하여 상기 모델 예측 제어기로 인슐린 양을 결정하고, 그렇지 않은 경우, 상기 사전 결정된 범위에 기초하여 상기 모델 예측 제어기로 인슐린 양을 결정하는 단계; 및
    상기 결정하는 단계에서 결정된 상기 양만큼 상기 인슐린을 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 연속적 포도당 센서(continuous glucose sensor)로 포도당 값들을 분석하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 전달하는 단계는 인슐린 주입 펌프로 상기 인슐린을 주입하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 당뇨병의 관리를 위한 시스템으로서,
    일반적으로 균일한 이산 시간 구간들에서 대상의 포도당 수준을 연속적으로 측정하고 각각의 구간에서의 상기 포도당 수준을 포도당 측정 데이터의 형태로 제공하는 연속적 포도당 모니터(continuous glucose monitor);
    인슐린을 전달하는 인슐린 주입 펌프; 및
    상기 펌프, 포도당 측정기 및 상기 포도당 모니터와 통신하는 제어기로서, 상기 제어기는, 상기 연속적 포도당 모니터로부터의 이전의 포도당 측정 데이터에 기초하여 적어도 하나의 미래 포도당 값을 예측하고, 상기 적어도 하나의 미래 포도당 값이 포도당 값들의 사전 결정된 범위 내에 있는지를 평가하여, 상기 적어도 하나의 미래 포도당 값이 상기 범위 내에 있지 않은 경우, 목표 값에 기초하여 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, 그렇지 않은 경우, 상기 사전 결정된 범위에 기초하여 상기 모델 예측 제어기로 인슐린 양이 결정되고, 상기 제어기에 의해 결정된 상기 인슐린 양을 전달하라고 상기 인슐린 주입 펌프에 명령하도록 구성되는, 상기 제어기를 포함하는, 당뇨병의 관리를 위한 시스템.
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