CN105592873A

CN105592873A - 用于控制归因于人工胰腺中的闭环控制器的传感器替换的调谐因子的方法和系统

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Publication number: CN105592873A
Application number: CN201480054643.2A
Authority: CN
Inventors: T.麦坎恩; T.沙布勒; J.卡普罗
Original assignee: Animas LLC
Current assignee: Animas LLC
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-09-17
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2034-09-17
Also published as: RU2016115709A3; TWI703997B; BR112016007230A2; AU2014329978B2; TWI671094B; JP2016536039A; RU2672121C2; CN105592873B; KR20160067926A; WO2015050699A1; CA2926047C; AU2014329978A1; US9474855B2; TW201936221A; RU2016115709A; TW201526936A; EP3052161A4; JP6495255B2; ES2703796T3; EP3052161B1

Abstract

本发明描述并示出了一种用于管理糖尿病的系统以及在控制器中编程的方法，该系统包括注入泵、葡萄糖传感器和控制器。该注入泵被配置成递送胰岛素。该葡萄糖传感器感测受检者体内的葡萄糖水平并且提供表示受检者体内的葡萄糖水平的输出信号。该控制器被编程成从葡萄糖传感器和泵中的至少一者接收信号并且被配置成向泵发布信号以递送由使用模型预测控制件的反馈控制器基于受检者的期望的葡萄糖水平、递送的胰岛素量和所测量葡萄糖水平确定的胰岛素量。该控制器还被配置成通过使用微控制器中的模型预测控制器的调谐因子(R)作为保守设定来递送胰岛素，否则该系统保持控制器的当前调谐因子(R)。

Description

用于控制归因于人工胰腺中的闭环控制器的传感器替换的调谐因子的方法和系统

背景技术

糖尿病是因胰腺无法产生足够量的激素胰岛素，从而导致身体代谢葡萄糖的能力降低而引起的慢性代谢紊乱。此障碍导致高血糖，即血浆中存在过量的葡萄糖。持续性高血糖和/或低胰岛素血症已与具有截肢风险的多种严重症状和危及生命的长期并发症例如脱水、酮症酸中毒、糖尿病性昏迷、心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害和神经损害相关联。由于恢复内源性胰岛素生产尚不可能，故提供恒定血糖控制以便使血糖水平始终维持在正常范围内的永久性治疗必不可少。这样的血糖控制是通过定期供给外部胰岛素到患者的体内、从而降低血糖的升高的水平来实现。

外部生物诸如胰岛素通常使用通过皮下注射器每日多次注射速效和中效药物的混合物来施用。已发现以这种方式可实现的血糖控制程度是次优的，这是因为递送不像生理激素制备，根据生理激素制备激素以较低速率并且在更延长的时间段内进入血流。改善的血糖控制可以通过所谓的“密集激素”疗法实现，所述疗法基于每日多次注射，包括每日一次或两次注射用于提供基本激素的长效激素，以及在每次进餐前以与进餐多少成比例的注射量另外注射速效激素。虽然传统注射器已至少部分地被胰岛素笔所取代，然而频繁注射对于患者特别是不能可靠地自我施用注射的患者而言非常不方便。

糖尿病治疗的实质性改善已通过药物递送装置的开发实现，减轻患者对注射器或药物笔的需要并且管理每日多次注射。药物递送装置允许药物以与天然存在的生理过程具有较大相似性的方式递送药物，并且可以经控制以符合标准或个别修改的协议以为患者提供更好的血糖控制。

此外，可以通过药物递送装置实现直接递送至腹膜内注射空间或静脉中。药物递送装置可被构造为用于皮下布置的植入式装置，或者可被构造为带有输液器的外部装置，用于经由导管、插管或透皮药物传送诸如穿过贴剂的经皮插入皮下注入到患者。外部药物递送装置安装在衣服上，隐藏在衣服下或衣服内或者安装在身体上，并且通常经由内置到该装置或在单独的远程装置上的用户界面来控制。

需要血液或间质葡萄糖监测来实现可接受的血糖控制。例如，由药物递送装置递送合适量的胰岛素需要患者频繁确定他或她的血糖水平并且将此值手动输入到外部泵的用户界面，所述用户界面然后计算对默认值或当前使用中的胰岛素递送协议的合适修改，即剂量和定时，并且随后与药物递送装置通信以相应地调整其操作。通常使用间歇性测量装置例如手持式电子表来执行血糖浓度的确定，所述装置经由基于酶的测试条接收血液样本并且基于酶反应计算血糖值。

在过去二十年中，也已与药物递送装置一起使用连续葡萄糖监测(CGM)以允许闭环控制被注入到糖尿病患者体内的胰岛素。为允许闭环控制注入的胰岛素，已与人体中的葡萄糖与激素之间的代谢相互作用的数学模型一起使用比例-积分-微分(“PID”)控制器。PID控制器可基于代谢模型的简单规则来加以调谐。然而，当PID控制器被调谐或配置成激进地调节受检者的血糖水平时，可发生设定水平的过冲，这通常在振荡之后发生，而这在血糖调节的情况下极不可取。已研究另选的控制器。已确定用于其中过程涉及大的时间延迟和系统响应的石化行业的模型预测控制器(“MPC”)最适合胰岛素、胰高血糖素与血糖之间的复杂相互作用。MPC控制器已被证实比PID更稳键，因为MPC在确定MPC的输出时考虑控制变化和限制的不久的将来影响，而PID通常在确定将来变化时仅涉及过去的输出。可在MPC控制器中实施限制，使得MPC防止系统在已达到极限时失控。MPC控制器的另一益处在于在某些情况下MPC中的模型可理论上补偿动态系统变化，而对于反馈控制诸如PID控制，此动态补偿将是不可能的。

因此，MPC可被视为反馈控制与前馈控制的组合。然而，MPC通常需要代谢模型来尽可能接近地模仿生物系统中的胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。同样地，由于人与人的生物变化，目前继续进一步完善和开发MPC模型。作为关于MPC的信息背景与MPC控制器的细节、关于MPC的变型和代表葡萄糖和胰岛素的复杂相互作用的数学模型有关，所有这些均在以下文献中有所描述：

美国专利第7,060,059号；

美国专利申请第2011/0313680号和第2011/0257627号、

国际公布第WO2012/051344号，

Percival等人的“Closed-LoopControlandAdvisoryModeEvaluationofanArtificialPancreaticβCell：UseofProportional-Integral-DerivativeEquivalentModel-BasedControllers”2008年7月JournalofDiabetesScienceandTechnology第4期第2卷。

PaolaSoru等人的“MPCBasedArtificialPancreas；StrategiesforIndividualizationandMealCompensation”AnnualReviewsinControl第36期第118-128页(2012)、

Cobelli等人的“ArtificialPancreas：Past，Present，Future”2011年11月Diabetes第60卷；

Magni等人的“Run-to-RunTuningofModelPredictiveControlforType1DiabetesSubjects：InSilicaTrial”2009年9月JournalofDiabetesScienceandTechnology第5期第3卷。

Lee等人的“AClosed-LoopArtificialPancreasUsingModelPredictiveControlandaSlidingMealSizeEstimator”2009年9月JournalofDiabetesScienceandTechnology第5期第3卷；

Lee等人的“AClosed-LoopArtificialPancreasbasedonMPC：HumanFriendlyIdentificationandAutomaticMealDisturbanceRejection”2008年7月6-11日Proceedingsofthe17^thWorldCongress，TheInternationalFederationofAutomaticControl；

Magni等人的“ModelPredictiveControlofType1Diabetes：AninSilicaTrial”2007年11月JournalofDiabetesScienceandTechnology第6期第1卷；

Wang等人的“AutomaticBolusandAdaptiveBasalAlgorithmfortheArtificialPancreaticβ-Cell”2010年DiabetesTechnologyandTherapeutics第11期第12卷；和

Percival等人的“Closed-LoopControlofanArtificialPancreaticβ-CellUsingMulti-ParametricModelPredictiveControl”2008年DiabetesResearch。

本申请所列举的所有文章或文献均据此以引用方式并入本申请，如同在本文中充分阐述一样。

发明内容

申请人已设想出一种技术，所述技术允许调谐模型预测控制件，使得可在实施于我们的系统的微控制器中的模型预测控制器中定性补偿连续葡萄糖传感器所固有的误差。具体地讲，提供了一种方法，所述方法通过微控制器来控制注入泵以控制所述泵并且从至少一个葡萄糖传感器接收数据。所述方法可通过以下步骤来实现：从葡萄糖传感器测量受检者体内的葡萄糖水平以在一系列离散时间间隔指数(“k”)中的每个时间间隔中提供至少一个葡萄糖测量；确定所述葡萄糖传感器是否已在预先确定的时间间隔内由新的葡萄糖传感器替换；如果所述确定的步骤为真，则将所述微控制器中的模型预测控制器的调谐因子(R)设定为保守设定，否则如果所述确定的步骤为假，则保持所述控制器的当前调谐因子(R)；基于使用所述调谐因子(R)的模型预测控制器计算由所述微控制器递送的胰岛素量，以便提供针对所述离散时间间隔中的一个或多个时间间隔的待递送至所述受检者的所计算的胰岛素量；以及通过由所述微控制器致动泵来递送从所述计算的步骤确定的所述胰岛素量。

在另一方面，提供一种用于管理糖尿病的系统，所述系统包括间歇性葡萄糖仪、连续葡萄糖仪、和联接到控制器的注入泵。所述间歇性葡萄糖仪被配置成在离散不均匀时间间隔处测量受检者的血糖并且提供此间歇性血糖水平作为校正。所述连续葡萄糖监测器被配置成以离散大体均匀的时间间隔连续地测量所述受检者的葡萄糖水平并且以葡萄糖测量数据的形式在每个间隔处提供所述葡萄糖水平。所述胰岛素注入泵用于递送胰岛素。所述微控制器与所述泵、所述葡萄糖仪和所述葡萄糖监测器通信。具体地讲，针对所述连续葡萄糖监测器已由新的连续葡萄糖监测器替换之后的预先确定的时间段，所述控制器将调谐因数(R)设定为保守值，使得所述控制器基于所述保守调谐因子从所述模型预测控制件确定所述时间间隔指数(k)中的每个时间间隔的胰岛素递送速率并且命令所述泵以所确定的胰岛素递送速率递送。

在以上方面中的每个方面，也可结合所述方面中的每个方面使用以下特征结构。例如，所述至少一个葡萄糖传感器可包括连续葡萄糖传感器和间歇性葡萄糖传感器两者；所述保守调谐因子(R)可包括约500的值且所述预先确定的时间段可包括自所述葡萄糖传感器用新的葡萄糖传感器替换起的约24小时；激进调谐因子(R)可包括约10的值；激进调谐因子(R)可包括约1000的值；所述模型预测控制器具有与所述调谐因子(R)相关的误差加权因子(Q)，其中：

10 \leq \frac{R}{Q} \leq 1000

其中R可包括所述调谐因子；

Q可包括误差加权因子。

对于本领域的技术人员而言，当结合被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明各种实例性实施例的更详细说明时，这些和其它实施例、特征结构和优点将变得显而易见。

附图说明

并入本文中并且构成本说明书一部分的附图目前示意性地示出本发明的优选实施例，并且与上面所给定的一般描述和下面所给定的详细描述一起起到解释本发明的特征结构的作用(其中相同的标号表示相同的元件)。

图1示出了其中泵或葡萄糖监测器的控制器与注入泵和葡萄糖监测器两者分开且其中网络可联接到控制器以提供近实时监测的系统。

图2A以示意图形式示出了糖尿病管理系统的实例性实施例。

图2B示出了48小时的时间间隔(或按照每小时的CGM信号的k＝12)的葡萄糖值的曲线图，其中例如遗漏CGM数据、传感器替换或校正测量等其它事件叠加在葡萄糖值曲线图上。

图2C示出了48小时的时间间隔(或按照每小时的CGM信号的k＝12的时间间隔或指数)的调谐因子，其中调谐因子R因遗漏CGB数据、传感器替换和校正测量而变化。

图3示出了用于图1或图2A的控制器中的逻辑。

具体实施方式

应结合附图来阅读下面的具体实施方式，其中不同附图中相同元件的编号相同。附图(未必按比例绘制)示出了选定实施例，而且并不旨在限制本发明的范围。详细描述以举例的方式而非限制性方式示出本发明原理。此描述将明确地使得本领域技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施例、适应型式、变型形式、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳方式。

如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许零件或多个部件的集合执行如本文所述的其指定用途的适合的尺寸公差。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并不旨在将系统或方法局限于人使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表优选的实施例。此外，术语“用户”不仅包括使用药物注入装置的患者而且还包括看护人(例如，父母或监护人、护理人员或家庭护理员工)。术语“药物”可包括激素、生物活性材料、药物或引起用户或患者体内的生物响应(例如，血糖响应)的其它化学品。

图1示出了根据实例性实施例的使用本发明的原理的药物递送系统100。药物递送系统100包括药物递送装置102和远程控制器104。药物递送装置102经由挠性管材108连接至输液器106。

药物递送装置102被配置成通过(例如)射频通信112将数据传送至远程控制器104并从远程控制器104接收数据。药物递送装置102还可以用作具有自己的内置微控制器的独立装置。在一个实施例中，药物递送装置102是胰岛素注入装置，且远程控制器104是手持便携式控制器。在此类实施例中，举几个例子来讲，从药物递送装置102传输至远程控制器104的数据可包括例如(例如)胰岛素递送数据、血糖信息、基本、团注、胰岛素对碳水化合物比率或胰岛素敏感度因素等信息。微控制器104被配置成包括MPC控制器10，所述控制器已被编程为从CGM传感器112接收连续葡萄糖读数。从远程控制器104传送至胰岛素递送装置102的数据可包括葡萄糖测试结果和食物数据库，以使得药物递送装置102可计算将要被药物递送装置102递送的胰岛素的量。另选地，远程微控制器104可执行基本给药或团注计算，并将此类计算的结果发送至药物递送装置。在另选的实施例中，可单独使用或与CGM传感器112结合使用间歇性(episodic)血糖仪114，从而向微控制器104和药物递送装置102中的任一者或两者提供数据。另选地，远程微控制器104可与测量仪114组合成(a)集成整体装置；或(b)可彼此系泊以形成集成装置的两个可分开的装置。装置102，104和114中的每一者具有合适的微控制器(为简明起见未示出)，所述微控制器被编程为执行各种功能。

药物递送装置102还可被配置用于通过(例如)无线通信网络118与远程健康监测站116进行双向无线通信。远程控制器104和远程监测站116可被配置用于通过(例如)基于地面电话的通信网络进行双向有线通信。远程监测站116可以用于(例如)下载升级软件至药物递送装置102并且用于处理来自药物递送装置102的信息。远程监测站116的例子可包括但不限于个人计算机或联网计算机126、存储装置的服务器128、个人数字助理、其它移动电话、医院基础监测站或专用的远程临床监测站。

药物递送装置102包括电子信号处理部件，包括中央处理单元和用于存储控制程序和操作数据的存储元件、用于将通信信号(即，消息)发送到远程控制器104并且从远程控制器104接收通信信号(即，消息)的射频模块116、用于提供操作信息给用户的显示器、供用户输入信息的多个导航按钮、用于提供电力给系统的电池、用于提供反馈给用户的警报器(例如，视觉、听觉或触觉)、用于提供反馈给用户的振动器、用于迫使来自胰岛素贮存器(例如，胰岛素药筒)的胰岛素通过连接到输液器108/106的侧端口进入用户的身体的药物递送机构(例如，药泵和驱动机构)。药物递送装置102(或泵16)的例子可呈由Wayne，PennsylvaniaUSA的AnimasCorporation制造的经修改阿尼姆斯维伯胰岛素泵的形式。

葡萄糖水平或浓度可通过使用CGM传感器112来确定。CGM传感器112利用安培电化学传感器技术测量葡萄糖，其中三个电极可操作地连接到传感器电子器件并且通过由夹子附接的感测膜和生物界面膜覆盖。

电极的顶端与电解质相(未示出)接触，该电解质相是设置在感测膜和电极之间的能自由流动的流体相。感测膜可包括覆盖电解质相的酶，例如，葡萄糖氧化酶。在此实例性传感器中，提供反电极以平衡在工作电极处由被测量的物质所产生的电流。就基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器而言，在工作电极处测量的物质为H₂O₂。在工作电极处产生(并通过电路流至反电极)的电流与由葡萄糖成其酶副产品的此电化学转化所产生的H₂O₂的扩散通量成比例。因此，可产生表示用户体内的葡萄糖的浓度的原始信号，并且因此可将所述信号用于估计有意义的葡萄糖值。传感器及其相关部件的详情在美国专利第7,276,029号中有所展示和描述，所述专利以引用方式并入本文，如同在本文中充分阐述了本申请一样。在一个实施例中，来自DexcomSeven的连续葡萄糖传感器(由DexcomInc.制造)也可与本文所述的实例性实施例一起使用。

在本发明的一个实施例中，也可使用以下部件作为类似于人工胰腺的用于管理糖尿病的系统：由AnimasCorporation提供的OneTouch葡萄糖管理系统，包括至少一个注入泵和间歇性葡萄糖传感器；和由DexComCorporation提供的G4CGM，具有连接这些部件的界面且以语言和附属硬件编程以将所述部件连接在一起；和呈MPC形式的控制算法，用于基于患者的葡萄糖水平、历史葡萄糖测量和预期将来葡萄糖趋势、以及患者特定信息自动调节胰岛素递送速率。

图2A示出了图1的系统100的示意图200，所述系统以由申请人提出的解决方案编程以抵消闭环控制系统的不及理想的效果。具体地讲，图2A提供被编程成用于控制器104中的控制逻辑模块10的MPC。MPC逻辑模块10接收期望的葡萄糖浓度或葡萄糖浓度范围12(连同来自更新过滤器28的任何修改)，以使得其能够使受检者的输出(即，葡萄糖水平)保持在期望的葡萄糖水平范围内。

参见图2A，具有MPC功能的控制逻辑10的第一输出14可为至胰岛素泵16的控制信号，以在预先确定的时间间隔处将期望量的胰岛素18递送到受检者20体内，所述预先确定的时间间隔可使用时间间隔指数k每5分钟指示。呈预测葡萄糖值15的形式的第二输出可用于控制接点B中。葡萄糖传感器22(或图1中的112)测量受检者20体内的葡萄糖水平以便向控制接点B提供代表实际或测量的葡萄糖水平的信号24，控制接点B取得测量的葡萄糖浓度与此测量的葡萄糖浓度的MPC预测之间的差。此差提供模型的状态变量的更新过滤器26的输入。差26提供至估计器(也称为更新过滤器28)，所述估计器提供对无法直接测量的模型的状态变量的估计。更新过滤器28优选为呈具有用于模型的调谐参数的卡尔曼过滤器的形式的递归过滤器。更新或递归过滤器28的输出提供至控制接点A，控制接点A的输出由控制逻辑10中的MPC用来进一步完善至泵16(或图1中的102)的控制信号14。调谐因子34与MPC控制器10一起使用以在控制器递送胰岛素时“调谐”控制器。为实现此目的，申请人已设想出使用校正指数模块30和数据省略模块32来调整调谐因子。校正指数模块30被配置成跟踪葡萄糖测量校正数，这通常是通过例如(例如)血糖测试条和测量仪系统的间歇性葡萄糖监测器来实现。数据省略指数模块32被配置成跟踪遗漏测量数或来自连续葡萄糖监测器22的数据。

此处给出对用于控制逻辑10中的上述MPC的简要概述。MPC逻辑被规划成将受检者葡萄糖水平控制至安全葡萄糖区，其中所述区的血糖下限在80-100mg/dL之间变化且血糖上限在约140-180mg/dL之间变化；所述算法自此以后将被称为“区MPC”。

控制至目标区通常应用于没有特定设定点的受控系统，其中控制器的目标是使受控变量(CV)，例如葡萄糖值保持在预先确定的区中。控制至区(即，正常血糖区)因没有自然血糖设定点而非常适用于人工胰腺。此外，控制至区的固有益处在于能够以如果葡萄糖水平在区内则不会建议额外修正的方式限制泵致动/行动。

实时，通过在线优化来计算根据区MPC定律的胰岛素递送速率I_D，从而在每个采样时间评估下一胰岛素递送速率。在每个采样时间的优化是基于从存储在模块10中的动态模型获得的估计代谢状态(血浆葡萄糖、皮下胰岛素)。

控制逻辑10的MPC结合有人类T1DM葡萄糖-胰岛素动力学的显式模型。所述模型用于预测将来葡萄糖值并且计算将把葡萄糖量变曲线带到期望范围的将来控制器动作。控制器中的MPC可被规划成用于离散时间系统和连续时间系统两者；控制器在离散时间设定，其中离散时间(阶段)指数k是指在连续时间t＝k·T_s发生的第k个样本的时间上的一点，其中T_s＝5分钟为采样周期。

软件限制确保胰岛素递送速率被限制在最小值(即，零)与最大值之间。然后实施第一胰岛素注入(用N个步骤)。在下一时间步骤k+1，基于新测量的葡萄糖值和最后胰岛素速率，重复所述过程。

具体地讲，我们以用于区MPC的原始线性差分模型开始：

G′(k)＝a₁G′(k-1)+a₂G′(k-2)+a₃G′(k-3)+a₄G′(k-4)+a₅G′(k-5)+bI_M(k-4)

I_M(k)＝c₁I_M(k-1)+c₂I_M(k-2)+d₁I′_D(k-1)+d₂I′_D(k-2)方程式(1)

其中：

k为具有一系列指数计数器的离散时间间隔指数，其中k＝1，2，3…

G’为所测量的葡萄糖浓度

I_M为不作为测量的量的“标测胰岛素”

I’_D为递送的胰岛素或操纵变量

和系数a₁～2.993；a₂～(-3.775)；a₃～2.568；a₄～(-0.886)；a₅～0.09776；b～(-1.5)；c₁～1.665；c₂～(-0.693)；d₁～0.01476；d₂～0.01306。

使用本领域的技术人员已知的FDA接受代谢模拟器，方程式(1)可在方程式(2)中被简化为以下线性差分模型：

(a)

\begin{matrix} G^{'} (k) = 2.993 G^{'} (k - 1) - 3.775 G^{'} (k - 2) + 2.568 G^{'} (k - 3) - 0.886 G^{'} (k - 4) \\ + 0.09776 G^{'} (k - 5) \\ - 1.5 I_{M} (k - 4) \\ + 0.1401 {Meal}_{M} (k - 2) + 1.933 {Meal}_{M} (k - 3) \end{matrix}

(b)

\begin{matrix} I_{M} (k) = 1.665 I_{M} (k - 1) - 0.693 I_{M} (k - 2) \\ + 0.01476 I_{D}' (k - 1) + 0.01306 {I_{D}}^{'} (k - 2) \end{matrix}

(c)

\begin{matrix} {Meal}_{M} (k) = 1.501 {Meal}_{M} (k - 1) + 0.5427 {Meal}_{M} (k - 2) \\ + 0.02279 M e a l (k - 1) + 0.01859 M e a l (k - 2) \end{matrix} - - - (2)

其中：

G′为葡萄糖浓度输出(G)偏差变量(mg/dL)，即

G′≡G-110mg/dL，

I_D′为胰岛素注入速率输入(I_D)偏差变量(U/h)，即

I_D′≡I_D-basalU/h，

Meal为CHO摄取输入(克-CHO)，

I_M为标测皮下注射胰岛素注入速率(U/h)，和

Meal_M为标测CHO摄取输入(克-CHO)。

方程式(2)中的动态模型涉及到胰岛素注入速率((I_D)和CHO摄取输入(Meal)对血浆葡萄糖的影响。所述模型代表受检者总人数的单个平均模型。所述模型及其参数为固定的。

由方程式(2)中的份数(b)和(c)描述的二阶输入传递函数用于以区MPC模式产生人工输入记忆以防止胰岛素过量给药，且因此防止低血糖。为了避免胰岛素的过量递送，对任何顺序性胰岛素递送的评估均必须考虑到过去给与的胰岛素与胰岛素作用的长度之间的关系。然而，具有相对低阶的单态线性差分模型使用输出(血糖)作为过去施用的输入(胰岛素)“记忆”的主要来源。在模型失配、噪声或受检者的胰岛素敏感性变化面前，这可能会导致胰岛素的欠量或过量递送。此通过对携带更长记忆的标测胰岛素和进餐输入添加两个附加状态(I_M和Meal_M)而得到减轻。

区MPC在受控变量(CV)的特定设定点值与由上边界和下边界限定的区相比具有低相关性时应用。此外，在噪声和模型失配的存在下，不存在使用固定设定点的实际值。区MPC是由美国加州大学圣巴巴拉分校和圣巴巴拉糖尿病研究所通过研究开发。区MPC技术的推导的其它细节为已知的且在以下专利中有所描述：BenyaminGrosman博士、EyalDassau博士、HowardC.Zisser博士、Lois医学博士和FrancisJ.DoyleIII博士的“ZoneModelPredictiveControl：AStrategytoMinimizeHyperandHypoglycemicEvents”2010年JournalofDiabetesScienceandTechnology第4期第4卷和公布日期为2011年8月25日的Doyle等人的名称为“Systems，Devices，andMethodstoDeliverBiologicalFactorsorDrugstoaSubject”的美国专利申请公布第2011/0208156号，所有这些专利均通过附录中的副本如同在本文中阐述一样以引用方式并入。区MPC的附加细节示出并描述于通过附录中的副本如同在本文中阐述一样以引用方式并入的美国专利申请公布第20110208156号中。区MPC的相关推导呈现于MaciejowskiJM.的“PREDICTIVECONTROLWITHCONSTRAINTS”Harlow，UK：Prentice-Hall，PearsonEducationLimited，2002年。区MPC通过下述方式来实施：通过当预测CV分别处于或超出期望区时允许零与某一最终值之间的优化权重切换将固定的上边界和下边界限定为软限制。预测残差通常被定义为超出期望区的CV与最近边界之间的差。区MPC通常分成三个不同的区。容许范围为控制目标且其由上边界和下边界限定。上区代表不期望的高预测血糖值。下区代表不期望的低预测血糖值，所述不期望的低预测血糖值代表降糖区或作为低警报区的预降糖保护区域。区MPC通过操纵不久的将来胰岛素控制动作来优化预测血糖以保持在处于指定限制下的容许区中。

区MPC的核心处于保持区公式的其成本函数公式。类似于任何其它形式的MPC，区MPC使用需要优化的过去输入/输出记录和将来输入动作通过预测模型来预测将来输出。然而，代替驱动至特定固定设定点，优化尝试保持预测输出或使其运动至由上边界和下边界限定的区中。使用线性差分模型，预测血糖动态且优化减少从处于在其成本函数中定义的限制和权重下的区的将来血糖漂移。

用于所呈现的工作的区MPC成本函数J定义如下：

或针对我们的申请而言：

J(I_D′)＝∑||G^zone(k+j)||+R·∑||I_D(k+j)-基本(k+j)||(4)

其中

J为成本函数；

Q为关于预测葡萄糖项的加权因子；

R为关于成本函数中的将来建议输入的调谐因子；

f为预测函数(在方程式(2)中)；并且

向量I_D含有该组提议不久的将来胰岛素注入量。所述向量为“操纵变量”，因为其被操纵以便找出J中的最小值。

G^zone为量化超出指定血糖区的将来模型预测CGM值G的偏差的变量，且通过进行以下比较来确定：

G^{z o n e} = \{\begin{matrix} 0 & i f & G_{Z L} \leq G \leq G_{Z H} \\ G - G_{Z H} & i f & G > G_{Z H} \\ G_{Z L} - G & i f & G < G_{Z L} \end{matrix} - - - (5)

其中血糖区由上限G_ZH和下限G_ZL限定。

因此，如果所有预测葡萄糖值均在所述区内，则G^zone的所有元素均等于0，且因此J被最小化成在每天的那个时间I_D＝基本，即，所述算法“默认”至患者的当前基本胰岛素注入速率。另一方面，如果所述预测葡萄糖值中的任一者超出所述区，则G^zone＞0且因此对成本函数“产生影响”。在这种情况下，不久的将来建议胰岛素注入量I_D将偏移基本以便防止G^zone中的超出区偏差不断发生，而此也会对成本函数“产生影响”。然后，基于加权因子R在优化中找出定量平衡。

为了解决方程式(2)-(5)的优化问题，使用市售软件(例如，MATLAB’s“fmincon.m”函数)。对于此函数而言，针对每次优化使用以下参数：

ο对胰岛素递送速度的初始推测I_D’(0)为零向量例如，如果M＝5则对每次优化的初始推测为I_D’＝[00000]。此意味初始推测相等于基本速率。

ο最大允许函数评估数为Max_f＝100*M，其中M为先前所述的控制时域。

ο最大迭代次数为Max_i＝400，其为固定的。

ο关于成本函数值的终止Term_cost＝1e-6，其为固定的。

ο关于操纵变量I_D’的终止公差Term_tol为1e-6。

对操纵变量(I_D’)实施以下硬性限制：

-基本≤I_D′≤72U/h(6)

其中basal为由受检者或他/她的医师设定的受检者基本速率，预期处于约0.6至约1.8U/hr的范围。

尽管控制水平线参数M和预测水平线参数P的值对控制器性能具有显著影响，且通常用于调谐基于MPC的控制器，但其可基于系统的知识渐进性地调谐。调谐规则为本领域的技术人员所熟知。根据这些规则，M和P可在以下之间变化：

2≤M≤10

20≤P≤120(7)

在优选实施例中，我们使用M＝5和P＝108的标称值。

输出误差加权因子Q与输入变化加权矩阵或调谐因子R的比率可在以下之间变化：

10 \leq \frac{R}{Q} \leq 1000 - - - (8)

在优选实施例中，我们可以使用R/Q＝500的标称值。

一旦控制器10被初始化且在装置102或104中的微控制器中被接通，实时计算便每5分钟进行，此时间对应于葡萄糖传感器22的样本时间。I_D的第一元素作为胰岛素剂量通过胰岛素泵16递送至患者，五分钟过去，新的CGM读数变得可用，且过程重复。应当指出的是，将来控制动作受到硬性限制，因胰岛素泵能够递送胰岛素的最大速率但不能递送负胰岛素值而被设定。包括状态估计器和其它MPC的相关标的物的其它细节由以下专利提供：RachelGillis等人的“GlucoseEstimationandPredictionthroughMealResponsesUsingAmbulatorySubjectDataforAdvisoryModeModelPredictiveControl”2007年11月JournalofDiabetesScienceandTechnology第6期第1卷和YouqingWang等人的“Closed-LoopControlofArtificialPancreaticβ-CellinType1DiabetesMellitusUsingModelPredictiveIterativeLearningControl”2010年2月IEEETransactionsonBiomedicalEngineering第2期第57卷，所述专利据此以引用方式并入本申请，如同在本文中充分阐述一样。

已知调谐参数或调谐因子(此处标记为“R”)可对葡萄糖控制的质量具有显著影响。参数-被称为激进性因子、增益、以及其它名称-确定算法对葡萄糖浓度变化的响应速度。相对保守值R导致响应于葡萄糖变化而缓慢调整胰岛素注入量(相对于基本)的控制器；另一方面，相对激进值R导致快速响应葡萄糖变化的控制器。原则上，如果1)可用葡萄糖测量准确，而且2)将来葡萄糖趋势的模型预测准确，则激进控制器将导致最佳葡萄糖控制。如果这些条件不成立，则使用保持控制器可能更安全。

对图2A中的调谐因子R(此处引用作为34)的讨论在这一点上是值得的。因为不是直接确定在线葡萄糖测量的准确性或模型预测的准确性，所以可能难以知晓用于当前条件的适当调谐因子34或R。然而，在特定情况下，可以高度确定性探知连续葡萄糖监测器(CGM)何时已在定性意义上变得“不太准确”或“更准确”。

申请人相信可以合理地假设CGM可在校正之后针对每个样本而变得不太准确，且在其无法报告葡萄糖测量时突然变得不太准确。遗漏的或省略的CGM测量可归因于葡萄糖趋势(CGM算法特征结构)的不确定性或简单地归因于射频通信问题。相似地，可以合理地假设CGM在校正之后和在一个或多个遗漏的读数之后的报告葡萄糖值的重建之后变得更准确。

申请人因此已发现可以使用这些见解来自动调谐控制器，即，当CGM变得不太准确时使用调谐因子的更保守值R，而当CGM变得更准确时使用更激进值。此在一般意义上展示于下文中。

假设激进性因子或调谐因子R由限制Rmin(对于最激进控制器而言)和Rmax(对于最保守控制器而言)界定：

Rmin＜＝R＜＝Rmax方程式(9)

假设存在两个标称增量，严格正量：r₁，与校正的新近度相关的与CGM的准确性相关联的相对小的增量、和r₂，当其与遗漏的样本有关时与CGM的准确性相关联的较大增量。

由k索引的待用于当前采样瞬间的MPC校正的调谐因子为R(k)，其中R(k)基于通常可针对每个用户而不同的标称R值R_NOM在每个样本处自动更新：

R(k)＝R_NOM+r₁*CAL(k)+r₂*遗漏的(k)，方程式(10)

且R_MIN＜＝R(k)＜＝R_MAX方程式(11)

当k-k_CAL＞＝6时，CAL(k)＝k-k_CAL-6方程式(12)

当k-k_CAL＜6时，CAL(k)＝k-k_CAL2-6方程式(13)

其中：R_NOM≤≤R_MAX≤100*R_NOM

R_NOM≤≤R_MAX≤100*R_NOM

(R_MAX-R_MIN)/500≤r₁≤(R_MAX-R_MIN)/50

(R_MAX-R_MIN)/50≤r₂≤(R_MAX-R_MIN)/5

CAL(k)为校正指数。

应当指出的是，R_NOM可为从约零到约1000的值(例如，0≤R_NOM≤1000)；但应当指出的是，此值和范围相依于所使用的特定模型中的特定成本函数且本领域的技术人员将能够根据所使用的模型来配置R_NOM的适当范围。在实例性实施例中，r₁可为从约1到约50的任意数且r2可为从约10到约1000且优选地约500的任意数。尽管调谐因子已提供为本文所述实施例的特定数值范围，但我们注意到每个系统往往使用调谐因子的不同构型来控制控制器(和泵)在递送胰岛素时的期望响应。因此，我们的意图是不被束缚于任何特定数值且因此，如本文所述，调谐因子可包括从第一值或间隔到第二值或间隔的任何值，所述第一值或间隔将致使泵在递送胰岛素时具有非常快(或高度激进)的响应，所述第二值或间隔将致使泵在递送胰岛素时具有非常慢(或保守)的响应。

当前样本指数为“k”，其中k_CAL为使用合适的参考葡萄糖分析仪或葡萄糖仪114的最近CGM校正的样本指数，且k_CAL2为使用参考葡萄糖仪114的第二最近CGM校正的样本指数。因此，在使用参考葡萄糖仪114、校正指数模块32或CAL(k)的校正之后的30分钟(例如，6个样本)为零。然后，CAL在每个样本处增加1，直至下一校正之后的30分钟。在实例“k”(即，R(k))处对模块34的调谐因子R的此修正随着传感器112在每个时间间隔指数k期间进行的每一连续CGM测量而导致稍微更保守的控制器(即，对于方程式(4)而言R的更高值)，直至下一校正。紧随期间控制逻辑10将行动相对保守的校正之后的30分钟缓冲归因于紧随校正之后的CGM值的潜在显著“跳变”。

关于如何针对某些事件(例如，信号丢失或校正)调整调谐因子R的更多细节可在2012年12月7日提交的美国专利申请第13/708,032号中见到，所述专利全文据此以引用方式并入本申请。

除了调整CGM信号下降或校正的调谐因子之外，我们还设想出每当CGM传感器最初安装(或由另一者替换)在用户皮肤上处理此传感器的不准确性的策略。

总括来说，图2A的系统提供用于管理受检者的糖尿病。在此系统中，使用以下部件：间歇性葡萄糖仪29、连续葡萄糖传感器22、泵16和控制器10。测量仪29以离散不均匀时间间隔(例如，每4小时)测量受检者的血糖并且提供此间歇性血糖水平作为时间间隔指数k(其中k与k+1之间的时间间隔为约5分钟)中的每个间隔的校正指数30。连续葡萄糖监测器以离散大体均匀的时间间隔(例如，大约每30秒或每分钟)连续地测量受检者的葡萄糖水平并且以葡萄糖测量数据的形式在每个间隔处提供葡萄糖水平，其中对以任何间隔的葡萄糖测量的省略均存储在省略指数32中。胰岛素注入泵受控制器10控制以向受检者20递送胰岛素。如本文所用，术语“胰岛素”不限于从动物提取的肽类激素或转基因工程胰岛素、生物合成的重组人胰岛素或其类似物，而是可包括被设计成模仿胰岛素或对人体具有类似胰岛素效果的其它材料的其它药物或生物制剂。控制器10以适当的MPC程序编程以控制泵并且与葡萄糖仪和葡萄糖监测器通信。在这方面，控制器基于(a)从间歇性血糖测量得到的校正指数30和(b)MPC10的省略指数32确定调谐因子34，使得控制器基于(1)期望的葡萄糖浓度12、(2)在间隔指数(k)的每个间隔处由监测器22测量的葡萄糖浓度24和(3)调谐因子34从模型预测控制件确定时间间隔指数(k)中的每个时间间隔期间的胰岛素递送速率。然而，我们已设想出这样的系统，以致当存在CGM传感的变化或替换(此传感器替换可由泵检测到或由用户通过开关来确认)时，系统针对诸如(例如)8小时、12小时、24小时或对于所使用的特定CGM传感器的固有不准确性适当的更长或更短的预先确定的时间段将调谐因子R设定为例如(例如)500的保守值。

参照图2B和2C，提供系统的遥测输出以展示此系统的操作。在图2B中，CGM输入信号示出于48小时上方而图2C中的同一时间帧上方的调谐因子的输出并置在图2B下方。在图2B中的事件“a”处，进行校正，此意味着在定性意义上来自CGM传感器的输出信号可被视为更准确(因为使用间歇性葡萄糖传感器或测试条的校正)。因此，在图2C中的“b”处，MPC(在微控制器中)可提高调谐因子R的激进性(使其数值减小到50)且在接下来的两个小时(从12小时到14小时)里使因子R的激进性缓慢升高。在图2B中的事件“c”处，微控制器从标志或开关36检测到(或用户可确认)CGM传感器已变为新的CGM传感器。以我们的发明的实施例编程的微控制器立即将调谐因子切换到更保守的调谐因子，以使得胰岛素的剂量更保守。且针对从14小时到约40小时的预先确定的时间段，此更保守的调谐因子保持达预先确定的时间(例如，从14小时到约40小时)，而不管来自新的CGM传感器的下降的信号。如本文所用，短语“保守调谐因子”指示控制器的调谐因子R，所述调谐因子旨在确保胰岛素剂量递送速率(相对于响应于既定应用的葡萄糖变化的基本)足够慢且处于系统的特定应用中的限制范围内以满足此应用的安全或监管要求。作为非限制性例子，保守调谐因子可为从约500到1000的任何值。但应当清楚，此调谐因子可为用于影响利用闭环控制器(反馈控制器、前馈控制器或混合控制器)的系统的特定构型的响应或“增益”的任意数，只要此调谐因子被本领域的技术人员视为是安全的或保守的。

借助本文提供的公开内容，申请人也已设想出一种方法，所述方法用于通过控制器来控制注入泵以控制所述泵并且从至少一个葡萄糖传感器接收数据。参照图3，现在将描述实例性方法。所述方法首先在步骤302a中从葡萄糖传感器22或29测量受检者体内的葡萄糖水平以针对一系列离散时间间隔指数(“k”)中的每个时间间隔期间提供至少一个葡萄糖测量。在步骤304，系统询问是否在预先确定的时间段X内进行了CGM传感器更改。在304中对传感器更改的确定可通过微控制器查检传感器更改日志、传感器更改标志或通过指示传感器更改的一个或多个信号(例如，用户手动致动信号)的组合来获得。如果此询问返回“真”或“是”，则系统在步骤306检查预先确定的时间X的倒数计时器是否等于零(或向上计数器等于预先确定的时间X)。如果不为真(即，“否”)，则系统转移到其中将调谐因子设定为保守值的步骤308。在步骤312，微控制器中的MPC现在根据受调谐因子R影响的成本J来确定区内的适当胰岛素剂量I_D(根据方程式2-5)。在步骤314，微控制器致动泵102中的泵马达以递送在步骤312中确定的适当胰岛素剂量。在步骤316，微控制器返回主程序。

另一方面，如果步骤304的询问返回假(即，“否”)，则系统在传感器更改事件之前使调谐因子保持当前设定。另选地，系统仍可计算先前关于方程式9-13所述的工作负荷的适当调谐因子。

虽然已经根据特定的变型和例示性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。例如，闭环控制器不需要为MPC控制器，而是可经本领域的技术人员的适当修改成为由Percival等人在“Closed-LoopControlandAdvisoryModeEvaluationofanArtificialPancreaticβCell：UseofProportional-Integral-DerivativeEquivalentModel-BasedControllers”2008年7月JournalofDiabetesScienceandTechnology第4期第2卷中论述的PID控制器、具有内部模型控制件(IMC)的PID控制器、模型算法控制件(MAC)。此外，在上述的方法和步骤指示以某种次序发生某些事件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到，某些步骤的次序可以被修改，并且这样的修改为根据本发明的变型进行的。另外，某些步骤除了可以如上所述按顺序执行以外，在可能的情况下也可以在并行过程中同时执行。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要这些变型处于在权利要求中出现的本公开的实质内或与本发明等同。

Claims

1.一种用微控制器来控制注入泵的方法，用于控制所述泵并且从至少一个葡萄糖传感器接收数据，所述方法包括：

从所述葡萄糖传感器测量受检者体内的葡萄糖水平以在一系列离散时间间隔中的每个时间间隔中提供至少一个葡萄糖测量；

确定所述葡萄糖传感器是否已在预先确定的时间间隔内由新的葡萄糖传感器替换；

如果所述确定的步骤为真，则将所述微控制器中的模型预测控制器的调谐因子(R)设定为保守设定，否则如果所述确定的步骤为假，则保持所述控制器的当前调谐因子(R)；

基于使用所述调谐因子(R)的模型预测控制器计算由所述微控制器递送的胰岛素量，以便提供针对所述离散时间间隔中的一个或多个时间间隔的待递送至所述受检者的所计算的胰岛素量；以及

通过由所述微控制器致动泵来递送从所述计算的步骤确定的所述胰岛素量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述保守调谐因子(R)包括约500的值并且所述预先确定的时间段包括自所述葡萄糖传感器用新的葡萄糖传感器替换起的约24小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述调谐因子(R)包括约10的值。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述调谐因子(R)包括约1000的值。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述调谐因子的所述保守设定包括约500的值。

6.根据权利要求1所述的方法，其中调谐因子包括从第一值到第二值或保守值的任何值，所述第一值将致使所述泵在递送胰岛素时具有较快的响应，所述第二值或保守值将致使所述泵在递送胰岛素时具有较慢的响应，并且所述保守设定包括所述调谐因子的所述保守值。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述模型预测控制器具有与所述调谐因子(R)相关的误差加权因子(Q)其中：

10 \leq \frac{R}{Q} \leq 1000

其中R包括所述调谐因子；

Q包括误差加权因子。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个葡萄糖传感器包括连续葡萄糖传感器和间歇性葡萄糖仪。

9.一种用于管理糖尿病的系统，包括：

间歇性葡萄糖仪，所述间歇性葡萄糖仪用于以离散不均匀的时间间隔测量受检者的血糖并且提供此间歇性血糖水平作为校正；

连续葡萄糖监测器，所述连续葡萄糖监测器用于以离散大体均匀的时间间隔连续地测量所述受检者的葡萄糖水平并且以葡萄糖测量数据的形式在每个间隔处提供所述葡萄糖水平；

用于递送胰岛素的胰岛素注入泵；

微控制器，所述微控制器与所述泵、所述葡萄糖仪和所述葡萄糖监测器通信，其中针对所述连续葡萄糖监测器已用新的连续葡萄糖监测器替换之后的预先确定的时间段，所述控制器将调谐因数(R)设定为保守值，使得所述控制器基于所述保守调谐因子从所述模型预测控制件确定所述时间间隔指数(k)中的每个时间间隔的胰岛素递送速率并且命令所述泵以所确定的胰岛素递送速率递送胰岛素。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述调谐因子(R)的所述保守设定包括约500的值。

11.根据权利要求9所述的系统，其中所述调谐因子(R)包括约10的值。

12.根据权利要求9所述的系统，其中所述调谐因子(R)包括约1000的值。

13.根据权利要求9所述的系统，其中所述模型预测控制器具有与所述调谐因子(R)相关的误差加权因子(Q)其中：

10 \leq \frac{R}{Q} \leq 1000

其中R包括所述调谐因子；

Q包括误差加权因子。

14.根据权利要求9所述的系统，其中所述调谐因子包括从第一值到第二值或保守值的任何值，所述第一值将致使所述泵在递送胰岛素时具有较快的响应，所述第二值或保守值将致使所述泵在递送胰岛素时具有较慢的响应，并且所述保守设定包括所述调谐因子的所述保守值。