CN104837517A - 用于调谐人工胰腺的闭环控制器的方法和系统 - Google Patents

用于调谐人工胰腺的闭环控制器的方法和系统 Download PDF

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Abstract

本公开描述和说明了一种用于管理糖尿病的系统，所述系统包括输注泵、葡萄糖传感器和控制器，所述控制器具有被编程到其中的一种方法。所述输注泵被配置成向受检者递送胰岛素。所述葡萄糖传感器被配置成感测所述受检者的葡萄糖水平并提供表示所述受检者的所述葡萄糖水平的输出信号。所述控制器被编程为接收来自所述葡萄糖传感器和所述泵中的至少一者的信号，并被配置成基于所期望的葡萄糖水平、递送的胰岛素量和测量的所述受检者的葡萄糖水平向所述泵发出信号，以递送由使用所述受检者的模型预测控制的反馈控制器确定的胰岛素量。所述控制器还被配置成使用基于遗漏指数模块或校正指数模块中的任一者的调谐因子来递送胰岛素。

Description

用于调谐人工胰腺的闭环控制器的方法和系统
优先权
本专利申请根据35 USC§§119和120以及《巴黎公约》要求基于优先提交的美国专利申请S.N.13/708032(提交于2012年12月7日)(代理人案卷号ANM5278USNP)的优先权权益，该专利申请据此以引用方式并入本文，如同在本文中完全阐述。
背景技术
糖尿病是由于胰腺不能产生足够量的胰岛素，导致身体对葡萄糖的代谢能力下降，从而引起的慢性代谢疾病。此疾病会导致高血糖，即血浆中存在过量的葡萄糖。持续高血糖和/或低胰岛素血症与多种严重症状和危及生命的长期并发症相关联，诸如脱水、酮酸中毒、糖尿病昏迷症、心血管疾病、慢性肾衰竭、视网膜损伤和具有四肢截肢风险的神经损伤。由于目前还不能恢复内源性胰岛素的产生，因此提供恒定的血糖控制以便将血糖水平始终保持在正常范围内的持续治疗是必要的。这种血糖控制通过定期将外用胰岛素供应到患者身体从而降低升高的血糖水平而实现。
外用生物制剂诸如胰岛素通常通过经由皮下注射器每日多次注射速效药物与中效药物的混合物来施用。已发现以这种方式可实现的血糖控制程度是次优的，这是因为递送不像生理激素制备，根据该生理激素制备，激素以较低速率并耗费更长的时间进入血流。改善的血糖控制可以通过所谓的密集激素治疗实现，该密集激素治疗基于每日多次注射，包括每日一次或两次注射提供基础激素的长效激素，以及在每次进餐前另外注射速效激素且注射量与进餐量成正比。虽然传统注射器已至少部分被胰岛素笔所取代，然而频繁注射对于患者特别是不能可靠地自我管理注射的患者而言非常不方便。
糖尿病治疗的实质性改善已通过药物递送装置的开发实现，减少了患者对注射器或药物笔以及每日多次注射给药的需要。药物递送装置允许药物以与天然存在的生理过程具有较大相似性的方式递送药物，并且可以进行控制以符合标准方案或个别修改的方案，为患者提供更好的血糖控制。
此外，可以通过药物递送装置实现直接递送至腹膜内注射空间或静脉内。药物递送装置可以被构造为用于皮下布置的植入式装置，或者可以被构造为带有输液器的外部装置，用于经由导管、插管或透皮药物传送(如穿过贴剂)的经皮插入对患者进行皮下输注。外部药物递送装置安装在衣服上、隐藏在衣服下或衣服内、或者安装在身体上，并且通常经由内置到该装置或在单独的远程装置上的用户界面来控制。
需要进行血液葡萄糖或间质葡萄糖监测以实现合格的血糖控制。例如，通过药物递送装置递送合适量的胰岛素需要患者频繁测定他或她的血糖水平，并将该值手动输入到外部泵的用户界面中，然后计算对默认值或当前应用的胰岛素递送方案(即剂量和时间)的合适修改，并且随后与药物递送装置通信以相应地调整其操作。通常使用间歇式测量装置诸如手持式电子仪(其经由基于酶的测试条接收血液样本并且基于酶反应计算血糖值)来执行血糖浓度的测定。
连续葡萄糖监测(CGM)也已在近二十年来与药物递送装置一起使用，以允许对输注到糖尿病患者体内的胰岛素进行闭环控制。为了能够对输注的胰岛素进行闭环控制，比例积分微分(“PID”)控制器被用于与人体的葡萄糖和胰岛素之间的代谢相互作用的数学模型一起使用。PID控制器可基于代谢模型的简单规则进行调谐。然而，当PID控制器被调谐或配置成激进地调节受检者的血糖水平时，可能会发生设定水平的过冲，其通常伴随着振荡，这在血糖调节的情况下是非常不可取的。因此，对另选的控制器进行了研究。经测定，在工艺涉及较长的时间延迟和系统响应的石化行业中所用的模型预测控制器(“MPC”)最适用于胰岛素、胰高血糖素和血糖之间的复杂相互作用。已经证明，MPC控制器比PID更可靠，因为MPC在确定MPC输出时考虑了控制变化和约束的近期效应，而PID在确定未来变化时通常仅涉及过去的输出。可在MPC控制器中实施约束使得MPC在达到极限时防止系统失控。MPC控制器的另一个优点是，在一些情况下，MPC中的模型理论上可以补偿动态系统的变化，而对于反馈控制诸如PID控制而言，这种动态补偿将是不可能的。
因此，MPC可被视为反馈控制和前馈控制的组合。然而，MPC通常需要使用代谢模型来尽可能接近地模拟生物系统中胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。因此，由于人与人之间的生物多样性，MPC模型继续被进一步改进和开发，并且MPC控制器的细节、MPC变型以及代表葡萄糖与胰岛素的复杂相互作用的数学模型在下列文献中示出和描述：
美国专利7,060,059；
美国专利申请2011/0313680和2011/0257627；
国际专利公布WO 2012/051344；
Percival等人，“Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation ofan Artificial Pancreatic β Cell：Use of Proportional-Integral-DerivativeEquivalent Model-Based Controllers”Journal of Diabetes Science andTechnology，第2卷，第4期，2008年7月；
Paola Soru等人，“MPC Based Artificial Pancreas；Strategies forIndividualization and Meal Compensation”Annual Reviews in Control，第36卷，第118-128页，2012年；
Cobelli等人，“Artificial Pancreas：Past，Present，Future”Diabetes，第60卷，2011年11月；
Magni等人，“Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1Diabetes Subjects：In Silico Trial”Journal of Diabetes Science andTechnology，第3卷，第5期，2009年9月。
Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model PredicttveControl and a Sliding Meal Size Estimator”Journal of Diabetes Science andTechnology，第3卷，第5期，2009年9月；
Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC：HumanFriendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection”Proceedingsof the 17th World Congress，The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea，2008年7月6-11日；
Magni等人，“Model Predictive Control of Type 1 Diabetes：An in SilicoTrial”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期，2007年11月；
Wang等人，“Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for theArtificial Pancreaticβ-Cell”Diabetes Technology and Therapeutics，第12卷，第11期，2010年；以及
Percival等人，“Closed-Loop Control of an Artificial Pancreaticβ-CellUsing Multi-Parametric Model Predictive Control”Diabetes Research，2008年。
本申请中列举的所有文章或文献据此以引用方式并入本申请中，如同在本文中完全阐述。
发明内容
申请人已发现这样的技术：该技术允许基于与校正数据和丢失或不完全的CGM数据有关的两个变量来调谐模型预测控制。具体地讲，提供了一种方法，用于利用控制器来控制输注泵以控制泵并从至少一个葡萄糖传感器接收数据。该方法可通过以下步骤实现：由葡萄糖传感器测量受检者的葡萄糖水平，以在一系列离散时间间隔指数(“k”)中的每个时间间隔中提供至少一个葡萄糖测量；在该系列时间间隔指数中的至少一个时间间隔期间获得葡萄糖校正测量，以提供校正指数；探知在该系列时间间隔指数的时间间隔期间是否未提供一个或多个葡萄糖测量，以提供遗漏指数；基于校正指数和遗漏指数两者来确定调谐因子；用控制器基于模型预测控制器来计算递送的胰岛素量，该模型预测控制器利用：(a)多个葡萄糖测量值，以通过对受检者代谢状态的估计来预测葡萄糖水平的趋势，以及利用(b)调谐因子，以便提供在间隔指数的每个间隔要递送至受检者的计算的胰岛素量；递送从计算步骤确定的胰岛素量。
在又一个方面，提供了一种用于管理糖尿病的系统，其包括间歇式葡萄糖仪、连续葡萄糖仪和联接到控制器的输注泵。间歇式葡萄糖仪被配置成以离散的不均匀时间间隔测量受检者的血糖，并针对时间间隔指数(k)中的每个间隔提供这种间歇式血糖水平作为校正指数。连续葡萄糖监测器以离散的大体均匀的时间间隔连续测量受检者的葡萄糖水平，并以葡萄糖测量数据的形式提供每个间隔的所述葡萄糖水平，其中任何间隔中的葡萄糖测量值的任何遗漏存储在遗漏指数中。胰岛素输注泵由控制器控制，以向受检者递送胰岛素。控制器与泵、葡萄糖仪和葡萄糖监测器通信，其中控制器基于以下所述来确定调谐因子：(a)从间歇式血糖测量得出的校正指数和(b)用于模型预测控制的遗漏指数，使得控制器基于以下所述通过模型预测控制来确定时间间隔指数(k)中的每个时间间隔的胰岛素递送速率：(1)所期望的葡萄糖浓度，(2)由监测器在间隔指数(k)的每个间隔处测量的葡萄糖浓度，以及(3)调谐因子。
在上述方面的每个中，以下特征也可与所述方面中的每个结合使用。例如，至少一个葡萄糖传感器可包括连续葡萄糖传感器和间歇式葡萄糖仪两者；并且调谐因子可从下式得出：
R(k)＝RNOM+r1*CAL(k)+r2*MISSED(k)
其中：(k)可为每个时间间隔指数k处的调谐因子
使得RMIN≤R(k)≤RMAX；
RNOM可为预定标称调谐因子；
k可为离散的时间间隔指数；
RNOM≤RMAX≤100*RNOM；
RNOM/100≤RMIN≤RNOM；
(RMAX-RMIN)/500≤r1≤(RMAX-RMIN)/50；
(RMAX-RMIN)/50≤r2≤(RMAX-RMIN)/5；
CAL(k)可为校正指数，其中
CAL(k)＝k-kcal-6(对于k-kcal≥6)或
CAL(k)＝k-kcal2-6(对于k-kcal＜6)；
kcal可为连续葡萄糖传感器的最近校正的样本指数；
kcal2可为连续葡萄糖传感器的第二最近校正的样本指数；
MISSED(k)(丢失(K))可为遗漏指数，其中指数k的一系列时间
间隔期间的一个或多个葡萄糖值丢失或未报告给控制器。
在上述方面的每一个中，r1的值可为从约1至约50的任何数，并且r2的值可为从约10至约500的任何数。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明各种示例性实施例的更详细说明时，这些实施例和其他实施例、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文并且构成本说明书的一部分的附图目前示出本发明的优选实施例，并且与上面所给定的一般描述和下面所给定的详细描述一并起到解释本发明的特征的作用(其中相同的标号表示相同的元件)。
图1示出这样的系统：其中用于泵或葡萄糖监测器的控制器与输注泵和葡萄糖监测器两者分开，并且其中网络可联接到控制器以提供近乎实时的监测。
图2A以示意图的形式示出糖尿病管理系统的示例性实施例。
图2B示出当指数k＝0至300时的葡萄糖值的曲线图，其中其他事件(诸如丢失CGM数据或校正测量)被叠加在葡萄糖值曲线图上。
图2C示出指数k＝0至300的相同标度上的调谐因子，其中调谐因子R由于丢失CGM数据和校正测量而变化。
图3示出用于图1或图2A的控制器中的逻辑。
具体实施方式
应结合附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号相同。附图未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例并且并不旨在限制本发明的范围。该详细说明以举例的方式而非限制性方式来说明本发明的原理。此说明将清楚地使得本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的多个实施例、改型、变型、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳模式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”指示允许部件的部分或集合执行如本文所述的其指定用途的适当的尺寸公差。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“使用者”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并非旨在将系统或方法局限于人类使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表着优选的实施例。此外，术语“使用者”不仅包括使用药物输注装置的患者，而且还包括看护人(例如，父母或监护人、护理人员或家庭护理员工)。术语“药物”可包括激素、生物活性材料、药品或引起使用者或患者体内生物响应(例如，血糖响应)的其他化学品。
图1示出根据采用本发明原理的示例性实施例的药物递送系统100。药物递送系统100包括药物递送装置102和远程控制器104。药物递送装置102经由挠性管材108连接至输液器106。
药物递送装置102被配置成通过例如射频通信112将数据传送至远程控制器104并接收来自远程控制器104的数据。药物递送装置102还可充当自身带有内置控制器的独立装置。在一个实施例中，药物递送装置102是胰岛素输注装置，并且远程控制器104是手持便携式控制器。在此类实施例中，从药物递送装置102传输至远程控制器104的数据可包括诸如胰岛素递送数据、血糖信息、基础量、推注、胰岛素与碳水化合物比率或胰岛素敏感度因素等等信息。控制器104被配置成包括MPC控制器10，该MPC控制器10已被编程为从CGM传感器112接收连续葡萄糖读数。从远程控制器104传输至胰岛素递送装置102的数据可包括葡萄糖测试结果和食物数据库，以允许药物递送装置102计算待由药物递送装置102递送的胰岛素量。作为另一种选择，远程控制器104可执行基础投配或推注计算，并将这些计算的结果发送至药物递送装置。在一个可供选择的实施例中，间歇式血糖仪114可单独使用或结合CGM传感器112使用，从而向控制器104和药物递送装置102中的一者或两者提供数据。作为另一种选择，远程控制器104可与血糖仪114结合成(a)集成的单个装置；或(b)两个分离的装置，所述装置可相互对接，从而形成集成的装置。装置102、104和114中的每一者均具有合适的微控制器(为简明起见未示出)，该微控制器被编程为执行各种功能。
药物递送装置102还可被配置为通过例如无线通信网络118与远程健康监测站116进行双向的无线通信。远程控制器104和远程监测站116可被配置为通过例如基于地面电话的通信网络进行双向的有线通信。远程监测站116可被用于例如下载药物递送装置102的升级软件以及处理来自药物递送装置102的信息。远程监测站116的示例可包括但不限于，个人计算机或联网计算机126、记忆存储器的服务器128、个人数字助理、其他移动电话、医院基础监测站或专用的远程临床监测站。
药物递送装置102包括电子信号处理部件，所述电子信号处理部件包括中央处理单元、用于存储控制程序和操作数据的存储器元件、用于发送通信信号(即，消息)至远程控制器104和接收来自远程控制器104的通信信号的射频模块116、用于向使用者提供操作信息的显示器、使用者用于输入信息的多个导航按钮、用于为系统提供功率的电池、用于向使用者提供反馈的警报(例如，视觉、听觉或触觉警报)、用于向使用者提供反馈的振动器、以及药物递送机构(例如，药物泵送和驱动机构)，该药物递送机构迫使胰岛素从胰岛素贮存器(例如，胰岛素卡管)通过连接至输液器108的侧面端口进入使用者体内。
葡萄糖水平或浓度可使用CGM传感器112测定。CGM传感器112利用安培电化学传感器技术测量葡萄糖，其中三个电极可操作地连接到传感器电子器件并且通过由夹子连接的感测膜和生物介面膜覆盖。
电极的顶端与电解质相(未示出)接触，所述电解质相为设置于感测膜与电极之间的可自由流动的流体相。感测膜可包括覆盖电解质相的酶，例如葡萄糖氧化酶。在该示例性传感器中，提供反电极以平衡在工作电极处测量的物质所产生的电流。就基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器而言，在工作电极处测量的物质是H2O2。在工作电极处产生的电流(并且通过电路流向反电极)与H2O2的扩散通量成正比。因此，可生成代表使用者体内葡萄糖浓度的原始信号，并且因此可将其用于估计有意义的葡萄糖值。传感器及其相关部件的详情在美国专利7,276,029中示出并描述，该专利以引用方式并入本文，如同在本文的本申请中完全阐述。在一个实施例中，来自Dexcom Seven(由Dexcom Inc.制造)的连续葡萄糖传感器也可与本文所述的示例性实施例一起使用。
在本发明的一个实施例中，以下部件可用作用于管理糖尿病的类似于人工胰腺的系统：Animas公司的OneTouch葡萄糖管理系统，其包括至少输注泵和间歇式葡萄糖传感器；DexCom公司的SEVENCGM，其具有用于连接这些部件的接口和用于将部件连接在一起的附件硬件，并使用语言进行编程；以及MPC形式的控制算法，该MPC基于患者的葡萄糖水平、历史葡萄糖测量值和预期的未来葡萄糖趋势，以及患者具体信息来自动调节胰岛素递送速率。
图2A示出图1中的系统100的示意图200，该系统用申请人所设计的解决方案编程以抵消闭环控制系统的不太令人满意的效果。具体地讲，图2A提供了被编程到用于控制器104的控制逻辑模块10中的MPC。MPC逻辑模块10接收受检者在所期望的葡萄糖水平范围内的所期望的葡萄糖浓度或葡萄糖浓度范围12(以及来自更新滤波器28的任何修改，使得其能够保持输出(即，葡萄糖水平))。
参见图2A，启用MPC的控制逻辑10的第一输出14可为发送至胰岛素泵16的控制信号，用于以预定时间间隔将所期望量的胰岛素18递送至受检者20，可使用时间间隔指数k将所述预定时间间隔每5分钟标注一次。预测的葡萄糖值15形式的第二输出可用于控制接合点B。葡萄糖传感器22(或图1中的112)测量受检者20的葡萄糖水平，以便向控制接合点B提供代表实际的或测量的葡萄糖水平的信号24，该控制接合点取得所测量的葡萄糖浓度24与该测量的葡萄糖浓度的MPC预测之间的差值。该差值为模型状态变量的更新滤波器28提供输入。差值26被提供给估计器(也称为更新滤波器28)，该估计器提供对无法直接测量的模型状态变量的估计。更新滤波器28优选地为卡尔曼滤波器形式的具有模型调谐参数的递归滤波器。更新或递归滤波器28的输出被提供给控制接合点A，该控制接合点A的输出被控制逻辑10中的MPC使用以进一步优化发送至泵16(或图1中的102)的控制信号14。MPC控制器10在其胰岛素递送中使用调谐因子34来“调谐”控制器。为实现这一点，申请人设计出使用校正指数模块30和数据遗漏模块32来调节调谐因子。校正指数模块30被配置成跟踪葡萄糖测量校正数，这通常由间歇式葡萄糖监测器诸如血糖测试条和血糖仪系统来实现。数据遗漏指数模块32被配置成跟踪丢失测量数或来自连续葡萄糖监测器22的数据。
对上述用于控制逻辑10中的MPC进行简要概述在此是有意义的。MPC逻辑被制定为将受检者葡萄糖水平控制在安全葡萄糖区间内，该区间的血糖下限值在80mg/dL至100mg/dL之间变化且血糖上限值在约140mg/dL至180mg/dL之间变化；该算法在下文中称为“区间MPC”算法。目标区间控制通常被应用于不含具体设定点的受控系统中，其中控制器的目的是将受控变量(CV)(例如葡萄糖值)保持在预定区间中。区间控制(即，正常血糖区间)非常适用于人工胰腺，这是因为人工胰腺不存在自然血糖设定点。此外，区间控制的固有优点是能够以一定方式限制泵致动/活动，使得如果葡萄糖水平在该区间内，则不会建议进行额外校正。
在实时状态下，区间MPC定律的胰岛素递送速率ID通过在线优化功能计算，所述在线优化功能在每个取样时间评估下一胰岛素递送速率。在每个取样时间的优化基于从保存在模块10中的动态模型所获得的估计代谢状态(血浆葡萄糖、皮下胰岛素)。
控制逻辑10的MPC结合了人T1DM葡萄糖-胰岛素动态的显式模型。使用该模型预测未来的葡萄糖值并计算将使葡萄糖水平落在所期望范围内的未来控制器动作。可针对离散时间系统和连续时间系统两者来设定控制器中的MPC；控制器以离散时间设定，该离散时间(阶段)指数k是指在连续时间t＝k·Ts发生的kth取样时间点，其中Ts＝5分钟为取样周期。软件约束确保胰岛素递送速率被约束在最小值(即，零)与最大值之间。然后实施第一次胰岛素输注(N个步骤中的第一次胰岛素输注)。在下一时间阶段中，k+1基于新测量的葡萄糖值和上个胰岛素速率，重复该过程。
具体地讲，从用于区间MPC的原始线性差分模型开始：
G′(k)＝a1G′(k-1)+a2G′(k-2)+a3G′(k-3)+a4G′(k-4)+a5G′(k-5)+bIM(k-4)
IM(k)＝c1IM(k-1)+c2IM(k-2)+d1I′D(k-1)+d2I′D(k-2)         公式(1)
其中：
k为具有一系列指数计数器的离散时间间隔指数，其中k＝1、2、3...
G’为所测量的葡萄糖浓度
IM为“标测胰岛素”，而不是测量的量
I’D为递送的胰岛素或操作变量
并且系数a1～2.993；a2～(-3.775)；a3～2.568；a4～(-0.886)；a5～0.09776；b～(-1.5)；e1～1.665；c2～(-0.693)；d1～0.01476；d2～0.01306。
使用本领域的技术人员已知的FDA接受的代谢模拟器时，公式(1)可简化为以下公式(2)中的线性差分模型：
(a)G′(k)＝2.993G′(k-1)-3.775G′(k-2)+2.568G′(k-3)-0.886G′(k-4)
+0.09776G′(k-5)
-1.5IM(k-4)
+0.1401MealM(k-2)+1.933MealM(k-3)
(b)IM(k)＝1.665IM(k-1)-0.693IM(k-2)
+0.01476ID′(k-1)+0.01306ID′(k-2)
(c)MealM(k)＝1.501MealM(k-1)+0.5427MealM(k-2)
+0.02279Meal(k-1)+0.01859Meal(k-2)         (2)
其中：
G′为葡萄糖浓度输出(G)偏差变量(mg/dL)，即G′≡G-110mg/dL，
ID′为胰岛素输注速率输入(ID)偏差变量(U/h)，即ID′≡ID-基础量U/h，U/h，
Meal为CHO摄取输入(克-CHO)，
IM为标测皮下胰岛素输注速率(U/h)，并且
MealM为标测CHO摄取输入(克-CHO)。
公式(2)中的动态模型符合胰岛素输注速率(ID)与CHO摄取输入(Meal)对血浆葡萄糖的影响。该模型代表整个受检者群体的单一平均模型。该模型及其参数是固定的。
由公式(2)中的部分(b)和(c)所述的二阶输入传递函数用于在区间MPC模式中生成人工输入记忆以防止胰岛素过量投配，从而防止低血糖。为了避免过量递送胰岛素，任何连续胰岛素递送的评估必须考虑过去施用的胰岛素与胰岛素作用时长。然而，相对低阶的单状态线性差分模型使用输出(血糖)作为过去施用的输入(胰岛素)“记忆”的主要来源。在面对模型失配、噪声或受检者对胰岛素敏感度的变化的情况下，这可导致胰岛素递送不足或过量。这一点可以通过为承载较长胰岛素记忆的标测胰岛素与膳食输入增加两个额外状态(IM和MealM)来减轻。
当与由上边界和下边界限定的区间相比受控变量(CV)的具体设定点值为低相关性时，应用区间MPC。此外，在存在噪声和模型失配的情况下，使用固定设定点并没有实际价值。区间MPC由Santa Barbara的Universityof California和Sansum Diabetes Research Institute研究开发而成。区间MPC技术的衍生的其他细节在以下文献中示出并描述：Benyamin Grosman，Ph.D.、Eyal Dassau，Ph.D.、Howard C.Zisser，M.D.、LoisM.D.、和Francis J.Doyle III，Ph.D.，“Zone Model Predictive Control：A Strategy toMinimize Hyper and Hypoglycemic Events”Journal of Diabetes Science andTechnology，第4卷，第4期，2010年7月；以及授予Doyle等人的名称为“Systems，Devices，and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to aSubject”且公布日期为2011年8月25日的美国专利申请公布2011/0208156，这些文献以引用方式并入，如同用附录中的副本在本文中阐述。区间MPC的其他细节在美国专利申请公布20110208156中示出和描述，该专利以引用方式并入，如同以附录的副本形式在本文中阐述。区间MPC的相关衍生描述于Maciejowski JM.，“PREDICTIVE CONTROL WITHCONSTRAINTS”Harlow，UK：Prentice-Hall，Pearson Education Limited，2002年。区间MPC通过限定固定的上边界和下边界作为软约束来实现，即当该预测的CV在所期望区间之内或之外时，分别使优化权重在零与某些最终值之间切换。预测的残差通常被定义为所期望区间之外的CV与最近边界之间的差值。区间MPC通常被划分成三个不同区间。允许的范围为控制目标，其由上边界和下边界限定。上部区间表示不期望的高预测血糖值。下部区间表示不期望的低预测血糖值，其表示作为低报警区间的低血糖区间或前期低血糖保护区。区间MPC通过在指定的约束下操纵近期胰岛素控制动作以保持在允许的区间中，来优化预测血糖。
区间MPC的核心在于其保留了区间公式的成本函数公式。如同任何其他形式的MPC，区间MPC通过使用过去输入/输出记录的显式模型以及需要优化的未来输入动作来预测未来输出。然而，该优化尝试使预测输出保持或移动至由上边界和下边界限定的区间中，而非驱动至具体的固定设定点。使用线性差分模型预测血糖动态，并且该优化在其成本函数所限定的约束和权重下减少未来血糖相对于该区间的偏移。
用于现有工作中的区间MPC成本函数J如下所定义：
或对于我们的应用：
其中
Q为预测葡萄糖范围内的加权因子；
R为成本函数中的未来建议输入的调谐因子；
f为预测函数(在公式(2)中)；
向量ID包含一组建议的近期胰岛素输注量。该量为“操纵变量”，这是因为它会被操纵以便找到J的最小值。
G区间为变量，用于对指定血糖区间之外的未来模型预测CGM值G的偏差进行定量，并且通过作出以下比较来确定：
其中血糖区间由上限GZH和下限GZL限定。
因此，如果所有预测葡萄糖值在该区间内，则G区间的每个要素等于0，因此J在一天的该时间通过ID＝基础l而被最小化，即，算法“默认”为患者的当前基础胰岛素输注速率。另一方面，如果任一预测的葡萄糖值在该区间之外，则G区间＞0，因此对成本函数“有所贡献”。在这种情况下，近期建议的胰岛素输注量ID将与基础量偏离，以防止G区间中发生区间外偏离，这也将对成本函数“有所贡献”。然后，基于加权因子R在优化中建立数量平衡。
为了解决公式(2)-(5)的优化问题，使用可商购获得的软件(例如，MATLAB的“fmincon.m”函数)。针对该功能，在每次优化中使用以下参数：
○胰岛素递送速率的初始猜测值ID’(0)为零向量例如如果M＝5，则每次优化的初始猜测值为ID’＝[0 0 0 0 0]。这意味着初始猜测值等同于基础速率。
○所允许的最大函数评估数为Max_f＝100*M，其中M为之前所述的控制水平。
○最大迭代数为Max_i＝400，其为固定的。
○成本函数的终止值Term_cost＝1e-6，其为固定的。
○操纵变量ID’的终止容限Term_tol为1e-6。
对操纵变量(ID’)实施以下硬约束：
基础量≤ID′≤72U/h       (6)
其中basal为如由受检者或他/她的医师所设定的受检者基础速率，预期在0.6U/hr-1.8U/hr范围内。
尽管控制水平参数M和预测水平参数P的值对控制器性能具有显著影响，并且通常用于调谐基于MPC的控制器，但可以基于系统的知识探试性地对这些参数进行调谐。调谐规则是本领域技术人员已知的。根据这些规则，M和P可以在以下值之间变化：
2≤M≤10
20≤P≤120           (7)
在优选的实施例中，我们使用M＝5和P＝108的标称值。
输出误差加权因子Q与输入变化加权矩阵或调谐因子R的比率可以在以下值之间变化：
10 ≤ R Q ≤ 1000 - - - ( 8 )
在优选的实施例中，我们使用R/Q＝500的标称值。
一旦控制器被初始化并启动，对应葡萄糖传感器的采样时间，每五分钟进行一次实时计算。通过胰岛素泵将作为胰岛素剂量的ID的第一要素递送至患者，五分钟后，得到新的CGM读数，然后重复该过程。应当指出的是，除了胰岛素泵能够以最大速率递送胰岛素并且不能递送负的胰岛素值之外，将来的控制动作是难以约束的。包括状态估计器的相关主题的其他细节和其他MPC提供于Rachel Gillis等人，“Glucose Estimation andPrediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for AdvisoryMode Model Predictive Control”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期，2007年11月和Youqing Wang等人，“Closed-LoopControl of Artificial Pancreaticβ-Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using ModelPredictive Iterative Learning Control”IEEE Transactions on BiomedicalEngineering，第57卷，第2期，2010年2月，所述文献据此以引用方式并入本申请中，如同在本文中完全阐述。
已知的是，调谐参数(在此称为“R”)可对葡萄糖控制质量具有显著影响。参数(被称为激进因子、增益和其他名称)确定算法对葡萄糖浓度变化的响应速度。相对保守的R值导致控制器缓慢响应葡萄糖的变化而调节胰岛素输注量(相对于基础量)；另一方面，相对激进的R值导致控制器快速响应葡萄糖的变化。原则上，如果1)可得到的葡萄糖测量值是准确的，并且此外2)未来葡萄糖趋势的模型预测是准确的，那么激进的控制器将会得到最佳的葡萄糖控制。如果这些条件不为真，则使用保守的控制器会更安全。
在这一点上对图2A中的调谐因子R(在此标为34)进行讨论是有意义的。由于确定在线葡萄糖测量的准确性或模型预测的准确性并不简单，因此难以知道用于当前条件的适当激进因子34或R。然而，在特定情况下，可以用高度的确信性探知连续葡萄糖监测器(CGM)何时对性质感测变得“不太准确”或“更准确”。
申请人相信，假定在校正后CGM会变得不太准确并且在它未能报告葡萄糖测量值时突然变得不太准确是合理的。丢失或忽略的CGM测量可能是由于葡萄糖趋势(CGM算法特征)的不确定性或仅仅是由于射频通信问题。相似地，假定CGM在校正后以及在一次或多次漏读之后恢复报告葡萄糖值后变得更准确是合理的。
因此，申请人发现，可以利用这些见解自动调谐控制器，即，当CGM变得不太准确时使用更保守的R值用于激进因子，当CGM变得更准确时则使用更激进的值。在一般意义上，这在下面得到证明。
激进因子R由常数Rmin(对于最激进的控制器而言)和Rmax(对于最保守的控制器而言)界定：
Rmin＜＝R＜＝Rmax         公式(9)
有两个标称增量，完全为正值：r1，相对小的增量，与CGM的准确性相关联，与校正频率有关；以及r2，较大的增量，与CGM的准确性相关联，因为它属于丢失的样本。
用于当前取样时间的MPC计算中的激进因子(用k标注)为R(k)，其中R(k)在每个样本处基于标称R值(RNOM)自动更新，对于每个使用者而言，该值通常是不同的：
R(k)＝RNOM+r1*CAL(k)+r2*MISSED(k)，      公式(10)
并且RMIN＜＝R(k)＜＝RMAX         公式(11)
CAL(k)＝k-kCAL-6(对于k-kCAL＞＝6)    公式(12)
CAL(k)＝k-kCAL2-6(对于k-kCAL＜6)      公式(13)
其中：RNOM≤RMAX≤100*RNOM
RNOM/100≤RMIN≤RNOM
(RMAX-RMIN)/500≤r1≤(RMAX-RMIN)/50
(RMAX-RMIN)/50≤r2≤(RMAX-RMIN)/5
CAL(k)为校正指数。
应当指出的是，RNOM可以为约0至约1000的值(如，0≤RNOM≤1000；)尽管应当指出的是，该值和范围取决于使用的具体模型中的具体成本函数，但本领域的技术人员将能够根据使用的模型配置适当的RNOM范围。在示例性实施例中，r1可以为从约1至约50的任何数，r2可以为从约10至约500的任何数。
当前的样本指数为k，其中kCAL为合适的参考葡萄糖分析仪或葡萄糖仪114的最近CGM校正的样本指数，kCAL2为参考葡萄糖仪114的第二最近CGM校正的样本指数。因此，参考葡萄糖仪114校正后30分钟(如，6个样本)时，校正指数模块32或CAL(k)为零。然后，CAL在每个样本处增加1，直到下一次校正后30分钟。在实例“k”处对模块34的调谐因子R(即R(k))的这种校正导致略微更保守的控制器(即，公式(4)中更高的R值)，以及传感器112在每个时间间隔指数k的每个连续的CGM测量，直到下一次校正。校正后立即进行30分钟缓冲，在这期间控制逻辑10的行为将相对保守，这是由于CGM值在校正后可能即刻显著“上涨”。
遗漏指数模块32或MISSED(k)模块确定在最近的五个葡萄糖取样事件中从传感器112丢失或遗漏的CGM样本的数量(或指数)。因此，当遗漏指数模块32或MISSED(k)返回空值或0时，这意味着最近传感器112没有丢失或遗漏CGM测量，并且控制逻辑10不再保守。另一方面，当1＜＝MISSED(k)＜＝5时，最近，从传感器112有至少一个丢失或遗漏的CGM测量，并且激进因子R或调谐因子34将增大r2*MISSED(k)。
为了演示本发明实施例的操作，参考图2B和2C以及表1。在该示例中，假定RNOM为约50，r1为约5，r2为约50，RMIN为约50，并且RMAX为约500。为了进一步说明该示例中如何用遗漏指数(称为“MISSED(k)”)和校正指数(称为“CAL(k)”)来确定调谐因子R(k)，表1示出了图2B和图2C中所绘制的数据的一部分(从指数k＝110至k＝160)。
表1.基于R(k)的公式以及参数值RNOM～50、r1～5、r2～50、RMIN～50和RMAX～500对图2B和2C中绘制的数据进行的示例性计算。
样本指数k CGM(k)，mg/dL MISSED(k) 手指取血校正，mg/dL CAL(k) R(k)
110 174 0 42 260
111 173 0 43 265
112 172 0 44 270
113 171 0 45 275
114 174 0 46 280
115 178 0 47 285
116 -- 0 48 290
117 190 1 49 345
样本指数k CGM(k)，mg/dL MISSED(k) 手指取血校正，mg/dL CAL(k) R(k)
118 -- 1 50 350
119 196 2 51 405
120 195 2 52 410
121 -- 2 53 415
122 202 2 54 420
123 199 2 55 425
124 200 1 56 380
125 197 1 57 385
126 196 1 58 390
127 -- 0 59 345
128 194 1 60 400
129 194 1 61 405
130 194 1 62 410
131 182 1 63 415
132 183 1 64 420
133 190 0 65 375
134 186 0 66 380
135 183 0 67 385
136 180 0 68 390
137 176 0 69 395
138 174 0 70 400
139 172 0 71 405
140 169 0 72 410
141 166 0 73 415
142 162 0 74 420
143 143 0 75 425
144 156 0 76 430
145 152 0 77 435
146 150 0 119 78 440
147 125 0 79 445
148 124 0 80 450
149 122 0 81 455
150 120 0 82 460
151 114 0 83 465
152 108 0 0 50
153 107 0 1 55
154 106 0 2 60
155 101 0 3 65
156 109 0 4 70
157 126 0 5 75
158 116 0 6 80
159 133 0 7 85
160 157 0 8 90
在图2B中，可以看到，有一个从时间间隔指数110至146(来自表1)的未校正的实例“a”，并且有多个丢失CGM数据(表1中从时间间隔指数117至132)的实例“b”。基于申请人就丢失或遗漏的CGM数据和从118至123的时间间隔指数k缺乏校正而做的假设，调谐因子R在“c”处开始上升并不出人意料，其中从“d”处开始直到“e”的斜坡几乎是垂直的，然后在“f”处下降，并由于在指数间隔146(表1)处的校正(图2B中的“a”)而朝“g”处恢复上升。因此，可以看到，从k～110至k～160，R因子基于两个指数(即校正“CAL”和遗漏“MISSED”)而变化，以确保受检者的血糖在大约200mg/dL的上限范围内(图2B)。
总的来说，图2A的系统用于管理受检者的糖尿病。在该系统中，使用了以下部件：间歇式葡萄糖仪29、连续葡萄糖传感器22、泵16和控制器10。葡萄糖仪29以离散的非均匀时间间隔(如，每4小时)测量受检者的血糖，并在时间间隔指数(k，其中k和k+1之间的时间间隔为约5分钟)中的每个间隔处提供校正指数30形式的这种间歇式血糖水平。连续葡萄糖监测器以离散的大体均匀的时间间隔(如，大约每30秒或每分钟)连续测量受检者的葡萄糖水平，并在每个间隔处以葡萄糖测量数据的形式提供葡萄糖水平，其中任何间隔中的葡萄糖测量值的任何遗漏存储在遗漏指数32中。胰岛素输注泵由控制器10控制，以向受检者20递送胰岛素。控制器10用适当的MPC程序编程，以控制泵并与葡萄糖仪和葡萄糖监测器通信。在这个方面，控制器基于(a)从间歇式血糖测量得出的校正指数30和(b)用于MPC 10的遗漏指数32来确定调谐因子34，使得控制器基于(1)所期望葡萄糖浓度12、(2)由监测器22在间隔指数(k)的每个间隔处测量的葡萄糖浓度24，和(3)调谐因子34，通过模型预测控制来确定时间间隔指数(k)中的每个时间间隔的胰岛素递送速率。
根据本文所提供的公开内容，申请人还设计了控制输注泵的方法，该方法使用控制器控制输注泵，以控制泵并接收来自至少一个葡萄糖传感器的数据。参照图3，现在将描述示例性的方法。该方法从在步骤302中用葡萄糖传感器(22或29)测量受检者体内的葡萄糖水平开始，以提供一系列离散时间间隔指数(“k”)中的每个时间间隔的至少一个葡萄糖测量。在步骤304，该方法获得指数k的一系列时间间隔中的至少一个时间间隔期间的葡萄糖校正测量，以提供将用于步骤308的调谐因子计算的校正指数。在步骤306，系统探知指数k的一系列时间间隔的某一时间间隔期间是否未提供一个或多个葡萄糖测量，以便提供遗漏指数，其也将用于确定调谐因子R。在步骤308，该方法基于先前获得的校正指数和遗漏指数两者来确定调谐因子。在步骤310，该方法基于模型预测控制器用控制器计算递送的胰岛素量，其中模型预测控制器利用(a)多个葡萄糖测量值，以通过对受检者的代谢状态的估计来预测葡萄糖水平的趋势，以及利用(b)调谐因子，以便提供在间隔指数的每个间隔要递送至受检者的计算的胰岛素量。在步骤312，泵被控制以递送从计算步骤310确定的胰岛素量。在步骤314，程序返回步骤302或另一个程序。
临床方案.在模拟研究中，在已知的FDA批准的100位成人的模拟数据库中根据预定义的临床方案研究了示例性算法。临床方案的关键特征为：
●通过MPC进行26小时的闭环控制，从第1天的标称4pm开始，在第2天的标称6pm结束。
●在第1天的标称时间6pm(晚餐)、第2天的7am(早餐)和第2天的12pm(午餐)进食三餐。因为建议的临床方案包括与膳食的碳水化合物(CHO)含量(可在30-70g CHO范围内)有关的灵活性，所以执行进食30g CHO膳食和进食70g CHO膳食的不同模拟场景。
●根据患者的胰岛素-CHO比率进行与进餐相关的胰岛素推注，但其中不包括校正分量。
●与进餐相关的推注时间被设计为可在两种范式之间调节，它们均为模拟研究的。
○“进餐时”。在该范式中，所有与进餐相关的推注均在进餐开始时进行。
○“进餐前”。在该范式中，如果当前CGM值为100mg/dL或更高，与进餐相关的推注在开始进餐前20分钟时进行。如果当前CGM值小于100mg/dL，那么在开始进餐时进行推注。
●在出现血糖过低的安全红色警报的事件中，为模拟受检者施用16gCHO。
临床研究的第一阶段使用调谐因子R＝500的相对保守的值。在这些结果的基础上，我们不仅研究了该相对保守的值，还研究了两个另外的值：R＝250的中间值，和R＝50的激进值。
将这些方案以及与算法相关的可调节参数纳入考虑，制作12个独特的模拟场景，用它们研究针对临床研究建议的可能组合的范围。这12个场景示于表2中。
表2.构成模拟测试的阶段5的12个模拟场景
对FDA接受的数据库中的100位成人进行表2中每个场景的测试，获得阶段5研究的总计1,200个独特的模拟。
结果.表3汇总了根据CGM值的阶段5模拟中每个场景的结果。不论哪个场景，没有患者经历低于70mg/dL的相当量的CGM值。对于较小的30g CHO膳食，小于1％的CGM值在180mg/dL以上。较大的70g CHO膳食导致更多的时间花费在大于180mg/dL的CGM值处，但即使在“最差”的情况(即，使用进餐时推注和保守激进因子的场景8B)中，只有5.5％的闭环时间花费在这些升高的葡萄糖水平处。
表3还显示，激进因子和进餐相关推注时间两者对所得的CGM水平的影响是非常微妙的。对于30g CHO膳食和任一进餐相关推注时间范式而言，将激进因子从保守值调整至激进值对70-180mg/dL内的CGM值频率的影响只有0.1％。对于70g CHO膳食而言，该值只有0.7％。
在进餐时与餐前20分钟进行的进餐相关推注之间的CGM值差值也很微小。对于70g CHO膳食而言，例如，餐前推注导致2.6％以上的时间花费在与进餐时推注相关的70-180mg/dL范围内。
表3.根据花费在各个葡萄糖范围的时间(基于CGM值)的模拟测试的阶段5的结果
表3中的12个场景测试了可调节的算法参数(区间MPC的激进因子R)和可调节的方案参数(膳食量和进餐相关推注时间)的范围限制。
表4a和4b以阵列形式示出了表3中的数据，这更有利于评价激进因子或推注时间的影响，同时保持其他值恒定。
表4a.花费在介于70至180mg/dL之间的CGM值处的时间(％)对区间MPC的激进因子(可调节的算法参数)和进餐相关推注时间(可调节的方案参数)的敏感性-30g CHO膳食
表4b.花费在介于70至180mg/dL之间的CGM值处的时间(％)对区间MPC的激进因子(可调节的算法参数)和进餐相关推注时间(可调节的方案参数)的敏感性-70g CHO膳食。
表4a显示，对于30g CHO膳食而言，通过改变激进因子或推注时间几乎没有出现差异(根据70-180mg/dL范围内的CGM值的频率)。相似地，表4b显示，该值只有适度的差异。
表5，相对于相应的基础速率，量化了算法激进性范围上的胰岛素输注的差值。该值为算法确定的平均胰岛素递送速率，为相对于相应基础速率的差值(例如，0％的值意味着通过算法正确地递送了基础量)。在整个模拟中将区间定义为90-140mg/dl。条目“n/a”意味着对于100位患者中的任一位而言，激进因子和模拟方案的组合没有低于区间的偏移。所有适用值都是负的(条目“n/a”意味着对于任何受检者而言没有低于区间的偏移)，表明即使对于高于区间的偏移而言，该算法比相应的基础速率递送更少的胰岛素。由于大部分(如果不是全部)高于区间的偏移发生在进餐和相应的推注之后的事实，因此可能会出现这种违反直觉的结果；该算法将所述推注纳入考虑，因此可以限制其餐后时间的胰岛素输注。
表5.算法确定的作为激进因子的函数的区间外葡萄糖偏移期间的胰岛素递送。
通过对表5进行仔细的观察，可以预知，更大的激进性导致高于区间的偏移期间递送更多的胰岛素，但低于区间的偏移期间递送更少的胰岛素。
尽管当激进因子R从“保守”变为“激进”时葡萄糖浓度指标和胰岛素输注特性两者的差异是微妙的，但重要的是强调该研究为模拟研究。因此，可能的是，改变激进因子的影响在实际人类受检者中更为显著。
虽然已经就特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。例如，闭环控制器不一定是MPC控制器，但通过本领域技术人员的适当修改，可以是Percival等人在“Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of anArtificial PancreaticβCell：Use of Proportional-Integral-Derivative EquivalentModel-Based Controllers”Journal of Diabetes Science and Technology，第2卷，第4期，2008年7月中讨论的PID控制器、具有内部模型控制(IMC)的PID控制器、模型-算法-控制(MAC)。此外，在上述的方法和步骤表示以一定顺序发生某些事件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到某些步骤的顺序可被修改，并且此类修改形式属于本发明的变型。另外，所述步骤中的某些在可能的情况下可在并行过程中同时执行，以及如上所述按顺序执行。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要这些变型处于权利要求书中出现的本公开的实质内或与本发明等同。

Claims (7)

1.一种用控制器控制输注泵以控制所述泵并接收来自至少一个葡萄糖传感器的数据的方法，所述方法包括：
由所述葡萄糖传感器测量受检者的葡萄糖水平，以在一系列离散时间间隔指数(“k”)中的每个时间间隔中提供至少一个葡萄糖测量；
在所述一系列时间间隔指数中的至少一个时间间隔期间获得葡萄糖校正测量，以提供校正指数；
探知在所述一系列时间间隔指数的时间间隔期间是否未提供一个或多个葡萄糖测量，以提供遗漏指数；
基于所述校正指数和遗漏指数两者来确定调谐因子；
由所述控制器基于模型预测控制器来计算用于递送的胰岛素量，其中所述模型预测控制器利用(a)所述多个葡萄糖测量，以通过对所述受检者的代谢状态的估计来预测所述葡萄糖水平的趋势，以及利用(b)所述调谐因子，以便针对所述间隔指数的每个间隔提供要递送至所述受检者的计算的胰岛素量；
递送从所述计算步骤确定的胰岛素量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述调谐因子包括以下形式的公式
R(k)＝RNOM+r1*CAL(k)+r2*MISSED(k)
其中：R(k)包括每个时间间隔指数k处的调谐因子，使得RMIN≤R(k)≤RMAX；
RNOM包括预定的标称调谐因子；
k包括离散时间间隔指数；
RNOM≤RMAX≤100*RNOM；
RNOM/100≤RMIN≤RNOM；
(RMAX-RMIN)/500≤r1≤(RMAX-RMIN)/50；
(RMAX-RMIN)/50≤r2≤(RMAX-RMIN)/5；
CAL(k)包括校正指数，其中
CAL(k)＝k-kcal-6(对于k-kcal≥6)或
CAL(k)＝k-kcal2-6(对于k-kcal＜6)；
kcal包括所述连续葡萄糖传感器的最近校正的样本指数；
kcal2包括所述连续葡萄糖传感器的第二最近校正的样本指数；
MISSED(k)包括遗漏指数，其中所述指数k的所述一系列时间间隔期间的一个或多个葡萄糖值丢失或未报告给所述控制器。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一个葡萄糖传感器包括连续葡萄糖传感器和间歇式葡萄糖仪。
4.根据权利要求2所述的方法，其中r1包括从约1至约50的任何数，并且r2包括从约10至约500的任何数。
5.一种用于管理糖尿病的系统，包括：
间歇式葡萄糖仪，所述间歇式葡萄糖仪以离散的非均匀时间间隔测量受检者的血糖，并针对时间间隔指数(k)中的每个间隔提供这种间歇式血糖水平作为校正指数；
连续葡萄糖监测器，所述连续葡萄糖监测器以离散的大致均匀的时间间隔连续测量所述受检者的葡萄糖水平，并以葡萄糖测量数据的形式提供每个间隔的所述葡萄糖水平，其中任何间隔中的葡萄糖测量的任何遗漏被存储在遗漏指数中；
胰岛素输注泵，所述胰岛素输注泵用于递送胰岛素；
控制器，所述控制器与所述泵、葡萄糖仪和所述葡萄糖监测器通信，其中所述控制器基于(a)由间歇式血糖测量得出的校正指数和(b)用于模型预测控制的遗漏指数来确定调谐因子，使得控制器基于(1)所期望的葡萄糖浓度、(2)由所述监测器在所述间隔指数(k)的每个间隔处测量的葡萄糖浓度和(3)所述调谐因子从所述模型预测控制来确定针对所述时间间隔指数(k)中的每个时间间隔的胰岛素递送速率。
6.根据权利要求4所述的系统，其中所述调谐因子包括以下形式的公式
R(k)＝RNOM+r1*CAL(k)+r2*MISSED(k)
其中：R(k)包括每个时间间隔指数k处的调谐因子，使得RMIN≤R(k)≤RMAX；
RNOM包括预定的标称调谐因子；
k包括离散时间间隔指数；
RNOM≤RMAX≤100*RNOM；
RNOM/100≤RMIN≤RNOM；
(RMAX-RMIN)/500≤r1≤(RMAX-RMIN)/50；
(RMAX-RMIN)/50≤r2≤(RMAX-RMIN)/5；
CAL(k)包括校正指数，其中
CAL(k)＝k-kcal-6(对于k-kcal≥6)或
CAL(k)＝k-kcal2-6(对于k-kcal＜6)；
kcal包括所述连续葡萄糖传感器的最近校正的样本指数；
kcal2包括所述连续葡萄糖传感器的第二最近校正的样本指数；
MISSED(k)包括遗漏指数，其中所述指数k的所述一系列时间间隔期间的一个或多个葡萄糖值丢失或未报告给所述控制器。
7.根据权利要求5所述的系统，其中r1包括从约1至约50的任何数，并且r2包括从约10至约500的任何数。
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