TWI619481B - 用於調諧人工胰臟之閉迴路控制器的方法及系統 - Google Patents

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Abstract

揭示並闡釋一種包括一注入泵、葡萄糖感測器及控制器之管理糖尿病之系統以及一種經程式化至該控制器中之方法。該注入泵經組態以輸送胰島素給一對象。該葡萄糖感測器經組態以感測該對象的葡萄糖位準並且提供表示該對象葡萄糖位準的輸出信號。該控制器經程式化以接收來自該葡萄糖感測器及該泵之至少一者的信號及經組態以發出信號至該泵以輸送一定量胰島素，由一反饋控制器利用該對象的模型預測控制基於所要的葡萄糖位準、輸送的胰島素量及該對象的所測量葡萄糖位準來判定該輸送的胰島素量。該控制器亦經組態以根據省略索引模組或校準索引模組之任一者使用調諧因子輸送胰島素。

Description

用於調諧人工胰臟之閉迴路控制器的方法及系統
一種包括注入泵、葡萄糖感測器及控制器之管理糖尿病之系統，以及一種經程式化至該控制器中之方法。
本申請案依35 USC§§119與120及巴黎公約主張根據2012年12月7日申請之先前提申美國專利申請案序號第13/708032號(代理人檔案號ANM5278USNP)的優先權權利，其特此以引用方式併入，如同在此完整闡述。
糖尿病為胰臟無法產生充分荷爾蒙胰島素量導致身體代謝葡萄糖能力降低所引起的代謝相關慢性病。此胰臟機能不足導致高血糖，即，血漿中存在極大量葡萄糖。頑固型高血糖及/或低胰島素血症已與各種嚴重症狀及致命性長期併發症相關聯，諸如脫水症、酮酸血症、糖尿病昏迷、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜受損及神經受損，連帶有截肢的風險。因為內因性胰島素生產尚不可實行，所以需要永久治療，提定糖控制，以使血液葡萄糖位準始終維持在正常限值內。藉由定期自外部供應胰島素給患者身體以藉此降低升高的血液葡萄糖位準而達成此類血糖控制。
外來生物製品諸如胰島素通常藉由每日多次注射投予，其經由皮下注射器注射速效型及中效型藥物之混合物。經發現，因為輸送與生理荷爾蒙生產(荷爾蒙據此以較低速度及更長的時期進入血流)不同，所以此注射方式無法達成最佳的血糖控制程度。可藉由所謂的密集荷爾蒙治療來達成改良血糖控制，密集荷爾蒙治療係基於每日多次的胰島素注射，包括每日一或兩次注射提供基準荷爾蒙的 長作用荷爾蒙及在每餐前額外注射與餐量成比例量的迅速作用荷爾蒙。雖然傳統注射器已至少部分被胰島素筆針所取代，但是對於患者而言，尤其對於無法可靠自我管理注射的患者，頻繁注射仍然極為不便利。
已藉由開發藥物輸送裝置，減輕患者所需的注射器與藥物筆及每日多次注射，而達成實質上改良糖尿病治療。藥物輸送裝置允許以最類似於生理過程自然發生之方式輸送藥物，並且可控制藥物輸送裝置以遵循標準或個人修改之協定，給予患者更佳的血糖控制。
此外，藥物輸送裝置可實現直接輸送至腹腔內空間或通過靜脈輸送。藥物輸送裝置可建構為用於置入皮下的可植入裝置，或可建構為含有輸液套的外部裝置，用於經由經皮插入導管、插管或經皮藥物傳輸(諸如透過貼劑)皮下注入至患者。外部藥物輸送裝置掛在衣服上、隱藏在衣服下方或內部或掛在身體上，並且通常係經由內建至裝置中或在分開的揺控裝置上的使用者介面控制。
達成可接受的血糖控制需要血液或組織間葡萄糖監控。例如，藉由藥物輸送裝置輸送適量胰島素需要患者頻繁地判定本身的血液葡萄糖位準並將此值手動輸入至外部泵的使用者介面，接著泵計算對預設或當前使用中的胰島素輸送協定(即，劑量及定時)的適當修改，並且隨後與藥物輸送裝置通信以據此調整其操作。通常藉由間歇性測量裝置(諸如手持型電子計)，經由基於酵素之測試條接收血液樣本並且基於酵素反應計算血液葡萄糖值，來執行血液葡萄糖濃度判定。
在近20年來也利用連續葡萄糖監控(CGM)搭配藥物輸送裝置，而允許胰島素注入至糖尿病患者的閉路控制。為了允許注入胰島素之閉路控制，已利用比例積分微分(「PID」)控制器搭配人類中葡萄糖與胰島素之間代謝相互作用的數學模型。可基於代謝模型之簡單規則來調諧PID控制器。但是，當調諧或組態PID控制器以主動調節對象的血液葡萄糖位準時，可發生設定位準超越，通常接著發生波動，這在調節血液葡萄糖方面極為不樂見。已研究替代控制器。 經判定在石化產業中使用的模型預測控制器(「MPC」)(其中處理過程需要大時間延遲及系統回應)最適用於胰島素、升血糖素與血液葡萄糖之間複雜的相互作用。MPC控制器已展現出比PID更穩健，因為MPC考量控制變更的近期效應及判定MPC輸出時的約束限制，而PID在判定未來變更時通常僅需要過去的輸出。可在MPC控制器中實施約束限制，使得在已達成限值時MPC防止系統失控。MPC控制器之另一優點在於，在一些情況中，MPC中的模型理論上補償動態系統變化，而諸如PID控制的反饋控制不可能有此類動態補償。
因此，MPC可視為反饋及前饋控制的組合。但是，MPC通常需要代謝模型以儘可能模仿生物系統中胰島素與葡萄糖之間的相互作用。就此而言，由於個人間的生物變異，所以持續進一步精進及開發MPC模型，在下列文獻中呈現及描寫MPC控制器詳細資訊、MPC變異及表示葡萄糖與胰島素之間複雜相互作用的數學模型：美國專利第7,060,059號；美國專利申請案第2011/0313680號及第2011/0257627號；國際公開案WO 2012/051344；Percival等人「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.2，Issue 4，2008年7月》)；Paola Soru等人「MPC Based Artificial Pancreas；Strategies for Individualization and Meal Compensation」(《Annual Reviews in Control 36，p.118-128(2012)》)；Cobelli等人「Artificial Pancreas：Past,Present,Future」(《Diabetes Vol.60，2011年11月》)；Magni等人「Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects：In Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.3，Issue 5，2009年9月》)； Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.3，Issue 5，2009年9月》)；Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC：Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection」(《Proceedings of the 17th World Congress，The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea，2008年7月6至11日》)；Magni等人「Model Predictive Control of Type 1 Diabetes：An in Silico Trial」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.1，Issue 6，2007年11月》)；Wang等人「Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell」(《Diabetes Technology and Therapeutics，Vol.12，No.11，2010》)；以及Percival等人「Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control」(《Diabetes Research 2008》)。
本申請案中列舉之所有文章或文獻特此以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。
申請人已發現允許基於有關校準資料與遺漏或不完全的CGM資料的二種變數調諧模型預測控制的技術。特別是提供一種方法用來控制具有控制器之注入泵以控制泵及從至少一葡萄糖感測器接收資料。該方法可以藉由以下來實現：在一系列離散時間間隔索引(「k」)的每個時間間隔從葡萄糖感測器測量對象中的葡萄糖位準以提供至少一葡萄糖測量值；在一系列時間間隔索引的至少一時間間隔期間得到葡萄糖校準測量值以提供校準索引；確定在該系列的時間間隔索引的時間間隔期間是否一或多個葡萄糖測量值未被提供以提供省略索引；根據校準索引及省略索引二者判定調諧因子；根據模型預測控制器計算藉由控制器輸送的胰島素量，其利用：(a)複數個葡萄 糖測量值以從估算對象的代謝狀態來預測葡萄糖位準趨勢及(b)調諧因子以在間隔索引的各間隔提供被輸送至對象之計算的胰島素量；輸送從計算步驟判定之胰島素量。
在還另一態樣中，提供管理糖尿病之系統，其包括間歇性葡萄糖儀、連續葡萄糖儀及耦合到控制器的注入泵。間歇性葡萄糖儀係組態為在離散非一致的時間間隔測量對象的血液葡萄糖及提供該間歇性血液葡萄糖位準作為在時間間隔索引(k)的各間隔的校準索引。連續葡萄糖監控器在離散的大致一致之時間間隔連續測量對象的葡萄糖位準及以葡萄糖測量值資料的形式提供各間隔的葡萄糖位準，其中任何間隔的葡萄糖測量值的任何省略係儲存在省略索引。藉由控制器控制胰島素注入泵以輸送胰島素至對象。控制器係與泵、葡萄糖儀及葡萄糖監控器通信，其中控制器根據下列判定調諧因子：(a)從間歇性血液葡萄糖測量值導出之校準索引及(b)模型-預測-控制的省略索引，使得控制器從模型預測控制根據下列判定時間間隔索引(k)的各時間間隔胰島素輸送速率：(1)所要葡萄糖濃度、(2)藉由監控器在間隔索引(k)的各間隔測量的葡萄糖濃度及(3)調諧因子。
在各上述態樣中，下列特徵亦可與各態樣組合使用。例如至少一葡萄糖感測器可同時包括連續葡萄糖感測器及間歇性葡萄糖儀二者；及調諧因子可從下列形式的方程式導出R(k)=R NOM +r 1 * CAL(k)+r 2 * MISSED (k)其中：(k)可為各時間間隔索引k的調諧因子使得R MIN R(k)R MAX ；R NOM 可為預判定的標稱調諧因子；k可為離散時間間隔索引；RNOM RMAX 100 RNOM；RNOM/100RMIN RNOM；(RMAX-RMIN)/500r1 (RMAX-RMIN)/50；(RMAX-RMIN)/50r2 (RMAX-RMIN)/5；CAL(k)可為校準索引，其中 CAL(k)=k-kcal-6(k-kcal 6時)或CAL(k)=k-kcal2-6(k-kcal<6時)；kcal可為連續葡萄糖感測器最近校準的試樣索引；kcal2可為連續葡萄糖感測器次近校準的試樣索引；MISSED(k)可為省略索引，其中一或多個葡萄糖值在一系列索引k的時間間隔期間遺漏或未報導給控制器。
在上述各個態樣中，r1的值可為從約1至約50的任何數及r2的值可為從約10至約500的任何數。
當參考下列本發明示範實施例中更詳細的敘述，並結合第一個簡述之附圖時，熟悉此項領域技術者將清楚可知這些和其它的實施例、特徵及優點。
10‧‧‧具生理模型演算法之控制器
12‧‧‧所要葡萄糖濃度
14‧‧‧胰島素輸送量控制信號
15‧‧‧預測葡萄糖濃度
16‧‧‧胰島素泵
18‧‧‧輸送之胰島素量
20‧‧‧not available
22‧‧‧葡萄糖感測器
24‧‧‧所測量葡萄糖濃度
26‧‧‧初始估計
28‧‧‧更新過濾器
29‧‧‧用於校準之葡萄糖感測器
30‧‧‧校準索引
32‧‧‧資料省略索引
30‧‧‧系統狀態估計
34‧‧‧調諧因子
100‧‧‧藥物輸送系統
102‧‧‧藥物輸送裝置
104‧‧‧遙控器
106‧‧‧輸液套
108‧‧‧撓性管
110‧‧‧not available
112‧‧‧感測器/射頻通信
114‧‧‧葡萄糖計
115‧‧‧not available
116‧‧‧遠端健康監控台
118‧‧‧無線通信網路
126‧‧‧電腦
128‧‧‧伺服器
302,304,306,308,310,312,314‧‧‧步驟
併入本文且構成此說明書之一部分的附圖繪示本發明之目前較佳的實施例，並連同上文給定的先前技術及下文給定的實施方式共同用於解釋本發明的特徵(其中相同數字表示相同元件)。
圖1圖解闡釋系統，其中用於泵或葡萄糖監控器的控制器與注入泵及葡萄糖監控器分開，並且其中網路可耦合至該控制器以提供近即時監控。
圖2A以示意形式圖解闡釋糖尿病管理系統之例示性實施例。
圖2B圖解闡釋索引k=0至300的葡萄糖值曲線圖，其中其他事件例如遺漏的CGM資料或校準測量係疊加在葡萄糖值曲線圖上。
圖2C圖解闡釋在索引k=0至300的相同尺度的調諧因子，其中調諧因子R因遺漏的CGM資料及校準測量而變化。
圖3圖解闡釋圖1或圖2A中之控制器中使用的邏輯。
必須參考圖式來閱讀以下的詳細說明，其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製，描繪選定的實施例且不打算限制本發明的範圍。此詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的原理。此說明能使熟悉此項技術者得以 製造並使用本發明，且其敘述本發明之若干實施例、改變、變異、替代與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本說明書中所用者，用於任何數值或範圍上之用語「約」或「約略」係指合適的尺度容差，而讓部分或組件集合能夠針對其所欲之目的(如本說明書中所述者)發揮作用。此外，如本文所述，「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」的詞係指任何人類或動物對象，且並未打算將這些系統及方法限制於人類用途而已，即使將本發明用於人類病患中代表一較佳的實施例。此外，用語「使用者」不僅包括使用藥物注入泵裝置的病患，也包括照顧者(例如父母或監護人、護理人員或家庭照顧員工)。用語「藥物」可包含荷爾蒙、生物活性材料、醫藥或引起使用者或患者身體中生物反應(例如，血糖反應)的化學品。
圖1圖解闡釋根據使用本發明原理的例示性實施例之藥物輸送系統100。藥物輸送系統100包含藥物輸送裝置102及遙控器104。藥物輸送裝置102經由撓性管108連接至輸液套106。
藥物輸送裝置102經組態以藉由(例如)射頻通信112傳輸資料至遙控器104及接收來自遙控器104之資料。藥物輸送裝置102亦可運作為獨立裝置且具有自己的內建控制器。在一實施例中，藥物輸送裝置102為胰島素注入裝置，及遙控器104為手持攜帶型控制器。在此一實施例中，自藥物輸送裝置102傳輸至遙控器104之資料可包含諸如(例如)胰島素輸送資料、血液葡萄糖資訊、基準、給藥、胰島素對碳水化合物比率或胰島素敏感性因子等等資訊。該控制器104經組態以包括MPC控制器10，其經程式化以接收來自CGM感測器112的連續葡萄糖讀數。自遙控器104傳輸至胰島素輸送裝置102的資料可包含葡萄糖測試結果及食品資料庫，以允許藥物輸送裝置102計算待由藥物輸送裝置102輸送的胰島素量。替代地，遙控器104可執行基準用劑或給藥計算並且傳送此類計算結果至藥物輸送裝置。在替代實施例中，可單獨使用間歇性血液葡萄糖儀114或結合CGM感測器112，以提供資料給控制器104及藥物輸送裝置102之任一者或兩者。替代地，可將遙控器104與分析儀114組合成(a)整合式 單體裝置；或(b)可互相銜接以形成整合式裝置的兩個分開裝置。裝置102、104及114各具有經程式化以實行各種功能的適合微控制器(為了簡潔圖中未繪示)。
藥物輸送裝置102亦可經組態以透過(例如)無線通信網路118來與遠端健康監控台116進行雙向無線通信。遙控器104及遠端監控台116可經組態以透過(例如)電話固接式通信網路進行雙向有線通信。例如，可使用遠端監控台116下載升級軟體至藥物輸送裝置102並且處理來自藥物輸送裝置102的資訊。遠端監控台116之實例可包含(但不限於)個人電腦或網路電腦126、至記憶體儲存器之伺服器128、個人數位助理、其他行動電話、醫院基礎(hospital base)監控台或專用遠端診所監控台。
藥物輸送裝置102包括電子信號處理組件，包括中央處理單元及用於儲存控制程式及操作資料的記憶體元件、用於傳送通信信號(即，訊息)至遙控器104及接收來自遙控器104之通信信號(即，訊息)之射頻模組116、用於提供操作資訊給使用者的顯示器、用於供使用者輸入資訊的複數個瀏覽按鈕、用於提供電力給系統的電池、用於提供反饋給使用者的警報器(例如，視覺、聴覺或觸覺)、用於提供反饋給使用者的震動器、用於強制來自胰島素貯器(例如，胰島素匣)的胰島素通過連接至輸液套108/106的側端口並且進入使用者身體的藥物輸送機構(例如，藥物泵及驅動機構)。
可藉由使用CGM感測器112來判定葡萄糖位準或濃度。CGM感測器112利用安培電化學感測器技術用操作上連接至感測器電子器件的三個電極來測量葡萄糖並且被藉由夾子附接的感測膜及生物介面膜所覆蓋。
電極的頂端接觸電解質相(圖中未繪示)，電解質相係佈置在感測膜與電極之間的自由流動流體相。感測膜可包含覆蓋電解質相的酵素，例如，葡萄糖氧化酶。在此例示性感測器中，提供相對電極以平衡在工作電極測量之物種所產生的電流。對於基於葡萄糖氧化酶的葡萄糖感測器，在工作電極測量之物種為H2O2。在工作電極產生的電流(並且流動通過電路至相對電極)與H2O2的擴散通量成 比例。據此，可產生表示使用者身體的葡萄糖濃度之原始信號，因此可利用原始信號來估計有意義的葡萄糖值。美國專利第7,276,029號中展示及描述感測器及相關聯組件的詳細資訊，該案以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。在一實施例中，本文描述之例示性實施例亦可利用來自Dexcom Seven System®(由Dexcom Inc.製造)之連續葡萄糖感測器。
在本發明之一實施例中，可利用下列組件作為近似人工胰臟的糖尿病管理系統：Animas Corporation的OneTouch Ping®葡萄糖管理系統，其包含至少一注入泵及一間歇性葡萄糖感測器；及DexCom Corporation之DexCom® SEVEN PLUS® CGM，其具有連接這些組件且係用MATLAB®語言程式化之介面及將這些組件連接在一起的配件硬體；及MPC形式之控制演算法，其基於患者之葡萄糖位準、歷史葡萄糖量測值及預測未來葡萄糖趨勢以及患者特定資訊自動調節胰島素輸送速率。
圖2A圖解闡釋用申請人所設計用以對抗閉路控制系統之非所要效應之解決方案程式化之圖1系統100的示意圖200。圖2A特別提供一個具有MPC程式化之控制邏輯模組10來用於控制器104中。MPC邏輯模組10接收所要的葡萄糖濃度或葡萄糖濃度12的範圍(連同來自更新過濾器28的任何修改以便能夠維持對象的輸出(亦即葡萄糖位準)在所要範圍內)。
參照圖2A，MPC賦能的控制邏輯10的第一輸出14可為胰島素泵16的控制信號，在預判定的時間間隔輸送所要量的胰島素18至對象20，其可使用時間間隔索引k每5分鐘編入索引。可在控制接合點B中利用為預測葡萄糖值15形式的第二輸出。葡萄糖感測器22(或圖1的112)測量該對象20的葡萄糖位準，以提供表示實際或所測量葡萄糖位準之信號24至控制接合點B，控制接合點B取用介於所測量葡萄糖濃度24與MPC對所測量葡萄糖濃度之預測之間的差值。此差值提供用於模型狀態變數之更新過濾器之輸入26。將差值26提供給估計器(亦名為更新過濾器28)，其提供無法直接測量的模型狀態變數估計。更新過濾器28較佳為遞廻過濾器，其形式為 含模型調諧參數的Kalman過濾器。更新或遞廻過濾器28的輸出提供至控制接合點A，控制邏輯10中的MPC利用控制接合點A之輸出以進一步使至泵16(或圖1的102)的控制信號14更精確。MPC控制器10使用調諧因子34以「調諧」其胰島素之輸送。為達此，申請人已設計使用校準索引模組30及資料省略模組32來調整調諧因子。校準索引模組30係組態為追蹤葡萄糖測量值校準的數，其典型藉由間歇性葡萄糖監控器完成，例如血液葡萄糖測試條及測量系統。資料省略索引模組32係組態為追蹤從連續葡萄糖監控器22遺漏的測量值或資料的數。
如上所述用於控制邏輯10的MPC的簡要概述於此闡明。MPC邏輯係制定為控制對象葡萄糖位準至安全的葡萄糖區帶，區帶的血液葡萄糖下限在80-100mg/dL間變化及血液葡萄糖上限在約140-180mg/dL間變化；此演算法之後稱為「區帶MPC」。控制至目標區帶一般而言係用於缺少特定設定點之控制系統，以及控制器的目的為保持受控制變數(CV)例如葡萄糖值於預定義區帶。控制至區帶(即，正常血糖區帶)極適用於人工胰臟，此係因為人工胰臟無自然血糖設定點。另外，控制至區帶之固有優點為限制泵致動/活動的能力，使得若葡萄糖位準係在區帶內，則無需建議額外校正。
在即時狀態下，區帶MPC定律之胰島素輸送速率I D 係由線上最適化計算，其在每個取樣時間評估下一胰島素輸送速率。在每取樣時間最適化係基於儲存於模組10之自動態模型所獲得的估計之代謝狀態(血漿葡萄糖、皮下胰島素)。
控制邏輯10之MPC併入人類T1DM葡萄糖-胰島素動態之明確模型。使用模型以預測未來葡萄糖值及計算將使葡萄糖變化落在所要範圍內的未來控制器移動。可針對離散時間系統及連續時間系統二者來制定控制器的MPC；該控制器被設定為離散時間，該離散時間(階段)索引k係指發生在連續時間t=k．T s 之第k th 取樣時間點，其中T s =5分鐘為取樣期。軟體約束確保胰島素輸送速率被限制在最小值(即，零)與最大值之間。接著實施第一胰島素注入(出自第N個 步驟)。在下一時間步驟k+1，基於新測量葡萄糖值及上個胰島素速率，重複程序。
具體而言，吾人以用於區帶MPC的原始線性差異模型開始：G'(k)=a 1 G'(k-1)+a 2 G'(k-2)+a 3 G'(k-3)+a 4 G'(k-4)+a 5 G'(k-5)+bI M (k-4)I M (k)=c 1 I M (k-1)+c 2 I M (k-2)+d 1 I' D (k-1)+d 2 I' D (k-2) 方程式(1)其中：k為離散時間間隔索引，具有一系列的索引計數子，其中k=1、2、3...G’為測量的葡萄糖濃度IM為「映射胰島素」，其並非測量的量I’D為輸送的胰島素或操縱變數及係數a1~2.993；a2~(-3.775)；a3~2.568；a4~(-0.886)；a5~0.09776；b~(-1.5)；c1~1.665；c2~(-0.693)；d1~0.01476；d2~0.01306。
使用技藝人士已知FDA接受的代謝模擬器，式(1)可簡化為下列式(2)線性差異模型：(a)G'(k)=2.993G'(k-1)-3.775G'(k-2)+2.568G'(k-3)-0.886G'(k-4)+0.09776G'(k-5)-1.5I M (k-4)+0.1401Meal M (k-2)+1.933Meal M (k-3) (b)I M (k)=1.665I M (k-1)-0.693I M (k-2)+0.01476I D '(k-1)+0.01306I D '(k-2) (c)Meal M (k)=1.501Meal M (k-1)+0.5427Meal M (k-2)+0.02279Meal(k-1)+0.01859Meal(k-2) (2)其中：G'為葡萄糖濃度輸出(G)偏差變數(mg/dL)，亦即G'≡G-110mg/dL，I D '為胰島素注入速率輸入(I D )偏差變數(U/h)，亦即I D '≡I D -basal U/h， Meal為CHO攝入輸入(克-CHO)，I M 為映射的皮下胰島素注入速率(U/h)，及Meal M 為映射的CHO攝入輸入(克-CHO)。
於式(2)的動態模型與胰島素注入速率(I D )及在血漿葡萄糖的CHO攝入輸入(Meal)的效應有關。該模型表示總族群對象的單一平均模型。該模型及其參數為固定。
由式(2)的(b)及(c)部分描述之二階輸入轉移函數是用來在區帶MPC架構產生人工輸入記憶以預防胰島素超劑量及因此預防低血糖。為了防止過量輸送胰島素，任何後續胰島素輸送之估計必須考量先前投予的胰島素與胰島素作用時效。但是，相對低階的單狀態線性差異模型使用輸出(血糖)作為先前投予輸入(胰島素)「記憶」的主要來源。由於模型不相符、雜訊或對象對胰島素的敏感性改變，此可能導致胰島素輸送不足或過量。此藉由增加用於映射胰島素及攜帶較長胰島素記憶的餐食輸入的兩個額外狀態(I M 及Meal M )而減緩。
當與由上界限與下界限定義的區帶相比較受控制變數(CV)之特定設定點值屬低相關時，應用區帶MPC。另外，在存在雜訊及模型不相符時，使用固定設定點並不實際。透過加州大學聖塔芭芭拉分校(the University of California at Santa Barbara)及山薩糖尿病研究所(the Sansum Diabetes Research Institute)的研究發展區帶MPC。區帶MPC技術衍生的其他細節係顯示及描述於Benyamin Grosman,Ph.D.,Eyal Dassau,Ph.D.,Howard C.Zisser,M.D.,Lois Jovanovi,M.D.,and Francis J.Doyle III,Ph.D.「Zone Model Predictive Control：A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events」Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.4，Issue 4，2010年7月及2011年8月25日公開之美國專利申請案公開號第2011/0208156號Doyle等人標題為「Systems,Devices,and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject」其皆特此以引用方式併入，並提供附本於附錄中。區帶MPC的額外細節係顯示及描述於美國專利申請案公開號第20110208156號中，其特此以引用方式併入，並提供附本於附錄中。Maciejowski JM於「PREDICTIVE CONTROL WITH CONSTRAINTS」 Harlow，UK：Prentice-Hall，Pearson Education Limited，2002)中提出相關之區帶MPC衍生。區帶MPC係藉由定義固定上界限與下界限作為軟約束實施，即當該預測之受控制變數(CV)係在所要區帶之中或之外時分別使最適化權值在零與某些最終值之間切換。預測的殘值通常定義為該超出所要區帶之受控制變數(CV)與最近界限之間的差值。區帶MPC通常被劃分成三個不同區帶。准許之範圍為控制目標並且係由上界限與下界限定義。上區帶表示非所要之高預測血糖值。下區帶表示非所要之低預測血糖值，其表示為低警示區帶之低血糖區帶或前低血糖保護區。區帶MPC藉由依據指定之約束限制來操控近期胰島素控制移動以保持在准許之區帶中來使預測糖血症最適化。
區帶MPC核心在於涵蓋區帶公式的價值函數公式。如同其他形式的MPC，區帶MPC藉由使用過去輸入/輸出記錄的明確模型及需要最適化的未來輸入移動來預測未來輸出。但是，最適化嘗試使預測輸出保持或移動至由上界限與下界限定義的區帶中，而非驅動至特定固定設定點。使用線性差異模型預測血糖動態，並且最適化依據約束及其價值函數中定義的權值而減少未來血糖偏移區帶。
用於所提出的工作的區帶MPC價值函數J係定義如下： 或用於我們的申請案：J(I D ')=Σ∥G zone (k+j)∥+R．Σ∥I D (k+j)-basal(k+j)∥(4)其中Q為在預測的葡萄糖項的加權因子；R為在價值函數在未來建議的輸入的調諧因子； f為預測函數(於式(2))；向量I D 含有該組建議的近期胰島素注入量。其為「操縱變數」因為其被操縱以發現J的最小值。G 區帶 為變數，其量化在特定血糖區帶外未來模型-預測的CGM值G的偏差及藉由進行下列比較判定： 其中血糖區帶係由上限G ZH 及下限G ZL 定義。
因此，如果所有預測的葡萄糖值都在區帶內，則G 區帶 的每一成分等於0，因此J被最小化，對當日的該時間I D =基準，亦即演算法「默認」為病患目前的基準胰島素注入速率。另一方面，如果任一預測的葡萄糖值在區帶外，則G 區帶 >0及因此「貢獻」給價值函數。在這種情況下，近期建議的胰島素注入量I D 將從基準導出以預防曾經發生之G 區帶 超出區帶之偏差，其亦將「貢獻」給價值函數。然後基於加權因子R在最適化中發現數量平衡。
為了解決式(2)-(5)的最適化問題，係利用商業可得的軟體(例如MATLAB的「fmincon.m」函數)。針對此函數，下列參數用於各最適化：○胰島素輸送速率I D ’(0)的初始猜測為零向量，例如如果M=5，各最適化的初始猜測為I D ’=[0 0 0 0 0]。此意味著初始猜測等於基準速率。
○函數計算允許的最大數為Max_f=100*M，其中M為先前描述之控制水平。
○迭代最大數為Max_i=400，其是固定的。
○價值函數值的終止Term_cost=1e-6，其是固定的。
○在操縱變數I D ’的終止容限Term_tol為1e-6。
下列嚴格約束限制係實施在操縱變數(I D ’)： 其中basal為對象的基準速率，如由該對象或其醫師所設定，預期在0.6-1.8U/hr之範圍。
雖然控制水平參數M的值與預測水平參數P的值對控制器性能有顯著效應且一般用於調諧基於MPC之控制器，但其可根據系統知識被試探地調諧。調諧規則對此領域技藝人士是已知的。根據這些規則M及P可在下列範圍間變化：
在較佳的實施例中，吾人使用M=5及P=108的標稱值。
輸出誤差加權因子Q及輸入變化加權矩陣或調諧因子R的比例可在下列範圍間變化：
在較佳的實施例中，吾人使用R/Q=500的標稱值。
一旦初始化及開啟控制器，每五分鐘(對應於葡萄糖感測器取樣時間)發生即時計算。I D 的第一成分透過胰島素泵以胰島素劑輸送給病患，五分鐘過去，可讀到新的CGM及使該程序重複。注意到未來控制移動受嚴格約束限制，其係由胰島素泵的輸送胰島素最大速率的能力及無法輸送負胰島素值的能力所設定。包含狀態估計器之相關主題的其他詳細資訊及其他MPC由Rachel Gillis等人「Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control」(《Journal of Diabetes Science and Technology Vol.1，Issue 6，2007年11月》)及Youqing Wang等人「Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β-Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control」(《IEEE Transactions on Biomedical Engineering，Vol.57，No. 2，2010年2月》)提供，該等文獻特此以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。
已知調諧參數(此處指定為「R」)可對葡萄糖控制的品質具有顯著的效應。參數-稱為激進因子、收益及其他名稱-決定演算法回應葡萄糖濃度變化的速度。R的相對保守值造成控制器慢於調整回應葡萄糖的變化之胰島素注入量(相對於基準)；在另一方面，R的相對激進值造成控制器快速回應葡萄糖的變化。原則上，激進的控制器會造成最佳葡萄糖控制，如果1)可得的葡萄糖測量值是準確的而且2)未來葡萄糖趨勢的模型預測是準確的。如果這些條件不成立，則使用保守的控制器較安全。
調諧因子R(此處稱為34)於圖2A在此點的討論是值得的。因為其並非直截了當地判定線上的葡萄糖測量值的準確度或模型預測的準確度，難以得知適當的激進因子34或R以用於目前的條件。然而，在特定的情況下，當連續葡萄糖監控器(CGM)在定性意義上已成為「較不準確」或「較準確」時有可能以高確定程度判明。
申請人相信假設當各試樣校準後CGM可能成為較不準確及當其無法報導葡萄糖測量值時突然成為較不準確是合理的。遺漏或省略的CGM測量值可導因於葡萄糖趨勢的不確定度(CGM演算法特徵)或僅因為無線電頻率通訊問題。類似的，假設CGM校準後已變得更準確及在一或多個遺漏讀值後重新建立報導葡萄糖值後會變得更準確是合理的。
申請人因此已發現可能使用這些見解去自動調諧控制器，亦即當CGM變得較不準確時對激進因子使用更保守的R值，及當CGM變得較準確時使用更激進的值。這以一般意義說明如下。
使激進因子R受常數Rmin(針對最激進的控制器)及Rmax(針對最保守的控制器)限制：Rmin<=R<=Rmax 式(9)
使有二個標稱的增量(嚴格正量)：r1，關於CGM準確度相對小的增量，與校準有多近期有關及r2，關於CGM準確度較大的增量，因為其涉及到遺漏的試樣。
用於目前取樣瞬間(藉由k索引)之MPC計算的激進因子為R(k)，其中R(k)係在各試樣根據標稱R值，RNOM自動更新，標稱R值一般而言針對各使用者是不同的：R(k)=RNOM+r1CAL(k)+r2MISSED(k)， 式(10) 及RMIN<=R(k)<=RMAX 式(11) CAL(k)=k-kCAL-6當k-kCAL>=6 式(12) CAL(k)=k-kCAL2-6當k-kCAL<6 式(13)其中：RNOM RMAX 100 RNOM RNOM/100RMIN RNOM(RMAX-RMIN)/500r1 (RMAX-RMIN)/50(RMAX-RMIN)/50r2 (RMAX-RMIN)/5 CAL(k)是校準索引。
注意到RNOM可為從約零至約1000的值(例如0RNOM 1000；雖然應注意到此值及範圍係視所使用的特定模型具體價值函數而定及技藝人士能夠視所使用的模型而定組態RNOM的適當範圍。在例示性的實施例中，r1可為從約1至約50的任何數及r2可為從約10至約500的任何數。
目前的試樣索引是k，其中kCAL是以適當的參考葡萄糖分析儀或葡萄糖儀114校準的最近的CGM試樣索引，及kCAL2是以參考葡萄糖儀114校準的第二近的CGM試樣索引。因此，以參考葡萄糖儀114校準後的30分鐘(例如6個試樣)，校準索引模組32或CAL(k)為零。因此，CAL直到下次校準後的30分鐘在各試樣增加一。直到下一次校準，隨著感測器112各時間間隔索引k每一個後續的CGM測量值，模組34的調諧因子R在「k」瞬間的校正(亦即R(k))造成略更保守的控制器(亦即式(4)較高的R值)。校準後立即跟隨30 分鐘的緩衝，在該期間控制邏輯10行動將相對保守，因為校準後緊隨的CGM值可能顯著「跳動」。
省略索引模組32或MISSED(k)模組判定最近的五次葡萄糖取樣事件中從感測器112遺漏或省略的CGM試樣的數(或索引)。因此，當省略索引模組32或MISSED(k)回到無效或0，這意謂最近從感測器112沒有CGM測量值被遺漏或省略及控制邏輯10不再保守。在另一方面，當1<=MISSED(k)<=5，最近至少有一個從感測器112被遺漏或省略的CGM測量值及激進因子R或調諧因子34將增加r2MISSED(k)。
為了說明本發明實施例之操作，在圖2B及2C連同表1上提供參考。在此實例中，假設RNOM為約50，r1為約5，r2為約50，RMIN為約50及RMAX為約500。為進一步圖解闡釋此實例如何使用省略索引(稱為「MISSED(k)」)及校準索引(稱為「CAL(k)」)判定調諧因子R(k)，表1顯示繪製於圖2B及2C之資料的一部分(從k=110至k=160之索引)。
在圖2B中，可看到從時間間隔索引110直到146(從表1)有一瞬間「a」沒有校準(▼)及在「b」有複數個瞬間遺漏CGM 資料(從表1的時間間隔索引117-132)。根據申請人關於遺漏或省略的CGM資料及在從118至123之時間間隔索引k缺少校準所做的假設，並不奇怪調諧因子R在「c」開始上升，在「f」下降前在「d」開始有斜率接近垂直直到「e」並因為在索引間隔146(表1)的校準(於2B的「a」)，調諧因子R在朝向「g」時恢復。因此可看到從k~110至k~160，R因子根據二個指數(亦即校準「CAL」及省略「MISSED」)變化以確保對象的血液葡萄糖在大約200mg/dL的上限內(圖2B)。
概括而言，提供圖2A之系統管理對象的糖尿病。在此系統，利用下列組件：間歇性葡萄糖儀29、連續葡萄糖感測器22、泵16及控制器10。儀29在離散的非一致的時間間隔(例如每4小時)測量對象血液葡萄糖及提供該間歇性血液葡萄糖位準作為在時間間隔索引(k，其中在k及k+1間的時間間隔約5分鐘)之各間隔的校準索引30。連續葡萄糖監控器在離散的大致一致的時間間隔(例如大約每30秒或每分鐘)連續測量對象的葡萄位準及以葡萄糖測量值資料的形式在各間隔提供葡萄糖位準，其中在任何間隔之葡萄糖測量值的任何省略係儲存在省略索引32。胰島素注入泵係藉由控制器10控制以輸送胰島素至對象20。控制器10係以適當的MPC程式而程式化以控制泵及與葡萄糖儀和葡萄糖監控器通信。在此態樣，控制器根據(a)從間歇性血液葡萄糖測量值導出之校準索引30及(b)MPC10之省略索引32判定調諧因子34使得控制器從模型預測控制根據(1)所要葡萄糖濃度12、(2)間隔索引(k)的在各間隔藉由監控器22測量之葡萄糖濃度24及(3)調諧因子34判定在時間間隔索引(k)之各時間間隔的胰島素輸送速率。
憑藉本文提供之揭露，申請人亦已設計一控制注入泵的方法以控制具有控制器之注入泵進而控制泵及從至少一葡萄糖感測器接收資料。參照圖3，現將描述例示性方法。該方法藉由在步驟302從葡萄糖感測器(22或29)測量對象的葡萄糖位準開始以在一系列的離散時間間隔索引(「k」)的各時間間隔提供至少一葡萄糖測量值。在步驟304，該方法在一系列時間間隔索引k的至少一時間間隔期間得到一葡萄糖校準測量值而提供校準索引，校準索引將用於步驟 308的調諧因子計算。在步驟306，系統確定在該系列時間間隔索引k的時間間隔期間無論提供一或多個葡萄糖測量值而提供省略索引與否，其亦將被用於判定調諧因子R。在步驟308，該方法同時根據先前得到的校準索引及省略索引判定調諧因子。在步驟310，該方法計算控制器輸送之胰島素量，其係根據模型預測控制器利用(a)複數個葡萄糖測量值以從估算對象的代謝狀態預測葡萄糖位準之趨勢及(b)調諧因子用以提供在間隔索引的各間隔所計算的輸送至對象的胰島素量。在步驟312，泵係經控制以輸送從計算步驟310判定之胰島素量。在步驟314，該程序返回步驟302或另一程序。
臨床案例.
在一電腦模擬(in-silico)研究中，在預定義的臨床協定下，在已知的FDA批准之100個成人的模擬資料庫探討例示性演算法。該臨床協定的關鍵特徵為：●藉由MPC閉路控制26小時，在第1天的標稱下午4點開始及在第2天的標稱下午6點結束。
●三餐係在標稱時間的第一天下午6點(「晚餐」)、第2天的早上7點(「早餐」)及第二天的中午12點(「午餐」)施予。因為所提出的臨床協定包括關於餐食的碳水化合物(CHO)含量的彈性，其範圍可從30-70g的CHO，所以實施分開的模擬案例，其中施予30-g CHO之餐食及施予70-g CHO之餐食。
●根據病患的胰島素對CHO之比率施予餐食相關之胰島素給藥，但其不包括校正組分。
●相對於餐食的給藥時機已設計在二個範例間調整，二者皆以電腦模擬探討。
○「用餐時間」在此範例，所有餐食相關的給藥皆在開始用餐時施予。
○「用餐前」在此範例，餐食相關的給藥係在開始用餐前的20分鐘施予，如果目前的CGM值是100mg/dL或更高的話。如果目前的CGM值小於100mg/dL，給藥係在開始用餐時施予。
●低血糖的安全紅色警報事件中，模擬的對象被施予16g的CHO。
在臨床研究的第一期使用調諧因子R的相對保守值=500。基於這些結果，吾人不僅探討此保守值，亦探討二個額外值：R=250之中等值及R=50之激進值。
考慮到這些與協定及演算法相關的可調整的參數，特製12個獨特的模擬案例，其探討針對臨床研究提出之可能的組合的系列。這12個案例係描述於表2。
在表2的各案例是在FDA接受之資料庫在100個成人上試驗，得到對於階段5研究之累計1,200個獨特的模擬。
結果.
表3從CGM值的角度概述在階段5模擬的各案例結果。不分案例，沒有病患經歷過可察覺量低於70mg/dL之CGM值。對較小的30-g CHO餐食，少於1%的CGM值高於180mg/dL。較大的70-g CHO餐食造成更多時間花在高於180mg/dL之CGM值，但甚至在「最糟」的狀況案例-8B，使用用餐時間給藥及保守的激進因子-僅5.5%的閉路時間花在這些升高的葡萄糖位準。
表3亦指出激進因子及餐食給藥時機二者在導致的CGM位準之效應是很細微的。對30-g CHO餐食及餐食給藥時機範例而言，將激進因子從保守值調整至激進值對在70-180mg/dL內之CGM值的頻率影響僅0.1%。對70-g CHO餐食而言，此值僅0.7%。
在用餐時間施予餐食相關的給藥相對在用餐前20分鐘施予餐食相關的給藥之間在CGM值之差異也很細微。對70-g CHO餐食而言，例如用餐前給藥相對用餐時間給藥造成2.6%的更多時間花在70-180mg/dL之範圍。
表3的12個案例試驗可調整的演算法參數(區帶MPC之激進因子R)及可調整的協定參數(餐食分量及餐食給藥時機)的範圍極限。
表4a及4b以陣列呈現表3之資料，更有利於評估激進因子或給藥時機之效應，同時保持其他值不變。
表4b花在70-180mg/dL間之CGM值的時間對區帶MPC的激進
表4a指出對30-g CHO餐食而言，意識到藉由改變激進因子或給藥時機事實上沒有差異(從在70-180mg/dL範圍之CGM值的頻率的角度)。類似地，表4b指出在此值上沒有大量的差異。
表5將整個系列的演算法相對於對應的基準速率之激進的胰島素注入之差異量化。該值為的算法判定之胰島素輸送速率之平均，為相對於對應的基準速率之差異(例如0%之值代表演算法恰好輸送基準量)。在整個模擬中，將區帶定義為90-140mg/dl。條目「n/a」指出對激進因子及模擬的協定之組合對100個病患的任一個沒有低於區帶之偏移。所有可適用的值都是負的(條目「n/a」代表對任何對象沒有低於區帶之偏移)，指出即使對高於區帶之偏移，演算法輸送比對應的基準速率更少的胰島素。此違反直覺的結果或許是因為大部分(如果並非全部)高於區帶之偏移尾隨在餐食及其對應給藥後發生之事實；演算法考慮到此給藥及因此可限制其餐後時間之胰島素注入。
如預期，從表5的基本觀察為在高於區帶之偏移期間較大的激進結果引起更多的胰島素被輸送，但在低於區帶之偏移期間引起較少的胰島素被輸送。
雖然當激進因子R從「保守」變化至「激進」時，葡萄糖濃度指標及胰島素注入特性二者之差異是細微的，強調此研究為模擬研究是很重要的。因此，改變激進因子的效應在實際人類對像中可能遠更明顯。
雖已藉由特定變化例及例示圖來說明本發明，此技藝中具有通常知識者可理解本發明不限於所述之變化例或圖形。例如，閉路控制器非必須為MPC控制器，而是在熟悉此項技術者可進行適當修改情況下，閉路控制器可為PID控制器、具有內部模型控制(IMC)之PID控制器、模型演算法控制(MAC)，彼等由Percival等人於「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」(《Journal of Diabetes Science and Technology，Vol.2，Issue 4，2008年7月》)；此外，在上述方法及步驟指示以某種順序發生之特定事件之處，此技藝中具有通常知識者可理解可修改某些步驟的順序且這類修改係根據本發明之變化例。另外，當可行時，可以在平行程序中共同地執行，還有如上述般相繼地執行其中一些步驟。因此，本專利意圖涵蓋落在揭示內容之精神內或與申請專利範圍中出現之等效變化例。

Claims (7)

  1. 一種控制具有控制器之注入泵以控制泵及從至少一葡萄糖感測器接收資料之方法，該方法包含：在一系列離散時間間隔指數(「k」)的每個時間間隔用葡萄糖感測器測量對象中的葡萄糖位準以提供至少一葡萄糖測量值；該控制器在一系列時間間隔指數的至少一時間間隔期間得到該葡萄糖感測器之葡萄糖校準測量值以提供校準指數；確定在該系列時間間隔指數的時間間隔期間是否一或多個葡萄糖測量值未被提供以提供省略指數；根據校準指數及省略指數二者判定調諧因子；計算控制器輸送之胰島素量，其係根據模型預測控制器利用(a)複數個葡萄糖測量值以從估算對象的代謝狀態預測葡萄糖位準之趨勢及(b)調諧因子用以提供在間隔指數的各間隔所計算的輸送至對象的胰島素量；輸送從計算步驟判定之胰島素量。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中調諧因子包含下列形式的方程式：R(k)=R NOM +r 1 * CAL(k)+r 2 * MISSED(k)其中：R(k)包含各時間間隔指數k的調諧因子使得R MIN R(k)R MAX ；R NOM 包含預判定的標稱調諧因子；k包含離散時間間隔指數；RNOM RMAX 100* RNOM；RNOM/100RMIN RNOM；(RMAX-RMIN)/500r1 (RMAX-RMIN)/50；(RMAX-RMIN)/50r2 (RMAX-RMIN)/5；CAL(k)包含校準指數，其中CAL(k)=k-kcal-6(k-kcal 6時)或 CAL(k)=k-kcal2-6(k-kcal<6時)；kcal包含連續葡萄糖感測器最近校準的試樣指數；kcal2包含連續葡萄糖感測器次近校準的試樣指數；MISSED(k)包含省略指數，其中一或多個葡萄糖值在一系列指數k的時間間隔期間遺漏或未報導給控制器。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中至少一葡萄糖感測器包含連續葡萄糖感測器及間歇性葡萄糖儀。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中r1包含從約1至約50的任何數及r2包含從約10至約500的任何數。
  5. 一種管理糖尿病之系統，包含：一間歇性葡萄糖儀以在離散非一致的時間間隔測量對象的血液葡萄糖及提供該間歇性血液葡萄糖位準作為在時間間隔指數(k)的各間隔的校準指數；一連續葡萄糖監控器以在離散的大致一致之時間間隔連續測量對象的葡萄糖位準及以葡萄糖測量值資料的形式提供各間隔的葡萄糖位準，其中任何間隔的葡萄糖測量值的任何省略係儲存在省略指數；一胰島素注入泵以輸送胰島素；一控制器，其與泵、葡萄糖儀及葡萄糖監控器通信，其中控制器判定調諧因子，其根據(a)從間歇性血液葡萄糖測量值導出之校準指數及(b)模型-預測-控制之省略指數，使得控制器根據(1)所要葡萄糖濃度、(2)由監控器在間隔指數(k)的各間隔測量之葡萄糖濃度及(3)調諧因子，在時間間隔指數(k)的各時間間隔判定胰島素輸送速率。
  6. 如申請專利範圍第4項之系統，其中調諧因子包含下列形式的方程式：R(k)=R NOM +r 1 * CAL(k)+r 2 * MISSED(k)其中：R(k)包含各時間間隔指數k的調諧因子使得R MIN R(k)R MAX ； R NOM 包含預判定的標稱調諧因子；k包含離散時間間隔指數；RNOM RMAX 100* RNOM；RNOM/100RMIN RNOM；(RMAX-RMIN)/500r1 (RMAX-RMIN)/50；(RMAX-RMIN)/50r2 (RMAX-RMIN)/5；CAL(k)包含校準指數，其中CAL(k)=k-kcal-6(k-kcal 6時)或CAL(k)=k-kcal2-6(k-kcal<6時)；kcal包含連續葡萄糖感測器最近校準的試樣指數；kcal2包含連續葡萄糖感測器次近校準的試樣指數；MISSED(k)包含省略指數，其中一或多個葡萄糖值在一系列指數k的時間間隔期間遺漏或未報導給控制器。
  7. 如申請專利範圍第5項之系統，其中r1包含從約1至約50的任何數及r2包含從約10至約500的任何數。
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