KR102212020B1

KR102212020B1 - 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장에 대한 모델 예측 제어 문제에서의 일주기 목표-구역 조절

Info

Publication number: KR102212020B1
Application number: KR1020157021677A
Authority: KR
Inventors: 프란시스 제이. 도일 삼세; 에얄 다싸우; 라비 엘. 곤달레카
Original assignee: 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date: 2013-01-14
Filing date: 2014-01-14
Publication date: 2021-02-05
Also published as: CN105050539A; JP2016504119A; CA2897925A1; EP2943150A1; WO2014110541A1; CN105050539B; US20140200559A1; JP6810989B2; AU2014205123B2; KR20150108860A; EP2943150B1; CA2897925C; EP2943150A4; US10507284B2; AU2014205123A1

Abstract

제어기가 인간의 인슐린 반응 모델 기반의 실시간 최적화가 혈당값을 안전 구역으로 조절하는 데에 사용되고, 시간-종속 구역이 시간대에 따라 제어기 보정을 순조롭게 조절하는 구역 모델 예측 제어를 사용하고, 제어기가 주간 동안 80-140 mg/dL 글루코스 구역, 야간 동안 110-220 mg/dL 구역, 및 그 사이의 2 시간 동안의 순조로운 이행을 유지하기 위해 전략적으로 노력하는, 안전한 인슐린 전달을 주간과 야간 모두 동안 실시하는 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에 대한 자동화된 인슐린 전달을 위한 인공 췌장 제어기를 제공한다.

Description

제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장에 대한 모델 예측 제어 문제에서의 일주기 목표-구역 조절{DAILY PERIODIC TARGET-ZONE MODULATION IN THE MODEL PREDICTIVE CONTROL PROBLEM FOR ARTIFICIAL PANCREAS FOR TYPE I DIABETES APPLICATIONS}

본 발명은 국립 보건원(NIH)에 의해 부여된 허가 번호 DP3DK094331 및 ROIDK085628 하에서 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정한 권리를 갖는다.

서론

제1형 당뇨병(T1DM)은 췌장의 베타 세포의 파괴로 특징지어지는 대사성 자기 면역 질환이고, 적어도 두 가지 중요한 기능을 수행하는 호르몬인 인슐린의 체내 생성을 불가능하게 한다. 첫 번째는 혈류에서 다양한 종류의 세포로의 글루코스 흡수를 가능하게 하는 것이다. 두 번째 기능은 글루카곤(인슐린의 길항제)과 함께, 간의 혈류로의/부터의 글루코스 방출/제거를 조절하는 내분비 피드백 고리에 참여하는 것이다. 따라서 T1DM 환자는 첫째로 세포에 연료를 공급하기 위해 외부 공급원에서 혈류로 인슐린의 전달을 필요로 하고, 둘째로 건강한 혈당값을 유지하는 데에 큰 어려움을 겪는 경향이 있다. 저혈당은 매우 근 시일의 결과를 갖고, 예를 들어, 가볍게는 현기증 또는 혼미함, 심하게는 발작 또는 의식 불명, 및 극심한 경우에는 회복 불가능한 혼수 상태 또는 사망을 가져올 수 있다. 반면, 고혈당 상태는 짧을 경우 결과가 거의 없다. 그러나, 장기간에 걸쳐 평균적으로 높은 혈당값은 아마도 몇 년 이내에 예를 들어, 심혈관계 질환, 신부전 및 망막 손상과 같은 다양한 건강 문제를 가져올 수 있다.

이 연구의 종합적인 목표는 T1DM 환자에 대한 자동화된 인슐린 전달을 위한 인공 췌장이다[1,2,3]. 임의의 완전히 자동화된 인공 췌장의 중요한 요소는 효과적이고 안전한 알고리즘의 인슐린 투여를 수행하는 피드백 제어 법칙이다. 예를 들어, 모델 예측 제어(MPC)[4,5,6,7], 비례-적분-미분 제어[8,9], 및 적응 신경망[10] 기반의 다양한 이러한 혈당 제어기가 제안되었다. MPC의 한 이점은 제어 목표를 밝히는 데에 있어서의 광범위한 유연성이고, 이러한 유연성은 혈당값이 단일 설정점을 쫓는 대신 안전-설정 이내에 포함되는 것과 관련하여 제어되는 본 발명자들의 구역-MPC 기반의 혈당 제어기 개발에 활용되었다[5,6,11]. 이것이 제어기의 실생활 작동에서 효과적인 것으로 입증된 이유는 두 가지이다. 첫 번째로, 인간의 생리의 큰 대상-간 및 대상-내 가변성으로 인한 일반적으로 상당한 플랜트-모델 불일치가 있다. 두 번째는 지속적인 글루코스 감시에 의해 5 분마다 제공되는 혈당값의 추정인 피드백 신호가[12], 모두 시간-가변 특성을 갖고 모델링 및 보정이 어려운 것으로 밝혀진 큰 오류 및 지연을 겪는다는 것이다. 구역-MPC의 사용은 혈당값이 안전 구역 이내인 것으로 추정될 때 상태 추정치 내 노이즈에 지나치게 반응하는 데에 대한 강성을 제공한다. 본원에서 나타내는 연구는 [5,6,11]에 나타난 구역-MPC 설계의 획기적인 연장이다.

인공 췌장의 엄격한 시험은, 첫 번째로, 지속적인, 하루 종일 및 여러 날 동안의 제어기 작동 및, 두 번째로, 시험을 임상에서 외래 환자 환경으로 이동하는 것을 필요로 한다. 주된 관심사는 야간 저혈당 발생이고, 이 발표의 동기는 이 문제를 다루는 것이다. 대상이 깨어있는 동안에는 저혈당 발생을 겪을 확률이 높은 위험을 무릅쓰고 혈당값을 안전 범위의 하단을 향해 유지하는 것이 바람직하다. 전제는 대상이 그의/그녀의 상태를 알게 되거나, 저혈당 경보 시스템에 의해 알게 되고, 적절히 시정하는 것이다. 그러나, 만약 대상이 자신의 상태를 알아채거나 경보를 인지하는 데에 실패하고, 따라서 시정 조치를 취하지 않는다면, 제어기가 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 노력해야 한다. 본 발명은 수면 시간으로 가정하는 야간의 저혈당의 위험을 전략적으로 감소시키는 구역-MPC 법칙을 제공한다. [5,6,11]의 시간-불변 구역-MPC 설계에 대한 한 혁신은 본 발명은 시간대에 따라 주기적으로 시간 종속이라는 것이다. 구체적으로, 주간 동안 사용되는 값에 비해, 야간 동안 혈당 목표 구역은 상승하고, 최대 인슐린 주입 속도에의 제한은 감소한다. 전자에 대한 동기는 야간 동안 혈당값의 상승을 유도하는 것이다. 후자는 추가적인 안전 메커니즘으로 실시되고 제어기 유도된 저혈당증의 위험을 감소시킨다.

제1형 당뇨병 환자의 혈당값을 정상 혈당 구역(80-140 mg/dL) 이내로 유지하도록 설계된 성공적인 인공 췌장 시스템의 주요 구성요소는 제1형 당뇨병 환자에 투여될 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘이다. 제어기는 그 중에서도 피하 감지, 피하 펌프 작동 및 신체의 인슐린-혈당 역학 사이의 고유의 긴 시간 지연과 같은 다양한 과제를 해결해야 한다. 본 인공 췌장 연구단은 이들 과제를 해결하는 제어기를 설계하고 시험했다. 그러나, 임상 실험은 환자가 수면 중인 동안의 저혈당증의 위험 때문에 범위 및 길이에서 제한된다. 본 발명은 지속적인, 여러 날 동안에 걸친 혈당 제어기의 시험 및 검증을 가능하게 한다. 개시된 제어기는 시간대에 따라 제어 목표를 지속적으로 조절함에 의해 안전하게 이를 달성한다. 구체적으로, 야간 중의 목표 혈당 구역 값은 주간보다 높고, 주간과 야간 사이에 순조로운 이행 기간이 있다. 또한, 제어기에 의해 실시되는 인슐린 입력 제한은 야간 중에 주간보다 낮다. 이들 특징은 야간 중에 상승된 혈당값을 허용하고, 환자의 수면 중에 인공 췌장 장치에 의해 전달 가능한 인슐린의 최대량을 감소시킨다. 수면 중의(제어기 유도된) 저혈당증의 위험이 따라서 감소된다.

한 측면에서 본 발명은 제어기가 인간의 인슐린 반응 모델 기반의 실시간 최적화가 혈당값을 안전 구역으로 조절하는 데에 사용되고, 시간-종속 구역이 시간대에 따라 제어기 보정을 순조롭게 조절하는 구역 모델 예측 제어를 사용하고, 제어기가 주간 동안 80-140 mg/dL 글루코스 구역, 야간 동안 110-220 mg/dL 구역, 및 그 사이의 2 시간 동안의 순조로운 이행을 유지하기 위해 전략적으로 노력하는 주간과 야간 모두 동안 안전한 인슐린 전달을 실시하는 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에 대한 자동화된 인슐린 전달을 위한 인공 췌장 제어기를 제공한다.

다른 측면에서 본 발명은 야간 중의 목표 혈당 구역 값이 주간보다 높고, 주간과 야간 사이에 순조로운 이행 기간이 있고, 제어기에 의해 실시되는 인슐린 입력 제한이 야간 중에 주간보다 낮고, 상승된 혈당값이 야간 중에 허용되고, 환자의 수면 중에 인공 췌장 장치에 의해 전달 가능한 인슐린의 최대량이 감소되고, 따라서 수면 중의 제어기 유도된 저혈당증의 위험이 감소되는, 시간대에 따라 제어 목표를 지속적으로 조절하는 제어 알고리즘을 사용하여, 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 혈당값을 정상 혈당 구역(80-140 mg/dL) 이내로 유지하도록 인슐린 전달을 자동적으로 지시하는 인공 췌장 제어기를 제공한다.

다른 측면에서 본 발명은, 특히 인공 췌장으로부터 인슐린을 지시하기에 적합한 주기적 구역 모델 예측 제어(PZMPC) 제어기를 제공한다.

본 발명은 또한 개시된 제어 단계를 효율적으로 실행하도록 대상 제어기를 프로그래밍하기 위한 대응 알고리즘을 제공한다.

본 발명은 또한, 예를 들어, 제어기 및 펌프(예를 들어 피하의)를 포함할 수 있는, 대상 제어기를 포함하는 인공 췌장 시스템 또는 서브시스템을 제공한다.

본 발명은 또한 대상 제어기를 지시하는 제어 알고리즘을 포함하는 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장(AP)의 주기적 구역 모델 예측 제어(PZMPC) 설계를 제공한다.

본 발명은 또한 대상 제어기를 사용하여 인슐린 전달을 지시하고 임의적으로, 전달하는 것을 포함하는 방법을 제공한다

본 발명은 본질적으로 본원에 기술한 제어기, 알고리즘 및 인슐린 지시 시스템 및 기술한 특정 실시태양의 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에서 인용하는 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참조문헌으로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 같이 본원에 참조문헌으로 포함된다. 전술한 발명이 명확한 이해를 위해 예시의 방식으로 자세히 기술되었지만, 본 발명의 가르침에 비추어 특정한 변경 및 변형이 첨부된 청구항의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고 이에 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

도 1. 일주기 혈당 목표 구역 한계.
도 2. 인슐린 입력 속도 u _IN에 대한 일주기 제한.
도 3. 시뮬레이션 결과.
도 4. 시뮬레이션 결과.
도 5. 혈당 평균 궤적 및 최소-최대 포락선.
도 6. 100 가상 실험 대상 및 PZMPC에 대한 CVGA 도표.
도 S1. 실시간 제어 프로토콜의 프로세스 흐름도.
도 S2. 당뇨병의 맥락에서의 구역 MPC의 도시.
도 S3. 주기적 안전 글루코스 구역의 상한 및 하한: 공칭 설정.

본 발명은 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에 대한 자동화된 인슐린 전달을 위한 인공 췌장을 제공한다. 임의의 완전 자동화된 인공 췌장의 중요한 요소는 안전하고 효과적인 인슐린 투여를 수행하는 설계이고, 본 발명자들은 과제를 달성하는 제어 알고리즘을 성공적으로 개발했다. 엄격한 실험은 첫 번째로 여러 날 동안의 제어기 작동, 두 번째로 시험을 임상에서 외래 환자 환경으로 이동하는 것을 필요로 한다. 본 발명은 주간과 야간 모두 동안 안전한 인슐린 전달을 실시하는 완전 자동화된 제어 설계를 제공한다.

제어 설계는 인간의 인슐린 반응 모델 기반의 실시간 최적화가 혈당값을 안전 구역으로 조절하는 데에 사용되는 구역 모델 예측 제어를 사용한다. 본 해결책의 한 진보적인 측면은 시간대에 따라 제어기 보정을 순조롭게 조절하는 시간-종속 구역의 사용이다. 구체적으로, 제어기는 주간 동안 80-140 mg/dL 글루코스 구역, 야간 동안 110-220 mg/dL 구역, 및 그 사이의 2 시간 동안의 순조로운 이행을 유지하기 위해 전략적으로 노력한다.

전형적인 식사 일정의 10 가상 실험 성인 대상의 시험에 기초하여, 대상 제어기는 야간 중에 현재의 불변-구역 제어기 및 기초-투여량 치료에 비해 각각 평균적으로 7.0 % 및 2.2 % 적은 인슐린을 투여하고, 따라서 야간 저혈당증의 위험을 완화한다. 또한, 제어기는 갑작스러운 식사, 극심한 고혈당증 및 갑작스러운, 자기-투여된 인슐린 투여량에 뛰어난 반응을 나타낸다.

대상 제어 설계는 지속적인 기간 동안 외래 환자 환경의 T1DM 환자에 대한 인공 췌장의 안전하고 지속적인 평가를 향한 의미 있는 움직임이다.

II. 주기적-구역 MPC 설계

이 단락에서는 개시된 주기적-구역 모델 예측 제어(PZMPC) 설계를 일반적인 공학 용어로 기술한다. 실수의 집합을 R(R₊ 순양수)로, 음이 아닌 정수의 집합을

로, 그리고 연속적인 음이 아닌 정수의 집합 {j, …, k}을

로 나타낸다.

A. 문제 설정

이산-시간 선형 시간-불변(LTI) 플랜트 모델을 다음이라고 하자.

(식 중, 이산 시간-단계 인덱스

, 상태

, 입력

, 및 출력

) 개시된 PZMPC 설계는 비-스칼라 입력 및 출력을 갖는 시스템에 그대로 적용 가능하다. 첫 번째로 설명의 명확성을 위해, 두 번째로 단락 III 및 IV에 사용된 인슐린-글루코스 모델이 단일-입력 단일-출력(SISO) 시스템이기 때문에, 여기에서는 설명을 SISO 시스템으로 제한한다.

제어 입력 u는 다음 식을 만족해야 한다

(식 중,

는 각각시간-종속 하한 및 상한을 나타낸다). 한계

는 모든

에 대해 알려진 것으로 가정한다. 여기에서 식 (2)는 경성 제한으로 본다.

출력 y는 다음을 만족하는 것이 바람직하다

(식 중,

는 각각 출력 목표-구역의 시간-종속 하한 및 상한을 나타낸다). 한계

는모든

에 대해 알려진 것으로 가정한다. 여기에서 출력 목표(3)는 경성 제한으로 사용되지 않는다; 대신, 적절한 비용 페널티에 의해 연성 제한으로 처리된다.

가 한정 주기 길이(즉, 일주기를 위한 24h에 대응)를 나타낸다고 하자.

여기에서 가정 1에 수학적 필연성은 없다. 이는 첫 번째로 이것이 단락 III 및 IV의 응용에서 다루어지는 경우이기 때문이고, 두 번째로 이것이 개시된 방법을 주기적-구역 MPC으로 명명한 이유이기 때문이다 - 이는 예를 들어, [13]과 같은 구역을 사용하게 된 보다 일반적인 주기적 MPC 설계가 아니다.

B. 주기적-구역 MPC 문제

예측 지평은

로, 제어 지평은

로, 입력 u 및 구역-편이 z에 대한 두 가중 인자를 각각

로 나타낸다. 파라미터 N, P, R 및 Q는 설계 파라미터이고 주어지는 것으로 가정한다(단락 III-D 참고). PZMPC 설계는 각 시간 단계 i에서 문제 2의 해답에 의해 주어지는 예측된 최적 제어 입력 궤적의 제1 제어 입력을 적용함에 의해 플랜트의 폐-회로 제어 작용을 수행한다.

PZMPC 상태-피드백 제어 법칙은 다음과 같이 나타낸다.

문제 2는 일반적으로 엄격한 볼록은 아니지만, 볼록의 이차 프로그램으로 표현할 수 있다는 것을 주지하기 바란다.

C. 상태 추정자

상태 추정은 (4)에서 예측된 상태 궤적을 초기화하기 위해 필요하다. 루엔버거(Luenberger)-관측자가 사용된다(예를 들어, [14] 참고). 상태 추정자는 문제 2의 예측에 사용된 동일한 플랜트 모델 (1)에 기초하고 다음과 같이 실행된다

III. 혈당 조절에의 응용

이 단락에서는 혈당 조절에 특이적인 모델 및 제어 목표의 세부 사항을 소개한다. 다음 단위가 사용된다: 데시리터(dL), 그램(g), 밀리그램(mg), 시간(h), 분(min) 및 인슐린의 단위(U).

A. 식(1)의 SISO LTI 모델

[5]의 SISO LTI 모델이 사용되고, 다음과 같이 요약된다. 스칼라 플랜트 입력은 투여된 인슐린 속도 u _IN [U/h]이고, 스칼라 플랜트 출력은 대상의 혈당값 y _BG [mg/dL]이다. 플랜트는 (대상-특이적) 기초 입력 속도 u _basal [U/h]를 적용함에 의해 달성될 수 있는 것으로 가정되고, 정상-상태 혈당 출력 y _SS := 110 [mg/dL]를 가져오는 것으로 가정되는 (가상의) 정상-상태 근처로 선형화된다. LTI 모델(1)의 스칼라 입력 및 출력이 각각 다음과 같이 정의된다고 하자:

모델은 T _s = 5 [min] 샘플-주기를 갖는 이산-시간 시스템이다. Z ^- ¹는 역방향 이동 연산자를 나타낸다고 하자. u에서 y로의 이행 특성은 다음과 같이 기술된다

(식 중, 극 p ₁ = 0.98 및 p ₂ = 0.965, 소위 안전-인자 F := 1.5(단위 없음)(이는 대상에 따라 조정될 수 있지만, 이 예에서 1.5로 고정됨), (대상-특이적) 총 일일 인슐린양

이고, 스칼라 상수

가 보정 이득 및 단위 변환 설정에 사용됨). 그렇다면 상태 공간 표현은 n = 3 및

의 (1)이다.

B. 일주기 혈당 목표 구역

혈당 제어에 관하여 [5,6,11]에 대한 개시된 MPC 설계의 주요한 새로움 및 기여는, (3)을 통한 주기적으로 시간-종속 출력 목표 구역의 사용이다. 주간에, 구역은 [5,6,11]에 사용된 것과 같게 선택된다;

. 이러한 선택은 반영구적으로 건강한 혈당값을 유지하기 위해 노력하면서도, 비-기초 인슐린 전달로 감지기 오류 및 동요에 지나치게 반응하지 않는 제어기의 우수한 조합을 제공한다.

야간에는 다음의 한계가 선택된다:

(단락 III-D 참고). 따라서 목표 구역은 야간 중에 주간보다 상승되고 또한 더 넓다. 상승된 하한은 야간 중에 주간보다 높은 혈당값에서 제어기가 인슐린 입력 속도를 기초 속도 미만으로 낮춤을 의미한다. 매우 상승된 상한은 제어기가 심각하고 근 시일의 건강 위험을 가하기에 충분히 높은 혈당값에서만 기초 속도를 초과하는 인슐린 입력 속도를 투여함을 나타낸다. 이는 220 [mg/dL]의 값이 지속되면 상당한 건강 위험을 가할 수 있음에도 불구하고, 야간 중에 제어기가 임의의 220 [mg/dL] 미만의 혈당값을 낮추기 위해 시도하지 않음을 또한 의미한다. 현재로서 이러한 타협은 즉각적으로 생명을 위협하는 야간 저혈당 발생의 가능성을 감소시키기 위해 필요한 것으로 보인다.

주간 구역은 7am에서 10pm까지, 야간 구역은 12pm에서 5am까지 사용되고, 그 사이에 코사인 함수에 기초하여 제어기가 목표 구역 한계를 순조롭게 이행하는 두 번의 두 시간의 기간이 있다. 1 일 동안의 목표 구역 한계를 도 1에 나타낸다. 이행 함수는 간략함을 위해 생략한다.

C. 일주기 인슐린 입력 제한

수면 중 인슐린 과잉 투여에 대한 추가적인 안전 장치로서 개시된 MPC 설계는 (2)를 통해 일주기적으로 시간-종속, 경성, 인슐린 입력 속도 제한을 실시한다.

주간 동안 입력 속도는 오직 펌프의 최대 달성 가능 흐름-속도에 의해 위로부터 제한되고, 따라서 하드웨어에 달려있다. 이 최대 속도가 제어기에 의해 지시될 가능성은 거의 없다는 것을 주지하기 바란다. 야간 동안 입력 속도는 1.5x 대상의 기초 속도로 위로부터 제한되고(단락 III-D 참고), 대상-특이적이다. 인슐린 입력 속도의 하한은 항상 영이다. 주간은 5am에서 10pm까지이다. 모든 다른 시간은 야간이다 - 이행기는 없다. 주간과 야간의 시작이 출력 구역의 이행기의 시작과 일치한다는 것을 주지하기 바란다. 1 일 동안의 인슐린 한계를 도 2에 나타낸다.

샘플-주기

일 때 주기적 한계는 주기 길이

의 수열

로 정의된다. 이들은 각 시간 단계 i에서 완전히 알려져 있으므로, (5) 및 (6)에서 사용된 출력 구역 한계 및 입력 제한은 예측 시간 단계 k에 대해 시간-종속임을 주지하기 바란다.

D. 파라미터 선택

PZMPC 문제 2는 제어 지평 N = 5, 예측 지평 P = 9, 및 가중 매트릭스 R = 15 및 Q = 1을 사용하여 실행된다. 단락 II-C의 루엔버거-관측자는 R = 1 및 Q = 1000 I _n을 사용하여 실행된다. 이러한 선택은 Uni. Padova/UVa 식품 의약품국(FDA) 승인 대사 시뮬레이터[15]의 가상 실험 대상 범위에 대해 우수한 성능을 나타낸다.

야간 중의 구역 한계 및 입력 제한의 선택은 임상 시험 결과에 따라 조정될 수 있다는 것을 주지하기 바란다.

IV. 가상 실험

개시된 PZMPC 설계를 100 가상 실험 성인 대상으로 Uni. Padova/UVa FDA 승인 대사 시뮬레이터[15]를 사용하여 시험한다. PZMPC 설계를 두 다른 제어 설계와 비교한다. 첫 번째 대안은 하루 중 언제나 동일한 혈당 목표 구역(PZMPC 주간 구역과 동일)을 사용하는 [5,6]에 기술된 구역-MPC 설계이다. 여기에서 이 설계는 불변-구역 MPC으로 불린다. 두 번째 대안은 주간(5am-10pm)에만 불변-구역 MPC 설계를 사용하고, 야간(10pm-5am)에는 대상-특이적 기초 인슐린 입력 속도를 전달한다. 이 설계는 야간-기초 설계로 불린다. 실험의 목적은 개시된 PZMPC 알고리즘을 사용할 때 야간 중의 증가된 안전 여유를 증명하는 것이다.

A. 시뮬레이션 시나리오

시뮬레이션은 1pm에 시작해서 다음날 6pm에 끝난다(시뮬레이션한 시간). 제어기는 첫날 4pm부터 시뮬레이션 끝까지 폐-회로로 작동한다. 50 g 저녁식사, 40 g 아침식사 및 15 g 간식이 각각 6pm, 7am(다음날) 및 2pm(다음날)에 제공된다. 식사 중량은 탄수화물을 가리킨다. 첫 날의 6pm 이전의 결과는 초기 조건의 영향을 줄이기 위해 무시한다.

B. 전형적인 경우

매우 전형적인 거동을 나타내는 가상 실험 대상에 대한 시뮬레이션 결과를 도 3에 나타낸다. 주요한 반응 차이는, 바람직하고 기대한대로, PZMPC를 사용할 때의 야간 중의 상승된 혈당값이다. 이는 약 10pm에 시작하는 주간 구역에서 야간 구역으로의 이행 중에 인슐린 입력 속도에 지속적인 감소를 가함으로써 달성된다. 세 제어 설계는 11pm 직전까지 동일한 출력 반응을, 약 9am(다음날) 이후 매우 유사한 출력 반응을 나타낸다. 세 제어 설계 모두 10pm 직전까지 동일한 입력 반응을, 8am(다음날) 이후 매우 유사한 입력 반응을 나타낸다. PZMPC 설계가 다른 두 설계보다 7am 아침식사에 대해 더 많은 인슐린을 전달한다는 것을 주지하기 바란다. 일부 통계를 표 I에 나타낸다. 요약하면, 여기에서 PZMPC, 불변-구역 MPC 및 야간-기초 설계는 하루 종일 및 오직 야간 모두에 대해 증가하는 인슐린 전달 및 감소하는 평균 혈당값에 따라 지시된다.

C. 100 가상 실험 대상

도 5에 모든 100 가상 실험 대상에 대한 평균 혈당값 궤적을 나타낸다. 세 제어 설계는 자정까지 및 9am 이후 매우 유사한 평균 반응을 나타내고, PZMPC, 불변-구역 MPC 및 야간-기초 설계는 야간 및 이른 아침에 순차적으로 더 낮은 평균 글루코스 반응을 나타낸다.

도 5에 세 비교된 제어 설계에 대한 혈당 반응의 최소-최대 포락선을 또한 나타낸다. 또다시, 자정 이전 및 약 9am 이후 포락선은 매우 유사하다. 그러나, PZMPC, 불변-구역 MPC 및 야간-기초 설계는 상당히 상이한 야간 포락선 경계를 보였다. 증가된 안전 여유의 목적에 대해 특히 관심 있는 것은 PZMPC 접근으로 포락선의 야간 하한이 100 mg/dL 근처(부분적으로 위)에서 많은 시간을 보낸다는 것이다.

100 가상 실험 대상에 대한 인슐린 평균 전달 및 혈당값의 통계를 표 I에 나타낸다. 요약 결론은 도 3의 전형적인 대상 반응에 대해 단락 IV-B에서 언급한 것과 동일하다.

불변-구역 MPC에 의해 달성된 평균 혈당값 대 PZMPC에 의해 달성된 평균 혈당값의 비는 하루 종일 및 오직 야간 모두에 대해 각 가상 실험 대상에 대해 1보다 작았다. 불변-구역 MPC에 의한 총 인슐린 전달 대 PZMPC에 의한 총 인슐린 전달의 비는 야간에 가상 실험 대상에 대해 1보다 크고, 하루 종일 한 가상 실험 대상을 제외한 모두에 대해 1보다 크다. 한 예외가 단락 IV-D에 보다 자세히 기술된다.

설계가 하루 중 몇 시간에 대해서만 다르기 때문에 비교한 세 제어 설계에 대한 CVGA[16] 결과는 매우 유사하다. PZMPC 경우에 대한 CVGA 도표를 도 6에 나타내고, 세 전략 모두에 대한 CVGA 통계를 표 II에 나타낸다.

D. 이례적인 경우

한 가상 실험 대상에서, PZMPC를 사용할 때 하루 종일에 걸친 총 인슐린 양이, 불변-구역 MPC 설계에 의해 전달된 총 인슐린 양을 초과했다. 세 제어 설계의 반응을 도 4에 나타낸다. 혈당 반응은, PZMPC의 사용에 의한 매우 상승된 혈당값을 보이며 자정 근처 이후에 상당히 다르다. PZMPC가 더 높은 총 인슐린 전달을 가져오는 이유는, 야간 구역([110,220] mg/dL)이 주간 구역([80,140] mg/dL)으로 이행하는 5am 직전부터 7am까지 높은 입력 속도가 지시되기 때문이다.

이 거동은 통계적 예외이지만, 놀라운 것이 아니며, PZMPC 제어기로부터 예상될 수 있는 반응과 일치한다. Uni. Padova/UVa 시뮬레이터의 목적 중 하나는 넓은 범위의 생리학적 파라미터를 갖는 가상 환자에 대해 혈당 제어기를 시험할 수 있도록 하는 것이다.

E. 다른 시나리오

개시된 PZMPC 설계를 다른 시나리오의 시뮬레이션을 통해 시험했고, 이는 갑작스러운 식사, 극심한 저혈당증, 및 갑작스러운, 자기-투여된 인슐린 투여량에 대해 뛰어난 반응을 나타냈다.

V. 결론

대상이 수면 중인 시간을 포함한 지속적인, 여러 날 동안 혈당 제어기를 안전하게 작동하기 위해 일주기 혈당 목표 구역 및 일주기 인슐린 입력 제한을 사용하는 MPC 설계가 제공된다. 이 제어 설계는 T1DM 치료를 위한 인공 췌장의 시험, 검증 및 작동에 유용하다. 가상 실험은 설계가 야간 중의 저혈당의 위협을 감소시키는 목표를 달성한다는 것을 확인한다. 더 진보된 주기적 MPC 설계가 또한 제공된다; 예를 들어, 인슐린-글루코스 역학에의 일주기 생리학적 시간-종속성의 포함, 및 통상적인 주의 대상 거동에 시간-종속 변화의 포함.

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표 I. 불변-구역 MPC 및 야간-기초를 사용한 총 인슐린 전달 및 평균 혈당값 대 PZMPC의 그것의 비. 하루 종일: 6PM-6PM. 야간: 10PM-5AM.

표 II. 100 가상 실험 대상에 대한 CVGA 통계

도면

도 1. 일주기 혈당(y _BG ) 목표 구역 한계 [mg/dL]. 주간: 7am-10pm. 야간: 12pm-5am. 주간 구역: [80; 140] mg/dL. 야간 구역: [110; 220] mg/dL. 코사인 함수 기반의 두 시간 동안의 순조로운 이행(5-7am, 10-12pm).

도 2. 인슐린 입력 속도 u _IN [U/h]에 대한 일주기 제한. 주간: 5am-10pm. 야간: 10pm-5am. 주간 상한은 펌프-최대이다: 하드웨어 의존적. 야간 상한은 1:5 u _basal이다: 대상-특이적. 하한은 항상 0[U/h]이다.

도 3. 시뮬레이션 결과. 위쪽 도표는 혈당[mg/dL]이다: PZMPC(청색, 실선), 불변-구역 MPC(적색, 파선), 야간-기초(흑색, 쇄선). 아래쪽 세 도표는 인슐린 입력 속도[U/h]이다: PZMPC(청색, 위), 불변-구역 MPC(적색, 중간), 야간-기초(흑색, 아래). 이 가상 실험 대상은 통상적인 특징을 가진 궤적을 나타낸다.

도 4. 시뮬레이션 결과. 위쪽 도표는 혈당[mg/dL]이다: PZMPC(청색, 실선), 불변-구역 MPC(적색, 파선), 야간- 기초 (흑색, 쇄선). 아래쪽 세 도표는 인슐린 입력속도[U/h]이다: PZMPC(청색, 위), 불변-구역 MPC(적색, 중간), 야간-기초(흑색, 아래). 이 가상 실험 대상은 비교된 제어 법칙 간에 이례적으로 큰 편차를 보였다. PZMPC는 불변-구역 MPC 및 야간-기초 설계보다 많은 총 인슐린 전달을 나타냈다.

도 5. 100 가상 실험 대상에 대한 혈당(y _BG [mg/dL]) 평균 궤적 및 최소-최대 포락선. 평균 궤적 각 서브도표에서 동일: PZMPC(청색, 실선), 불변-구역 MPC(적색, 파선), 야간-기초(흑색, 쇄선). 포락선: PZMPC(위), 불변-구역 MPC(중간), 야간-기초(아래).

도 6. 100 가상 실험 대상 및 PZMPC에 대한 CVGA 도표(표 II 또한 참고).

VI. 알고리즘 - 보충 설명

이 예는 본 발명의 구역 MPC 알고리즘에 대한 변형을 설명하고, 지속되는, 여러 날 동안의 완전 폐-회로 모드에서의 구역 MPC 혈당 제어기 작동을 가능하게 한다. 지속되는 기간 동안 혈당 제어기를 작동하는 것은 완전 자동화되고 전문가의 감독을 필요로 하지 않는 인공 췌장의 개발, 시험 및 검증에 필수적이다.

제어기 개요: 혈당 제어를 위한 글루코스 피드백

사용된 제어 설계는, 대상에게 적용되는 인슐린 입력 값을 결정하기 위해 제어기에 의해 혈당값 측정이 사용되는 피드백-제어 설계이다. 실시간 제어 프로토콜의 개요를 도 S1에 나타낸다. 이 예는 전체로서 작동 "제어 작용 계산"에 관한 것이다.

제어 설계는 샘플 주기 T _s = 5 분의 이산-시간 설정으로 실행된다. 정수 변수 k는 이산-시간 단계 k에서 실제 연속-시간 t가 제어기 초기화부터 t = kT _s 에 의해 주어지는 현재 이산-시간 단계 인덱스를 나타낸다.

모델 예측 제어( MPC )

제어 알고리즘은 소위 모델 예측 제어(MPC) 알고리즘이다. MPC는 입력을 최적화할 때 제어될 명시적인 프로세스 모델을 사용한다. 구체적으로, 혈당 제어를 위한 MPC 제어기는 제어기 단계의 소위 예측 지평 P에 대한 혈당값의 전개를 예측하고, 위험 혈당값 및 또한 인슐린 사용을 방지하는 명시된 비용 목표를 최적화하기 위해 예측된 인슐린 입력 궤적을 최적화하기 위해 인간의 T1DM 글루코스-인슐린 역학 모델을 사용한다. 따라서 각 단계 k에서 MPC 제어기는 미래의 최적 예측 인슐린 입력 궤적을 결정한다. 그러나, 최적 궤적의 제1 인슐린 입력만이 대상에 적용되고, 다음 단계 k + 1에서 최적화 프로세스는 반복된다.

MPC는 실시간 수치 최적화 기반이고, 이는 제어 목표를 밝힐 때 광범위한 유연성을 가능하게 한다. 예를 들어, 제한은 최적화 루틴에 명시적으로 포함될 수 있다. 혈당 제어에서, 입력 제한은 인슐린 전달 속도가 미리 정해진 최소값과 최대값 사이로 제한되도록 한다.

구역 MPC

MPC의 유연성을 이용하는 다른 메커니즘은 구역 MPC를 고려하는 것이다. 혈당 제어를 위한 구역 MPC에서 제어기는 혈당값을 특정한 설정점으로 제어하는 대신 안전 구역 이내인 혈당값을 유지하기 위해 노력한다. 구역 MPC는 제어 변수(CV)의 특정한 설정점 값이 상한 및 하한으로 정의된 구역과 관련성이 낮을 때 적용된다. 또한, 글루코스 측정 노이즈 및 플랜트/모델 불일치의 존재하에서 폐-회로 혈당 조절을 위해 고정 설정점을 사용할 실용 가치는 없다. 이 연구의 구역 MPC 설계는 상한 및 하한(도 S2 참고)을 연성 제한으로 정의하고, 적절한 비용 함수에 의해 구역을 지난 예측된 혈당값의 편차를 페널티화하여 인슐린 입력 계산을 최적화함으로써 실행된다.

도 S2는 구역 MPC에 의해 정의된 세 구역을 나타낸다, 위에서 아래로: 바람직하지 않은 고혈당값 구역, 제어기 목표 구역, 및 바람직하지 않은 저 혈당값 구역. 도 S2의 녹색 점은 바람직한 범위 내인 예측된 혈당값을 나타낸다. 위쪽 구역은 주황색 점으로 표시된 바람직하지 않게 높은 예측된 혈당값을 나타낸다. 아래쪽 구역은 적색 점으로 표시된 바람직하지 않게 낮은 예측된 혈당값을 나타낸다. 하한 아래의 구역은 저혈당 구역 또는 저 경보 구역인 사전-저혈당 보호 구역을 나타낸다.

주기적 구역

IDE G110093으로부터의 상당한 세 변화 중 첫 번째는 구역 MPC가 시간 대에 따른 것인 주기적으로 시간-종속 구역을 사용하여 수행된다는 것이다. 이것의 목적은 제어기가 야간 중에 주간 중에 유지되는 안전한 글루코스 구역과 상이한 안전한 글루코스 구역을 유지하고, 야간과 주간 구역 사이의 순조로운 이행을 가능하게 하는 것이다. 구체적으로, 수면 중의 (제어기 유도된) 저혈당 발생의 가능성을 감소시키기 위해 야간 중에 주간보다 높은 안전 구역이 유지되는 것이 바람직하다. 야간과 주간 구역 사이의 순조로운 이행은 구역 경계를 코사인 함수에 따라 순조롭게 이동함에 의해 달성된다.

주기적 입력 제한

IDE G110093으로부터의 상당한 세 변화 중 두 번째는 구역 MPC 루틴의 일부분으로 수행되는 인슐린 입력의 온라인 최적화가, 주기적으로 시간-종속성인 경성 제한에 대해 수행된다는 것이다. 주기적 시간-종속성은 또다시 시간대에 기초한다. 개시된 설계 하에서 주간의 인슐린 입력 상한은 야간에 가해지는 상한보다 높다. 구체적으로, 주간 동안 최대 인슐린 입력은 펌프에 의해 전달 가능한 최대 인슐린양이고, 하드웨어에 달려있다. 이는 전술한 참조문헌에서 기술한 구역 MPC 알고리즘에서와 동일하다. 그러나, 야간 동안 최대 인슐린 입력은 기초 주입 속도보다 약간 높고, 환자 의존적이다. 환자의 기초 속도보다 상한이 얼만큼 높은지는 설계 파라미터이다(θ, 표 S2 참고). 이러한 시간-종속 인슐린 입력 제한을 갖는 목적은 또다시 환자의 수면 중 인슐린의 과잉-전달의 가능성을 낮추기 위함이다. 야간 및 주간의 안전 구역 정의의 적절한 선택이 제어기가 근-기초 인슐린 입력을 주도록 해야 하지만, 입력 최적화 내에서 명시적으로 실시되는 야간 입력 제한은 과량의 인슐린 투여를 방지하는 추가적인 안전 메커니즘으로 작용한다.

MPC는 상태-피드백 설계이다

IDE G110093으로부터의 상당한 세 변화 중 세 번째는 상태 추정자 이득을 계산하는 개선된 메커니즘이다. MPC는 상태-피드백 제어 설계이다. 이는 각 시간 단계 k에서 제어기가 작동된다는 것을 의미하고, 제어기의 내부 모델이 글루코스 예측이 가능한 한 현실에 가깝게 대응되도록 가장 바람직한 상태로 초기화되어야 한다. 혈당 제어의 경우 바람직한 상태는 직접 측정할 수 없다. 따라서 이용 가능한 혈당 측정으로부터 가장 바람직한 상태를 추정하기 위해 상태 추정자가 사용된다.

사용된 상태-추정자는 선형-추정자(때때로 루엔버거-관측자로 불림)이고 조절 파라미터로서 이득을 갖는다. 적합한 이득이 계산될 수 있는 다양한 방식이 있고, 이 보충 설명에서 이득 계산 방법에 대한 변화가 기술된다. 이 방법은 최신 시스템-이론적 방법론과 연관되는 이득-계산을 가져온다.

주기적-구역 MPC

대체로 개시된 제어 메커니즘은 주기적-구역 모델 예측 제어(PZMPC)로 불린다.

PZMPC 알고리즘 파라미터

PZMPC 알고리즘의 변수 및 고정 파라미터를 표 S1에 열거한다. IDE G110093로부터의 변화는 맨 오른쪽 열에 요약한다.

표 S1. 구역 MPC를 위한 부호 안내 및 파라미터 목록. P.S. = 환자 특이적.

PZMPC 알고리즘에 사용된 조절 가능한 파라미터를 표 S2에 표시한다. 이들 파라미터는 임상 시험 사이에 표 S2에 나타낸 범위 내에서 조절될 수 있다는 의미로 조절 가능하다. 그러나, 이들은 임의의 하나의 실험 내에서 일정하게 유지된다. IDE G110093으로부터의 변화는 맨 오른쪽 열에 요약한다.

표 S2. 구역 MPC의 조절 가능한 파라미터를 위한 부호 안내.

,

및

에 대한 분의 단위는 자정부터의 분의 수를 나타낸다. 시간 파라미터는 엄격히 단조 증가해야 한다는 것, 예를 들어,

, 을 주지하기 바란다. 1일(24 h · 60 min/h = 1440 min)을 초과하는 시간 파라미터가 허용된다는 것을 또한 주지하기 바란다. 그러나,

분이 성립해야 한다, 즉, 야간의 시작은 엄격히 야간의 끝 이후 1일 이내이어야 한다.

주기적-구역 MPC의 상세한 설명: 모델 실행

다음을 인슐린 속도에서 글루코스 편차로의 전달 함수라고 한다:

이를 상태 공간 모델로 변환하면 다음이 된다

이 때,

이고:

G'은 글루코스 농도 출력(G) 편차 변수(mg/dL), 즉,

mg/dL이고,

는 인슐린 주입 속도 입력(

) 편차 변수(U/h), 즉,

U/h이고,

C는 변환 인자이고 인슐린 주입 속도의 단위에 의존, 즉, (U/h) 단위의 인슐린 주입 속도에 대해

이고,

는 안전 인자이고,

는 1800 규칙을 이용한 보정 인자를 기초로 한 개별 이득이다:

.

IDE G110093으로부터 모델 실행에 가해진 변화를 아래에 나타낸다. 요약하면, 전달 함수의 상태-공간 구현은 관측자 표준형에서 제어기 표준형으로 변경되었다.

주기적 안전 글루코스 구역 정의

주기적 안전 글루코스 구역 정의는 다음과 같다:

표 S2에 나타낸 공칭 설정을 사용할 때의 구역의 구체적인 예를 도 3S에 나타낸다.

입력 제한은 다음과 같다:

인슐린 입력 제한을 위한 야간 및 주간 모드의 변화는 야간에서 주간 모드로/에서의 안전 글루코스 구역의 이행의 시작에서 발생한다는 것을 주지하기 바란다.

변수

는 실제의 주입 속도의 기초 주입 속도에 대한 차를 나타낸다는 것을 또한 주지하기 바란다. 따라서, 실제의 주입 속도가 예를 들어, 기초 주입 속도의 1.5 배로 제한되도록 하려면,

를 사용해야 한다.

상태 추정자 이득 계산

이득 L은

(식 중,

는 스펙트럼 반경을 나타냄)이도록 선택되어야 한다. 적절한 L을 결정하는 직접적인 방법은 다음과 같이 리카티 방정식(Riccati equation)을 푸는 것이다:

.

를 각각 포지티브 세미-데피니트(positive semi-definite), 및 포지티브 데피니트(positive definite)이어야 하는 설계 파라미터라고 하자. P는 아래의 이산-시간 리카티 방정식을 만족시킨다고 하자

결국:

다음은 상태 추정자 이득의 샘플 계산이다. UVA Padova의 대상 1은 다음을 갖는다:

다음과 같다고 하자:

.

그리고 나서, 리카티 방정식의

에 대해 풀면,

.

L은 다음과 같이 주어진다

을 확인함으로써 상태 추정자의 수렴을 증명한다.

A-LC의 세 고유 값은 다음과 같다:

이 성립한다. 따라서

이고 결정된 L 값이 적절하다고 판단한다.

IDE G110093로부터 가해진 모델 실행 변화를 아래에 나타낸다. 요약하면, 상태 추정자가 ARX 상태 추정자에서 루엔버거 상태 추정자로 변화하기 때문에 피드백 이득이 변화한다.

PZMPC 법칙

본 연구에 사용된 구역 MPC 비용 함수

는 다음과 같이 정의된다

(식 중, Q 및 R은 각각 예측된 출력 및 미래 제안된 입력에 대한 일정 최적화 가중이다).

구역-비용 함수는 다음과 같이 정의된다:

PZMPC에서 비용 함수

는 입력 제한에 대해

그리고 또한 식 (1) 및 (2)에 기술된 예측 동역학에 대해 최소화된다.

최적화 알고리즘

MATLAB의 함수 'fmincon.m'("신뢰-영역-반영" 알고리즘)이 최적화 문제의 풀이(즉, 비용 함수

의 최소화)에 사용된다. 다음의 파라미터가 각 최적화에 사용된다:

* 인슐린 전달 속도,

에 대한 최초 추측은 영 벡터,

이다. 예를 들어, M = 5이면 각 최적화에 대한 최초 추측은

이다. 이는 최초 추측은 기초 속도와 등가임을 나타낸다.

* M이 제어 지평일 때, 함수 평가의 허용된 최대수는 Max_f = 100M 이다.

* 계산의 최대수는 고정된 Max_i = 400이다.

* 비용 함수 값의 종료는 고정된 Term_cost = 10^-6이다.

* 조작된 변수들

에 대한 종료 관용 Term_ tol은 10^-6이다.

실시간 제어 알고리즘 실행

제어기가 초기화되고 켜지면, 글루코스 감지기의 샘플-주기에 대응하는 5분마다 실시간 계산이 일어난다. 초기화는 예측을 초기화하기 위한 신뢰할 수 있는 상태 추정을 결정하기 위해 글루코스 측정 및 인슐린 전달 속도에 대한 충분한 정보를 수집하는 것에 대응한다.

제어기 파라미터

파라미터 M 및 P의 값이 제어기 성능에 상당한 영향을 갖고, 일반적으로 MPC 기반의 제어기를 조절하는데 사용

되지만, 시스템의 지식에 기반하여 경험적으로 조절될 수 있다. 여기에서는 경험적으로 조절된 M = 5 및 P = 9의 공칭값을 사용한다.

출력 오류 가중 매트릭스(

)와 입력 변화 가중 매트릭스(

)의 비는 다음 사이에서 변화할 수 있다:

여기에서는

의 공칭값을 사용한다.

상태 추정자에 대해, 더 큰

매트릭스는 더 빠른 상태 추정의 수렴을 가져왔다. 그러나, 과도한 값, 예를 들어,

은, 아마도 높은 추정자에 의해 악화된 대상/모델 불일치 때문에 두 대상(대상 52 및 94)의 불안정을 가져왔다. 따라서,

매트릭스의 유용값은

와

사이인 것으로 결정된다.

Claims

주간과 야간 모두 동안 안전한 인슐린 전달을 실시하는 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에 대한 자동화된 인슐린 전달을 위한 인공 췌장 제어기로서,
제어기가 인간의 인슐린 반응 모델 기반의 실시간 최적화가 혈당값을 안전 구역으로 조절하는 데에 사용되고, 시간-종속 구역이 시간대에 따라 제어기 보정을 순조롭게 조절하는 주기적 구역 모델 예측 제어를 실시하고,
제어기가 주간 동안 80-140 mg/dL 글루코스 구역, 야간 동안 110-220 mg/dL 구역, 및 그 사이 동안의 순조로운 이행을 유지하기 위해 전략적으로 노력하고,
주기적 구역 모델 예측 제어에서, 인슐린 전달 속도인 제어 입력 u가 하기를 만족하고,

(식 중,
는 이산 시간-단계 인덱스를 나타내고,
는 각각 시간-종속 하한 및 상한을 나타낸다)
혈당값인 출력 y가 하기를 만족하고,

(식 중,
는 각각 출력 목표-구역의 시간-종속 하한 및 상한을 나타내고, 여기서 출력 목표는 비용 페널티에 의해 연성 제한으로 처리된다)
실시간 최적화가 하기 식을,

(식 중, Z는 하기 식으로 나타내는 구역-편이이고,

는 예측 지평을 나타내고,
은 제어 지평을 나타내고,
은 각각 제어 입력 및 구역-편이에 대한 가중 인자를 나타낸다)
하기를 조건으로 처리하는 것에 의해 수행되고,

(식 중,
는 상태를 나타내고,
은 정수의 집합을 나타낸다

(식 중, p₁ = 0.98, p₂ = 0.965, F는 안전-인자,
는 대상의 총 일일 인슐린양이고,

))
또한 제어기는, 주간 동안
및
를 실시하고, 야간 동안
및
를 실시하고, 주간 및 야간 사이의 2 시간 동안의 순조로운 이행을 하기 식으로 나타내는 함수를 기반으로 하여 달성하는 것을 특징으로 하는, 인공 췌장 제어기.

(식 중, G_ZH(t) 및 G_ZL(t)은 각각 분 단위의 시간대 t의 함수로서의 안전 글루코스 구역의 상한 및 하한이고, V_UD 및 V_LD는 각각 주간 안전 글루코스 구역 상한 및 하한이고, V_UN 및 V_LN은 각각 야간 안전 글루코스 구역 상한 및 하한이고, T_Z1, T_Z2, T_Z3 및 T_Z4는 각각 야간의 끝, 주간의 시작, 주간의 끝 및 야간의 시작이고, 여기서 T_Z1 및 T_Z2 사이와 T_Z3 및 T_Z4 사이의 분의 수는 120 분이다)
제1항에 있어서, 제어기에 의해 실시되는 인슐린 입력 제한이 야간 중에 주간보다 낮고, 상승된 혈당값이 야간 중에 허용되고, 환자의 수면 중에 인공 췌장 장치에 의해 전달 가능한 인슐린의 최대량이 감소되고, 따라서 수면 기간 중에 제어기에 의해 유도되는 저혈당증의 위험이 감소되는, 제어기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 인슐린 펌프에 작동적으로(operatively) 연결되고, 상기 펌프로 인슐린 전달을 지시하는, 제어기.
제1항 또는 제2항의 제어기를 지시하는 제어 알고리즘을 포함하는, 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장(AP)의 주기적 구역 모델 예측 제어(PZMPC) 설계 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 순조로운 이행은 2 시간 동안인 것인, 제어기.
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