TWI703997B - 糖尿病管理系統 - Google Patents
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Abstract
所敘述及說明的是一用於糖尿病管理之系統,其包括一輸注泵、葡萄糖感測器及控制器,以及一編程在該控制器中的方法。該輸注泵經組態以輸送胰島素。該葡萄糖感測器感測該對象的葡萄糖位準,並提供代表該對象葡萄糖位準的輸出信號。該控制器經編程以接收來自該葡萄糖感測器及該泵中至少一者的信號,並經組態以發出信號至該泵來輸送由一反饋控制器決定的胰島素量,該反饋控制器係基於所要的葡萄糖位準、所輸送的胰島素量及該對象的測量葡萄糖位準利用模型預測控制作出決定。該控制器亦經組態以輸送胰島素,其利用該微控制器中之模型預測控制器的調諧因子(R)作為一保守設定,否則,該系統維持用於該控制器的目前調諧因子(R)。
Description
糖尿病為胰臟無法產生充分荷爾蒙胰島素量導致身體代謝葡萄糖的能力降低所引起的代謝相關慢性病。此胰臟機能不足導致高血糖,即,血漿中存在極大量葡萄糖。頑固型高血糖及/或低胰島素血症已與各種嚴重症狀及致命性長期併發症相關聯,諸如脫水症、酮酸血症、糖尿病昏迷、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜受損及神經受損,連帶有截肢的風險。因為恢復內因性胰島素生產尚不可實行,所以需要永久治療,提供恆定升糖控制,以使血糖位準始終維持在正常限值內。藉由定期自外部供應胰島素給患者身體以藉此降低升高的血糖位準而達成此類血糖控制。
外來生物製品諸如胰島素通常藉由每日多次注射投予,其經由皮下注射器注射速效型及中效型藥物之混合物。經發現,因為該輸送與生理性荷爾蒙生產(生理性荷爾蒙以較低速度及更長的時期進入血流)不同,所以此注射方式無法達成最佳的血糖控制程度。可藉由所謂的密集荷爾蒙治療來達成改良血糖控制,密集荷爾蒙治療係基於每日多次的胰島素注射,包括每日一或兩次注射提供基準荷爾蒙的長作用荷爾蒙及在每餐前額外注射與餐量成比例量的迅速作用荷爾蒙。雖然傳統注射器已至少部分被胰島素筆針所取代,但是對於患者而言,尤其對於無法可靠自我管理注射的患者,頻繁注射仍然極為不便利。
已藉由開發藥品輸送裝置,減輕患者所需的注射器與藥品筆及每日多次注射,而達成實質上改良糖尿病治療。藥品輸送
裝置允許以最類似於生理過程自然發生之方式輸送藥品,並且可控制藥品輸送裝置以遵循標準或個人修改之協定,給予患者更佳的血糖控制。
此外,藥品輸送裝置可實現直接輸送至腹腔內空間或通過靜脈輸送。藥品輸送裝置可建構為用於置入皮下的可植入裝置,或可建構為含有輸液套的外部裝置,用於經由經皮插入導管、插管或經皮藥品傳輸(諸如透過貼劑)皮下注入至患者。外部藥品輸送裝置掛在衣服上、隱藏在衣服下方或內部或掛在身體上,並且通常係經由內建至裝置中或在分開的遙控裝置上的使用者介面控制。
達成可接受的血糖控制需要血液或組織間葡萄糖監控。例如,藉由藥品輸送裝置輸送適量胰島素需要患者頻繁地判定本身的血糖位準並將此值手動輸入至外部泵的使用者介面,接著泵計算對預設或當前使用中的胰島素輸送協定(即,劑量及定時)的適當修改,並且隨後與藥品輸送裝置通信以據此調整其操作。通常藉由間歇性測量裝置(諸如手持型電子計),經由基於酵素之測試條接收血液樣本並且基於酵素反應計算血糖值,來執行血糖濃度判定。
在近20年來也利用連續葡萄糖監控(CGM)搭配藥品輸送裝置,而允許胰島素注入至糖尿病患者的閉迴路控制。為了允許注入胰島素之閉迴路控制,已利用比例積分微分(「PID」)控制器搭配人類中葡萄糖與胰島素之間代謝相互作用的數學模型。可基於代謝模型之簡單規則來調諧PID控制器。但是,當調諧或組態PID控制器以積極調節對象的血糖位準時,可發生設定位準超越(overshooting),通常接著發生波動,這在調節血糖方面極為不樂見。已研究替代控制器。經判定在石化產業中使用的模型預測控制器(「MPC」)(其中處理過程需要大時間延遲及系統回應)最適用於胰島素、升血糖素與血糖之間複雜的相互作用。MPC控制器的效果比PID更穩健,因為MPC考量控制變更的近期效應及判定MPC輸出時的約束限制,而PID在判定未來變更時通常僅涉及過去的輸出。可在MPC控制器中實施約束限制,使得在已達成限值時MPC防止系統失控。MPC控制器之另
一優點在於,在一些情況中,MPC中的模型理論上補償動態系統變化,而諸如PID控制的反饋控制不可能有此類動態補償。
因此,MPC可視為反饋及前饋控制的組合。但是,MPC通常需要代謝模型以盡可能模仿生物系統中胰島素與葡萄糖之間的相互作用。因此,因人與人之間的生物差異,目前MPC模型持續不斷的進一步改良及研究發展。有關MPC控制器、MPC上的差異及代表葡萄糖與胰島素間複雜的相互作用之數學模型的細節之MPC資訊背景,其全部顯示及描述於下列文件中:美國專利第7,060,059號;美國專利申請案第2011/0313680號及第2011/0257627號;國際公開案WO 2012/051344;Percival等人「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell:Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology,Vol.2,Issue 4,2008年7月》);Paola Soru等人「MPC Based Artificial Pancreas;Strategies for Individualization and Meal Compensation」(《Annual Reviews in Control 36,p.118-128(2012)》);Cobelli等人「Artificial Pancreas:Past,Present,Future」(《Diabetes Vol.60,2011年11月》);Magni等人「Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects:In Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology,Vol.3,Issue 5,2009年9月》);Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator」(《Journal of Diabetes Science and Technology,Vol.3,Issue 5,2009年9月》);Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC:Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection」(《Proceedings of the 17th World Congress,The International Federation of Automatic Control,Seoul Korea,2008年7月6至11日》);
Magni等人「Model Predictive Control of Type 1 Diabetes:An in Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology,Vol.1,Issue 6,2007年11月》);Wang等人「Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell」(《Diabetes Technology and Therapeutics,Vol.12,No.11,2010》);以及Percival等人「Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control」(《Diabetes Research 2008》)。
本申請案中列舉之所有文章或文獻特此以引用方式併入本申請案中,如同在此完整闡述。
本申請人發明一種容許調諧模型預測控制的技術,其使得在吾人系統之微控制器中實施之模型預測控制器可定性補償連續葡萄糖感測器內在的不準確性。特別是,提供一種利用微控制器控制輸注泵以控制該泵並從至少一個葡萄糖感測器接收數據的方法。該方法可以藉由以下來實現:在一系列離散時間間隔指數(「k」)的每個時間間隔,從葡萄糖感測器測量對象的葡萄糖位準,以提供至少一葡萄糖測量值;在一預定的時間間隔內,判定該葡萄糖感測器是否被一新的葡萄糖感測器所取代;若該判定步驟為真,設定一用於該微控制器中之模型預測控制器之調諧因子(R)為一保守設定;否則,若該判定步驟為假,則維持該控制器目前的調諧因子(R);基於利用該調諧因子(R)的模型預測控制器,藉由該微控制器來計算出用於輸送的胰島素量,以便在一或多個離散時間間隔中,提供一欲輸送至該對象之經計算的胰島素量;以及透過由該微控制器啟動一泵來輸送由該計算步驟所決定的胰島素量。
在還另一態樣中,提供管理糖尿病之系統,其包括間歇性葡萄糖儀、連續葡萄糖儀及耦合到控制器的輸注泵。該間歇性葡萄糖儀係經組態以在離散非一致之時間間隔測量對象的血糖及提
供該間歇性血糖位準作為校準。連續葡萄糖監控器係經組態以在離散的通常一致之時間間隔連續測量對象的葡萄糖位準,及在各間隔以葡萄糖測量值數據的形式提供葡萄糖位準。該胰島素輸注泵係用來輸送胰島素。該微控制器與該泵、該葡萄糖儀及該葡萄糖監控器連通。具體地,在以一新的連續葡萄糖監控器取代該連續葡萄糖監控器之後,該控制器將一調諧因子(R)設定為一保守值持續一預定的時間週期,以致控制器由基於保守調諧因子的模型預測控制決定用於時間間隔指數(k)中的每個時間間隔的胰島素輸送速率,並命令該泵以預定的胰島素輸送速率進行輸送。
在各上述態樣中,下列特徵亦可與各態樣組合使用。例如至少一葡萄糖感測器可同時包括連續葡萄糖感測器及間歇性葡萄糖儀二者;該保守的調諧因子(R)可包括一約500的值,且該預定的時間週期可包括從葡萄糖感測器被新的葡萄糖感測器取代後的約24小時;該激進的調諧因子(R)可包括一約10的值;該激進的調諧因子(R)可包括一約1000的值;該模型預測控制器具有與該調諧因子(R)相關之一誤差加權因子(Q),其中:
其中R 可包括該調諧因子;Q 可包括一誤差加權因子。
當參考下列本發明之各種例示性實施例的更詳細敘述連同首先簡述之伴隨圖式時,那些熟悉此項技術者當清楚明白這些和其它的實施例、特徵及優點。
10:控制邏輯模組;MPC邏輯模組
12:所要的葡萄糖濃度;葡萄糖濃度範圍
14:第一輸出;胰島素泵的控制信號
15:預測的葡萄糖值
16:胰島素泵
18:所要的胰島素量
20:對象
22:連續葡萄糖感測器
26:差值
28:更新過濾器
29:間歇性葡萄糖儀
30:校準指數模組
32:數據省略模組
34:調諧因子
36:旗標或開關
100:藥品輸送系統
102:藥品輸送裝置;胰島素輸送裝置
104:遠程控制器;微控制器;遠程微控制器
106:輸液組
108:撓性管
112:射頻通信;CGM感測器
114:間歇性血糖儀
116:遠端健康監控台;射頻模組
118:無線通信網路
126:個人電腦或網路電腦
128:伺服器
200:示意圖
302:步驟
304:步驟
306:步驟
308:步驟
310:步驟
312:步驟
314:步驟
316:步驟
A:控制接合點
B:控制接合點
併入本文且構成此說明書之一部分的附圖繪示本發明之目前較佳的實施例,並連同上文給定的先前技術及下文給定的實施方式共同用於解釋本發明的特徵(其中相同數字表示相同元件)。
圖1 繪示該系統,其中用於泵或葡萄糖監控器的控制器係與該輸注泵及該葡萄糖監控器分開,並且其中網路可耦合至該控制器以提供近即時監控。
圖2A 以示意形式繪示糖尿病管理系統之例示性實施例。
圖2B 繪示在48小時的時間間隔(或在每一小時CGM信號中K等於12)之葡萄糖值的圖,其中其他事件(例如,遺漏的CGM數據、感測器取代或校準測量)係疊加於該葡萄糖值的圖上。
圖2C 繪示在48小時的時間間隔(或在每一小時CGM信號中K等於12之時間間隔或指數)之調諧因子,其中調諧因子R會因遺漏的CGM數據、感測器取代及校準測量而變化。
圖3 繪示圖1或圖2A中之控制器中使用的邏輯。
必須參考圖式來閱讀以下的詳細說明,其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製,其描繪選定的實施例且不打算限制本發明的範圍。此詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的理論。此說明能使熟悉此項技術者得以製造並使用本發明,且其敘述本發明之若干實施例、改變、變異、替代與使用,包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本說明書中所用者,用於任何數值或範圍上之用語「約」或「約略」係指合適的尺度容差,而讓部分或組件集合能夠針對其所欲之目的(如本說明書中所述者)發揮作用。此外,如本文所述,「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」的詞係指任何人類或動物對象,且並未打算將這些系統及方法限制於人類用途而已,即使將本發明用於人類病患中代表一較佳的實施例。此外,用語「使用者」不僅包括使用藥品輸注泵裝置的病患,也包括照顧者(例如父母或監護人、護理人員或家庭照顧員工)。用語「藥品」可包含荷爾蒙、生物活性材料、醫藥或引起使用者或患者身體中生物反應(例如,升糖反應)的化學品。
圖1繪示根據使用本發明原理的例示性實施例之藥品輸送系統100。藥品輸送系統100包含藥品輸送裝置102及遠程控制器104。藥品輸送裝置102經由撓性管108連接至輸液組106。
藥品輸送裝置102經組態以藉由(例如)射頻通信112傳輸數據至遠程控制器104及接收來自遠程控制器104之數據。藥品輸送裝置102亦可運作為獨立裝置且具有自己的內建微控制器。在一實施例中,藥品輸送裝置102為胰島素注入裝置,及遠程控制器104為手持攜帶型控制器。在此一實施例中,自藥品輸送裝置102傳輸至遠程控制器104之數據可包含諸如(例如)胰島素輸送數據、血糖資訊、基準胰島素、單次劑量胰島素對碳水化合物比率或胰島素敏感性因子等等資訊。微控制器104經組態以包括MPC控制器10,其經編程以接收來自CGM感測器112的連續葡萄糖讀數。自遠程微控制器104傳輸至胰島素輸送裝置102的數據可包括葡萄糖測試結果及食品資料庫,以使藥品輸送裝置102能計算將由藥品輸送裝置102輸送的胰島素量。或者,遠程微控制器104可進行基礎給藥或單次劑量計算,並將此類計算的結果送至藥品輸送裝置。在一替代性實施例中,可單獨使用間歇性血糖儀114或將其與CGM感測器112結合使用,以提供數據給微控制器104及藥品輸送裝置102之任一者或兩者。或者,可將遠程微控制器104與儀114組合成(a)整合式單體裝置;或(b)可互相銜接以形成整合式裝置的兩個分開裝置。裝置102、104及114各具有經編程以實行各種功能的適合微控制器(為了簡潔圖中未繪示)。
藥品輸送裝置102亦可經組態以透過(例如)無線通信網路118來與遠端健康監控台116進行雙向無線通信。遠程控制器104及遠端監控台116可經組態以透過(例如)電話固接式通信網路進行雙向有線通信。例如,可使用遠端監控台116下載升級軟體至藥品輸送裝置102並且處理來自藥品輸送裝置102的資訊。遠端監控台116之實例可包含(但不限於)個人電腦或網路電腦126、至記憶體儲存器之伺服器128、個人數位助理、其他行動電話、醫院基礎(hospital base)監控台或專用遠端診所監控台。
藥品輸送裝置102包括電子信號處理組件,包括中央處理單元及用於儲存控制程式及操作數據的記憶體元件、用於傳送通信信號(即,訊息)至遠程控制器104及接收來自遠程控制器104之通信信號(即,訊息)之射頻模組116、用於提供操作資訊給使用者的顯示器、用於供使用者輸入資訊的複數個瀏覽按鈕、用於提供電力給系統的電池、用於提供反饋給使用者的警報器(例如,視覺、聽覺或觸覺)、用於提供反饋給使用者的震動器、用於強制來自胰島素貯器(例如,胰島素匣)的胰島素通過連接至輸液組108/106的側端口並且進入使用者體內的藥品輸送機構(例如,藥品泵及驅動機構)。
藥品輸送裝置102(或泵16)之一實例可為Animas公司(在美國賓夕法尼亞州的Wayne)製造之改良式Animas Vibe胰島素泵的形式。
可藉由使用CGM感測器112來判定葡萄糖位準或濃度。CGM感測器112利用安培電化學感測器技術用操作上連接至感測器電子器件的三個電極來測量葡萄糖並且被藉由夾子附接的感測膜及生物介面膜所覆蓋。
電極的頂端接觸電解質相(圖中未繪示),電解質相係佈置在感測膜與電極之間的自由流動流體相。感測膜可包含覆蓋電解質相的酵素,例如,葡萄糖氧化酶。在此例示性感測器中,提供相對電極以平衡在工作電極測量之物種所產生的電流。對於基於葡萄糖氧化酶的葡萄糖感測器,在工作電極測量之物種為H2O2。在工作電極處產生的電流(其流經電路至相對電極)與由葡萄糖變成自身的酵素副產物之此電化學轉換所產生之H2O2的擴散通量成正比。據此,可產生表示使用者身體的葡萄糖濃度之原始信號,因此可利用原始信號來估計有意義的葡萄糖值。美國專利第7,276,029號中展示及描述感測器及相關聯組件的詳細資訊,該案以引用方式併入本申請案中,如同在此完整闡述。在一實施例中,本文描述之例示性實施例亦可利用來自Dexcom Seven System®(由Dexcom Inc.製造)之連續葡萄糖感測器。
在本發明之一實施例中,也可利用下列組件作為近似人工胰臟的糖尿病管理系統:Animas Corporation的OneTouch Ping®
葡萄糖管理系統,其包含至少一輸注泵及一間歇性葡萄糖感測器;以及DexCom Corporation的DexCom® G4 Platinum® CGM,其具有連接這些組件且係用MATLAB®語言編程之介面及將這些組件連接在一起的配件硬體;及MPC形式之控制演算法,其基於患者之葡萄糖位準、歷史葡萄糖量測值及預測未來葡萄糖趨勢以及患者特定資訊自動調節胰島素輸送速率。
圖2A繪示用申請人所設計用以對抗閉迴路控制系統之非所要效應之解決方案編程之圖1系統100的示意圖200。特別是,圖2A提供一MPC,其被編程至用於控制器104中之控制邏輯模組10中。MPC邏輯模組10接收所要的葡萄糖濃度或葡萄糖濃度範圍12(連同來自更新過濾器28的任何修改以便能夠維持對象的輸出(亦即葡萄糖位準)在所要範圍內)。
參照圖2A,MPC致能的控制邏輯10的第一輸出14可為胰島素泵16的控制信號,在預定的時間間隔輸送所要量的胰島素18至對象20,其可使用時間間隔指數k每5分鐘編入指數。呈預測葡萄糖值15形式的第二輸出可被用於控制接合點B。連續葡萄糖感測器22(或圖1的112)測量該對象20的葡萄糖位準,以提供表示實際或所測量葡萄糖位準之信號24至控制接合點B,控制接合點B取用介於所測量葡萄糖濃度24與MPC預測所測量葡萄糖濃度之間的差值。此差值提供用於模型狀態變數之更新過濾器之輸入26。將差值26提供給估計器(亦名為更新過濾器28),其提供無法直接測量的模型狀態變數估計。更新過濾器28較佳為遞廻過濾器,其形式為含模型調諧參數的Kalman過濾器。更新或遞廻過濾器28的輸出提供至控制接合點A,控制邏輯10中的MPC利用控制接合點A之輸出以進一步改善至泵16(或圖1的102)的控制信號14。MPC控制器10使用調諧因子34以「調諧」控制器之胰島素輸送。為達此,申請人已設計使用校準指數模組30及數據省略模組32來調整調諧因子。校準指數模組30係組態為追蹤葡萄糖測量值校準的數,其典型藉由間歇性葡萄糖監控器完成,例如血糖測試條及測量系統。數據省略指數模組32係組態為追蹤從連續葡萄糖感測器22遺漏的測量值或數據的數。
如上所述用於控制邏輯10的MPC的簡要概述於此闡明。MPC邏輯係制定為控制對象葡萄糖位準至安全的葡萄糖區帶,區帶的血糖下限在80-100mg/dL間變化及血糖上限在約140-180mg/dL間變化;此演算法之後稱為「區帶MPC」。控制至目標區帶一般而言係用於缺少特定設定點之控制系統,以及控制器的目的為保持受控制變數(CV)例如葡萄糖值於預定義區帶。控制至區帶(即,正常血糖區帶)極適用於人工胰臟,此係因為人工胰臟無自然血糖設定點。另外,控制至區帶之固有優點為限制泵致動/活動的能力,使得若葡萄糖位準係在區帶內,則無需建議額外校正。
在即時狀態下,區帶MPC定律之胰島素輸送速率I D 係由線上最適化計算,其在每個取樣時間評估下一胰島素輸送速率。在每取樣時間最適化係基於儲存於模組10之自動態模型所獲得的估計之代謝狀態(血漿葡萄糖、皮下胰島素)。
控制邏輯10之MPC併入人類T1DM葡萄糖-胰島素動態之明確模型。使用模型以預測未來葡萄糖值及計算將使葡萄糖變化落在所要範圍內的未來控制器移動。可針對離散時間系統及連續時間系統二者來制定控制器的MPC;該控制器係以離散時間進行設定,其中離散時間(階段)指數k係參照發生在連續時間之k th 取樣時期,其中分鐘為取樣週期。軟體約束確保胰島t=k.T s 素輸送速率被限制T s =5在最小值(即,零)與最大值之間。接著實施(出於N個步驟)
第一次的胰島素注入。在下一次步驟k+1,基於新測量的葡萄糖值及上次的胰島素速率重複該程序。
具體而言,吾人以用於區帶MPC的原始線性差異模型開始:G'(k)=a 1 G'(k-1)+a 2 G'(k-2)+a 3 G'(k-3)+a 4 G'(k-4)+a 5 G'(k-5)+bI M (k-4)I M (k)=c 1 I M (k-1)+c 2 I M (k-2)+d 1 I' D (k-1)+d 2 I' D (k-2) 方程式(1)
其中:k 為離散時間間隔指數,其具有一系列的指數計數器,其中k=1、2、3...
G’ 為測量的葡萄糖濃度
IM 為「映射胰島素」,其並非測量的量
I’D 為輸送的胰島素或操縱變數
及係數a 1 ~2.993;a 2 ~(-3.775);a 3 ~2.568;a 4 ~(-0.886);a 5 ~0.09776;b~(-1.5);c 1 ~1.665;c 2 ~(-0.693);d 1 ~0.01476;d 2 ~0.01306。
使用技藝人士已知FDA接受的代謝模擬器,式(1)可簡化為下列式(2)線性差異模型:(a)G'(k)=2.993G'(k-1)-3.775G'(k-2)+2.568G'(k-3)-0.886G'(k-4)+0.09776G'(k-5)-1.5I M (k-4)+0.1401餐食 M (k-2)+1.933餐食 M (k-3)
(b)I M (k)=1.665I M (k-1)-0.693I M (k-2)+0.01476I D '(k-1)+0.01306I D '(k-2)
(c)餐食 M (k)=1.501餐食 M (k-1)+0.5427餐食 M (k-2)+0.02279餐食(k-1)+0.01859餐食(k-2) (2)
其中:G' 為葡萄糖濃度輸出(G)偏差變數(mg/dL),亦即G'≡G-110mg/dL,I D ' 為胰島素注入速率輸入(I D )偏差變數(U/h),亦即I D '≡I D -基準U/h,餐食 為CHO攝入輸入(克-CHO),I M 為映射的皮下胰島素注入速率(U/h),及餐食 M 為映射的CHO攝入輸入(克-CHO)。
於式(2)的動態模型與胰島素注入速率(I D )及在血漿葡萄糖的CHO攝入輸入(餐食)的效應有關。該模型表示總族群對象的單一平均模型。該模型及其參數為固定。
由式(2)的(b)及(c)部分描述之二階輸入轉移函數是用來在區帶MPC架構產生人工輸入記憶以預防胰島素超劑量及因此預防低血糖。為了防止過量輸送胰島素,任何後續胰島素輸送之估計必須考量先前投予的胰島素與胰島素作用時效。但是,相對低階的單狀態線性差異模型使用輸出(血糖)作為先前投予輸入(胰島素)「記
憶」的主要來源。由於模型不相符、雜訊或對象對胰島素的敏感性改變,此可能導致胰島素輸送不足或過量。此藉由增加用於映射胰島素及攜帶較長胰島素記憶的餐食輸入的兩個額外狀態(I M 及餐食 M )而減緩。
當與由上界限與下界限定義的區帶相比較受控制變數(CV)之特定設定點值屬低相關時,應用區帶MPC。另外,在存在雜訊及模型不相符時,使用固定設定點並不實際。透過加州大學聖塔芭芭拉分校(University of California at Santa Barbara)及山薩糖尿病研究所(Sansum Diabetes Research Institute)的研究來發展區帶MPC。區帶MPC技術所衍生的其他細節詳述係顯示及描述於Benyamin Grosman,Ph.D.、Eyal Dassau,Ph.D.、Howard C.Zisser,M.D.、Lois Jovanovi,M.D.、及Francis J.Doyle III,Ph.D.之「Zone Model Predictive Control:A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events」,Journal of Diabetes Science and Technology,卷4,期號4,2010年七月;及2011年8月25日公開之美國專利申請案公開號第2011/0208156號,作者為Doyle等人,標題為「Systems,Devices,and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject」,所有上述均併入本文中作為參考,如同本文所闡述,並提供附本於附錄中。區帶MPC的額外細節係顯示及描述於美國專利申請案公開號第20110208156號中,其特此以引用方式併入,並提供附本於附錄中。Maciejowski JM於「PREDICTIVE CONTROL WITH CONSTRAINTS」Harlow,UK:Prentice-Hall,Pearson Education Limited,2002)中提出相關之區帶MPC衍生。區帶MPC係藉由定義固定上界限與下界限作為軟約束實施,即當該預測之受控制變數(CV)係在所要區帶之中或之外時分別使最適化權值在零與某些最終值之間切換。預測的殘值通常定義為該超出所要區帶之受控制變數(CV)與最近界限之間的差值。區帶MPC通常被劃分成三個不同區帶。准許之範圍為控制目標並且係由上界限與下界限定義。上區帶表示非所要之高預測血糖值。下區帶表示非所要之低預測血糖值,其表示為低警示區帶之低血糖區帶或前低血糖保護區。區帶MPC
藉由依據指定之約束限制來操控近期胰島素控制移動以保持在准許之區帶中來使預測糖血症最適化。
區帶MPC核心在於涵蓋區帶公式的價值函數公式。如同其他形式的MPC,區帶MPC藉由使用過去輸入/輸出記錄的明確模型及需要最適化的未來輸入移動來預測未來輸出。但是,最適化嘗試使預測輸出保持或移動至由上界限與下界限定義的區帶中,而非驅動至特定固定設定點。使用線性差異模型預測血糖動態,並且最適化依據約束及其價值函數中定義的權值而減少未來血糖偏移區帶。
或用於我們的申請案:J(I D ')=Σ∥G 區帶 (k+j)∥+R.Σ∥I D (k+j)-基準(k+j)∥ (4)
其中J 為價值函數;Q 為在預測的葡萄糖項的加權因子;R 為在價值函數在未來建議的輸入的調諧因子;f 為預測函數(於式(2));以及向量I D 含有該組建議的近期胰島素注入量。其為「操縱變數」因為其被操縱以發現J的最小值。
因此,如果所有預測的葡萄糖值都在區帶內,則G 區帶 的每一成分等於0,因此J被最小化,對當日的該時間I D =基準,亦即演算法「默認」為病患目前的基準胰島素注入速率。另一方面,如果任一預測的葡萄糖值在區帶外,則G 區帶 >0,且因此「貢獻」給價值函數。在這種情況下,近期建議的胰島素注入量I D 將從基準導出以預防曾經發生之G 區帶 超出區帶z之偏差,其亦將「貢獻」給價值函數。然後基於加權因子R在最適化中發現數量平衡。
為了解決式(2)至(5)的最適化問題,利用市售軟體(例如,MATLAB的「fmincon.m」函數)。針對此函數,下列參數用於各最適化:○ 針對胰島素輸送速率I D ’(0)的初始猜測為零向量 R M ,例如,若M=5,各最適化的初始猜測為I D ’=[0 0 0 0 0]。此意味著初始猜測等於基準速率。
○ 函數計算允許的最大數為Max_f=100*M,其中M為先前描述之控制水平。
○ 迭代最大數為Max_i=400,其是固定的。
○ 價值函數值的終止Term_cost=1e-6,其是固定的。
○ 在操縱變數I D ’的終止容限Term_tol為1e-6。
雖然控制水平參數M的值與預測水平參數P的值對控制器性能有顯著效應且一般用於調諧基於MPC之控制器,但其可根據系統知識被試探地調諧。調諧規則對此領域技藝人士是已知的。根據這些規則,M及P可在下列範圍間變化:
在較佳的實施例中,吾人使用M=5及P=108的標稱值。
一旦在裝置102之微控制器或104中初始化及開啟控制器10,每五分鐘便進行即時計算,與用於連續葡萄糖感測器22的取樣時間一致。I D 的第一成分作為胰島素劑量透過胰島素泵16輸送給病患,五分鐘之後,可得到新的CGM讀數,且該程序重複。注意到未來控制移動受嚴格約束限制,其係由胰島素泵的輸送胰島素最大速率的能力及無法輸送負胰島素值的能力所設定。包含狀態估計器之相關主題的其他詳細資訊及其他MPC由Rachel Gillis等人「Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control」(《Journal of Diabetes Science and Technology Vol.1,Issue 6,2007年11月》)及Youqing Wang等人「Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β-Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control」(《IEEE Transactions on Biomedical Engineering,Vol.57,No.2,2010年2月》)提供,該等文獻特此以引用方式併入本申請案中,如同在此完整闡述。
已知調諧參數或調諧因子(此處指定為「R」)可對葡萄糖控制的品質具有顯著的影響。參數(被稱為激進因子、增益及其他名稱)決定演算法回應葡萄糖濃度變化的速度。R的相對保守值造成控制器慢於調整回應葡萄糖的變化之胰島素注入量(相對於基準);在另一方面,R的相對激進值造成控制器快速回應葡萄糖的變化。原則上,激進的控制器會造成最佳葡萄糖控制,如果1)可得的葡萄糖測量值是準確的而且2)未來葡萄糖趨勢的模型預測是準確的。如果這些條件不成立,則使用保守的控制器較安全。
調諧因子R(此處稱為34)於圖2A在此點的討論是值得的。因為其並非直截了當地判定線上的葡萄糖測量值的準確度或模型預測的準確度,故難以得知適當的調諧因子34或R以用於目前的條件。然而,在特定的情況下,當連續葡萄糖監控器(CGM)在定性意義上已成為「較不準確」或「較準確」時有可能以高確定程度判明。
申請人相信假設當各試樣校準後CGM可能成為較不準確及當其無法報導葡萄糖測量值時突然成為較不準確是合理的。遺漏或省略的CGM測量值可導因於葡萄糖趨勢的不確定度(CGM演算法特徵)或僅因為無線電頻率通訊問題。類似的,假設CGM校準後已變得更準確及在一或多個遺漏讀值後重新建立報導葡萄糖值後會變得更準確是合理的。
申請人因此發現可能可使用這些見解去自動調諧該控制器,亦即當CGM變得較不準確時,對調諧因子使用更保守的R值,而當CGM變得較準確時,使用更激進的值。這以一般意義說明如下。
使激進值或調諧因子R受常數Rmin(針對最激進的控制器)及Rmax(針對最保守的控制器)的限制:Rmin<=R<=Rmax 式(9)
使有二個標稱的增量(嚴格正量):r 1 為一相對小的增量,其係與關於校準有多近期之CGM準確度相關聯,且r 2 為一較大的增量,其係與有關於遺漏試樣之CGM準確度相關聯。
欲在用於目前取樣瞬間之MPC計算中使用的調諧因子為R(k)(由k編入指數),其中R(k)係於各試樣中基於一標稱R值(R NOM )自動更新,一般而言,針對每一使用者之標稱R值可不相同:
R(k)=R NOM +r 1 CAL(k)+r 2 *MISSED(k), 式(10)
及R MIN <=R(k)<=R MAX 式(11)
CAL(k)=k-k CAL -6,針對k-k CAL >=6 式(12)
CAL(k)=k-k CAL2 -6,針對k-k CAL <6 式(13)
CAL(k)是校準指數。
注意到RNOM可為從約零至約1000的值(例如0RNOM 1000;雖然應注意到此值及範圍係視所使用的特定模型具體價值函數而定及技藝人士能夠視所使用的模型而定組態RNOM的適當範圍。在例示性的實施例中,r 1 可為從約1至約50的任何數,且r 2 可為從約10至約1000的任何數,較佳的是約500。雖然提供該調諧因子作為用於本文所述之實施例的特定數值之範圍,吾人注意到每個系統會採用不同調諧因子的配置以控制該控制器(和泵)在輸送胰島素時所需的回應。因此,吾人的意圖是不被束縛於任何特定的數值,且因此,如本文所述,該調諧因子可包括自一第一值或間隔至一第二值或間隔的任何值,其中該第一值或間隔將導致該泵對輸送胰島素具有非常快速(或高度激進)的回應,且該第二值或間隔將導致該泵對輸送胰島素具有非常慢(或保守)的回應。
目前的試樣指數為「k」,其中k CAL 為使用適當的參考葡萄糖分析器或葡萄糖儀114得到之最新近的CGM校準的試樣指數,而k CAL2 是使用參考葡萄糖儀114得到之次新近的CGM校準的試樣指數。因此,以參考葡萄糖儀114校準後的30分鐘(例如6個試樣),校準指數模組32或CAL(k)為零。因此,CAL直到下次校準後的30分鐘在各試樣增加一。直到下一次校準,隨著感測器112各時間間隔指數k每一個後續的CGM測量值,模組34的調諧因子R在「k」瞬間的校正(亦即R(k))造成略更保守的控制器(亦即式(4)較高的R值)。
校準後立即跟隨30分鐘的緩衝,在該期間控制邏輯10行動將相對保守,因為校準後緊隨的CGM值可能顯著「跳動」。
如何針對某些事件(例如,信號中途流失或校準)調整調諧因子R之額外細節可參照美國專利申請案申請號S.N.13/708,032(申請日為2012年12月7日),其在此全文皆併入本申請案中作為參考。
除了針對CGM信號降低或校準進行調諧因子的調整之外,吾人亦發明一對策,每當在使用者的皮膚上初次安裝(或以另一個取代)此類感測器時,該對策處理CGM感測器的不準確性。
概括而言,提供圖2A之系統管理對象的糖尿病。
在此系統,利用下列組件:間歇性葡萄糖儀29、連續葡萄糖感測器22、泵16及控制器10。間歇性葡萄糖儀29在離散的非一致的時間間隔(例如每4小時)測量對象血液葡萄糖及提供該間歇性血液葡萄糖位準作為在時間間隔指數(k,其中在k及k+1間的時間間隔約5分鐘)之各間隔的校準指數30。連續葡萄糖監控器在離散的大致一致的時間間隔(例如大約每30秒或每分鐘)連續測量對象的葡萄位準及以葡萄糖測量值數據的形式在各間隔提供葡萄糖位準,其中在任何間隔之葡萄糖測量值的任何省略係儲存在省略指數32。胰島素輸注泵係藉由控制器10控制以輸送胰島素至對象20。如本文中所使用,術語「胰島素」並不限於萃取自動物的胜肽激素或基因工程設計的胰島素、生物合成的重組人類胰島素或其類似物,但可包括其他藥物或設計為模仿胰島素的生物製劑或者其他在人體上具有類似於胰島素功效的物質。控制器10係以適當的MPC程式而編程以控制泵及與葡萄糖儀和葡萄糖監控器通信。在此態樣,控制器根據(a)從間歇性血液葡萄糖測量值導出之校準指數30及(b)MPC10之省略指數32判定調諧因子34使得控制器從模型預測控制根據(1)所要葡萄糖濃度12、(2)間隔指數(k)的在各間隔藉由連續葡萄糖感測器22測量之葡萄糖濃度24及(3)調諧因子34判定在時間間隔指數(k)之各時間間隔的胰島素輸送速率。然而,吾人發明該系統,是為了在CGM感測器中存在變化或進行取代時(其感測器取代可由該泵偵測或者由使用者經由開關確認),隨著適於所用之特定CGM感測器之固有的不準確性,使該系統
便於將該調諧因子R設定為例如500的保守值並持續一預定的時間週期,該時間週期為例如8小時、12小時、24小時或更長或更短。
參照圖2B及2C,提供該系統的遙測輸出以證實該系統的操作。在圖2B中,顯示48小時內的CGM輸出信號,而在圖2C中,於相同時間框內之調諧因子的輸出則並列於圖2B的下方。在圖2B的事件「a」中,進行校準,其在定性意義上意指來自該CGM感測器的輸出信號可視為更準確的(因為以間歇性葡萄糖感測器或測試條進行校準)。因此,在圖2C的「b」中,MPC(位於該微控制器中)可增加該調諧因子R的激進值(降低其數值至50),並在接下來的兩個小時(從12小時至14小時)內使該調諧因子R的激進值緩慢地斜升至較大值。在圖2B的事件「c」中,該微控制器自旗標或開關36偵測(或者使用者可確認)該CGM感測器已更換為新的CGM感測器。該微控制器(如以吾人發明之一實施例編程者)立即將該調諧因子切換為較保守的調諧因子,以便使胰島素的劑量更為保守。且對一預定的時間週期(從14小時至約40小時)而言,不管來自新的CGM感測器的信號降,此更為保守的調諧因子持續維持預定的時間(例如,從14小時至40小時)。如本文中所使用,「保守的調諧因子」一詞指的是該控制器的調諧因子R係意欲確保胰島素劑量的輸送速率(相對於針對計畫中之應用之回應葡萄糖變化的基準)足夠低並屬於該系統之特定應用的約束限制範圍內,以滿足針對此類應用的安全性或調控需求。在一非限定實例中,該保守的調諧因子可為從約500至約1000的任何值。
不過,當明白此調諧因子可為用來影響利用閉迴路控制器(回饋式、前饋式或混合式控制器)之一系統的特定配置之回應或「增益」的任何數,只要那些熟悉此項技術者認為此類調諧因子是安全或保守的。
憑藉本文提供之揭露,申請人亦已設計一控制輸注泵的方法以利用控制該泵之控制器控制輸注泵及從至少一葡萄糖感測器接收數據。參照圖3,現將描述例示性方法。該方法始於在步驟302中從連續葡萄糖感測器(22或29)測量對象的葡萄糖位準,以針對一系列的離散時間間隔指數(「k」)的每個時間間隔提供至少一葡萄糖測量值。在步驟304,該系統詢問關於在預定時間週期X內是否已更
換CGM感測器。可藉由該微控制器檢查感測器更換日誌、感測器更換旗標或藉由一或多個指示感測器更換之信號(例如,使用者手動致動信號)的組合得出在304中更換感測器的判定。若此詢問回報為「真」或「是」,則該系統在步驟306檢查用於預定時間X的倒數計時器是否等於零(或正數計時器是否等於預定時間X)。若為假(亦即,「否」),則該系統前往步驟308,在其中將調諧因子設定為保守值。在步驟312,該微控制器中的MPC現依據成本J決定區帶內適當的胰島素劑量ID(從式2-5),其中成本J係受到調諧因子R的影響。在步驟314,該微控制器致動泵102中的泵馬達,以輸送步驟312中計算出的適當胰島素劑量。在步驟316,該微控制器返回主程序。
另一方面,若步驟304的詢問回報為假(亦即,「否」),則該系統在感測器更換事件之前維持該調諧因子作為當前設定。或者,該系統仍可針對工作負載計算適當的調諧因子,如先前關於方程式9至13所述。
雖已藉由特定變化例及例示圖來說明本發明,此技藝中具有通常知識者可理解本發明不限於所述之變化例或圖形。例如,閉路控制器非必須為MPC控制器,而是在熟悉此項技術者可進行適當修改情況下,閉路控制器可為PID控制器、具有內部模型控制(IMC)之PID控制器、模型演算法控制(MAC),彼等由Percival等人於「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell:Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology,Vol.2,Issue 4,2008年7月》);此外,在上述方法及步驟指示以某種順序發生之特定事件之處,此技藝中具有通常知識者可理解可修改某些步驟的順序且這類修改係根據本發明之變化例。另外,當可行時,可以在平行程序中共同地執行,還有如上述般相繼地執行其中一些步驟。因此,本專利意圖涵蓋落在揭示內容之精神內或
與申請專利範圍中出現之等效變化例。
10:控制邏輯模組;MPC邏輯模組
12:所要的葡萄糖濃度;葡萄糖濃度範圍
14:第一輸出;胰島素泵的控制信號
15:預測的葡萄糖值
16:胰島素泵
18:所要的胰島素量
20:對象
22:連續葡萄糖感測器
26:差值
28:更新過濾器
29:間歇性葡萄糖儀
30:校準指數模組
32:數據省略模組
34:調諧因子
36:旗標或開關
Claims (9)
- 一種糖尿病管理系統,其中該糖尿病管理系統係藉由使用具有一調諧因子(R)之一模型預測控制器之方法來控制,該調諧因子(R)為可調整於一保守的調諧因子及一激進的調諧因子之間,該系統包含利用一微控制器控制一輸注泵以控制該輸注泵並從至少一葡萄糖感測器接收數據,且該方法包含:在一系列離散時間間隔的每個時間間隔內,從該葡萄糖感測器測量對象的葡萄糖位準,以提供至少一葡萄糖測量值;判定該系統在一準確度的變化,該判定包含:在一預定時間間隔內,判定在該系統之該準確度的一降低以回應該葡萄糖感測器被一新的葡萄糖感測器取代;判定在該系統之該準確度的一增加以回應該葡萄糖感測器的一校準;設定用於該微控制器中之該模型預測控制器的該調諧因子(R)為該保守的調諧因子以回應判定在該系統之該準確度的該降低,或設定為該激進的調諧因子以回應判定在該系統之該準確度的該增加;基於利用該調諧因子(R)之該模型預測控制器,藉由該微控制器計算出用於輸送之一胰島素量,以便針對一或多個該離散時間間隔,提供一欲輸送至該對象之經計算的胰島素量;以及透過由該微控制器啟動輸注泵來輸送由該計算步驟所決定的該胰島素量。
- 如申請專利範圍第1項之系統,其中該調諧因子(R)包括一約500的值,且該預定時間間隔包括從以一新的葡萄糖感測器取代該葡萄糖感測器後的約24小時。
- 如申請專利範圍第2項之系統,其中該調諧因子(R)包括一約10的值。
- 如申請專利範圍第1項之系統,其中該調諧因子(R)包括一約1000的值。
- 如申請專利範圍第1項之系統,其中該調諧因子的該保守設定包括一約500的值。
- 如申請專利範圍第1項之系統,其中該調諧因子包括自一第一值至一第二或保守值的任何值,該第一值將導致該輸注泵對輸送該胰島素具有一較快速的回應,該第二或保守值將導致該輸注泵對輸送胰島素具有一較慢的回應,且該保守設定包括該調諧因子的該保守值。
- 如申請專利範圍第1項之系統,其中該至少一葡萄糖感測器包括一連續葡萄糖感測器及一間歇性葡萄糖儀。
- 一種糖尿病管理系統,其中該糖尿病管理系統係藉由使用具有一調諧因子(R)之一模型預測控制器之方法來控制,該調諧因子(R)為可調整於一保守的調諧因子及一激進的調諧因子之間,該系統包含利用一微控制器控制一輸注泵以控制該輸注泵並從至少一葡萄糖感測器接收數據,且該方法包含:在一系列離散時間間隔的每個時間間隔內,從該葡萄糖感測器測量對象的葡萄糖位準,以提供至少一葡萄糖測量值;判定該系統在一準確度的變化,該判定包含: 在一預定時間間隔內,判定在該系統之該準確度的一降低以回應一個或多個該葡萄糖感測器被一新的葡萄糖感測器取代;判定在該系統之該準確度的一增加以回應該葡萄糖感測器一個或多個的一校準,或重新建立該葡萄糖感測器報導葡萄糖測量;設定用於該微控制器中之該模型預測控制器的該調諧因子(R)為該保守的調諧因子以回應判定在該系統之該準確度的該降低,或為該激進的調諧因子以回應判定在該系統之該準確度的該增加;基於利用該調諧因子(R)之該模型預測控制器,藉由該微控制器計算出用於輸送之一胰島素量,以便針對一或多個該離散時間間隔,提供一欲輸送至該對象之經計算的胰島素量;以及透過由該微控制器啟動該輸注泵來輸送由該計算步驟所決定的該胰島素量。
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