JP6495255B2 - 人工膵臓において閉ループコントローラを代替するセンサによりチューニング係数を制御する方法及びシステム - Google Patents

Description

真性糖尿病は、膵臓が十分な量のホルモンインスリンを産生できないことに起因し、身体のグルコース代謝能力を低下させてしまう、慢性代謝疾患である。この障害は、高血糖症、すなわち、血漿中に過剰量のグルコースが存在する原因となる。持続性高血糖症及び／又は低インスリン血症は、多様で重篤な症状及び生命に関わる長期合併症、例えば、脱水症、ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、循環器疾患、慢性腎不全、網膜損傷、及び手足の切断の危険性がある神経損傷などとの関連性が指摘されている。内因性インスリン産生の復元は未だ不可能であるため、血糖値を正常範囲内に常に維持するために一定の血糖管理を提供する維持療法が必要である。そのような血糖管理は、外的インスリンを患者の身体に定期的に供給し、それにより上昇した血糖濃度を低下させることによって実現される。

例えばインスリンなどの外部的な生物製剤は、即効作用型及び中間時間作用型の薬物の混合物を、皮下注射器を介して毎日複数回注射することによって一般に投与されていた。この方法で達成され得る血糖管理度は準最適であるということが分かっている。それは、この送達が、比較的低速かつ長期にわたってホルモンが血流に入る生理学的なホルモン産生とは異なるためである。血糖管理の改善は、毎日複数回の注射に基づくいわゆる「集中的ホルモン」療法によって達成され得、この注射は、基礎ホルモン剤を提供するための長時間作用型ホルモン剤の１日１回又は２回の注射、及び食事量に比例する量の即効作用型ホルモン剤の各食事前の追加注射を含み得る。従来の注射器は少なくとも部分的にインスリンペンに置き換えられてきたが、頻繁な注射はそれでもなお、患者、特に注射剤を確実に自己投与できない人々にとっては非常に不便である。

糖尿病治療における実質的な改善は薬物送達装置の開発によって実現されており、注射器又はペン型製剤、及び、毎日複数回の注射の投与の必要性から患者を開放してきた。薬物送達装置は、自然発生的な生理学的プロセスとのより高度な類似性を示すと共に、標準的な又は個別に修正されたプロトコルに従って、患者により良好な血糖管理をもたらすように制御され得る方式での薬物の送達を可能にしている。

加えて、腹腔内の空間への直接送達又は静脈内送達は、薬物送達装置によって達成され得る。薬物送達装置は、皮下配置用に埋込み型装置として構成される場合もあれば、又はカテーテル、カニューレの経皮的挿入又はパッチなどによる経皮的薬物輸送によって患者に皮下注入するための輸液セットを備えた外部装置として構成される場合もある。外部薬物送達装置は、衣類に装着されるか、衣類の下又は内側に隠されるか、あるいは身体に装着され、一般には、装置若しくは別の遠隔装置に内蔵されたユーザインターフェースによって制御される。

容認され得る血糖管理を達成するには、血液中又は間質液中のグルコースのモニタリングを要する。例えば、薬物送達装置を介して好適な量のインスリンを送達するには、患者が頻繁に自分のグルコース値を判定し、この値を外部ポンプ用のユーザインターフェースに手動入力することが必要であり、そうすることにより、このユーザインターフェースが、デフォルト又は現在使用中の薬物送達プロトコルに対する好適な修正、すなわち投与量とタイミングを算出し、これに従って、後に薬物送達装置と通信してその動作を調節する。血糖濃度の測定は、典型的には、酵素系の試験紙によって血液サンプルを受容し、酵素反応に基づいて血糖値を算出する、ハンドヘルド型電子計器などの間欠的測定装置によって実施される。

連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）もまた、過去２０年にわたり、糖尿病患者に注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、薬物送達装置と共に利用されてきた。注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、比例積分微分（ＰＩＤ）コントローラが、人体内のグルコースとインスリンとの間の代謝的相互作用の数学モデルと共に利用されてきた。ＰＩＤコントローラは、代謝モデルの単純なルールに基づいて調整可能である。しかしながら、ＰＩＤコントローラが被験者のグルコース値を積極的に調節するように調整又は構成されると、オシレーションをしばしば伴う設定レベルのオーバーシューティングが起こり得、これは血糖の制御という面では非常に望ましくない。代替的なコントローラが研究された。プロセスに大きな時間遅延及びシステム応答を伴う石油化学産業において使用されるモデル予測コントローラ（ＭＰＣ）は、インスリンとグルカゴンと血糖との間の複雑な相互作用に最適であると結論づけられた。ＰＩＤは典型的に、未来の変化を判定する際に過去の出力のみを取り込むのに対して、ＭＰＣは、ＭＰＣの出力を判定する際に、制御変化及び制約の近い未来の効果を検討対象とするため、ＭＰＣコントローラはＰＩＤよりもロバストであることが実証されている。制約は、ＭＰＣコントローラにおいて、既に限界に達した際にシステムの暴走をＭＰＣが防止するように実行可能である。ＭＰＣコントローラの別の利益は、例えばＰＩＤ制御などのフィードバック制御においては、動的な補正は不可能であるのに対して、ＭＰＣ内のモデルは、場合によっては動的なシステム変更を理論的に補正できることである。

したがって、ＭＰＣはフィードバック及びフィードフォワード制御の組み合わせとして考えることができる。しかしながら、ＭＰＣは、典型的には、生体系内のインスリンとグルコースとの間の相互作用を可能な限り綿密に模倣するための代謝モデルを必要とする。したがって、個人の間には生物学的バリエーションがあることから、ＭＰＣモデルは、現在も更に洗練されかつ開発され続けている。ＭＰＣコントローラ、ＭＰＣ上の変動、及びグルコースとインスリンとの複雑な相互作用を表した数学的モデルの詳細に関するＭＰＣの背景情報として、それらの全てが以下の文献に示され、説明されている。
米国特許第７，０６０，０５９号、
米国特許出願第２０１１／０３１３６８０及び同第２０１１／０２５７６２７号、
国際公開第２０１２／０５１３４４号、
Ｐｅｒｃｉｖａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｍｏｄｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ ４，Ｊｕｌｙ ２００８、
Ｐａｏｌａ Ｓｏｒｕ ｅｔ ａｌ．．，「ＭＰＣ Ｂａｓｅｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ；Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅａｌ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ３６，ｐ．１１８〜１２８（２０１２）、
Ｃｏｂｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，Ｆｕｔｕｒｅ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｖ．２０１１、
Ｍａｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｕｎ−ｔｏ−Ｒｕｎ Ｔｕｎｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ：Ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９、
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ Ｕｓｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ａ Ｓｌｉｄｉｎｇ Ｍｅａｌ Ｓｉｚｅ Ｅｓｔｉｍａｔｏｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９、
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＭＰＣ：Ｈｕｍａｎ Ｆｒｉｅｎｄｌｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｍｅａｌ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １７^ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ Ｊｕｌｙ ６〜１１，２００８、
Ｍａｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｎ ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７、
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｂｏｌｕｓ ａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂａｓａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−Ｃｅｌｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，２０１０、及び
Ｐｅｒｃｉｖａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−Ｃｅｌｌ Ｕｓｉｎｇ Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８。

本出願において引用される全ての記事又は文献は、その全体が本明細書においてあたかも記載されているかのように、参照により援用されている。

出願人らは、出願人らのシステムのマイクロコントローラ内に実装されているモデル予測コントローラにおいて、連続的グルコースセンサにつきものの誤差を質的に補正できる、モデル予測制御のチューニングを可能にする技術を考案した。特に、ポンプを制御しかつ少なくとも１つのグルコースセンサからデータを受信するマイクロコントローラを備えた注入ポンプを制御する方法が提供されている。本方法は、被験者のグルコース値をグルコースセンサで測定し、一連の離散時間間隔インデックス（「ｋ」）の各時間間隔で少なくとも１つのグルコース測定値を供給する工程と、グルコースセンサが所定の時間間隔内で新規のグルコースセンサに置換されたかどうかを判定する工程にと、判定工程が真の場合、マイクロコントローラ内のモデル予測コントローラ用のチューニング係数（Ｒ）を保守的な設定値として設定し、そうではなく判定工程が偽の場合、コントローラ用の現在のチューニング係数（Ｒ）を維持する工程と、前記離散時間間隔のうちの１つ又は２つ以上で、前記被験者に送達されるべき計算されたインスリン量を提供するように、前記チューニング係数（Ｒ）を利用するモデル予測コントローラに基づき、前記マイクロコントローラにより、送達されるインスリン量を計算する工程と、計算工程で決定されたインスリン量を、マイクロコントローラによるポンプの作動を介して送達する工程と、によって達成され得る。

更に別の態様において、コントローラに連結された間欠的グルコース計器と、連続的グルコース計器と、注入ポンプと、を備える糖尿病管理用のシステムが提供される。間欠的グルコース計器は、被験者の血糖を不均一な離散時間間隔にて測定し、そのような一時的血糖値を検度として提供するように構成されている。連続的グルコースモニタは、略均一な離散時間間隔にて被験者のグルコース値を連続的に測定し、かつ各間隔にてグルコース測定値データの形態でグルコース値を提供するように構成されている。インスリン注入ポンプは、インスリンを送達する。マイクロコントローラはポンプ、グルコース計器及びグルコースモニタと通信している。具体的には、コントローラは、連続的グルコースモニタが新規の連続的グルコースモニタと置換された後の所定の期間に対してチューニング係数（Ｒ）を保守的な値に設定し、それにより、コントローラが、時間間隔インデックス（ｋ）における時間間隔ごとのインスリン送達速度を、保守的なチューニング係数に基づいてモデル予測制御により決定し、決定されたインスリン送達速度にて送達するようポンプに対し指示する。

上記の態様の各々において、以下の特徴はまた、各態様と組み合わせて利用され得る。例えば、少なくとも１つのグルコースセンサは、連続的グルコースセンサ及び間欠的グルコース計器の両方を含み得、保守的なチューニング係数（Ｒ）は約５００の値を含む場合があり、所定の期間は、グルコースセンサが新規のグルコースセンサと置換されてからの約２４時間を含み得る、積極的なチューニング係数（Ｒ）は約１０の値を含んでいてもよく、積極的なチューニング係数（Ｒ）は約１０００の値を含んでいてもよく、モデル予測コントローラは、チューニング係数（Ｒ）に関連する誤り重み付け係数（Ｑ）を有し、

であり、式中、Ｒはチューニング係数を含んでいてもよく、
Ｑは誤り重み付け係数を含み得る。

これら及び他の実施形態、特徴、並びに利点は、以下の本発明の様々な例示的実施形態のより詳細な説明を、最初に簡潔に説明される添付の図面と併せて参照することによって、当業者に明らかになるであろう。

本明細書に援用し本明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好ましい実施形態を示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
ポンプ又はグルコースモニタ（複数可）のためのコントローラが輸液ポンプ及びグルコースモニタ（複数可）の両方から分離しており、準実時間のモニタリングを提供するためにネットワークがコントローラに結合され得るシステムを図示する。 糖尿病管理システムの例示的な実施形態を略図形式で図示する。 ４８時間の時間間隔にわたる（又はＣＧＭ信号の各時間についてｋ＝１２を用いた）グルコース値のプロットを図示する。他の事象、例えば、逸失したＣＧＭデータ、センサ置換、又は較正測定値は、グルコース値のプロット上に重ね合わせられている。 ４８時間の時間間隔にわたる（又はＣＧＭ信号の各時間について時間間隔若しくはインデックスｋ＝１２を用いた）チューニング係数を図示する。ＣＧＭデータ、センサ置換、及び較正測定値の逸失が原因で、チューニング係数Ｒが変更されている。 図１又は図２Ａのコントローラにおいて利用されるロジックを図示する。

以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面における同様の要素には同様の符号が付けられている。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択された実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。この詳細な説明は、本発明の原理を限定するのではなく、一例として例示するものである。この説明は、当業者による本発明の作製及び使用を明確に可能とし、本発明を実施する最良の形態であると目下考えられるものを含む、本発明の幾つかの実施形態、適合物、変形物、代替物及び使用を説明する。

本明細書で使用する、任意の数値又は数値の範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の一部又は構成要素の集合が本明細書に記載の意図された目的に沿って機能することを可能とするような、好適な寸法の許容誤差を示すものである。更に、本明細書で使用する「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は、任意の被験者又は被験動物を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は、好ましい実施形態を代表するものである。更に、「ユーザ」という用語は、薬物注入装置を使用する患者だけでなく、世話人（例えば、親又は保護者、看護スタッフ又はホームケア従業員）をも含む。用語「薬物」は、ホルモン剤、生物活性物質、ユーザ又は患者の体内において生物学的反応（例えば、血糖反応）の原因となる調剤又は他の化学薬品を含み得る。

図１は、本発明の原理を利用する例示的実施形態による薬物送達システム１００を示す。薬物送達システム１００は、薬物送達装置１０２と、リモートコントローラ１０４と、を含む。薬物送達装置１０２は、フレキシブルチューブ１０８を介して輸液セット１０６に接続されている。

薬物送達装置１０２は、例えば、無線周波数通信１１２によって、リモートコントローラ１０４とデータを送受信するように構成されている。薬物送達装置１０２は、独自の内蔵型マイクロコントローラを有する独立型装置としても機能し得る。一実施形態において、薬物送達装置１０２はインスリン注入装置であり、リモートコントローラ１０４はハンドヘルド型の携帯用コントローラである。そのような実施形態において、薬物送達装置１０２からリモートコントローラ１０４に送信されるデータは、例えば、２〜３例を挙げると、インスリン送達データ、血糖情報、基礎量、ボーラス投与、インスリン対糖質比、又はインスリン感受性要因などの情報を含み得る。マイクロコントローラ１０４は、ＣＧＭセンサ１１２からの連続的なグルコース示度を受信するようにプログラムされたＭＰＣコントローラ１０を備えるように構成されている。リモートマイクロコントローラ１０４からインスリン送達装置１０２に送信されるデータは、薬物送達装置１０２が薬物送達装置１０２によって送達されるインスリン量を算出できるようにするためのグルコース試験結果及び食品データベースを含み得る。あるいは、リモートコントローラ１０４は、基礎投与又はボーラス投与の算出を実行し、そのような算出の結果を薬剤送達装置に送信し得る。別の実施形態において、間欠的血糖計器１１４を単独で又はＣＧＭセンサ１１２と共に使用して、データをマイクロコントローラ１０４及び薬物送達装置１０２のいずれか一方又は両方に提供することができる。代替的に、リモートマイクロコントローラ１０４は、計器１１４と組み合わせて、（ａ）統合型モノリシック装置、又は（ｂ）相互にドッキング可能な２つの可分装置のどちらかとして用いることができ、これらの装置は統合型装置を形成する。装置１０２、１０４、１１４のそれぞれは、種々の機能を実行するようにプログラムされた好適なマイクロコントローラ（簡略化のため図示せず）を有する。

薬剤送達装置１０２はまた、例えば、無線通信網１１８を通じて、リモートヘルスモニタリングステーション１１６と双方向無線通信するように構成され得る。リモートコントローラ１０４及びリモートモニタリングステーション１１６は、例えば、電話地上波通信網を通じて双方向有線通信するように構成され得る。リモートモニタリングステーション１１６を使用して、例えば、更新されたソフトウェアを薬物送達装置１０２にダウンロードし、薬物送達装置１０２からの情報を処理してもよい。リモートモニタリングステーション１１６の例は、パーソナルコンピュータ若しくはネットワークコンピュータ１２６、記憶装置のサーバ１２８、個人用デジタル補助装置、他の移動電話、病院ベースモニタリングステーション、又は専用のリモート臨床モニタリングステーションを含み得るがこれに限らない。

薬物送達装置１０２は、中央処理装置と制御プログラム及び演算データを格納するためのメモリ素子とを備える電子信号処理構成要素と、リモートコントローラ１０４との間で通信信号（すなわち、メッセージ）を送信及び受信するための無線周波モジュール１１６と、動作情報をユーザに提供するためのディスプレイと、ユーザが情報を入力するための複数のナビゲーションボタンと、システムに給電するための電池と、フィードバックをユーザに与えるための（例えば、視覚的、聴覚的又は触覚的）アラームと、フィードバックをユーザに与えるためのバイブレータと、インスリンをインスリンリザーバ（例えば、インスリンカートリッジ）から輸液セット１０８／１０６に接続されたサイドポートを通じてユーザの体内へと押しやるための薬物送達機構（例えば、薬物ポンプ及び駆動機構）と、を備える。薬物送達装置１０２（又はポンプ１６）の例は、Ａｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡ）が製造する修正済みＡｎｉｍａｓ Ｖｉｂｅインスリンポンプの形態であり得る。

グルコース値又は濃度は、ＣＧＭセンサ１１２を用いて測定できる。ＣＧＭセンサ１１２は、電流測定用の電気化学センサ技術を利用して、３つの電極でグルコースを測定し、これらの電極は、センサ電子機器に動作可能に接続され、クリップで取り付けられる感知膜及び生物学的界面膜によって被覆されている。

電極の上端部は、感知膜と電極との間に配設された自由流動性の流体相である電解質相（図示せず）と接触している。感知膜は、電解質相を被覆する酵素、例えば、グルコース酸化酵素を含んでもよい。この例示的なセンサにおいて、作用電極で測定されている種により発生した電流を調和させるために対電極が設けられる。グルコース酸化酵素ベースのグルコースセンサの場合、作用電極で測定されるはＨ_２Ｏ_２である。作用電極で生成される（かつ回路を通じて対電極に流れる）電流は、グルコースがこのように電気化学的に酵素の副産物へと変換されたことによって生成されたＨ_２Ｏ_２の拡散流束に比例する。結果的に、ユーザの体内のグルコース濃度を表し、したがって、有意のグルコース値を推定するために利用することができる原信号が生じ得る。センサ及び関連する構成要素の詳細は、あたかもその全体が本願明細書に記載されているかのように本明細書に参照により援用されている、米国特許第７，２７６，０２９号に図示され、説明されている。一実施形態において、Ｄｅｘｃｏｍ Ｓｅｖｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｄｅｘｃｏｍ Ｉｎｃ．製）の連続的グルコースセンサもまた、本明細書で説明する例示的な実施形態で利用可能である。

本発明の一実施形態において、人工膵臓に類似する糖尿病管理のためのシステムとして以下の構成要素もまた利用することができる：少なくとも注入ポンプと間欠的ブドウ糖センサとを含むＡｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｐｉｎｇ（登録商標）グルコースマネージメントシステム、並びにこれらの構成要素を接続するための、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）言語でプログラムされたインターフェース、及び構成要素を接続するための付属ハードウェアを備える、ＤｅｘＣｏｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＤｅｘＣｏｍ（登録商標）Ｇ４ Ｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）、並びに、患者のブドウ糖値、ブドウ糖測定値歴、及び期待される未来のブドウ糖の傾向、並びに患者の特異的な情報に基づいて、インスリン送達の速度を自動的に調節するＭＰＣ形態の制御アルゴリズム。

図２Ａは、閉ループ制御システムの望ましくない効果を解消するために出願人が考案した解決手段をプログラムした、図１のシステム１００の概略図２００を示す。具体的には、図２Ａは、コントローラ１０４で利用される制御ロジックモジュール１０にプログラムされたＭＰＣを示す。ＭＰＣロジックモジュール１０は、所望されるグルコース濃度又はグルコース濃度の範囲１２を（アップデートフィルタ２８からの変更があればそれと共に）受け取り、被験者の出力（すなわち、グルコース値）を望ましい範囲内のグルコース値に維持することができる。

図２Ａを参照すると、ＭＰＣで使用可能な制御ロジック１０の第１の出力１４は、所望の量のインスリン１８を被験者２０に所定の時間間隔で送達するためのインスリンポンプ１６への制御信号であってもよく、この所定の時間間隔は、時間間隔インデックスｋを使用して５分ごとに指示することができる。予測されたグルコース値１５の形態の第２の出力は、接合制御Ｂにおいて利用できる。グルコースセンサ２２（すなわち、図１の１１２）は、実際の又は測定されるグルコース値を表す信号２４を、測定されるグルコース濃度２４とその測定されるグルコース濃度のＭＰＣ予測との差を取る接合制御Ｂに提供するために、被験者２０体内のグルコース値を測定する。この差は、アップデートフィルタ２６にモデルの状態変数の入力を提供する。差２６は、直接測定することができないモデルの状態変数の推定値を提供する推定器（アップデートフィルタ２８としても知られる）に提供される。アップデートフィルタ２８は、好適には、モデルのための調整パラメータを有するカルマンフィルタの形をとる再帰形フィルタである。アップデート又は再帰形フィルタ２８の出力は接合制御Ａに提供され、接合制御Ａの出力は、制御ロジック１０内のＭＰＣがポンプ１６（すなわち、図１の１０２）への制御信号１４を更に微調整するために利用する。チューニング係数３４は、ＭＰＣコントローラ１０と共に使用され、インスリン送達においてコントローラを「チューニング」する。これを達成するため、出願人らは、チューニング係数を調節するために、較正インデックスモジュール３０及びデータ省略モジュール３２の使用を考案した。較正インデックスモジュール３０は、グルコース測定値の較正回数を追跡するように構成されており、このグルコース測定値の較正は、典型的に、例えば、血糖試験片及び計器システムなどの間欠的グルコースモニタにより達成される。データ省略インデックスモジュール３２は、連続的グルコースモニタ２２からの測定値又はデータの逸失数を追跡するように構成されている。

制御ロジック１０に使用される上述のＭＰＣの簡単な概要を本明細書に示す。ＭＰＣロジックは、区間の血糖下限が８０〜１００ｍｇ／ｄＬの間を変動し、血糖上限が約１４０〜１８０ｍｇ／ｄＬの間を変動する、安全なグルコース値区間に被験者のグルコース値を制御するように定式化され、以下、このアルゴリズムを「区間ＭＰＣ」と呼ぶ。目標区間への制御は、一般的に、明確な設定点を欠いており、コントローラの目標が、グルコース値等の制御変数（ＣＶ）を所定の区間に維持することである、被制御システムに適用される。区間（すなわち、正常血糖区間）への制御は、自然な血糖設定点の不在のため、人工膵臓にとって非常に好適である。更に、区間への制御の固有の利益は、グルコース値が区間内である場合に必要以上の補正が提案されないようなやり方で、ポンプの作動／動作を制限できることである。

実時間において、区間ＭＰＣ法則からのインスリン送達率Ｉ_Ｄは、各サンプリング時に次のインスリン送達率を求めるオンライン最適化によって算出される。各サンプリング時の最適化は、モジュール１０に格納された動的モデルから得られる推定代謝状態（血漿グルコース、皮下インスリン）に基づく。

制御ロジック１０のＭＰＣは、ヒト１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）グルコース−インスリン力学の明示的モデルを組み込む。このモデルは、未来のグルコース値を予測するためと、グルコースプロファイルを所望の範囲内にする未来のコントローラ運動を算出するために使用される。コントローラのＭＰＣは、離散時間システム及び連続時間システムの両方のために定式化され得、コントローラは離散時間に設定され、離散時間（ステージ）インデックスｋは、連続時間ｔ＝Ｋ・Ｔ_ｓにおいて発生するｋ番目のサンプルのエポックを指し、ここで、Ｔ_ｓ＝５分はサンプリング期間である。ソフトウェア制約は、インスリン送達率が最小（すなわち、ゼロ）と最大値との間に制約されることを確かにする。第１のインスリン注入（工程からの）が次に行われる。次の時間ステップでは、新たに測定されたグルコース値及び最後のインスリン率に基づくＫ＋１において、工程が繰り返される。

具体的には、区間ＭＰＣに使用される最初の線形差分モデルから始める。

式中、
ｋは、一連のインデックス処理カウンタ（ここで、ｋ＝１，２，３．．．）を有する離散時間間隔インデックスであり、
Ｇ’は、測定されたグルコース濃度であり、
Ｉ_Ｍは、測定された量ではない、「マップされたインスリン」であり、
Ｉ’_Ｄは、送達されたインスリン又は操作された変数値であり、
係数ａ_１は約２．９９３、ａ_２は約（−３．７７５）、ａ_３は約２．５６８、ａ_４は約（−０．８８６）、ａ_５は約０．０９７７６、ｂは約（−１．５）、ｃ_１は約１．６６５、ｃ_２は約（−０．６９３）、ｄ_１は約０．０１４７６、ｄ_２は約０．０１３０６である。

当業者に周知のＦＤＡ認可済み代謝シミュレータを使用して、（１）は、下式（２）の線形差分モデルに還元することができる。

式中、
Ｇ’は、グルコース濃度出力（Ｇ）偏差変数（ｍｇ／ｄＬ）、すなわち、Ｇ’≡Ｇ−１００ｍｇ／ｄｌであり、
Ｉ_Ｄ’は、インスリン注入速度入力（Ｉ_Ｄ）偏差変数（Ｕ／ｈ）、すなわち、Ｉ_Ｄ’≡Ｉ_Ｄ−ｂａｓａｌ Ｕ／ｈであり、
Ｍｅａｌは、ＣＨＯ摂取入力（グラム−ＣＨＯ）であり、
Ｉ_Ｍは、マップされた皮下インスリン注入速度（Ｕ／ｈ）であり、
Ｍｅａｌ_Ｍは、マップされたＣＨＯ摂取入力（グラム−ＣＨＯ）である。

式（２）の動的モデルは、インスリン注入速度（Ｉ_Ｄ）及びＣＨＯ摂取入力（Ｍｅａｌ）が血漿グルコースに及ぼす影響に関する。このモデルは、被験者の総数に対する単一の平均モデルを表す。このモデル及びそのパラメータは固定である。

式（２）におけるパーツ（ｂ）及び（ｃ）により記述された第２次入力変換関数は、区間ＭＰＣスキーマに人工入力メモリを生成し、インスリン過剰摂取を防ぎ、及び結果的に低血糖症を防ぐために使用される。インスリンの過剰送達を回避するために、あらゆる順次的なインスリン送達の評価において、インスリン作用の長さに対する過去に投与されたインスリン量を考慮しなければならない。しかしながら、比較的低次の一状態線形差分モデルは、出力（血糖）を過去に投与された入力（インスリン）「メモリ」の主要源として使用する。モデルミスマッチ、ノイズ、又は被験者のインスリン感受性の変化に直面した場合、これはインスリンの送達不足又は過剰送達をもたらし得る。これは、より長いインスリンメモリを持つマッピングされたインスリン及び食事入力に関する２つの追加の状態（Ｉ_Ｍ及びＭｅａｌ_Ｍ）を追加することにより軽減される。

区間ＭＰＣは、制御変数（ＣＶ）の特定の設定値が、上方及び下方境界によって定義される区間に比べて適合性が低いときに適用される。更に、ノイズ及びモデルミスマッチの存在下で、固定設定点を使用する実用的な値はない。区間ＭＰＣは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ及びｔｈｅ Ｓａｎｓｕｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの研究により開発された。区間ＭＰＣ技術の導出の他の詳細は、Ｂｅｎｙａｍｉｎ Ｇｒｏｓｍａｎ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｅｙａｌ Ｄａｓｓａｕ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ｚｉｓｓｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｏｉｓ Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｍ．Ｄ．，ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｊ．Ｄｏｙｌｅ ＩＩＩ，Ｐｈ．Ｄ．「Ｚｏｎｅ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｈｙｐｅｒ ａｎｄ Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｅｖｅｎｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｉｓｓｕｅ ４，Ｊｕｌｙ ２０１０、及び「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｓ ｏｒ Ｄｒｕｇｓ ｔｏ ａ Ｓｕｂｊｅｃｔ」と題された米国特許出願公開第２０１１／０２０８１５６号（Ｄｏｙｌｅらに付与、発行日付２０１１年８月２５日）に示され、記載されており、これらの特許はいずれも、その全体が本明細書においてあたかも付属書類のコピーと共に記載されているかのように、参照により援用されている。区間ＭＰＣの他の詳細は、米国特許出願公開第２０１１０２０８１５６号に示され、記載されており、この特許は、その全体が本明細書においてあたかも付属書類のコピーと共に記載されているかのように、参照により援用されている。区間ＭＰＣの関連導出は、Ｍａｃｉｅｊｏｗｓｋｉ ＪＭ．，「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｗｉｔｈ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ」Ｈａｒｌｏｗ，ＵＫ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｐｅａｒｓｏｎ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ，２００２において提示されている。区間ＭＰＣは、予測ＣＶがそれぞれ所望の区間内又は区間外であるとき、最適化重みをゼロと幾つかの最終値との間で切り替えさせることによって、固定上界及び下界をソフト制約として定義することによって実行される。予測残差は、所望区間外のＣＶと最も近い境界との間の差として一般的に定義される。区間ＭＰＣ、は典型的には、３つの異なる区間に分割される。許容範囲は制御目標であり、それは上界及び下界によって定義される。上部区間は、望ましくない高い予測血糖値を表す。下部区間は、低血糖区間又は下限警報区間である低血糖前保護区域を表す望ましくない低い予測血糖値を表す。区間ＭＰＣは、近い未来のインスリン制御運動を特定の制約の下で許容区間内に留まるように操作することによって、予測血糖を最適化する。

区間ＭＰＣの中核は、区間定式を保持するその費用関数定式にある。区間ＭＰＣは、任意の他のＭＰＣの形式と同様に、過去の入力／出力記録及び最適化される必要がある未来の入力運動を使用する明示的モデルによって、将来の出力を予測する。しかしながら、特定の固定設定点に移動させる代わりに、最適化は予測出力を上界及び下界によって定義される区間内に保持又は移動させようと試みる。線形差分モデルを使用し、血糖力学を予測し、最適化によって制約及び費用関数において定義される重みの下の区間からの将来の血糖変動を低減する。

提示の式に使用される区間ＭＰＣ費用関数Ｊは、次のように定義される。

又は出願人らの用途に合わせて：

式中、
Ｊは、費用関数であり、
Ｑは、予測済みグルコース期間の重み付け係数であり、
Ｒは、費用関数における未来の提案入力のチューニング係数であり、
ｆは、予測関数（式（２））であり、
ベクトルＩ_Ｄは、一連の提案された近未来のインスリン注入量を含む。これは、Ｊにおける最小値を見出すために操作されているため、「操作された変数」である。
Ｇ^ｚｏｎｅは、指定された血糖区間外の未来モデル予測ＣＧＭ値Ｇの偏差を定量化する変数であり、下記の比較を行うことによって決定される。

式中、血糖区間は、上限Ｇ_ＺＨ及び下限Ｇ_ＺＬにより定義される。

したがって、全ての予測されるグルコース値が区間内にある場合、Ｇ^ｚｏｎｅの全ての要素が０に等しくなり、したがってＪはその時刻についてＩ_Ｄ＝ｂａｓａｌで最小化され、すなわち、アルゴリズムが、その患者の現在の基底インスリン注入速度の「デフォルト」になる。一方、予測されるグルコース値のうちのいずれかが区間外である場合、Ｇ^ｚｏｎｅ＞０となり、それ故、費用関数に「寄与する」。この場合は、Ｇ^ｚｏｎｅにおける区間外偏差が起こるのを防ぐ目的から、近未来の提案されたインスリン注入量ＩＤ_Ｄを基礎量から外れたものとし、これも費用関数に「寄与」する。次いで、重み付け係数Ｒに基づいて、最適化により定量的バランスが見出される。

式（２）〜（５）の最適化の問題を解くために、市販のソフトウェア（例えば、ＭＡＴＬＡＢの「ｆｍｉｎｃｏｎ．ｍ」関数）を利用する。この関数では、それぞれの最適化のために下記のパラメータを使用する。
○インスリン送達速度の初期推定値Ｉ_Ｄ’（０）は、ヌルベクトル

であり、例えば、Ｍ＝５の場合のとき、各最適化の初期推定値はＩ_Ｄ’＝［０ ０ ０ ０ ０］である。これは、初期推定値が基底速度に等しいことを意味する。
○関数評価が可能な最大数は、Ｍａｘ＿ｆ＝１００^＊Ｍであり、式中、Ｍは、前述した制御水平線である。
○最大繰り返し数は、Ｍａｘ＿ｉ＝４００（固定値）である。
○費用関数の停止値はＴｅｒｍ＿ｃｏｓｔ＝１ｅ−６（固定値）である。
○操作された変数Ｉ_Ｄ’に対する停止許容度Ｔｅｒｍ＿ｔｏｌは、１ｅ−６である。

操作された変数（Ｉ_Ｄ’）に対して下記の絶対制約実施される。
−ｂａｓａｌ≦Ｉ_Ｄ’≦７２ＵＬ （６）
式中、ｂａｓａｌは、被験者又は主治医が設定した被験者の基底速度であり、
約０．６〜約１．８Ｕ／ｈｒの範囲内にあると見込まれる。

制御水平線パラメータＭ及び予測水平線パラメータＰの値は、コントローラの性能に有意な影響をもたらし、通常はＭＰＣ型コントローラの調整のために使用されるが、システムの知識に基づいて実践的に調整されることができる。チューニング規則は、当業者に周知である。これらの規則に従い、ＭとＰは次の範囲内で変動し得る。

好ましい実施形態において、出願人らは、公称値Ｍ＝５及びＰ＝１０８を使用する。

出力誤り重み付け係数Ｑと、入力変更重み付け行列又はチューニング係数Ｒとの比率は、次の範囲で変動し得る。

好ましい実施態様において、出願人らは公称値Ｒ／Ｑ＝５００を使用し得る。

装置１０２又は１０４内のマイクロコントローラにおいて、いったんコントローラ１０を初期化しスイッチを入れると、グルコースセンサ２２のサンプル時間に対応して、実時間算出が５分ごとに行われる。Ｉ_Ｄの第１の要素は、インスリンポンプ１６を介した患者へのインスリン投与として送達される。５分間経過すると、新たなＣＧＭ測定値が利用可能になり、プロセスが繰り返される。未来の制御の動向は、インスリンポンプによるインスリンの最大送達速度の性能と、負のインスリン値を送達することができないということとにより設定される絶対制約であることに留意されたい。状態推定器を含む他の関連主題の詳細及び他のＭＰＣは、参照によりその全体が記載されているかのように本出願に援用される、Ｒａｃｈｅｌ Ｇｉｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｅａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｄａｔａ ｆｏｒ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｍｏｄｅ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｎｏｖ．２００７ ａｎｄ ｂｙ Ｙｏｕｑｉｎｇ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−Ｃｅｌｌ ｉｎ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｕｓｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ」ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０によって提供されている。

チューニングパラメータ又はチューニング係数（ここでは、「Ｒ」として示される）がグルコース制御の質に対し有意な影響を及ぼす可能性があることは公知である。積極性の係数、とりわけ、利得として知られるパラメータは、グルコース濃度を変えるためのアルゴリズムの応答速度を決定する。Ｒ値が比較的保守的な場合、グルコースの変化に応答してコントローラがインスリン注入量を（基底値に対して）調整するのが遅くなる。一方、Ｒ値が比較的積極的なものである場合、コントローラがグルコースの変化に応答するのが速くなる。原則的に、１）利用可能なグルコース測定値が正確であり、更に２）未来のグルコース傾向のモデル予測が正確である場合には、積極的なコントローラによって最良のグルコース制御が得られる。これらの条件が真でない場合は、控えめなコントローラを使用した方が安全であり得る。

こうした観点で、図２Ａにおけるチューニング係数Ｒ（同図において３４として参照されている）の議論をすることが価値がある。グルコースのオンライン測定値の精度又はモデル予測の精度はいずれも、決定するのが簡単ではないため、現在の条件で用いるのに適切なチューニング係数３４、すなわちＲを得るのは困難であり得る。しかしながら、特定の状況においては、連続的グルコースモニタ（ＣＧＭ）が定量的な意味で「低精度」又は「高精度」になったタイミングを、高度な確実性をもって確認することが可能である。

出願人らは、較正後に各サンプルでＣＧＭの精度が低くなる可能性のあること、及びグルコース測定値のレポーティングが失敗した際に急に精度が下がったことを想定するのが妥当であると考える。ＣＧＭ測定値が逸失した又は欠落した原因は、グルコース傾向（ＣＧＭアルゴリズム機能）における不確実性又は単に無線周波数通信の問題に起因する可能性がある。同様に、ＣＧＭは、較正後、１つ以上の測定逸失後にグルコース値のレポーティングの再確立に続いて、精度が上がったと想定するのが妥当である。

それ故、出願人は、これらの洞察を利用して、すなわち、ＣＧＭの精度が低くなったときには、チューニング係数としてより控えめなＲ値を使用し、ＣＧＭの精度が高くなったときには、より積極的な値を使用することによって、コントローラを自動的にチューニングすることが可能であることを発見した。これは、以下に、一般的な意味で実証されている。

積極性又はチューニング係数Ｒが、定数Ｒｍｉｎ（最も積極的なコントローラ用）及びＲｍａｘ（最も控えめなコントローラ用）によって制約されるものとする。
Ｒｍｉｎ＜＝Ｒ＜＝Ｒｍａｘ 式（９）

正の量である２つの公称増分を、厳密な正の値とする：ｒ_１は、較正の最新度に関連したＣＧＭの精度に伴う比較的小さな増分、及びｒ_２は、逸失したサンプルに関するＣＧＭの精度に伴うより大きな増分である。

ｋとして示される現在のサンプリングインスタントのＭＰＣ計算に使用されるチューニング係数はＲ（ｋ）であり、ここで、Ｒ（ｋ）は、一般的にユーザごとに異なり得る公称Ｒ値（Ｒ_ＮＯＭ）に基づき、各サンプルにおいて自動的に更新される。
Ｒ（ｋ）＝Ｒ_ＮＯＭ＋ｒ_１ ^＊ＣＡＬ（ｋ）＋ｒ_２ ^＊ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）、 式（１０）
かつＲ_ＭＩＮ＜＝Ｒ（ｋ）＜＝Ｒ_ＭＡＸ 式（１１）
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋ_ＣＡＬ−６ ｆｏｒ ｋ−ｋ_ＣＡＬ＞＝６ 式（１２）
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋ_ＣＡＬ２−６ ｆｏｒ ｋ−ｋ_ＣＡＬ＜６ 式（１３）
式中：Ｒ_ＮＯＭ≦Ｒ_ＭＡＸ≦１００^＊Ｒ_ＮＯＭ
Ｒ_ＮＯＭ／１００≦Ｒ_ＭＩＮ≦≦Ｒ_ＮＯＭ
（Ｒ_ＭＡＸ−Ｒ_ＭＩＮ）／５００≦ｒ_１≦（Ｒ_ＭＡＸ−Ｒ_ＭＩＮ）／５０
（Ｒ_ＭＡＸ−Ｒ_ＭＩＮ）／５０≦ｒ_２≦（Ｒ_ＭＡＸ−Ｒ_ＭＩＮ）／５
ＣＡＬ（ｋ）は、較正インデックスである。

Ｒ_ＮＯＭは、約０〜約１０００（例えば、０≦Ｒ_ＮＯＭ≦１０００）の値であり得るが、この値及び範囲は、使用対象の具体的なモデルにける具体的な費用関数に依存することに留意すべきであり、当業者は、使用対象のモデルに応じて、Ｒ_ＮＯＭの適切な範囲を構成することができる。例示的実施形態において、ｒ_１は約１〜約５０の任意の数であり得、ｒ_２は約１０〜約１０００の任意の数、好ましくは約５００であり得る。チューニング係数は、本明細書に記載されている実施形態では特定の数値範囲として提供されているが、各システムは、様々な構成のチューニング係数を使用して、インスリンの送達中にコントローラ（及びポンプ）の所望される応答を制御するという点に、出願人らは留意している。それ故、任意の特定の数値に制約されないことが、本出願人らの意図するところであり、したがって、本明細書に記述されているように、チューニング係数は、ポンプに対しインスリン送達中に極めて迅速な（又は非常に積極的な）応答を生起させる第１の値又は間隔から、ポンプに対しインスリン送達中に非常に低速な（又は控えめな）応答を生起させる第２の値又は間隔までの、任意の値を含み得る。

現在のサンプルインデックスは「ｋ」であり、ここで、ｋ_ＣＡＬは、好適な参照用グルコース分析器又はグルコース計器１１４を用いた最も最近のＣＧＭ較正のサンプルインデックスであり、ｋ_ＣＡＬ２は、参照用グルコース計器１１４を用いた第２の最も最近のＣＧＭ較正のサンプルインデックスである。したがって、参照用グルコース計器１１４による較正に続く３０分間（例えば、６つのサンプル）、較正インデックスモジュール３２又はＣＡＬ（ｋ）は０である。この後、ＣＡＬは、次回の較正後３０分経過するまでの間、各サンプルごとに１ずつ増加する。インスタンス「ｋ」におけるモジュール３４のチューニング係数Ｒのこの補正（すなわち、Ｒ（ｋ））は、次回の較正までの間、時間間隔インデックスｋごとに、センサ１１２による全ての連続的なＣＧＭ測定により、やや控えめなコントローラをもたらす（すなわち、式（４）のＲ値が大きくなる）。較正直後３０分間の緩衝で、緩衝中に制御ロジック１０が比較的控えめに作動する。これは、較正直後にＣＧＭ値が有意に「跳ね上がる」可能性があるためである。

或る事象（例えば、信号の脱落又は較正）に対してチューニング係数Ｒを調整する方法の更なる詳細は、その全体が本明細書において参照により本出願に援用されている２０１２年１２月７日出願の米国特許出願第１３／７０８，０３２号において見ることができる。

ＣＧＭ信号の降下又は較正に対するチューニング係数の調整以外に、出願人らはまた、そのようなセンサが当初ユーザの皮膚上に取り付けられた（又は別のもので置換された）とき常にＣＧＭセンサによる誤差に対処するためのストラテジを考案した。

要約すると、図２Ａのシステムは、被験者の糖尿病管理のために提供されている。このシステムでは、次の構成要素、すなわち、間欠的グルコース計器２９、連続的グルコースセンサ２２、ポンプ１６、及びコントローラ１０が使用される。計器２９は、被験者の血糖を不均一な離散時間間隔にて（例えば、４時間ごとに）測定し、そのような一時的血糖値を、ある時間間隔インデックス（ｋ、ここで、ｋとｋ＋１との間の時間間隔は約５分である）における各間隔での較正インデックス３０として提供する。連続的グルコースモニタは、被験者のグルコース値を、略均一な離散時間間隔にて（例えば、およそ３０秒ごと又は１分ごとに）連続的に測定し、各間隔でのグルコース値をグルコース測定値データの形態で提供する。いずれかの間隔におけるグルコース測定値の欠落はいずれも、省略インデックス３２内に格納される。インスリン注入ポンプは、コントローラ１０で制御されて、インスリンを被験者２０に送達する。本明細書において、用語「インスリン」は、動物から抽出されたペプチドホルモン又は遺伝子工学によるインスリン、生合成組換型ヒトインスリン、又はその類似体だけに限定されず、インスリンを模倣するように設計された他の薬物若しくは生物製剤、又は人体に対してインスリン同様の効果を有する他の材料を含み得る。コントローラ１０は、ポンプを制御し、グルコース計器及びグルコースモニタと通信を行うために、適切なＭＰＣプログラムでプログラムされている。本態様において、コントローラは、（ａ）一時的血糖測定値から導出された較正インデックス３０、及び（ｂ）ＭＰＣ １０の省略インデックス３２、に基づいてチューニング係数３４を決定し、それにより、コントローラは、（１）所望されるグルコース濃度１２、（２）時間間隔インデックス（ｋ）の各時間間隔でモニタ２２により測定されたグルコース濃度２４、及び（３）チューニング係数３４に基づいて、モデル予測制御により、間隔インデックス（ｋ）の各間隔についてのインスリン送達速度を決定する。しかしながら、出願人らが考案したシステムは、ＣＧＭセンサの変更又は置換が存在するときに（このセンサの置換は、ポンプにより検出され得るか、又はユーザがスイッチで確認できる）、システムは、使用される特定のＣＧＭセンサの固有の誤差に応じて、例えば、８時間、１２時間、２４時間又はそれより長い若しくはそれより短い時間など、所定の期間にわたって、チューニング係数Ｒを、例えば、５００のなどの控えめな値に設定するようになっている。

図２Ｂ及び２Ｃを参照すると、このシステムの操作を示すための、システムの遠隔測定出力が提供されている。図２Ｂには、４８時間にわたるＣＧＭ出力信号が示されており、一方、図２Ｂの下の図２Ｃには、同じ時間枠にわたるチューニング係数の出力が示してある。図２Ｂの事象「ａ」には較正が施されている。つまり、定量的な意味で、（間欠的ブドウ糖センサ又は試験片を較正に用いたために）ＣＧＭセンサからの出力信号の精度が高くなったと見なされ得る。故に、図２Ｃの「ｂ」では、（マイクロコントローラの）ＭＰＣが、チューニング係数Ｒの積極性を増分させ（その数値を５０まで減少させ）、以降の２時間（１２時間〜１４時間）で係数Ｒの積極性を逓増させ得る。図２Ｂの事象「ｃ」では、ＣＧＭセンサが新しいＣＧＭセンサに変わったことが、フラグ又はスイッチ３６に基づきマイクロコントローラにより検出される（又はユーザがそれを確認できる）。本発明の実施形態を用いてプログラムされたマイクロコントローラは、インスリン投与が更に控えめになるように、チューニング係数をより控えめなチューニング係数に即座に切り替える。所定の期間、すなわち１４時間〜約４０時間にわたって、このより控えめなチューニング係数は、新しいＧＭセンサからの信号降下とは無関係に、所定の時間（例えば、１４時間〜約４０時間）維持される。本明細書において、語句「控えめなチューニング係数」は、十分遅く、かつシステムの特定用途の制約内であるインスリン投与送達速度（意図された用途に合うようにグルコース変化に応答する、基礎量基準のもの）が、そのような用途の安全又は規制要件を満たすことを確実にすることが意図された、コントローラ用のチューニング係数Ｒを示す。非限定例として、控えめなチューニング係数は約５００〜１０００の任意の値であり得る。ただし、チューニング係数が当業者によって安全又は保守的であると見なされる限りにおいて、そのようなチューニング係数は、閉ループコントローラ（フィードバック、フィードフォワード又はハイブリッドコントローラ）を利用するシステムの特定の構成の応答若しくは「利得」に影響を及ぼすために使用される任意の数値であってよいことは明らかである。

本明細書において提供される開示により、出願人はまたコントローラで注入ポンプを制御することにより、ポンプを制御し、少なくとも１つのグルコースセンサからデータを受信するための、注入ポンプの制御方法を考案した。図３を参照して、例示的方法を記述する。本方法は、工程３０２において被験者のグルコース値をグルコースセンサ（２２又は２９）で測定し、一連の離散時間間隔インデックス（「ｋ」）の各時間間隔で、少なくとも１つのグルコース測定値を提供する。工程３０４において、システムは、ＣＧＭセンサの変更が所定の期間Ｘ内で為されたかどうかについて問い合わせる。３０４におけるセンサの変更の決定は、センサ変更ログ、センサ変更フラグ、又はセンサの変更を示す１つ以上の信号（例えば、ユーザが手動により作動させた信号）の組み合わせを検査するマイクロコントローラを介して取得され得る。このクエリが「真」又は「はい」を返した場合、システムは、工程３０６において、所定の時間Ｘに対するカウントダウンタイマが０に等しいかどうか（又はカウントアップタイマが所定の時間Ｘに等しいかどうか）をチェックする。真でない（すなわち、「いいえ」）の場合、システムは工程３０８に移動し、ここで、チューニング係数が控えめな値に設定される。工程３１２では、この時点で、マイクロコントローラ内のＭＰＣが、チューニング係数Ｒの影響を受ける費用Ｊを考慮した区間内の適切なインスリン投与Ｉ_Ｄ（式２〜５）を決定する。工程３１４では、マイクロコントローラが、ポンプ１０２のポンプモータを作動させ、工程３１２において計算された適切なインスリン投与量を送達する。工程３１６では、マイクロコントローラがメインルーチンに戻る。

一方、工程３０４においてクエリが偽（すなわち、「いいえ」）を返した場合、システムは、センサ変更事象に先立って現在設定されているチューニング係数を維持する。代替的に、上に式９〜１３に関して記述されているように、システムは依然として、ワークロードに対して適切なチューニング係数を算出できる。

本発明を、特定の変形例及び説明図の観点から記載したが、当業者は、本発明が上述された変形例又は図に限定されないことを認識するであろう。例えば、閉ループコントローラは、ＭＰＣコントローラである必要はなく、当業者が適宜修正を加えたＰＩＤコントローラであって、「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｍｏｄｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ ４，Ｊｕｌｙ ２００８においてＰｅｒｃｉｖａｌらが説明するモデルアルゴリズム的制御（ＭＡＣ）である内部モデル制御（ＩＭＣ）を有するＰＩＤコントローラであってもよい。加えて、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者であれば、特定の工程の順序が変更可能であり、かかる変更が本発明の変形によるものであることを認識するであろう。更に、それらの工程のうちのある特定の工程は、可能であれば上述のように順次行われるが、同時に行われてもよい。開示の趣旨及び特許請求の範囲に見出される本発明の同等物の範囲の内にある本発明の変形が存在する限りにおいて、本特許請求がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。

〔実施の態様〕
（１） 注入ポンプを制御する方法であって、前記注入ポンプが、前記ポンプを制御しかつ少なくとも１つのグルコースセンサからのデータを受信するマイクロコントローラを備え、前記方法が、
被験者のグルコース値を前記グルコースセンサで測定し、一連の離散時間間隔の各時間間隔で少なくとも１つのグルコース測定値を提供する工程と、
前記グルコースセンサが所定の時間間隔内で新規のグルコースセンサに置換されたかどうかを判定する工程と、
前記判定工程が真の場合、前記マイクロコントローラ内のモデル予測コントローラ用のチューニング係数（Ｒ）を控えめな設定値（conservative setting）として設定し、そうではなく前記判定工程が偽の場合、前記コントローラ用の現在のチューニング係数（Ｒ）を維持する工程と、
前記離散時間間隔のうちの１つ又は２つ以上で、前記被験者に送達されるべき計算されたインスリン量を提供するように、前記チューニング係数（Ｒ）を利用するモデル予測コントローラに基づき、前記マイクロコントローラにより、送達されるインスリン量を計算する工程と、
前記計算工程で決定された前記インスリン量を、前記マイクロコントローラによるポンプの作動を介して送達する工程と、
を含む、方法。
（２） 前記控えめなチューニング係数（Ｒ）が約５００の値を含み、前記所定の期間は、前記グルコースセンサが新規のグルコースセンサと置換されてからの約２４時間を含む、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記チューニング係数（Ｒ）が約１０の値を含む、実施態様２に記載の方法。
（４） 前記チューニング係数（Ｒ）が約１０００の値を含む、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記チューニング係数の前記控えめな設定値が約５００の値を含む、実施態様１に記載の方法。

（６） 前記チューニング係数が、前記インスリンを送達する際に前記ポンプに対しより迅速な応答を生起させる第１の値から、前記インスリンを送達する際に前記ポンプに対しより低速な応答を生起させる第２の又は控えめな値までの、任意の値を含み、前記控えめな設定値が前記チューニング係数の前記控えめな値を含む、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記モデル予測コントローラが前記チューニング係数（Ｒ）に関連する誤り重み付け係数（Ｑ）を有し、

であり、
式中、Ｒが前記チューニング係数を含み、
Ｑが誤り重み付け係数を含む、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記少なくとも１つのグルコースセンサが、連続的グルコースセンサと間欠的グルコース計器（episodic glucose meter）とを含む、実施態様１に記載の方法。
（９） 糖尿病管理用のシステムであって、
被験者の血糖を不均一な離散時間間隔にて測定し、そのような一時的血糖値を検度として提供する間欠的グルコース計器と、
略均一な離散時間間隔にて被験者のグルコース値を連続的に測定し、かつ各間隔にてグルコース測定値データの形態で前記グルコース値を提供するための連続的グルコースモニタと、
インスリンを送達するためのインスリン注入ポンプと、
前記ポンプ、グルコース計器及び前記グルコースモニタと通信しているマイクロコントローラであって、前記コントローラは、前記連続的グルコースモニタが新規の連続的グルコースモニタと置換された後の所定の期間に対してチューニング係数（Ｒ）を控えめな値に設定し、それにより、コントローラが、前記時間間隔インデックス（ｋ）における時間間隔ごとのインスリン送達速度を、前記控えめなチューニング係数に基づいて前記モデル予測制御により決定し、前記決定されたインスリン送達速度にてインスリンを送達するよう前記ポンプに対し指示する、前記マイクロコントローラと、
を具備する、糖尿病管理用のシステム。
（１０） 前記チューニング係数（Ｒ）用の控えめな設定値が約５００の値を含む、実施態様９に記載のシステム。

（１１） 前記チューニング係数（Ｒ）が約１０の値を含む、実施態様９に記載のシステム。
（１２） 前記チューニング係数（Ｒ）が約１０００の値を含む、実施態様９に記載のシステム。
（１３） 前記モデル予測コントローラが前記チューニング係数（Ｒ）に関連する誤り重み付け係数（Ｑ）を有し、

であり、
式中、Ｒが前記チューニング係数を含み、
Ｑが誤り重み付け係数を含む、実施態様９に記載のシステム。
（１４） 前記チューニング係数が、前記インスリンを送達する際に前記ポンプに対しより迅速な応答を生起させる第１の値から、前記インスリンを送達する際に前記ポンプに対しより低速な応答を生起させる第２の又は控えめな値までの、任意の値を含み、前記控えめな設定値が前記チューニング係数の前記控えめな値を含む、実施態様９に記載のシステム。

Claims (6)

1. 糖尿病管理用のシステムであって、
   被験者の血糖を不均一な離散時間間隔にて測定し、そのような一時的血糖値を較正インデックスとして提供する較正用グルコースセンサと、
   略均一な離散時間間隔にて被験者のグルコース値を連続的に測定し、かつ各間隔にてグルコース測定値データの形態で前記グルコース値を提供するための連続的グルコースモニタと、
   インスリンを送達するためのインスリン注入ポンプと、
   前記インスリン注入ポンプ、前記較正用グルコースセンサ及び前記連続的グルコースモニタと通信しており、控えめな係数から積極的な係数の間で調整されるチューニング係数（Ｒ）を備えるモデル予測コントローラを使用するマイクロコントローラであって、
   前記マイクロコントローラは、前記連続的グルコースモニタが新規の連続的グルコースモニタと置換された後の所定の期間に対してチューニング係数（Ｒ）を前記控えめな係数に設定し、
   前記連続的グルコースモニタが較正された後の期間に対してはチューニング係数（Ｒ）を前記積極的な係数に設定し、
   それにより、前記マイクロコントローラが、所定の間隔における離散的変数である、時間間隔インデックス（ｋ）における時間間隔ごとのインスリン送達速度を、前記チューニング係数に基づいた予測モデルに基づく制御により決定し、前記決定されたインスリン送達速度にてインスリンを送達するよう前記インスリン注入ポンプに対し指示する、前記マイクロコントローラと、
   を具備する、糖尿病管理用のシステム。
2. 前記チューニング係数（Ｒ）の前記控えめな係数の値が、５００であることを含む、請求項１に記載のシステム。
3. 前記チューニング係数（Ｒ）の値が１０であることを含む、請求項１に記載のシステム。
4. 前記チューニング係数（Ｒ）の値が１０００であることを含む、請求項１に記載のシステム。
5. 前記モデル予測コントローラが前記チューニング係数（Ｒ）に関連する誤り重み付け係数（Ｑ）を有し、
   

   

   であり、
   式中、Ｒが前記チューニング係数を含み、
   Ｑが誤り重み付け係数を含む、請求項１に記載のシステム。
6. 前記チューニング係数が、前記インスリンを送達する際に前記インスリン注入ポンプに対しより迅速な応答を生起させる第１の値から、前記インスリンを送達する際に前記インスリン注入ポンプに対しより低速な応答を生起させる第２の又は控えめな値までの、任意の値を含み、前記控えめな設定値が前記チューニング係数の前記控えめな値を含む、請求項１に記載のシステム。

Images