ES2703796T3

ES2703796T3 - Método y sistema para controlar un factor de ajuste debido a la sustitución de un sensor para un controlador de circuito cerrado en un páncreas artificial

Info

Publication number: ES2703796T3
Application number: ES14850459T
Authority: ES
Inventors: Thomas Mccann; Thomas Schaible; Jorge Capurro
Original assignee: Animas LLC
Current assignee: Animas LLC
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-09-17
Publication date: 2019-03-12
Anticipated expiration: 2034-09-17
Also published as: US20150100038A1; CN105592873A; TW201936221A; EP3052161A1; JP2016536039A; TW201526936A; BR112016007230A2; CA2926047A1; CA2926047C; EP3052161A4; TWI671094B; JP6495255B2; WO2015050699A1; CN105592873B; RU2016115709A3; US9474855B2; TWI703997B; EP3052161B1; RU2672121C2; KR20160067926A

Abstract

Un sistema (100) para tratar la diabetes, que comprende: un medidor de glucosa ocasional o puntual (29) para medir la glucosa en sangre de un sujeto a intervalos de tiempo discretos y no uniformes y proporcionar este nivel puntual de glucosa en sangre como una calibración (30); un monitor de glucosa continuo (22) para medir de manera continua el nivel de glucosa en sangre del sujeto a intervalos de tiempo discretos y normalmente uniformes y proporcionar el nivel de glucosa en cada intervalo en forma de datos de medición de la glucosa; una bomba de infusión de insulina (16) para administrar insulina; un microcontrolador (10) que está comunicado con la bomba, el medidor de glucosa y el monitor de glucosa, que se caracteriza por el hecho de que el controlador pasa un factor de ajuste (o factor de 'afinamiento') (34) a un valor conservador durante un periodo de tiempo predeterminado después de que el monitor de glucosa continuo se haya sustituido por un nuevo monitor de glucosa continuo, de tal manera que el controlador determina una tasa de administración de insulina para cada intervalo de tiempo del índice de intervalos de tiempo del control predictivo por modelo basándose en el factor de ajuste conservador y ordena a la bomba que administre insulina al ritmo o tasa de administración de insulina determinado.

Description

DESCRIPCIÓN

Método y sistema para controlar un factor de ajuste debido a la sustitución de un sensor para un controlador de circuito cerrado en un páncreas artificial

ANTECEDENTES

[0001] La diabetes mellitus es un tratorno metabólico crónico causado por la incapacidad del páncreas para producir cantidades suficientes de la hormona insulina, lo cual provoca que el cuerpo tenga una menor capacidad para metabolizar la glucosa. Esta insuficiencia provoca hiperglucemia, es decir, la presencia de una cantidad excesiva de glucosa en el plasma sanguíneo. La hiperglucemia persistente y/o la hipoinsulinemia se han relacionado con diversos síntomas graves y complicaciones a largo plazo potencialmente fatales como la deshidratación, la cetoacidosis, el coma diabético, las enfermedades cardiovasculares, el fallo renal crónico, los daños en la retina y los daños en los nervios, que conllevan un riesgo de amputación de las extremidades. Puesto que aún no es posible el reestablecimiento de la producción endógena de insulina, resulta necesaria una terapia permanente que proporciona un control glucémico constante a fin de mantener siempre el nivel de glucosa en sangre dentro de los límites normales. Dicho control glucémico se obtiene proporcionando regularmente insulina externa al cuerpo del paciente y reduciendo de este modo los elevados niveles de glucosa en sangre.

[0002] Los productos biológicos externos como la insulina se han administrado habitualmente mediante inyecciones diarias de una mezcla de medicamentos activos rápidos e intermedios a través de una jeringuilla hipodérmica. Se ha descubierto que el grado de control glucémico que puede obtenerse de este modo es subóptimo, pues la administración es diferente a la producción fisiológica de la hormona y depende de que la hormona entre en el torrente sanguíneo a un ritmo menor y durante un periodo de tiempo mayor. Puede obtenerse un control glucémico mejorado mediante la -así llamada- terapia hormonal intensiva, que se basa en inyecciones múltiples y diarias e incluye una o dos inyecciones al día de una hormona de acción prolongada para proporcionar la hormona básica y también inyecciones adicionales de hormonas de acción rápida antes de cada comida en una cantidad proporcional al tamaño de la comida. A pesar de que las jeringuillas tradicionales se han sustituido al menos en parte con lápices o inyectores de insulina, las inyecciones frecuentes siguen resultando muy molestas para el paciente, especialmente para aquellos que no pueden autoadministrarse las inyecciones de forma segura.

[0003] Se han obtenido considerables adelantos en la terapia de la diabetes gracias al desarrollo de los dispositivos de administración de medicamentos, liberando así a los pacientes de la necesidad de utilizar jeringuillas o lápices de medicamentos y de la administración diaria de múltiples inyecciones. El dispositivo de administración de fármacos permite la administración de un fármaco o medicamento de una forma que se parece más a los procesos fisiológicos naturales y puede controlarse para que siga los protocolos estándares o adaptados individualmente y proporcione al paciente un mejor control glucémico.

[0004] Además, mediante los dispositivos de administración de fármacos puede obtenerse la administración directa a través del espacio intraperitoneal o de forma intravenosa. Los dispositivos de administración de fármacos pueden fabricarse en forma de dispositivo implantable para colocación subcutánea, o también pueden fabricarse en forma de dispositivo externo junto con un equipo de infusión para realizar una infusión subcutánea al paciente mediante la introducción transcutánea de un catéter, una cánula o la administración transdérmica de un medicamento a través de un parche, por ejemplo. Los dispositivos externos de administración de fármacos o medicamentos se llevan en la ropa u ocultos bajo la ropa o en el interior de la ropa, o en el cuerpo, y, generalmente, se controlan por medio de una interfaz de usuario integrada en el dispositivo o en un dispositivo remoto separado.

[0005] La monitorización -o seguimiento- de la glucosa intersticial o la glucosa en sangre es necesaria para conseguir un control glucémico aceptable. Por ejemplo, la administración de cantidades adecuadas de insulina mediante el dispositivo de administración de fármacos requiere que el paciente determine a menudo su nivel de glucosa en sangre e introduzca manualmente este valor en una interfaz de usuario para bombas externas que calculará las modificaciones adecuadas para el protocolo de administración de insulina estándar o en uso, por ejemplo la dosis y el ritmo, y, posteriormente, se comunicará con el dispositivo de administración de fármacos para ajustar su funcionamiento de manera acorde. Normalmente, la determinación de la concentración de glucosa en sangre se lleva a cabo por medio de un dispositivo esporádico de medición como un medidor electrónico de mano que recibe las muestras de sangre en forma de tiras de prueba para enzimas y calcula el valor de glucosa en sangre basándose en la reacción enzimática.

[0006] Durante los últimos veinte años también se ha utilizado la monitorización continua de glucosa (o 'CGM', por sus siglas en inglés) junto con los dispositivos de administración de fármacos para permitir el control de circuito cerrado de la(s) insulina(s) inyectada(s) a los pacientes diabéticos. Para permitir el control de circuito cerrado de las insulinas inyectadas mediante infusión se han utilizado controladores PID (o 'Controladores Proporcionales, Integrales y Derivativos') con modelos matemáticos de las interacciones metabólicas entre la glucosa y la insulina en una persona. Los controladores PID pueden ajustarse o calibrarse utilizando reglas simples de los modelos metabólicos. Sin embargo, cuando los controladores PID se ajustan o se configuran para regular de manera agresiva los niveles de glucosa en sangre de un sujeto, puede producirse un sobreimpulso -o corrección excesivadel nivel de ajuste, seguido a menudo de oscilaciones, lo cual es muy poco recomendable tratándose de la regulación de la glucosa en sangre. Se investigaron otros controladores. Se determinó que un controlador predictivo por modelo (o 'MPC', por sus siglas en inglés) utilizado en las industrias petroquímicas, en las que los procesos conllevan grandes retrasos de tiempo y respuestas del sistema, era el más adecuado para la compleja interacción entre la insulina, el glucagón y la glucosa en sangre. Se ha demostrado que el controlador MPC es más sólido que el PID porque el MPC tiene en cuenta los efectos en el futuro cercano de los cambios y las restricciones de control a la hora de determinar los datos del MPC, mientras que, normalmente, el PID sólo utiliza los datos pasados a la hora de determinar los cambios futuros. En el controlador MPC pueden implementarse limitaciones, como que el MPC evite que el sistema siga funcionando cuando ya se haya alcanzado el límite. Otra ventaja de los controladores MPC es que, en algunos casos, el modelo del MPC teóricamente puede compensar los cambios de sistema dinámicos, mientras que en un control de retroalimentación ('feedback control', en inglés), como el control PID, esta compensación dinámica no sería posible.

[0007] Por consiguiente, el MPC puede considerarse una combinación de control de retroalimentación y control de proalimentación ('feed forward control', en inglés). Sin embargo, normalmente el MPC necesita un modelo metabólico para imitar tan a fondo como sea posible la interacción entre la insulina y la glucosa en un sistema biológico. Así, debido a las variaciones entre unas personas y otras, los modelos de MPC siguen mejorándose y desarrollándose en la actualidad. En los siguientes documentos se muestra y describe información histórica sobre el MPC relacionada con los controladores MPC, variaciones del MPC y modelos matemáticos que representan la compleja interacción de la glucosa y la insulina:

Patente de EE. UU. n° 7,060,059.

Solicitudes de patente de EE. UU. nos 2011/0313680 y 2011/0257627.

Publicación internacional WO 2012/051344.

Percival et al.; 'Closed-loop control and advisory mode evaluation of an artificial pancreatic p cell: use of proportional-integral-derivative equivalent model-based controllers', Journal of Diabetes Science and Technology; vol. 2, unidad 4, julio de 2008.

Paola Soru et al.; 'MPC based artificial pancreas; strategies for individualization and meal compensation'; Annual Reviews in Control 36, págs. 118-128 (2012).

Cobelli et al.; 'Artificial pancreas: past, present, future'; Diabetes; vol. 60; noviembre de 2011.

Magni et al.; 'Run-to-run tuning of model predictive control for type 1 diabetes subjects: in silico trial'; Journal of Diabetes Science and Technology; vol. 3, unidad 5, septiembre de 2009.

Lee at al.; 'A closed-loop artificial pancreas using model predictive control and a sliding meal size estimator'; Journal of Diabetes Science and Technology; vol. 3, unidad 5; septiembre de 2009.

Lee et al.; 'A closed-loop artificial pancreas based on MPC: human friendly identification and automatic meal disturbance rejection'; Procedimientos del 17° Congreso Mundial, Federación Internacional de Control Automático; Seúl, Corea del Sur; 6-11 de julio de 2008.

Magni et al.; 'Model predictive control of type 1 diabetes: an in silico trial'; Journal of Diabetes Science and Technology; vol. 1, unidad 6; noviembre de 2007.

Wang et al.; 'Automatic bolus and adaptative basal algorithm for the artificial pancreatic p-cell'; Diabetes Technology and Therapeutics; vol. 12, n° 11, 2010; y

Percival et al.; 'Closed-loop control of an artificial pancreatic p-cell using multi-parametric model predictive control'; Diabetes Research; 2008.

[0008] WO 2014/089282 A1, que se publicó antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud, analiza un sistema para el tratamiento de la diabetes que comprende: un medidor ocasional o puntual de glucosa para medir la glucosa en sangre de un sujeto a intervalos de tiempo discretos y no uniformes y proporcionar este nivel puntual de glucosa en sangre como un índice de calibración para cada intervalo en un índice de intervalo de tiempo; un dispositivo de control o monitor de glucosa continuo para medir de manera continua el nivel de glucosa en sangre del sujeto a intervalos de tiempo discretos y normalmente uniformes y proporcionar el nivel de glucosa en cada intervalo en forma de datos de medición de la glucosa, de manera que cualquier omisión de una medición de glucosa en cualquier intervalo se guarda en un índice de omisiones; una bomba de infusión de insulina para administrar insulina; y un controlador que esté comunicado con la bomba, el medidor de glucosa y el monitor de glucosa, de manera que el controlador determina un factor de ajuste basándose en (a) un índice de calibración derivado de la medición puntual de la glucosa en sangre y (b) un índice de omisiones para un control predictivo por modelo, de tal manera que el controlador determina la tasa de administración de insulina para cada intervalo de tiempo del índice de intervalo de tiempo (k) del control predictivo por modelo basándose en (1) la concentración deseada de glucosa, (2) la concentración de glucosa medida por el monitor en cada intervalo del índice de intervalos (k) y (3) el factor de ajuste.

RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN

[0009] Los solicitantes han ideado una técnica que permite ajustar o calibrar el control predictivo por modelo, de tal manera que las inexactitudes inherentes a los sensores de glucosa continuos pueden compensarse cualitativamente en el controlador predictivo por modelo que está implementado en el microcontrolador de nuestro sistema. Más particularmente, se proporciona un método para controlar una bomba de infusión con un microcontrolador para controlar la bomba y recibir la información de al menos un sensor de glucosa. El método puede llevarse a cabo: midiendo el nivel de glucosa del sujeto gracias al sensor de glucosa para proporcionar al menos una medición de glucosa en cada intervalo de tiempo en una serie de un índice de intervalos de tiempo discretos (k); determinando si el sensor de glucosa se ha sustituido por un nuevo sensor de glucosa en un intervalo de tiempo predeterminado; si el paso de determinación es cierto, estableciendo un factor de ajuste (R) para un controlador predictivo por modelo en el microcontrolador con una configuración conservadora; de lo contrario, si el paso de determinación es falso, manteniendo el factor de ajuste actual (R) para el controlador; calculando una cantidad de insulina para administrarse mediante el microcontrolador basándose en un controlador predictivo por modelo que utiliza el factor de ajuste (R) a fin de proporcionar una cantidad de insulina calculada para administrarse al sujeto en uno o más intervalos de tiempo discretos; y administrando -mediante la activación de una bomba por parte del microcontrolador- la cantidad de insulina determinada gracias al paso de cálculo.

[0010] En otro aspecto, se proporciona un sistema para tratar la diabetes que incluye un medidor de glucosa ocasional o puntual, un medidor de glucosa continuo y una bomba de infusión acoplada a un controlador. El medidor de glucosa puntual está configurado para medir la glucosa en sangre de un sujeto a intervalos de tiempo discretos y no uniformes y proporcionar este nivel puntual de glucosa en sangre como una calibración. El monitor de glucosa continuo está configurado para medir de manera continua el nivel de glucosa en sangre del sujeto a intervalos de tiempo discretos y normalmente uniformes y proporcionar el nivel de glucosa en cada intervalo en forma de datos de medición de la glucosa. La bomba de infusión de insulina administra la insulina. El microcontrolador está comunicado con la bomba, el medidor de glucosa y el monitor de glucosa. Más específicamente, el controlador establece un factor de ajuste (R) con un valor conservador para un periodo de tiempo después de que el monitor de glucosa continuo se haya sustituido por un nuevo monitor de glucosa continuo, de tal manera que el controlador determina una tasa de administración de insulina para cada intervalo de tiempo del índice de intervalos de tiempo (k) del control predictivo por modelo basándose en el factor de ajuste conservador y ordena a la bomba que trabaje al ritmo o tasa de administración de insulina determinado.

[0011] Las propiedades que se explican a continuación también se podrán utilizar en cada uno de los aspectos anteriores en combinación con cada uno de estos aspectos. Por ejemplo, el -al menos un- sensor de glucosa puede incluir tanto un sensor de glucosa continuo como un medidor de glucosa puntual u ocasional; el factor de ajuste (R) conservador puede incluir un valor de alrededor de 500 y el periodo de tiempo predeterminado puede incluir alrededor de 24 horas a partir de la sustitución del sensor de glucosa con un nuevo sensor de glucosa; el factor de ajuste (R) agresivo puede incluir un valor de alrededor de 10; el factor de ajuste (R) agresivo puede incluir un valor de alrededor de 1000; el controlador predictivo por modelo tiene un factor de ponderación de errores (Q) que está relacionado con el factor de ajuste (R), de manera que:

10 < — <1000

Q

Donde R puede incluir el factor de ajuste;

Q puede incluir un factor de ponderación de errores.

[0012] Estas y otras realizaciones, características y ventajas resultarán evidentes para aquellas personas versadas en la materia cuando se tengan en cuenta en relación con la descripción más detallada que se ofrece a continuación de las diversas realizaciones ejemplares de la invención junto con las ilustraciones adjuntas, que se describen brevemente en primer lugar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS ILUSTRACIONES

[0013] Las ilustraciones adjuntas, que se incorporan en el presente documento y forman parte de esta especificación, ilustran las realizaciones de la invención preferidas actualmente y, junto con la descripción general que se ha ofrecido previamente y la descripción detallada que se ofrece más adelante, sirven para explicar las características de la invención (de manera que los números iguales o similares representan elementos iguales o similares).

La Figura 1 (Figure 1) ilustra un sistema en el que el controlador de la bomba de infusión o el monitor (o monitores) de glucosa está separado de la bomba de infusión y el monitor de glucosa y en el que puede acoplarse un mecanismo o sistema al controlador para proporcionar una monitorización casi en tiempo real. La Figura 2A ilustra una realización ejemplar del sistema de tratamiento de la diabetes de forma esquemática.

La Figura 2B ilustra un gráfico de un valor de glucosa para un intervalo de tiempo de 48 horas (o de k=12 para cada hora de señal CGM) en el que otros aspectos como los datos CGM que faltan, la sustitución del sensor o las medidas de calibración están superpuestos en el gráfico de valor de glucosa.

La Figura 2C ilustra el factor de ajuste para un periodo de tiempo de 48 horas (o de k=12 para el intervalo de tiempo o índice para cada hora de señal CGM), de manera que el factor de ajuste R varía debido a los datos de CGM que faltan, la sustitución del sensor y las mediciones de calibración.

La Figura 3 ilustra la lógica utilizada en el controlador de la Figura 1 o la Figura 2A.

MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

[0014] La descripción detallada que se ofrece a continuación debe interpretarse tomando como referencia las ilustraciones, en las que los componentes o elementos similares tienen la misma numeración. Las ilustraciones, que no están necesariamente a escala, representan algunas realizaciones seleccionadas y no pretenden limitar el alcance de la invención. La descripción detallada ilustra los principios de la invención a modo de ejemplo y de forma no limitativa. La presente descripción permitirá que una persona versada en la materia realice y utilice la invención, y describe diversas realizaciones, adaptaciones, variaciones, alternativas y usos de la invención, incluyendo lo que actualmente se considera el mejor modo de llevar a cabo o poner en práctica la invención.

[0015] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'alrededor de' o 'aproximadamente', en referencia a cualquier intervalo o valor numérico, indican una tolerancia dimensional adecuada que permite que una parte o el conjunto de los componentes funcionen como está previsto, tal y como se describe en el presente documento. Asimismo, tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'paciente', 'huésped', 'usuario' y 'sujeto' hacen referencia a cualquier sujeto humano o animal y no se pretende que limiten los sistemas o métodos al uso humano, si bien el uso de la presente invención en pacientes humanos representa una realización preferida. Además, el término 'usuario' no solo incluye al paciente que utiliza un dispositivo de inyección de medicamentos, sino también a los cuidadores (por ejemplo, los padres o tutores, el personal de enfermería o el personal de asistencia domiciliaria). El término 'fármaco' o 'medicamento' incluye hormonas, materiales biológicamente activos, productos farmacéuticos u otros productos químicos que provoquen una respuesta biológica (por ejemplo, una respuesta glucémica) en el cuerpo de un usuario o paciente.

[0016] La Figura 1 ilustra un sistema de administración de fármacos o medicamentos 100 de acuerdo con una realización ejemplar que utiliza los principios de la invención. El sistema de administración de fármacos 100 incluye un dispositivo de administración de fármacos 102 y un controlador remoto (o control a distancia) 104. El dispositivo de administración de fármacos 102 está conectado a un equipo de infusión (o equipo de inyección) 106 a través de un tubo o tubos flexibles 108.

[0017] El dispositivo de administración de fármacos 102 está configurado para transmitir y recibir información a y desde el controlador remoto 104, por ejemplo mediante la comunicación por radiofrecuencia 112. El dispositivo de administración de fármacos 102 también puede funcionar como un dispositivo independiente con su propio microcontrolador integrado. En una realización, el dispositivo de administración de fármacos 102 es un dispositivo de infusión o inyección de insulina y el controlador remoto 104 es un controlador de mano portátil. En esta realización, los datos transmitidos desde el dispositivo de administración de fármacos 102 hasta el controlador remoto 104 pueden incluir información como, por ejemplo, los datos de administración de insulina, la información de la glucosa en sangre, la información básica o sobre el bolo o inyección intravenosa rápida, el ratio de insulina y carbohidratos o el factor de respuesta o sensibilidad a la insulina, por citar algunos. El microcontrolador 104 está configurado para incluir un controlador MPC 10 que se ha programado para recibir lecturas de glucosa continuas de un sensor CGM 112. Los datos transmitidos desde el microcontrolador remoto 104 hasta el dispositivo de administración de insulina 102 pueden incluir los resultados de pruebas de glucosa y una base de datos de alimentos para permitir que el dispositivo de administración de fármacos 102 calcule la cantidad de insulina que va a administrarse mediante el dispositivo de administración de fármacos 102. De manera alternativa, el microcontrolador remoto 104 puede realizar la dosificación básica o calcular el bolo y enviar los resultados de dichos cálculos al dispositivo de administración de fármacos. En una realización alternativa, puede usarse un medidor de glucosa en sangre puntual u ocasional 114, solo o junto con el sensor CGM 112, para proporcionar datos al microcontrolador 104 y/o el dispositivo de administración de fármacos 102. De manera alternativa, el microcontrolador a distancia 104 puede combinarse con el medidor 114 en (a) un dispositivo monolítico integrado; o (b) dos dispositivos separables que pueden acoplarse entre sí para formar un dispositivo integrado. Cada uno de los dispositivos 102, 104 y 114 tiene un microcontrolador adecuado (no se muestra por razones de concisión) que está programado para tener diversas funcionalidades.

[0018] El dispositivo de administración de fármacos 102 también puede estar configurado para una comunicación inalámbrica bidireccional con una estación sanitaria de monitorización remota 116, por ejemplo a través de una red de comunicación inalámbrica 118. El controlador remoto 104 y la estación de monitorización remota 116 pueden estar configurados para tener una configuración bidireccional con cables, por ejemplo a través de una red de comunicación telefónica con base terrestre. La estación de monitorización remota 116 puede usarse, por ejemplo, para descargar software actualizado para el dispositivo de administración de fármacos 102 y para procesar la información del dispositivo de administración de fármacos 102. Los ejemplos de estaciones de monitorización remota 116 incluyen -pero no se limitan a- un ordenador personal o en red 126, un servidor 128 para el almacenamiento de memoria, un asistente digital personal, teléfonos móviles, una estación de monitorización con base en el hospital o una estación de monitorización clínica remota y especializada.

[0019] El dispositivo de administración de fármacos 102 incluye componentes electrónicos de procesamiento de señales, incluyendo una unidad central de procesamiento y componentes de memoria para almacenar los programas de control y los datos de funcionamiento, un módulo de radiofrecuencia 116 para enviar y recibir señales de comunicación (es decir, mensajes) a/desde el controlador remoto 104, una pantalla de visualización para proporcionar información operativa al usuario, diversos botones de navegación para que el usuario introduzca información, una batería para proporcionar energía al sistema, una alarma (por ejemplo, visual, auditiva o táctil) para proporcionar un 'feedback' o información al usuario, un vibrador para proporcionar un 'feedback' o información al usuario, un mecanismo de administración de fármacos (por ejemplo, una bomba de fármacos y un mecanismo de accionamiento) para hacer que la insulina de un depósito de insulina (por ejemplo, un cartucho de insulina) pase a través de un puerto lateral conectado a un equipo de infusión 108/106 y llegue hasta el cuerpo del usuario. Un ejemplo de un dispositivo de administración de fármacos 102 (o bomba 106) puede ser una bomba de insulina modificada Animas Vibe fabricada por Animas Corporation en Wayne, Pensilvania, Estados Unidos.

[0020] Los niveles o concentraciones de glucosa pueden determinarse usando el sensor CGM 112. El sensor CGM 112 utiliza tecnología de detección electroquímica y amperométrica para medir la glucosa con tres electrodos conectados operativamente a los circuitos electrónicos del sensor y que están cubiertos de una membrana sensible y una membrana de biointerfaz que se sujetan con un clip o una pinza.

[0021] Los extremos superiores de los electrodos están en contacto con una fase electrolítica (no se muestra), que es una fase de fluidos con flujo libre situada entre la membrana sensible (o membrana de detección) y los electrodos. La membrana sensible puede incluir una enzima, por ejemplo, glucosa oxidasa, que cubre la fase electrolítica. En este sensor o detector ejemplar, se proporciona un contraelectrodo para equilibrar la corriente generada por los compuestos que se miden en el electrodo de trabajo. En el caso de un sensor de glucosa basado en la glucosa oxidasa, el compuesto que se mide en el electrodo de trabajo es H²O². La corriente que se genera en el electrodo de trabajo (y fluye a través del sistema de circuitos hasta el contraelectrodo) es proporcional al flujo difusional de H²O²producido por la transformación electroquímica de la glucosa en sus derivados o productos secundarios enzimáticos. Por lo tanto, puede producirse una señal en bruto que es indicadora de la concentración de glucosa en el cuerpo del usuario y, por lo tanto, puede utilizarse para estimar un valor de glucosa significativo. Los detalles del sensor y los componentes asociados se muestran y se describen en la Patente de EE. UU. n° 7,276,029. En una realización, también puede utilizarse un sensor de glucosa continuo de Dexcom Seven System® (fabricado por Dexcom Inc.) con las realizaciones ejemplares que se describen en el presente documento.

[0022] En una realización de la invención, los siguientes componentes también pueden utilizarse como un sistema para el tratamiento de la diabetes que es similar a un páncreas artificial: OneTouch Ping® Glucose Management System, de Animas Corporation, que incluye al menos una bomba de infusión y un sensor puntual de glucosa; y DexCom® G4 Platinum® CGM, de DexCom Corporation, con una interfaz para conectar estos componentes que está programada en lenguaje MATLAB® y cuenta con hardware accesorio para conectar los componentes entre sí; y algoritmos de control en forma de un MPC que regula automáticamente la tasa o ritmo de administración de insulina basándose en los niveles de glucosa del paciente, las mediciones históricas de glucosa y las futuras tendencias de glucosa previstas y la información específica del paciente.

[0023] La Figura 2A ilustra un diagrama esquemático 200 del sistema 100 de la Figura 1 programado con la solución ideada por los solicitantes para contrarrestar un efecto completamente indeseado de un sistema de control de circuito cerrado. Más particularmente, la Figura 2A proporciona un MPC programado en un módulo lógico de control 10 que se utiliza en el controlador 104. El módulo lógico del MPC 10 recibe la concentración de glucosa deseada o el rango de concentración de glucosa 12 (junto con cualquier modificación) de un filtro de actualización 28, de manera que puede mantener el rendimiento (es decir, los niveles de glucosa) del sujeto dentro del rango o intervalo deseado de niveles de glucosa.

[0024] En referencia a la figura 2A, el primer 'output' (o datos de salida) 14 de la lógica de control 10 habilitada por el MPC puede ser una señal de control enviada a la bomba de insulina 16 para administrar a un sujeto 20 una cantidad de insulina deseada 18, en intervalos de tiempo predeterminados, que puede indexarse cada 5 minutos utilizando el índice de intervalos de tiempo k. También puede utilizarse un segundo 'output' en forma de valor de glucosa previsto 15 en el cruce o enlace de control B. El sensor de glucosa 22 (o 112 en la Figura 1) mide los niveles de glucosa del sujeto 20 para proporcionar señales 24, que son indicadoras o representativas de los niveles de glucosa medidos o reales, al enlace de control B, que toma en cuenta la diferencia entre la concentración de glucosa medida 24 y las predicciones del MPC acerca de dicha concentración de glucosa medida. Esta diferencia proporciona un 'input' o entrada de datos para el filtro de actualización 26 sobre las variables de estado del modelo. La diferencia 26 se envía a un estimador (también conocido como filtro de actualización 28) que proporciona una estimación de las variables de estado del modelo que no pueden medirse de forma directa. Preferiblemente, el filtro de actualización 28 es un filtro recursivo, como un filtro de Kalman, con parámetros de ajuste para el modelo. El 'output' del filtro recursivo o de actualización 28 se envía al enlace de control A, cuyo 'output' es utilizado por el MPC en la lógica de control 10 para mejorar o afinar aún más la señal de control 14 enviada a la bomba 16 (o 102 en la Figura 1). Se utiliza un factor de ajuste 34 con el controlador MPC 10 para 'afinar' o ajustar la administración de insulina del controlador. Para conseguir esto, los solicitantes han previsto el uso de un módulo del índice de calibración 30 y un módulo de omisión de datos 32 para ajustar el factor de ajuste. El módulo del índice de calibración 30 está configurado para monitorizar el número de calibración de las medidas de glucosa, algo que normalmente se consigue mediante un monitor puntual de glucosa, como, por ejemplo, una tira de prueba de glucosa en sangre, y un sistema de medición. El módulo de indexación de omisión de datos 32 está configurado para monitorizar el número de mediciones ausentes o los datos del monitor continuo de glucosa 22.

[0025] En el presente documento se ofrece un pequeño resumen del MPC mencionado previamente que se utiliza en la lógica de control 10. La lógica del MPC se formula para controlar el nivel de glucosa de un sujeto dentro de una zona de glucosa segura, de manera que el límite inferior de glucosa en sangre de la zona varía entre 80-100 mg/dL y el límite superior de glucosa en sangre varía entre alrededor de 140-180 mg/dL; en adelante nos referiremos al algoritmo como 'MPC de zona'. El control en una zona objetivo se aplica generalmente a sistemas controlados que carecen de un punto de referencia específico, de manera que el objetivo del controlador es mantener la variable controlada (o 'CV', por sus siglas en inglés), por ejemplo los valores de glucosa, en una zona predeterminada. El control en una zona (por ejemplo, una zona normoglucémica) es altamente recomendable para el páncreas artificial debido a la ausencia de un punto de referencia glucémico natural. Además, una ventaja inherente al control en una zona (o control en zona) es la capacidad de limitar la activación/actividad de la bomba de tal manera que, si los niveles de glucosa se encuentran dentro de la zona, no se propondrá ninguna corrección adicional.

[0026] En tiempo real, la tasa de administración de insulina I^d del MPC de zona se calcula mediante una optimización en línea que analiza en cada intervalo de muestreo la siguiente tasa de administración de insulina. La optimización en cada intervalo de muestreo se basa en el estado metabólico estimado (glucosa plasmática, insulina subcutánea) obtenido a partir del modelo dinámico almacenado en el módulo 10.

[0027] El MPC de la lógica de control 10 incorpora un modelo explícito de dinámicas de glucosa-insulina T1DM humanas. El modelo se utiliza para predecir futuros valores de glucosa y para calcular futuros movimientos del controlador que llevarán el perfil de glucosa hasta el rango o intervalo deseado. El MPC de los controladores puede formularse o prepararse para sistemas discretos y de tiempo continuo; el controlador se ajusta o establece en un tiempo discreto, de manera que el índice de tiempo (o fase) discreto k hace referencia al periodo de la 'k-ésima' muestra que sucede en el tiempo continuo t = k T^s, donde T^s= 5 min es el periodo de muestreo. Las limitaciones de software garantizan que las tasas de administración de insulina están limitadas entre unos valores mínimos (por ejemplo, cero) y máximos. Después se implementa la primera infusión de insulina (de N pasos). En el siguiente paso de tiempo, k+1, basándose en el nuevo valor de glucosa detectado y la última tasa de insulina, el proceso se repite.

[0028] Más específicamente, empezaremos con el modelo de diferencia lineal original usado con el MPC de zona:

G'(k) = a\G'(k - i) ajG’ik - 2) a^G'ik - 3) a^G'(k- 4) â G"(k - 5) blj^f ( k - 4) Ifyí (k) C]Ijtf (k - 1) -i- cnl^m{k - 2) d\I'¡j {k - 1) -f dnl'[) (k - 2)

Ecuación 1

donde:

k es el índice de intervalos de tiempo discretos que tiene diversos medidores de indexación cuando k = 1,2, 3...

G' es la concentración de glucosa medida.

IM es la 'insulina mapeada' que no es una cantidad medida.

I'd es la insulina administrada o una variable modificada.

Y los coeficientes ai ~ 2,993; a2 ~ (-3,775); a3 ~ 2,568; a4 ~ (-0,886); a5 ~ 0,09776; b ~ (-1,5); ci ~ 1,665; c2 ~ ( 0,693); d1 ~ 0,01476; d2 ~ 0,01306.

[0029] Utilizando el simulador metabólico aceptado por la FDA y que resulta muy conocido para las personas versadas en la materia, la Ecuación 1 puede reducirse al siguiente modelo de diferencia lineal en la Ecuación 2:

donde:

G' es la variable de desviación (mg/dL) del 'output' de concentración de glucosa (G), a saber, G' = G -110 mg/dL, Id' es la variable de desviación (U/h) del 'input' de la tasa de infusión o inyección de insulina (Id), a saber, Id' = Id -U/h basal,

Meal ('comida') es el 'input' de ingestión de CHO (CHO gram-),

I^m es la tasa de infusión de insulina subcutánea mapeada (U/h), y

MealM ('ComidaM') es el 'input' de ingestión de CHO mapeado (CHO gram-).

[0030] El modelo dinámico de la Ecuación 2 relaciona los efectos de la tasa de infusión de insulina (I^d) y el 'input' ('Meal' o comida) de la ingestión de CHO en la glucosa plasmática. El modelo representa un modelo promedio único para la población total de sujetos. El modelo y sus parámetros son fijos.

[0031] Las funciones de transferencia del 'input' de segundo orden descritas por las partes (b) y (c) en la Ecuación 2 se utilizan para generar una memoria de 'input' artificial en el esquema o patrón del MPC de zona para evitar una sobredosis de insulina y, por lo tanto, evitar la hipoglucemia. Para evitar una administración excesiva de insulina, la evaluación de cualquier administración secuencial de insulina debe tener en cuenta la insulina administrada en el pasado con respecto a la duración de la acción de la insulina. Sin embargo, un modelo de diferencia lineal de un estado con un orden relativamente bajo utiliza el 'output' (glucemia) como fuente principal de 'memoria' del 'input' (insulina) administrado en el pasado. Si hay un desequilibrio del modelo, ruido o un cambio en la sensibilidad del sujeto a la insulina, esto puede provocar una administración excesiva o demasiado baja de insulina. Esto se soluciona añadiendo dos estados adicionales (IM y MealM) para la insulina mapeada y los 'inputs' de alimentos o comida que tienen una memoria de insulina mayor.

[0032] El MPC de zona se aplica cuando el valor del punto de referencia específico de una variable controlada (CV) tiene escasa relevancia en comparación con una zona que está definida o delimitada por unos límites superiores e inferiores. Además, si hay ruido y un desequilibrio en el modelo, no hay ningún valor práctico que utilice un punto de referencia fijo. El MPC de zona se desarrolló mediante una investigación de la Universidad de California en Santa Bárbara (Estados Unidos) y el Sansum Diabetes Research Institute (Instituto Sansum de Investigación de la Diabetes). Otros detalles de la derivación para la técnica del MPC de zona se muestran y se describen en Benyamin Grosman, Ph.D., Eyal Dassau, Ph.D., Howard C. Zisser, M.D., Lois Jovanovic, M.D. y Francias J. Doyle III, Ph.D., 'Zone model predictive control: a strategy to minimize hyper and hypoglycemic events'; Journal of Diabetes Science and Technology, vol 4, unidad 4, julio de 2010, y en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. n° 2011/0208156 de Doyle et al., titulada 'Systems, devices and methods to deliver biological factors or drugs to a subject', con fecha de publicación de 25 de agosto de 2011. Otros detalles adicionales del MPC de zona se muestran y se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. n° 20110208156. Una derivación relacionada del MPC de zona se presentó en Maciejowski JM., 'Predictive control with constraints'; Harlow, Reino Unido: Prentice-Hall, Pearson Education Limited, 2002. El MPC de zona se implementa definiendo o delimitando los límites superiores e inferiores como restricciones leves y dejando que las ponderaciones de optimización cambien entre cero y algunos valores finales cuando las CVs previstas estén dentro o fuera de la zona deseada, respectivamente. Normalmente, los residuos (o valores residuales) previstos se definen como la diferencia entre la CV que está fuera de la zona deseada y el límite más próximo. Normalmente, el MPC de zona está dividido en tres zonas diferentes. El rango o intervalo permitido es el objetivo de control y está definido o delimitado por los límites superiores e inferiores. La zona superior representa los valores glucémicos altos previstos no deseados. La zona inferior representa los valores glucémicos bajos previstos no deseados que representan la zona hipoglucémica o un área de protección prehipoglucémica que es una zona de baja alarma. El MPC de zona optimiza la glucemia prevista controlando los movimientos de control de insulina en un futuro cercano para que permanezcan en la zona permitida bajo las limitaciones especificadas.

[0033] El meollo del MPC de zona reside en su formulación de la función de coste, que contiene la formulación de zona. El MPC de zona, al igual que cualquier otra forma de MPC, predice el 'output' futuro mediante un modelo explícito que utiliza los registros pasados de 'input'/'output' y los movimientos de 'input' futuros que deben optimizarse. Sin embargo, en lugar de buscar un punto de referencia fijo y específico, la optimización trata de conservar o mover los 'outputs' previstos a una zona que está delimitada por unos límites superiores e inferiores. Las dinámicas glucémicas se predicen utilizando un modelo de diferencia lineal y la optimización reduce las futuras salidas glucémicas de la zona con limitaciones y las ponderaciones definidas o delimitadas en su función de coste.

[0034] La función de coste J del MPC de zona que se usa en el presente trabajo se define de la siguiente manera:

o para nuestras aplicaciones:

donde

J es una función de coste;

Q es un factor de ponderación para el término de glucosa previsto;

R es un factor de ajuste para los 'inputs' futuros propuestos en la función de coste;

f es la función de predicción (en la Ecuación 2); y

el vector ID contiene el conjunto de cantidades propuestas de infusión de insulina para el futuro cercano. Es la 'variable manipulada' o 'variable modificada', ya que se manipula o modifica para hallar el mínimo de J.

Gzone ('Gzona') es una variable que cuantifica la desviación de los valores futuros de CGM previstos por el modelo (G) fuera de una zona glucémica especificada, y se determina realizando las siguientes comparaciones:

donde la zona glucémica está delimitada por el límite superior GZH y el límite inferior GZL.

[0035] De este modo, si todos los valores de glucosa previstos están dentro de la zona, todos los elementos de Gzone son iguales a 0 y, por consiguiente, J se minimiza con ID = basal durante es periodo del día, es decir, el algoritmo 'pasa por defecto' a la tasa de infusión de insulina basal actual del paciente. Por otra parte, si cualquiera de los valores de glucosa previstos está fuera de la zona, Gzone > 0 y, así, 'contribuyen' a la función de coste. En este caso, las cantidades de infusión de insulina propuestas para el futuro cercano ID se desviarán de lo basal para evitar que suceda una desviación 'fuera de la zona' en Gzone, lo cual también 'contribuirá' a la función de coste. Después se halla un equilibrio cuantitativo en la optimización basándose en el factor de ponderación R.

[0036] Para solucionar el problema de optimización de las ecuaciones 2-5 se utiliza un software disponible comercialmente (por ejemplo, la función 'fmincon.m' de MATLAB). En esta función, se utilizan los siguientes parámetros para cada optimización:

-La previsión o estimación inicial para las tasas de administración de insulina, I^d'(0), es el vector nulo

0 e R "

por ejemplo, si M = 5, la la previsión inicial para cada optimización es ID' = [00000]. Esto implica que la previsión inicial es equivalente a la tasa basal.

-El número máximo permitido de evaluaciones de función es Max_f = 100*M, donde M es el control horizontal, tal y como se ha descrito previamente.

-El número máximo de iteraciones es Max_i = 400, que es fijo.

-La terminación de los valores de función de coste es Term_cost = 1e-6, que es fijo.

-La tolerancia de terminación Term_tol de las variables manipuladas ID' es 1e-6.

[0037] Las siguientes restricciones o limitaciones duras se implementan en las variables manipuladas (ID'):

- basal < 1D'< 72 U /b

Ecuación 6

donde basal es la tasa basal del sujeto, tal y como ha sido establecida por el propio sujeto o por su médico, que se espera esté en un rango de entre alrededor de 0,6 y alrededor de 1,8 U/hr.

[0038] A pesar de que los valores del parámetro horizontal de control M y el parámetro horizontal de predicción P tienen efectos significativos sobre el rendimiento del controlador y se utilizan habitualmente para ajustar un controlador basado en MPC, pueden ajustarse heurísticamente basándose en el conocimiento del sistema. Las reglas de ajuste resultan conocidas para aquellas personas versadas en este campo. De acuerdo con estas reglas, M y P pueden variar entre:

2 < M < 10

20 < P <120

Ecuación 7

[0039] En las realizaciones preferidas se utilizan los valores nominales de M = 5 y P = 108.

[0040] El ratio del factor de ponderación de errores de 'output' Q y la matriz de ponderación de cambios de 'input' o factor de ajuste R pueden variar entre:

D

10< — < 1000

Q

Ecuación 8

[0041] En las realizaciones preferidas puede usarse el valor nominal de R/Q = 500.

[0042] Una vez que se inicia el controlador 10 y se enciende en el microcontrolador del dispositivo 102 o 104, los cálculos en tiempo real se producen cada cinco minutos, lo cual corresponde al tiempo de muestra para el sensor de glucosa 22. El primer elemento de I^dse administra al paciente como una dosis de insulina a través de la bomba de insulina 16, transcurren cinco minutos, está disponible una nueva lectura de CGM, y el proceso se repite. Cabe mencionar que los futuros movimientos de control están fuertemente restringidos debido a la capacidad de la bomba de insulina para administrar la tasa máxima de insulina y la incapacidad para administrar valores negativos de insulina. Otros detalles de temas relacionados, incluyendo el estimador de estado y otros MPC, son analizados por Rachel Gillis et al., 'Glucose estimation and prediction through meal responses using ambulatory subject data for advisory mode model predictive control'; Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 1, unidad 6; noviembre de 2007; y por Youqing Wang et al., 'Closed-loop control of artificial pancreatic (B-cell in type 1 diabetes mellitus using model predictive iterative learning control'; IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 57, n° 2, febrero de 2010.

[0043] Se sabe que el parámetro de ajuste o factor de ajuste (aquí denominado 'R') puede tener un efecto significativo sobre la calidad del control de glucosa. El parámetro -conocido como 'factor de agresividad' o 'ganancia', entre otros nombres- determina la velocidad de respuesta del algoritmo frente a los cambios en la concentración de glucosa. Un valor de R relativamente conservador da como resultado un controlador que es lento a la hora de ajustar o regular las cantidades de infusión de insulina (en relación con lo basal) en respuesta a los cambios en la glucosa; por otra parte, un valor de R relativamente agresivo da como resultado un controlador que se muestra rápido a la hora de responder a los cambios en la glucosa. En principio, un controlador agresivo daría como resultado el mejor control de glucosa si 1) las mediciones de glucosa disponibles son precisas y, además, 2) las predicciones de modelo de las futuras tendencias de glucosa son precisas. Si no se cumplen estas condiciones, puede ser más seguro usar un controlador conservador.

[0044] En este punto merece la pena analizar el factor de ajuste R (referenciado aquí como 34) de la Figura 2A. Puesto que no es algo directo determinar la precisión de las mediciones de glucosa en línea o la precisión de las predicciones del modelo, puede resultar difícil conocer el factor de ajuste 34 o R apropiado para usarse en las condiciones actuales. Sin embargo, en circunstancias específicas, es posible determinar con un alto nivel de certeza cuándo un monitor continuo de glucosa ('CGM', por sus siglas en inglés) se ha hecho 'menos preciso' o 'más preciso' en un sentido cualitativo.

[0045] Los solicitantes creen que es razonable asumir que un CGM puede hacerse menos preciso con cada muestra después de una calibración, y se ha hecho menos preciso súbitamente cuando no puede comunicar una medición de glucosa. Las mediciones de CGM perdidas u omitidas pueden deberse a la incertidumbre en la tendencia de glucosa (una característica del algoritmo CGM) o simplemente a problemas de comunicación de radiofrecuencia. De manera similar, es razonable asumir que el CGM se ha hecho más preciso después de una calibración, y tras el reestablecimiento de los informes sobre los valores de glucosa después de una o más lecturas perdidas.

[0046] Los solicitantes han descubierto, por tanto, que es posible utilizar estos conocimientos para ajustar el controlador automáticamente, esto es, usar un valor de R más conservador para el factor de ajuste cuando el CGM se ha hecho menos preciso, y un valor más agresivo cuando el CGM se ha hecho más preciso. Esto se demuestra, en un sentido general, más adelante.

[0047] Supongamos que la agresividad o factor de ajuste, R, está delimitado por las constantes Rmin (para el controlador más agresivo) y Rmax (para el controlador más conservador):

[0048] Supongamos que hay dos incrementos nominales, cantidades exclusivamente positivas: ri, un incremento relativamente pequeño relacionado con la precisión del CGM respecto a cuán reciente fue la calibración, y r², un incremento mayor relacionado con la precisión del CGM en lo que concierne a las muestras perdidas.

[0049] El factor de ajuste que ha de usarse en los cálculos de MPC para el momento de muestreo actual, indexado por k, es R(k), de manera que R(k) se actualiza automáticamente en cada muestra basándose en el valor nominal R, R^nom, que, en general, podría ser diferente para cada usuario:

y

donde:

R nom< R max 5 300* Rnom

R nom/300 < R ivhn 5 Rnom

(R max - R-min)/500 < r? < (R.max - R mín)/50

(R max - R mtn)/50 < r? < (R max - R min)/5

CAL(k) es el índice de calibración.

[0050] Cabe mencionar que Rnom puede ser un valor entre alrededor de cero y alrededor de 1000 (por ejemplo, 0<Rnom<1000), aunque debe entenderse que este valor y este rango o intervalo dependen de la función de coste específica del modelo particular que se esté usando y una persona versada en la materia sería capaz de configurar el rango apropiado para Rnom. En las realizaciones ejemplares, n puede ser cualquier número entre alrededor de 1 alrededor de 50 y r²puede ser cualquier número entre alrededor de 10 y alrededor de 1000 y, preferiblemente, alrededor de 500. Si bien el factor de ajuste se ha proporcionado como un rango o intervalo de valores numéricos específicos en las realizaciones descritas en el presente documento, debe entenderse que cada sistema utilizará diferentes configuraciones del factor de ajuste para controlar la respuesta deseada del controlador (y la bomba) al administrar la insulina. Por consiguiente, nuestro propósito es no limitarnos a un valor numérico específico y, por lo tanto, tal y como se describe en el presente documento, el factor de ajuste puede incluir cualquier valor desde un primer valor o intervalo que hará que la bomba tenga una respuesta muy rápida (o sumamente agresiva) para administrar la insulina hasta un segundo valor o intervalo que hará que la bomba tenga una respuesta muy lenta (o conservadora) para administrar la insulina.

[0051] El índice de muestras actual es ’k’ cuando kcAL es el índice de muestras de la calibración de CGM más reciente con un analizador de glucosa referencial adecuado o medidor de glucosa 114, y kcAL²es el índice de muestras de la segunda calibración de CGM más reciente con un medidor de glucosa referencial 114. Así, 30 minutos (por ejemplo, 6 muestras) después de una calibración con un medidor de glucosa referencial 114, el módulo del índice de calibración 32 o CAL(k) es cero. A partir de ahí, CAL crece en una unidad en cada muestra hasta 30 minutos después de la siguiente calibración. Esta corrección al factor de ajuste R del módulo 34 en el caso de ’k’ (esto es, R(k)) da como resultado un controlador ligeramente más conservador (es decir, un mayor valor de R para la ecuación 4) con cada medición consecutiva de CGM mediante el sensor 112 para cada índide de intervalo de tiempo k, hasta la siguiente calibración. El ’buffer’ de 30 minutos inmediatamente después de una calibración, durante el que la lógica de control 10 actuará de una forma relativamente conservadora, se debe a los ’saltos’ potencialmente significativos en los valores de CGM inmediatamente después de las calibraciones.

[0052] En la solicitud de patente de EE. UU. S.N. 13/708,032, presentada el 7 de diciembre de 2012, se muestran detalles adicionales sobre cómo se ajusta el factor de ajuste R para algunos sucesos (por ejemplo, la calibración o las caídas de señal).

[0053] Además del ajuste del factor de ajuste para las calibraciones o las caídas de señal del CGM, también hemos ideado una estrategia para tratar con la falta de precisión del sensor de CGM cuando dicho sensor se instala inicialmente (o se sustituye por otro) en la piel del usuario.

[0054] En resumen, el sistema de la Figura 2A se proporciona para tratar la diabetes de un sujeto. En este sistema se utilizan los siguientes componentes: un medidor de glucosa ocasional o puntual 29, un sensor de glucosa continuo 22, una bomba 16 y un controlador 10. El medidor de glucosa 29 mide la glucosa en sangre de un sujeto a intervalos de tiempo discretos y no uniformes (por ejemplo, cada horas) y proporciona dicho nivel puntual de glucosa en sangre como un índice de calibración 30 para cada intervalo en un índice de intervalos de tiempo (k, donde un intervalo de tiempo entre k y k+1 es de alrededor de 5 minutos). El monitor de glucosa continuo mide de manera continua el nivel de glucosa en sangre del sujeto a intervalos de tiempo discretos y normalmente uniformes (por ejemplo, aproximadamente cada 30 segundos o cada minuto) y proporciona el nivel de glucosa en cada intervalo en forma de datos de medición de la glucosa, de manera que cualquier omisión de una medición de glucosa en cualquier intervalo se guarda en un índice de omisiones 32. La bomba de infusión de insulina está controlada por el controlador 10 para administrar insulina al sujeto 20. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término ’insulina’ no se limita a la hormona peptídica extraída de los animales o a la insulina obtenida genéticamente, la insulina humana recombinante biosintética, o sus análogos, sino que puede incluir otros fármacos, medicamentos o compuestos biológicos diseñados para imitar la insulina u otros materiales que tienen efectos similares a la insulina sobre el cuerpo humano. El controlador 10 está programado con el programa de MPC adecuado para controlar la bomba y comunicarse con el medidor de glucosa y el monitor de glucosa. En este sentido, el controlador determina un factor de ajuste 34 basándose en (a) un índice de calibración 30 derivado de las mediciones puntuales de glucosa en sangre y (b) un índice de omisiones 32 el MPC 10, de manera que el controlador determina la tasa de administración de insulina para cada intervalo de tiempo del índice de intervalo de tiempo (k) del control predictivo por modelo basándose en (1) la concentración deseada de glucosa 12, (2) la concentración de glucosa 24 medida por el monitor 22 en cada intervalo del índice de intervalos (k) y (3) el factor de ajuste 34. Sin embargo, hemos diseñado el sistema de tal manera que cuando hay un cambio o una sustitución del sensor de CGM (de manera que dicha sustitución del sensor puede detectarse mediante la bomba o confirmarse por parte del usuario mediante un interruptor), el sistema otorga al factor de ajuste R un valor conservador como, por ejemplo, 500, durante un periodo de tiempo predeterminado como, por ejemplo, 8 horas, 12 horas, 24 horas o más o menos, según sea lo adecuado para la inexactitud inherente al sensor de CGM particular que se esté usando.

[0055] En referencia a las Figuras 2B y 2C, se proporcionan las salidas de datos o 'outputs' de telemetría del sistema para demostrar el funcionamiento de dicho sistema. En la Figura 2B, se muestran las señales de output de CGM durante 48 horas, mientras que el output del factor de ajuste durante el mismo periodo de tiempo en la Figura 2C está yuxtapuesto debajo de la Figura 2^b. En el suceso o punto 'a' de la Figura 2B se realiza una calibración, lo cual significa que, en un sentido cualitativo, la señal de 'output' del sensor de CGM puede considerarse más precisa (debido a la calibración con el sensor ocasional de glucosa o la tira de pruebas). Así, en 'b' de la Figura 2C, el MPC (del microcontrolador) puede aumentar la agresividad del factor de ajuste R, reduciendo su valor numérico a 50 y aumentando lentamente la agresividad del factor R en las siguientes dos horas (desde las 12 horas hasta las 14 horas). En el suceso o punto 'c' de la Figura 2B, el microcontrolador detecta gracias a una señal o un interruptor 36 (o el usuario puede confirmarlo) que el sensor de CGM se ha cambiado por un sensor de CGM nuevo. El microcontrolador, tal y como se ha programado con una realización de nuestra invención, cambia inmediatamente el factor de ajuste a un factor de ajuste más conservador, de manera que la dosificación de insulina es más conservadora. Y en el caso de un periodo de tiempo predeterminado, entre 14 horas y alrededor de 40 horas, este factor de ajuste más conservador se mantiene durante un tiempo predeterminado (por ejemplo, entre 14 horas y alrededor de 40 horas) independientemente de las señales caídas del nuevo sensor de ^cG^m. Tal y como se utiliza en el presente documento, la frase 'factor de ajuste conservador' hace referencia a un factor de ajuste R para el controlador que asegure que la tasa de administración de insulina (en comparación con la basal en respuesta a los cambios en la glucosa de la aplicación deseada) es lo suficientemente lenta -y se encuentra dentro de los límites de la aplicación particular del sistema- como para cumplir los requisitos de regulación o seguridad de dicha aplicación. Como ejemplo no limitativo, el factor de ajuste conservador puede ser cualquie valor entre alrededor de 500 y 1000. Pero debe quedar claro que este factor de ajuste puede ser cualquier número que se use para influir en la respuesta o 'ganancia' de la configuración particular de un sistema que utilice un controlador de circuito cerrado (un controlador de retroalimentación, de proalimentación o híbrido) siempre y cuando dicho factor de ajuste se considere seguro o conservador por parte de las personas versadas en la materia.

[0056] En virtud de la divulgación que se proporciona en el presente documento, los solicitantes también han ideado un método para controlar una bomba de infusión con un controlador a fin de controlar la bomba y recibir información de al menos un sensor de glucosa. A continuación se describirá el método ejemplar tomando como referencia la Figura 3. El método empieza midiendo en el paso o etapa 302 el nivel de glucosa en un sujeto mediante el sensor de glucosa (22 o 29) para proporcionar al menos una medición de glucosa para cada intervalo de tiempo en un índice de intervalos de tiempo discretos ('k'). En el paso 304, el sistema pregunta si se ha realizado un cambio de sensor de CGM en un periodo de tiempo predeterminado X. En el paso 304, el microcontrolador puede obtener una determinación del cambio de sensor comprobando un registro de cambios de sensor o una señal de cambio de sensor o mediante una combinación de una o más señales que indiquen un cambio de sensor (por ejemplo, una señal activada manualmente por el usuario). Si esta petición recibe un 'verdadero' o 'sí', el sistema comprueba en el paso 306 si un contador regresivo para un tiempo predeterminado X es igual a cero (o si un contador progresivo es igual al tiempo predeterminado X). Si no es así (es decir, si es un 'no'), el sistema pasa al paso 308, en el que el factor de ajuste se pasa a un valor conservador. En el paso 312, el MPC del microcontrolador ahora determina la dosificación adecuada de insulina Id (de las ecuaciones 2-5) dentro de la zona tomando en cuenta el coste J, que está influido por el factor de ajuste R. En el paso 314, el microcontrolador activa el motor de la bomba 102 para administrar la dosis adecuada de insulina calculada en el paso 312. En el paso 316, el microcontrolador regresa a la rutina principal.

[0057] Por otra parte, si la petición del paso 304 recibe un 'falso' (es decir, un 'no'), el sistema mantiene el factor de ajuste tal y como está en ese momento y se ha establecido antes del suceso del cambio de sensor. De manera alternativa, el sistema aún puede calcular el factor de ajuste adecuado para la carga de trabajo, tal y como se ha descrito previamente en relación con las ecuaciones 9-13.

[0058] La invención se describe en las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema (100) para tratar la diabetes, que comprende:

un medidor de glucosa ocasional o puntual (29) para medir la glucosa en sangre de un sujeto a intervalos de tiempo discretos y no uniformes y proporcionar este nivel puntual de glucosa en sangre como una calibración (30);

un monitor de glucosa continuo (22) para medir de manera continua el nivel de glucosa en sangre del sujeto a intervalos de tiempo discretos y normalmente uniformes y proporcionar el nivel de glucosa en cada intervalo en forma de datos de medición de la glucosa;

una bomba de infusión de insulina (16) para administrar insulina;

un microcontrolador (10) que está comunicado con la bomba, el medidor de glucosa y el monitor de glucosa, que se caracteriza por el hecho de que el controlador pasa un factor de ajuste (o factor de 'afinamiento') (34) a un valor conservador durante un periodo de tiempo predeterminado después de que el monitor de glucosa continuo se haya sustituido por un nuevo monitor de glucosa continuo, de tal manera que el controlador determina una tasa de administración de insulina para cada intervalo de tiempo del índice de intervalos de tiempo del control predictivo por modelo basándose en el factor de ajuste conservador y ordena a la bomba que administre insulina al ritmo o tasa de administración de insulina determinado.

2. El sistema de la reivindicación 1, de manera que los ajustes conservadores para el factor de ajuste (34) comprenden un valor de alrededor de 500.

3. El sistema de la reivindicación 1, de manera que el factor de ajuste (34) comprende un valor de alrededor de 10.

4. El sistema de la reivindicación 1, de manera que el factor de ajuste (34) comprende un valor de alrededor de 1000.

5. El sistema de la reivindicación 1, de manera que el controlador predictivo por modelo tiene un factor de ponderación de errores que está relacionado con el factor de ajuste (34), de manera que:

donde R comprende el factor de ajuste;

Q comprende un factor de ponderación de errores.

6. El sistema de la reivindicación 1, de manera que el factor de ajuste (34) comprende cualquier valor desde un primer valor que hará que la bomba (16) tenga una respuesta más rápida a la hora de administrar la insulina hasta un segundo valor (o valor conservador) que hará que la bomba tenga una respuesta más lenta a la hora de administrar la insulina, y los ajustes conservadores comprenden el valor conservador del factor de ajuste.